NL8101453A - Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten. - Google Patents

Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8101453A
NL8101453A NL8101453A NL8101453A NL8101453A NL 8101453 A NL8101453 A NL 8101453A NL 8101453 A NL8101453 A NL 8101453A NL 8101453 A NL8101453 A NL 8101453A NL 8101453 A NL8101453 A NL 8101453A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
pyridinyl
formula
lower alkyl
pyridine
Prior art date
Application number
NL8101453A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NL8101453A publication Critical patent/NL8101453A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

LS 874-210 P & C
Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardio-tonische preparaten.
De uitvinding heeft betrekking op diaminopyridinen en zouten hiervan, op de bereiding van deze verbindingen, op hun toepassing als tussenproduk-ten en op de toepassing van sommige van deze verbindingen als cardiotoni-sche preparaten.
5 Een artikel van Baldwin c.s., J. Med. Chem. 20, 1189-1193 (1977), be schrijft de omzetting van een mengsel van 2,3-diaminopyridine en nicotine-zuur resp. een mengsel van 2,3-diaminopyridine en isonicotinezuur door verwarming ter bereiding van resp. 2-(3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine en 2-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridine; beide verbindingen bleken 10 volgens het bovengenoemde artikel onwerkzaam te zijn als inhibitor van xanthine-oxidase.
Het Britse octrooischrift 1.322.318 vermeldt als tussenprodukten voor het bereiden van l-alkyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-PY-l,8-naftyridine-3-carbon-zuren en esters hiervan (waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 15 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en)), welke verbindingen werkzaam zijn als antibacteriële middelen, de onderstaande verbindingen die verkregen worden via de volgende reactiereeks (Voorbeelden 1C tot en met 1G en 2C tot en met 2G): bereiding van 1,2-dihydro-2-oxo-6-(4- of 3-pyridinyl)nicotinonitrile, en hydrolyse en decarboxylatie hiervan 20 onder vorming van 6-(4- of 3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, chlorering hiervan met fosforoxychloride onder verkrijging van 2-chloor-6-(4- of 3-pyridinyl) pyridine, omzetting hiervan met hydrazine onder verkrijging van 2-hydrazino-6-(4- of 3-pyridinyl)pyridine en katalytische hydrogenering van deze verbinding onder toepassing van Raney-nikkel onder verkrijging 25 van 2-amino-6-(4- of 3-pyridinyl)pyridine, eveneens geschikt als tussen-verbinding voor het bereiden van de anti-bacteriële 1,8-naftyridinen.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.838.156 beschrijft als tussenverbin-dingen voor het bereiden van de als antibacteriële middelen geschikte 1,2-dihydro-2-oxo-6-y"1-nicotinezuren, 2-halogeen-6-Q"1-nicotinezuren en 30 2-RNH-6-o"'-nicotinezuren (waarin Q1" een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituenten, "halogeen" chloor of broom en R een lage alkylgroep is).
Het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746 beschrijft de volgende reac-tiereeksen: a) hydrolyse van 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile onder 35 verkrijging van 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinezuur, decarboxylatie van het nicotinezuur onder verkrijging van 5-PY-2(1H)-pyridinon, nitrering van het nicotinezuur of het 2(1H)-pyridinon onder verkrijging van 3-nitro-5- 8101453
% V
- 2 - PY-2(lH)-pyridinon en reductie van de 3-nitroverbinding onder verkrijging van 3-amino-5-PY-2 (lH)-pyridinon; en b) omzetting van 5-PY-2(1H)-pyridinon met halogeen, bij voorkeur broom of chloor, onder verkrijging van 3-halo-geen-5-PY-2(1H)-pyridinon en omzetting van de halogeenverbinding met 5 RjI^NH onder verkrijging van 3-Η^2Ν~5-ΡΥ-2 (1H)-pyridinon. In deze verbindingen is R^ een lage alkylgroep, R2 waterstof of een lage alkylgroep en PY een 4- of 3- of 2-pyridinylgroep of een 4- of 3- of 2-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en). Van de verschillende verbindingen die in deze twee reactiereeksen voorkomen, bezaten de 3-amino-10 5-PY-2(lH)-pyridinonen, 3-Β^2Ν-5-ΡΥ-2(iH)-pyridinonen, 1,2-dihydro-2-oxo- 5-PY-2(1H)-nicotinonitrilen en 5-PY-2(iH)-pyridinonen cardiotonische werkzaamheid; alle andere verbindingen waren tussenprodukten, evenals de 1,2-- dihydro-2-oxo-5-PY-2(1H)-nicotinonitrilen en 5-PY-2(1H)-pyridinonen.
De uitvinding heeft betrekking op 2-R2RN-3-R^R'N-5-PY-6-Q-pyridinen 15 volgens formule (1) van het formuleblad, en additezouten hiervan met zuren, in welke formule elk der symbolen Q, R en R' waterstof of een lage alkylgroep voorstelt; PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinyl-groep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) is; en elk der symbolen R^ en R^ een waterstofatoom, lage alkylgroep, lage hydroxyalkylgroep, 20 2,3-dihydroxypropylgroep, lage alkoxyalkylgroep of een groep Y-NB voorstelt, in welke laatste groep Y een lage alkyleengroep met ten minste 2 koolstof-atomen tussen de vrije valenties en NB een di(laag alkyl)aminogroep of 4-morfolinylgroep is. Zoals hieronder is besproken, zijn sommige van de verbindingen volgens formule (1) geschikt als cardiotonische middelen en zijn 25 alle verbindingen volgens formule (1), waarin R en R' waterstof zijn, geschikt als tussenprodukten voor de bereiding van 1- of 3-gesubstitueerd- l,3-dihydro-5-Q-6-PY-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-onen of -2-thionen, beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage ....... , overeenkomende met en 132.907 de Amerikaanse octrooiaanvragen135.105^ en tevens als tussenprodukten (wan-30 neer ten minste één van de symbolen R^ en R^ waterstof is) voor het bereiden van 1- of 3-gesübstitueerd-5-Q-6-PY-3H (of 1H)-imidazo[4,5-b]pyridinen, beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage....... , overeenkomend ..met de Amerikaanse octrooiaanvrage 135.211. Voorkeursverbindingen volgens formule (1) zijn die waarin Q een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep 35 voorstelt, PY een 4-pyridinyl- of 3-pyridinylgroep voorstelt, R en R' beide waterstof zijn wanneer één van de groepen R^ en R^ waterstof is en de andere een methyl-, ethyl- of 2-hydroxyethylgroep; of als cardiotonische verbindingen waarin R^ en R' beide waterstof zijn wanneer R^ een methyΙοί ethylgroep is en R een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep is.
8101453 4 « - 3 - %
Men kan de verbindingen volgens formule (1) bereiden volgens een werkwijze waarbij men: a) een overeenkomstige 3-nitroverbinding volgens formule (5) reduceert onder verkrijging van een verbinding waarin en R' slechts waterstof zijn; 5 of volgens een werkwijze waarbij men: b) een overeenkomstige 3-halogeenverbinding volgens formule (9) omzet met ammoniak of een amine volgens formule R^R'NH, waarin "halogeen" broom, chloor of jood betekent, en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur.
10 De totale werkwijze volgens methode (a) omvat het omzetten van een 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon (2) met een geschikt anorganische haloge-neringsmiddel onder verkrijging van een 2-halogeen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyri-dine (3), omzetting van de 2-halogeenverbinding (3) met ammoniak of een amine volgens formule R^RNH (4) onder verkrijging van 2-R^RN-3-nitro-5-15 PY-6-Q-pyridine (5) en reductie van de 3-nitroverbinding (5) onder verkrijging van 3-amino-2-R^RH-5-PY-6-Q-pyridine, waarin PY, Q, R en R^ de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten en "halogeen" broom of chloor is. De uitvinding omvat tevens deze werkwijze alsmede de afzonderlijke stappen, dat wil zeggen (2) —(3), (3) —> (5) en (5) —> (1), 20 en de uit twee stappen bestaande combinaties hiervan, dat wil zeggen (2) —> (3) —^ (5) en (3) —(5) —* (1).
De totale werkwijze volgens de bovenstaande methode (b) omvat de omzetting van 5-PY-6-Q-r(lH)-pyridinon (6) met een- geschikt anorganisch halogeneringsmiddel onder verkrijging van 2-halogeen-5-PY-6-Q-pyridine (7), 25 omzetting van de 2-halogeenverbinding (7) met ammoniak of een amine volgens formule R^RNH onder verkrijging van 2-(R^RN)-5-PY-6-Q-pyridine (8), omzetting van de laatstgenoemde verbinding (8) met een geschikt halogeneringsmiddel onder verkrijging van 2-(R^RN)-3-halogeen-5-PY-6-Q-pyridine (9) en omzetting van de 3-halogeenverbinding (9) met ammoniak of een amine volgens 30 formule R^R'NH onder verkrijging van 2-(R^RN)-3-(R^R'N)-5-PY-6-Q-pyridine, waarin PY, Q, R, R', R^ en R^ de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten en "halogeen" broom of chloor is.
De uitvinding omvat tevens de bovengenoemde werkwijze alsmede de afzonderlijke stappen, dat wil zeggen (6) —(7), (7) —> (8), (8) —>· (9) 35 en (9) —> (1), de uit twee stappen bestaande combinaties hiervan, dat wil zeggen (6) —* (7) —> (8), (7) (8) —> (9) en (8) —> (9) —> (1), en de uit drie stappen bestaande combinaties, dat wil zeggen (6) —> (7) —> (8) —> (9) en (7) —> (8) —> (9) —^ (1).
De uitvinding heeft tevens betrekking op de bovengenoemde 2-halogeen- 81 01 453
* V
V
- 4 - 3-nitro-5-PY-6-Q-pyridinen (3), 2- (R^RN)-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridinen (5), 2-halogeen-5-PY-6-Q-pyridinen (7), 2-(R^RN)-5-PY-6-Q-pyridinen (8) en 2- (R^RN)-3-halogeen-5-PY-6-Q-pyridinen (9), alsmede de additiezouten hiervan met zuren, in welke formules PY, Q en R^ de hierboven voor formule (1) 5 gegeven betekenissen bezitten, "halogeen" in formule (7) chloor of broom en "halogeen" in formule (9) broom, chloor of jood betekent en R waterstof of een lage alkylgroep is. Zoals uit het bovenstaande blijkt, zijn de verbindingen volgens formule (3), (5), (7), (8) en (9) alle geschikt als tussenverbindingen voor het bereiden van de verbindingen volgens formule 10 (1). Ook zijn de verbindingen volgens formule (8), waarin elk der symbolen R en R^ een waterstofatoom of een methylgroep is, geschikt als cardiotoni-sche middelen.
De 2-NRR-3-NR'R,-5-PY-6-Q-pyridinen, (lA) en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren, waarin PY en Q de hierboven voor formule 15 (1) gegeven betekenissen bezitten en NRR en NR'R' elk een aminogroep, laag- alkylaminogroep of di(laag alkyl)aminogroep voorstellen, zijn geschikt als cardiotonische middelen voor het verhogen van.-het contractievermogen van het hart. Voorkeursverbindingen zijn die. waarin PY een 4-pyridinylgroep of 3- pyridinylgroep, Q een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep, NR'R' 20 een aminogroep en NRR een aminogroep, methylaminogroep, ethylaminogroep, dimethylaminogroep of diethylaminogroep is.
Eveneens werkzaam als cardiotonische middelen zijn de 2-amino(of mono-methylamino of dimethylamino)-5-PY-6-Q-pyridinen (8A) en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren, waarin Q een waterstofatoom 25 of een lage alkylgroep en PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) is. Voorkeursverbindingen zijn die, waarin PY een 4-pyridinylgroep of 3-pyridinylgroep en Q een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep is.
De hier gebruikte uitdrukking "lage alkylgroep" als een van de bete-30 kenissen voor R, R', R^, R^ en Q en als substituent van PY in formules (1), (3) , (5), (7), (8) en (9), betekent een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen en met een onvertakte of vertakte keten, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl, isobutyl, n.pentyl, n.hexyl, en dergelijke.
35 Voorbeelden van de door het symbool PY voorgestelde groepen in formu les (1), (3), (5), (7), (8) en (9), waarin PY een 4-, 3- of 2-pyridinyl-groep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) is, zijn: 2-methyl- 4- pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (ook wel 2-methyl-5-pyridinyl genoemd), 40 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 81 01 453 - 5 - 2-isopropyl-4-pyridiny1, 2-η.buty1-4-pyridinylm 2-n.hexyl-4-pyridiny1, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyri-dinyl, 2,6-di-n.hexy1-4-pyridinyl, en dergelijke.
De hier gebruikte naam "lage hydroxyalkylgroep" als een van de bete-5 kenissen voor R^ en R^ in formule (1), betekent een onvertakte of vertakte hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarvan ten minste 2 koolstof-atomen de hydroxygroep en het op de plaats 2 of 3 aan de pyridinering gebonden amino-stikstofatoom scheiden, bijvoorbeeld 2-hydroxyethyl, 3-hydro-xypropyl, 2-hydroxypropy1, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 10 6-hydroxyhexyl en dergelijke.
De hier gebruikte naam "lage alkoxyalkylgroep" als een van de betekenissen voor Rj en in formule (1), betekent een onvertakte of vertakte alkoxyalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarvan ten minste 2 koolstof-atomen het zuurstofatoom van de alkoxyalkylgroep en het aan de pyridine-15 ring op de plaats 2 of 3 gebonden amino-stikstofatoom scheiden, bijvoorbeeld 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxybuty1, 4-ethoxybutyl, 3-ethoxypropyl, 3-n.propoxypropyl, en dergelijke.
De door het symbool Y als deel van R^ en voorgestelde lage alky-20 leengroep is een onvertakte of vertakte alkyleengroep met 2-6 koolstof-atomen, waarvan zich ten minste 2 koolstofatomen tussen de vrije valenties f f bevinden, bijvoorbeeld -CH2CH2-, -CH2CH(CH3), -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3), -CHCHC^CH , -(CH2)3-, -{CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(C2Hs)CH(CH3), en dergelijke.
25 De verbindingen (lA) en (8A) zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zuurvorm neer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden 30 van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij combinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije base 35 (IA) en (8A) door neveneffecten die kunnen worden toegeschreven aan de anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije base of het hydrochloridezout te gebruiken; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen die verkregen zijn uit andere minerale zuren zoals broomwaterstof, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; 8101 453
V
t V
- 6 - en uit organische zuren zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueen-sulfonzuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarbon-zuur (chinazuur) en dergelijke; de zouten van deze zuren zijn hydrobromiden, 5 sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, cyclohexylsulfama-ten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarboxylaten.
De additezouten van de basische verbinding ((1), (IA), (3), (5), (7), (8), (8A) en (9)) worden bereid door de vrije base op te lossen in een wa-10 terige oplossing of een waterige alcoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen, of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentratie van de oplos-15 sing.
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbindingen volgens formules (1), (IA), (3), (5), (7), (8), (8A) en (9) de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van 20 de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor zuive-rings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussen verbinding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
25 De molecuulstructuur van de verbindingen volgens formules (1), (IA), (3), (5) , (7), (8), (8A) en (9) werd vastgesteld op basis van het infra-roodspectrum, het kernmagnetisch resonantiespectrum en het massaspectrum, en door de overeenkomst tussen de berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.
30 De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hier onder nader beschreven.
De omzetting van een 3-nitro-5-PY-6-Q-2(lH)-pyridinon of een 5-PY-6- Q-2 (1H)-pyridinon met een anorganisch halogeneringsmiddel ter bereiding van een 2-halogeen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine (3) of 2-halogeen-5-PY-6-Q- 35 pyridine (7) wordt bij voorkeur uitgevoerd door het 2(1H)-pyridinon te refluxeren met overmaat fosforoxychloride dat een katalytische hoeveelheid dimethylformamide bevat, onder verkrijging van de 2-chloorverbinding.
Voorbeelden van andere geschikte anorganische halogeneringsmiddelen zijn
PCI-, POBr_, PBr0, PC1_, difenylfosforzuurdichloride en dergelijke. Deze 6 ό J D
81014 53 - 7 - reactie wordt in de onderstaande Voorbeelden A-l tot en met A-17 en B-l tot en met B-l7 verder toegelicht.
De omzetting van de 2-halogeenverbinding ((3) of (7)) met ammoniak of een amine volgens formule R^RNH ter verkrijging van resp. (5) of (8), 5 wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten te verhitten, bij voorkeur onder druk onder toepassing van ammoniak of een bron hiervan of monomethyl-amine, of bij atmosferische druk onder toepassing van de andere hogere primaire aminen, R^NI^ of secundaire aminen, R^RNH. De reactie van (3) of (7) met hydrazine wordt op soortgelijke wijze uitgevoerd onder verkrijging 10 van de overeenkomstige 2-hydrazinoderivaten, die door reductie gemakktelijk kunnen worden omgezet in de overeenkomstige 2-aminen. Deze reactie wordt verder toegelicht in de onderstaande Voorbeelden C-l tot en met C-29 en D-l tot en met D-9.
De omzetting van (5) onder verkrijging van (1), waarin R^ waterstof 15 is, wordt bij voorkeur uitgevoerd door katalytische hydrogenering van (5) onder toepassing van een geschikte katalysator, bijvoorbeeld 10 % palladium-op-houtskool, Raney-nikkel en dergelijke. Deze reactie wordt verder toegelicht in de onderstaande Voorbeelden F-l tot en met F-30.
De reactie van (8) met een halogeneringsmiddel onder verkrijging van 20 de overeenkomstige 3-halogeenverbinding (9) wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van broom ter verkrijging van de 3-broomverbinding, chloor ter verkrijging van de 3-chloorverbinding of jood ter verkrijging van de 3-joodverbinding. Desgewenst kan de 3-chloorverbinding (9) in twee stappen worden verkregen door eerst 3-nitro-5-PY-6-Q-2(lH)pyridinon om te zetten 25 met het dichloride van.fenylfosfonzuur onder verkrijging van 2,3-dichloor-5_py_6-Q-pyridine en vervolgens de laatstgenoemde verbinding selectief om te zetten op de plaats van het reactievere 2-chlooratoom met R^NE^ onder verkrijging van (9). In plaats hiervan kan de bereiding van 2,3-dichloor- 5-PY-6-Q-pyridine worden uitgevoerd door 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon 30 met fosforoxychloride in een autoclaaf te verhitten. Deze reactie wordt . verder toegelicht in de onderstaande Voorbeelden E-l tot en met E-3.
De reactie van (9) met ammoniak of een amine volgens de formule RjR'NH ter verkrijging van (1) wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten op de bovenbeschreven wijze voor de omzetting van (3) in (5) of (7) in (8) 35 te verhitten. Deze reactie wordt in de onderstaande Voorbeelden F-31 tot en met F-41 verder toegelicht.
De bereiding van de bekende l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinezuren door hydrolyse van de overeenkomstige l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrilen wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.004.012.
8101 453 - 8 -
De hydrolyse van l,2-dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile ter bereiding van 1,2-dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5PY-nicotinezuur wordt geschikt uitgevoerd door het nitrile op een stoombad met een waterig mineraal zuur, bijvoorbeeld 50 %'s zwavelzuur, te verhitten.
5 De bereiding van de tussenverbindingen 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(laag alkyl) nicotinonitrilen wordt uitgevoerd volgens de in de volgende drie alinea's beschreven werkwijze die wordt vermeld in de Nederlandse octrooiaanvrage 8006399 (die tevens de hydrolyse van het nitrile van de voorgaande alinea beschrijft).
10 De bereiding van l-PY-2(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton door omzetting van PY-methyl-laag alkyl-keton met dimethylformamide-di(laag alkyl)acetaal wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten in aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt oplosmiddel te mengen. De omzetting wordt geschikt uitgevoerd bij kamertemperatuur, dat wil zeggen circa 20° - 25°C, 15 of door de reactiecomponenten te verwarmen op een temperatuur tot circa 100°C, bij voorkeur in een aprotisch oplosmiddel, dat geschikt hexamethyl-formamide kan zijn wegens de methode die wordt toegepast voor het bereiden van het PY-methyl-laag alkyl-keton, zoals beschreven in Voorbeeld C-l. Voorbeelden van andere geschikte oplosmiddelen zijn tetrahydrofuran, di-2Q methylformamide, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan en dergelijke. Ook kan de reactie zonder oplosmiddel worden uitgevoerd, bij voorkeur onder toepassing van een overmaat dimethylformamide-di(laag alkyl)-acetaal.
De PY-methyl-laag alkyl-ketonen zijn in het algemeen bekende verbindingen die bereid worden volgens bekende methoden [bijvoorbeeld zoals be-25 schreven in Ree. trac. chim. 72, 522 (1953); Amerikaans octrooischrift 3.133.077; Bull. Soc. Chim. France 1968, 4132; Chem. Abstrs. 79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81_, 120,401a (1974); J. Org. Chem. 3£, 3834 (1974); Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977); J. Org. Chem. 43, 2286 (1978)J.
De omzetting van l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkyl-keton met 30 a-cyanoaceetamide ter bereiding van 1,2-dihydró-2-oxo-5-PY-6-R-nicotino-nitrile wordt bij voorkeur uitgevoerd door de reactiecomponenten te verwarmen in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een basisch conden-satiemiddel. De reactie wordt geschikt uitgevoerd onder toepassing van een alkalimetaal-laag alkoxide, bij voorkeur natriummethoxide of -ethoxide, in 35 dimethylformamide. In de praktijk werd de reactie uitgevoerd in refluxerend dimethylformamide onder toepassing van natriummethoxide. In plaats hiervan kunnen methanol en natriummethoxide of ethanol en natriumethoxide als resp. oplosmiddel en basisch condensatiemiddel gebruikt worden; er is dan echter een langere verhittingsperiode vereist. Voorbeelden van andere basische 81 01453 - 9 - condensatiemiddelen en oplosmiddelen zijn natriunhydride, lithiumdiethyl-ann.de, 1ithiumdi is opropylamide en dergelijke, in een aprotisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan en dergelijke.
De bereiding van de als tussenverbindingen toegepaste 6-(laag alkyl) -5 3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinonen wordt uitgevoerd volgens de werkwijze die beschreven wordt in Voorbeeld C-l van het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746, waarbij echter in plaats van l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinezuur een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 1,2-di-hydro-2-oxo-5-PY-6-(laag alkyl)nicotinezuur wordt gebruikt ten einde in 10 plaats van 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon het overeenkomstige 6-(laag alkyl)-3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon te bereiden.
De bereiding van 6-(laag alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinonen wordt uitgevoerd volgens de alternatieve werkwijze die wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746 vanaf regel 59 van kolom 15 tot regel 2 15 van kolom 16 in Voorbeeld C-l, waarbij in plaats van 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile een molairequivalente hoevelheid van het betreffende l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(laag alkyl)nicotinonitrile wordt gebruikt onder verkrijging van het overeenkomstige 6-(laag alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinon in plaats van 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
20 De onderstaande niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
A. 2-Halogeen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridinen A-1. 2-Halogeen-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, ook wel 6-chloor-. .. 5-nitro-[3,4'-bipyridine] genoemd.
25 Een mengsel van 108,5 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon, 1250 ml fosforoxychloride en 5 druppels dimethylformamide werd gedurende 2 uren gerefluxeerd, waarna men het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. De overmaat fosforoxychloride werd onder verlaagde druk afgedestilleerd; het resterende materiaal werd in ijs en water gegoten. 30 Het waterige mengsel werd basisch gemaakt met ammoniumhydroxide en gedurende 1 uur geroerd. De vaste stof werd verzameld en gedroogd onder verkrijging van 102 g 2-halogeen-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine.
Volgens de werkwijze van Voorbeeld A-l, waarbij men echter in plaats van 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon een molairequivalente hoeveel-35 heid van het betreffende 3-nitro-5-PY-:6-Q-2 (1H)-pyridinon gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-chloor-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridinen van Voorbeelden A-2 tot en met A-16.
A-2. 2-Chloor-3-nitro-5-(3-pyridinyl)pyridine.
A-3. 2-Chloor-3-nitro-5~(2-methyl-3-pyridinyl)pyridine.
81 01 453 - 10 - A-4. 2-Chloor-3-nitro-5-(5-methyl-3-pyridiny1)pyridine.
A-5. 2-Chloor-3-nitro-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)pyridine.
A-6. 2-Chloor-6-methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine.
A-7. 2-Chloor-6-ethyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine.
5 A-8. 2-Chloor-6-methyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)pyridine.
A-9. 2-Chloor-3-nitro-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
A-10. 2-Chloor-3-nitro-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
A-ll. 6-n.Butyl-2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl(pyridine.
A-12. 2-Chloor-6-isobutyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine.
10 A-13. 2-Chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butylpyridine.
A-14. 2-Chloor-3-nitro-5-n.pentyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
A-15. 2-Chloor-6-ethyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridine.
A-16. 2-Chloor-6-ethyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)pyridine.
Volgens de werkwijze van Voorbeeld A-l, waarbij men echter in plaats 15 van fosforoxychloride een molairequivalente hoeveelheid fosforoxybromide of fosfortribromide gebruikt, verkrijgt men de verbinding van Voorbeeld A-17.
A-17. 2-Broom-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine.
B. 2-Halogeen-5-PY-6-Q-pyridinen B-l. 2-Chloor-5-(4-pyridinyl)pyridine, ook wel 6-chloor-[3,4'-bipyri-20 dine] genoemd.
Een mengsel van 105 g 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en 1 liter fosforoxychloride werd gedurende 2 uren op een stoombad verhit, waarna men het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. De overmaat fosforoxychloride werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het 25 resterende materiaal op ijs gegoten. Het waterige mengsel werd met ammonium-hydroxide zwakbasisch gemaakt. Het neerslag werd verzameld, gewassen met water en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 108 g 2-chloor-5-(4-pyridinyl)-pyridine.
Volgens de bovenbeschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 30 fosforoxychloride een molairequivalente hoeveelheid fosforoxybromide of fosfortribromide gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige verbinding van Voorbeeld B-2.
B-2. 2-Bboom-5-(4-pyridinyl)pyridine.
Volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze, waarbij men echter 35 in plaats van 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon een molairequivalente hoeveelheid van het overeenkomstige 5-PY-6-Q-2(1H) -pyridinon gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-chloor-5-PY-6-Q-pyridinen van Voorbeelden B-3 tot en met B-17.
B-3. 2-Chloor-5-(3-pyridinyl)pyridine.
81 01 453 - 11 - B-4. 2-Chloor-5-(2-methyl-3-pyridinyl)pyridine.
B-5. 2-Chloor-5-(5-methyl-3-pyridinyl)pyridine.
B-6. 2-Chloor-5-(3-ethyl-4-pyridinyl)pyridine.
B-7. 2-Chloor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
5 B-8. 2-Chloor-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
B-9. 2-Chloor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
B-10. 2-Chloor-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
B-ll. 2-Chloor-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
B-12. 6-n.Butyl-2-chloor-5-(4-pyridinyl)pyridine.
10 B-13. 2-Chloor-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
B-14. 2-Chloor-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butylpyridine.
B-15. 2-Chloor-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
B-16. 2-Chloor-6-ethyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)pyridine.
B-17. 2-Chloor-6-ethyl-5-(3-pyridinyl)pyridine.
15 C. 3-Nitro-5-Py-6-Q-pyridine-2-aminen C-l. 3-Nitro-5- (pyridinyl)pyrjdLne-r2-amine, ook wel 5-nitro- [3,4'-bi-pyridftip]-fi-amine genoemd. Een mengsel van 27 g 2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl) pyridine en 600 ml ammoniumhydroxide werd gedurende 8 uren bij 100°C en circa 1035 kPa in een autoclaaf behandeld. De vaste stof werd verzameld 20 en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd. Het filtraat werd onder verlaagde druk tot circa 200 ml geconcentreerd en afgekoeld; de afgescheiden vaste stof werd verzameld en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd. De vaste materialen werden bij elkaar gevoegd, tweemaal herkristalliseerd uit di-methylformamide, achtereenvolgens gewassen met ethanol en ether en onder 25 verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 15 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridme-2-amine, smeltpunt 247° - 249°C (onder ontleding).
Het overeenkomstige 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-hydrazine werd als volgt bereid: een mengsel van 10 g 2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-pyridine, 50 ml hydrazine-hydraat en 50 ml alcohol werd gedurende 1 uur ge-30 refluxeerd; de ethanol en overmaat hydrazine-hydraat werden onder verlaagde druk af gedestilleerd. Het residu werd opgelost in water en opnieuw neergeslagen met isopropanol, verzameld, gewassen met isopropanol en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 7 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl) pyridine-2-hydrazine.
35 C-2. N-Methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, ook wel N-methyl-5-nitro-[3,4*-bipiridine]-6-amine genoemd. Een mengsel van 47 g 2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 300 ml 40 %'s waterig methyl-amine en 300 ml ethanol werd gedurende 6 uren bij 100°C in een autoclaaf behandeld. De vaste stof werd afgefiltreerd; het filtraat werd onder ver-40 laagde druk geconcentreerd tot een volume van circa 200 ml en vervolgens 81 01 453 - 12 - afgekoeld. Men filtreerde circa 2 g donkere vaste stof af en verwarmde het filtraat onder verlaagde druk tot een droog materiaal. Het residu werd opgelost in circa 250 ml water; de waterige oplossing werd met verscheidene porties chloroform geëxtraheerd. De chloroformextracten werden bij elkaar 5 gevoegd, gewassen met water, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk van vluchtig materiaal bevrijd, onder verkrijging van 18,5 g N-methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-pyridine-2-amine in de vorm van een donkere olie.
10 C-3. N-Methyl-3-nitro-5- (4-pyridinyl)pyridine-2-amine, ook wel N-methyl-5-nitro-[3,4'-bipyridine]-6-amine genoemd. Een mengsel van 23,56 g 2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 80,5 ml 70 %'s waterig- ethyl-amine en 1 liter 95 %'s ethanol werd gedurende meer dan 16 uren op een stoombad onder roeren verhit en vervolgens onder verlaagde druk geconcen-15 treerd ter verwijdering van oplosmiddel en overmaat waterig ethylamine.
Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol (uiteindelijk volume 200 ml) en in een vacuümoven gedurende 16 uren bij 60°C gedroogd onder verkrijging van 16,27 g N-methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, smeltpunt 129° - 132°C.
20 C-4. N-(2-Hydroxyethyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-ami.ne, ook wel N-(2-hydroxyethyl)-5-nitro-[3,4'-bipyridine]-6-amine genoemd. Een mengsel van 23,56 g 2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 63,0 ml 2-amino-ethanol en 1000 ml ethanol werd gedurende meer dan 16 uren onder roeren ge-refluxeerd; het filtraat werd onder verlaagde druk tot de helft van zijn 25 volume geconcentreerd. De afgescheiden vaste stof werd verzameld onder verkrijging van 13 g oranje-bruine vaste stof. Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd tot een volume van minder dan 200 ml en vervolgens met water verdund. Het verkregen neerslag werd verzameld onder verkrijging van een verdere hoeveelheid van 7 g bruine vaste stof die werd 30 herkristalliseerd uit isopropanol onder verkrijging van oranje-bruine prisma's; dit oranje-bruine materiaal en de bovengenoemde hoeveelheid van 13 g oranje-bruine vaste stof werden bij elkaar gevoegd en het gecombineerde materiaal werd herkristalliseerd uit isopropanol (uiteindelijk volume 600 ml) onder verkrijging van 12,42 g N-(2-hydroxyethyl)-3-nitro-5-(4-pyri-35 dinyl)pyridine-2-amine, smeltpunt 188° - 190°C na sinteren bij circa 180°C, in de vorm van een oranje-bruine vaste stof. Door concentreren van het filtraat tot circa 250 ml verkreeg men een verdere hoeveelheid oranjebruine vaste stof, die werd verzameld en gedroogd en bij 183° - 186°C bleek te smelten.
8101453 - 13 - C-5. N- (2-Dimethylanilnoethyl) -3-nitro-5- (4-pyridinyl)pyridine-2-amine, ook wel N-(2-dimethylaminoethyl)-5-nitro-[3,4,-'bipyridine]-6-amine genoemd. Een mengsel van 11,77 g 2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 8,6 ml 2-dimethylaminoethylamine en 500 ml ethanol werd gedurende meer 5 dan 22 uren onder roeren gerefluxeerd? de hete oplossing werd gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd herkristalliseerd uit 1000 ml cyclohexaan onder verkrijging van enige onoplosbare bruine olie, 5,6 g N-(2-dimethyl-aminoethyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, smeltpunt 110° - 112°C, 10 in de vorm van een gele vaste stof? uit het filtraat verkreeg men nog 1,2 g geel vast produkt, smeltpunt 110° - 112°C (sinteren bij 107°C). De onoplosbare bruine olie werd opgenomen in methanol en verschillende malen geconcentreerd met cyclohexaan; het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat tot een volume van minder dan 300 ml geconcentreerd.
15 Enige onoplosbare bruine gom werd afgefiltreerd; bij afkoelen leverde het filtraat nog 2,14 g geel vast produkt, smeltpunt 109° - 111°C.
06. N- (2-Diethylaminoethyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, ook wel N- (2-diethylaminoethyl) -5-nitro- [3,4' -bipyridine] -6-amine genoemd. Een mengsel van 47,13 g 2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 70,8 ml 20 2-diethylaminoethylamine en 1,4 liter ethanol werd gedurende meer dan 4 uren onder roeren gerefluxeerd. De oplossing van het reactiemengsel in ethanol werd gefiltreerd door diatomeeënaarde (geen onoplosbaar materiaal); het filtraat werd verdund met 2 liter water en het verkregen waterige mengsel afgekoeld. De neergeslagen geel-oranje vaste stof werd verzameld en 25 gedurende meer dan 16 uren bij 90°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 43,2 g van de oranje-gele vaste stof N-(2-diethylaminoethyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, smeltpunt 100,5° - 102°C, na sinteren bij 100°C. Men verkreeg uit het filtraat nog 1,75 g geel-oranje vast produkt, smeltpunt 100° - 101°C, na sinteren bij 99°C.
30 C-7. N- (3-Dimethylaminopropyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2- amine. Een mengsel van 47,13 g 2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 63,6 ml 3-dimethylaminopropylamine en 700 ml ethanol werd gedurende meer dan 5 uren onder roeren gerefluxeerd, waarna men het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. De oplossing werd vervolgens onder 35 verlaagde druk geconcentreerd-tot een volume van circa 250 ml; de verkregen geconcentreerde oplossing werd verdund met 800 ml water. De afgescheiden vaste stof werd verzameld en gedurende meer dan 60 uren bij 90°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 49,4 g oranje-bruine vaste stof, smeltpunt 94° - 96°C, na sinteren bij circa 80°C. De vaste stof werd 81014 5 3 - 14 - opgelost in circa 250 ml methanol en de hete oplossing met water verdund en vervolgens afgekoeld. De afgescheiden gele vaste stof werd gedurende meer dan 48 uren aan de lucht gedroogd, onder verkrijging van 45,5 g N- (3-dimethylaminopropy1)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, smelt-5 punt 95,6°C, na verweken bij 90°C en sinteren bij 94°C.
C-8..N,N-Dimethyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine. Een mengsel van 95,2 g 2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 62 g 40 %'s waterig dimethylamine en 600 ml 95 %'s ethanol werd gedurende meer dan 8 uren in een autoclaaf bij 100°C behandeld. Het oplosmiddel werd onder verlaagde 10 druk afgedestilleerd en het gele vaste residu herkristalliseerd uit iso-propanol (300 ml)-water; na drogen gedurende meer dan 16 uren boven kalium-hydroxide bij 90°C en onder verlaagde druk, verkreeg men 24,46 g N,N-di-methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, smeltpunt 135° - 137°C.
C-9. N- [2-(4-Morfolinyl)ethyl]-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-15 amine_. Een mengsel van 30,48 g 2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 33,7 g 97 %'s 2-(4-morfolinyl)ethylamine en 450 ml ethanol werd gedurende meer dan 5 uren onder roeren gerefluxeerd, waarna men het reactiemengsel liet afkoelen. Het afgescheiden produkt werd verzameld en gedurende meer 4 uren bij 90°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 20 36,0 g N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, smeltpunt 140° - 141°C, na sinteren bij 139°C. Men verkreeg een verdere hoeveelheid van 3,73 g produkt, smeltpunt 134° - 136°C na sinteren bij 133°C door het filtraat te concentreren tot een volume van circa 100 ml, water toe te voegen, en het neerslag af te filtreren en op de bovenbeschre-25 ven wijze te drogen.
Volgens de in Voorbeeld C-l en C-3 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 2-chloor-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine en ammonium-hydroxide of ethylamine molairequivalente hoeveelheden van het betreffende 3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine en ammoniumhydroxide, R^N^of RRNH gebruikt, ver-30 krijgt men de 3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine-2-aminen van Voorbeeld C-10 tot en met C-29.
C-10. N-n.Propyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl(pyridine-2-amine.
C-11. N-Isopropyl-3-nitro-5-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-12. N-n.Butyl-3-nitro-5-(5-methyl-3-pyridinyl)pyridine-2-amine.
35 C-13. N-n.Pentyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-14. N-n.Hexyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-15. N-Ethyl-5-methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-16. N,N-Diethyl-6-ethyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-17. N,N-Dimethyl-6-methyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)pyridine-2-amine.
81014 53 - 15 - C-18. 3-Nitro-5-n.propy1-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-19. 3-Nitro-6-isopropy1-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-20. 6-n.Butyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-21. 6-Isobutyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
5 C-22. 3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butylpyridine-2-amine.
C-23. 3-Nitro-5-n.penty1-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-24. N-(2-Ethoxyethy1)-6-ethyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-3-nitro-pyridine-2-amine.
C-25. N-(2-Methoxyethyl)-6-ethyl-3-nitro-5-(3-pyridinyl)pyridine-10 2-amine.
C-26. N-(3-Methoxypropyl)-2-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-27. N-(2-Hydroxyethyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-28. N-(3-Hydroxypropyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
C-29. N- (2,3-Dihydroxypropyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine. 15 D. 5-PY-6-Q-pyridine-2-amine-2-aminen D-l. 5-(4-Pyridinyl)pyridine-2-amine, ook wel [3,4'-bipyridinej-6- amine genoemd. Een mengsel van 48 g 2-chloor-5-(4-pyridinyl)pyridine en 700 ml ammoniumhydroxide werd gedurende 16 uren in een autoclaaf op 150°C bij een druk van circa 1380 kPa verhit. De vaste stof werd gezameld, gewas-20 sen met water en gedroogd. Het filtraat werd onder verlaagde druk gedestilleerd ter verwijdering van de overmaat ammoniumhydroxide; het residu werd met de bovenvermelde vaste stof gecombineerd? het gecombineerde materiaal werd herkristalliseerd uit water en bij 70°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 29 g 5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, 25 smeltpunt 192° - 195°C.
D-2. N-Methyl-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine. Een mengsel van 52 g 2-chloor-5-(4-pyridinyl)pyridine en 250 ml 40 %'s waterig methylamine werd gedurende 15 uren in een autoclaaf bij een druk van circa 2070 kPa op 150°C verhit. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verlaagde druk ge-30 destilleerd ter verwijdering van de overmaat water en van methylamine; het residu werd opgeslibd in water. De vaste stof werd verzameld, gewassen met water en gedroogd, en vervolgens herkristalliseerd uit acetonitrile, gewassen met ether en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 25 g N-methy1-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, smeltpunt 152° - 154°C. 35 D-3. N,N-Pimethyl-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine. Een mengsel van 25 g 2-chloor-5-(4-pyridinyl)pyridine en 110 ml 40 %'s waterig dimethyl-amine werd gedurende 15 uren onder een druk van circa 690 kPa in een autoclaaf op 150°C verhit. De vaste stof werd verzameld, gewassen met water, gedroogd, herkristalliseerd uit 50 %'s waterige ethanol en bij 70°C onder 81 01 453 - 16 - verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 18,5 g N,N-dimethyl-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, smeltpunt 176° - 178°C.
Volgens de in Voorbeeld D-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van methylamine een molairequivalente hoeveelheid R^NH^ gebruikt, 5 verkrijgt men de N-R3-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-aminen van Voorbeelden D-4 tot en met D-9.
D-4. N-Ethyl-5-(4-pyridiny1)pyridine-2-amine.
D-5. N- (n.Propyl) -5- (4-pyridinyl);pyridine-2-amine.
D-6. N-(Isobutyl)-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
10 D-7. N-(2-Methoxyethyl)-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
D-8. N-(2-Hydroxyethyl)-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine.
D-9. N- (2-Dimethylaminoethyl) -5- (4-pyridinyl) pyridine-2-amine.
E. 3-Halogeen-5-PY-6-Q-pyridine-2-aminen E-l. 3-Broom-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, ook wel 5-broom-15 [3,4'-bipyridine]-6-amine genoemd. Een op 70°C verwarmde oplossing van 17 g 5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine in 200 ml azijnzuur werd druppelsgewijs met 17,6 g broom behandeld. Het reactiemengsel werd gedurende 30 minuten op circa 70° - 75°C verwarmd, waarna men het mengsel liet afkoelen en met ether verdunde. Het neerslag werd verzameld, gewassen met ether en ge-20 droogd. De vaste stof werd opgelost in water; de waterige oplossing werd basisch gemaakt met 2N waterige kaliumhydroxide-oplossing. Het neerslag werd verzameld, gewassen met water en gedroogd en vervolgens herkristalli-seerd uit ethanol en bij 70°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 14,5 g 3-broom-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, smeltpunt 197°C.
25 Een voor analyse bestemd monster werd tweemaal herkristallïseerd uit ethanol, waarbij men bij de tweede keer ontkleurende houtskool gebruikte; vervolgens werd gewassen met ether en bij 70°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 8 g van het produkt, smeltpunt 198° - 199°G.
E-2. N-Methyl-3-broom-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine. Aan een zich 30 op kamertemperatuur bevindende oplossing van 9,3 g N-methy1-5-(4-pyridinyl)-pyridine-2-amine in 100 ml azijnzuur voegde men druppelsgewijs onder roeren 8,8 g broom toe. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof werd verzameld, gewassen met ether en gedroogd. De vaste stof werd opgelost in water; de vaste oplossing werd on-35 der roeren basisch gemaakt met ammoniumhydroxide. De vaste stof werd verzameld, gewassen met water en gedroogd. De vaste stof werd herkristalli-seerd uit acetonitrile onder toepassing van ontkleurende houtskool, gewassen met ether en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 8 g N-methyl-3-broom-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, smeltpunt 165° - 4° 167-c. 81 oi 453 - 17 - E-3. 3-Chloor-5-(4-pyridiny1)pyridine-2-amine. Een mengsel van 22 g 3-chloor-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-hydrazine, 300 ml dimethylformamide en 2 g Raney-nikkel werd in een Parr-inrichting gedurende 3 uren met waterstof onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden geschud. Toen uit 5 analyse door middel van dunnelaag-chromatografie de aanwezigheid van uitgangsmateriaal bleek, werd nog 2 g Raney-nikkel toegevoegd en de hydroge-nering gedurende 4 uren bij 45°C voortgezet. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd; het residu werd eenmaal uit methanol en een tweede maal uit ethanol onder toepassing van ontkleurende houtskool 10 herkristalliseerd. De vaste stof werd opgelost in 6N zoutzuur en men voegde isopropanol toe. Het mengsel werd afgekoeld en het afgescheiden produkt verzameld, achtereenvolgens gewassen met isopropanol en ether en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 2,5 g 3-chloor-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine-dihydrochloride-monohydraat, smeltpunt 283° -15 286°C.
Het bovenvermelde 3-chloor-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-hydrazine werd in twee stappen als volgt bereid: een mengsel van 31 g 3-nitro-5-(4-pyridi-nyl)-2(lH)-pyridinon en 150 ml fenylfosfonzuurdichloride werd gedurende 2 toren op een oliebad op 210° - 220°C verhit, waarna men het mengsel liet 20 afkoelen. Het reactiemengsel werd in ijs en water gegoten en het waterige mengsel onder roeren basisch gemaakt met ammoniumhydroxide. Het afgescheiden produkt werd verzameld, gewassen met water en gedroogd. Vervolgens werd het produkt herkristalliseerd uit isopropanol en gedroogd, onder verkrijging van 17 g 2,3-dichloor-5-(4-pyridinyl)pyridine, smeltpunt 274° - 275°C 25 (onder ontleding). Een mengsel van 9 g 2,3-dichloor-5-(4-pyridinyl)pyridine, 50 ml 100 % hydrazine-hydraat en 50 ml ethanol werd gedurende 1 uur gere-fluxeerd en vervolgens afgekoeld. Het afgescheiden hydrazine-hydrochloride werd afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het oplosmiddel, onder verkrijging van 7 g 3-chloor-5-(4-py-30 ridinyl)pyridine-2-hydrazine in de vorm van de vrije base. Deze vrije base werd herkristalliseerd uit dimethylformamide en vervolgens opgelost in 6N zoutzuur; de oplossing werd behandeld met isopropanol. Het mengsel werd afgekoeld en het afgescheiden produkt verzameld, gewassen met water en bij 70°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 5 g 3-chloor-5-35 (4-pyridinyl)pyridine“-2-hydrazine-dihydrochloride, smeltpunt 298ö - 300°C (onder ontleding).
F. 2-R^NH-3-R^NH-5-PY-6-Q-pyridinen F-l. 2,3-Diamino-5-(4-pyridinyl)pyridine, ook wel [3,4'-bipyridine]- 5,6-diamine genoemd. Een mengsel van 7 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine- 81014 53 *· * - 18 - 2-hydrazine, 150 ml dimethylformamide en 2 g Raney-nikkel werd gedurende 12 uren met waterstof onder druk· in een Parr-inrichting bij 45°C geschud. Men filtreerde het reactiemengsel en verwarmde het filtraat onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd goed geschud 5 met water en de vaste stof opnieuw verzameld. De vaste stof werd gekristalliseerd uit ethanol, opgelost in 6N zoutzuur en opnieuw neergeslagen met ethanol, waarna men het mengsel afkoelde. Het produkt werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met ethanol en ether en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 3 g 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyri-10 dine-dihydrochloride, smeltpunt 300°C.
In plaats hiervan kan het bovengenoemde produkt bereid worden door reductie van het overeenkomstige 3-nitro-5-(4-pyridinyl(pyridine-2-amine, welke reductie als volgt werd uitgevoerd: een mengsel van 27 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine, 200 ml dimethylformamide en 2 g 10 %'s pal-15 ladium-op-houtskool werd gedurende 3h uren bij kamertemperatuur katalytisch gehydrogeneerd in een Parr-inrichting. Men filtreerde het reactiemengsel en verwarmde het filtraat onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd gecombineerd met materiaal dat verkregen werd bij een andere proef uitgaande van 10 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-20 2-amine; het gecombineerde materiaal werd herkristalliseerd uit ethanol, gewassen met ether en bij 70°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 14 g 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-2. 3-Amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine. Een mengsel van 21 g 2-methylamino-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 200 ml ethanol en 2 g 25 10 %'s palladium-op-houtskool werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur in een Parr-inrichting onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden geschud. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd. De resterende vaste stof werd herkristalliseerd uit acetonitrile, gewassen met ether en onder verlaagde druk bij 30 70°C gedroogd, onder verkrijging van 3-amino-2-methylamino-5-(4-pyridinyl)- g pyridine (ook wel N -methyl-[3,4'-bipyridine]-5,6-diamine genoemd), smeltpunt 184° - 187°C.
F-3. 3-Amino-2-ethylamino-5- (4-pyridinyl)pyridine. Een mengsel van 18,11 g 2-ethylamino-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 250 ml ethanol en 35 2,0 g 10 %'s palladium-op-houtskool werd gedurende 21 uren bij kamertempe ratuur onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden in een Parr-inrichting geschud. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd herkristalliseerd uit acetonitrile onder toepassing van ontkleurende 81014 53 - 19 - houtskool (uiteindelijk volume 300 ml) en gedurende 16 uren in een vacuüm-oven bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 8,55 g verbinding met een smeltpunt van 179° - 183°C. Een tweede hoeveelheid van 4,36 g materiaal, smeltpunt 179° - 183°C, werd verkregen door het filtraat tot 100 ml te con-5 centreren- Een hoeveelheid van 4,72 g van dit produkt werd gecombineerd met een hoeveelheid produkt van 8,37 g, die verkregen was bij een andere proef; het gecombineerde materiaal werd herkristalliseerd uit acetonitrile (uiteindelijk volume 200 ml) en gedurende meer dan 60 uren in een vacuüm-oven bij 90°C gedroogd, onder verkrijging van een eerste opbrengst van 10 7,92 g 3-amino-2-ethylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine, smeltpunt 183° - 186°C, en een tweede opbrengst van 3,73 g produkt, smeltpunt 182° - 186°C.
F-4. 3-Amino-2-(2-hydroxyethylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine. Een mengsel van 11,93 g 2-(2-hydroxyethylamino)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 250 ml ethanol en 2 g 10 %'s palladium-op-houtskool werd katalytisch ge-15 hydrogeneerd door meer dan 4 uren schudden in een Parr-inrichting bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van de katalysator en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het vaste residu werd herkristalliseerd uit acetonitrile (uiteindelijk volume 350 ml) en gedurende 20 uren in een 20 vacuümoven bij 90°C gedroogd, onder verkrijging van 8,45 g 3-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine, smeltpunt 190° - 191,5°C.
F-5. 3-Amino-2-(2-dimethylaminoethylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine.
Een mengsel van 18,26 g 2-(2-dimethylaminoethylamino)-3-nitro-5-(4-pyridi-nyl)pyridine, 250 ml ethanol en 2,0 g 10 %'s palladium-op-houtskool werd 25 gehydrogeneerd door 72 minuten bij kamertemperatuur onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden schudden in een Parr-inrichting. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk gedestilleerd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd herkristalliseerd uit acetonitrile (uiteindelijk volume 150 ml) en gedurende meer dan 60 uren 30 in een vacuümoven bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 13,4 g 3-amino-2-(2-dimethylaminoethylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine, smeltpunt 138° -141°C.
F-6. 3-·Αττηηο-2- (2-diethylaminoethylaïïii.no) -5- (4-pyridinyl) pyridine.
Een mengsel van 13,15 g 2-(2-diethylaminoethylamino)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-35 pyridine, 250 ml ethanol en 2 g 10 %'s palladium-op-houtskool werd geduren- 3 de 1— uur bij kamertemperatuur in een Parr-inrichting onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden geschud. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd herkristalliseerd uit 300 ml cyclohexaan en 81 01 4 53 - 20 - gedurende 16 uren in een vacuümoven bij 90°C gedroogd, onder verkrijging van 10,11 g 3-amino-2-(2-diethylaminoethylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine-monohydraat, smeltpunt 104° - 106°C.
F-7. 3-Amino-2-(3-dimethy,aminopropylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine.
5 Een mengsel van 22,6 g 2-(3-dimethylaminopropylamino)-3-nitro-5-(4-pyridi-nyl)pyridine, 250 ml ethanol en 2,0 g 10 %'s palladium-op-houtskool werd gedurende 1·|· uur bij kamertemperatuur katalytisch gehydrogeneerd in een Parr-inrichting. De katalysator werd afgefiltreerd; het filtraat en het overeenkomstige filtraat van een - afgezien van een hydrogeneringsperiode 10 van 3 uren - identieke proef werden bij elkaar gevoegd en de bij elkaar gevoegde filtraten werden onder verlaagde druk geconcentreerd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd opgelost in hete acetonitrile (uiteindelijk volume 200 ml) en afgekoeld. Toen zich geen vaste stof afscheidde werd de oplossing in acetonitrile verdund tot een volume van 15 500 ml; deze oplossing werd behandeld met ontkleurende houtskool en gefil treerd en men concentreerde het filtraat tot een volume van 200 ml. De verkregen oplossing werd afgekoeld. Het afgescheiden produkt werd verzameld en in een vacuümoven gedurende 16 uren bij 90°C gedroogd, onder verkrijging van 37 g 3-amino-2- (3-dimethy laminopropy lamino) -5- (4-pyridinyl) pyridine, 20 smeltpunt 137° - 138°C.
F-8. 3-Amlno-2-dimethylamino-5- (4-pyridinyl) pyridine.- Een mengsel van 24,43 g 2-dimethylamino-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, 250 ml ethanol en 2 g palladium-op-houtskool werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden in een Parr-inrichting ge-25 schud. De katalysator werd afgefiltreerd en het .filtraat onder verlaagde druk gedestilleerd ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd tweemaal herkristalliseerd uit acetonitrile (resp. 100 ml en 250 ml) en gedurende meer dan 60 uren in een vacuümoven bij 90°C gedroogd, onder verkrijging van 10,52 g 3-amino-2-dimethylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine, 30 smeltpunt 190° - 194°C.
F-9. 2-Amino-3-methylamino-5-(4-pyridlnyl)pyridine. Een mengsel van 33 g 2-amino-3-broom-5-(4-pyridinyl)pyridine, 700 ml 40 %'s waterit methyl-amine, een zeer geringe hoeveelheid koper-bronsmetaal en een zeer geringe hoeveelheid cuprisulfaat-pentahydraat werd gedurende 60 uren op 160°C in 35 een autoclaaf verhit. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk gedestilleerd ter verwijdering van de overmaat waterig methylamine. Het residu werd opgeslibd in een minimale hoeveelheid koud water; de vaste stof werd verzameld en gedroogd. De vaste stof werd tweemaal herkristalliseerd uit dimethylformamide, achtereenvolgens gewas- 81 01 453 - 21 - sen met ethanol en ether en onder verlaagde druk bij 70°C gedroogd, onder verkrijging van 4 g 2-amino-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine, smeltpunt 282° - 285°C.
F-10. 3-Amino-2-[2-(4-morfolinyl)ethylamino]-5-(4-pyridinyl)pyridine.
5 Een mengsel van 16,34 g 2-[2-(4-morfolinyl)ethylamino]-3-nitro-5-(4-pyridi-nyl)pyridine, 250 ml ethanol en 2 g 10 %'s palladium-op-houtskool werd gedurende 5 uren bij kamertemperatuur onder katalytische hydrogeringsomstan-digheden in een Parr-inrichting geschud. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd ter verwijdering van 10 het oplosmiddel. Het residu werd herkristalliseerd uit ethanol (80 ml)- water en gedurende 8 uren in een vacuümoven bij 80°C gedroogd en vervolgens gedurende 18 uren opnieuw bij 90°C in een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 9,79 g 3-amino-2-[2-(4-morfolinyl)ethylaminoj-5-(4-pyridinyl)-pyridine, smeltpunt 122° - 125°C.
15 Volgens de in Voorbeelden F-l en F-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine of N-methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine-2-amine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 2-R^NH(ofRRN)-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 3-amino-2-(R^NH of RRN)-5-PY-6-Q-pyridinen 20 van Voorbeelden F-ll tot en met F-30.
F-l1. 3-Amino-2-n.propylamino-5-(3-pyridinylIpyridine.
F-12. 3-Amino-2-isopropylamino-5-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine.
F-l3. 3-Amino-2-n.butylamino-5-(5-methyl-3-pyridinyl)pyridine.
F-14. 3-Amino-2-n.pentylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine.
25 F-15. 3-Amino-2-n.hexylamino-5-(3-pyridiny1)pyridine.
F-16. 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-17. 3-Amino-6-ethy1-2-diethylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-18. 3-Amino-2-dimethylamino-6-methyl-5-(3-pyridinyl)pyridine.
F-19. 3-Amino-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
30 F-20. 3-Amino-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-21. 3-Amino-6-n.butyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-22. 3-Amino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-23. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butylpyridine.
F-24. 3-Amino-6-n.pentyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
35 F—25. 3-Amino-2-(2-ethoxyethylamino)-2-ethyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)- pyridine.
F—26. 3-Amino-6-ethyl-2-(2-methoxyethylamino)-5-(3-pyridinyl)pyridine.
F-27. 3-Amino-2-(3-methoxypropylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-28. 3-Amino-2-(2-hydroxyethylamino)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)pyridine.
8101 453 > ' - 22 - F-29. 3-Amino-2-(3-hydroxypropylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-30. 3-Amino-2-(2,3-dihydroxypropylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine. Volgens de in Voorbeeld F-9 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van methylamine een molairequivalente hoeveelheid van het betref-5 fende R^NH^ of R'R'NH gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-amino-3-R^NH(of R'R'N) -5- (4-pyridinyl)pyridinen van Voorbeelden F-31 tot en met F-40.
81 01 453 - 23 - F-31. 2-amino-3-ethylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-32. 2-amino-3-n.propylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-33. 2-amino-3-isopropylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-34. 2-amino-3-n.butylamino-5-(4-pyridinyl)pyridine.
5 F-35. 2-amino-3-(2-hydroxyethylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridine.
F-36. 2-amino-3-(2,3-dihydroxypropylamino)-5-(4-pyridinyl) pyridine.
F-37. 2-amino-3- (3-methoxypropylamino) -5- (4-pyridinyl) pyridine.
F-38. 2-amino-3-(2-ethoxyethylamino}-5-(4-pyridinyl)pyridine.
10 F-39. 2-amino-3-(2-dimethylaminoethylamino)-5-(4-pyridinyl)- pyridine.
F-40. 2-amino-3- (3-diethylaminopropylamino) -5- (4-pyridinyl) - pyridine.
F-41. 2-amino-3~L2-(4-morfolinyl)ethylaminoj-5-(4-pyridinyl)- 15 pyridine.
De geschiktheid van de verbindingen (IA) en (8a) en de zouten hiervan als cardiotonische middelen, blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaardproeven; zo veroorzaken deze verbindingen bijv. een aanzienlijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems 20 en de papillairspier van katten en/of een aanzienlijke toename in de hart-contractiekracht bij verdoofde honden met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Gedetailleerde beschrijvingen van deze be-proevingsmethoden worden gegeven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.
Bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met geïsoleerde 25 hartboezems en papillairspier van katten, bleken de verbindingen (lA) en (8A) en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren in doses van 1, 10, 30 en/of 100 jig/ml een aanzienlijke toename, d.w.z. meer dan 25%, in de papillairspier-kracht en een aanzienlijke toename, d.w.z. meer dan 25 %, in de contractiekracht van de rechterhartboezem te veroorzaken, 30 terwijl een geringer % toename (ongeveer de helft of minder van het % toename in de contractiekracht van de rechterboezem of de papillairspierkracht) in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Zö bleken de voorkeursverbindingen volgens Voorbeelden D-l, D-2, D-3, F-l, F-2, F-3, 35 F-8 en F-9 bij onderzoek volgens deze methode in de bovengenoemde doses een toename van 40 % en meer in de papillairspier-kracht en/of de contractiekracht van de rechterhartboezem te veroorzaken.
Bij onderzoek met de bovengenoemde proef met verdoofde honden bleken de verbindingen (IA) en (8a) en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren bij intraveneuze toediening in doses van 1,0, 3,0 8101 453 - 24 - en 10 mg/kg een belangrijke toename te veroorzaken, d.w.z. 25% of meer, in de contractiekracht van het hart, met geringe veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Zo bleken bijv. de voorkeursverbindingen van Voorbeelden D—1, D-2, F-3 en F-9 bij onderzoek volgens deze methode in de 5 bovengenoemde doses een toename van 50% of meer in de contractiekracht en geringere veranderingen in de hartslag en bloeddruk te veroorzaken.
Bij onderzoek volgens andere farmacologische beproevingsmethoden bleken sommige van de verbindingen (IA) en (8A) en zouten hiervan een bronchiën verwijdende werkzaamheid te bezitten. Zo bleken bijv. de ver-10 bindingen van Voorbeelden' F^S, D-l en D-2 bij orale toediening in een dosis van 100 mg/kg alle een bronchiën verwijdende werking te bezitten, d.w.z. deze verbindingen gingen de bronchiënversauwing tegen die veroorzaakt wordt door histamine, acetylcholine of immuuncomplex bij guinese biggetjes.
De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van 15 het contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare dragen en als aktief bestanddeel een cardiotonische verbinding (IA) of (8A) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur. Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van een cardio-20 tonische verbinding (lA) of (8A) of farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur toe te dienen. In de praktijk worden deze verbindingen normaliter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid van doserings-vormen toegediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn ondermeer geperste 25 tabletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt ten t minste één van de aktieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose.
Deze preparaten kunnen naast inerte verbindingsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijv. smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk e.d.
30 Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn ondermeer far maceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen.en elixers, die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeer-35 middelen, zoet makende middelen, smaak- en/of geur verlenende middelen en conserveermiddelen.' Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de aktieve verbinding al dan niet in kombinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn 8101453 - 25 - ondermeer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen# suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspen-deermedia zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze 5 preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispêrgeer-middelen.
De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijv. door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de pre-10 paraten steriliseermiddelen op te hemen, door straling of door verhitting.
De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.
Het percentage aktieve komponent in het preparaat en de methode 15 voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende aktieve komponent en de respons van de patiënt.
20 Een doelmatige dosis van de aktieve komponent kan dus door de behandelende geneesheer op grond van de bovengenoemde faktoren bepaald worden.
81 01 453

Claims (24)

  1. 3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin R en R' waterstof zijn en één van de groepen R^ en R^ waterstof en de andere een methyl-,ethyl-of 2-hydroxyethylgroep is.
  2. 4. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin R^ en R' water stof zijn en R^ een methyl- of ethylgroep en R een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep is.
  3. 5. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridinederivaten, met het kenmerk dat men verbindingen volgens conclusie 1 bereidt door 20 a) reductie van een overeenkomstige 3-nitroverbinding volgens formule (5) onder verkrijging van een verbinding waarin en R' beide waterstof zijn, of b) omzetting van een overeenkomstige 3-halogeenverbinding (9) met ammoniak of een amine volgens formule R.R'NH, waarbij het halogeenatoom broom, chloor omzetting‘van 25 of jood is, en desgewenst een verkregen vrije base «rnaet in een additiezout hiervan met een zuur.
  4. 6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk dat men de verbinding volgens formule (5) bereidt door omzetting van een overeenkomstige verbinding volgens formule (3) met ammoniak of een amine volgens formule 30 r3rnh.
  5. 7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk dat men de verbinding volgens formule (3) bereidt door omzetting van een overeenkomstig 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon met een geschikt anorganisch halogenerings-middel.
  6. 8. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk dat men een verbinding volgens formule (9) bereidt door omzetting van een overeenkomstige verbinding volgens formule (8) met een geschikt halogeneringsmiddel. 81 01 453 - 27 -
  7. 9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk dat men de verbinding volgens formule (8) bereidt door omzetting van een overeenkomstige verbinding volgens formule (7) met ammoniak of een amine volgens formule RjKNH.
  8. 10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk dat men de verbinding volgens formule (7) bereidt door omzetting van een 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon met een geschikt anorganisch halogeneringsmiddel.
  9. 11. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractie-vermogen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare inerte 10 drager en een aktief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een .cardiotonisch 2-NKR-3-NR'R'-5-PY-6-Q-pyridine, waarin Q een waterstofatoom of een lage alkyl-groep, PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) en elk der symbolen NRR en NR'R' 15 een aminogroep, lage alkylaminegroep of diilaag alkyl)aminogroep is, of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat.
  10. 12. Cardiotonische 2-NRR-3-NR'R’-5~PY-6-Q-pyridinen, waarin Q een waterstofatoom of een lage alkylgroep, PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen of substituent(en) 20 en elk der symbolen NRR en NR'R' een aminogroep, lage alkylaminogroep of di(laag alkyl)aminogroep voorstelt, en farmaceutisch aanvaardbare additie-zouten hiervan met zuren, welke verbindingen toegepast kunnen worden voor het verhogen van de hartcontractie bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft. 25 13. 2-R2RN-5-PY-6-Q-pyridinen volgens formule (8) en additiezouten hiervan met zuren, in welke formule elk der symbolen R en Q een lage alkylgroep voorstelt, PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt en R^ een waterstofatoom, lage alkylgroep, lage hydroxyalkylgroep, 2,3-dihydroxy-30 propylgroep, lage alkoxyalkylgroep of een groep Y-NB voorstelt, in welke laatste groep Y een lage alkyleengroep met ten minste 2 koolstofatomen tussen de vrije valenties en NB een di(laag alkyl)aminogroep of 4-morfolinyl-groep is.
  11. 14. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridinederivaten, met het 35 kenmerk dat men verbindingen volgens conclusie 13 bereidt door omzetting van een overeenkomstige verbinding volgens formule (7) met ammoniak of een amine volgens formule R^RNH, en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur.
  12. 15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk dat men de 81 01 453 4 l - 28 - verbinding volgens formule (7) bereidt door omzetting van een overeenkomstige verbinding volgens formule (6) met een geschikt anorganisch haloge-neringsmiddel.
  13. 16. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractie-5 vermogen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager een een aktief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 2-amino (of monomethylamino of dimethylamino)-5-PY-6-Q-pyridine, waarin Q een waterstofatoom of een lage alkylgroep en PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 10 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent (en) voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat.
  14. 17. Gardiotonische 2-amino . (en monomethylamino en dimethylamino)-
  15. 5-PY-6-Q-pyridinen, waarin Q een waterstofatoom of een lage alkylgroep en
  16. 15 PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt, en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met een zuur, welke verbindingen gebruikt kunnen worden voor het verhogen van de hartcontractie bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft. 20 18. 2-halogeen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridinen volgens formule (3), waarin het halogeenatoom broom of chloor is, Q een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstelt en PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt, en additiezouten hiervan met zuren.
  17. 19. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridinederivaten, met het kenmerk dat men verbindingen volgens conclusie 18 bereidt door omzetting van een overeenkomstig 3-nitro-5-PY-6-Q-2(lH)-pyridinon, en desgewenst omzetting van een verkregen vrije base in een additiezout hiervan met een zuur. 30 20. 2-R^RN-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridinen volgens formule (5), waarin elk der symbolen Q en R een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstelt, PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent (en) en R^ een waterstofatoom, lage alkylgroep, lage hydroxyalkylgrroep, 2,3-dihydroxypropylgroep, lage alkoxyalkylgroep 35 of een groep Y-NB, in welke laatste groep Y een lage alkyleengroep met ten minste 2 koolstofatomen tussen de vrije valenties en NB een di(laag is alkyl)aminogroep of 4-morfolinylgroep, en additiezouten met zuren. . ,
  18. 21. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridinederivaten, met het kenmerk dat men verbindingen volgens conclusie 20 bereidt door omzetting 8101453 * - 29 - vein een overeenkomstige verbinding volgens formule (3) met ammoniak of een amine volgens formule R^RNH en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur.
  19. 22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk dat men de 5 verbinding volgens formule (3) bereidt door omzetting van een overeenkomstig 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon met een geschikt anorganisch halogenerings-middel. 23. 2-halogeen-5-PY-6-Q-pyridinen volgens formule (7), waarin het halogeenatoom broom of chloor is, Q een waterstofatoom of een lage alkyl- 10 groep voorstelt, en PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3 pyridinyl-groep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en), en additiezouten hiervan met zuren. 24. * Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridinederivaten, met het kenmerk dat men verbindingen volgens conclusie 23 bereidt door omzetting 15 van een overeenkomstig 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon (6) met een geschikt anorganisch halogeneringsmiddel, en desgewenst omzetting van een verkregen vrije base in een additiezout hiervan met een zuur. 25. 2-R^RN-3-halogeen-5-PY-6-Q-pyridinen volgens formule (9), waarin elk der symbolen R en Q een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstelt, 20 het halogeenatoom broom, chloor of jood is, PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt en R^ een waterstofatoom, lage alkylgroep, lage hydroxyalkylgroep, 2,3-dihydroxypropylgroep, lage alkoxyalkylgroep of een groep Y-NB voorstelt, in welke laatste groep Y een lage alkyleengroep met ten minste 2 koolstof-25 atomen tussen de vrije valenties en NB een di(laag alkyl)aminogroep of 4- morfolinylgroep is, en additiezouten hiervan met zuren.
  20. 26. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridinederivaten, met het kenmerk dat men verbindingen bereidt volgens conclusie 25 door omzetting van een overeenkomstige verbinding volgens formule (8) met een geschikt 30 halogeneringsmiddel, en desgewenst omzetting van een verkregen vrije base in een additiezout hiervan met een zuur.
  21. 27. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk dat men de verbinding volgens formule (8) bereidt door omzetting van een overeenkomstige verbinding volgens formule (7) met ammoniak of een amine volgens formule
  22. 35 R3RNH.
  23. 28. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk dat men de verbinding volgens - formule (7) bereidt door omzetting van een overeenkomstig
  24. 5- PY-6-Q-2(1H)-pyridinon met een geschikt anorganisch halogeneringsmiddel. 8101453 LS;874-210 Ned. - Bijlage 4 Sterling Drug Ine. te New York, New York, Verenigde Staten van Amerika • ' PY^^^^NR-jR ' d) 11 A. <r nr3.r PYS^\^N02 · X ( ifY halogeen QSNRR3 halogeen (3) (5) (7) halo geen q//^n^s,nrr3 q^xN'" nrr, . (8) (9) 8101453
NL8101453A 1980-03-28 1981-03-24 Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten. NL8101453A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/135,100 US4297360A (en) 1980-03-28 1980-03-28 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
US13510080 1980-03-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8101453A true NL8101453A (nl) 1981-10-16

Family

ID=22466542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8101453A NL8101453A (nl) 1980-03-28 1981-03-24 Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4297360A (nl)
JP (1) JPS56150064A (nl)
KR (1) KR830005201A (nl)
AT (1) ATA143781A (nl)
AU (1) AU545667B2 (nl)
BE (1) BE888122A (nl)
CA (1) CA1171856A (nl)
DE (1) DE3112251A1 (nl)
DK (1) DK136781A (nl)
ES (1) ES500726A0 (nl)
FI (1) FI810920L (nl)
FR (2) FR2479224A1 (nl)
GB (1) GB2073185B (nl)
IE (1) IE52712B1 (nl)
IL (1) IL62401A (nl)
IT (1) IT1136973B (nl)
LU (1) LU83258A1 (nl)
NL (1) NL8101453A (nl)
NO (1) NO811040L (nl)
NZ (1) NZ196641A (nl)
PH (1) PH22271A (nl)
PT (1) PT72743B (nl)
SE (2) SE8101993L (nl)
ZA (1) ZA812026B (nl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4420617A (en) * 1980-03-28 1983-12-13 Sterling Drug Inc. 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines
US4351941A (en) * 1981-02-04 1982-09-28 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-pyridines
US4374141A (en) * 1981-08-17 1983-02-15 Sterling Drug Inc. 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4361569A (en) * 1981-08-26 1982-11-30 Sterling Drug Inc. 3-(Hydroxy or hydroxymethyl)-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone and cardiotonic use thereof
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4599423A (en) * 1982-04-26 1986-07-08 Sterling Drug Inc. Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
US4539327A (en) * 1982-08-25 1985-09-03 Sterling Drug Inc. 5-(2-Substituted-4-thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4595762A (en) * 1982-08-25 1986-06-17 Sterling Drug Inc. 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles
US4469699A (en) * 1982-08-25 1984-09-04 Sterling Drug Inc. 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4448780A (en) * 1982-09-03 1984-05-15 Sterling Drug Inc. N-(Lower-alkyl)-N'-[5-(pyridinyl)-2-pyridinyl]ureas and cardiotonic use thereof
US4463008A (en) * 1982-11-10 1984-07-31 Sterling Drug Inc. 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof
US4431651A (en) * 1982-11-18 1984-02-14 Sterling Drug Inc. 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents
US4451469A (en) * 1982-12-16 1984-05-29 Sterling Drug Inc. Selected 6-alkyl-and 4,6-dialkyl-2(1H)-pyridinones as cardiotonics
US4517192A (en) * 1983-01-31 1985-05-14 Sterling Drug Inc. 6-Alkyl-5-[4-(alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)phenyl]-2(1H)-pyridinones and their use as cardiatonics
IL74373A0 (en) * 1984-02-21 1985-05-31 Lilly Co Eli Process for the preparation of diaminopyridines
EP0200024B1 (de) 1985-04-30 1992-07-01 ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US4895867A (en) * 1986-06-26 1990-01-23 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles useful as cardiotonic agents
US4882354A (en) * 1987-12-16 1989-11-21 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents
DE68917485T2 (de) * 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
ATE120753T1 (de) * 1990-08-21 1995-04-15 Upjohn Co Bisphosphonsäurederivate als antiarthritische mittel.
CZ403592A3 (en) * 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
EP0615825B1 (de) * 1993-03-14 1998-11-04 WILHELM HEDRICH VAKUUMANLAGEN GmbH &amp; Co. KG Verfahren und Vorrichtung zum Füllen von Giessformen mit Giessharz o. dgl. giessfähig flüssigen Medien
US8263585B2 (en) 2007-05-04 2012-09-11 Novartis Ag Organic compounds
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
AU2012297569B2 (en) 2011-08-16 2017-11-09 Baker Heart and Diabetes Institute Controlled-release formulation
MX2017008248A (es) 2014-12-22 2018-02-19 Cardiora Pty Ltd Metodo de tratamiento.
CN106243032A (zh) * 2016-07-20 2016-12-21 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种米力农的制备方法
CN111377857B (zh) * 2018-12-30 2023-04-18 鲁南制药集团股份有限公司 一种米力农的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1322318A (en) * 1971-05-19 1973-07-04 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3838156A (en) * 1973-03-29 1974-09-24 Sterling Drug Inc Certain 2-substituted-6-(3 or 4-pyridyl)-nicotinic acid derivatives
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
DK136781A (da) 1981-09-29
ES8202816A1 (es) 1982-03-01
IL62401A0 (en) 1981-05-20
PH22271A (en) 1988-07-14
IE52712B1 (en) 1988-02-03
US4312875A (en) 1982-01-26
IL62401A (en) 1985-01-31
FI810920L (fi) 1981-09-29
PT72743A (en) 1981-04-01
SE8501169D0 (sv) 1985-03-08
PT72743B (en) 1982-03-24
GB2073185A (en) 1981-10-14
JPS56150064A (en) 1981-11-20
AU6883681A (en) 1981-10-08
CA1171856A (en) 1984-07-31
AU545667B2 (en) 1985-07-25
NO811040L (no) 1981-09-28
IT1136973B (it) 1986-09-03
FR2490644B1 (nl) 1984-12-14
US4297360A (en) 1981-10-27
IT8120785A0 (it) 1981-03-27
FR2479224A1 (fr) 1981-10-02
ZA812026B (en) 1982-04-28
GB2073185B (en) 1984-02-29
KR830005201A (ko) 1983-08-03
BE888122A (fr) 1981-09-28
SE8101993L (sv) 1981-11-13
IE810700L (en) 1981-09-28
ATA143781A (de) 1986-02-15
LU83258A1 (fr) 1981-10-29
FR2479224B1 (nl) 1984-12-14
NZ196641A (en) 1984-03-16
ES500726A0 (es) 1982-03-01
DE3112251A1 (de) 1982-04-01
FR2490644A1 (nl) 1982-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8101453A (nl) Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cardiotonische preparaten.
US4294836A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4294837A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4313951A (en) 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4309537A (en) Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
US4276293A (en) Compositions and their preparation
FI76564C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(1h)-pyridinoner.
JPS6328424B2 (nl)
NL8101217A (nl) Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten.
JPS62277359A (ja) ３−ヒドロキシピリジン誘導体
US4331672A (en) 5-(Pyridinyl)pyridine-2-hydrazines, their preparation and their cardiotonic use
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
NL8105667A (nl) Nicotinamidederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten.
US4351941A (en) Pyridinyl-pyridines
NO810989L (no) Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav
US4365065A (en) 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
KR850000317B1 (ko) 2(1h)-피리디논의 제조방법
JPS60214776A (ja) ５−ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン製造のための中間体およびその製法
NL8101269A (nl) Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten.
NL8102077A (nl) Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten.

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed