JPS60214776A - ５−ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン製造のための中間体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は強心剤として有用な５−ピリジニル−２（ＬＨ
）−ビリジノン類製造のための中間体およびその製法に
関する。

米国特許４，００４．０１２および４，０７２，７４６
には、’１ｆｆｌ／１７として有用な３−アミン（また
はシアノ）−５−ピリジニル−２（ＩＨ）−ビリジノン
ならびに中間体として相当する３−カルバモイル化合物
〔または、１．２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピリ
ジニル）ニコチンアミドとも命名される；この化合物は
カルバモイル基をアミン基に転化することができる試薬
と反応させる（たとえば、アルカリ金属次亜ハロゲン酸
塩と共に加熱する）ことにより相当する３−アミン化合
物に転化される〕が開示されている。これらの化合物の
好筐しい具体例ば３−アミノ−５−（４−ピリジニル）
−２（ＩＢ）−ビリジノンであり、これは現在ではアン
リノン（αｍｒｉｎｏｎｅ）という一般名で知られ、ま
た５−アミノ−［３，４’−ビピリジン〕−６（ＬＨ）
−オンとも命名される。上記特許ζこ開示されている３
−シアノ−５−（ピリジニル）−２（ＩＢ）−ビリジノ
ン〔または１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピリ
ジニル）ニコチノニトリルとも命名される〕の製造方法
の１つは、α−（ピリジニル〕−β−（ジアルキルアミ
ノ）アクロレインとα−シアノアセトアミドとの反応で
ある。米国特許４，０７２，７４６はまた、３−Ｑ−５
−（ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビリジノン〔式中、Ｑ
は水素、ハロゲン、低級アルキルアミノ、ジ（低級アル
キル）アミン〕およびＮＨＡｃＣ式中、Ａｃは低級アル
カノイルまたは低級カルボアルコキシ）も開示し又いる
。

３−非置換−５−（ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビリジ
ノン（Ｑ＝Ｈ）は、相当する３−シアン化合物を硫酸水
溶液と共に加熱してまず３−カルボン酸化合物、すなわ
ち、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピリジニル
）ニコチン酸を生成させ、これを脱炭酸させることによ
り製造された。

この１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（ピリジニル
）ニコチン酸については強心作用は開示されていない。

この発明は、下記の化合物製造のための中間体およびそ
の製造に関する。この最終生成物は一般式 （式中、Ｑは水素、アミン、シアン、カルバモイル、ハ
ロゲン、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミ
ン、低級アブルアミノ、カルボキシまたは低級カルボア
ルコキシを意味し、Ｒ１は水素、低級アルキル−！たは
低級ヒドロキシアルキルを意味し、Ｒは低級アルキルで
あり、ＰＹは４−１３−もしくは２−ピリジニル筺たは
ｌもしくは２個の低級アルキル置換基を有する４−１３
−もしくは２−ピリジニルを意味する） で示される化合物、またはその医薬として許容される酸
伺加塩もしくはカチオン塩にある。上記一般式Ｉの化合
物は、標準的な薬理試験法で測定した場合に強心剤とし
て有用である。Ｑがカルバモイルおよびシアンであるか
、Ｑが水素である一般式Ｉの化合物は、それぞれ、Ｑが
アミノおよびハロゲンである対応する化合物の製造用中
間体とし又有用である。Ｑがハロゲンである一般式ｌの
化合物は、対応する３−〔モノもしくはジ（低級アルキ
ル）アミン〕化合物の製造用中間体としても有用である
。好捷しい化合物は、一般式Ｉ″′ＣＱが水素、アミノ
またはシアノであり、ＰＹが４−ピリジニルまたは３−
ピリジニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒがメチルまた
はエチルであるものである。特に好ましい具体例は、■
、２−ジヒドロー６−メチルー２−オキシー５−（４−
ピリジニル）ニコチノニトリル（Ｉで、ＱがＣＭ、　Ｒ
，がＨｌＰＹが４−ピリジニル、Ｒがメチル）、３−ア
ミノ−６−ニチルー５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ
）−ビリジノン（Ｉで、ＱがＮＨ２、−Ｒ，がＨｌＰＹ
が４−ピリジニル、Ｒがエチル）、３−アミノ−５−（
４−ピリジニル）−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノ
ン（■で、ＱがＮｌＩ２、Ｒ８がＨｌＰＹが４−ピリジ
ニル、Ｒがメチル）、６−メチル−５−（４−ピリジニ
ル）−２（ＬＨ）−ビリジノン（Ｉで、Ｒ１がＨ，ＰＹ
が４−ピリジニル、Ｒがメチル）および６−ニチルー５
−（４−ピリジニル）　−２ＣＩＨ）−ビリジノン（Ｉ
で、Ｒ，がＨ１ＰＹか４−ピリジニル、Ｒがエチル）、
マタはこれらの医薬として許容される酸付加塩である。

これらの特ζこ好凍しい具体例は、対応する既知のデス
−アルキル化合物、すなわち、アソリノンとして既知の
３−アミノ−５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビ
リジノン、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−
ピリジニル）ニコチノニトリルおよび５−（４−ピリジ
ニル）−２（ＩＢ）−ビリジノンに比べて、強心作用が
著しく高いことが判明した。

上記一般式Ｉ（式中、Ｑ、Ｒ，、ＲおよびＰＹは上と向
し意味）の化合物の製造は、本発明の目的中間体である
、（ＣＬ）一般式 （式中、Ｒ３とＲ４はそれぞれ低級アルキルを意味し、
ＲとＰＹは上と同じ意味である）で示される化合物をマ
ロンアミドと反応させて、Ｑがカルバモイルである一般
式ｌの化合物を生成させるか；または （ｂ）　上記一般式■で示される化合物を、Ｎ−Ｒ。

−α−シアノアセトアミドと反応させて、Ｑがシアンで
ある一般式ｌの化合物を生成させ；所望により、得られ
たＱがシアンである一般式Ｉの化合物を部分加水分解し
て、Ｑがカルバモイルである対応する化合物を得； 所望により、得られたＱがカルバモイルである一般式Ｉ
の化合物を、カルバモイル基をアミン基Ｏこ転化させる
ことのできる試験と反応させて、Ｑがアミンである対応
する化合物を生成させ；所望により、得られたＱがアミ
ンである一般式１の化合物を、ｌ葦たは２モル当量の低
級アルキル化剤と反応させて、Ｑがそれぞれ低級アルキ
ルアミノまたはジ（低級アルキル）アミンである対応す
る化合物を得； 所望により、得られたＱか７ミノである一般式Ｉの化合
物を、低級アシル化剤と反応させて、Ｑが低級アシルア
ミノである対応する化合物を生成させ； 所望により、得られたＱがシアンである一般式Ｉの化合
物ン加水分解して、Ｑがカルボキシである対応する化合
′吻ン得； 所望により、得られたＱがカルボキシである一般式Ｉの
化合物乞、濃（ｐｉｔ酸と濃硝酸との混合物と共に加熱
して、Ｑがニトロである対応１−る化合物ケ得、その住
このＱがニトロである化合物を還元して、Ｑがアミンで
ある化合′吻を得；所望により、得られたＱがシアノま
たはカルボキシである一般式ｌの化合物を鉱酸水溶液と
共に加熱して、Ｑが水素である対応する化合物２得；θ
「望により、得られたＱがカルボキシである一般式ｌの
化ば１勿を低級アルカノールによりエステル化して、Ｑ
が低級カルボアルコキンである夕；」応する化合物乞得
； 所望により、得られＬ　Ｒ、が水素である一般式１の化
合物を、一般式Ａ’−ＡｎＣ式中、Ｒ′は低級アルキル
″′！りは低級ヒドロキシアルキルを意味し、Ａｎは強
無機酸１／ζは有機スルホン酸のアニオンを意味する）
で示されるアルキル化剤と反応させて、Ｒ１がＲ′であ
る対応する化合物を生成させ； 所望Ｑこより、得られたＱが水素である一般式Ｉの化合
物をハロゲンと反応させて、Ｑがハロゲンである対応す
る化合物を生成させ； 所望により、得られたＱかハロゲンである一般式１の化
合物を低級アルキルアミン−ｆ　ｉはジ（低級アルキル
）アミンと反応させて、Ｑがそれぞれ低級アルキルアミ
ノまたはジ（低級アルキル）アミンである対応′１″る
化合物を得；ならびに所望により、得られた遊離塩基を
その酸伺加塩に転化させるか、または得られた化合物を
そのカチオン塩に転化させる ことを特徴とする方法により実施できろ。

一般式ｐｙ−ｃｎ２＜（＝Ｏ）−Ｒ（ＩＩ）のＰＹ−メ
チル低級アルキルケトンをジ（低級アルキル）ホルムア
ミド・ジ（低級アルキル）アセタ−ルと反応させると、
一般式１１１ （式中、Ｒ３とＲ４はそれぞれ低級アルキノペ好１しく
はメチルであり、ＰＹ、Ｒはそれぞれ上と同じ意味）で
示される１−ＰＹ−２−しジー（低級アルキル）アミノ
コエチニル・低級アルキルケトンが製造できる。上記一
般式■の１−（ピリジニル）　−２−［ジ（低級アルキ
ル）アミノコエチニル・低級アルキルケトン化合物（式
中、ＰＹとＲは一般式Ｉに対して定義した通り）または
その酸付加塩は新規化合物である。

本発明の中間体を経て製造される一般式ｌの化合物は強
心作用を持ち、医薬に許容される担体と、有効成分とし
て、強心作用を与える有効な量の一般式１の１−Ｒｌ−
３−Ｑ−５−ＰＹ−６−Ｒ−２（ＩＨ）−ビリジノン（
ここで、Ｒ１，Ｑ、ＰＹおよびＲはそれぞれ一般式ｌに
おける定義の通り）またはその医薬として許容される酸
付加塩もしくはカチオン塩とを含有する、心臓収縮性を
増大させ・るための強心剤組成物が提供される。

心臓収縮性を増大させる治療を必要とする患者に、有効
量の強心作用を有する一般式Ｉの１−Ｒｌ−３−Ｑ−５
−ＰＹ−６−Ｒ−２（ｌＨ）−ビリジノン（ここでＲ，
、Ｑ、ＰＹおよびＲはそれぞれ一般式ｌにおける定義の
通り）またはその医薬として許容される酸付加塩もしく
はカチオン塩を投与することからなる方法によって、こ
のような患者における心臓収縮性を増大させることがで
きる。

本明細書において、たとえば一般式■におけるＲの定義
として、Ｒ１の定義の１つとして、Ｑの定義としての低
級アルギルアミノもしくはジ（低級アルキル）アミンに
おける「低級アルキル」として、或いはＰＹの置換基と
して用いられた「低級アルキル」という用語は、直鎖ま
たは分岐鎖のいずれの配置でもよい炭素数１〜６のアル
キル基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−アミ
ル、ｎ−ヘキフルなどが挙げられる。

たとえば、一般式ＩにおけるＲ１の定義の１つとして本
明細書で用いられた「低級ヒドロキシアルキル」という
用語は、ヒドロキシ基と遊離原子価結合（または接続結
合）を別個の炭素原子上に有する炭素数２〜６のヒドロ
キシアルキル基、たとえば２−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１゜
１−ジメチルエチル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒド
ロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシルなどを意味す
る。

ＰＹが１または２個の低級アルキル置換基を有する４−
１３−または２−ピリジニルである場合の一般式ｌの２
７０例は、２−メチル−４−ピリジニル、２，６−シメ
チルー４−ピリジニル、３−メチル−４−ピリジニル、
２−メチル−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリジ
ニル（または、２−メチル−５−ピリジニルとも命名）
、４−メチル−２−ピリジニル、６−メチル−２−ピリ
ジニル、２，３−ジメチル−４−ピリジニル、２゜６−
シメチルー４−ピリジニル、４．６−シメチルー２−ピ
リジニル、２−エチル−４−ピリジニル、２−イソプロ
ピル−４−ピリジニル、２−ｎ−ブｆルー４−ピリジニ
ル、２−ｎ−へキシル−４−ピリジニル、２．６−シエ
チルー４−ピリジニル、２，６−ジエチル−３−ピリジ
ニル、２゜６−ジイツブロビルー４−ピリジニル、２，
６−ジーｎ−へキシル−４−ピリジニルなどである。

たとえば、一般式■の化合物（Ｑがアシルアミノ）にお
ける３−低級アシルアミノ置換基におけるように、本明
細書で用いた「低級アシル」という用語は、ヒドロキシ
、アセトキシＩｆｔはプロピオンオキシから選ばれた置
換基を有していてもよい直鎖または分岐鎖のいずれかの
炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルカノイル基、た
とえばホルミル、アセチル、フロピオニル（ｎ　−プロ
パノイル）、ブチリル（ｎ−ブタノイル）、インブチリ
ル（２−メチル−ｎ−プロパノイル）、カプロイル（７
Ｌ−ヘキサノイル）、ヒドロキシアセチル、α−ヒドロ
キシプロピオニル、β−ヒドロキシプロピオニル、α−
アセトキシプロピオニル、フ０ロビオンオキシアセチル
、β−アセトキシプロピオニル、α−アセトキシブチリ
ルなどを意味する。

一般式ｌおよび■の化合物は、遊離塩基と酸付加塩のい
ずれの形態でも有用であり、このどちらの形態も本発明
の範囲内である。酸付加塩は単に使用により好都合な形
態であり、実際問題゛として、塩の形態の使用は本質的
に塩基の形態の使用と等しい。酸付加塩の製造に使用で
きる酸としては、遊離塩基と化合したときに医薬として
許容される塩、すなわちそのアニオンがその塩の医薬と
しての投与量で生体に比較的無害であって、遊離塩基（
Ｉｌｌこ固有の有益な強心特性がそのアニオンに起因す
る副作用により損なわれることがないような塩を生ずる
酸であるのが好ましい。本発明の実施においては、遊離
塩基形態を使用するのが好都合であるが、本発明の範囲
内の適当な医薬として許容される塩としては、塩酸、硫
酸、リン酸およびスルファミン酸のような鉱酸；ならび
に酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸な
どのＷ機酸から誘導されたものが挙げられる。なお、こ
れらの酸はそれぞれ、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スル
ファミノ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキ
シルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を生ずる。

上記塩基性化合物（１’Ｅたは■）の酸付加塩は、適当
な酸を含有する水溶液もしくは水性アルコール溶液また
は他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解させ、溶液の蒸発に
より塩を単離するか、或いは塩基と酸を有機溶媒中で反
応させることにより製造される。後者の場合、塩は直ち
に析出するか、または溶液の＃縮により得ることができ
る。

塩基性化合物（ｌまたは■）の医薬として許容される塩
が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲内であ
る。たとえば塩を精製または固定のためだけに生成させ
る場合、或いはイオン交換法により医薬として許容され
る塩を製造する際の中間体として塩を使用する場合のよ
うに、その塩自体はたとえ中間生成物としてしか望まし
くない場合であっても、酸付加塩はすべて遊離塩基形態
の供給源として有用である。

一般式Ｉの化合物の別の医薬として許容される塩は、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化トリメチルア
ンモニウムなどの無ＪｒＩＡ凍たは有機強塩基から誘導
されたカチオン塩であり、これらの塩基は対応する１−
筐たはＮ−カチオン塩（例、それぞれナトリウム、カリ
ウム、またはトリメチルアンモニウム塩）を生ずる。す
なわち、カチオンイオンは２（ＩＨ）−ビリジノン環の
１−またはＮ−位置Ｏこ、結合する。

一般式Ｉおよび■の化合物の分子構ａは、赤外、核扱気
共鳴および質屋スペクトル、ならびに元素分析の計算値
と実測値の一致によって得られる証拠に基いて決ボされ
た。

この発明の実施と利用の詳細を、以下に製薬化学の分野
の当業者がこれを実施および利用することができるよう
０こ、より詳しく説明１″る。

ＰＹ−メチル・低級アルキルケトン（■）とジメチルホ
ルムアミド・ジ（低級アルキル）アセタールとの反応に
よる１−ＰＹ−２−（ジメチルアミン）エチニル・低級
アルキルケトン（２）の製造は、両者の反応物質を適当
な溶媒の存在下または不存在下に混合することにより実
施されろ。この反応は室温、すなわち約２０〜２５℃で
、または反応物質を、好ましくは中性（アプロチック）
溶媒中、好都合には後出の実施例Ａ−１に記したように
ＰＹ−メチル・低級アルキルケトンの製造に用いた方法
との関係でへ・糾サメチルホスホルアミド中で約１００
℃壕での温度に加温することによって好都合に行なわれ
る。その池の適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エーテル、
ベンゼン、シオギサンなどがある。また、反応を溶媒を
使用せずに、灯１しくは過剰のジメチルホルムアミド・
ジ（低級アルキル）アセタールを使用して行なうことも
できる。この方法は、さらに後出の実施例Ａ−１ないし
Ａ−１７に例示されている。

中間体のＰＹ−メチル・低級アルキルケトン（［１は一
般に既知化合物であり、これは既知の方法〔たとえば、
Ｒｅｃ、　ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｍ　７２．５２２（１９
５３）；米国特許３，１３３．０７７　（５−１２−６
４）、Ｂｗｌｌ、　Ｓｏｃ、ＣｈＡ、ｍ、１９６　Ｂ、
４１３２；Ｃｈ、ｅｍ、Ａｂｓｔｒｓ、７９．８５３９
ｈ（１９７３）；Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒｓ、８１．１２
０４０１ａ（１９７４）；Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
　３９．３８３４（１９７４）：Ｃｈｅｍ。

Ａｂｓｔｒｓ、　８７．６５９４ｑ（１９７７）：Ｊ、
Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　４３．２２８６（１９７９）参照〕により
製造されろ。

１−ｐｙ−ｚｌジメチルアミノ）エチニル・低級アルキ
ルケトン（ＩＩＩ）とＮ−ＲＩ−α−シアノアセトアミ
ドとの反ｉ１こよる１−Ｒ，−１、２−ジヒドロ−２−
オキソ−５−ＰＹ−６−Ｒ−ニコチノニトリル（ｌでＱ
＝ＣＮ）の製造は、両者の反応物質を適当な溶媒中で塩
基性縮合剤の存在下に加熱−ｒることζこより行なうの
が好ましい。この反応は、ジメチルホルムアミド中でア
ルカリ低級アルコキシド、好１（−くはナトリウムメト
キシド葦たはエトキシドを用いて行なうのが好都合であ
る。本発明の実施においては、この反応はナトリウムメ
トキシドを用いてジメチルホルムアミドを還流させなが
ら実施された。或いは、メタノールとナトリウムメトキ
シドまたはエタノールとすトリウムエトキシドをそれぞ
れ溶媒と塩基性縮合剤として使用することもできる。た
だし、この場合はより長い加熱時間が必要である。他の
塩基性縮合剤と溶媒としては、水素化ナトリウム、リチ
ウムジエチルアミド、リチウムジインプロピルアミドな
どの縮合剤と、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、エーテル、ベンゼン、ジオキサンナトのアプロ
チック溶媒かある。この方法は後出の参考例Ｅ−１ない
しＢ−２１に例示されている。

或いは、１−７？、−１、２−ジヒドロ−２−オキシー
５−ＰＹ−６−Ｒ−ニコチノニトリルの製造は、水性ア
ルカリ性媒質、たとえば水酸化すトリウムまたはカリウ
ム水溶液中で１−ＰＹ−２−（Ｒ３Ｒ４アミノ）エチニ
ル・低級アルキルケトン（ｌＩｌ）を加熱して相当する
α−ＰＹ−β−Ｒ−β−オキソプロピオンアルデヒド（
ＩＶ）を生成させ、この化合物（ＩＶ）をＮ−Ｒ，−α
−シアノアセトアミドと反応させることによっても実施
できる。

゛また、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−ＰＹ−６
−Ｒ−ニコチンアミド（ｌでＱ−カルバモイル、Ｒ＝Ｈ
）は、１−ｐｙ−ｚ−（Ｒ３′Ｒ４アミン）エチニル・
低級アルキルケトン（Ｉｌｌ）をマロンアミドと反応さ
せることζこより直接製造することができる。

１−Ｒ，−１、２−ジヒドロ−２−オキシー５−ＰＹ−
６−Ｒ−ニコチノニトリル（ＩでＱ−シアノ）の部分加
水分解による１、２−ジヒドロ−２−オキソ−５−ＰＹ
−６−Ｒ−ニコチンアミド（ＩでＱ−カルバモイル）の
製造は、出発物′ば（ＩでＱニジアノ）を濃硫酸と共に
加熱することにより行なわれる。この反応は、反応物質
を蒸気浴または油浴で約９０〜１００℃の温度に加熱す
ることにより行なうのが好都合で好ましいか、この反応
の温度範囲は７０〜１２０℃の範囲に及ぶ。

この方法はさらに後出の参考例Ｃ−１ないしＣ−２１ζ
こ例示されている。

１−ＲＩ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−ＰＹ−
６−Ｒ−二ｔチンアミド（ＩでＱ−カルツマモイル）か
ら１−Ｒ，−３−アミノ−５−ＰＹ−６１？−２（ＩＨ
）−ビリジノン（ＩでＱ＝アミン）への転化は、これ（
ｌでＱ−カルバモイル〕を、カルバモイル基をアミン基
に転化させることのできる試薬（たとえばアルカリ金属
次亜〕・ロゲン酸塩、四酢酸鉛）と反応させることによ
り実施される。この反応は、アルカリ金属次亜ノ・ログ
ン酸塩（好ましくは、次亜臭素酸もしくは次亜塩素酸ナ
トリウム）と、化合物（Ｉ）　（Ｑ−カルバモイル）と
を含有する水性混合物を加熱し、次いで反応混合物を好
ましくは鉱酸水溶液（例、塩酸）で酸性化することによ
り実施するのが好都合である。この反応は約４０〜１０
０℃、好ましくは７０〜１００℃の温度で行なうことが
できる。この方法はさらζこ後出の参考例Ｊ）−１ない
しＤ−２１ζこも例示されている。

別法として、１−４．−３−アミノ−５−ＰＹ−６−Ｒ
−２ＣＩＨ）−ビリジノン（１，Ｑ−アミン）は、５−
ＰＹ−６−Ｒ−２ＣＩＨ）−ビリジノンを硝酸と硫酸と
の混合物と共に加熱して３−ニトロ−５−ＰＹ−６−Ｒ
−２ＣＩＨ）−ビリジノンを生成させ、この３−ニトロ
化合物を直接還元して３−アミノ−５−ＰＹ−６−Ｒ−
２＜１ｌｉ）−ピリジツノ（１，Ｑ二アミノ、Ｒ１二Ｈ
）を製造するか、なたは３−二トロ化合物を１ずアルキ
ル化して（矢筒、参照）ｌ−Ｒ１−３−二トロー５−Ｐ
Ｙ−６−Ｒ−２（ＩＨ）−ビリジノンを製造し、次にこ
の３−二トロ化合物を還元してｌ−４，−３−アミノ−
５−ＰＹ−６−Ｒ−２（ＩＨ）−ビリジノンＣＩ、Ｑ−
アミノ、Ｒ１−低級アルキルまたは低級ヒドロキシアル
キル）を製造１−ることによっても製造できる。

また、一般式ｌでＲ１−低級アルキルまたは低級ヒドロ
キシアルキルである化合物は、一般式ＩでＲＩ−”　Ｉ
Ｉである相当するｌ−非置換化合物を、好捷しくは酸受
容体の存在下に、強い無機酸または有機スルホン酸の低
級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルエステルと反
応させることによって製造できろ。

１１？、−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−５−ＰＹ−
６−Ｒ−ニコチノニトリル（１，Ｑ−シアン）から１−
Ｒ，−５−ＰＹ−６−Ｒ−２（１１ｆ）−ビリジノン（
１，Ｑ＝＝４）への転化は、Ｑ−シアンである化合物（
１）を鉱酸水溶液、好ましくは５０九硫酸と共に加熱し
て、まずＱ−カルボキシである化合物（１）を生成させ
、加熱をさらに長時間続け”Ｃ３−カルボン酸ヲ脱炭酸
させ、Ｑ　＝Ｈである化合物（１）を生成させることに
より行なわれる。この方法はさらに後出の参考例Ｅ−１
ないしＥ−２１でも例示される。

１−Ｒ，−５−ＰＹ−６−Ｒ−２（ｌＨ）−ビリジノン
（１，Ｑ＝Ｈ）とハロゲンとの反応による相当する３−
ハロ化合物（１，Ｑ−ハロゲン）の製造は、反応物質を
反応条件下で不ｌ占性な適当な溶媒（好ましい溶媒は酊
ｅ）中で混合することにより行なわれる。この反応は室
温で、捷たは反応物質を約１００℃ｌでの温度に加熱す
ることにより好都合に実施される。

好ましいハロゲンは臭素または塩素である。ジメチルホ
ルムアミド、クロロホルム、酢酸などの任泣の不油性溶
媒が使用できる。この方法はさらに後出の参考例Ｆ−１
ないしＦ−２２でも例示されろ。

１−Ｒ，−３−ハロー５−　ｐｙ−２（ＬＨ）−ビリジ
ノン（１、Ｑ＝−ハロゲン）と低級アルキルアミンまた
はジ（低級アルキル）アミンとの反応Ｏこよる、相当１
−ろｌ−Ｒ，−３−（低級アルキルアミノ）−５−ＰＹ
−６−Ｒ−２（ＩＨ）−ビリジノン（１゜Ｑ＝低Ｈアル
ギルアミノ）寸たに１−Ｒ，−３−〔ジ（ｊ代級アルキ
ル）アミノ］−５−１’Ｙ−２（ＩＨ）−ビリジノンし
ｌ、Ｑ−ジ（低級アルキル）アミノ〕の製造は、反応物
質？オートクレーブ内で、好壕しくに適当な溶媒（例、
水、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタンなど、またばこれらの混合物）中で約１１
０〜１８０℃、好１しくに約１４５〜１６５℃の温度に
加熱１−ることＱこより行なわれる。この方法はさらに
後出の参考例＆−１−Ｇ−７、Ｇ−９〜Ｇ−１９および
Ｇ−２１〜Ｇ−２３で例示される。

本発明シこよろｌ−Ｒ，−３−しモノまたはジ（低級ア
ルキル）アミノ〕−５−ＰＹ−６−（低級アルキル）　
−２（ＩＨ）−ビリジノンの別の製造方法は、相当する
３−アミノ化合物をｌ捷たは２モル当量の低級アルキル
化剤と反応させる方法である。

１−Ｒ，−３−ジメチルアミノ−５−ＰＹ−６−Ｒ−２
（ＩＨ）〜ビリジノン（１，Ｑ−ジメチルアミノ）の好
ましい製造方法は、１−Ｒ，−３−アミノ−５−ＰＹ−
６−Ｒ−２（ＩＨ）−ビリジノンＣＩ、Ｑ−アミン）を
ホルムアルデヒドとギ酸との混合物と反応させることζ
こより実施される。この反応は、３−アミン化合物を、
それぞれ過剰、好捷しくはモル比で２倍以上過剰のホル
ムアルデヒド（好１しくはその水溶液）およびギ酸と共
（・こ還流させることにより行なうのが好都合である。

この方法はさらに後出の参考例Ｇ−３、Ｇ−８およびＧ
−２０で例示される。

１−Ｒ，−３−アミノ−５−ＰＹ−６−Ｒ−２（ＩＨ）
−ビリジノン（１，９−アミン）のア／ル化による相当
する３−（低級アシルアミノ）化合物（１，Ｑ−低級ア
シルアミノ〕の製造は、Ｑ　＝アミノである化合物（１
）を、好ましくは酸受容体の存在下に低級アシル化剤（
例、ハロゲン化低級アシル、好ましくは塩化物、無水低
級アシルなど）と反応させることにより行なわれる。酸
受容体は、反応の生成物から容易に分離可能な自由に水
溶性の副生物を好葦しくに形成する塩基性物質であり、
これには、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキ
シド、カリウムアルコキシド、ナトリウムアミドなどが
含１れろ。この反応は反応条件下で不活性な適当な溶媒
、たとえば低級アルカノール、アセトン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホルアミドのような１種類の溶媒、或いは、
たとえば水と塩化メチレンまたはクロロホルムとの混合
物のような２種以上の溶媒の混合物、の存在下で行なう
のが好ましい。この反応は一般に約１０〜１５０℃、好
ましくは約２０〜２５℃の温度で行なわれる。この方法
はさらに後出の参考例Ｈ−１ないしＨ−１７に例示され
る。

１−Ｒ，−１、２−ヒドロ−２−オキソ−５−ＰＹ−６
−Ｒ−ニコチノニトリル（１，Ｑ−シアン）の加水分解
による１−Ｒ，−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−５−
ＰＹ−６−Ｒ−ニコチン酸（１、Ｑ＝カルボキシ）の製
造は、このニコチノニトリルな鉱酸水溶液、好ましくは
５０丸硫酸と共に蒸気浴で加熱することにより好都合に
行なわれる。この方法はさらｌこ後出の参考例１−０な
いし１−２に例示されている。

１−Ｒ，−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−５−ＰＹ−
６−Ｒ−ニコチン酸（１，Ｑ−カルボキシ）のエステル
化による１−Ｒ，−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−５
−ＰＹ−６−Ｒ−ニコチン酸低級アルキル（１、Ｑ＝低
低級カルボアルコシシフ製造は、酸（１，Ｑ＝カルボキ
ン）を、好１しくに適当な溶媒（例、過剰の低級アルカ
ノール）および酸触媒（例、塩酸、硫酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などの強い無機酸または
有機スルホン酸）の存在下に、低級アルカノールと共に
約２５〜１５０℃、好ましくは約５０〜１００℃の温度
に加熱することにより行なわれる。

この方法は、さらに後出の参考例Ｊ−１ないしＪ−１９
に例示されている。

下記の実施例および参考例は、本発明をさらに例示する
ものであって、これを制限するものではない。

実施例 Ａ−に　１−（４−ピリジニル）　−２−（ジメチジニ
ル）メチル・メチルケトン〔或いは１−（４−ピリジニ
ル）−２−プロパノンとも命名）２０ｙとへキサメチル
ホスホルアミド３０ｃｃとを含有する混合物をジメチル
ホルムアミド・ジメチルアセタール６５ＣＣで宿駅し、
得られた混合物を３０分間還流した。ＴＬＣ分析は単一
のスポットを示し、反応の完結を意味した（別の回の実
験では、この反応は室温で３０分後に完結するようであ
った）。反応混合物を回転蒸発器を用いて約１５ｉｌｌ
の圧力で減圧蒸発させ、２４ｇの量の結晶性残渣を得た
。この残渣を溶離剤として還流中のクロロホルムを用い
てアルミナ（約１５０ｇ）上で連続クロマトグラフィー
抽出にＪ：’）Ｍ製した。１．５時間後、抽出液を真空
加熱してクロロホルムを除去すると、２３．２．！＄０
ｌ−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エチ
ニル・メチルケトン、或いは別の命名によると４−ジメ
チルアミノ−２−（４−ピリジニル）−３−ブテン−２
−オンが淡黄色結晶質物質として残った。

上記の製造は、ヘキサメチルホスホルアミドの代りに別
の溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ルまたはその他の上に列挙したものを用いて、或いは溶
媒の不存在下にも実施できるが、下記の製造例かられか
るように、（４−ピリジニル）メチル・メチルケトンは
へキサメチルホスホルアミドと一緒の混合物とし℃好都
合に製造されるので、ヘキサメチルホスホルアミドを使
用するのか好ましい。

新たに蒸留したジイソプロピルアミン７０ωとテトラヒ
ドロフラン２００ＣＣを含有する混合物を０℃で窒素下
に撹拌しながら、これにｎ−ブチルリチウムの２．４Ｍ
ｎ−ヘキサン溶液２１０＆を２０分間かけて滴下した。

反応混合物を約Ｏ〜５℃で約３５分間撹拌した。この冷
溶液に乾燥へキサメチルホスホルアミド９０ＣＣを１０
分間かけて滴下しく温度変化なし）、得られた淡黄色溶
液を１５分間撹拌した。０℃のこの冷溶液に、乾燥テト
ラヒドロフラン１５０ｃｃ中の４−ピコリン５０印の溶
液を１５分間かけて滴下し、撹拌な０℃で３０分間続け
た。次に、乾燥酢酸エチル５９ｃｃとテトラヒドロフラ
ン１５０Ｃｃを含有１−る混合物を１５分間かけて加え
（温度は０℃から約６℃に上昇した）、得られた混合物
を０℃で２０分間撹拌した。次いで水浴を取り除き、撹
拌をさらに９０分間続けると、反応混合物の温度はその
間に約２５℃に上昇した。反応混合物を次いで水浴で冷
却し、これに酢酸６０ｃｃを約３０分間かけて加入だ。

テトラヒドロフランを回転蒸発器を用いて真空下に留去
した。残った混合物を４００印の水で希釈し、この水性
混合物を、各２５０ｃｃの酢酸イソプロピルで２回、％
８０ＣＱのクロロホルムで３回順に抽出した。溶媒を減
圧留去して、主として目的生成物とへキサメチルホスホ
ルアミドカラする混合物的１３７ｇを得た。同じ量を用
いた別の実験を、６０ｃｃの氷酢酸添加後に混合物を２
００区の水のみで希釈し、相分離後に、水相を各１００
−のクロロホルムで５回抽出した点を除いて上と同様に
行なった。クロロホルム抽出液を食塩水で洗浄した後、
クロロホルムを真空留去した。得られた目的とするケト
ンとへキサメチルホスホルアミド わせ、合わせた混合物を減圧蒸留して、下記の留分な得
た。ｌ二６３，９，　ｂ．ｐ．１１０〜ｂ４ｍｍ：ｎ：
微黄色の油５９ｇ、ｂ．ｐ．　１　１　３　〜１１５℃
／３龍；■：微黄色の油６９９，ｂ．ｐ。

１１５〜ｂ り検査すると、これは（４−ピリジニルツメチル・メチ
ルケトンとへキサメチルホスホルアミドとの重量で２：
３の混合物からなることが示された。

１−（４−ピリジニル）−２−１ジメチルアミノ〕エチ
ニル・メチルケトンの酸付加塩は、水性メタノール約１
００−中の１−（４−ピリレニル）−２−（ジメチルア
ミン）エチニル・メチルケト７５ｇの混合物に適当な酸
、たとえばメタンスルホン酸、濃４Ａ酸または濃リン酸
をｐＨが約２〜３になる１で添加し、部分蒸発後にこの
混合物を冷却し、析出した塩、たとえばそれぞれジメタ
ンスルホン酸塩、侃酸塩、リン酸塩を集めることにより
好都合に製造される。また、水に等モル量のｌ−（４−
ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エチニル・メチ
ルケトンと適当な酸、たとえば乳酸または塙酸を撹拌し
ながら加えて、それぞれモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩乞
水溶液状態で製造することによっても、酸付加塩は水溶
液状態で好都合に製造される。

（４−ピリジニルラメチル・エチルケトン〔別の命名法
によると１−（４−ピリジニル）−２−プタノン：］８
７．５ｇとへキサメチルホスホルアミド１６０Ｃｅとを
含有する混合物を１００ｙのジメチルホルムアミド・ジ
メチルアセタールで希釈し、得られた混合物を窒素下に
室温で４５分間撹拌した。反応により生成したメタノー
ルを回転蒸発器を用いて真空留去し、残留する物質を減
圧蒸留して２種類の留分、すなわち沸点が４５〜８０℃
１０、５闘と９０〜９５℃１０．５ｍｍの留分を得た。

ＴＬＣ分析では各留分ζこ対してそれぞれ１個づつのス
ポットしか主に示されなかったので、この両方の部分を
合わせ（１３５１、６００江のクロロホルムに溶解させ
た。得られた溶液を３ｏｏｃｃづつの水で２回疏浄し、
この水を各１００ＣＣのクロロホルムで３回逆抽出した
。合わせたクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、溶離剤として還流クロロホルムを用いて３０
０ｃｃのアルミナで連続抽出クロマトグラフに付すこと
によって精製した。クロロホルムを真空留去して赤色の
油状物を得た。、これは水浴で１晩静置すると結晶化し
た。この結晶性物質を四塩化炭素に溶かし、シクロヘキ
サンを加え、この混合物を冷却して、６４．９の目的と
する１−（４−ピリジニル〕−２−（ジメチルアミノ）
エチニル・エチルケトンを黄色結晶性生成物として得た
。母液から、還流クロロホルムを溶離剤とするアルミナ
での連続抽出クロマトグラフにより、別に１１，９の結
晶性生成物が得られた。

上で用いた中間体の（４−ピリジニル）メチル・エチル
ケトンは、次のようにしてヘキサメチルホスホルアミド
との混合物として得られた。２００（５）のテトラヒド
ロフランと７Ｑｃｃのジイソプロピルアミンを含有する
混合物に０〜５℃で窒素下にｎ−ブチルリチウムの２．
４Ｎｎ−ヘキサン溶液２１０Ｃｅを加え、得られた混合
物を３０分間撹拌した。次にヘキサメチルホスホルアミ
ドｇＯｃｃ’＞１０分間かけて加えた後、混合物を１５
分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン１５０ｃｃ中の
４−ピコリン４６ｃｃの溶液を１５分間かけて加え、約
０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却している氷
／アセトン浴をドライアイス／°アセトン浴に取り替え
、この反応混合物Ｏこプロピオン酸エチル７５ｃＣと同
体積のテトラヒドロフランとの混合物を２０分間かけて
加入た。反応混合物を次に約９０分間かけて室温源で昇
温させ、その後、約３５℃に３０分間加温した。この混
合物を次に氷／アセトン浴で冷却し、これに氷酢酸６０
鄭を３０分間かけて加入だ。得られた黄色懸濁液を水２
００偲で希釈した。この混合物を各１５０区の酢酸エチ
ルで３回抽出し、酢酸エチル抽出液を食塩水で逆洗浄し
た。この抽出液ケ具窒加熱して酢酸エチルを除去し、残
渣をまた酢酸エチルに溶かした。この溶ｖＩ！ｉ、を水
洗し、真空加熱して酢酸エチルを除去した後、残渣を５
０℃に約３０分間真壁加熱して、１００ｇの微黄色油状
物を得た。この微黄色油状物を、さらに別の２回の製造
実験から得られた対応する試料と合わせ、次いで真空蒸
留して、ｂ、ｐ、　８５〜１０５℃１０．５〜１．０朋
の留分２５６ｇを得た。この留分のＮＭＲスペクトルは
、これが（４−ピリジニル）メチル・エチルケトントへ
キサメチルホスホルアミドとのそれぞれ１　：　１．５
５０モル比での混合物であることを示した。すなわち、
該ケトンの生成量は３５九すなわち０．３５Ｘ　２５６
＝９　（Ｊｊｊであった。

Ｉの（４−ピリジニル）メチル・ｎ−プロピルケトン〔
別の命名法Ｑこよると１−（４−ピリジニル）−２−ペ
ンタノン〕と４６ωのヘキサメチルホスホルアミドとを
含有する混合物’ｒ２５０ｃｃのアセトニトリルで希釈
し７た。この混合物に９０ＣＣのジメチルホルムアミド
・ジメチルアセタールを加え、得られた反応混合物を９
０分間蒸気浴加熱した後、約２龍で真空蒸留して、メタ
ノール、アセトニトリルおよび−＼ギサメチルホノホル
アミドヲ含む揮発性・１勿１ｘ欠除去した。残った残渣
乞酊酸エチルで希釈し、水洗した。合わせた水の洗液を
５Ｘ１５０ＣＣの酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸
エチル溶液乞食塩水で況浄し、無水□ＩＦｕｌ酸ナトリ
ウムで乾；栗し、濾過し、蒸発乾固した。残渣は冷凍庫
内で静１商：する間ζこ結晶化した。この結晶性生成物
なシクロヘキサンでスラリー化し、濾過し、３０℃で１
晩乾燥して、９７．９の１−（４−ピリジニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチニル・ｎ−プロピルケトンｍ、
ｐ、４８〜５０℃を黄色結晶性生成物として得た。

上で用いた中間体の（４−ピリジニル）メチル・ｎ−プ
ロピルケトンは、次のようにしてヘキサメチルホスホル
アミドとの混合物として得られた。

テトラヒドロンラン２００ＣＣ中のジインプロピルアミ
ン７０偲の撹拌された溶液に、約０℃（水浴を使用）で
窒素下にｎ−ブチルリチウムの２．４Ｎｎ−ヘキサン溶
液２１０医を２０分間かけて加入、得られた混合物を約
０℃で３０分間撹拌し、この混合物ζこ撹拌しなからヘ
キサメチルホスホルアミド９９ｃｃを１０分間かけて加
ん、得られた混合物をさらに１０分間撹拌した。次Ｏこ
テトラヒドロフラン１４０ｃｃ中の４−ピコリン４５ω
を１５〜２０分間かけて滴下した。得られた暗橙褐色溶
液を０℃で３０分間撹拌した後、酪酸ブチル５Ｆ３ｃｍ
ｃとテトラヒドロフラン６８ＣＱからなる溶液で１８分
間かけて画工処理した。温度は一８℃から＋８〜１０℃
に上昇した。この反応混合物を水浴から取り出し、７５
分間かけて室温ｌで昇温させた。

反応混合物を内冷却し、これに氷酢酸５Ｑｃｃを１５分
間かけて滴下した。微黄色固体が析出して、懸ＰＡ’Ｉ
Ｍが生成した。この懸濁液を水で涌釈し、酢酸エチル２
Ｘ２００（ｆで抽出した。この酢酸エチル抽出液を３Ｘ
１００ｃｃの食塩水で洸浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空蒸発して、主として（４−ピリジニル）メ
チル・ｎ−プロピルケトンとへキサメチルホスホルアミ
ドからなる混合物１０７ｇを得た。これで得た混合物を
、別の２回の実験で得た対応する混合物と合わせ、合わ
せた混合物を真空蒸留して、主留分として、ｂ、ｐ。

８０〜９０℃７０．２　ｍｎｒの（４−ピリジニル）メ
チル・ｎ−プロピルケトン８０．９とへキサメチルホス
ホルアミド４６ｐからなる混合物を得た。

実施例Ａ−２に記載の方法Ｇこしたがって、ただしく４
−ピリジニル）メチル・エチ）ｖケトンの代りに等モル
量の適轟なＰＹ−メチル・低級アルキルケトン（ＩＩ）
を使用すると、実施例Ａ−４〜Ａ−１７の相当する１−
ＰＹ−２−（ジメチルアミノ）エチニル・低級アルキル
ケトンが得られることが考えられる。

Ａ、−４，１−（３−ピリジニル）−２（ジメチルアミ
ノ）エチニル・メチルケトン；（３−ピリジニル）メチ
ル・メチルケトンを使用。

Ａ−ａ　１−（２−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エチニル・メチルケトン；（２−ピリジニル）メチ
ル・メチルケトンを使用。

Ａ−４１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ
）エチニル・イソプロピルケトン；（４−ピリジニル）
メチル・インプロピルケトンを使用。

Ａ−７１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ
）エチニル・ｎ−ブチルケトン；（４−ピリジニル）メ
チル・ｎ−ブチルケトンを使用。

Ａ−Ｋｌ−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミン
）エチニル・イソブチルケトン；（４−ピリジニルラメ
チル・イソブチルケトンを使用。

Ａ−９，１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ少エチニル・ｔ−ブチルケトン；（４−ピリジニル）
メチル・ｔ−ブチルケトンを使用。

Ａ−１０，１（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ン）エチニル・ｎ−ペンチルケトン；（４−ピリジニル
）メチル・ｎ−ペンチルケトンを使用。

Ａ−１１，１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチニル・エチルケトン；（２−メ
チル−４−ピリジニル）メチル・エチルケトンを使用。

Ａ−１２，１−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチニル・メチルケトン；（５−メ
チル−２−ピリジニル）メチル・メチルケトンを使用。

Ａ−１８，１，−（５−エチル−２−ピリジニル〕−２
−（ジメチルアミノ）エチニル・エチルケトン；（５−
エチル−２−ピリジニル）メチル・エチルケトンを使用
。

Ａ−１４，１−（３−ピリジニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチニル・エチルケトン；（３−ピリジニル）メ
チル・エチルケトンを使用。

Ａ−１５，１−（４，６−シメチルー２−ピリジニル）
−２−（ジメチルアミン）エチニル・メチルケトン；（
４，６−シメチルー２−ピリジニル）メチル・メチルケ
トンを使用。

Ａ−１ａｌ−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−（
ジメチルアミノ）エチニル・イソプロピルケトン；（６
−メチル−２〜ピリジニル）メチル・イソプロピルケト
ンを使用。

Ａ−１’ｉ：　１−　（２−ピリジニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチニル・ｎ−へキシルケトン；（２−ピ
リジニル）メチル・ｎ−へキシルヶトンヲ使用。

参考例 １．６−シヒドロー２−メチル−６−オキシー［３、４
’−ビピリジンクー５−カルボニトリルとも命名。４０
０ＣＣのジメチルホルムアミドに溶解したｔ−（４−ピ
リジニル）−２−（ジメチルアミノ〕エチニル・メチル
ケト７２３ｇとα゛−シアノアセトアミド１１．９の混
合物に、ナトリウムメトキシド１４ｇを撹拌しながら加
え、得られた反応混合物を穏やかな還ｂｉｔ下に油浴で
１時間加熱した。ＴＬＣ分析では反応混合物中に出発物
質が示されなかった。この反応混合物を回転蒸発器で約
５ｏｃｃの体積１で真空濃縮した。この濃縮液を約１６
０ＣＣのアセトニ）　ＩＪルで処理し、得られた混合物
を回転蒸発器で均質になるまで加温しながら撹拌した後
、冷却した。結晶性生成物を集め、アセトニトリルとエ
ーテルで順に洗浄し、５５℃で１晩乾燥して２８９の黄
褐色結晶性生成物、すなわち、１，２−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノ
ニトリルのナトリウム塩を得た。シアン基の存在はＪＲ
分析により確認された。このナトリウム塩８ｇをとって
、熱湯７５ＣＣに溶解し、この水溶液を脱色炭で処理し
て沖過し、ろ液を再び脱色炭で処理して瀘過し、Ｆ液暑
６Ｎ塩酸の滴下をこよりｐＨ３に酸性化した。この酸性
混合物ケエタノールで希釈し、冷却した。結晶性生成物
を集め、乾燥し、ジメチルホルムアミド−水から再結晶
し、乾燥して、３．７５ｇの１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニ
トリル、ｍ、ｐ−＞３００℃を得た。

１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オギンー５−（４
−ピリジニル）ニコチノニトリルの酸付加塩は、約４０
−の水性メタノール中の２ｇの１．２−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノ
ニトリルの混合物に適当な酸、たとえばメタンスルホン
酸、濃硫酸、濃リン酸をｐＨ約２〜３になるまで添加し
、混合物を部分蒸発後に冷却し、析出した塩、たとえば
それぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集
めることにより好都合に製造される。また、酸付加塩は
水に等モル量の１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリルと適当
な酸、たとえば乳酸または塩酸を撹拌しながら加えて、
それぞれ水溶液状態のモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を生
成させることにより水溶液状態でも好都合に製造され′
る。

チル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−［３、４’−ビ
ピリジンクー５−カルボニトリル、’ｒｎ、ｐ。

〉３００℃、１１．６．９は、上記参考例Ｂ−１の方法
Ｏこしたがって、２０１！の１−（４−ピリジニル）−
２−（ジメチルアミノ）エチニル・エチルケトン、８．
４１のα−シアノアセトアミド、１６．２ｐのナトリウ
ムメトキシドおよび２５０印のジメチルアセトアミド（
ジメチルホルムアミドの代りの溶媒として）を使用して
製造された。

リル、または１．６−シヒドロー６−オキソー２−ｎ−
プロピル−［３、４’−ビピリジンクー５−カルボニト
リル、　ｍ、ｐ、２３２〜２３４℃、９．９Ｊは、参考
例Ｂ−１に記載の方法にしたがって、８５ｇの１−（４
−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エチニル・ｎ
−プロピルケトン、３６．５Ｉのα−シアノアセトアミ
ド、５０ｇのナトリウムメトキシドおよび８００ｃｃの
ジメチルアセトアミドを使用して製造された。

■空、または１，６−シヒドロー１．２−ジメチル−６
−オキシー［３、４’−ビピリジンクー５−カルボニト
リル、　ｍ、ｐ、　２４５〜２４８℃、３Ｚ３ｙは、上
の参考例Ｅ−１に記載の方法にしたがって、４２．５．
ｊ９の１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ
」エチニル・メチルケトン、２３．５１７ＯＮ−メチル
−α−シアノアセトアミド、６．７ｇのナトリウムメト
キシド、４００ｔｄのメタノールおよび２時間の還流時
間を使用して製造された。

参考例Ｂ−２に記載の方法にしたがって、ただし１−（
４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エチニル・
エチルケトンの代りに等モル量の適当な１−ＰＹ−２−
Ｃジメチルアミノ）エチニル・低級アルキルケトン［相
］を使用し、適当なＮ−Ｒ１−α−シアノアセトアミド
を使用すると、参考例Ｂ−５ないしＢ−２１の相当する
１−Ｒ，−１゜２−ジヒドロ−２−オキソ−５−ＰＹ−
６−Ｒ−ニコヂノニトリルが得られることが考えられる
。

１−（３−ピリジニル）　−，２−（ジメチルアミノ）
エチニル・メチルケトンとα−シアノアセトアミドを使
用。

１−（２−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エチ
ニル・メチルケトンとα−シアノアセトアミドを使用。

リル；１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ
）エチニル・イソプロピルケトンとα−シアノアセトア
ミドを使用。

ル；　１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ
コエチニル・ｎ−ブチルケトンとα−シアノアセトアミ
ドを使用。

ル；１−（４−ピリジニル）−２−Ｃジメチルアミノ）
エチニル・イソブチルケトンとα−シアノアセトアミド
を使用。

トリル；１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エチニル・ｔ−ブチルケトンとα−シアノアセトア
ミドを使用。

トリル；１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エチニル・ｎ−ペンチルクトンとα−シアノアセト
アミドを使用。

コチノニトリル；１−（２−メチル−４−ピリジニル）
−２−（ジメチルアミノコエチニル・エチルケトンとα
−シアノアセトアミドを使用。

ニル）−２−＜ジメチルアミン）エチニル・メチルケト
ンとα−シアノ゛アセトアミドを使用。

チノ二トリル；１−（５−エチル−２−ピリジニル）−
２−（ジメチルアミン）エチニル・エチルケトンとα−
シアノアセトアミドを使用。

１−（３−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エチ
ニル・エチルケトンとα−シアノアセトアミドを使用。

２−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エチニル・
メチルケトンとα−シアノアセトアミドを使用。

リシニル）−２−（ジメチルアミノ）エチニル・イソプ
ロピルケトンとα−シアノアセトアミトン使用。

Ｅ−１＆１，２−ジヒドｏ−５−ｎ−ヘキシルートリル
；１−（２−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ）エ
チニル・ｎ−へキシルケトンとα−シアノアセトアミド
を使用。

＜４−ピリジニル）ニコチノニトリル；１−（４−ピリ
ジニル）−２−（ジメチルアミン）エチニル・エチルケ
トンとＮ−（２−ヒドロキシエチル）−α−シアノアセ
トアミドヲ使用。

チノ二トリル；１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチ
ルアミン）エチニル・メチルケトンとＮ−エチル−α−
シアノアセトアミドを使用。

トリル；１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エチニル・エチルケトンとＮ−エチル−α−シアノ
アセトアミドを使用。

ンアミド たは１，２−ジヒドロ−２−メチル−６−オキシー［３
，４’−ビピリジンクー５−カルボキサミド。

１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキシー５−（４
−ピリジニル〕ニコチノニトリル９．ＯＪと濃硫酸４５
ｃＱを含む混合物を油浴を使用して１００℃に３０分間
加熱した。この熱反応混合物を２００区の氷に投入し、
得られた混合物を氷／アセトン浴で冷却した。この冷溶
液に２８光水酸化アンモニウム約１５０ｃｃを慎重に滴
下した。沈殿を含む得られた混合物を氷／アセトン浴で
約３０分間冷却した。沈殿を集め、水とアセトニトリル
で順に洗浄し、十分に乾燥し、１３０ＣＪＯ−の熱湯（
沸騰に近いものりに溶解し、３０ＣＣの酢酸を加え、脱
色炭で処理し、濾過することＯこより再結晶を行なった
。ｒ液を破縮し、アセトニトリルで希釈し、この混合物
を氷ｌ：１月こ約３０分間保持した。得られた結晶性物
質を東めて、８．３５　ｐの黄褐色結晶性物質を得た。

この物質を、別の回の実験から・得た同じ物質と合わせ
、合計１３．５．９を５００ｃｃの沸騰ジメチルホルム
アミドに溶解し、この熱混合物を濾過し、ｒ液を水浴で
冷却した。結晶性の沈殿を集め、アセトンで洸浄し、Ｐ
２Ｏ５上で１００℃Ｑこおいて１４時間乾燥したが、そ
のＩＲおよびＮＭＲ分析によるとなお若干のジメチルホ
ルムアミドを含有していることが認められた。この淡黄
色結晶性生成物１０．５．９を７５釦の熱酢酸に溶解し
、水５０ｃｒ−で処理し、アセトンで３００Ｃｒ−の量
に希釈した。得ら１ｔた若干の結晶を含有する混合物を
水浴で約４５分間冷却した。析出した淡黄色結晶性生成
物を集め、１ず５５℃で、次に１１０℃で乾燥して、酢
酸のかすかな臭を先金ζこ除去して、９．２　！Ｊの１
，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−
ピリジニル）ニコチンアミド。

ｍ、ｐ、　）　３００℃を得た。

１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキシー５−（４
−ピリジニルクニコチンアミドの酸付加塩は、約１００
　ｍｌの水性メタノール中の５Ｊの１．２−ジヒドロ−
６−メチル−２−オキソ−５−（４・−ピリジニル）ニ
コチンアミドの混合物に適当な酸、たとんばメタンスル
ホン酸、ｇ　＃ＬＨ１濃リン酸をｐＨ約２〜３になる１
で加え、この混合物を部分蒸発後に冷却し、析出した塩
、たとえばそれぞれジメタンスルホン酸塩、硫ロタ塩、
リン酸塩を集めることにより好都合に製造される。濠た
、水溶液状態に酸付加塩は、水に撹拌しながら等モル量
の１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキシー５−（
４−ピリジニル）ニコチンアミドと適当な酸（例、乳酸
または塩酸）を加えて、モノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を
水溶液状態で製造することＱこより好都合Ｏこ製造され
る。

たは１．６−シヒドロー２−エチル−６−オキソ−［３
、４’−ビピリジンクー５−カルボキサミド。

濃硫ｖ１７０鄭に６−エチル−１，２−ジヒドロ−２−
，ｔ−１／−５−（４−ピ’）’）ニル）ニコチノニト
リル４０ｇを加えた。これにより温度は約７０℃に上昇
した。この反応混合物を約９０℃の予備加熱された油浴
ζこ入れ、その後９５〜１０５℃に約４０分間保持した
。この熱反応混合物を８００ｃｃの氷が人っているビー
カーζこ投じ、−混合物を撹拌してから、氷／アセトン
浴に入れた。こ゛　の冷混合物Ｑこ撹拌しながら２８３
１６水酸化アンモニウム６５０　ｃＣｒ、ｙ滴下すると
、温度は約４６℃Ｏこ上昇した。この混合物に撹拌しな
がら約３００ωの氷を加え、撹拌を約１５分間続けた。

沈殿を集め、３Ｘ１５０ｃｃの水で洗浄し、２時間）虱
乾した後、少量のアセトニトリルでスラリー化し、泥過
し、固体を５５℃で数日間乾燥して、３９．５．９の生
成物を得た。この固体７．：３ＱＱＣＣの水と共に十分
Ｏこ撹拌し、濾過し、乾燥して、３８！！の結晶性生成
９勿、すなわち６−ニチル−１，２−ジヒドロー２−オ
キシー５−（４−ピリジニルクニコチンアミドを得た。

この生成物の一部１４．３．９を、さらζこ精製す７′
）ｆこめに熱酢酸４Ｑｃｃに溶解し、この熱溶液を濾過
し、Ｐ液を無水エタノールで希釈して１８０ＣＣにし、
結晶を析出させた。熱混合物を放冷し、淡黄褐色の結晶
性生成物を集め、Ｐ２Ｏ，上で１１０℃において約１５
時間乾燥して、１１．７Ｓの６−エチル−１，２−ジヒ
ドロー２−オキソ−５−（４−ピリジニルクニコチンア
ミド＋　７ｒＬ、ｐ　−〉３００℃を得た。

Ｃ−ａｌ、２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ｎ−プロピ
ル−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド、または１
．６−シヒドロー６−オキシー２〜ｎ−プロピル−Ｌ　
３　、４’−ビピリジンツー５−カルボキサミド、ｍ、
ｐ、）３００℃、１０．５．９は、参考例Ｃ−２に記載
の方法０こしたがって、３ｏ、７ｙの１，２〜ジヒドロ
−２−オキソ−６−ｎ−プロピル−５−（４−ビリジニ
ルフニコチノニトリルと１３０　Ｃ，Ｑの濃硫酸を使用
して製造された。

参考例Ｃ−：Ｈこ記載の方法にしたがって、ただし６−
エチル−１，２−ゾヒドロー２−オキソ−５−（４−ピ
リジニル〕ニコチノニトリルの代りニ等モル量の増光な
１−７？ｌ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−ＰＹ
−６−Ｒ−ニコチノニトリル（ＩでＱ−ンアノ）を使用
すると、参考例Ｃ−４ないしＣ−２１の対応する１、２
−ジヒドロ−２−オキソ−５−ＰＹ−６−Ｒ−ニコチン
アミドが得られることが考えられる。

Ｃ−４１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ＊：／−
５−（３−ピリジニルクニコチンアミド。

Ｃ−５，１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（２−ピリジニル）ニコチンアミド。

Ｃ−ａｔ、２−ジヒドロ−６−インブロビルー２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド。

Ｃ−’ｉ：　６−ｎ−ブチ＃−１１２−ジヒドロー２−
オキソ−５−（４−ピリジニルクニコチンアミド。

Ｃ−４１，２−ジヒドロ−６−インプチルー２−オキソ
ー５−（４−ピｌＪジニル）ニコチンアミド。

Ｃ−９，１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピ
リジニル）−６−ｔ−ブチルニコチンアミド。

Ｃ−１０，１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ｎ１−
ペンチル−５−（４−ピｌＪジニル）ニコチンアミド。

Ｃ−１１，６−エチル−１，２−ジヒドロ−５−（２−
メチル−４−ピリジニル）−２−オキソニコチンアミド
。

Ｃ−１２，１，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（５−
メチル−２−ピリジニル）−２−オキソニコチンアミド
。

Ｃ−１ａ　６−ｒ−ｆルー　５−　（５−エチル−２−
ピリジニル）−１、２−ジヒドロ−２−オキソニコチン
アミド。

Ｃ−１４，６−エチル−１，２−ジヒドロ−５−（３−
ピリジニル）−２−オキソニコチンアミド。

Ｃ−１５，１，２−ジヒドロ−６−メチル−５−（４，
６−シメチルー２−ピリジニル）−２−オキソニコチン
アミド。

Ｃ−１６，１，２−ジヒドロ−６−イツブロビルー５−
（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソニコチン
アミド。

Ｃ−１７１，２−ジヒドロ−６−ｎ−へキシル−２−オ
キシー５−（２−ピリジニル）ニコチンアミド。

Ｃ−１＆１．２−ジヒドロ−１，６−シメチルー２−オ
キシー５−（４−ピリジニルラニコチンアミ　ド。

Ｃ−１９，６−エチル−１，２−ジヒドロ−１−（２−
ヒドロキシエチル）−２−オキソ−５−（４−ピリジニ
ル）ニコチンアミド。

Ｃ−２０，１−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド
。

Ｃ−２１，１，６−ジエチル−１，２−ジヒドロー２−
オキソ−５−（４−ピリジニル〕ニコチンアミ　ド。

−アミノー２−メチル［：　３　、４’−ビピリジン〕
−６（ｌＨツノ−ン。水２５０ＣＣ中の水酸化す）　Ｉ
Ｊウム１３ｇの溶液に、１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアばド
ＩＪ９を加え、得られた混合物を蒸気浴加熱して、溶解
させた。この溶液にさらに２５０釦の水を加え、得られ
た溶液を撹拌しながら約３５℃に冷却すると、少量の結
晶が析出した。この混合物を水浴で冷却し、これに合計
４．０部の臭素を滴下すると、約３ｃｃの臭素を添加し
たところで溶解が起った。この混合物を冷却しながらさ
らに１０分間撹拌した後、４５分間蒸気加熱した。

反応混合物を次いで約半量に製剤し、水浴で冷却し、ｐ
Ｈが約８になる１で６Ｎ塩酸で処理した。

得られた結晶性生成物を集め、水で２回、アセトンで１
回洗浄し、乾燥して、７．３ｇの固体を得た。

この７．３９ｆ水２０ｃｃで処理し、不溶性の無定形物
質を炉去した。Ｐ故を蒸発乾固し、得られた結晶性物質
をジメチルホルムアミド−水から再結晶して、３−アミ
ノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）　−２ＣＩＨ
）−ビリジノン、ｍ−ｐ、ン３００℃、３．８ｇを得た
。

この３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニルノ
ー２（ｌＨ）−ビリジノンの酸付加塩は、約４０ｔｄの
水性メタノール中の３−アミノ−６−メチル−５−（４
−ピリジニル）−２（ｉＨ）−ビリジノン２ｙの混合物
に、ｐＨが約２〜３になる１で適当な酸、たとえばメタ
ンスルホン酸、濃硫酸、濃リン酸を加え、この混合物を
部分蒸発後に冷却し、析出した塩、たとえばそれぞれジ
メタンスルホンｒＲ塙、４Ｊｉ酸塩、リン酸塩を集める
ことにより好都合に製造される。１だ、水溶液状態の酸
付加塩の製造は、六に撹拌しながら等モル量の３−アミ
ノー６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２ＣＩＨ）
−ピリジノ／と適当な酸、たとえば乳ｖまたは塩酸を加
えて、それぞれモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を水＃液状
態で製造することにより好都合ζこ行なわれる。

アミノ−２−エチル−〔３，４′−ビピリジン〕−６（
１＃）−オフ　、　ｎｃ、ｐ、　）３００℃、８．８．
＠は、膠考例Ｄ−１に記載の方法にしたがって、ただし
１０．０．ｐの６−エチル−１，２−ジヒドロー２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチンアミド、８．８
ｇの水酸化ナトリウム、３００ｃＱの水、３．０印の臭
素およびジメチルホルムアミド−イソプロピルアルコー
ルからの再結晶を使用して製造された。

たは５−アミノ−２−ｎ−プロピル−〔３，４′−ビピ
リジン〕−６ＣＩＨ）−オン。室温で８．５ｙの１．２
−ジヒドロ−２−オキソ−６−ｎ−プロピル−５−（４
−ピリジニル）ニコチンアミドと９５ＣＣの水を含有す
る撹拌された混合物に、水酸化ナトリウム１．３２．９
を水６ｃｃにとかした溶液を加えた。得られたスラリー
を水浴で冷却し、１０分間撹拌した後、ｉａ、ｔ９６仄
亜塩素酸ナトリウム水溶液２２Ｃｅを３分間かけて滴下
して処理した。

溶解が起こった。冷却を行なわずに撹拌を３０分間続け
た。得られた１５℃の溶液なこ、３５％水酸化す）　Ｉ
Ｊウム水溶液２７Ｃｃを加え、反応混合物を蒸気浴で約
６０〜７０℃に１時間加温し、温かい溶液を木酢ｗｘ　
４ＣＣで５分間かけて徐々に処理すると、沈殿が析出し
た。この混合物を５分間撹拌した後、沈殿を集め、温水
で洗浄し、Ｐ２Ｏ化で乾燥した。得られた１２．９の生
成物をジメチルホルムアミド（１００ｃｒ−）−水（８
０ＣＱ）から再結晶し、Ｐ２Ｏ，上で９５℃において１
晩乾燥すると、９．５ｙの３−アミノ−６−ｎ−プロピ
ル−５−（４−ピリジニルノー２（ＩＨ）−ビリジノン
。

ｍ、ｐ、　２００〜２０２℃が得られた。

参考例Ｄ−１に記載の方法にしたがって、ただし１．２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリ
ジニル）ニコチンアミドの代りに等モル量の適当な１−
Ｒ，−１、２−ジヒドロ−２−オキシー５−ＰＹ−６−
Ｒ−ニコチンアミド（ＩでＱ−カルバモイル）を使用す
ると、対応する参考例Ｄ−４〜Ｄ−２１のｉ−Ｒ，−ａ
−アミノ−５−ＰＹ−６−Ｒ−２（ＬＨ）−ビリジノン
が得られることが考えられる。

Ｄ−４，３−アミノ−６−メチル−５−（３−ピリジニ
ル）−２ＣＩＨ）−ビリジノン。

Ｄ−５，３−アミノ−６−メチル−５−（２−ピリジニ
ル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｄ−ａ３−アミノ−６−イツプロビルー５−（４−ピリ
ジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｄ−７３−アミノ−６−？Ｉ−ブチルー５−（４−ピリ
ジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｄ−４３−７ミ／　−６−（７）ｆルー　５−　（４−
ピリジニル）−２ＣＩＨ）−ビリジノン。

Ｄ−９３−アミノ−６−ｔ−ブチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｄ−Ｉｎ２−アミノ−６−ｎ−ペンチル−５−（４−ピ
リジニル）　−２（ＩＢ’）−ビリジノン。

７？−ＩＨ３−アミノ−６−ニチルー５−（２−メチル
−４−ピリジニル）−２ＣＩＨ）−ビリジノン。

Ｄ−１２，３−アミノ−６−メチル−５−（５−メチル
−２−ピリジニル）−２ＣＩＨ）−ビリジノン。

Ｄ−１ａ　３−７ミ／−６−ニチルー５−（５−：ｘ。

チル−２−ピリジニル）−２ＣＩＨ）−ビリジノン。

Ｄ−１４３−アミノ−６−ニチルー５−（３−ピリジニ
ル）−２ＣＩＨ）−ビリジノン。

Ｄ−１５，３−アミノ−６−メチル−５−（４，６−シ
メチルー２−ピリジニル）　−２＜１１１）−ビリジノ
ン。

Ｄ−１ｆｌＬ３−アミノ−６−イツプロビルー５−（６
−メチル−２−ピリジニル）　−２（ＩＨ）−ビリジノ
ン。

Ｄ−１７３−アミノ−６−ｎ−ヘキシル−５−（２−ピ
リジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｄ−１３３−アミノ−１，６−シメチルー５−（４−ピ
リジニル）−２（ＬＨ）−ビリジノン。

Ｄ−１９，３−アミノ−６−メチル−１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−
ビリジノン。

Ｄ−２（１３−アミノ−１−エチル−６−メチル−５−
（４−ピリジニル）−２（ｌＨ）−ビリジノン。

Ｄ−２１，３−アミノ−１，６−シエチルー５−（４−
ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｅ、ｊ−Ｒ，−６−（低級アルキル）−５−ｐｙ−２（
ＩＨツノ−リジノン ４′−ビピリジン〕−６（ＩＨ）−オン。１，２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル
）ニコチノニトリル５．３ｇと８５％硫酸３０ｃｃとの
混合物を約１９５℃Ｏこ加熱し、２４時時間中かに還流
した後、冷却し、氷に投入した。

この水性混合物を濃水酸化ナトリウム水溶液の添力旧こ
よりｐＨ８にした。析出した沈殿（生成物子Ｎα２ＳＯ
４）をクロロホルムで処理し、クロロホルム溶液を濾過
した。ｐ液を真空濃縮してクロロホルムを除去し、得ら
れた結晶性残渣を二塩化メチレン−エーテルから再結晶
し、７５℃で４時間乾燥して、４．１．９の６−メチル
−５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ピリジノ／　
＊　ｒｎ−ｐ−２８７〜２８８℃を得た。

６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビ
リジノンの酸付加塩は、６−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン５ｇと約１００ηｆの
水性メタノールとの混合物に適当な酸、たとえばメタン
スルホン酸、濃硫酸、濃リン酸をｐＨが約２〜３になる
壕で加え、この混合物を不完全蒸発後に冷却し、析出し
た塩、たとえばそれぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩
、リン酸塩を集めろことにより好１（ＩＳ合ζこ製造さ
れる。また、水溶液状態の酸付加塩の製造は、水Ｏこ撹
拌１〜ながう等モル量の６−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（ＩＨ）−ビリジノンとＪ匈当な酸、たとえ
ば乳酸丑たは塩酸を加えて、それぞれモノ乳酸塩丑たは
モノ塩酸塩を水溶液状態で製造することにより好都合に
芙施さオする。

Ｅ−２，６−ニチルー５−（４−ピリジニル９−２（Ｉ
Ｈ）−ビリジノン、または２−エチル−［３、４’−ビ
ピリジン〕−６（ＩＨ）−オン。６−エチル−１，２−
ジヒドロー２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチ
ノニトリル９ｇと濃硫酸５０１１にとの混＠物を撹拌し
ながら２００℃に２４時間加熱し、約４０℃に冷却し、
２００＃＋７！の氷水中で急冷した。この水溶液を漏水
酸化アンモニウムで塩基性Ｏこし、析出した固体を集め
、イソプロピルアルコール（７０ｒｎｌ）から再結晶し
、６０℃で真空乾燥して、３ｇの６−ニチルー５−（４
−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

ｍ、ｐ、　２２６〜２２８℃を得た。ｐ液を約２０１艷
に濃縮すると、別Ｑこ帆４Ｉの生成物、ｍ、ｐ、２２５
〜２２７℃が得られた。

プロピル）−［３，４’−ビピリジン］−６（ＬＨ）−
オン、　ｍ、ｐ、　１７９〜１８０℃、３．４ｇは、参
考例Ｚ−２に記載の方法Ｏこしたがって、ただし１０．
９の１，２−ジヒドロ−６−ｎ−プロピル−２−オキソ
−５−（４−ピリジニル〕ニコチノニトリル、４２．５
ＣＣの８５％硫酸および二塩化メチレン−エーテルから
の再結晶を使用して製造されブこ。

参考例Ｅ−２に記載の方法にしたがって、ただし６−エ
チル−１，２−ジヒドロー２−オキソ−５−（４−ピリ
ジニル〕ニコチノニトリルの代りに等モル量の対応する
１−Ｒ，−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−５−ＰＹ−
６−Ｃ低級アルキル）−ニコチノニトリルを使用すると
、参考例Ｅ−４ないしＥ−２１の１−Ｒ，−５−ＰＹ−
６−（低級アルキル）　−２（ＩＨ）−ビリジノンが得
られることが考えられる。

Ｅ−４，６−メチル−５−（３−ピリジニル）−２（Ｉ
Ｈ）−ビリジノン。

Ｅ−５，６−インプロビルー５−（４−ピリジニル）−
２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｅ−６，６−ｎ−ブチ／ｌ’−５−（４−ピリジニル〕
−２ＣＩＨ）−ビリジノン。

Ｅ−７６−インプチルー５−（４−ピリジニル）−２ｃ
＋Ｈ）−ビリジノン。

Ｅ　ａ５−（４−ピリジニル）−６−ｔ−ブチル−２（
ＩＨ）−ビリジノン。

Ｅ−９，６−ｎ−ペンチル−５−（４−ピリジニル）　
−２（１１１’）−ビリジノン。

Ｅ−１０，６−ニチルー５−（２−メチル−４−ピリジ
ニル）　−２Ｃ１）ｉ）−ビリジノン。

Ｅ−１１，６−ニチルー５−（３−ピリジニル〕−２（
ＩＨ）−ビリジノン。

Ｅ−１２，１，６−シメチルー５−（４−ピリジニル）
−２ＣＩＩｉノービリジノン。

Ｅ−１ａ　６−！チ／Ｌ’−１−（２−１ニトロキシエ
チル）−５−（４−ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビリジ
ノン。

Ｅ−１４，１−エチル−６−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｅ−１５，１，６−シエチルー５−（４−ピリジニル）
　−２＜１１１）−ビリジノン。

Ｅ−１６，６−メチル−５−（２−ピリジニル）−２（
ＩＨ）−ビリジノン。

Ｅ−１７ローメチルー５−（５−メチル−２−ピリジニ
ル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｅ−１＆６−ニチルー５−（５−エチル−２−ピリジニ
ル）　−２（ＩＢ’）−ビリジノン。

Ｅ−１９，’６−メチルー５−（４，６−シメチルー２
−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｅ−２０，６−インプロビルー５−（６−メチル−２−
ピリジニル）−２（ＩＢ）−ビリジノン。

Ｅ−２１，６−ｎ−へキシル−５−（２−ピリジニル）
　−２＜−ｕ−ｎ−ビリジノン。

ブロモ−２−メチル−［３、４’−ビピリジン〕−６（
１＃）−オン。６５℃Ｑこ加熱された酢酸ｌｌ中の６−
メチル−５−（４−ピリジニル）　−２（ＩＢ）−ピリ
ジノ７８０ｇの撹拌された溶液に、ｌ！ｌ′ｌ：酸５０
ｃｃ、中の臭素６９．９を２５分間かけて滴下した。

この反応群＠物をさらに３０分間撹拌した後、室温に冷
却し、濾過して、結晶性沈殿を集めた。この沈殿を乾燥
し、水１５００ｃｃに懸濁させた。激しく撹拌されたこ
の懸濁液に２８Ｘ水酸化アンモニウム２５ＣＣを滴下す
ると、白いクリーム状の沈殿が分離した。この固体を集
め、９０℃で真空乾燥して、１０１．９の３−ブロモ−
６−メチル−５＝（４−ピリジニル）−２（ｌＨ）−ビ
リジノン。

ｍ、ｐ、２５２〜２５４℃を得た。この生成物の試料１
５ｇを熱酢酸２００ｃｃにとかし、濾過した。

Ｐ液を真空濃縮し、メタノールで希釈し、得られた白色
結晶性沈殿を集め、１００℃で１６時間真空乾燥して、
９．８ｇの生成物、　ｍ、ｐ、　２５２〜２５４℃を得
た。

３−ブロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）　−
２（１１１ノビリジノンの酸付加塩は、水性メタノール
約１００　ｙｒ１７！中の３−ブロモ−６−メチル−５
−（４−ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビリジノン５ｇの
混合物に、適当々岐、たとえば、メタンスルホン酸、濃
ｈｉｔ酸、濃リン酸をｐｌＩが約２〜３になる葦で加え
、この混合物を部分蒸発後に冷却し、析出しｔａ、たと
えばそれぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩
を集めることにより好都合に製造される。まｆこ、水溶
液状態の酸付加塩の製造は、水に撹拌しながら等モル量
の３−ブロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−
２（ＩＨ）−ビリジノンと適当な酸、たとんば乳酸また
は塩酸を加入で、それぞれモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩
を水溶液状態で製造することにより好都合Ｏこ実施され
る。

クロロ−２−メチル−Ｌ　３　、４’−ビピリジン〕−
６（ＩＢ’）−オン。

蒸気浴加熱された６−メチル−５−（４−ピリジニル）
−２（ＩＨ）−ビリジノン１８．６ｇと酢酸２００　ｍ
ｌの混合物を、これに塩素を４時間吹きこむことζこよ
り処理した。反応混合物を室温に放冷した後、固体を集
め、エーテルで洗浄し、乾燥した。この固体を水Ｑこと
かし、得られ１こ水溶液を２Ｎ水酸化カリウム水７容液
で中和し、混合′吻を冷却した。析出した固体を集め、
水洗し、乾燥し、エタノールから再結晶して、３−クロ
ロ−６−メチル−５（４−ピリジニル）　−２（１，１
ｉ）−ビリジノンを得た。

参考例Ｆ−１−またはＦ−２の方法にしたがって、ただ
し６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（ｌＨ）−
ビリジノンの代りに等モル量の対応する１−Ｒ，−６−
（低級アルキル）−５−ＰＹ−２（ＩＨ）−ビリジノン
を使用して、塩素または臭素と反応させると、参考例Ｆ
−３ないしＦ−２２の１−４．−３−ブロモ（またはク
ロロ）−６−低級アルキル−５−ＰＹ−２（１＃）−ビ
リジノンが得られることが考えられる。

Ｆ−ａ３−り０１」−５−、＝ｃチルー５−（４−ピリ
ジニル）−２ＣＩＨ）−ビリジノン。

Ｆ−４，３−クロロ−６−メチル−５−（３−ピリジニ
ル）　−２（１＃）−ビリジノン。

Ｆ−５，３−りｏロー５−ｎ−プロピル−５−（４−ピ
リンニル）−２（ｌＢ）−ビリジノン。

Ｆ−４３−ブロモ−６−１１ソブロピル−５−（４−ピ
リジニル）−２（ｌＨ）−ビリジノン。

Ｆ−７３−ブロモ−６−ｎ−ブチル−５−（４−ピリジ
ニル−２（ＩＨ〕−ビリジノン。

Ｆ−＆　３−クロロ−６〜イソブチル−５−（４−ピリ
ジニル）−２（ｌＨ）−ビリジノン。

Ｆ−９，３−ブロモ−５−（４−ピリジニルクー６−１
−ブチル−２（ＩＨ）−ピリジツノ。

Ｆ−１０，３−りｏロー５−３−ペンチル−５−（４−
ピリジニル）−２ＣＩＨ）−ビリジノン。

Ｆ−１１，３−ブロモー６−エチル−５−Ｃ２−メチル
−４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｆ−１２，３−クロロ−６−ニチルー５−（３−ピリジ
ニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｆ−１ａ３−りＯ１’ｌ−１，６−シメチルー５−（４
−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｆ−１４３−クロロ−６−ニチルー１−（２−ヒドロキ
シエチルＪ−５−（４−ビｌＪジニル）−２（１７−７
ノーピリジノン。

Ｆ−１５，３−クロロ−６−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）−２＜ＩＢ）−ビリジノン。

Ｆ−１ａ３−ブ０モー　１１６−ジｘｆルー５−（４−
ピリジニルノー２（ＩＢ）−ビリジノン。

Ｆ−１’Ｚ３−ブロモ−６−メチル−５−（２−ピリジ
ニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｆ−１３３−ブロモー６−メチル−５−（５−メチル−
２−ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビリジノン。

Ｆ−１１３−ブロモ−６−ニチルー５−（５−エチル−
２−ピリジニル）−２ＣＩＨ）−ビリジノン。

Ｆ−２０３−クロロ−６−メチル−５−（４，６−シメ
チルー２−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｆ−２１，３−ブロモー６−インプロビルー５−（６−
メチル−２−ピリジニル）−２ＣＩＨ）−ピリジニル）
−２（ｌＨ）−ビリジノン。

Ｆ−２２，３−りＯＯ−６−ｎ−ヘキシル−５−（２−
ピリジニル）−２ＣＩＨ）−ビリジノン。

Ｇ、１−Ｒ，−３［モノ−またはジー（低級アルキル）
アミノコ−５−ＰＹ−６Ｃ低級アルキルノー２（ＩＨ）
−ビリジノン Ｇ−１６−メチル−３−メチルアミノ−５−（４−ピリ
ジニル）−２ＣＩＨ）−ピリジツノ、またけ２−メチル
−５−メチルアミノ−Ｃ３、４’−ビピリジン］　−６
（ｉＨ）−オン。１９．９の３−ブロモー６−メチル−
５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン、２
５０ｃｃの７０％メチルアばン水溶液、６０ｒｎ９の銅
ブロンズおよｌＪ’６０Ｉｎ９の硫酸第二銅の混合物を
オートクレーブで４８時間１６０℃に加熱した。結晶性
物質をメタノール温水溶液で溶解して、得られた混合物
を濾過して生成物を回収した。母液を濃縮し、メタノー
ルで希釈して得た固体分（６１）とその他（１ｇ）とを
少量の酢ｒＲｔこ溶解させて濾過し、ｐ液を水で希釈し
た。得られた結晶性沈殿を集めて、水で十分に洗浄し、
９０℃で一夜乾燥して５．１ｇの６−メチル−３−メチ
ルアミノー５−（ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノ
ン、情、ｐ、２７０〜２７５℃（分解〕を得た。この方
法は、３−ブロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニル
）　−２（１１１’）−ビリジノンの代わ゛りに等モル
量の３−クロロ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）
−２（ＩＨ）−ビリジノンを用いても同様に実施できる
。

６−メチル−３−メチルアミノ−５−（４−ピリジニル
）　−２ＣＩＨＵ−ビリジノンの酸付加塩は、５Ｉの６
−メチル−３−メチルアミノ−５−（４−ピリジニル−
２（Ｈ）−ビリジノンの約１００ｍ７！メタノール水溶
液に適当な酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸また
は濃リン酸ｙａ／ｐｌｉが約２〜３になるまで添加し、
部分蒸発後にこの混合物を冷却し、析出した塩、たとえ
ばそれぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を
集めることにより好都合に製造される。また、六に等モ
ル量の１−（４−ピリジニル）−２−（ジメチルアミノ
）エチニル・メチルケトンと適当な酸、たとえば乳酸ま
たは塩酸を撹拌しながら加えて、それぞれモノ乳酸塩ま
たはモノ塩酸塩を水溶液状態で製造することによっても
、酸付加塩は水溶液状態で好都合に製造される。

たは５−エチルアミノ−２−メチル−［３、４’−ビピ
リジン］−６（ｌＨ）−オフ＋ｍ、ｐ、２５０℃、１．
６．ｌｉ＋は参考例Ｇ−１の方法に従って製造したが、
この場合には１６．５ｇの３−ブロモー６−メチル−５
−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｌｌ
０ＣＣのメチルアミン、１５ＣＣの水、３０〜の銅ブロ
ンズおよび３０１ｎ９の硫酸第二銅を使い、これらをオ
ートクレーブで４５時間１５０℃に加熱し、アセトニト
リルから２回再結晶化させた。

または５−（ジメチルアミノ）−２−メチル−［３、４
’−とピリジン］−６（ｌＨ）−オン。

２０ｇの３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニ
ル）−２（ＩＨ）−ビリジノンを２００ＣＣのキ酸に溶
解して得た溶液に、３７丸ホルムアルデヒド溶液２０Ｃ
Ｃを２０分にわたって撹拌しながら滴下した。反応混合
物を１時間４５分Ｇこわたって還流し、真空下で加熱し
て乾燥した。残渣は二塩化メチレンで溶解させた。得ら
れた二塩化メチレン溶液は炭酸水素す）　ＩＪウムの飽
オｌ水溶液で洗浄して濾過した。ｐ液は無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶剤を蒸発除去し、
黄色の結晶性固体１４ｇを得た。この固体分は高温の二
塩化メチレン２５０ｃｃ、中に溶解させ、得られた高温
溶液を脱色炭で処理してから沖過して、はソ乾燥状態ま
でに真空下で濃縮し、次いでアセトニトリルで処理した
。結晶性物質とアセトニトリルとから成る生成混合物を
冷却し、固体分を集めて乾燥してトレース量の不純物（
ＴＬＣで示される）を含む黄色の結晶性生成物１０．５
ｇを得た。この固体分はクロロホルム溶液中に溶解させ
て２％インチのシリカゲルカラムを通過させることによ
ってこのクロロホルム溶液を沖過して前記のトレース量
の不純物を除去した。得られた生成物（１０，５ｇ）は
二塩化メチレンに溶解させて、その溶液をインプロピル
アルコールで希釈してから真空下で濃縮して冷却した。

沈殿を集めて８０℃で乾燥し、６−メチル−３−（ジメ
チルアミノ）−５−（４−ピリジニル）　−２（ＩＨ）
−ビリジノン（ｍ、ｐ。

２２３〜２２５℃）９．０ｇを得た。

３−ブロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（ＩＨ）−ビリジノンの代わりに等モル量の適当なｌ−
Ｒ，−３−ブロモ（またはクロロ）−５−ＰＹ−６−Ｃ
低級アルキル）　−２（ＬＨ）−ビリジノンおよび適当
な低級アルキルアミンまたはジ（低級アルキル）アミン
を用い、参考例Ｇ−１またはＧ−２の方法ζこ従って、
以下の参考例Ｇ　−４ないしＧ−２３に示す１−Ｒ，−
３−［モノ−またはシー（低級アルキル）アミン〕−５
−ｐｙ−６−（低級アルキル）−２（ＩＨ）−ビリジノ
ンが得られる。

Ｇ−４，６−エチル−３−メチルアミノ−５−（４−ピ
リジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｇ−氏　；３−メチルアミノ−６−メチル−５−（３−
ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビリジノン。

Ｇ−５３−ｎ−プロピルアミノ−６−ｔｔ−プロピル−
５−（４−ピリジニル）−２（ｌ１１）−ビリジノン。

Ｇ−７３−メチルアミノ−６−イソプロピルー５−（４
−ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビリジノン。

Ｇ−＆６−ｎ−ブチルー３−ジメチルアミノ−５−（４
−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｇ−９，３−ｎ−ブチルアミノ−６−インプチルー５−
（４−ピリジニル）−２（１７−７）−ピリジツノ。

Ｇ−１０，３−メチルアミノ−５−（４−ピリジニル）
−６−６−ブチル−２（ＬＨ）−ビリジノン。

Ｇ−１１，３−イソプロピルアミノ−６−ｎ−ペンチル
−５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｇ−１２，６−エチル−３−ジエチルアミノ−５−（２
−メチル−４−ピリジニル）　−２（１＃）−ビリジノ
ン。

Ｇ−１８６−ニチルー　３−工ｆル７ミ／　−５−（３
−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｇ−１４３−メチルアミノ−１，６−シメチルー５−（
４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｇ−１５，６−エチル−３−エチルアミノ−１−（２−
ヒドロキシエチル）−５−（４−ピリジニル）　−２（
１７７）−ビリジノン。

Ｇ−１６１−エチル−６−メチル−３−メチルアミノ−
５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｇ−１７１，６−シエチルー３−メチルアミノー５−（
４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｇ−１８３−ｎ−へキシルアミノ−６−メチル−５−（
２−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｇ−１９，３−エチルアミノ−６−メチル−５−（５−
メチル−２−ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビリジノン。

Ｇ−２０，６−ニチルー５−（５−エチル−２−ピリジ
ニル）−３−ジメチルアミノ−２（１１Ｊ）−ビリジノ
ン。

Ｇ−２１，３−ジイソプロピルアミノ−６−メチル−５
−（４，６−シメチルー２−ピリジニル）−２（ｌＨ）
−ビリジノン。

Ｇ−２２，３−エチルアミノ−６−インブロビルー５−
（６−メチル−２−ピリジニル）　−２（１，＃）−ピ
リジノン。

Ｇ−２ａ３−メチルアミノ−６−ｎ−ヘキシル−５−（
２−ピリジニル）　−２（１＃）−ビリジノン。

Ｈ，４−Ｒ，−３−（低級アシルアミノ）−６−（低級
アルキル）−５−１’Ｙ−２（Ｌ＃）−ピリジツノ たは＃−［１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
−５−（４−ピリジニル）〕アセトアミド。

１０．１　ｊＪの３−アミノ−６−メチル−５−（４−
ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン、５．７Ｉの無
水酢酸および１２０−のピリジンを含む混合物を蒸気浴
上で１時間加熱してから冷却した。分離した生成物を集
めてエーテルで洗浄し、乾燥しセしてジメチルホルムア
ミドから再結晶化して３−アセチルアミノ−６−メチル
−５−Ｃ４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノンを
得た。

３−アセチルアミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニ
ル）−２（ＩＨ）−ビリジノンの酸付加塩は、水性メタ
ノール約１００ｍ１中の３−アセチルアミノ−６−メチ
ル−５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン
５Ｉの混合物に適当な酸、たとえばメタンスルホン酸、
濃硫酸または濃リン酸を７）Ｈが約２〜３ζこなる壕で
添加し、部分蒸発後（ここの混合物を冷却し、析出した
塩、たとえばそれぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、
リン酸塩を集めることζこより好都合ζこ製造される。

１だ、水に等モル量の３−アセチルアミノ−６−メチル
−５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ピリジツノと
適当な酸、１ことえば乳酸または塩酸を撹拌しながら加
えて、それぞれモノ乳酸塩葦たはモノ塩酸塩を水溶Ｍ＋
、状態で製造することによっても、酸伺加塩は水溶液状
態で好都合Ｑこ製造される。

ｌｌ−２，３−４２−（アセトキシ）プロパノイルアミ
ノ〕−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノン。

２０．１９の３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピリ
ジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノンと３００−のピリジ
ンと混合物に１６．５．＠の２−アセトキシプロパノイ
ルクロライドを約１時間かけて室温で撹拌しながら滴下
する。得られる混合物は水浴上で冷却する。分離した生
成物を集めてエーテルで洗浄し、乾燥し、メタノールか
ら再結晶化し、エタノールとエーテルとで引き続いて洗
浄し、そして乾燥して３−Ｃ２−Ｃアセトキシ）−プロ
パノイルアミノコ−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノ
ンを得る。

３−アミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２
（ＩＨ）−ビリジノンおよび／葦たは無水酢酸捷たは２
−アセトキシプロパノイルクロライドの代わりに、等モ
ル量の対応するｌ−４，−３−アミノ−５−ＰＹ−６−
（低級アルキル）−２（ｌＨ）−ビリジノンおよび／ま
たけ適当な低級アシル化剤を用い、参考例Ｈ−１または
Ｈ−２の方法に従って、以下の各参考例ｎ−３ないしＨ
−１７の３−（低級アシルアミノ）−５−ＰＹ−６−（
低級ア）Ｖキル）−２（ＩＨ）−ビリジノンを得ること
ができる。

Ｈ−３，８−アセチルアミノ−６−ニチルー５−（４−
ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビリジノン。

Ｈ−４，６−メチル−３−プロピオニルアミノ−５−（
３−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｈ−５，３−ブチリルアミノ−（３−ｎ−プロピル−５
−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｈ−６，６−ｎ−ブチル−３−アセチルアミノ−５−（
４−ピリジニル）−２（ＬＨ）’−ビリジノン、）＃−
７，３−ホルミルアミノ−６−イソブチル−２−オキソ
−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸。

Ｂ−８，８−アセチルアミノ−６−ｎ−ペンチル−５−
（４−ピリジニル）　−２（ＬＨ）−ビリジノン０ Ｈ−９，３−１ｍ２−（アセトキシ）プロパノイルアミ
ノシー６−ニチルー５−（２−メチル−４−ピリジニル
）−２（ＬＨ）−ビリジノン。

Ｈ−１０，６−エチル−３−プロピオニルアミノ−５−
（３−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｈ−１１，８−アセチルアミノ−１，６−シメチルー２
−オキソ−５−（４−ピリジニル）　−２（ＩＨ）−ピ
リジノン。

Ｈ−１２，３−アセチル−６−ニチルー１−（２−ヒド
ロキシルエチル）−５−（４−ピリジニル）−２（１４
）−ビリジノン。

Ｈ−１３，１，６−ジエチル−３−プロピオニルアミノ
−５−（４−ピリジニル）　−２（１＃）−ビリジノン
。

Ｈ−１４，３−アセチルアミノ−６−メチル−５−（２
−ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビリジノン。

Ｈ−１５，６−ニチルー５−（５−エチル−２−ピリジ
ニル）−３−ホルミルアミノ−２（ＬＨ）−ビリジノン
。

１１−１６．　３−アセチルアミノ−６−メチル−５−
（４，６−シメチルー２−ピリジニル）　−２（Ｌ＃）
−ビリジノン。

Ｈ−Ｌ７．３−アセチルアミノ−６−ｎ−ヘキシル−５
−（２−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。

Ｉ−１，１、２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（，４−ピリジニル）ニコチン酸、または１．６−
シヒドロー２−メチル−６−オキソ［３，４’−ビピリ
ジンクー５−カルボン酸。３０ｇの１．２−ジヒドロ−
６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコ
チノニトリルを水２００　Ｃ，’Ｌと濃硫酸１４５Ｃｒ
−とを含む高温溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物
を７時間にわたって還流しく約１２２℃）、週末にかけ
て室温に放置した。次いで水で希釈し、水浴上で冷却し
、撹拌しながら中性ｐｌノになるまで水酸化アンモニウ
ムを〆画工した。得られた結晶性沈殿を集め、それぞれ
１．００　Ｃｑの水で連続して洗浄し、そしてアセトン
次いでエーテルで数回洗浄し、８０℃で乾燥した。結晶
性物質をクロロホルム２００　ＣＣとメタノール２００
Ｃｒ−とで３０分間かげてスラリー化し、得られた混合
物を真空下で（震縮して容積を１５０ＣＣ−とじた。結
晶性生成物を集めて、Ｐ２Ｏ５上で９５°Ｃで乾燥し、
約２４９の生成物を得た。生成物の試料１０ｇを沸騰直
ｉｆＪの水２００　Ｃｃ、で加熱し、得られた混合物を
冷却し、固体分を集めて８０°Ｃ乾燥して９ｇの１，２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリ
ジニル）ニコチン酸、ｍ、ｐ、　）　２６０℃な得た。

１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４
−ピリジニル）ニコチノニトリルの代わりに、等モル量
の対応する１−７？、−１、２−ジヒドロ−２−オキソ
−５−ＰＹ−６−（低級アルキル）ニコチノニトリルを
用い、参考例Ｉ−１の方法に従って、以下の各参考例Ｉ
−２ないしｌ−２１の１−Ｒ，−１、２−ジヒドロ−２
−オキソ−５−Ｐｙ−６−（低級アルキル）ニコチン酸
ヲ得ることができる。

Ｉ−２，６−エチル−１，２−ジヒドロー２−オギ、／
−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸。

７−ａ　１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（３−ピリジニル少ニコチン酸。

Ｉ−４，１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ｎ−フロ
ピルー５−　（４−ヒＩＪ　シニル）ニコチン酸。

１−５．　１．２−ジヒドロ−２−オキソ−６−インプ
ロピル−５（４−ピリジニル少ニコチン酸。

１−Ｅｘ　６−ｎ−ブチ／ｌ／−１１２−ジヒドロ−２
−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸。

１−７　１．２−ジヒドロ−６−イソブチル−２−オキ
ソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸。

７−ＥＬ　１．２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−
ピリジニル）　−６−ｔ　−メチルニコチン酸。

１−９．　１．２−ジヒドロ−２−オキソ−６−ｎ−ペ
ンチル−５−（４−１１：”ｌＪシニルンニコチン酸。

ｌ−１０，６−エチル−１，２−ジヒドロ−５−（２−
メチル−４−ピリジニル）−２−オキソニコチン酸。

ｌ−１１，６−エチル−１，２−ジヒドロー２−オキソ
−５−（３−ピリジニル）ニコチン酸。

ｌ−１２，１，２−ジヒドロ−１，６−シメチルー２−
オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸。

７−１ａ　６−ｘチル−１，２−ジヒドロ−１−（２−
ヒドロキシエチル）−２−オキソ−５−（４−ヒＩＪ　
シニル）ニコチン酸。

ｌ−１４，１−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−５−（４−ピリジニ／Ｉ／　）　＝　コ
チン酸。

ｌ−１ａｌ、６−ジエチ／”−１１２−ジヒドロ−２−
オキシー５−（４−ピリジニル）ニコチン酸。

ｌ−１６１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（２−ピリジニル）ニコチン酸。

７−１７　１．２−ジヒドロ−６−メチル−５−（５−
メチル−２−ピリジニル）−２−オキソニコチン酸。

Ｚ−ＨＬ　６−ニチルー５−（５−エチル−２−ピリジ
ニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソニコチン酸。

７−１ａ　１，２−ジヒドｏ−６−１チル−５−（４，
６−シメチルー２−ピリジニル）−２−オキソニコチン
酸。

Ｉ−２＋１１．２−ジヒドロ−６−イソプロピルー５−
（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソニコチン
酸。

ｌ−２Ｌ１，２−ジヒドｏ−６−ｒＬ−ヘキシル−２−
オキソ−５−（２−ピリジニル）ニコチン酸。

Ｊ、ｌｌｔ’、−６−（低級アルキル）−１，２−酸低
級アルキル ４ｇの１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５
−（４−ピリジニル）ニコチン酸をＩＩのメタンスルホ
ン酸ＩＩと共に還流エタノール２００Ｃｒ−中で１８時
間加熱した。過剰のエタノールは真空中で蒸発させて除
去し、残渣をジメチルポルムアミドから再結晶化してメ
タンスルボン酸塩として１．２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸エチ
ルを得た。

この塩を温水に溶解させ、過剰の炭酸カリウム水溶液を
使って塩基性とした。分離する固体分を集めて乾燥し、
イソプロピルアルコールから！結晶化して乾燥し、１，
２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピ
リジニル）ニコチン酸エチルを得た。

１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４
−ピリジニル）ニコチン酸エチル酸付加塩は、水性メタ
ノール約１００ｆｆｌＡ’中の１．２−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン
酸エチル５Ｉの混合物に適当な酸、たとえばメタンスル
ホン酸、濃硫酸または濃リン酸をｐＨが約２〜３になる
まで添加し、部分蒸発後にこの混合物を冷却し、析出し
た塩、たとえばそれぞれジメタンスルホン酸塩、硫酸塩
、リン酸塩を集めることによって好都合に製造された。

また、水に等モル量の１．２−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキソ−５−（４−ピｌＪジニル）ニコチン酸エチ
ルと適当な酸、たとえば乳酸または塩酸を撹拌しながら
加えて、それぞれモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を水溶液
状態で製造することによっても、酸付加塩は水溶液状態
で好都合に製造された。

１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（４
−ピ＋Ｊジニル）ニコチン酸トエタノールとの代わりに
、等モル量の適当なｌｌ？、’−１．２ジヒドロー２−
オキソー５−ＰＹ−６−（低級アルキシ）ニコチン酸と
低級アルカノールとを用いて参考例Ｊ−１の方法に従っ
て、以下の各参考例Ｊ−２ないしＪ−１９の１−Ｒ，−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−ｆｆ−６−（低級
アルキル）ニコチン酸低級アルキルエステルが得られた
。

Ｊ−２，１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキシー
５−　（４−ピリジニル）ニコチン酸メチル。

Ｊ−８，６−エチル−１，２−ジヒドロー２−オキソ−
５−＜４−ピ＋））ニル）ニコチン酸エチル。

Ｊ−４，’１．２−ジヒドロー６−メチルー２−オキシ
ー５−（３−ピリジニル）ニコチン酸ｎ　−７’ロピル
。

Ｊ−５，１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−？Ｌ−フ
ロピルー５−（４−ピ！Ｊジニル）ニコチン酸エチル。

Ｊ−６，１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−インフロ
ビルー５−（４−ピリジニル）ニコチン酸イソプロピル
。

Ｊ−７，６−７１−ブチル−１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸エチル。

Ｊ−８，１，２−ジヒドロ−６−インプチルー２−、！
ｌ−−’Ｆ７−５−　（４−ピ’）ジニル）ニコチン酸
エチル。

Ｊ−９，１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピ
リジニル）−６−ｔ−ブチルニコチン酸メチル。

、７−１０．１．２−ジヒドロ−２−オキソ−（３−ｎ
−ペンチル−５（４−ピＩＪジニル）二ニア　ｆ　ｙ　
酸メチル。

Ｊ−１１，６−エチル−１，２−ジヒドロ−５−（２−
メチル−４−ピリジニル）−２−オキソニコチン酸ｎ−
ブチル。

Ｊ−１２，６−エチル−１，２−ジヒドロー２−オキシ
ー５−（３−ピリジニル）ニコチン酸エチル。

Ｊ−１８，１，２−ジヒドロ−１，６−シメチルー２−
オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸エチル。

、７−１４．　６−エチル−１，２−ジヒドロ−１−（
２−ヒドロキシエチル）−２−オキシー５−（４−ピリ
ジニル）ニコチン酸エチル。

Ｊ−Ｌｈｌ、６−ジエチル−１，２−ジヒドロー２−オ
キソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸エチル。

、７−１ｆｉｌ、２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−５−（２−ピリジニル）ニコチン１ＩＲｎ−ヘキシ
ル。

Ｊ−１７６−ニチルー５−（５−エチル−２−ピリジニ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソニコチン酸メチル
。

、７−１＆ｌ、２−ジヒドロ−６−メチル−５−（４，
６−シメチルー２−ピリジニル）−２−オキソニコチン
酸エチル。

、ｒ−１ａ　１．２−ジヒドロ−６−？Ｌ−へキシル−
２−オキシー５−（２−ピリジニル）ニコチン酸エチル
。

一般式ｌの化合物またはその塩の強心剤としての有用性
は、標準的な薬理試験法における七の有効性、たとえば
分離されたネコの心房および乳頭筋の試験において収縮
力の著しい増大を生ずる；麻酔ｔかけた犬の試験で心搏
数および血圧に少しまたは最小限の変化しか伴なわず心
臓収縮力の著しい増大を生ずることにより実証される。

これらの試験法の詳細は米国特許４，０７２，７４６に
述べられている。

上記の分離されたネコの心房および乳頭筋紙験法で試験
した場合、３．１０または３０μ９７ｍ１の用量で試験
したときの一般式■の化合物は、乳頭筋力の著しい（２
５％以上の）増大と右心房力の著しい（２５−以上の）
増大を生じるが、右心房心搏数の増大は非常に低いパー
センテージ（右心房力または乳頭筋力の約×以下の割合
の増大）しか生じないことが判明した。さらに、一般式
Ｉの６−低級アルキル化合物は、予想外にも、この試験
法により対応する従来技術の６−デス（低級アルキル）
化合物と比較して試験した場合に、強心剤としての活性
がさらに著しく高いことが見出された。また、これらの
化合物の一部、たとえば一般式■でＱがカルバモイルま
たはブロモであるものは強心剤として有効であることが
見出されたのに対して、対応する６−デス（低級アルキ
ル）化金物は、強心特性を有しておらず、中間体として
のみ示されている。

６−低級アルキル化合物の対応する従来公知の６−非置
換化合物に比べて強心活性の著しい向上は、上記の分離
されたネコの心房および乳頭筋試験法を用いて得た下記
の試験データの比較によって示される。３−アミノ−６
−メチル−５−（４−ピリジニル）　−２（ＩＨ）−ビ
リジノンの乳頭筋力と右心房力の増加率はｌＯμ！ｊ／
ｒｎｌで試験したときに９６％と７４％であることが見
出された。これに比べて、３−アミノ−５−（４−ピリ
ジニル）−２（ＬＨ）−ビリジノン（アンリノン）の相
当する増加率は、１００μ９７ｍ１．　すなわち１０倍
の用量で試験したときに１０９±１１．３％と４９．９
士８．４％であった。３−アミノ−６−ニチルー５−（
４−ヒ！Ｊジニル）−２（ＬＨ）−ビリジノンについて
の乳頭筋力と右心房力の増加率は３μ９／ｒｎｌで試験
して５８％と３７％であることが判明し、これに比べて
３−アミノ−５−（４−ピリジニル）−２（ＬＨ）−ビ
リジノンの対応する増加率は、３０μｉ／ｍｌ、すなわ
ち１０倍の用量で試験して５４．１±５．３％と３３．
６±４．４％であった。１．２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリ
ルと６−エチル−１，２−ジヒドロー２−オキソ−５−
（４−ピリジニル）ニコチノニトリルのついての乳頭筋
力と右心房力の増加率は、３μ９７ｍ１で試験して６−
メチル化合物が４５％と５１％、６−エチル化合物が１
０７チと７９チであるカベ従来技術の６−ゾスアルキル
化合物、すなわち１，２−ジヒドロ−２−オキシー５−
　（４−ピリジニル）ニコチノニトリルは３０μｇ〜、
すなわち１０倍の用量で試験したときに相当する増加率
が６５弼と１５％であることが判明した。■、２−ジヒ
ドロー６−メチルー２−オキソ−５−（４−ピリジニル
）ニコチノニトリルの１０μｊ；／／ｍｌで試験したと
きの乳頭筋力と右心房力の増加率は１３５％と１０２％
であるのに対して、対応する６−ジスメチル従来化合物
は１０μ９７ｍ１では不活性であることも判明した。６
−メチル−３−メチルアミノ−５−（４−ピリジニル）
−２ＤＨ）−ビリジノンの乳頭筋力と右心房力の増加率
は３０μｆｊ／ｍ！で試験して６８チと４１％であるが
、従来の８−メチルアミノ−５−（４−ピリジニル）−
２（ＬＨ）−ビリジノンは１００μｇ／ｍｌ　、すなわ
ち３倍以上の用量で試験しても６４％と３９係の対応す
る増加率にすぎないことが判明した。

対応する従来技術の６−デス（低級アルキル）化合物が
強心剤ではなく、中間体としてのみ示されるにもかかわ
らず、強心剤として有効なＱがカルバモイルまたはハロ
ゲンである一般式■の化合物の代表例は、１，２−ジヒ
ドロ６−メチル−２−オキソ−５−（４−ピリジニル）
ニコチンアミド（これは試験管内ネコ心房および乳頭筋
試験で試験した場合に、乳頭筋力と右心房力の増加率が
３０　ｐｊＪ／ｍｌでそれぞれ３５％と２２％、１００
μＩ／ｍｌで８７ヂと３７％であることが判明）；６−
エチル−１，２−ジヒドロー２−オキソ−５−（４−ピ
リジニル）ニコチンアミド（これは同じ方法により試験
した場合に、１００μｉ／Ｉｌｌ／’でそれぞれ２９％
と７％、　８．００　ｐ９／ｍｌで８９係と２９俤の乳
頭筋力と右心房力の増加率を示すことが判明）；および
３−ブロモ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）　−
２（ＬＨ）−ビリジノン（これは同じ試験管内ネコ心房
および乳頭筋試験で試験した場合に、１．０μｊＪ／ｍ
ｌでそれぞれ８７チと９９ヂ。

ｌＯμ９７ｍ１で１０７％と５８％の乳頭筋力と右心房
力の増加率を示すことが判明）である。

Ｑが水素である一般式■の６−低級アルキル化合物の相
当する従来の６−非置換化合物に比べて著しく高い強心
活性は、上記の分離されたネコの心房および乳頭筋試験
法を用いて得られた下記試験データの比較により示され
る。６−メチル−５−（４−ピリジニル）　−２（ＩＢ
）−ビリジノンの乳頭筋力と右心房力の増加率は１０μ
ｇ／ｍｌで試験して１１５チと４８％であることが見出
された。

従来技術の５−（４−ピリジニル）　−２（ｔＨ）−ビ
リジノンの対応する増加率は１００μｊｊ／ｍｌ、すな
わち１０倍の用量で試験したときに４８％と５１％であ
った。６−ニチルー５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ
）−ビリジノンの乳頭筋力と右心房力の増加率は３０μ
＆／ｍｌで試験して１０６％と５０％であるのに対して
、５−（４−ビリレニル）−２（Ｉｎ）−ビリジノンの
相当する増加率は１００μ！！／ｍｌ　、すなわち３倍
以上の用量で試験して４８チと５１係であることが見出
された。

強心剤として有効なＱがカルボキシである一般式■の化
合物であって、対応する従来の６−デス（低級アルキル
）化合物が強心剤ではなく、中間体としてのみ示される
ものの代表例として、’＋２−ジヒドロー６−メチルー
２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチン酸があり
、これは同様の試験管内モルモット心房および乳頭筋試
験で試験した場合に、３０μｉ／ｒｎｌでそれぞれ３６
％と２７％、　’１００　ｐｇ／ｍｌで４４％と６９％
の乳頭筋力と右心房力の増加率を示すことが見出された
。

上述した麻酔処置大試験法により試験した場合、一般式
■の化合物は帆０１．０．０’３．　０．１０゜０．３
０，１．０および／またハｓ、ｏｍ９Ａｙ　ノ単一のポ
ーラス（ｂｏｌｕｓ）注射として静脈内投与したときに
、心搏数および血圧にはほんの少しまたは最小限の変化
（２５％未満）しか生じないで、心臓収縮力または心臓
収縮性の顕著な（２５％以上の）増大を生じた。さらに
、一般式Ｉの６−低級アルキル化合物は、この試験法で
対応する従来の６〜デス（低級アルギル）化合物と比較
して試験した場合に、下記の例で実証されるように強心
剤として著しく活性が高いことが判明した。この麻酔処
置による犬の試験法にしたがって試験した場合に、３−
アミノ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（Ｉ
Ｈ）−ビリジノンの心臓収縮力葦たは心臓収縮性の増加
率は、１．０〜／／ｃｇ静脈内投与で１３６％であるの
に対して、対応する６−ゾスメチル化合物（アンリノン
）は１０倍の用量、すなわち１０ノｒｖ　／　ｋｇの静
脈内投与で試験しても１２５．６７±ＩＯ，５９９６で
あることが判明した。同様ζこ、３−アミノ−６−ニチ
ルー５−（４−ピリジニル）−２（ＩＹ）−ビリジノン
の心臓収縮力の増加率は同じ方法により０．０３　ｍ９
　／　ｋｇおよび０．１０ｎ１９／ｋｇｉｖで試験して
それぞれ３３５６と７２Ｎであるのに対して、従来技術
のアンリノンはそれぞれ１０倍の用量、すなわち０　、
３　ｍ？Ａｓｌおよヒ１．０　ＩＱ／に’Ｊｉｖで試験
してもそれぞれ２４．６７±３．１’５％と７０．６８
±７．８５％であることが判明した。また１、２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキシー５−（４−ピリジニル
）ニコチノニトリルの心臓収縮性の増加率は、同じ方法
で試験した場合に０．０３ｍ９ΔＣ９および０．ＩＱ＃
ＩｙΔｃｙ　でそれぞれ４９．５％および８７．５　％
であるのに対して、対応する従来の６−テスメチル化合
物はそれぞれ１００倍の用駆、すなわち３　ｍノ／ｋｇ
および１ｏｎ僚／Ｉｃｇの量で試験したときにそれぞれ
４４％と７８％であり、また従来技術のアンリノンはそ
れぞれ１０倍の片肌すなわち０　、８　ｍ９ＡＣ９およ
び１．０〜Δｃｇで試験したときにそれぞれ２４．６７
±３．１５チおよび７０．６３士７．８５％であること
が判明した。同様に、６−エチル−１，２−ンヒドロー
２−オキソ−５−（４−ピリジニル）ニコチノニトリル
の収縮力の増加率は、この方法でｏ、　ｏ　ｓ　ｍｙ／
／ｃｇおよび０．１０ｍｆｉ／Ｊ、の用量で試験したと
きにそれぞれ６８．５％と１３５％であるのに対して、
対応する従来の６−ゾスメチル化合物はそれぞれ１００
倍の用量、すなわち、ｓ　ｍｙ／ｋｙおよび１０　ｍ＆
Ａ９　で試験したときにそれぞれ４４％と７８％である
ことが見出された。

本発明はその血Σ囲内に、医薬に許容される担体と、有
効成分として強心性を有する一般式Ｉの１−Ｒ，−５−
Ｑ−６−（低級アルキル）−５−ＰＹ−２（ＩＨ）−ピ
リ７ノンまたはその医薬として許容される酸付加塩もし
くはカチオン塩を含廟する、心臓収縮性を増大させるた
めの強心剤組成物を包含する。本発明はまた、心臓収縮
性を増大させる治療を必要とする患者に、肩効用の一般
式Ｉの１−Ｒ，−８−Ｑ−６−（低級アルキル）−５−
ＰＹ−２（Ｌ＃）−ビリジノンまたはその医薬として許
容される酸伺加塩もしくはカチオン塩を投与することか
らなる、このような恵渚における心臓収縮性を増大させ
る方法も、その範囲内に包含する。

臨床の実施では、一般式■の化合物またはその塩は、一
般に多様な投与形態で経口または非経口経路から投与さ
れる。

経口投与用の固体組成物としては、圧縮錠剤、丸薬、散
剤および顆粒がある。このような固体組成物では、少な
くとも１種類の有効化合物が、でんぷん、炭酸カルシウ
ム、ショ糖または乳糖のような少なくとも１種の不活性
希釈剤と混和されている。これらの組成物は、不活性希
釈剤以外の別の物質、たとえば潤滑剤（例、ステアリン
酸マグネシウム、タルクなと）もさらに含有しうる。

経口投与用の液体組成物としては、水および流動パラフ
ィンのような当該分野で慣用されている不活性希釈剤を
含有する医薬として許容される乳化液、清液、懸濁液、
シロップおよびエリキサ−がある。不活性希釈剤のほか
に、このような組成物は湿潤剤および懸濁剤のような補
助薬、ならびに甘味料、香味料、香料、防腐剤なども含
有しうる。本発明によると、経口投与用の組成物には、
ゼラチンのような吸収性材料のカプセルに、希釈剤また
は賦形剤を添加し、または添加しない有効成分を収容し
たカプセル剤も包含される。

非経口投与用の本発明による製剤には、滅菌した水溶液
、水性−有機溶液、有機溶液、懸濁液および乳化液が包
含される。有機溶媒または懸濁媒の例はプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような
植物油、ならびにオレイン酸エチルのような注射可能な
有機エステルである。このような組成物はさらに、安定
剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助
薬も含有しうる。

これらの組成物の滅菌は、たとえば細菌保持フィルター
によるｅ過、組成物への殺菌剤の混入、照射または加熱
により実施できる。これらはまた使用の直前に滅菌した
水その他の滅菌注射媒質中に溶解させることのできる滅
菌固体組成物の形態にも製造できる。

心臓収縮性を増大させるための該組成物および方法にお
ける有効成分の割合は、適当な投与量が得られるように
変動させることができる。具体的な患者への投与量は、
投与経路、治療継続期間、患者の体重と状態、有効成分
の効力、患者のそれに対する応答を判断基準として使用
して医師の判断に応じて変動しうる。したがって有効成
分の有効投与量は、あらゆる判断基準を考慮し、患者の
ための最良の判断を用いて医師によりはじめて決定され
うる。

特許出願人　スターリング・ドラッグ・インコーホレー
テッド （外２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 （式中、Ｒは低級アルキル、Ｒ３とＲ４はそれぞれ低級
   アルキル、ＰＹは４−１３−もしくは２−ピリジニル、
   −！たは１もしくは２個の低級アルキル置換基を有する
   ４−１３−もしくは２−ピリジニルをそれぞれ意味する
   ）で示される化合物。 ２）ＰＹが４−ピリジニルであり、Ｒがメチルまたはエ
   チルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ３とＲ４がそれぞれメチルである特許請求の範囲
   第１項または第２項記載の化合物。 ４）一般式 （式中、Ｒは低級アルキル、Ｒ８とＲ４はそれぞれ低級
   アルキル、ｐｙは４−１３−もしくは２−ピリジニル、
   ！、たは１もしくは２個の低級アルキル置換基を有する
   ４−１３−もしくは２−ピリジニルをそれぞれ意味する
   ） で示される化合物の製造方法において、一般式％式％（
   ） （式中、ＰＹとＲは上と同じ意味）で示される（ピリジ
   ニル）メチル低級アルキルケトンをジ（低級アルキル）
   ホルムアミド・ジ（低級アルキル）アセタールと反応さ
   せることを特徴とする方法。