NL8101269A - Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8101269A
NL8101269A NL8101269A NL8101269A NL8101269A NL 8101269 A NL8101269 A NL 8101269A NL 8101269 A NL8101269 A NL 8101269A NL 8101269 A NL8101269 A NL 8101269A NL 8101269 A NL8101269 A NL 8101269A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pyridinyl
dihydro
group
methyl
acid
Prior art date
Application number
NL8101269A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/130,623 external-priority patent/US4265895A/en
Priority claimed from US06/130,628 external-priority patent/US4264612A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NL8101269A publication Critical patent/NL8101269A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

t *
LS 874-209 P & C
Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten'die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op pyrazolopyridinonen die geschikt zijn als cardiotonische middelen en op pyridinylnicotinaten die geschikt zijn als chemische tussenverbindingen en als cardiotonische middelen.
Chemical Abstracts, Vol 87, 29,357t, 1977, vermeldt onder andere dat 5 Acta Pol.Pharm. 1976, 33(3), 289-293 de condensatie noemt van RCOCf^CHO (R = Me, Ph, 3- en 4-pyridyl, en 6-methyl-3-pyridyl) met NCC^CONHN^ in een alkalisch medium onder verkrijging van pyrazolopyridinen die ook werden bereid door omzetting van Me 6-(3- en 4-pyridyl)-2-chloomicotinaten of 6-(3- en 4-pyridyl)-2-chloor-3-cyanopyridinen met 80 % N^N^.^O. Het oor-10 spronkelijke artikel vermeldt op blz. 291 dat deze verbindingen ook kunnen bestaan in de tautomere 1,2-dihydro-6-R-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on-vorm.
In een later artikel van P. Nantka-Namirski en L. Kaczmarek, getiteld "Cancerstatics III. Synthesis and Some Chemical Transformations of 3-Cyano-5-(pyridinyl-4)pyrid-2-on" [Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30, 707-712 (1978)] 15 wordt onder andere de reactie vermeld van 3-cyano-5-(4-pyridinyl)pyridin-2-on (ook wel l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile genoemd) met fosforoxychloride ter bereiding van 2-chloor-3-cyano-5-(4-pyridinyl)-pyridine (ook wel 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile genoemd) en de zure hydrolyse van de 3-cyanoverbinding tot het overeenkomstige 3-carbon-20 zuur.
De uitvinding verschaft l,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-onen volgens formule (1) van het formuleblad, waarin R een lage alkylgroep, een lage hydroxyalkylgroep, een 2,3-dihydroxypropylgroep of een lage alkoxyalkylgroep voorstelt, Q een waterstofatoom of een lage al-25 kylgroep, en PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en), alsmede additiezouten hiervan met zuren. Deze verbindingen zijn geschikt als cardiotonische middelen, hetgeen blijkt uit farmacologische standaardproeven. Voorkeursver-bindingen volgens formule (1) zijn die waarin PY een 4-pyridinylgroep of .
30 een 3-pyridinylgroep, R een methylgroep, ethylgroep of 2-hydroxyethylgroep en Q een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep is.
De verbindingen volgens formule (1) kunnen voorkomen als tautomeren, dat wil zeggen als l,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-onen volgens formule (1) en/of als l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-35 3-olen volgens formule (IA), zoals toegelicht door het op het formuleblad weergegeven evenwicht. Gezien de voorkeuren voor bekende pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-onen wordt de tautomere structuur die de voorkeur verdient, weer- 8101269 * < s - 2 - gegeven door formule (1); derhalve zijn de namen gebaseerd'op de structuur volgens formule (1), ofschoon dit mede de andere tautomere structuur omvat.
De uitvinding verschaft tevens laag alkyl 2-halogeen-5-PY-6-Q-nicoti-naten volgens formule (2) van het formuleblad, waarin Q een waterstofatoom 5 of een lage alkylgroep voor stelt, R' een lage alkylgroep, X een chloor- of broomatoom en PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en), alsmede additiezouten hiervan met zuren. De verbindingen volgens formule (2) en de zouten hiervan zijn in het algemeen geschikt als cardiotonische middelen, hetgeen blijkt 10 uit farmacologische standaardproeven. Voorkeursverbindingen volgens formule (2) zijn die waarin PY een 4-pyridinyl- of 3- pyridinylgroep, Q een methyl-of ethylgroep, X een chlooratoom en R' een methyl- of ethylgroep is. De verbindingen volgens formule (2) zijn eveneens geschikt als tussenverbin-dingen bij de bereiding van 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]-15 pyridine-3-onen volgens formule (1).
Men kan de 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-onen volgens formule (1) bereiden door omzetting van een laag alkyl 2-halogeen-5-PY-6-Q-nicotinaat volgens formule (2) met 1-R-hydrazine (3), waarin PY, R en Q de hierboven voor de verbindingen volgens formule (1) gegeven bete-20 kenissen bezitten en "halogeen" chloor cf broom en bij voorkeur chloor is.
Men kan de laag alkyl 2-halogeen-6-Q-5-PY—nicotinaten volgens formule (2) bereiden door hydrolyse van 1,2-dihydro-6-2“2-oxo-5-PY-nicotinonitrile onder verkrijging van 1,2-dihydro-6-Q-2-oxo-5-PY-nicotinezuur, omzetting van het zuur met een anorganisch halogeneringsmiddel onder verkrijging van 25 2-halogeen-6-Q-5-PY-nicotonoylhalogenide en omzetting van het halogenide met een lage alkanol onder verkrijging van laag alkyl 2-halogeen-6-Q-5-PY-nicotinaat, waarin "halogeen" chloor of broom is en PY de hierboven voor formule (2) gegeven betekenissen bezit. Voorkeursuitvoeringsvormen van deze werkwijze zijn die welke de bovengenoemde voorkeursverbindingen volgens 30 formule (2) leveren, waarin "halogeen" chloor is en de lage alkylgroep van de verkregen ester een methyl - of ethylgroep is.
De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardio-35 tonisch 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on volgens formule (1) of een laag alkyl 2-halogeen~5-PY-6-Q-nicotinaat volgens formule (2) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur.
Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een dergelijke 8101269 • » - 3 - behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of een laag alkyl 2-halogeen-5-PY-6-Q-nicotinaat volgens for-5 mule (2) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur oraal of parenteraal in een vaste of vloeibare doseringsvorm toe te dienen.
De hier gebruikte uitdrukking "lage alkylgroep" welke uitdrukking hier gebruikt wordt als een van de betekenissen voor R en Q en als een 10 substituent van PY in formules (1) en (2) en als het alkylgedeelte van het laag alkyl 2-halogeen-5-PY-6-Q-nicotinaat volgens formule (2)'betekent een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een onvertakte of vertakte keten, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, b.butyl, sec.butyl, tert.-butyl, isobutyl, n.pentyl, n.hexyl, en dergelijke.
15 Voorbeelden van de door het symbool PY voorgestelde groepen in formu les (1) en (2), waarin PY een 4-, 3- of 2-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) is, zijn: 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-di methyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl- 3-pyridinyl (ook wel 2-methyl-5-pyridinyl genoemd), 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 20 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n.butyl-4-pyridinyl, 2-n.hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexyl-4-pyridi-nyl, en dergelijke.
De hier gebruikte naam "lage hydroxyalkylgroep" als een van de beteke-25 nissen voor R in formule (1), betekent een onvertakte of vertakte hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarvan ten minste 2 koolstofatomen de hydroxygroep en het stikstofatoom op plaats 1 van de pyrazolo[3,4-b]-pyridinering scheiden, bijvoorbeeld 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hy-droxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3- hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxy-30 hexyl en dergelijke.
De hier gebruikte naam "lage alkoxyalkylgroep" als een van de betekenissen voor R in formule (1), betekent een onvertakte of vertakte alkoxyalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarvan ten minste 2 koolstofatomen het zuurstofatoom van de alkoxyalkylgroep en het stikstofatoom op de plaats 35 1 van de pyrazolo[3,4-b]pyridinering scheiden, bijvoorbeeld 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxybutyl, 4-ethoxy-butyl, 3-ethoxypropyl, 3-n.propoxypropyl en dergelijke.
De verbindingen volgens formules (1) en (2) zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol.
8101269 9 * - 4 -
De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij combinatie met de 5 vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije base ((1) of (2)) door neveneffecten die kunnen worden toegeschreven 10 aan de anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije basevorm te gebruiken; men kan echter ook geschikt farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen die verkregen zijn uit minerale zuren zoals chloor-waterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; en organische zuren zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, 15 ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur, cyclohexylsulfa-minezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarbonzuur (chinazuur) en derge-lijke; de zouten van deze zuren zijn hydrochloriden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, cyclohexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetra-20 hydroxycyclohexaancarnoxylaten.
De additiezouten van de basische verbindingen volgens formule (1) of (2) met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in een waterige oplossing of een waterige alcoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door 25 de oplossing in te dampen, of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbindingen volgens formules (1) en (2) de voorkeur verdienen, vallen alle additie-30 zouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenverbinding voor 35 het bereiden van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
De molecuulstructuur van de verbindingen volgens formules (1) en (2) werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch resonantiespectrum en het massaspectrum, en door de overeenkomst tussen de berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.
8101269 ' % - 5 -
De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hieronder nader beschreven.
De bereiding van 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-onen volgens formule (1) door omzetting van laag alkyl 3-halogeen-5-PY-5 6-Q-nicotinaat (2) met 1-R-hydrazine (3) wordt uitgevoerd door de reactie-componenten in een geschikt oplosmiddel te verwarmen op circa 50° - 100°C en bij voorkeur circa 65° - 85°C. De omzetting wordt geschikt uitgevoerd door de reactiecomponenten te refluxeren in een lage alkanol, bij voorkeur methanol of ethanol.
10 Het laag alkyl 2-halogeen-5-PY-6-Q-nicotinaat wordt gemakkelijk bereid door omzetting van een 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-Q-nicotinezuur met overmaat fosforoxychloride, bij voorkeur met een katalytische hoeveelheid dimethyl-formamide, onder verkrijging van 2-chloor-5-PY-6-Q'-nicotinoylchloride, en omzetting van de laatstgenoemde verbinding met een lage alkanol. De omzet-15 ting wordt geschikt uitgevoerd door de reactiecomponenten op een stoombad te verhitten. Andere geschikte oplosmiddelen zijn onder meer acetonitrile, dioxan en dergelijke. Andere geschikte anorganische halogeneringsmiddelen zijn onder meer PCl^, PBr^ en PCl^.
De bereiding van de bekende 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinezuren door 20 hydrolyse van het overeenkomstige l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012.
De hydrolyse van l,2-dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile onder verkrijging van l,2-dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinezuur wordt geschikt uitgevoerd door verhitting van het nitrile op een stoombad 25 met een waterig mineraal zuur, bijvoorbeeld 50 %‘s zwavelzuur, welke werkwijze verder is toegelicht in de hieronder genoemde Nederlandse octrooiaanvrage.
De l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(laag alkyl)-nicotinonitrilen worden bereid volgens de in de onderstaande drie alinea’s beschreven werkwijze, die 30 beschreven wordt in de Nederlandse octrooiaanvrage 8006399.
De bereiding van l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton door omzetting van PY-methyl-laag alkyl-keton met dimethylformamide-di(laag alkyl)acetaal wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten te mengen in aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt oplosmiddel. De reactie wordt ge-35 schikt uitgevoerd bij kamertemperatuur, dat wil zeggen circa 20° - 25°C, of door de reactiecomponenten te verwarmen op een temperatuur tot circa 100°C, bij voorkeur in een aprotisch oplosmiddel, dat geschikt hexamethylfosfor-amide kan zijn wegens de methode die wordt toegepast voor het bereiden van het PY-methyl-laag alkyl-keton, zoals beschreven in Voorbeeld C-l. Andere 8101269 - 6 - * «> s geschikte oplosmiddelen zijn onder meer tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan en dergelijke. Ook kan de reactie zonder oplosmiddel worden uitgevoerd, bij voorkeur onder toepassing van een overmaat dimethylformamide-di(laag alkyl)acetaal.
5 De PY-methyl-laag alkyl-ketonen zijn in het algemeen bekende verbin dingen die bereid worden volgens bekende methoden [bijvoorbeeld zoals beschreven in Ree. trav. chim. 72, 522 (1953); het Amerikaanse octrooischrift 3.133.077; Bull. Soc. Chim. France 1968, 4132; Chem. Abstrs. 79, 8539h , (1973); Chem. Abstrs. 81, 120,401a (1974); J. Org. Chem. 39, 3834 (1974); 10 Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977); J. Org. Chem. 43, 2286 (1978)].
De omzetting van l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton met cc-cyanoaceetamide ter bereiding van 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotino-nitrile wprdt bij voorkeur uitgevoerd door de reactiecomponenten te verhitten in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een basisch conden-15 satiemiddel. De reactie wordt geschikt uitgevoerd onder toepassing van een alkalimetaal-laag alkoxide, bij voorkeur natriummethoxide of -ethoxide, in dimethylformamide. De reactie kan worden uitgevoerd in refluxerend dimethyl-formamide onder toepassing van natriummethoxide. In plaats hiervan kunnen methanol en natriummethoxide of ethanol en natriumethoxide als resp. oplos-20 middel en basisch condensatiemiddel gebruikt worden; er is dan echter een langere verhittingsperiode nodig. Voorbeelden van andere basische conden-satiemiddelen en oplosmiddelen zijn natriumhydride, lithiumdiethylamide, lithiumdiisopropylamide en dergelijke, in een aprotisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan en dergelijke.
25 De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
A. Laag alkyl 2-halogeen-5-PY-6-Q-nlcotinaten A-l. Methyl 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinaat
Een suspensie van 54 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur, 30 500 ml fosforoxychloride en 10 druppels dimethylformamide werd gedurende 4½ uren op een stoombad verhit, gedurende welke periode chloorwaterstof werd ontwikkeld en het grootste deel van de vaste stof oploste. Men liet het reactiemengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur staan, waarna men het door diatomeeënaarde filtreerde ter verwijdering van een geringe 35 hoeveelheid gele vaste stof. De overmaat fosforoxychloride in het filtraat werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het siroopachtige residu afgekoeld. Aan dit materiaal voegde men 500 ml absolute methanol toe; het mengsel werd goed geschud onder periodiek afkoelen in een ijsbad, waarbij de stroop langzaam oploste en een bijna witte vaste stof gevormd werd. Het 8101269 * - 7 - mengsel werd goed af gekoeld in een ijsbad en de vaste stof verzameld en aan de lucht gedroogd. De verkregen vaste stof (44,7 g, smeltpunt 295° -300°C onder ontleding) werd opgenomen in circa 500 ml water en de oplossing werd gefiltreerd. Het filtraat werd met 3N ammoniumhydroxide (circa 5 70 ml nodig) basisch gemaakt tot een pH van 8,0. De grote hoeveelheid lichtgele vaste stof werd gezameld, gewassen met water en aan de lucht gedroogd. De vaste stof werd vervolgens opgenomen in 400 ml dichloormethaan, waarna zich een kleine waterlaag afscheidde. De dichloormethaanlaag werd afgescheiden, gewassen met water, gedroogd boven watervrij magnesiumsul-10 faat en vervolgens drooggedampt op een roterende verdamper, onder verkrijging van 35,6 g van een crèmekleurige vaste stof, smeltpunt 110° - 112°C.
Een deel van dit produkt, methyl 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinaat, werd herkristalliseerd uit 50 ml acetonitrile, aan de lucht gedroogd en vervolgens in een vacuümoven gedurende 6 uren 60°C gedroogd, onder verkrijging 15 van 6,7 g produkt, smeltpunt 112,5° - 113°C.
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur en methanol molairequivalente hoeveelheden van het betreffende 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinezuur en lage alkanol gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 20 laag alkyl 2-chloor-5-PY-nicotinaten van Voorbeelden A-2 tot en met A-7.
A-2. Ethyl 2-chloor-5-(3-pyridinyl)nicotinaat.
A-3. n.Propyl 2-chloor-5-(2-methyl-3-pyridinyl)nicotinaat.
A-4. Isopropyl 2-chloor-5-(5-methyl-3-pyridinyl)nicotinaat.
A-5. n.Butyl 2-chloor-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)nicotinaat.
25 A-6. n.Hexyl 2-chloor-5-(2-methyl-4-pyridinyl)nicotinaat.
A-7. Methyl 2-chloor-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)nicotinaat.
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van fosforoxychloride een molairequivalente hoeveelheid van een ander halogeneringsmiddel en in Voorbeeld A-9 een molairequivalente hoeveel-30 heid van een ander laag alkanol gebruikte, verkrijgt men de laag alkyl 2-halogeen-5-(4-pyridinyl)nicotinaten van de Voorbeelden A-8 en A-9.
A-8. Methyl 2-broom-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.onder toepassing van fosfortribromide of posforoxybromide en absolute methanol.
A-9. Ethyl 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinaat onder toepassing van 35 fosfortrichloride, fosforpentachloride of sulfurylchloride en absolute ethanol.
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(laag 8101269 ψ w - 8 - alkyl)nicotinezuur en methanol of een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende lage alkanol gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige laag alkyl 2-chloor-5-PY-6-(laag alkyl)nicotinaten van Voorbeelden A-10 tot en met A-20.
5 A-10. Methyl 2-chloor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
A-l1. Ethyl 2-chloor-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
A-12. Methyl 2-chloor-6-methyl-5-(3-pyridinyl)nicotinaat.
A-13. Methyl 2-chloor-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
A-14. Ethyl 2-chloor-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
10 A-15. Methyl 6-n.butyl-2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
A-16. Methyl 2-chloor-6-isonuty1-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
A-17. Ethyl 2-chloor-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butylnicotinaat.
A-18. Methyl 2-chloor-6-n.pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
A-19. n.Butyl 2-chloor-6-ethyl-5- (2-methyl-4-pyridinyl).hicotinaat..
15 A-20. Isopropyl 2-chloor-6-ethyl-5-(3-pyridinyl)nicotinaat.
A-21. Ethyl 2-chloor-6~methyl-5-(4-pyridinyl)nicotinaat, smeltpunt 105° - 106,5°C (deze verbinding bleek niet werkzaam als cardiotonisch middel) .
B. 1,2-Dihydro-5-(pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-onen 20 B-l. 1,2-Dihydro-l-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-on - Een oplossing van 4,2 g methyl 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinaat, 5 ml 1,1-dimethylhydrazine en 50 ml methanol werd gedurende 20 uren onder roeren gerefluxeerd; vervolgens werd het reactiemengsel afgekoeld en de vaste stof verzameld, gewassen met ethanol en bij 90°C gedroogd, onder ver-25 krijging van 1,7 g 1,2-dihydro-l-methy 1-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-on. Deze hoeveelheid van 1,7 g 1,2-dihydro-l-methyl-5-(4-pyridinyl) -3H-pyrazolo[ 3, 4-b]pyridin-3-on werd gecombineerd met de bij twee andere proeven verkregen hoeveelheden van 4,3 g en 1,4 g overeenkomstig produkt; de gecombineerde produkten werden herkristalliseerd uit 30 ml dimethyl-30 formamide en bij 90°C in een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 4,7 g 1,2-dihydro-l-methyl-5-(4-pyridinyl) -3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on, smeltpunt 265° - 267°C.
De bovenstaande bereiding werd als volgt uitgevoerd met 1-methylhydra-zine in plaats van 1,1-dimethylhydrazine (deze bereiding met 1-methylhydra-35 zine verdient de voorkeur): Aan een warme oplossing van 5,0 g methyl 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinaat in 40 ml methanol voegde men onder roeren 5 ml 1-methylhydrazine toe; het verkregen reactiemengsel werd gedurende 18 uren onder roeren gerefluxeerd. Het reactiemengsel, dat een geringe hoeveelheid vaste stof bevatte, werd afgekoeld. Daar zich slechts een geringe 81012 6 9 - 9 - verdere hoeveelheid vaste stof afscheidde, werd het oplosmiddel verwijderd onder toepassing van een roterende verdamper. De resterende gele vaste stof werd verzameld, gewassen met water en in een vacuümoven bij 90°C gedroogd, onder verkrijging van 4,3 g l,2-dihydro-l-methyl-5-(4-pyridinyl)-5 3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on, smeltpunt 263° - 265°C.
Ter vergelijking bereidde men op de hieronder beschreven wijze de hieronder genoemde verbinding, die structureel daarin verschilt van de verbinding van Voorbeeld B-l dat hij geen substituent op de plaats 1 (dat wil zeggen een andere groep dan waterstof) bezit, terwijl de verbinding van 10 Voorbeeld B-l op deze plaats een methylgroep als substituent bevat: Een oplossing van 3,6 g methyl 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinaat, 19 ml hydra-zine-hydraat en 150 ml methanol werd gedurende 19 uren op een stoombad ge-refluxeerd; het mengsel, dat een gele vaste stof bevatte, werd goed afgekoeld in ijs en men verzamelde de vaste stof. De vaste stof werd aan de 15 lucht gedroogd onder verkrijging van 11,2 g? deze hoeveelheid werd gecombineerd met een in een andere, volgens dezelfde werkwijze uitgevoerde proef verkregen hoeveelheid van 1,6 g overeenkomstig produkt; de bij elkaar gevoegde produkten werden herkristalliseerd uit 440 ml dimethylformamide, gewassen met ether en in een vacuümoven bij 95 °C gedroogd, onder verkrij-20 ging van 9,5 g l,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on, smeltpunt Λ 300°C. In tegenstelling tot de cardiotonisch werkzame verbinding van Voorbeeld B-l, bleek deze 1-ongesubstitueerde verbinding onwerkzaam te zijn bij de in vitro uitgevoerde cardiotonische proef met hart-boezems van katten.
25 Volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 1,1-dimethylhydrazine of 1-methylhydrazine een molairequiva-lente hoeveelheid van het betreffende 1-R-hydrazine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige l,2-dihydro-l-R-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-onen van Voorbeelden B-2 tot en met B-l3.
30 B-2. l,2-Dihydro~l-(2-methoxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-3-on.
B-3. 1,2-Dihydro-1-ethyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-on onder toepassing van 1-ethylhydrazine.
B-4. 1,2-Dihydro-l-n.propyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[,34-b]pyri- 35 din-3-on onder toepassing van 1-n.propylhydrazine.
B-5. 1,2-Dihydro-l-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-3-on onder toepassing van 1-isopropylhydrazine.
B-6. 1,2-Dihydro-l-n.butyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-on onder toepassing van 1-n.butylhydrazine.
8101269 y ** - 10 - B-7. 1,2-Dihydro-l-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-on onder toepassing van 1-isobutylhydrazine.
B-8. 1,2-Dihydro-l-(2-butyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-on onder toepassing van 1-(2-butyl)hydrazine.
5 B-9. 1,2-Dihydri-l-(n.pentyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-on onder toepassing van 1-(n.pentyl)hydrazine.
B-10. 1,2-Dihydri-l-(n.hexyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyri-din-3-on onder toepassing van l-(n.hexyl)hydrazine.
B-l 1. 1,2-Dihydro-l-(2-ethoxyethyla-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-10 pyridin-3-on onder toepassing van 1-(2-ethoxyethyl)hydrazine.
B-12. 1,2-Dihydro-l-(2-methoxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-3-on onder toepassing van 1-(2-methoxyethyl)hydrazine.
B-13. 1,2-Dihydro-l-(3-methoxypropyl)-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on onder toepassing van l-(3-methoxypropyl)hydrazine.
15 Volgens de werkwijze van Voorbeeld B-l, waarbij men echter in plaats van methyl 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinaat en 1,1-dimethylhydrazine of 1-methylhydrazine molairequivalente hoeveelheden van het betreffende laag alkyl 3-chloor-5-PY-nicotinaat en het betreffende 1-R-hydrazine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige l,2-dihydro-l-R-5-PY-3H-pyrazolo[3,4-b]-20 pyridin-3-onen van Voorbeelden B-14 tot en met B-19.
B-14. 1,2-Dihydri-l-methyl-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4b]pyridin- 3-on.
B-15. 1,2-Dihydro-5-(2-methyl-3-pyridinyl) -3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-on.
25 B-16. 1,2-Dihydro-l-ethyl-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-3-on.
B-17. 1,2-Dihydro-l-methyl-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-on.
B-18. 1,2-Dihydro-l-(2-methoxyethyl)-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-3H-30 pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on.
B-19. 1,2-Dihydro-l-methyl-5-(276-dimethyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on.
Volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van methyl 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinaat en 1,1-dimethyl-35 hydrazine of 1-methylhydrazine molairequivalente hoeveelheden van het betreffende methyl of ander laag alkyl 2-chloor-5-PY-nicotinaat en het betreffende l-(laag hydroxyalkyl)hydrazine gebruikt, verkrijgt men de 1,2-dihydro-3-oxo-5-PY-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-l-(lage alkanolen) van Voorbeelden B-20 tot en met B-27.
8101269 - 11 - B-r20. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-ethanol.
B-21. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2-methyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-l-ethanol.
5 B-22. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(5-methyl-3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]- pyridine-l-(n.propanol).
B-23. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-(2-propanol).
B-24. 1,2-Dihydri-3-oxo-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-10 pyridine-l-(2-butanol).
B-25. 1,2Dihydro-3-oxo-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-l-ethanol.
B—26. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3,4-b]pyridine-l-ethanol.
15 B—27. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine- 1-ethanol.
Volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van methyl 2-chloor 5-(4-pyridinyl)nicotinaat en 1,1-dimethyl-hydrazine of 1-methylhydrazine molairequivalente hoeveelheden van het be-20 treffende methyl of ander laag alkyl 2-chloor-5-PY-6-(laag alkyl)nicotinaat en/of 1-R-hydrazine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 1,2-dihydro-l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-onen van Voorbeelden B-28 tot en met B-41.
B-28. 1,2-Dihydro-l,6-dimethyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-25 pyridin-3-on.
B-29. 6-Ethyl-l,2-dihydro-1-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-on.
B-30. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-on.
30 B-31. 1-Ethyl-l,2-dihydro-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-3-on.
B-32. 1,2-Dihydro-6-methyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-1-ethanol.
B-33. 1,2-Dihydro-6-methyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-35 pyridine-l-ethanol.
B-34. 1,2-Dihydro-l-methyl-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-on.
B-35. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-3-on.
8101269 r v * - 12 - B-36. 6-n.Butyl-l ,2-dihydro-l-methyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on.
B-37. 1,2-Dihydrö-6-isobutyl-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-1-ethanol.
5 B-38. 1,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-on.
B-39. 1,2-Dihydro-l-methyl-6-n.pentyl-5- (4-pyridinyl) -3H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on.
B-40. 1,6-Diethyl-l,2-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-10 [3,4-b]pyridin-3-on.
B-41. 6-Ethyl-l,2-dihydro-3-oxo-5-(3-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]-pyridine-l-ethanol.
Volgens de werkwijze van Voorbeeld B-20, waarbij men echter in plaats van l-(2-hydroxyethyl)hydrazine een molairequivalente hoeveelheid 1-(2,3-15 dihydroxypropyl)hydrazine en methyl 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinaat of een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende methyl of laag alkyl 2-chloor-5-PY-6-Q-nicotinaat gebruikt, verkrijgt men de 1,2-dihydro-l-(2,3-dihydroxypropyl)-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3r-onen van Voorbeelden B-42 tot en met B-44, 20 B-42. 1,2-Dihydro-l- (-2 ,3 -dihydroxypropyl) -5- (4-pyridinyl) -lH-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-3-on.
B-4 3. 1,2-Dihydro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-methy1-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on.
B-44. 1,2-Dihydro-l-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo-25 [3,4-b]pyridin-3-on.
De geschiktheid van de verbindingen volgens formules .(1) en (2) en zouten hiervan als cardiotonische middelen blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaardproeven; zo veroorzaken deze verbindingen bijvoorbeeld een aanzienlijke toename in de contractiekracht van de geisoleerde 30 hartboezems en papillairspier van katten. Een gedetailleerde beschrijving van deze beproevingsmethode wordt gegeven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.
Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met geisoleerde hartboezems en papillairspier van katten, bleken de 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)-3h-35 pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-onen volgens formule (1) in doses van 100 μς/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen circa 25 % of meer, in de papil-lairspierkracht en een aanzienlijke toename, dat wil zeggen circa 25 % of meer, in de contractiekracht van de rechterhartboezem te veroorzaken, terwijl een geringere toename (ongeveer de helft of minder van het percentage 810126 9 - 13 - toename in de contractiekracht van de rechterhartboezem en de papillair-spier) in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt.
Zo bleek bijvoorbeeld l,2-dihydro-l-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo-[ 3 ,4-b] pyridin-3 -on bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef in een 5 dosis van 100 yug/ml een toename in resp. de papillairspierkracht, de rech-terboezemkracht en de contractiesnelheid van de rechterboezem van resp.
23 %, 42% en 12 % te veroorzaken. Daarentegen bleek 1,2-dihydro-5-(4-pyri-dinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on bij onderzoek volgens deze methode in een dosis van 100 ^ig/ml praktisch onwerkzaam te zijn, dat wil zeggen 10 deze verbinding veroorzaakte in de papillairspierkracht, de rechterhart-boezemkracht en de contractiesnelheid van de rechterhartboezem een toename van resp. slechts 6 %, 14 % en 10 %.
Bij onderzoek volgens de proef met geïsoleerde hartboezems en papillair-spier van katten, bleken de laag alkyl 2-halogeen-5-PY-6-Q'-nicotinaten in 15 doses van 10, 30 en 100 jig/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %,iin de papillairspierkracht, en een aanzienlijke toename, dat wil zeggen circa 20 % of meer, in de contractiekracht van de rechterhartboezem te veroorzaken, terwijl een geringere toename (ongeveer 1/3 of minder van het percentage toename in de contractiekracht van de rechter-20 hartboezem en de papillairspier) in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Zo bleek bijvoorbeeld methyl 2-chloor-5-(4-pyridinyl)nicotinaat bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef in doses van 10, 30 en 100 jug/ml een toename in de papillairspierkracht, rechter-hartboezemkracht en contractiesnelheid van de rechterhartboezem van resp.
25 35 %, 17 % en 5 %; 43 %, 29 % en 10 %? en 76 %, 112 % en 25 % te veroor zaken.
De uitvinding verschaft tevens een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen van het hart, welk preparaat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een cardiotonisch 30 l,2-dihydro-5-PY-6-Q-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on volgens formule (1) of een cardiotonisch laag alkyl 2-halogeen-5-PY-6-Q-nicotinaat volgens formule (2) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat. Voor het verhogen van de hartcontractie bij een patiënt worden deze verbindingen of zouten hiervan normaliter oraal of parenteraal in een 35 grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten is ten minste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunnings-middel, zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze prepa 8101269 9 v * - 14 - raten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk en dergelijke.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder andere farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, 5 die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water of vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoetmakende middelen, smaak-en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten 10 ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de actieve component, al dan niet in combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder meer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeer-15 media zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten, zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermidde-len.
20 De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting.
De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel wa-25 ter of een ander steriel injecteerbaar materiaal.
Het percentage actieve component in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de be-30 handeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt. Een doelmatige dosis van de actieve component kan dus door de behandelende geneesheer bepaald worden op grond van de hierboven genoemde factoren.
8101269

Claims (9)

1. Verbindingen volgens formule (1) van het formuleblad en additie-zouten hiervan met zuren, in welke formule R een lage alkylgroep, lage hydroxyalkylgroep, 2,3-dihydroxypropylgroep of lage alkoxyalkylgroep voor- 5 stelt, Q een waterstofatoom of een lage alkylgroep, en PY een 4- of 3-pyri-dinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en).
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een methyl-, ethyl- of 2-hydroxyethylgroep en Q een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep is. 103. 1,2-Dihydro-l-methyl-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-on of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur. 4. 1,2-Dihydro-3-oxo-5-(4-pyridinyl)-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-etha-nol of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur.
5. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusies 1-4, 15 met het kenmerk dat men een laag alkyl 3-halogeen-5-PY-6-Q-nicotinaat omzet met een 1-R-hydrazine, en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur.
6. Verbindingen volgens formule (2) en additiezouten hiervan met zuren, in welke formule Q een waterstofatoom of een lage alkylgroep, R' een lage 20 alkylgroep, X chloor of broom en PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4-of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt.
7. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk dat men een 2-halogeen-6-Q-5-PY-nicotinoylhalogenide omzet met 25 een lage alkanol, en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk dat men het 2-halogeen-
6-Q-5-PY-nicotinoylhalogenide bereidt door hydrolyse van een 1,2-dihydro-
6-Q-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile onder verkrijging van een l,2-dihydro-6-Q- 30 2-oxo-5-PY-nicotinezuur en omzetting van dit zuur met een anorganisch halo-generingsmiddel.
9. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en een actief bestanddeel, met het kenmerk dat het actieve bestanddeel een 35 doelmatige hoeveelheid van een cardiotonische verbinding volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of een verbinding volgens formule (2) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur is. 8101269 é v LS 874-209 Ned. - Bijlage 4 - Sterling Drug Ine. te New York, New York, Verenigde Staten van Amerika PY -|=o (1) L lL j? Q I H - R Ttr0 ^ ΊΟττ0' ! R R (1)" (IA) COOR' (2) Η Q/V"N x 81012 6 9
NL8101269A 1980-03-17 1981-03-16 Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. NL8101269A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/130,623 US4265895A (en) 1980-03-17 1980-03-17 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
US13062380 1980-03-17
US06/130,628 US4264612A (en) 1980-03-17 1980-03-17 Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics
US13062880 1980-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8101269A true NL8101269A (nl) 1981-10-16

Family

ID=26828659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8101269A NL8101269A (nl) 1980-03-17 1981-03-16 Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten.

Country Status (16)

Country Link
AU (1) AU6813881A (nl)
DE (1) DE3110313A1 (nl)
DK (1) DK117081A (nl)
ES (1) ES500395A0 (nl)
FI (1) FI810779L (nl)
FR (1) FR2478098A1 (nl)
GB (1) GB2073179A (nl)
IL (1) IL62306A0 (nl)
IT (1) IT1141999B (nl)
LU (1) LU83221A1 (nl)
NL (1) NL8101269A (nl)
NO (1) NO810833L (nl)
NZ (1) NZ196453A (nl)
PH (1) PH15978A (nl)
PT (1) PT72674B (nl)
SE (1) SE8101592L (nl)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953571A (en) * 1957-12-13 1960-09-20 Gen Aniline & Film Corp Pyrazolopyridines
AU454992B2 (en) * 1970-06-03 1974-10-28 Euclid Inc Exhaust diverting valve for dumpable vehicles having heated dump bodies
DE2232038A1 (de) * 1972-06-30 1974-01-10 Hoechst Ag 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung
US4081451A (en) * 1975-03-20 1978-03-28 Schering Corporation Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
SE8101592L (sv) 1981-09-18
PT72674B (en) 1982-03-22
AU6813881A (en) 1981-09-24
DK117081A (da) 1981-09-18
ES8205410A1 (es) 1982-06-01
FR2478098A1 (fr) 1981-09-18
ES500395A0 (es) 1982-06-01
PT72674A (en) 1981-04-01
NO810833L (no) 1981-09-18
PH15978A (en) 1983-05-16
IL62306A0 (en) 1981-05-20
IT8120272A0 (it) 1981-03-10
IT1141999B (it) 1986-10-08
NZ196453A (en) 1983-12-16
DE3110313A1 (de) 1981-12-24
LU83221A1 (fr) 1981-10-30
GB2073179A (en) 1981-10-14
FI810779L (fi) 1981-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL192202C (nl) 2(1H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.
NL8101453A (nl) Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten.
NL8101455A (nl) Nieuwe imidazopyridinen en werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cariotonische preparaten.
US4264603A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation
JPH04217958A (ja) 心臓血管剤としてのピリジンおよび関係するアザヘテロサイクル誘導体
NL8101269A (nl) Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten.
US4375467A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use
NO820036L (no) Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
US4391811A (en) 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
NL8105667A (nl) Nicotinamidederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten.
US4361568A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amines and their cardiotonic use
US4264612A (en) Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics
US4590194A (en) 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use
EP0109027A1 (en) Pyridine derivatives, process for their preparation and composition containing them
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
NL8102582A (nl) Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten.
NL8006658A (nl) Nieuwe pyridazinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridazinederivaten bevatten.
NL192109C (nl) Kristallijne iminiumzouten, werkwijze ter bereiding daarvan, cardiotonische preparaten die deze zouten bevatten, alsmede hun toepassing ter bereiding van bypiridinonderivaten.
US4420617A (en) 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines
JPS60214776A (ja) ５−ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン製造のための中間体およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed