NL8004815A - Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. - Google Patents
Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004815A NL8004815A NL8004815A NL8004815A NL8004815A NL 8004815 A NL8004815 A NL 8004815A NL 8004815 A NL8004815 A NL 8004815A NL 8004815 A NL8004815 A NL 8004815A NL 8004815 A NL8004815 A NL 8004815A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridinyl
- pyridazinone
- acid
- dihydro
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
S 874-197 P & c
Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinonen die geschikt zijn als cardiotonische middelen, alsmede op de bereiding van 5 deze verbindingen en hun toepassing als cardiotonische middelen.
Volgens een artikel van Haginiwa c.s., Yakugaku Zasshi 98_ (1), 76-71 (1978) [Chem. Abstr. 88, 170.096v (1978)] wordt 3 (2H)-pyridazinon omgezet met pyridine-1-oxide en een platina bevattende Pd-C katalysator onder verkrijging van 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
10 De Japanse octrooiaanvrage 19.987/79 (die gebaseerd is op de Japanse octrooiaanvrage 85.192/77) beschrijft onder andere de bereiding van 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon door twee uren refluxeren van een ethanol-oplossing van 3-(isonicotinoyl)propionzuur Qf-oxo-Y-(4-pyridinyl) -3(2H)-pyridazinon en nauw verwant aan 4,5-dihydro-6-(4- of 3- of 2-pyridinV.l) 15 -5-R-3(2H)-pyridazinonen, waarin R waterstof of een lage alkylgroep is? volgens deze Japanse octrooiaanvrage zijn deze verbindingen "niet alleen geschikt als geneesmiddelen, zoals hypotensieve en anti-trombosemiddelen omdat ze farmacologische werkzaamheden bezitten zoals een hypotensieve werking, een remmende.werking voor wat betreft decoagulatie van bloedplaatjes en een 20 membraan-stabiliserende werking, maar ook als tussenprodukten voor de synthese van deze geneesmiddelen".
In een artikel van Steek c.s., J.Am.Ghem.Soc. 75, 1117-1119 (1953), wordt de dehydrogenering beschreven van 4,5-dehydro-6-(halogeenfenyl)-3-pyridazonen (de naam pyridazonen werd vroeger in plaats van pyridazinonen 25 gebruikt) door omzetting met broom in azijnzuur onder verkrijging van 6-(halogeenfenyl) -3-pyridazonen.
De uitvinding verschaft 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen volgens de formule van figuur 1 van het formuleblad, en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met een zuur, in welke formule PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een • 30 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituenten voorstelt, en R een waterstofatoom, een lage alkylgroep of een lage hydroxy-alkylgroep. De verbindingen volgens de formule van figuur 1 zijn geschikt als cardiotonische middelen, hetgeen blijkt uit cardiotonische standaardproeven. Voorkeursverbindingen volgens de formule van figuur 1 zijn die .35 waarin R een waterstofatoom, methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethylgroep voorstelt en en PY een 4-pyridinyl- of 3-pyridinylgroep.
De verbindingen volgens de formule van figuur 1 waarin R een waterstofatoom is, kunnen voorkomen als tautomeren, dat wil zeggen als 6-PY-3 (2H)-pyridazinonen volgens formule (1) en/of als-6-PY-3-pyridazinonen 40 volgens formule 1 A, zoals weergegeven.-in "figuur 2 van het formuleblad.
8004815 - 2 -
Gezien de voorkeuren voor bekende 3(2H)-pyridazinonen en 3-pyridazinonen wordt de tautomere struktuur die de voorkeur verdient, weergegeven voor formule (1). Derhalve zijn de namen gebaseerd op de struktuur volgens formule (1), ofschoon dit mede de andere tautomere struktuur omvat.
5 Men kan de 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen van de uitvinding bereiden door omzetting van een overeenkomstig 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinon met een dehydro-generingsmiddel, bij voorkeur door omzetting met broom in hete azijnzuur.
De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het 10 contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbaar inerte drager en als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 2-R-6-PY-3-(2H)-pyridazinon volgens de formule van figuur 1 (als hierboven gedefineerd) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur.
15 Men kan de hartcontractie verhogen bij een patient die een dergelijke behandeling behoeft, door aan deze patient een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon volgens de formule van figuur 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur oraal of parenteraal in een vaste of vloeibare doseringsvorm toe te 20 dienen.
De hier gebruikte uitdrukking "lage alkylgroep" (welke uitdrukking hier gebruikt wordt voor R (figuur 1) of als substituent voor PY in figuur 1) betekent een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een onvertakte of vertakte keten, bij voorkeur methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, 25 2-butyl en isobutyl.
De aanduiding PY ( de substituent op de plaats 6 in de verbindingen volgens figuur 1) betekent een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3 pyri-dinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituenten, bijvoorbeeld 2-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (ook wel 30 2-methyl-5-pyridinyl genoemd), 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n.butyl-4-pyridinyl, 2-n.hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-prydinyl, 2.6-di-n.hexyl-4-pyridinyl en dergelijke.
35 De hier gebruikte naam "lage hydroxyalkylgroep" als één van de betekenissen voor R in formule van figuur 1, betekent een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij de hydroxygroep en de vrije valentie (dat wil zeggen de binding met het overige deel van het molecuul) zich aan verschillende koolstofatomen bevinden, welke koolstofatomen een onver-40 takte of vertakte keten kunnen vormen; voorbeelden van lage hydroxyalkyl- 8004815 - 3 - groepen zijn 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-1, 1-dimethylethyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxy-pentyl, 6-hydroxyhexyl en dergelijke.
De onderhavige verbinden met de formule volgens figuur 1 zijn zowel 5 in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zout-vorm neer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke 10 bij combinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstigecardiotonische eigenschappen van de vrije base door neveneffekten die kunnen worden toe-15 geschreven aan de anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije basevorm te bereiden; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen, bij voorbeeld die welke verkregen zijn uit een mineraal zuur zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; of een organisch zuur zoals azijnzuur, citroenzuur, melk-20 zuur , wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur, cyclohexylfulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclo-hexaanzuur (chinazuur) en dergelijke; de zouten van deze zuren zijn hydro-chloriden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfaten, ethaansulfaten, benzeensulfonaten, p.tolueen-25 sulfonaten, cyclohexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarboxy-laten.
De additiezouten van de basische verbinding met het zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in een waterige oplossing of een waterige alkoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel dat het be-30 treffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich ditect afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische ver-35 binding de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bij voorbeeld wanneer het zout alleen voor zuivering- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout 40 gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farmaceutisch 8004815 - 4 - aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
De raolecuulstruktuur van de verbindingen van de uitvinding werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch reso-nantiespectrum en het massaspectrum, en de overeenkomst tussen de berekende 5 en gevonden waarden bij de elementair analyse..
De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hieronder nader beschreven.
De dehydrogenering van 2-R-4, 5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinon onder vorming van 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon wordt bij voorkeur uitge-10 voerd door omzetting met broom in heet azijnzuur. De omzetting kan geschikt worden uitgevoerd bij ca. 80-120°c, bij voorkeur op een stoombad.
Deze dehydrogenering wordt hieronder toegelicht in de voorbeelden B-l tot en met B-15.
De bereiding van de tussenverbinding 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-15 pyridazinon wordt uitgevoerd door omzetting van 4-oxo-4-PY-butaannitrile met een N-R-hydrazinezout van een sterk anorganisch of organisch sulfon-zuur, zoals toegelicht in de onderstaande voorbeelden A-l tot en met A-21.
De bereiding van 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol, welke verbinding tautomeer is met 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinon, wordt 20 uitgevoerd door omzetting van -oxo—(4-pyridinyl)butyronitrile met een hydrazinezout van een sterk anorganisch of organisch sulfonzuur bij ca. 65-120°C in een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur bij ca. 80°-100°C in een mengsel van water en een lage alkanol. De omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd door X-oxo-Y-(4-pyridinyl)butyronitrile met hydrazine-sulfaat te 25 refluxeren in waterige ethanol. Andere geschikte hydraxinezouten zijn hydra-zine-dihydrochloride, hydrazine-dimethaansulfonaat en dergelijke zouten die zijn afgeleid van fosforzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur en dergelijke zuren. Andere lage alkanolen die geschikt zijn als oplosmiddelen, zijn methanol, n.proanol, 2-propanol, n.butanol, 2-butanol en 2-methyl-n.propanol.
30 De als tussenverbindingen gebruikte 4-oxo-4-PY-butaannitrilen zijn in het algemeen bekende verbindingen (zie bij voorbeeld Stetter c.s., Chem. Ber. 107, 210 (1974))en worden bereid volgens algemeen bekende methoden. De bereiding van deze verbindingen is toegelicht in de voorbeelden C-l tot en met C-6.
35 De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
A. 4,5-dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen A-l. 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon -Aanween hete oplossing van 25,6 gram N-methylhydrazinedihydrochloride, 400 ml 40 absolute ethanol en 70 ml water voegde men onder roeren 32 gram 4-oxo-4- 8004815 - 5 - (4-pyridinyl)butaannitrile; het verkregen mengsel werd gedurende een nacht (ca. 15 uren) gerefluxeerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd; de verkregen vaste stof werd herkristalliseerd uit ethanol en gedurende een nacht bij 65°C in een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging 5 van 10,5 gram 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinon in de vorm het monohydrochloride, smeltpunt 219°-225°C (ontleding).
Additiezouten van 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon met zuren kunnen geschikt bereid worden door aan een mengsel van 1 gram 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2h)-pyridazinon in ca. 20 ml 10 waterige methanol het betreffende zuur, bij voorbeeld chloorwaterstofzuur, methaansulfonzuur, zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van ca. 2-3 het mengsel na gedeeltelijke indamping af te koelen en het neergeslagen zout, bij voorbeeld het hydrochloride, methaansulfonaat(of sulfaat) te verzamelen. Ook het additiezout van 4,5-dihydro-2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyrida-15 zinon met melkzuur of chloorwaterstof (lactaatrespectievelijk hydrochloride) wordt geschikt bereid in waterige oplossing door onder roeren aan water equimolaire hoeveelheden van 4,5-dihydro-2-methy1-6-(4-pyridinyl)-(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.
Volgens de werkwij ze beschreven in voorbeeld A-l, waarbij men echter 20 in plaats van N-methylhydrazine-dihydrochloride een equimolaire hoeveelheid van het betreffende N-R-hydrazine-dihydrochloride of een ander zout van een sterk anorganisch zuur of organisch sulfonzuur toepaste, verkreeg men de overeenkomstige 4,5-dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinonen (of zouten hiervan.) van voorbeelden A-2 tot en met A-10.
25 A-2. 2-ethyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-3. 4,5-dihydro-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)3(2H)-pyridazinon.
A-5. 4,5-dihydro-2-isobuty1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-6. 2-n-hexy1-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-7. 2-(2-Hydroxyethyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. 30 A-8. 2-(2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
A-9. 2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-10.2-(4-hydroxybuty1)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2h)-pyridazinon.
A-11.4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
- een mengsel van 2,4 gram 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile (Υ-οχο-Υ-(4-35 pyridinyDbutyronitrile), 1,96 gram hydrazine-sulfaat, 100 ml absolute ethanol en 100 ml water werd gedurende een nacht (ca. 15 uren) onder roeren gerefluxeerd. Het reaktiemengsel werd onder verlaagde druk verhit ter verwijdering van het mengsel van oplosmiddelen. Het residu werd opgenomen in water en gefiltreerd. Het filtraat werd geneutraliseerd met 10%'s waterige 40 natrgm^ji^a^ona^t^plossing; er scheidde zich een gele vaste stof af.
- 6 -
De vaste stof werd verzameld, gewassen met water en boven P2°5 9eduren^e 4 uren onder verlaagde druk gedroogd. Het kernmagnetisch resonantiespectrum en het massaspectrum van de vaste stof bleken in overeenstemming te zijn met die van het gewenste produkt maar toonden sporen hoeveelheden verontreinigingen. Vervolgens werd de vaste stof herkristalliseerd uit absolute 5 ethanol en boven P20,_ onder verlaagde druk gedurende een nacht gedroogd, onder verkrijging van 0,9 gram goudkleurige kristallen 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon, smeltpunt 185°-187°C, welke verbinding tautomeer is met 4,5-dihydro-6(4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
De bovenbeschreven omzetting kan ook worden uitgevoerd onder toe-10 passing van een equimolaire hoeveelheid hydrazine-dihydrochloride of hydrazine-di(methaansulfonaat) in plaats van hydrazine-sulfaat.
Additiezouten van 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon met een zuur werden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 gram 4,5-dihydro- 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in ca. 20 ml waterige methanol het be-15 treffende zuur, bij voorbeeld chloorwaterstofzuur, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van ca. 2-3, het mengsel na gedeeltelijke indamping af te koelen en het neergeslagen zout, bij voorbeeld het hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat, te verzamelen. Ook kan het lactaat- of hydrochloridezout geschikt in waterige oplossing bereid worden 20 door aan water onder roeren equimolaire hoeveelheden 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstofzuur toe te voegen.
De verbinding van voorbeeld A-ll en zouten hiervan bestaan ook als het tautomere 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol en zouten hiervan.
25 Volgens de in voorbeeld A-ll beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile een equimolaire hoeveelheid van het overeenkomstige 4-oxo-4-PY-butaannitrile gebruikte, werden de overeenkomstige 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinonen van voorbeelden A-12 tot en met A-16 verkregen.
30 A-12. 4,5-dihydro-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-13. 4,5-dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-14. 4,5-dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-15. 6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
A-16. 4,5-dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
35 Volgens de in voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile een equimolaire hoeveelheid van het betreffende 4-oxo-4-PY-butaannitrile gebruikte, verkreeg men de 4,5-dihydro-6-PY-2-methyl-3(2H)-pyridazinonen van voorbeeld A-l7 tot en met A-21.
8004815 *>- ·*¥ - 7 - A-17. 4,5-dihydro-2-methyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-18. 4,5-dihydro-2-methyl-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-19. 4,5-dihydro-2-methyl-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-20. 6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-2-methyl-3(2H)-pyridazinon.
5 A-21. 4,5-dihydro-2-methy1-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyri dazinon.
B. 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen.
B-l. 2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
- aan een warme oplossing van 28 gram 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl) 10 -3(2H)-pyridazinon-monohydrochloride en 140 ml azijnzuur voegde men onder roeren 100 ml broom toe; het verkregen reaktiemengsel werd gedurende een nacht gerefluxeerd, waarna men het tot kamertemperatuur liet afkoelen.
De afgescheide vaste stof werd verzameld en geroerd met 150 ml water; aan het waterige mengsel werd natrinmbisulfiet toegevoegd totdat het 15 borrelen ophield. Aan de verkregen lichtgele oplossing werd voldoende vast natriumbicarbonaat toegevoegd om deze oplossing licht basisch voor lakmoes te maken; het verkregen mengsel werd geëxtraheerd met chloroform. Het chloroformextrakt werd onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het oplosmiddel; de verkregen vaste stof werd herkristalliseerd uit methanol-20 ether en bij 60°C gedurende een nacht in een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging van 15 gram 2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon, smeltpunt 175°-185°C.
Additiezouten van 2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon met een zuur kunnen geschikt bereid worden door aan een mengsel van 1 gram 25 2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in ca. 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bij voorbeeld chloorwaterstofzuur, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van ca. 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke verdamping en het neergeslagen zout (hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook kan het lactaat- of hydro-30 chloridezout van 2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon geschikt bereid worden in waterige oplossing door onder roeren aan water equimolaire hoeveelheden 2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwater stof zuur toe te voegen.
Volgens de in voorbeeld B-l beschreven werkwijze, waarbij men echter 35 in plaats van 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-pyridazinon of het mono-hydrochloride hiervan een equimolaire hoeveelheid van het betreffende 4,5-dihydro-2-K-6-(4-pyridinyl)pyridazinon of monohydrochloridezout hiervan gebruikte, verkreeg men de overeenkomstige 2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2h)-pyridazinonen van voorbeeld B-2 tot en met B-10.
8004815 - 8 - B-2. 2-ethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-3. 2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-4. 2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-5. 2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
5 B-6. 2-n-hexyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-7. 2-(2-hydroxyethyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-r8. 2-(2-hydroxypropyl)-6- (4-pyridinyl) -3 (2H)-pyridazinon.
B-9. 2-(2-hydroxypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-10.2-(4-hydroxybutyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
10 B-l1.6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon - een 3-hals-rondbodemkolf van 2 liter werd voorzien van een mechanische roerder, een terugvloei-koeler en een druppeltrechter. In de kolf bracht men 750 ml azijnzuur en 16,3 gram 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. Het mengsel werd gedurende ca. 20 minuten op een stoombad verhit; vervolgens werd een 15 oplossing van 50 ml broom in 150 ml azijnzuur aanvankelijk druppelsgewijs toegevoegd. De eerste 50 ml oplossing werden in verloop van ca. 20 minuten toegevoegd, waarna een vaste stof begon neer te slaan. De rest van de broom-oplossing werd vervolgens in één portie toegevoegd, waarna nog 60 ml broom toevoegde. Het grootste deel van de vaste stof loste weer op en het ver-20 kregen mengsel werd onder roeren op een stoombad gedurende 6 uren verhit, waarna men het mengsel gedurende het weekeinde (ca. 65 uren) bij kamertemperatuur liet staan. Een geringe hoeveelheid kristallijne vaste stof werd afgefiltreerd; het filtraat werd onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd behandeld met 500 ml 25 kokend water, waarbij het grootste deel van het residu oploste. Aan het hete mengsel werd natriumbisulfiet toegevoegd totdat de vorming van zwavel-dioxidebelletjes ophield. Het mengsel werd zwak basisch voor lakmoes-papier gemaakt door toevoeging van natriumbicarbonaat. De afgescheiden vaste stoffen verzameld, herkristalliseerd uit isopropanol en boven ?2°5 30 gedurende 17 uren bij 45°C in een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging van 6,0 gram 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon-hydraat (6:1), smeltpunt 222-224°C.
Additiezouten van 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon met een zuur kunnen geschikt bereid worden door aan een mengsel van 1 gram 6-(4-pyri-35 dinyl)-3(2H)-pyridazinon in ca. 20 ml waterige methanol het betreffende zuur (bij voorbeeld chloorwaterstofzuur, methaansulfonzuur of zwavelzuur) tot een pH van ca. 2-3 toe te voegen, het mengsel na gedeeltelijke in-damping af te koelen en het neergeslagen zout (hydrochloride, methaan-sulfaat of sulfaat) te verzamelen. Ook kan het lactaat- of hydrochloride-40 zout van 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon geschikt bereid worden in 8004815 - 9 - waterige oplossing door onder roeren aan water equimolaire hoeveelheden 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstofzuur toe te voegen.
De verbinding van voorbeeld B-ll bestaat ook in de tautomere vorm, 5 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
Volgens de in voorbeeld B-ll beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon een equimolaire hoeveelheid van het betreffende 4,5-dihydro-6-PY-pyridazinon gebruikte, werden de overeenkomstige 6-PY-3(2H)-pyridazinonen van voorbeelden B-12 10 tot en met B-16 verkregen.
B-12. 4,5-dihydro-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-13. 6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-14. 6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-156- (3-ethyl-3-pyridinyl)-3 (2H) -pyridazinon.
15 B-16. 6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
Volgens de in voorbeeld B-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon of het monohyrdochloride hiervan een equimolaire hoeveelheid van het betreffende 2-methyl-6-PY-3(2H)-pyridazinon of monohydrochloride hiervan gebruikte, 20 verkreeg men de overeenkomstige 2-methyl-6-PY-3(2H)-pyridazinonen van voorbeelden B-l7 tot en met B-21.
B-17. 2-methyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-18. 2-methyl-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-19. 2-methyl-6-(5-methy1-3-pyridiny1)3(2H)-pyridazinon.
25 B-20. 6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-2-methyl-3(2H)-pyridazinon.
B-21. 2-methyl-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
C. 4-oxo-4-PY-butaannitrilen.
C-l. 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile -
Aan een mengsel van 29,4 gram natriumcyanide en 500 ml acetonitrile 30 werd, nadat het mengsel gedurende 10 minuten was geroerd, druppelsgewijs in verloop van 3 uren onder roeren een oplossing van 64,2 gram 4-pyridine-carboxaldehyde in 500 ml acetonitrile toegevoegd; het verkregen mengsel werd gedurende een uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werd onder roeren langzaam in verloop van een uur een oplossing van 24,5 gram 35 acrylonitrile in 200 ml acetonitrile toegevoegd; het verkregen reaktie-mengsel werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reaktie-mengsel werd onder verlaagde druk van oplosmiddel bevrijd bij een temperatuur die een waarde van 54°C niet overschreed. Het halfvaste residu werd afgekoeld en goed gemengd met 400 ml chloroform; het mengsel werd gefiltreerd. De 8004815 - 10 - chloroform werd onder verlaagde druk afgedestilleerd bij een temperatuur van niet meer dan 50°C en het resterende olie-achtige residu geëxtraheerd met 3 porties tolueen van 200 ml. Men filtreerde de oplossing in tolueen door diatomeeënaarde en destilleerde het filtraat onder verlaagde druk beneden 50°C ter verwijdering van het tolueen. Het residu kristalliseerde 5 bij afkoelen. Men bewaarde een klein monster en loste de rest op in 50 ml warme isopropanol. De oplossing werd afgekoeld en dan langzaam verdund met 125 ml ether, afgekoeld en geënt met een uit het kleine monster verkregen kristal. Het afgescheiden kristallijne produkt werd verzameld, gewassen met 25 ml van een mengsel van isopropanol en ether (volumeverhouding 10 1:3), en aan de lucht gedroogd, onder verkrijging van 51,2 g 4-oxo-4-(4-pyridinyl)-butaannitrile, smeltpunt 53,5 - 55°C.
Volgens de in voorbeeld C-lbeschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4-pyridinecarboxaldehyde een molairequivalente hoeveelheid van het geschikte 4- of 3-PY-carboxaldehyde gebruikte, verkreeg men de over-15 eenkomstige 4-oxo-4-PY-butaannitrilen van voorbeelden C-2 t/m C-6: C-2. 4-0XO-4-(3-pyridinyl)butaannitrile.
C-3. 4-(2-Methyl-3-pyridinyl)-4-oxobutaannitrile.
C-4. 4-(5-Methyl-3-pyridinyl)-4-oxobutaannitrile.
C-5. 4-(3-Ξthyl-4-pyridinyl)-4-oxobutaannitrile.
20 C-6. 4-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxobutaannitrile.
De geschiktheid van de verbindingen volgens formule 1 en de zouten hiervan als cardiotonische middelen, blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaardbeproevingsmethoden; zo veroorzaken deze verbindingen bijvoorbeeld een aanzienlijke toename in de eontractiekracht van de geiso-25 leerde hartboezems en papillairspier van katten en/of een aanzienlijke toename in de hart-contractiekracht bij verdoofde honden met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Gedetailleerde beschrijvingen van deze beproevingsmethoden worden gegeven in het Amerikaanse octrooi-schrift 4.072.746.
30 Bij onderzoek volgens de proef met geïsoleerde hartboezems en papillair spier van katten, bleken de verbindingen volgens formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren (b.y.voorbeelden B-l en B-ll. in doses van 30 pg/ml en/of 100 jig/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25%,in de papillair spierkracht, en een aanzienlijke toename, dat 35 wil zeggen meer dan 25%, in de eontractiekracht van de rechterboezem te veroorzaken, terwijl een geringere toename in de contractiesnelheid van de rechter-hartboezem werd veroorzaakt.
8004815 > ·Γ- - 11 -
Bij onderzoek met de hierboven genoemde proef met verdoofde honden bleken de verbindingen met de formule van figuur 1 en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met een zuur, bij voorbeeld de verbinding van voorbeeld B-ll, bij intraveneuze toediening als één enkele"bolus"-injektie 5 in doses van 0,3, 1,0, 3,0 en 10 mg/kg, een belangrijke toename te veroorzaken in de contractiekracht van het hart, en wel meer dan 50%, met geringe veranderingen in de hartslag en de bloeddruk.
De uitvinding verschaft tevens een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen van het hart, welk preparaat een farmaio ceutisch aanvaardbare drager en als aktief bestanddeel een caiöiotonische verbinding volgens formule van figuur 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat. Ook verschaft de uitvinding een werkwijze voor het verhogen van de hartcontractie bij een patient die een dergelijke behandeling behoeft, door aan deze patient een doelmatige hoe-15 veelheid van eencardiotonische verbinding volgens de formule van figuur 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur toe te dienen. In de praktijk worden de verbindingen van de uitvinding normaliter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.
20 Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer geperste tabletten,pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt tenminste één van de aktieve verbindingen gemengd met tenminste één inert ver-dunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose.
Deze preparaten kunnen naast inerte bestanddelen ook andere materialen be-25 vatten, bij voorbeeld smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk en dergelijke.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn o.a. farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook 30 hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoet-makende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook kapsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de aktieve verbinding, al dan niet in combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
35 Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder meer steriele waterige, waterige-organische en organische oplossingen, suspenties en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspen-deermedia zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze prepa-40 raten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveer- 8004815 - 12 - middelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen.
De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bij voorbeeld door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting.
5 De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een andere steriel injekteerbaar medium.
Het percentage aktieve component in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging 10 van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patient toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patient, de werkzaamheid van de betreffende aktieve component en de respons van de patient. Een doelmatige dosis van de aktieve component kan dus door de behandelende geneesheer alleen bepaald worden op grond van de hierboven genoemde faktoren.
8004815
Claims (5)
- 2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin PY een 4-pyridinyl- of 3-pyridinylgroep is.
- 3. Verbindingen volgens conclusie 1 of e, waarin R een waterstofatoom, 10 een methylgroep, ethylgroep of een hydroxyethy.igroep is. 4. 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon of een additiezout hiervan met een zuur. 5. 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol of een additiezout hiervan met een zuur. 15 6. 2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon of een additiezout hiervan met een zuur.
- 7. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridazinonen, met het kenmerk dat men een verbinding volgens één of meer der voorgaande conclusies bereidt door omzetting van een 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinon met een dehydrO" 20 generingsmiddel.
- 8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk dat men de omzetting uitvoert door verhitting van een 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinon met broom in azijnzuur.
- 9. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractiever-25 mogen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare, inerte drager en een aktief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens één of meer per conclusies 1-6 bevat. 8004815
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7106579A | 1979-08-30 | 1979-08-30 | |
| US7106579 | 1979-08-30 | ||
| US06/144,576 US4304777A (en) | 1979-08-30 | 1980-04-28 | 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics |
| US14457680 | 1980-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004815A true NL8004815A (nl) | 1981-03-03 |
Family
ID=26751794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004815A NL8004815A (nl) | 1979-08-30 | 1980-08-26 | Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4304777A (nl) |
| AR (1) | AR226704A1 (nl) |
| AT (1) | ATA427680A (nl) |
| AU (1) | AU532052B2 (nl) |
| CA (1) | CA1155848A (nl) |
| DE (1) | DE3032137A1 (nl) |
| DK (1) | DK364880A (nl) |
| ES (1) | ES494559A0 (nl) |
| FI (1) | FI802676A (nl) |
| FR (1) | FR2464264A1 (nl) |
| GB (1) | GB2057438B (nl) |
| IL (1) | IL60918A (nl) |
| IT (1) | IT1141012B (nl) |
| LU (1) | LU82728A1 (nl) |
| NL (1) | NL8004815A (nl) |
| NO (1) | NO802507L (nl) |
| NZ (1) | NZ194811A (nl) |
| PT (1) | PT71736B (nl) |
| SE (1) | SE8005946L (nl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4486431A (en) * | 1981-01-14 | 1984-12-04 | Sterling Drug Inc. | Cardiotonic use of 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones |
| IL62679A0 (en) * | 1980-04-28 | 1981-06-29 | Sterling Drug Inc | 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4404203A (en) | 1981-05-14 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
| US4397854A (en) | 1981-05-14 | 1983-08-09 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
| US4353905A (en) | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| IE54598B1 (en) * | 1981-11-12 | 1989-12-06 | Ici Plc | Pharmaceutically-active pyridylvinylpyridazinones |
| US4591591A (en) * | 1984-03-08 | 1986-05-27 | Eli Lilly And Company | Pyridazinone derivatives as inotropic agents |
| US4647564A (en) * | 1984-05-14 | 1987-03-03 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| US4617302A (en) * | 1984-10-15 | 1986-10-14 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| US4631279A (en) * | 1984-10-15 | 1986-12-23 | Eli Lilly And Company | 6-(pyridinylphenyl)dihydropyridazinones as inotropic agents |
| HU195645B (en) * | 1985-10-30 | 1988-06-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| DE3626865A1 (de) * | 1986-08-08 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB9015764D0 (en) * | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
| CN1038249C (zh) * | 1991-08-28 | 1998-05-06 | 罗姆和哈斯公司 | 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物 |
| EP3365335B1 (en) | 2015-10-23 | 2024-02-14 | Array Biopharma, Inc. | 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3822260A (en) * | 1970-10-09 | 1974-07-02 | American Cyanamid Co | 6-(cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones |
| US3812256A (en) * | 1971-06-08 | 1974-05-21 | American Cyanamid Co | Novel method for lowering blood pressure in mammals |
| US3746712A (en) * | 1971-06-08 | 1973-07-17 | A Ross | 6-(substituted-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones |
| US4004009A (en) * | 1975-07-31 | 1977-01-18 | Sandoz, Inc. | Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones |
| US4004012A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-18 | Sterling Drug Inc. | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1980
- 1980-04-28 US US06/144,576 patent/US4304777A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-20 IT IT24230/80A patent/IT1141012B/it active
- 1980-08-21 GB GB8027262A patent/GB2057438B/en not_active Expired
- 1980-08-21 FR FR8018304A patent/FR2464264A1/fr active Pending
- 1980-08-22 AT AT0427680A patent/ATA427680A/de not_active Application Discontinuation
- 1980-08-22 NO NO802507A patent/NO802507L/no unknown
- 1980-08-25 SE SE8005946A patent/SE8005946L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-08-25 PT PT71736A patent/PT71736B/pt unknown
- 1980-08-25 FI FI802676A patent/FI802676A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-08-26 AR AR282296A patent/AR226704A1/es active
- 1980-08-26 LU LU82728A patent/LU82728A1/fr unknown
- 1980-08-26 NL NL8004815A patent/NL8004815A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-26 DE DE19803032137 patent/DE3032137A1/de not_active Withdrawn
- 1980-08-26 IL IL60918A patent/IL60918A/xx unknown
- 1980-08-26 DK DK364880A patent/DK364880A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-28 ES ES494559A patent/ES494559A0/es active Granted
- 1980-08-29 NZ NZ194811A patent/NZ194811A/en unknown
- 1980-08-29 CA CA000359361A patent/CA1155848A/en not_active Expired
- 1980-09-01 AU AU61928/80A patent/AU532052B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2057438A (en) | 1981-04-01 |
| AU532052B2 (en) | 1983-09-15 |
| AR226704A1 (es) | 1982-08-13 |
| IT8024230A0 (it) | 1980-08-20 |
| PT71736A (en) | 1980-09-01 |
| FR2464264A1 (fr) | 1981-03-06 |
| IT1141012B (it) | 1986-10-01 |
| IL60918A0 (en) | 1980-10-26 |
| DK364880A (da) | 1981-03-01 |
| AU6192880A (en) | 1981-03-05 |
| GB2057438B (en) | 1983-09-07 |
| IL60918A (en) | 1983-11-30 |
| FI802676A (fi) | 1981-03-01 |
| PT71736B (en) | 1981-06-15 |
| CA1155848A (en) | 1983-10-25 |
| DE3032137A1 (de) | 1981-03-19 |
| NO802507L (no) | 1981-03-02 |
| LU82728A1 (fr) | 1981-03-24 |
| NZ194811A (en) | 1984-05-31 |
| ES8107215A1 (es) | 1981-08-16 |
| US4304777A (en) | 1981-12-08 |
| SE8005946L (sv) | 1981-03-02 |
| ES494559A0 (es) | 1981-08-16 |
| ATA427680A (de) | 1983-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8004815A (nl) | Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. | |
| US4465686A (en) | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation | |
| US4504482A (en) | [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof | |
| CA1188303A (en) | 5-(pyridinyl)-1h-benzimidazoles and 1-hydroxy-6- (pyridinyl)-1h-benzimidazoles, their preparation and use as cardiotonics | |
| US4599423A (en) | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
| US4304775A (en) | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof | |
| US4590194A (en) | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use | |
| US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
| US4391811A (en) | 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use | |
| CA1166255A (en) | 4,5-dihydro-2-substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)- pyridazinones, preparation and cardiotonic use thereof | |
| US4463008A (en) | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof | |
| US4354026A (en) | 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines | |
| NL8105667A (nl) | Nicotinamidederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US4362734A (en) | 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use | |
| US4335132A (en) | 5-(Py-Y)-1H-benzimidazol-2-ols and 5-(Py-Y-)-1H-benzimidazole-2-thiols | |
| US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates | |
| US4420617A (en) | 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines | |
| NL8102078A (nl) | Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. | |
| NL8102077A (nl) | Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. | |
| NL8103362A (nl) | Nieuwe pyridinyl-aminofenolen, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
| NL8105204A (nl) | (pyridinyl) benzeenderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
| NL8101269A (nl) | Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |