JPH0250903B2 - - Google Patents

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JPH0250903B2
JPH0250903B2 JP60029196A JP2919685A JPH0250903B2 JP H0250903 B2 JPH0250903 B2 JP H0250903B2 JP 60029196 A JP60029196 A JP 60029196A JP 2919685 A JP2919685 A JP 2919685A JP H0250903 B2 JPH0250903 B2 JP H0250903B2
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methyl
pyridinone
acid
dihydro
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Ebaretsuto Fuirion Richaado
Furederitsuku Peiji Donarudo
Oparuka Juniaa Chesutaajosefu
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤として有用な５―ピリジニル―
２（1H）―ピリジノン類製造のための中間体およ
びその製法に関する。
米国特許4004012および4072746には、強心剤と
して有用な３―アミノ（またはシアノ）―５―ピ
リジニル―２（1H）―ピリジノンならびに中間体
として相当する３―カルバモイル化合物〔また
は、１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―（ピリ
ジニル）ニコチンアミドとも命名される；この化
合物はカルバモイル基をアミノ基に転化すること
ができる試薬と反応させる（たとえば、アルカリ
金属次亜ハロゲン酸塩と共に加熱する）ことによ
り相当する３―アミノ化合物に転化される〕が開
示されている。これらの化合物の好ましい具体例
３―アミノ―５―（４―ピリジニル）―２（1H）
―ピリジノンであり、これは現在ではアンリノン
（amrinone）という一般名で知られ、また５―ア
ミノ―〔３，4′―ビピリジン〕―６（1H）―オン
とも命名される。上記特許に開示されている３―
シアノ―５―（ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン〔または１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５
―（ピリジニル）ニコチノニトリルとも命名され
る〕の製造方法の１つは、α―（ピリジニル）―
β―（ジアルキルアミノ）アクロレインとα―ジ
アノアセトアミドとの反応である。米国特許
4072746はまた、３―Ｑ―５―（ピリジニル）―
２（1H）―ピリジノン〔式中、Ｑは水素、ハロゲ
ン、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）ア
ミノ〕およびNHAc（式中、Acは低級アルカノイ
ルまたは低級カルボアルコキシ）も開示してい
る。
３―非置換―５―（ピリジニル）―２（1H）―
ピリジノン（Ｑ＝Ｈ）は、相当する３―シアノ化
合物を硫酸水溶液と共に加熱してまず３―カルボ
ン酸化合物、すなわち、１，２―ジヒドロ―２―
オキソ―５―（ピリジニル）ニコチン酸を生成さ
せ、これを脱炭酸させることにより製造された。
この１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―（ピリ
ジニル）ニコチン酸については強心作用は開示さ
れていない。
この発明は、下記の化合物製造のための中間体
およびその製造に関する。この最終生成物は一般
式 （式中、Ｑは水素、アミノ、シアノ、カルバモイ
ル、ハロゲン、低級アルキルアミノ、ジ（低級ア
ルキル）アミノ、低級アシルアミノ、カルボキシ
または低級カルボアルコキシを意味し、R1は水
素、低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキル
を意味し、Ｒは低級アルキルであり、PYは４―、
３―もしくは２―ピリジニルまたは１もしくは２
個の低級アルキル置換基を有する４―、３―もし
くは２―ピリジニルを意味する） で示される化合物、またはその医薬として許容さ
れる酸付加塩もしくはカチオン塩にある。上記一
般式の化合物は、標準的な薬理試験法で測定し
た場合に強心剤として有用である。Ｑがカルバモ
イルおよびシアノであるか、Ｑが水素である一般
式の化合物は、それぞれ、Ｑがアミノおよびハ
ロゲンである対応する化合物の製造用中間体とし
て有用である。Ｑがハロゲンである一般式の化
合物は、対応する３―〔モノもしくはジ（低級ア
ルキル）アミン〕化合物の製造用中間体としても
有用である。好ましい化合物は、一般式でＱが
水素、アミノまたはシアノであり、PYが４―ピ
リジニルまたは３―ピリジニルであり、R1が水
素であり、Ｒがメチルまたはエチルであるもので
ある。特に好ましい具体例は、１，２―ジヒドロ
―６―メチル―２―オキソ―５―（４―ピリジニ
ル）ニコチノニトリル（で、ＱがCN、Ｒ黎が
Ｈ、PYが４―ピリジニル、Ｒがメチル）、３―ア
ミノ―６―エチル―５―（４ピリジニル）―２
（1H）―ピリジノン（で、ＱがNH2、R1がＨ、
PYが４―ピリジニル、Ｒがエチル）、３―アミノ
―５―（４―ピリジニル）―６―メチル―２
（1H）―ピリジノン（で、ＱがNH2、R1がＨ、
PYが４―ピリジニル、Ｒがメチル）、６―メチル
―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノ
ン（で、R1がＨ、PYが４―ピリジニル、Ｒが
メチル）および６―エチル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン（で、R1がＨ、
PYが４―ピリジニル、Ｒがエチル）、またはこれ
らの医薬として許容される酸化加塩である。これ
らの特に好ましい具体例は、対応する既知のデス
―アルキル化合物、すなわち、アソリノンとして
既知の３―アミノ―５―（４―ピリジニル）―２
（1H）―ピリジノン、１，２―ジヒドロ―２―オ
キソ―５―（４―ピリジニル）ニコチノニトリル
および５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリ
ジノンに比べて、強心作用が著しく高いことが判
明した。
上記一般式（式中、Ｑ、R1RおよびPYは上
と同じ意味）の化合物の製造は、本発明の目的中
間体である、(a)一般式 （式中、R3とR4はそれぞれ低級アルキルを意味
し、ＲとPYは上と同じ意味である）で示される
化合物をマロンアミドと反応させて、Ｑがカルバ
モイルである一般式の化合物を生成させるか；
または (b)上記一般式で示される化合物を、Ｎ―R1
―α―シアノアセトアミドと反応させて、Ｑがシ
アノである一般式の化合物を生成させ； 所望により、得られたＱがシアノである一般式
の化合物を部分加水分解して、Ｑがカルバモイ
ルである対応する化合物を得； 所望により、得られたＱがカルバモイルである
一般式の化合物を、カルバモイル基をアミノ基
に転化させることのできる試験と反応させて、Ｑ
がアミノである対応する化合物を生成させ； 所望により、得られたＱがアミノである一般式
の化合物を、１または２モル当量の低級アルキ
ル化剤と反応させて、Ｑがそれぞれ低級アルキル
アミノまたはジ（低級アルキル）アミノである対
応する化合物を得； 所望により、得られたＱがアミノである一般式
の化合物を、低級アシル化剤と反応させて、Ｑ
が低級アシルアミノである対応する化合物を生成
させ； 所望により、得られたＱがシアノである一般式
の化合物を加水分解して、Ｑがカルボキシであ
る対応する化合物を得； 所望により、得られたＱがカルボキシである一
般式の化合物を、濃硫酸と濃硝酸との混合物と
共に加熱して、Ｑがニトロである対応する化合物
を得、その後このＱがニトロである化合物を還元
して、Ｑがアミノである化合物を得； 所望により、得られたＱがシアノまたはカルボ
キシである一般式の化合物を鉱酸水溶液と共に
加熱して、Ｑが水素である対応する化合物を得； 所望により、得られたＱがカルボキシである一
般式の化合物を低級アルカノールによりエステ
ル化して、Ｑが低級カルボキシである対応する化
合物を得； 所望により、得られたR1が水素である一般式
の化合物を、一般式A′―An（式中、R′は低級
アルキルまた低級ヒドロキシルアルキルを意味
し、Anは強無機酸または有機スルホン酸のアニ
オンを意味する）で示されるアルキル化剤と反応
させて、R1がR′である対応する化合物を生成さ
せ； 所望により、得られたＱが水素である一般式
の化合物をハロゲンと反応させて、Ｑがハロゲン
である対応する化合物を生成させ； 所望により、得られたＱがハロゲンである一般
式の化合物を低級アルキルアミンまたはジ（低
級アルキル）アミンと反応させて、Ｑがそれぞれ
低級アルキルアミンまたはジ（低級アルキル）ア
ミノ基で対応する化合物を得；ならびに 所望により、得られた遊離塩基をその酸付加塩
に転化させるか、または得られた化合物をそのカ
チオン塩に転化させる。
ことを特徴とする方法により実施できる。
一般式PY―CH2―Ｃ（＝Ｏ）―Ｒ（）のPY―
メチル低級アルキルケトンをジ（低級アルキル）
ホルムアミド・ジ（低級アルキル）アセタールと
反応させると、一般式 （式中、R3とR4はそれぞれ低級アルキル、好ま
しくはメチルであり、PY、Ｒはそれぞれ上と同
じ意味）で示される１―PY―２―〔ジ―（低級
アルキル）アミノ〕エテニル・低級アルキルケト
ンが製造できる。上記一般式の１―（ピリジニ
ル）―２―〔ジ（低級アルキル）アミノ〕エテニ
ル・低級アルキルケトン化合物（式中、PYとＲ
は一般式に対して定義した通り）またはその酸
付加塩は新規化合物である。
本発明の中間体を経て製造される一般式の化
合物は強心作用を持ち、医薬に許容される担体
と、有効成分として、強心作用を与える有効な量
の一般式の１―R1―３―Ｑ―５―PY―６―Ｒ
―２（1H）―ピリジノン（ここで、R1、Ｑ、PY
およびＲはそれぞれ一般式における定義の通
り）またはその医薬として許容される酸付加塩も
しくはカチオン塩とを含有する、心臓収縮性を増
大させるための強心剤組成物が提供される。
心臓収縮性を増大させる治療を必要とする患者
に、有効量の強心作用を有する一般式の１―
R1―３―Ｑ―５―PY―６―Ｒ―２（1H）―ピリ
ジノン（ここにR1、Ｑ、PYおよびＲはそれぞれ
一般式における定義の通り）またはその医薬と
して許容される酸付加塩もしくはカチオン塩を投
与することからなる方法によつて、このような患
者における心臓収縮性を増大させることができ
る。
本明細書におては、たとえば一般式おけるＲ
の定義として、R1の定義の１つとして、Ｑの定
義としての低級アルキルアミノもしくはジ（低級
アルキル）アミノにおける「低級アルキル」とし
て、或いはPYの置換基として用いられた「低級
アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖のい
ずれの配置でもよい炭素数１〜６のアルキル基を
意味する。低級アルキル基の例としては、メチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―
ブチル、sec―ブチル、ｔ―ブチル、イソブチル、
ｎ―アミル、ｎ―ヘキシルなどが挙げられる。
たとえば、一般式におけるR1の定義の１つ
として本明細書で用いられた「低級ヒドロキシア
ルキル」という用語は、ヒドロキシ基と遊離原子
価結合（または接続結合）を別個の炭素原子上に
有する炭素数２〜６のヒドロキシアルキル基、た
とえば２―ヒドロキシエチル、２―ヒドロキシプ
ロピル、３―ヒドロキシプロピル、２―ヒドロキ
シ―２―メチルプロピル、２―ヒドロキシ―１，
１―ジメチルエチル、４―ヒドロキシブチル、５
―ヒドロキシペンチル、６―ヒドロキシヘキシル
などを意味する。
PYが１または２個の低級アルキル置換基を有
する４―、３―または２―ピリジニルである場合
の一般式のPYの例は、２―メチル―４―ピリ
ジニル、２，６―ジメチル―４―ピリジニル、３
―メチル―４―ピリジニル、２―メチル―３―ピ
リジニル、６―メチル―３―ピリジニル（また
は、２―メチル―５―ピリジニルとも命名）、４
―メチル―２―ピリジニル、６―メチル、２―ピ
リジニル、２，３―ジメチル―４―ピリジニル、
２，６―ジメチニル―４―ピリジニル、４，６―
ジメチル―２―ピリジニル、２―エチル―４―ピ
リジニル、２―イソプロピル―４―ピリジニル、
２―ｎ―ブチル―４―ピリジニル、２―ｎ―ヘキ
シル―４―ピリジニル、２，６―ジエチル―４―
ピリジニル、２，６―ジエチル―３―ピリジニ
ル、２，６―ジイソプロピル―４―ピリジニル、
２，６―ジ―ｎヘキシル―４―ピリジニルなどで
ある。
たとえば、一般式の化合物（Ｑがアシルアミ
ノ）における３―低級アシルアミノ置換基におけ
るように、本明細書で用いた「低級アシル」とい
う用語は、ヒドロキシ、アセトキシまたはプロピ
オンオキシから選ばれた置換基を有していてもよ
い直鎖または分岐鎖のいずれかの炭素数１〜６、
好ましくは１〜４のアルカノイル基、たとえばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル（ｎ―プロパノ
イル）、ブチリル（ｎ―ブタノイル）、イソブチリ
ル（２―メチル―ｎ―プロパノイル）、カプロイ
ル（ｎ―ヘキサノイル）、ヒドロキシアセチル、
α―ヒドロキシプロピオニル、β―ヒドロキシプ
ロピオニル、α―アセトキシプロピオニル、プロ
ピオンオキシアセチル、β―アセトキシプロピオ
ニル、α―アセトキシブチリルなどを意味する。
一般式およびの化合物は、遊離塩基と酸付
加塩のいずれの形態でも有用であり、このどちら
の形態も本発明の範囲内である。酸付加塩は単に
使用により好都合な形態であり、実際問題とし
て、塩の形態の使用は本質的に塩基の形態の使用
と等しい。酸付加塩の製造に使用できる酸として
は、遊離塩基と化合したときに医薬として許容さ
れる塩、すなわちそのアニオンがそを塩の医薬と
しての投与量で生体に比較的無害であつて、遊離
塩基（）に固有の有益な強心特性がそのアニオ
ンに起因する副作用により損なわれることがない
ような塩を生ずる酸であるのが好ましい。本発明
の実施においては、遊離塩基形態を使用するのが
好都合であるが、本発明の範囲内の適当な医薬と
して許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸
およびスルフアミン酸のような鉱酸；ならびに酢
酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
―トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルフア
ミン酸、キナ酸などの有機酸から誘導されたもの
が挙げられる。なお、これらの酸はそれぞれ、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルフアミン酸塩、酢
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩、シクロヘ
キシルスルフアミン酸塩およびキナ酸塩を生ず
る。
上記塩基性化合物（または）の酸付加塩
は、適当な酸を含有する水溶液もしくは水性アル
コール溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶
解させ、溶液の蒸発により塩を単離するか、或い
は塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより
製造される。後者の場合、塩は直ちに析出する
か、また溶液の濃縮により得ることができる。
塩基性化合物（または）の医薬として許容
される塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発
明の範囲内である。たとえば塩を精製または固定
のためだけに生成させる場合、或いはイオン交換
法により医薬として許容される塩を製造する際の
中間体として塩を使用する場合のように、その塩
自体はたとえば中間生成物とてしか望ましくない
場合であつても、酸付加塩はすべて遊離塩基形態
の供給源として有用である。
一般式の化合物の別の医薬として許容される
塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化トリメチルアンモニウムなどの無機または有機
強塩基から誘導されたカチオン塩であり、これら
の塩基は対応する１―またはＮ―カチオン塩
（例、それぞれナトリウム、カリウム、またはト
リメチルアンモニウム塩）を生ずる。すなわち、
カチオンイオンは２（1H）―ピリジノン環の１―
またはＮ―位置に結合する。
一般式およびの化合物の分子構造は、赤
外、核扱気共鳴および質量スペクトル、ならびに
元素分析の計算値の一致によつて得られる証拠に
基いて決定された。
この発明の実施と利用の詳細を、以下に製薬化
学の分野の当業者がこれを実施および利用するこ
とができるように、より詳しく説明する。
PY―メチル・低級アルキルケトン（）とジ
メチルホルムアミド・ジ（低級アルキル）アセタ
ールとの反応による１―PY―２―（ジメチルア
ミノ）エテニル・低級アルキルケトン（）の製
造は、両者の反応物質を適当な溶媒の存在下また
は不存在下に混合することにより実施される。こ
の反応は室温、すなわち約20〜25℃で、または反
応物質を、好ましくは中性（アプロチツク）溶媒
中、好都合には後出の実施例Ａ―１に記したよう
にPY―メチル・低級アルキルケトンの製造に用
いた方法との関係でヘキサメチルホスホルアミド
中で約100℃までの温度に加温することによつて
好都合に行なわれる。その他の適当な溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、エーテル、ベンゼン、、ジ
オキサンなどがある。また、反応を溶媒を使用せ
ずに、好ましくは過剰のジメチルホルムアミド・
ジ（低級アルキル）アセタールを使用して行うこ
ともできる。この方法は、さらに後出の実施例Ａ
―１ないしＡ―17に例示されている。
中間体のPY―メチル・低級アルキルケトン
（）は一般に既知化合物であり、これは既知の
方法〔たとえば、Rec.trau.Chim72、522
（1953）；米国特許3133077（５―12―64）、Bull.
Soc.Chim.1968、4132；Chem.Abstrs.79、8539h
（1973）；Chem.Abstrs.81、120401a（1974）；J.
Org.Chem.39、3834（1974）；Chem.Abstrs.87、
6594g（1977）；J.Org.Chem.43、2286（1979）参
照〕により製造される。
１―PY―２―（ジメチルアミノ）エテニル・
低級アルキルケトン（）とＮ―R1―α―シア
ノアセトアミドとの反応による１―R1―１，２
―ジヒドロ―２―オキソ―５―PY―６―Ｒ―ニ
コチノニトリル（でＱ＝CN）の製造は、両者
の反応物質を適当な溶媒中で塩基性縮合剤の存在
下に加熱することにより行なうのが好ましい。こ
の反応は、ジメチルホルムアミド中でアルカリ低
級アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシ
ドまたはエトキシドを用いて行なうのが好都合で
ある。本発明の実施においては、この反応はナト
リウムメトキシドを用いてジメチルホルムアミド
を還流させながら実施された。或いは、メタノー
ルとナトリウムメトキシドまたはエタノールとナ
トリウムエトキシドをそれぞれ溶媒と塩基性縮合
剤として使用することもできる。ただし、この場
合はより長い加熱時間が必要である。他の塩基性
縮合剤との溶媒としては、水素化ナトリウム、リ
チウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピル
アミドなどの縮合剤と、たとえばテトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、エーテル、ベンゼン、ジ
オキサンなどのアプロチツク溶媒がある。この方
法は後出の参考例Ｂ―１ないしＢ―21に例示され
ている。
或いは、１―R1―１，２―ジヒドロ―２―オ
キソ―５―PY―６―Ｒ―ニコチノニトリルの製
造は、水性アルカリ性媒質、たとえば水酸化ナト
リウムまたはカリウム水溶液中で１―PY―２―
（R3R4アミノ）エテニル・低級アルキルケトン
（）を加熱して相当するα―PY―β―Ｒ―β―
オキソプロピオンアルデヒド（）を生成させ、
この化合物（）をＮ―R1―α―シアノアセト
アミドと反応させることによつても実施できる。
また、１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―
PY―６―Ｒ―ニコチンアミド（でＱ＝カルバ
モイル、Ｒ＝Ｈ）は、１―PY―２―（R3R4アミ
ノ）エテニル・低級アルキルケトン（）をマロ
ンアミドと反応させることより直接製造すること
ができる。
１―R1―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５
―PY―６―Ｒ―ニコチノニトリル（でＱ＝シ
アノ）部分加水分解による１，２―ジヒドロ―２
―オキソ―５―PY―６―Ｒ―ニコチンアミド
（でＱ＝カルバモイル）の製造は、出発物質
（でＱ＝シアノ）を濃縮硫酸と共にに加熱する
ことにより行なわれる。この反応は、反応物質を
蒸気浴または油浴で約90〜100℃の温度に加熱す
ることより行なうのが好都合で好ましいが、この
反応の温度範囲は70〜120℃の範囲に及ぶ。
この方法はさらに後出の参考例Ｃ―１ないしＣ
―21に例示されている。
１―R1―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５
―PY―６―Ｒ―ニコチンアミド（でＱ＝カル
バモイル）から１―R1―３―アミノ―５―PY―
６―Ｒ―２（1H）―ピリジノン（でＱ＝アミ
ノ）への転化は、これ（でＱ＝カルバモイル）
を、カルバモイル基をアミノ基に転化させること
のできる試薬（たとえばアルカリ金属次亜ハロゲ
ン酸塩、四酢酸鉛）と反応させることにより実施
される。この反応は、アルカリ金属次亜ハロゲン
酸塩（好ましくは、次亜臭素酸もしくは次亜塩素
酸ナトリウム）と、化合物（）（Ｑ＝カルバモ
イル）とを含有する水性混合物を加熱し、次いで
反応混合物を好ましくは鉱酸水溶液（例，塩素）
で酸性化することにより実施するのが好都合であ
る。この反応は約40〜100℃、好ましくは70〜100
℃の温度で行なうことができる。この方法はさら
に後出の参考例のＤ―１ないしＤ―21にも例示さ
れている。
別法として、１―R1―３―アミノ―５―PY―
６―Ｒ―２（1H）―ピリジノン（，Ｑ＝アミ
ノ）は、５―PY―６―Ｒ―２（1H）―ピリジノ
ンを硝酸と硫酸との混合物と共に加熱して３―ニ
トロ―５―PY―６―Ｒ―２（1H）―ピリジノン
を生成させ、この３―ニトロ化合物を直接還元し
て３―アミノ―５―PY―６―Ｒ―２（1H）―ピ
リジノン（．Ｑ＝アミノ、R1＝Ｈ）を製造す
るか、または３―ニトロ化合物をまずアルキル化
して（次節、参照）１―R1―３―ニトロ―５―
PY―６―Ｒ―２（1H）―ピリジノンを製造し、
次にこの３―ニトロ化合物を還元して１―R1―
３―アミノ―５―PY―６―Ｒ―２（1H）―ピリ
ジノン（，Ｑ＝アミノ、R1＝低級アルキルま
たは低級ヒドロキシアルキル）を製造することに
よつても製造できる。
また、一般式でR1＝低級アルキルまたは低
級ヒドロキシアルキルである化合物は、一般式
でR1A＝Ｈである相当する１―非置換化合物を、
好ましくは酸受容体の存在下に、強い無機酸また
は有機スルホン酸の低級アルキルまたは低級ヒド
ロキシアルキルエステルと反応させることによつ
て製造できる。
１―R1―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５
―PY―６―Ｒ―ニコチノニトリル（，Ｑ＝シ
アノ）から１―R1―５―PY―６―Ｒ―２（1H）
―ピリジノン（，Ｑ＝Ｈ）への転化は、Ｑ＝シ
アノである化合物（）を鉱酸水溶液、好ましく
は50％硫酸と共に加熱して、まずＱ＝カルボキシ
である化合物（）を生成させ、加熱をさらに長
時間続けて３―カルボン酸を脱炭酸させ、Ｑ＝Ｈ
である化合物（）を生成させることにより行な
われる。この方法はさらに後出に参考例Ｅ―１な
いしＥ―21でも例示される。
１―R1―５―PY―６―２（1H）―ピリジノン
（，Ｑ＝Ｈ）とハロゲンとの反応による相当す
る３―ハロ化合物（，Ｑ＝ハロゲン）の製造
は、反応物質を反応条件下で不活性な適当な溶媒
（好ましい溶媒は酢酸）中で混合することにより
行なわれる。この反応は室温で、または反応物質
を約100℃までの温度に加熱することにより好都
合に実施される。
好ましいハロゲンは臭素または塩素である。ジ
メチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸などの
任意の不活性溶媒が使用できる。この方法はさら
に後出の参考例Ｆ―１ないしＦ―22でも例示され
る。
１―R1―３―ハロ―５―PY―２（1H）―ピリ
ジノン（Ｉ，Ｑ＝ハロゲン）と低級アルキルアミ
ンまたはジ（低級アルキル）アミンとの反応によ
る、相当する１―R1―３―（低級アルキルアミ
ノ）―５―PY―６―Ｒ―２（1H）―ピリジノン
（Ｔ，Ｑ＝低級アルキルアミノ）または１―R1―
３―〔ジ（低級アルキル）アミノ〕―５―PY―
２（1H）―ピリジノン〔，Ｑ＝ジ（低級アルキ
ル）アミノ〕の製造は、反応物質をオートクレー
ブ内で、好ましくは適当な溶媒（例、水、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、１，２―ジメトキ
シエタンなど、またはこれらの混合物）中で約
110〜180℃、好ましく約145〜165℃の温度に加熱
することにより行なわれる。この方法はさらに後
出の参考例Ｇ―１〜Ｇ―７、Ｇ―９〜Ｇ―19おび
Ｇ―21〜Ｇ―23で例示される。
本発明による１―R1A―３―〔モノまたはジ
（低級アルキル）アミノ〕―５―PY―６―（低級
アルキル）―２（1H）―ピリジノンの別の製造方
法は、相当する３―アミノ化合物を１または２モ
ル当量の低級アルキル化剤と反応させる方法であ
る。
１―R1―３―ジメチルアミノ―５―PY―６―
Ｒ―２（1H）―ピリジノン（，Ｑ＝ジメチルア
ミノ）の好ましい製造方法は、１―R1―３―ア
ミノ―５―PY―６―Ｒ―２（1H）―ピリジノン
（，Ｑ＝アミノ）をホルムアルデヒドとギ酸と
の混合物と反応させることにより実施される。こ
の反応は、３―アミノ化合物を、それぞれ過剰、
好ましくモル比で２倍以上の過剰のホルムアルデ
ヒド（好ましくはその水溶液）およびギ酸と共に
還流させることにより行なうのが好都合である。
この方法はさら後出の参考例Ｇ―３、Ｇ―８およ
びＧ―20で例示される。
１―R1―３―アミノ―５―PY―６―Ｒ―２
（1H）―ピリジノン（，Ｑ＝アミノ）のアシル
化による相当する３―（低級アシルアミノ）化合
物（，Ｑ＝低級アシルアミノ）の製造は、Ｑ＝
アミノである化合物（）を、好ましくは酸受容
体の浅在下に低級アシル化剤（例、ハロゲン化低
級アシル、好ましくは塩化物、無水低級アシルな
ど）と反応させることにより行なわれる。酸受容
体は、反応の生成物から容易に分離可能な自由に
水溶性の副生物を好ましくは形成する塩基性物質
であり、これには、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ
シド、ナトリウムアミドなどが含まれる。この反
応は反応条件下で不活性な適当な溶媒、たとえば
低級アルカノール、アセトン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルアミドのような１種類の溶媒、
或いは、たとえば水と塩化メチレンまたはクロロ
ホルムとの混合物のような２種以上の溶媒の混合
物、の存在下で行なうのが好ましい。この反応は
一般に約10〜150℃、好ましくは約20〜25℃の温
度で行なわれる。この方法はさらに後出の参考例
Ｈ―１ないしＨ―17に例示される。
１―R1―１，２―ヒドロ―２―オキソ―５―
PY―６―Ｒ―ニコチノニトリル（，Ｑ＝シア
ノ）の加水分解による１―R1―１，２―ジヒド
ロ―22―オキソ―５―PY―６―Ｒ―ニコチン酸
（，Ｑ＝カルボキシ）の製造は、このニコチノ
ニトリルを鉱酸水溶液、好ましくは50％硫酸と共
に蒸気浴で加熱することにより好都合に行なわれ
る。この方法はさらに後出の参考例―０ないし
１―２に例示されている。
１―R1―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５
―PY―６―Ｒ―ニコチン酸（，Ｑ＝カルボキ
シ）のエステル化による１―R1―１，２―ジヒ
ドロ―２―オキソ―５―PY―６―Ｒ―ニコチン
酸低酸アルキル（，Ｑ＝低級カルボアルコキ
シ）の製造は、酸（，Ｑ＝カルボキシ）を、好
ましくは適当な溶媒（例、過剰の低級アルカノー
ル）および酸触媒（例、塩酸、硫酸、メタンスル
ホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸などの強い無機
酸または有機スルホン酸）の存在下に、低級アル
カノールと共に約25〜150℃、好ましくは約50〜
100℃の温度加熱することより行なわれる。この
方法は、さらに後出の参考例Ｊ―１ないしＪ―19
の例示されている。
下記の実施例および参考例は、本発明をさらに
例示するものであつて、これを制限するものでは
ない。
尚、以下の実施例は、本発明の目的化合物であ
る一般式（）におけるPYが４―ピリジニルま
たは置換４―ピリジニルに相当する化合物につい
て説明するが、前記PYが３―または２―ピリジ
ニルまたは置換３―または２―ピリジニルである
化合物についても同様な方法で製造でき、実施例
の化合物と同様な方法で最終化合物を合成するこ
とができる。
最終化合物における４―ピリジニル基と３―ま
たは２―ピリジニルとの均等性は、出願人の前の
出願に係る特公昭60―32630号公報の開示からも
明らかである。すなわち、上記公報には本発明の
一般式（Ｉ）における６位の低級アルキル基に代
えて水素原子が結合している化合物について種々
の４―，３―または２―ピリジニル基が５位に結
合する化合物のが示されており、それらの合成お
よび薬理作用に関してピリジニルの置換位置にか
かわらず、均等であることが示されている。
従つて、当業者であれば以下の実施例における
４―ピリジニル化合物の説明に基き、３―または
２―ピリジニル化合物が製造できることは明らか
であると考えられる。
実施例 Ａ １―PY―２―（ジメチルアミノ）エテニ
ル・低級アルキルケトン類 Ａ―１：１―（４―ピリジニル）―２―（ジメチ
ルアミノ）エテニル・メチルケトン―４―
（ピリジニル）メチル・メチルケトン〔或い
は１―（４―ピリジニル）―２―プロパノン
とも命名〕20gとヘキサメチルホスホルアミ
ド30c.c.とを含有する混合物をジメチルホルム
アミド・ジメチルアセタール65c.c.で希釈し、
得られた混合物を30分間還流した。TLC分
析は単一のスポツトを示し、反応の完結を意
味した（別の回の実験では、この反応は室温
で30分後に完結するようであつた）。反応混
合物を回転蒸発器を用いて約15mmの圧力で減
圧蒸発させ、24gの量の結晶性残渣を得た。
この残渣を溶離剤として還流中のクロロホル
ムを用いてアルミナ（約150g）上で連続ク
ロマトグラフイー抽出により精製した。1.5
時間後、抽出液を真空加熱してクロロホルム
を除去すると、23.2gの１―（４―ピリジニ
ル）―２―（ジメチルアミノ）エテニル・メ
チルケトン、或いは別の命名によると４―ジ
メチルアミノ―２―（４―ピリジニル）―３
―ブテン―２―オンが淡黄色結晶質物質とし
て残つた。
上記の製造は、ヘキサメチルホスホルアミ
ドの代りに別の溶媒、たとえばジメチルホル
ムアミド、アセトニトリルまたはその他の上
に例挙したものを用いて、或いは溶媒の不存
在下にも実施できるが、下記の製造例からわ
かるように、（４―ピリジニル）メチル・メ
チルケトンはヘキサメチルホスホルアミドと
一緒の混合物として好都合に製造されるの
で、ヘキサメチルホスホルアミドを使用する
のが好ましい。
新たに蒸留したジイソプロピルアミン70c.c.
とテトラヒドロフラン200c.c.を含有する混合
物を０℃で窒素下に撹拌しながら、これにｎ
―ブチルリチウムの2.4Mn―ヘキサン溶液
210c.c.を20分間かけて滴下した。反応混合物
を約０〜５℃で約35分間撹拌した。この冷溶
液に乾燥ヘキサメチルホスホルアミド90c.c.を
10分間かけて滴下し（温度変化なし）、得ら
れた淡黄色溶液を15分間撹拌した。０℃のこ
の冷溶液に、乾燥テトラヒドロフラン150c.c.
中の４―ピコリン50c.c.の溶液を15分間かけて
滴下し、撹拌を０℃で30分間続けた。次に、
乾燥酢酸エチル50c.c.とテトラヒドロフラン
150c.c.を含有する混合物を15分間かけて加え
（温度は０℃から約６℃に上昇した）、得られ
た混合物を０℃で20分間撹拌した。次いで氷
浴を取り除き、撹拌をさらに90分間続ける
と、反応混合物の温度はその間に約25℃に上
昇した。反応混合物を次いで氷浴で冷却し、
これに酢酸60c.c.を約30分間かけて加えた。テ
トラヒドロフランを回転蒸発器を用いて真空
下に留去した。残つた混合物を400c.c.の水で
希釈し、この水性混合物を、各250c.c.の酢酸
イソプロピルで２回、各80c.c.のクロロホルム
で３回順に抽出した、溶媒を減圧留去して、
主として目的生成物とヘキサメチルホスホル
アミドからなる混合物約137gを得た。同じ
量を用いた別の実験を、60c.c.の氷酢酸添加後
に混合物を200c.c.の水のみで希釈し、相分離
後に、水相を各100mlのクロロホルムで５回
抽出した点を除いて上と同様に行なつた。ク
ロロホルム抽出液を食塩水で洗浄した後、ク
ロロホルムを真空留去した。得られた目的と
するケトンとヘキサメチルスルホスホルアミ
ドとの混合物を上の137gの同じ混合物と合
わせ、合わせた混合物を減圧蒸留して、下記
の留分を得た。１：63g，b.p.110〜112℃／
４mm；：微黄色の油59g、b.p.113〜115
℃／３mm；：微黄色の油69g、b.p.115〜
118℃／2.5mm。留分をNMRにより検査す
ると、これは（４―ピリジニル）メチル・メ
チルケトンとヘキサメチルホスホルアミドと
の重量で２：３の混合物からなることが示さ
れた。
１―（４―ピリジニル）―２―（ジメチル
アミノ）エテニル・メチルケトンの酸付加塩
は、水性メタノール約100ml中の１―（４―
ピリジニル）―２―（ジメチルアミノ）エテ
ニル・メチルケトン5gの混合物に適当な酸、
たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸または濃
リン酸をPHが約２〜３になるまで添加し、部
分蒸発後にこの混合物を冷却し、析出した
塩、たとえばそれぞれジメンタンスルホン酸
塩、硫酸塩、リン酸塩を集めることにより好
都合に製造される。また、水に等モル量の１
―（４―ピリジニル）―２―（ジメチルアミ
ノ）エテニル・メチルケトンと適当な酸、た
とえば乳酸または塩酸を撹拌しながら加え
て、それぞれモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を
水溶液状態で製造することによつても、酸付
加塩は水溶液状態で好都合に製造される。
Ａ―２ １―（４―ピリジニル）―２―（ジメチ
ルアミノ）エテニル・エチルケトン （４―ピリジニル）メチル・エチルケトン
〔別の命名法によると１―（４―ピリジニル）
―２―ブタノン＝87.5gとヘキサメチルホス
ホルアミド160c.c.とを含有する混合物を100g
のジメチルホルムアミド・ジメチルアセター
ルで希釈し、得られた混合物を窒素下に室温
で45分間撹拌した。反応により生成したメタ
ノールを回転蒸発器を用いて真空留去し、残
留する物質を減圧蒸留して２種類の留分、す
なわち沸点が45〜80℃／0.5mmと90〜95℃／
0.5mmの留分を得た。TLC分析では各留分に
対してそれぞれ１個づつのスポツトしか主に
示されなかつたので、この両方の留分を合わ
せ（135g）、600c.c.のクロロホルムに溶解さ
せた。得られた溶液を300c.c.づつの水で２回
洗浄し、この水を各100c.c.のクロロホルムで
３回逆抽出した。合わせたクロロホルム溶液
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶離剤
として還流クロロホルムを用いて300c.c.のア
ルミナで連続抽出クロマトグラフに付すこと
によつて精製した。クロロホルムを真空留去
して赤色の油状物を得た。これは氷浴で１晩
静置すると結晶化した。この結晶性物質を四
塩化炭素に溶かし、シクロヘキサンを加え、
この混合物を冷却して、64gの目的とする１
―（４―ピリジニル）―２―（ジメチルアミ
ノ）エテニル・エチルケトンを黄色結晶性生
成物として得た。母液から、還流クロロホル
ムを溶離剤とするアルミナでの連続抽出クマ
トグラフにより、別に11gの結晶性生成物が
得られた。
上で用いた中間体の（４―ピリジニル）メ
チル・エチルケトンは、次のようにしてヘキ
サメチルホスホルアミドとの混合物として得
られた。200c.c.のテトラヒドロフランと70c.c.
のジイソプロピルアミンを含有する混合物に
０〜５℃で窒素下にｎ―ブチルリチウムの
2.4Nn―ヘキサン溶液210c.c.を加え、得られ
た混合物を30分間撹拌した。次にヘキサメチ
ルホスホルアミド90c.c.を10分間かけて加えた
後、混合物を15分間撹拌した。次にテトラヒ
ドロフラン150c.c.中の４―ピコリン48c.c.の溶
液を15分間かけて加え、約０℃で30分間撹拌
した。反応混合物を冷却している氷／アセト
ン浴をドライアイス／アセトン浴に取り替
え、この反応混合物にプロピオン酸エチル75
c.c.と同体積のテトラヒドロフランとの混合物
を20分間かけて加えた。反応混合物を次に約
90分間かけて室温まで昇温させ、その後、約
35℃に30分間加温した。この混合物を次に
氷／アセトン浴で冷却し、これに氷酢酸60c.c.
を30分間かけて加えた。得られた黄色懸濁液
を水200c.c.で希釈した。この混合物を各150c.c.
の酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル抽出
液を食塩水で逆洗浄した。この抽出液を真空
加熱して酢酸エチルを除去し、残渣をまた酢
酸エチルに溶かした。この溶液を水洗し、真
空加熱して酢酸エチルを除去した後、残渣を
50℃に約30分間真空加熱して、100gの微黄
色油状物を得た。この微黄色油状物を、さら
に別の２回の製造実験から得られた対応する
試料と合わせ、次いで真空蒸留して、b.p.85
〜105℃／0.5〜1.0mmの留分256gを得た。こ
の留分のNMRスペクトルは、これが（４―
ピリジニル）メチル・エチルケトンとヘキサ
メチルホスホルアミドとのそれぞれ１：1.55
のモル比での混合物であることを示した。す
なわち、該ケトンの生成量は35％すなわち
0.35×256＝90gであつた。
Ａ―３：１―（４―ピリジニル）―２―（ジメチ
ルアミノ）エテニル・ｎ―プロピルケトン：
80gの（４―ピリジニル）メチル・ｎ―プロ
ピルケトン〔別の命名法によると１―（４―
ピリジニル）―２―ペンタノン〕と46c.c.のヘ
キサメチルホスホルアミドとを含有する混合
物を250c.c.のアセトニトリルで希釈した。こ
の混合物に90c.c.のジメチルホルムアミド・ジ
メチルアセタールを加え、得られた反応混合
物を90分間蒸発浴加熱した後、約２mmで真空
蒸留して、メタノール、アセトニトリルおよ
びヘキサメチルホスホルアミドを含む揮発性
物質を除去した。残つた残渣を酢酸エチルで
希釈し、水洗した。合わせた水の洗液を５×
150c.c.の酢酸エチルで抽出した。合わせた酢
酸エチル溶液を食塩水で水浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、蒸発乾固した、
残渣は冷凍庫内で静置する間に結晶化した。
この結晶性生成物をシクロヘキサンでスラリ
ー化し、過し、30℃で１晩乾燥して、97g
の１―（４―ピリジニル）―２―（ジメチル
アミノ）エテニル・ｎ―プロピルケトンm.
p.48〜50℃を黄色結晶生成物として得た。
上で用いた中間体の（４―ピリジニル）メ
チル・ｎ―プロピルケトンは、次のようにし
てヘキサメチルホスホルアミドとの混合物と
して得られた。テトラヒドロフラン200c.c.中
のジイソプロピルアミン70c.c.の撹拌された溶
液に、約０℃（氷浴を使用）で窒素下にｎ―
ブチルリチウムの2.4Nn―ヘキサン溶液210
c.c.を20分間かけて加え、得られた混合物を約
０℃で30分間撹拌し、この混合物に撹拌しな
がらヘキサメチルホスホルアミド90c.c.を10分
間かけて加え、得られた混合物をさらに10分
間撹拌した。次にテトラヒドロフラン140c.c.
中の４―ピコリン45c.c.を15〜20分間かけて滴
下した。得られた暗橙褐色溶液を０℃で30分
間撹拌した後、酪酸ブチル68c.c.とテトラヒド
ロフラン68c.c.からなる溶液で18分間かけて滴
下処理した、温度は−８℃から＋８〜10℃に
上昇した。この反応混合物を氷浴から取り出
し、75分間かけて室温まで昇温させた。反応
混合物を再冷却し、これに氷酢酸60c.c.を15分
間かけて滴下した。微黄色固体が析出して、
懸濁液が生成した。この懸濁液を水で希釈
し、酢酸エチル２×200c.c.で抽出した。この
酢酸エチル抽出液を３×10c.c.の食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸
発して、主として（４―ピリジニル）メチ
ル・ｎプロピルケトンとヘキサメチルホスホ
ルアミドからなる混合物107gを得た。これ
で得た混合物を、別の２回の実験で得た対応
する混合物と合わせ、合わせた混合物を真空
蒸留して、主留分として、b.p.80〜90℃／0.2
mmの（４―ピリジニル）メチル・ｎ―プロピ
ルケトン80gとヘキサメチルホスホルアミド
46gからなる混合物を得た。
実施例Ａ―２に記載の方法にしたがつて、
ただし（４―ピリジニル）メチル・エチルケ
トンの代りに等モル量の適当なPY―メチ
ル・低級アルキルケトン（）を使用する
と、実施例Ａ―４〜Ａ―17の相当する１―
PY―２―（ジメチルアミノ）エテニル・低
級アルキルケトンが得られることが考えられ
る。
参考例 １―R1―１，２―ジヒドロ―６―（低級アル
キル）―２―オキソ―５―PY―ニコチノニト
リル類 Ｂ―１ １，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オ
キソ―５―（４―ピリジニル）ニコチノニト
リル，１，６―ジヒドロ―２―メチル―６―
オキソ―〔３，4′―ビピリジン〕―５―カル
ボニトリルとも命名。400c.c.のジメチルホル
ムアミドに溶解した１―（４―ピリジニル）
―２―（ジメチルアミノ）エテニル・メチル
ルケトン23gとα―シアノアセトアミド11g
との混合物に、ナトリウムメトキシド14gを
撹拌しながら加え、得られた反応混合物を穏
やかな還流下に油浴で１時間加熱した。
TLC分析では反応混合物中に出発物質が示
されなかつた。この反応混合物を回転蒸発器
で約80c.c.の体積まで真空濃縮した。この濃縮
液を約160c.c.のアセトニトリルで処理し、得
られた混合物を回転蒸発器で均質になるまで
加温しながら撹拌した後、冷却した。結晶性
生成物を集め、アセトニトリルとエーテルで
順に洗浄し、55℃で１晩乾燥して28gの黄褐
色結晶生成物、すなわち、１，２―ジヒドロ
―６―メチル―２―オキソ―５―（４―ピリ
ジニル）ニコチノトリルのナトリウム塩を得
た。シアノ基の存在はIR分析により確認さ
れた。このナトリウム塩8gをとつて、熱湯
75c.c.に溶解し、この水溶液を脱色炭で処理し
て過し、液を再び脱色炭で処理して過
し、液を6N塩酸の滴下によりPH３に酸性
化した。この酸性混合物をエタノールで希釈
し、冷却した。結晶性生成物を集め、乾燥
し、ジメチルホルムアミド―水から再結晶
し、乾燥して、3.75gの１，２―ジヒドロ―
６―メチル―２―オキソ―５―（４―ピリジ
ニル）ニコチノニトリル、m.p.＞300℃を得
た。
１，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オキ
ソ―５―（４―ピリジニル）ニコチノニトリ
ルの酸付加塩は、約40mlの水性メタノール中
の2gの１，２―ジヒドロ―６―メチル―２
―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチノ
ニトリルの混合物に適当な酸、たとえばメタ
ンスルホン酸、濃硫酸、濃リン酸をPH約２〜
３になるまで添加し、混合物を部分蒸発後に
冷却し、析出した塩、たとえばそれぞれジメ
タンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集め
ることにより好都合に製造される。また、酸
付加塩は水に等モル量の１，２―ジヒドロ―
６―メチル―２―オキソ―５―（４―ピリジ
ニル）ニコチノニトリルと適当な酸、たとえ
ば乳酸または塩酸を撹拌しながら加えて、そ
れぞれ水溶液状態のモノ乳酸塩またはモノ塩
酸塩を生成させることにより水溶液状態でも
好都合に製造される。
Ｂ―２ ６―エチル―１，２―ジヒドロ―２―オ
キソ―５―PY―ニコチノニトリル，または
２―エチル―１，６―ジヒドロ―６―オキソ
―〔３，4′―ビピリジン〕―５―カルボニト
リル，m.p.＞300℃，11.6gは、上記参考例Ｂ
―１の方法にしたがつて、20gの１―（４―
ピリジニル）―２―（ジメチルアミノ）エテ
ニル・エチルケトン、8.4gのα―シアノアセ
トアミド，16.2gのナトリウムメトキシおよ
び250c.c.のジメチルアセトアミド（ジメチル
ホルムアミドの代りの溶媒として）を使用し
て製造された。
Ｂ―３ １，２―ジヒドロ―２―オキソ―６―ｎ
―プロピル―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ノニトリル、または１，６―ジヒドロ―６―
オキソ―２―ｎ―プロピル―〔３，4′―ビピ
リジン〕―５―カルボニトリル，m.p.232〜
234℃，9.9gは、参考例Ｂ―１に記載の方法
にしたがつて、85gの１―（４―ピリジニ
ル）―２―（ジメチルアミノ）エテニル・ｎ
―プロピルケトン、36.5gのα―シアノアセ
トアミド、50gのナトリウムメトキシドおよ
び800c.c.のジメチルアセトアミドを使用して
製造された。
Ｂ―４ １，２―ジヒドロ―１，６―ジメチル―
２―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ノニトリル、または１，６―ジヒドロ―１，
２―ジメチル―６―オキソ―〔３，4′ビピリ
ジン〕―５―カルボニトリル，m.p.245〜248
℃、323gは、上の参考例Ｂ―１に記載の方
法にしたがつて、42.5gの１―（４ピリジニ
ル）―２―（ジメチルアミノ）エテニル・メ
チルケトン、23.5gのＮ―メチル―α―シア
ノアセトアミド、6.7gのナトリウムメトキシ
ド、400mlのメタノールおよび２時間の還流
時間を使用して製造された。
参考例Ｂ―２に記載の方法に従つて、１，
２―ジヒドロ―６―メチル―５―（３―メチ
ル―４―ピリジニル）―２―オキソニコチノ
ニトリル（m.p.＞260℃）を製造した。
Ｃ １―R1―１，２―ジヒドロ―６―低級アル
キル―２―オキソ―５―（ピリジニル）ニコチ
ンアミド Ｃ―１ １，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オ
キソ―５―（４―ピリジニル）ニコチンアミ
ド；または１，２―ジヒドロ―２―メチル―
６―オキソ―〔３，4′―ビピリジン〕―５―
カルボキサミド。１，２―ジヒドロ―６―メ
チル―２―オキソ―５―（４―ピリジニル）
ニコチノニトリル9.0gと濃硫酸45c.c.を含む混
合物を油浴を使用して100℃に30分間加熱し
た。この熱反応混合物を200c.c.の氷に投入し、
得られた混合物を氷／アセトン浴で冷却し
た。この冷溶液に28％水酸化アンモニウム約
150c.c.を慎重に滴下した。沈殿を含む得られ
た混合物を氷／アセトン浴で約30分間冷却し
た。沈殿を集め、水とアセトニトリルで順に
洗浄し、十分に乾燥し、130c.c.の熱湯（沸騰
に近いもの）に溶解し、30c.c.の酢酸を加え、
脱色炭で処理し、過することにより再結晶
を行なつた。液を濃縮し、アセトニトリル
で希釈し、この混合物を氷中に約30分間保持
した。得られた結晶性物質を集めて、8.35g
の黄褐色結晶性物質を得た。この物質を、別
の回の実験から得た同じ物質と合わせ、合計
13.5gを500c.c.の沸騰ジメチルホルムアミドに
溶解し、この熱混合物を過し液を氷浴で
冷却した。結晶性に沈殿を集め、アセトンで
洗浄し、P2O5上で100℃において14時間乾燥
したが、そのIRおよびNMR分析によるとな
お若干のジメチルホルムアミドを含有してい
ることが認められた。この淡黄色結晶性生成
物10.5gを75c.c.の熱酢酸に溶解し、水50c.c.で
処理し、アセトンで300c.c.の量に希釈した。
得られた若干の結晶を含有する混合物を氷浴
で約45分間冷却した。析出した淡黄褐色結晶
性生成物を集め、まず55℃で、次に110℃で
乾燥して、酢酸のかすかな臭を完全に除去し
て、9.2gの１，２―ジヒドロ―６―メチル―
２―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ンアミド，m.p.＞300℃を得た。
１，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オキ
ソ―５―（４―ピリジニル）ニコチンアミド
の酸付加塩は、約100mlの水性メタノール中
の5gの１，２―ジヒドロ―６―メチル―２
―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン
アミドの混合物に適当な酸、たとえばメタン
スルホン酸、濃硫酸、濃リン酸をPH約２〜３
になるまで加え、この混合物を部分蒸発後に
冷却し、析出した塩、たとえばそれぞれジメ
タンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集め
ることにより好都合に製造される。また、水
溶液状態に酸付加塩は、水に撹拌しながら等
モル量の１，２―ジヒドロ―６―メチル―２
―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン
アミドと適当な酸（例、乳酸または塩酸）を
加えて、モノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を水溶
液状態で製造することにより好都合に製造さ
れる。
Ｃ―２ ６―エチル―１，２―ジヒドロ―２―オ
キソ―５―（４―ピリジニル）ニコチンアミ
ド、または１，６―ジヒドロ―２―エチル―
６―オキソ―〔３，4′―ビビピリジン〕―５
―カルボキサミド。濃硫酸170c.c.に６―エチ
ル―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―
（４―ピリジニル）ニコチノニトリル40gを
加えた。これにより温度は約70℃に上昇し
た。この反応混合物を約90℃の予備加熱され
た油浴に入れ、その後95〜105℃に約40分間
保持した。この熱反応混合物を800c.c.の氷が
入つているビーカーに投じ、混合物を撹拌し
てから、氷／アセトン浴に入れた。この冷混
合物に撹拌しながら28％水酸化アンモニウム
650c.c.を滴下すると、温度は約46℃に上昇し
た。この混合物に撹拌しながら約300c.c.の氷
を加え、撹拌を約15分間続けた。沈殿を集
め、３×150c.c.の水で洗浄し、２時間風乾し
た後、少量のアセトニトリルでスラリー化
し、過し、固体を55℃で数日間乾燥して、
39.5gの生成物を得た。この固体を300c.c.の水
と共に十分に撹拌し、過し、乾燥して、
38gの結晶性生成物、すなわち６―エチル―
１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―（４―
ピリジニル）ニコチンアミドを得た。この生
成物の一部14.3gを、さらに精製するために
熱酢酸40c.c.に溶解し、この熱溶液を過し、
液を無水エタノールで希釈して180c.c.にし、
結晶を析出させた。熱混合物を放冷し、淡黄
褐色の結晶性生成物を集め、P2O5上で110℃
において約15時間乾燥して、11.7gの６―エ
チル―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―
（４―ピリジニル）ニコチンアミド，m.p.＞
300℃を得た。
Ｃ―３ １，２―ジヒドロ―２―オキソ―６―ｎ
―プロピル―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ンアミド、または１，６―ジヒドロ―６―オ
キソ―２―ｎ―プロピル―〔３，4′―ビピリ
ジン〕―５―カルボキサミド，m.p.＞300℃，
10.5gは、参考例Ｃ―２に記載の方法にした
がつて、30.7gの１，２―ジヒドロ―２―オ
キソ―６―ｎ―プロピル―５―（４―ピリジ
ニル）ニコチノニトリルと130c.c.の濃硫酸を
使用して製造された。
参考例Ｃ―２に記載の方法に従つて、１，
２―ジヒドロ―６―メチル―５―（３―メチ
ル―４―ビリジニル）―２―オキソニコチン
アミドCm.p.＞260℃）を製造した。
Ｄ １―R1―３―アミノ―６―低級アルキル―
５―PY―２（1H）―ピリジノン類 Ｄ―１ ３―アミノ―６―メチル―５―（４―ピ
リジニル）―２（1H）―ピノリジノン、また
は５―アミノ―２―メチル〔３，4′―ビピリ
ジン〕―６（1H）―オン。水250c.c.中の水酸
化ナトリウム13gの溶液に、１，２―ジヒド
ロ―６―メチル―２―オキソ―５―（４―ピ
リジニル）ニコチンアミド12gを加え、得ら
れた混合物を蒸気浴加熱して、溶解させた。
この溶液にさらに250c.c.の水を加え、得られ
た溶液を撹拌しながら約35℃に冷却すると、
少量の結晶が析出した。この混合物を氷浴で
冷却し、これに合計4.0c.c.の臭素を滴下する
と、約３c.c.の臭素を添加したところで溶解が
起つた。この混合物を冷却しながらさらに10
分間撹拌した後、45分間蒸発加熱した。反応
混合物を次いで約半量に濃縮し、氷浴で冷却
し、PHが約８になるまで6N塩酸で処理した。
得られた結晶性生成物を集め、水で２回、ア
セトンで１回洗浄し、乾燥して、7.3gの固体
を得た。この7.3gを水20c.c.で処理し、不溶性
の無定形物質を去した。液を蒸発乾固
し、得られた結晶性物質をジメチルホルムア
ミド―水から再結晶して、３―アミノ―６―
メチル―５―（４―ピリジニル）―２（1H）
―ピリジノン，m.p.＞300℃，3.8gを得た。
この３―アミノ―６―メチル―５―（４―
ピリジニル）―２（1H）―ピリジノンの酸付
加塩は、約40mlの水性メタノール中の３―ア
ミノ―６―メチル―５―（４―ピリジニル）
―２（1H）―ピリジノン2gの混合物に、PHが
約２〜３になるまで適当な酸、たとえばメタ
ンスルホン酸、濃硫酸、濃リン酸を加え、こ
の混合物を部分蒸発後に冷却し、析出した
塩、たとえばそれぞれジメタンスルホン酸
塩、硫酸塩、リン酸塩を集めることにより好
都合に製造される。また、水溶液状態の酸付
加塩の製造は、水に撹拌しながら等モル量の
３―アミノ―６―メチル―５―（４―ピリジ
ニル）―２（1H）―ピリジノンと適当な酸、
たとえば乳酸または塩酸を加えて、それぞれ
モノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を水溶液状態で
製造することにより好都合に行なわれる。
Ｄ―２ ３―アミノ―６―エチル―５―（４―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン、または
５―アミノ―２―エチル―〔３，4′―ビピリ
ジン〕―６（1H）―オン，m.p.＞300℃，
8.8gは、参考例Ｄ―１に記載の方法にしたが
つて、ただし10.0gの６―エチル―１，２―
ジヒドロ―２―オキソ―５―（４―ピリジニ
ル）ニコチンアミド、8.8gの水酸化ナトリウ
ム、330c.c.の水、3.0c.c.の臭素およびジメチル
ホルムアミド―イソプロピルアルコールから
の再結晶を使用して製造された。
Ｄ―３ ３―アミノ―６―ｎ―プロピル―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン、
または５―アミノ―２―ｎ―プロピル―
〔３，4′―ビピリジン〕―６（1H）―オン。
室温で8.5gの１，２―ジヒドロ―２―オキソ
―６―ｎ―プロピル―５―（４―ピリジニ
ル）ニコチンアミドと95c.c.の水を含有する撹
拌された混合物に、水酸化ナトリウム1.32g
を水６c.c.にとかした溶液を加えた。得られた
スラリーを氷浴で冷却し、10分間撹拌した
後、13.1％次亜塩素酸ナトリウム水溶液22c.c.
を３分間かけて滴下して処理した。溶解が起
こつた。冷却を行なわずに撹拌を30分間続け
た。得られた15℃の溶液に、35％水酸化ナト
リウム水溶液27c.c.を加え、反応混合物を蒸気
浴で約60〜70℃に１時間加温し、温かい溶液
を氷酢酸14c.c.で５分間かけて徐々に処理する
と、沈殿が析出した。この混合物を５分間撹
拌した後、沈殿を集め、温水で洗浄し、
P2O5上で乾燥した。得られた12gの生成物を
ジメチルホルムアミド（100c.c.）―水（80c.c.）
から再結晶し、P2O5上で95℃において１晩
乾燥すると、9.5gの３―アミノ―６―ｎ―プ
ロピル―５―（４―ピリジニル）―２（1H）
―ピリジノン，m.p.200〜202℃が得られた。
参考例Ｄ―１に記載の方法に従つて、３―
アミノ―６―メチル―５―（３―メチル―４
―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン水和
物（４：１）、（m.p234〜235℃）２（1H）―
ピリジノン Ｅ―１ ６―メチル―５―（４―ピリジニル）―
２（1H）―ピリジノン，または２―メチル―
〔３，4′―ビピリジン〕―６（1H）―オン。
１，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オキソ
―５―（―ピリジニル）ニコチノニトリル
5.3gと85％硫酸30c.c.との混合物を約195℃に
加熱し、24時間穏やかに還流した後、冷却
し、氷投入した。この水性混合物を濃水酸化
ナトリウム水溶液の添加によりPH８にした。
析出した沈殿（生成物＋Na2SO4）をクロロ
ホルムで処理し、クロロホルム溶液を過し
た。液を真空濃縮してクロロホルムを除去
し、得られた結晶性残渣を二塩化メチレン―
エテルから再結晶し、75℃で４時間乾燥し
て、4.1gの６―メチル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン，m.p.287〜288
℃を得た。
６―メチル―５―（４―ピリジニル）―２
（1H）―ピリジノンの酸付加塩は、６―メチ
ル―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピ
リジノン5gと約100mlの水性メタノールとの
混合物に適当な酸、たとえばメタンスルホン
酸、濃硫酸、濃リン酸をPHが約２〜３になる
まで加え、この混合物を不完全蒸発後に冷却
し、析出した塩、たとえばそれぞれジメタン
スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集めるこ
とにより好都合に製造される。また、水溶液
状態の酸付加塩の製造は、水に撹拌しながら
等モル量の６―メチル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノンと適当な酸、た
とえば乳酸または塩酸を加えて、それぞれモ
ノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を水溶液状態で製
造することにより好都合に実施される。
Ｅ―２ ６―エチル―５―（４―ピリジニル）―
２（1H）―ピリジノン、または２―エチル―
〔３，4′―ビピリジン〕―６（1H）―オン。
６―エチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
―５―（４―ピリジニル）ニコチノニトリル
9gと濃硫酸50mlとの混合物を撹拌しながら
200℃に24時間加熱し、約40℃に冷却し、200
mlの氷水中で急冷した。この水溶液を濃水酸
化アンモニウムで塩基性にし、析出した固体
を集め、イソプロピルアルコール（70ml）か
ら再結晶し、60℃で真空乾燥して、3gの６
―エチル―５―（４―ピリジニル）―２
（1H）―ピリジノン，m.p.226〜228℃を得
た。液を約20mlに濃縮すると、別に0.4gの
生成物、m.p.225〜227℃が得られた。
Ｅ―３ ６―ｎ―プロピル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン，または２―
（ｎ―プロピル）―〔３，4′―ビピリジン〕
―６（1H）―オン，m.p.179〜180℃，3.4g
は、参考例Ｅ―２に記載の方法にしたがつ
て、ただし10gの１，２―ジヒドロ―６―プ
ロピル―２―オキソ―５―（４―ピリジニ
ル）ニコチノニトリル、42.5c.c.の85％硫酸お
よび二塩化メチレン―エーテルからの再結晶
を使用して製造された。
参考例Ｅ―２に記載の方法にしがつて、た
だし６―エーテル―１，２―ジヒドロ―２―
オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチノニ
トリルの代りに等モル量の対応する１―R1
―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―PY
―６―（低級アルキル）―ニコチノニトリル
を使用すると、参考例Ｅ―４ないしＥ―21の
１―R1―５―PY―６―（低級アルキル）―
２（1H）―ピリジノンが得られることが考え
られる。
Ｅ―４ ６―メチル―５―（３―ピリジニル）―
２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―５ ６―イソプロピル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―６ ６―ｎ―ブチル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―７ ６―イソブチル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―８ ５―（４―ピリジニル）―６―ｔ―ブチ
ル―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―９ ６―ｎ―ペンチル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―10 ６―エチル―５―（２―メチル―４―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―11 ６―エチル―５―（３―ピリジニル）―
２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―12 １，６―ジメチル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―13 ６―エチル―１―（２―ヒドロキシエチ
ル）―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―
ピリジノン。
Ｅ―14 １―エチル―６―メチル―５―（４―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―15 １，６―ジエチル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―16 ６―メチル―５―（２―ピリジニル）―
２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―17 ６―メチル―５―（５―メチル―２―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―18 ６―エチル―５―（５―エチル―２―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―19 ６―メチル―５―（４，６ジメチル―２
―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―20 ６―イソプロピル―５―（６―メチル―
２―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｅ―21 ６―ｎ―ヘキシル―５―（２―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ １―R1―３―ハロ―６―（低級アルキル）
―５―PY―２（1H）―ピリジノン類 Ｆ―１ ３―ブロモ―６―メチル―５―（４―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン，または
５―ブロモ―２―メチル―〔３，4′―ビピリ
ジン〕―６（1H）―オン。65℃に加熱された
酢酸１中の６―メチル―５―（４―ピリジ
ニル）―２（1H）―ピリジノン80gの撹拌さ
れた溶液に、酢酸50c.c.中の臭素69gを25分間
かけて滴下した。この反応混合物をさらに30
分間撹拌した後、室温に却し、過して、結
晶性沈殿を集めた。この沈殿を乾燥し、水
1500c.c.に懸濁させた。激しく撹拌されたこの
懸濁液に28％水酸化アンモニウム25c.c.を滴下
すると、白いクリーム状の沈殿が分離した。
この固体を集め、90℃で真空乾燥して、
101gの３―ブロモ―６―メチル―５―（４
―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン，
m.p.252〜254℃を得た。この生成物の試料
15gを熱酢酸200c.c.ににとかし、過した。
液を真空濃縮し、メタノールで希釈し、得
られた白色結晶性沈殿を集め、100℃で16時
間真空乾燥して、9.8gの生成物，m.p.252〜
254℃を得た。
３―ブロモ―６―メチル―５―（４―ピリ
ジニル）―２（1H）ピリジノンの酸付加塩
は、水性メタノール約100ml中の３―ブロモ
―６―メチル―５―（４―ピリジニル）―２
（1H）―ピリジノン5gの混合物に、適当な
酸、たとえば、メタンスルホン酸、濃硫酸、
濃リン酸をPHが約２〜３になるまで加え、こ
の混合物を部分蒸発後に冷却し、析出した
塩、たとえばそれぞれジメタンスルホン酸
塩、硫酸塩、リン酸塩を集めることにより好
都合に製造される。また、水溶液状態の酸付
加塩の製造は、水に撹拌しながら等モル量の
３―ブロモ―６―メチル―５―（４―ピリジ
ニル）―２（1H）―ピリジノンと適当な酸、
たとえば乳酸または塩酸を加えて、それぞれ
モノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を水溶液状態で
製造することにより好都合に実施される。
Ｆ―２ ２―クロロ―６―メチル―５―（４―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン，または
５―クロロ―２―メチル―〔３，4′―ビピリ
ジン〕―６（1H）―オン。
蒸気浴加熱された６―メチル―５―（４―
ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン18.6g
と酢酸200mlの混合物を、これに塩素を４時
間吹きこむことにより処理した。反応混合物
を室温に放冷した後、固体を集め、エーテル
で洗浄し、乾燥した。この固体を水にとか
し、得られた水溶液を2N水酸化カリウム水
溶液で中和し、混合物を冷却した。析出した
固体を集め、水洗し、乾燥し、エタノールか
ら再結晶して、３―クロロ―６―メチル―５
―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノ
ンを得た。
参考Ｆ―１またはＦ―２の方法にしたがつ
て、ただし６―メチル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノンの代りに等モル
量の対応する１―R1―６―（低級アルキル）
―５―PY―２（1H）―ピリジノンを使用し
て、塩素または臭素と反応させると、参考例
Ｆ―３ないしＦ―22の１―R1―３―ブロモ
（またはクロロ）―６―低級アルキル―５―
PY―２（1H）―ピリジノンが得られること
が考えられる。
Ｆ―３ ３―クロロ―６―エチル―５―（４―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―４ ３―クロロ―６―メチル―５―（３―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―５ ３―クロロ―６―ｎ―プロピル―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―６ ３―ブロモ―６―イソプロピル―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―７ ３―ブロモ―６―ｎ―ブチル―５―（４
―ピリジニル―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―８ ３―クロロ―６―イソブチル―５―（４
―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―９ ３―ブロモ―５―（４―ピリジニル）―
６―ｔ―ブチル―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―10 ３―クロロ―６―ｎ―ペンチル―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―11 ３―ブロモ―６―エチル―５―（２―メ
チル―４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｆ―12 ３―クロロ―６―エチル―５―（３―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―13 ３―クロロ―１，６―ジメチル―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―14 ３―クロロ―６―エチル―１―（２―ヒ
ドロキシエチル）―５―（４―ピリジニル）
―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―15 ３―クロロ―６―メチル―５―（４―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―16 ３―ブロモ―１，６―ジエチル―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―17 ３―ブロモ―６―メチル―５―（２―ピ
リジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―18 ３―ブロモ―６―メチル―５―（５―メ
チル―２―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｆ―19 ３―ブロモ―６―エチル―５―（５―エ
チル―２―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｆ―20 ３―クロロ―６―メチル―５―（４，６
―ジメチル―２―ピリジニル）―２（1H）―
ピリジノン。
Ｆ―21 ３―ブロモ―６―イソプロピル―５―
（６―メチル―２―ピリジニル）―２（1H）
―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｆ―22 ３―クロロ―６―ｎ―ヘキシル―５―
（２―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｇ １―R1―３〔モノ―またはジ―（低級アルキ
ル）アミノ〕―５―PY―６（低級アルキル）―
２（1H）―ピリジノン。
Ｇ―１ ６―メチル―３―メチルアミノ―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）――ピリジノ
ン，または２―メチル―５―メチルアミノ―
〔３，4′―ビピリジン〕―６（1H）―オン。
19gの３―ブロモ―６―メチル―５―（４―
ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン、250
c.c.の70％メチルアミン水溶液、60mgの銅ブロ
ンズおよび60mgの硫酸第二銅の混合物をオー
トクレーブで48時間160℃に加熱した。結晶
性物質をメタノール温水溶液で溶解して、得
られた混合物を過して生成物を回収した。
母液を濃縮し、メタノールで希釈して得た固
体分（6g）とその他（1gとを少量の酢酸に
溶解させて過し、液を水で希釈した。得
られた結晶性沈殿を集めて、水で十分に洗浄
し、900℃で一夜乾燥して5.1gの６―メチル
―３―メチルアミノ―５―（ピリジニル）―
２（1H）―ピリジノン、m.p.270〜275℃（分
解）を得た。この方法は、３―ブロモ―６―
メチル―５―（４―ピリジニル）―２（1H）
―ピリジノンの代わりに等モル量の３―クロ
ロ―６―メチル―５―（４―ピリジニル）―
２（1H）―ピリジノンを用いても同様に実施
できる。
６―メチル―３―メチルアミノ―５―（４
―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノンの酸
付加塩は、5gの６―メチル―３―メチルア
ミノ―５―（４―ピリジニル）―２（Ｈ）―
ピリジノンの約100mlメタノール水溶液に適
当な酸、たとえばメタンスルホン酸、濃硫酸
または濃リン酸をPHが約２〜３になるまで添
加し、部分蒸発後ににこ混合物を却し、析出
した塩、たとえばそれぞれジメタンスルホン
酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集めることにより
好都合に製造される。また、水に等モル量の
１―（４―ピリジニル）―２―（ジメチルア
ミノ）エテニル・メチルケトンと適当な酸、
たとえば乳酸または塩酸を撹拌しながら加え
て、それぞれモノ乳酸塩またモノ塩酸塩を水
溶液状態で製造することによつても、酸付加
塩は水溶液状態で好都合に製造される。
Ｇ―２ ３―エチルアミノ―６―メチル―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン，
または５―エチルアミノ―２―メチル―
〔３，4′―ビピリジン〕―６（1H）―オン，
m.p.250℃、1.6gは参考例例Ｇ―１の方法に
従つて製造したが、この場合には16.5の３―
ブロモ―６―メチル―５―（４―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン、110c.c.のメチ
ルアミン、115c.c.の水、30mgの銅ブロンズお
よび30mgの硫酸第二銅を使い、これらをオー
トクレーブで45時間150℃に加熱し、アセト
ニトリルから２回再結晶させた。
Ｇ―３ ６―メチル―３―（ジメチルアミノ）―
５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン，または５―（ジメチルアミノ）―２―
メチル―〔３，4′―ビピリジン〕―６（1H）
―オン。
20gの３―アミノ―６―メチル―５―（４
―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノンを
200c.c.のギ酸に溶解して得た溶液に、37％ホ
ルムアルデヒド溶液20c.c.を20分にわたつて撹
拌しながら滴下した。反応混合物を１時間45
分にわたつて還流し、真空下で加熱して乾燥
した。残渣は二塩化メチレンで溶解させた。
得られた二塩化メチレン溶液は炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄して過した。
液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し
て真空下で溶剤を蒸発除去し、黄色の結晶性
固体14gを得た。この固体分は高温の二塩化
メチレン250c.c.中に溶解させ、得られた高温
溶液を脱色炭で処理してから過して、ほヾ
乾燥状態までに真空下で濃縮し、次いで、ア
セトニトリルで処理した。結晶性物質とアセ
トニトリルとから成る生成混合物を冷却し、
固体分を集めて乾燥してトレース量の不純物
（TLCで示される）を含む黄色の結晶性生成
物10.5gを得た。この固体分はクロロホルム
溶液中に溶解させて２ 1/2インチのシリカゲ
ルカラムを通過させることによつてこのクロ
ロホルム溶液を過して前記のトレース量の
不純物を除去した。得られた生成物（10.5g）
は二塩化メチレンに溶解させて、この溶液を
イソプロピルアルコールで希釈してから真空
下で濃縮して冷却した。沈殿を集めて80℃で
乾燥し、６―メチル―３―（ジメチルアミ
ノ）―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―
ピリジノン（m.p.223〜225℃）9.0gを得た。
３―ブロモ―６―メチル―５―（４―ピリ
ジニル）―２（1H）―ピリジノンの代わりに
等モル量の適当な１―R1―３―ブロモ（ま
たはクロロ）―５―PY―６―（抵級アルキ
ル）―２（1H）―ピリジノンおよび適当な低
級アルキルアミンまたはジ（低級アルキル）
アミンを用い、参考例Ｇ―１またはＧ―２の
方法に従つて、以下の参考例Ｇ―４ないしＧ
―23に示す１―R1―３―〔モノ―またはジ
―（低級アルキル）アミノ〕―５―PY―６
―（低級アルキル）―２（1H）―ピリジノン
が得られる。
Ｇ―４ ６―エチル―３―メチルアミノ―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｇ―５ ３―メチルアミノ―６―メチル―５―
（３―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｇ―６ ３―ｎ―プロピルアミノ―６―ｎ―プロ
ピル―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―
ピリジノン。
Ｇ―７ ３―メチルアミノ―６―イソプロピル―
５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｇ―８ ６―ｎ―ブチル―３―ジメチルアミノ―
５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｇ―９ ３―ｎ―ブチルアミノ―６―イソブチル
―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリ
ジノン。
Ｇ―10 ３―メチルアミノ―５―（４―ピリジニ
ル）―６―ｔ―ブチル―２（1H）―ピリジノ
ン。
Ｇ―11 ３―イソプピルアミノ―６―ｎ―ペンチ
ル―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピ
リジノン。
Ｇ―12 ６―エチル―３―ジエチルアミノ―５―
（２―メチル―４―ピリジニル）―２（1H）
―ピリジノン。
Ｇ―13 ６―エチル―３―エチルアミノ―５―
（３―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｇ―14 ３―メチルアミノ―１，６―ジメチル―
５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｇ―15 ６―エチル―３―エチルアミノ―１―
（２―ヒドロキシエチル）―５―（４―ピリ
ジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｇ―16 １―エチル―６―メチル―３―メチルア
ミノ―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―
ピリジノン。
Ｇ―17 １，６―ジエチル―３―メチルアミノ―
５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｇ―18 ３―ｎ―ヘキシルアミノ―６―メチル―
５―（２―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｇ―19 ３―エチルアミノ―６―メチル―５―
（５―メチル―２―ピリジニル）―２（1H）
―ピリジノン。
Ｇ―20 ６―エチル―５―（５―エチル―２―ピ
リジニル）―３―ジメチルアミノ―２（1H）
―ピリジノン。
Ｇ―21 ３―ジイソプロピルアミノ―６―メチル
―５―（４，６―ジメチル―２―ピリジニ
ル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｇ―22 ３―エチルアミノ―６―イソプロピル―
５―（６―メチル―２―ピリジニル）―２
（1H）―ピリジノン。
Ｇ―23 ３―メチルアミノ―６―ｎ―ヘキシル―
５―（２―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｈ １―R1―３―（低級アシルアミノ）―６―
（低級アルキル）―５―PY―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｈ―１ ３―アセチルアミノ―６―メチル―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン，
またはＮ―〔１，２―ジヒドロ―６―メチル
―２―オキソ―５―（４―ピリジニル）〕ア
セトアミド。10.1gの３―アミノ―６―メチ
ル―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピ
リジノン、5.7gの無水酢酸および120mlのピ
リジンを含む混合物を蒸気浴上で１時間加熱
してから冷却した。分離した生成物を集めて
エーテルで洗浄し、乾燥しそしてジメチルホ
ルムアミドから再結晶化して３―アセチルア
ミノ―６―メチル―５―（４―ピリジニル）
―２（1H）―ピリジノンを得た。
３―アセチルアミノ―６―メチル―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン
の酸付加塩は、水性メタノール約100ml中の
３―アセチルアミノ―６―メチル―５―（４
―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン5gの
混合物に適当な酸、たとえばメタンスルホン
酸、濃硫酸または濃リン酸をPHが約２〜３に
なるまで添加し、部分蒸発後にこの混合物を
冷却し、析出した塩、たとえばそれぞれジメ
タンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩を集め
ることにより好都合に製造される。また、水
に等モル量の３―アセチルアミノ―６―メチ
ル―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピ
リジノンと適当な酸、たとえば乳酸または塩
酸を撹拌しがら加えて、それぞれモノ乳酸塩
またはモノ塩酸塩を水溶液状態で製造するこ
とによつても、酸付加塩は水溶液状態で好都
合に製造される。
Ｈ―２ ３―〔２―（アセトキシ）プロパノイル
アミノ〕―６―メチル―２（1H）―ピリジノ
ン。20.1gの３――アミノ―６―メチル―５
―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノ
ンと300mlのピリジンと混合物に16.5gの２―
アセトキシプロパノイルクライドを約１時間
かけて室温で撹拌しながら滴下する。得られ
る混合物は氷浴上で冷却する。分離した生成
物を集めてエーテルで洗浄し、乾燥し、メタ
ノールから再結晶化し、エタノールとエーテ
ルとで引き続いて洗浄し、そして乾燥して３
―〔２―（アセトキシ）―プロパノールアミ
ノ〕―６―メチル―２（1H）―ピリジノンを
得る。
３―アミノ―６―メチル―５―（４―ピリ
ジニル）―２（1H）―ピリジノンおよび／ま
たは無水酢酸または２―アセトキシプパノイ
ルクロライドの代わにり、等モル量の対応す
る１―R1―３―アミノ―５―PY―６―（級
アルキル）―２（1H）―ピリジノンおび／ま
たは適当な低級アシル化剤を用い、参考例Ｈ
―１またはＨ―２の方法に従つて、以下の各
参考例Ｈ―３ないしＨ―17の３―（低級アシ
ルアミノ）―５―PY―６―（低級アルキル）
―２（1H）―ピリジノンを得ることができ
る。
Ｈ―３ ３―アセチルアミノ―６―エチル―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｈ―４ ６―メチル―３―プロピオニルアミノ―
５―（３―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｈ―５ ３―ブチリルアミノ―６―ｎ―プロピル
―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリ
ジノン。
Ｈ―６ ６―ｎ―ブチル―３―アセチルアミノ―
５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｈ―７ ３―ホルミルアミノ―６―イソブチル―
２―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ン酸。
Ｈ―８ ３―アセチルアミノ―６―ｎ―ペンチル
―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリ
ジノン。
Ｈ―９ ３―〔２―（アセトキシ）プロパノイル
アミノ〕―６―エチル―５―（２―メチル―
４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｈ―10 ６―エチル―３―プロピオニルアミノ―
５―（３―ピリジニル）―２（1H）―ピリジ
ノン。
Ｈ―11 ３―アセチルアミノ―１，６―ジメチル
―２―オキソ―５―（４―ピリジニル）―２
（1H）―ピリジノン。
Ｈ―12 ３―アセチル―６―エチル―１―（２―
ヒドロキシエチル）―５（４―ピリジニル）
―２（1H）―ピリジノン。
Ｈ―13 １，６―ジエチル―３―プロピオニルア
ミノ―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―
ピリジノン。
Ｈ―14 ３―アセチルアミノ―６―メチル―５―
（２―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノン。
Ｈ―15 ６―エチル―５―（５―エチル―２―ピ
リジニル）―３―ホルミルアミノ―２（1H）
―ピリジノン。
Ｈ―16 ３―アセチルアミノ―６―メチル―５―
（４，６―ジメチル―２―ピリジニル）―２
（1H）―ピリジノン。
Ｈ―17 ３―アセチルアミノ―６―ｎ―ヘキシル
―５―（２―ピリジニル）―２（1H）―ピリ
ジノン。
Ｉ １―R1―１，２―ジヒドロ―６―（低級ア
ルキル）―２―オキソ―５―PY―ニコチン酸 Ｉ―１ １，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オ
キソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン酸、
または１，６―ジヒドロ―２―メチル―６―
オキソ〔３，4′―ビピリジン〕―５―カルボ
ン酸。30gの１，２―ジヒドロ―６―メチル
―２―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコ
チノニトリルを水200c.c.と濃硫酸145c.c.とを含
む高温溶液にに撹拌しながら加えた。反応混
合物を７時間ににわたつて還流し（約122
℃）、週末にかけて室温に放置した。次いで
水で希釈し、氷浴上で冷却し、撹拌しながら
中性PHになるまで水酸化アンモニウムを滴下
した。得られた結晶性沈殿を集め、それぞれ
100c.c.の水で連続して洗浄し、そしてアセト
ン次いでエーテルで数回洗浄し、80℃で乾燥
した。結晶性物質をクロロホルム200c.c.とメ
タノール200c.c.とで30分間かけてスラリー化
し、得られた混合物を真空下で濃縮して容積
を150c.c.とした。結晶性生成物を集めて、
P2O5上で95℃で乾燥し、約24gの生成物を得
た。生成物の試料10gを沸騰直前の水200c.c.
で加熱し、得られた混合物を冷却し、固体分
を集めて80℃乾燥して9gの１，２―ジヒド
ロ―６―メチル―２―オキソ―５―（４―ピ
リジニル）ニコチン酸、m.p.＞260℃を得た。
１，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オキ
ソ―５―（４―ピリジニル）ニコチノニトリ
ルの代わりに、等モル量の対応する１―R1
―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―PY
―６―（低級アルキル）ニコチノニトリルを
用い、参考例―１の方法に従つて、以下の
各参考例―２ないし―21の１―R1―１，
２―ジヒドロ―２―オキソ―５―PY―６―
（低級アルキル）ニコチン酸を得ることがで
きる。
Ｉ―２ ６―エチル―１，２―ジヒドロ―２―オ
キソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン酸。
Ｉ―３ １，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オ
キソ―５―（３―ピリジニル）ニコチン酸。
Ｉ―４ １，２―ジヒドロ―２―オキソ―６―ｎ
―プロピル―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ン酸。
Ｉ―５ １，２―ジヒドロ―２―オキソ―６―イ
ソプピル―５―（４―ピリジニル）ニコチン
酸。
Ｉ―６ ６―ｎ―ブチル―１，２―ジヒドロ―２
―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン
酸。
Ｉ―７ １，２―ジヒドロ―６―イソブチル―２
―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン
酸。
Ｉ―８ １，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―
（４―ピリジニル）―６―ｔ―ブチルニコチ
ン酸。
Ｉ―９ １，２―ジヒドロ―２―オキソ―６―ｎ
―ペンチル―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ン酸。
Ｉ―10 ６―エチル―１，２―ジヒドロ―５―
（２―メチル―４―ピリジニル）―２―オキ
ソニコチン酸。
Ｉ―11 ６―エチル―１，２―ジヒドロ―２―オ
キソ―５―（３―ピリジニル）ニコチン酸。
Ｉ―12 １，２―ジヒドロ―１，６―ジメチル―
２―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ン酸。
Ｉ―13 ６―エチル―１，２―ジヒドロ―１―
（２―ヒドロキシエチル）―２―オキソ―５
―（４―ピリジニル）ニコチン酸。
Ｉ―14 １―エチル―１，２―ジヒドロ―６―メ
チル―２―オキソ―５―（４―ピリジニル）
ニコチン酸。
Ｉ―15 １，６―ジエチル―１，２―ジヒドロ―
２―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ン酸。
Ｉ―16 １，２―（ジヒドロ―６―メチル―２―
オキソ―５―（２―ピリジニル）ニコチン
酸。
Ｉ―17 １，２―ジヒドロ―６―メチル―５―
（５―メチル―２―ピリジニル）―２―オキ
ソニコチン酸。
Ｉ―18 ６―エチル―５―（５―エチル―２―ピ
リジニル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
ニコチン酸。
Ｉ―19 １，２―ジヒドロ―６―メチル―５―
（４，６―ジメチル―２―ピリジニル）―２
―オキソニコチン酸。
Ｉ―20 １，２―ジヒドロ―６―イソプロピル―
５―（６―メチル―２―ピリジニル）―２―
オキソニコチン酸。
Ｉ―21 １，２―ジヒドロ―６―ｎ―ヘキシル―
２―オキソ―５―（２―ピリジニル）ニコチ
ン酸。
Ｊ １―R1―６―（低級アルキル）―１，２―
ジヒドロ―２―オキソ―５―PY―ニコチン酸
低級アルキル Ｊ―１ １，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オ
キソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン酸エ
チル、4gの１，２―ジヒドロ―６―メチル
―２―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコ
チン酸を1gのメタンスルホン酸1gと共に還
流エタノール200c.c.中で18時間加熱した。過
剰のエタノールは真空中で蒸発させて除去
し、残渣をジメチルホルムアミドから再結晶
化してメタンスルホン酸塩として１，２―ジ
ヒドロ―６―メチル―２―オキソ―５―（４
―ピリジニル）ニコチン酸エチルを得た。こ
の塩を温水に溶解させ、過剰の炭酸カリウム
水溶液を使つて塩基性とした。分離する固体
分を集めて乾燥し、イソプロピルアルコール
から再結晶化して乾燥し、１，２―ジヒドロ
―６―メチル―２―オキソ―５―（４―ピリ
ジニル）ニコチン酸エチルを得た。
１，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オキ
ソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン酸エチ
ル酸付加塩は、水性メタノール約100ml中の
１，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オキソ
―５―（４―ピリジニル）ニコチン酸エチル
5gの混合物に適当な酸、たとえばメタンス
ルホン酸、濃硫酸または濃リン酸をPHが約２
〜３になるまで添加し、部分蒸発後にこの混
合物を冷却し、析出した塩、たとえばそれぞ
れジメタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩
を集めることによつて好都合に製造された。
また、水に等モル量の１，２―ジヒドロ―６
―メチル―２―オキソ―５―（４―ピリジニ
ル）ニコチン酸エチルと適当な酸、たとえば
乳酸または塩酸を撹拌しながら加えて、それ
ぞれモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩を水溶液状
態で製造することによつても、酸付加塩は水
溶液状態で好都合に製造された。
１，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オキ
ソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン酸とエ
タノールとの代わりに、等モル量の適当な１
―R1―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―５
―PY―６―（低級アルキル）ニコチン酸と
低級アルカノールとを用いて参考例Ｊ―１の
方法に従つて、以下の各参考例Ｊ―２ないし
Ｊ―19の１―R1―１，２―ジヒドロ―２―
オキソ―５―PY―６―（低級アルキル）ニ
コチン酸低級アルキルエステルが得られた。
Ｊ―２ １，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オ
キソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン酸メ
チル。
Ｊ―３ ６―エチル―１，２―ジヒドロ―２―オ
キソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン酸エ
チル。
Ｊ―４ １，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オ
キソ―５―（３―ピリジニル）ニコチン酸ｎ
―プロピル。
Ｊ―５ １，２―ジヒドロ―２―オキソ―６―ｎ
―プロピル―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ン酸エチル。
Ｊ―６ １，２―ジヒドロ―２―オキソ―６―イ
ソプロピル―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ン酸イソプロピル。
Ｊ―７ ６―ｎブチル―１，２―ジヒドロ―２―
オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン酸
エチル。
Ｊ―８ １，２―ジヒドロ―６―イソブチル―２
―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチン
酸エチル。
Ｊ―９ １，２―ジヒドロ―２―オキソ―５―
（４―ピリジニル）―６―ｔ―ブチルニコチ
ン酸メチル。
Ｊ―10 １，２―ジヒドロ―２―オキソ―６―ｎ
―ペンチル―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ン酸メチル。
Ｊ―11 ６―エチル―１，２―ジヒドロ―５―
（２―メチル―４―ピリジニル）―２―オキ
ソニコチン酸ｎ―ブチル。
Ｊ―12 ６―エチル―１，２―ジヒドロ―２―オ
キソ―５―（３―ピリジニル）ニコチン酸エ
チル。
Ｊ―13 １，２―ジヒドロ―１，６―ジメチル―
２―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ン酸エチル。
Ｊ―14 ６―エチル―１，２―ジヒドロ―１―
（２―ヒドロキシエチル）―２―オキソ―５
―（４―ピリジニル）ニコチン酸エチル。
Ｊ―15 １，６―ジエチル―１，２―ジヒドロ―
２―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ン酸エチル。
Ｊ―16 １，２―ジヒドロ―６―メチル―２―オ
キソ―５―（２―ピリジニル）ニコチン酸ｎ
―ヘキシル。
Ｊ―17 ６―エチル―５―（５―エチル―２―ピ
リジニル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
ニコチン酸メチル。
Ｊ―18 １，２―ジヒドロ―６―メチル―５―
（４，６―ジメチル―２―ピリジニル）―２
―オキソニコチン酸エチル。
Ｊ―19 １，２―ジヒドロ―６―ｎ―ヘキシル―
２―オキソ―５―（２―ピリジニル）ニコチ
ン酸エチル。
一般式の化合物またはその塩の強心剤として
の有用性は、標準的な薬理試験法におけるその有
効性、たとえば分離されたネコの心房および乳頭
筋の試験において収縮力の著しい増大を生ずる；
麻酔をかけた犬の試験で心搏数および血圧に少し
または最小限の変化しか伴なわず心臓収縮力の著
しい増大を生ずることにより実証される。これら
の試験法の詳細は米国特許4072746に述べられて
いる。
上記の分離されたネコの心房およよび乳頭筋紙
験法で試験した場合、３、10または30μg／mlの
用量で試験したときの一般式の化合物は、乳頭
筋力の著しい（25％以上）の増大と右心房力の著
しい（25％以上）の増大を生じるが、右心房心搏
数の増大は非常に低いパーセンテージ（右心房力
または乳頭筋力の約1/3以下の割合の増大）しか
生じないことが判明した。さらに、一般式の６
―低級アルキル化合物は、予想外にも、この試験
法により対応する従来技術の６―デス（低級アル
キル）化合物と比較して試験した場合、強心剤と
しての活性がさらに著しく高いことが見出され
た。また、これらの化合物の一部、たとえば一般
式でＱがカルバモイルまたはブロモであるもの
は強心剤として有効であることが見出されたのに
対して、対応する６―デス（低級アルキル）化合
物は、強心特性を有しておらず、中間体としての
み示されている。
６―低級アルキル化合物の対応する従来公知の
６―非置換化合物に比べて強心活性の著しい向上
は、上記の分離されたネコの心房および乳頭筋試
験法を用いて得た下記の試験データの比較によつ
て示される。３―アミノ―６―メチル―５―（４
―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノンの乳頭筋
力と右心房力の増加率は10μg／mlで試験したと
きに96％と74％であることが見出された。これに
比べて、３―アミノ――５―（４―ピリジニル）
―２（1H）―ピリジノン（アンリノン）の相当す
る増加率は、100μg／ml、すなわち10倍の用量で
試験したときに109±11.3％と49.9±8.4％であつ
た。３―アミノ―６―エチル―５―（４―ピリジ
ニル）―２（1H）―ピリジノンについての乳頭筋
力と右心房力の増加率は3μg／mlで試験して53％
と37％であることが判明し、これに比べて３―ア
ミノ―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリ
ジノンの対応する増加率は、30μg／ml、すなわ
ち10倍の用量で試験して54.1±5.3％と33.6±4.4
％であつた。１，２―ジヒドロ―６―メチル―２
―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチノニト
リルと６―エチル―１，２―ジヒドロ―２―オキ
ソ―５―（４―ピリジニル）ニコチノニトリルの
ついての乳頭筋力と右心房力の増加率は、3μg／
mlで試験して６―メチル化合物が45％と51％、６
―エチル化合物が107％と79％であるが、従来技
術の６―デスアルキル化合物、すなわち１，２―
ジヒドロ―２―オキソ―５―（４―ピリジニル）
ニコチノニトリルは30μg／ml、すなわち10倍の
用量で試験したときに相当する増加率が65％15％
であることが判明した。１，２―ジヒドロ―６―
メチル―２―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニ
コチノニトリルの10μg／mlで試験したときの乳
頭筋力と右心房力の増加率は135％と102％である
のに対して、対応する６―デスメチル従来化合物
は10μg／mlでは不活性であることも判明した。
６―メチル―３―メチルアミノ―５―（４―ピリ
ジニル）―２（1H）―ピリジノンの乳頭筋力と右
心房力の増加率は30μg／mlで試験して68％と41
％であるが、従来の３―メチルアミノ―５―（４
―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノンは
100μg／ml、すなわち３倍以上の用量で試験して
も64％と39％の対応する増加率にすぎないことが
判明した。
対応する従来技術の６―デス（低級アルキル）
化合物が強心剤ではなく、中間体としてのみ示さ
れるにもかかわらず、強心剤として有効なＱがカ
ルバモイルまたはハロゲンである一般式の化合
物の代表例は、１，２―ジヒドロ６―メチル―２
―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチンアミ
ド（これは試験管内ネコ心房および乳頭筋試験で
試験した場合に、乳頭筋力と右心房力の増加率が
30μg／ml）でそれぞれ36％と22％，100μg／mlで
87％と37％であることが判明）；６―エチル―１，
２―ジヒドロ―２―オキソ―５―（４―ピリジニ
ル）ニコチンアミド（これは同じ方法により試験
した場合に、100μg／mlでそれぞれ29％と７％，
300μg／mlで89％と29％の乳頭筋力と右心房力の
増加率を示すことが判明）；および３―ブロモ―
６―メチル―５―（４―ピリジニル）―２（1H）
―ピリジノン（これは同じ試験管内ネコ心房およ
び乳頭筋試験で試験した場合に、1.0μg／mlでそ
れぞれ87％と99％，10μg／mlで107％と58％の乳
頭筋力と右心房力の増加率を示すことが判明）で
ある。
Ｑが水素である一般式の６―低級アルキル化
合物に相当する従来の６―非置換化合物に比べて
著しく高い強心活性は、上記の分離されたネコの
心房および乳頭筋試験法を用いて得られた下記試
験データの比較により示される。６―メチル―５
―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノンの
乳頭筋力と右心房力の増加率は10μg／mlで試験
して115％と48％であることが見出された。従来
技術の５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリ
ジノンの対応する増加率は100μg／ml，すなわち
10倍の用量で試験したときに48％と51％であつ
た。６―エチル―５―（４―ピリジニル）―２
（1H）―ピリジノンの乳頭筋力と右心房力の増加
率は30μg／mlで試験して106％と50％であるのに
対して、５―（４―ピリジニル）―２（1H）―ピ
リジノンの相当する増加率は100μg／ml，すなわ
ち３倍以上の用量で試験して48％と51％であるこ
とが見出された。
強心剤として有効なＱがカルボキシである一般
式の化合物であつて、対応する従来の６―デス
（低級アルキル）化合物が強心剤ではなく、中間
体としてのみ示されるものの代表例として、１，
２―ジヒドロ―６―メチル―２―オキソ―５―
（４―ピリジニル）ニコチン酸があり、これは同
様の試験管内モルモツト心房および乳頭筋試験で
試験した場合に、30μg／mlでそれぞれ36％と27
％，100μg／mlで44％と69％の乳頭筋力と右心房
力の増加率を示すことが見出された。
上述した麻酔処置犬試験法により試験した場
合、一般式の化合物は0.01，0.03，0.10，0.30，
1.0および／または3.0mg／Kgの単一のボーラス
（bolus）注射して静脈内投与したとき、心搏数お
よび血圧にはほんの少しまたは最小限の変化（25
％未満）しか生じないで、心臓収縮力または心臓
収縮性の顕著な（25％以上の）増大を生じた。さ
らに、一般式の６―低級アルキル化合物は、こ
の試験法で対応する従来の６―デス（低級アルキ
ル）化合物と比較して試験した場合に、下記の例
で実証されるように強心剤として著しく活性が高
いことが判明した。この麻酔処理による犬の試験
法にしたがつて試験した場合に、３―アミノ―６
―メチル―５―（４―ピリジニル）―２（1H）―
ピリジノンの心臓収縮力または心臓収縮性の増加
率は、1.0mg／Kg静脈内投与で136％であるのに対
して、対応する６―デスメチル化合物（アンリノ
ン）は10倍の用量、すなわち10mg／Kgの静脈内投
与で試験しても125.67±10.59％であることが判
明した。同様に、３―アミノ―６―エチル―５―
（４―ピリジニル）―２（1H）―ピリジノンの心
臓収縮力の増加率は同じ方法により0.03mg／Kgお
よび0.10mg／Kgiνで試験してそれぞれ33％と72％
であるのに対して、従来技術のアンリノンはそれ
ぞれ10倍の用量、すなわち0.3mg／Kgおよび1.0
mg／Kgiνで試験してもそれぞれ24.67±3.15％と
70.63±7.85％であることが判明した。また１，
２―ジヒドロ―６―メチル―２―オキソ―５―
（４―ピリジニル）ニコチノニトリルの心臓収縮
性の増加率は、同じ方法で試験した場合に0.03
mg／Kgおよび0.10mg／Kgでそれぞれ49.5％および
87.5％であるのに対して、対応する従来の６―デ
スメチル化合物はそれぞれ100倍の用量、すなわ
ち３mg／Kgおよび10mg／Kgの量で試験したときに
それぞれ44％と78％であり、また従来技術のアン
リノンはそれぞれ10倍の用量、すなわち0.3mg／
Kgおよび1.0mg／Kgで試験したときにそれぞれ
24.67±3.15％および70.63±7.85％であることが
判明した。同様に、６―エチル―１，２―ジヒド
ロ―２―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチ
ノニトリルの収縮力の増加率は、この方法で0.03
mg／Kgおよび0.10mg／Kgの用量で試験したときに
それぞれ68.5％と135％であるのに対して、対応
する従来の６―デスメチル化合物はそれぞれ100
倍の用量、すなわち、３mg／Kgおよび10mg／Kgで
試験したときにそれぞれ44％と78％であることが
見出された。
急性毒性試験 本発明の化合物を中間体として合成された最終
化合物である１，２―ジヒドロ―６―メチル―２
―オキソ―５―（４―ピリジニル）ニコチノニト
リル（参考例Ｂ―１の化合物） の毒性データは下記の通りである。
雄ラツト（経口）のLD50＝90.9mg／Kg 雌ラツト（経口）のLD50＝153mg／Kg 雄ラツト（静注）のLD50＝72.9mg／Kg 雌ラツト（静注）のLD50＝76.3mg／Kg 本発明はその範囲内に、医薬に許容される担体
と、有効成分として強心性を有する一般式の１
―R1―３―Ｑ―６―（低級アルキル）―５―PY
―２（1H）―ピリジノンまたはその医薬として許
容される酸付加塩もしくはカチオン塩を含有す
る、心臓収縮性を増大させるための強心剤組成物
を包含する。本発明はまた、心臓収縮性を増大さ
せる治療を必要とする患者に、有効量の一般式
の１―R1―３―Ｑ―６―（低級アルキル）―５
―PY―２（1H）―ピリジノンまたはその医薬と
して許容される酸付加塩もしくはカチオン塩を投
与することからなる、このような患者における心
臓収縮性を増大させる方法も、その範囲内に包含
する。臨床の実施では、一般式の化合物または
その塩は、一般に多様な投与状態で経口または非
経口経路から投与される 経口投与用の固体組成物としては、圧縮錠剤、
丸薬、散剤および顆粒がある。このような固体組
成物では、少なくとも１種類の有効化合物が、で
んぷん、炭酸カルシウム、シヨ糖または乳頭のよ
うな少なくとも１種の不活性希釈剤と混和されて
いる。これらの組成物は、不活性希釈剤以外の別
の物質、たとえば潤滑剤（例、ステアリン酸マグ
ネシウム，タルクなど）もさらに含有しうる。
経口投与用の液体組成物としては、水および流
動パラフインのような当該分野で慣用されている
不活性希釈剤を含有する医薬として許容される乳
化液、溶液、懸濁液、シロツプおよびエリキサー
がある。不活性希釈剤のほかに、このような組成
物は湿潤剤および懸濁剤のような補助薬、ならび
に甘味料、香味料、香料、防腐剤なども含有しう
る。本発明によると、経口投与用の組成物には、
ゼラチンのような吸収性材料のカプセルに、希釈
剤または賦形剤を添加し、また添加しない有効成
分を収容したカプセル剤を包含される。
非経口投与用の本発明による製剤には、滅菌し
た水溶液、水性―有機溶液、有機溶液、懸濁液お
よび乳化液が包含される。有機溶媒または懸濁媒
の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油、ならびにオ
レイン酸エチルのような注射可能な有機エステル
である。このような組成物はさらに、安定剤、防
腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助
薬も含有しうる。
これら組成物の滅菌は、たとえば細菌保持フイ
ルターによる過、組成物への殺菌剤の混入、照
射または加熱により実施できる。これらはまた使
用の直前に滅菌した水その他の滅菌注射媒質中に
溶解させることのできる滅菌固体組成物の形態に
も製造できる。
心臓収縮性を増大させるための該組成物および
方法における有効成分の割合は、適当な投与量が
得られるように変動させることができる。具体的
な患者への投与経路、治療継続期間、患者の体重
と状態、有効成分の効力、患者のそれに対応する
応答を判断基準として使用して医師の判断に応じ
て変動しうる。したがつて有効成分の有効投与量
は、あらゆる判断基準を考慮し、患者のための最
良の判断を用いて医師によりはじめて決定されう
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル、R3とR4はそれぞれ
    低級アルキル、PYは４―、３―もしくは２―ピ
    リジニル、または１もしくは２個の低級アルキル
    置換基を有する４―、３―もしくは２―ピリジニ
    ルをそれぞれ意味する。）で示される化合物。 ２ PYが４―ピリジニルであり、Ｒがメチルま
    たはエチルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３ R3とR4がそれぞれメチルである特許請求の
    範囲第１項または第２項記載の化合物。
JP60029196A 1979-11-26 1985-02-16 ５−ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン製造のための中間体およびその製法 Granted JPS60214776A (ja)

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US9750479A 1979-11-26 1979-11-26
US97504 1979-11-26
US135100 1980-03-28
US198461 1980-10-20

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JPS60214776A JPS60214776A (ja) 1985-10-28
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JP55166491A Granted JPS5770868A (en) 1979-11-26 1980-11-26 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinone and manufacture
JP60029196A Granted JPS60214776A (ja) 1979-11-26 1985-02-16 ５−ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン製造のための中間体およびその製法

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JP55166491A Granted JPS5770868A (en) 1979-11-26 1980-11-26 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinone and manufacture

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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BE896678A (fr) * 1982-05-18 1983-11-07 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 2 (1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
ES2395801B1 (es) 2011-06-23 2014-06-06 María Carmen PARDINA PALLEJÀ "pentoxifilina por vía transvaginal para el tratamiento de la infertilidad"

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CHEMICAL ABSTRACTS=1978 *

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SE8403424L (sv) 1984-06-27
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ZA807267B (en) 1981-11-25
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PH18762A (en) 1985-09-20
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