KR900005012B1 - 5-아실-2(1h)-피리디논의 알콕시이미노 에테르 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

5-아실-2(1H)-피리디논의 알콕시이미노 에테르 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 5-아실-2(1H)-피리디논의 알콕시이미노 에테르, 심부전증의 치료에 유용한 강심제로서의 이의 용도 및 이들의 제조에 유용한 제조방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 약제학적으로 활성인 하기 일반식(Ⅰ)의 알콕시이미노에테르 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 C1-C10알킬이고, R3는 수소, 저급 알킬, -C≡N, NH2, CONH2또는 COOR(여기서, R은 수소 또는 저급 알킬이다)이며, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5는 C1-C10알킬, 페닐, X-치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 및 OR[여기서, R은 수소 또는 저급 알킬이며, X는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오,저급 알킬 설폰, 저급 알킬 설폭사이드, 할로겐, 니트로,저급 알카노일, 알콕시 카보닐, 카복시, 시아노, NH2, CONH2, COOR(여기서, R은 수소 또는 저급 알킬이다), 아미디노, 이미다졸-2-일 또는 CF3이다]이며, R6는 수소 또는 R5이다.
상기 화합물은 심부전증 및 강심제를 사용하여 심장작용을 강화시킬 필요가 있는 다른 질환의 치료에 강심제로서 유용하다.
본 명세서에 사용된 "알킬"이란 용어는 직쇄, 측쇄 또는 폐환 하이드로카빌 라디칼을 포함한다. 대표적인 하이드로카빌은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로부틸, 펜틸 및 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실과 같은 라디칼이며, 메틸 및 n-부틸이 바람직하다. "X-치환된 페닐"이란 용어는 바람직하게는 파라 위치에 위치한 치환체를 포함하나 오르토 및 메타 치환된 화합물도 포함한다. 알킬, 알콕시 또는 알킬티오를 수식하는데 사용한 "저급"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 라디칼을 포함한다.
그외의 "X"라디칼은 총괄적으로 알콕시카보닐(-COO 저급 알킬), 저급 알카노일(-CO-저급 알킬), 아미디노(
Figure kpo00002
), 이미다졸-2-일(
Figure kpo00003
), 저급 알킬 설폰(
Figure kpo00004
), 저급 알킬 설폭사이드(
Figure kpo00005
) 및 할로게노(클로로 및 브로모가 바람직하지만 모든 할로게노를 포함한다)이다. "피리딜"이란 용어는 2-, 3- 및 4-피리딜을 포함하며, "푸라닐"은 2- 및 3-푸라닐을 포함하고, "티에닐"은 2- 및 3-티에닐을 포함하며, "피릴"은 2- 및 3-(1H)-피릴을 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 본 발명의 범위내에서 유리염기의 형태 및 산 부가염의 형태가 모두 유용하다. 산 부가염이 사용하기에 더욱 편리한 형태이며, 실질적으로 유리염기와 마찬가지로 사용한다. 사용할 수 있는 산에는 유리염기와 결합할때 약제학적으로 허용되는 염, 즉 약제학적 투여량에서 동물 기관에 대해 비교적 무독한 음이온을 갖는 염을 생산하는 산이 포함된다. 실제로 황산염, 인산염, 메탄설폰산염 또는 락트산염을 형성하는 것이 유리하다. 다른 염들은 무기산으로부터 유도된 염(예를들어,염산염), 및 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산으로부터 유도된 염이다. 이러한 산 부가염은 수성 또는 수성-알코올 용액 또는 적절한 산을 함유하는 그밖의 적합한 용매에 유기염기를 용해시키고 용액을 증발시 분리시키거나, 유기용매 중에서 유기염기를 반응시키고 염을 직접 분리하거나 용액을 농축시켜 수득하는 표준방법으로 제조한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본 분야에 공지된 표준방법으로 유사하게 제조한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 편리한 합성법은 표준 옥심화 반응조건에 따른 5-아실-2(1H)-피리디논(Ⅱ)과 바람직하게는 산 부가염의 형태의 적절한 알콕시아민과의 반응을 포함한다. 옥심화반응의 수행에 있어서, 알콕시아민을 염기(예를들어,피리딘)와 접촉시켜 음이온을 형성시킨 다음, 불활성 용매중에서 반응물을 함께 가열하여 5-아실-2(1H)-피리디논과 축합시킨다. 이러한 반응은 실온 및 반응 혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 잘 진행된다. 환류는 에탄올 같은 어떤 분야에서도 인정된 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
전술한 반응은 다음과 같다:
[반응도식 A:]
Figure kpo00006
상기식에서 R1, R3, R4, R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다. 물론 5-아실-2(1H)-피리디논이 반응조건하에서 불안정한 치환체를 함유하는 경우에는 이러한 치환체를 함유하는 화합물을 우선 변형시킨 다음, 옥심화 반응을 완결하여 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 과정은 잘 알려져 있으며 본 분야에 잘 알려진 표준방법이다.
5-아실-2(1H)-피리디논 중간체(Ⅱ)는 본 분야에 공지된 표준방법으로 유사하게 제조한다. 이러한 중간체를 제조하는 바람직한 합성법은 표준 마이클 첨가반응조건에 따른 적절한 1-R5-3-R6-2-(1-디메틸아미노-1-R4-메틸리덴일)-1,3-프로판디온(Ⅲ)과 적절하게 R3치환된 아세토아세트아미드(Ⅳ)와의 반응을 포함한다. 바람직하게는, 아르곤하에 불활성 유기용매(예를들어, 테트라하이드로푸란)중에서 치환된 아세트아미드를 수소화나트륨과 반응시켜 음이온을 형성시킨 다음, 이를 불활성 유기용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 및 이의 유사물중에서 반응물을 함께 가열하여 디케톤(Ⅲ)과 축합시킨다. 이 반응은 실온 내지 100℃의 온도에서 잘 진행되나 바람직한 반응온도는 약 50℃이다. 가열은 수시간에 걸쳐 수행하며, 밤새 반응시키는 것이 바람직하다. R5및 R6가 동일하지 않는 경우에는, 반응 생성 혼합물을 60 내지 200메쉬 실리카겔과 함께 혼합하고 적절한 용매계(예를들어, 35% 에틸 아세테이트-65% 메틸렌 클로라이드)로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 생성물의 혼합물을 완전히 분리시킨다. 용출액의 분획을 박층 크로마토그래피로 모니터한다.
전술한 반응은 다음과 같다:
[반응도식 B:]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식에서, R4, R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같고, R3"는 시아노, -COH, 저급 알킬 또는 NH2이며, R'3는 시아노-CO2H, 저급 알킬 또는 -N=CH 페닐이다.
1-R5-3-R6-2[(1-디메틸아미노)알킬리덴일]-1,3-프로판디온(Ⅲ)은, 예를들어, 임의로 불활성 유기용매중에서 반응물들을 동몰량 접촉시키고, 약 실온에서 1 내지 12시간 동안 혼합물을 교반시키는 표준 축합반응 조건에 따라 적절한 R5, R6-1,3-프로판디온을 적절하게 R4치환된 N,N-디알킬아미노-디알콕시메탄(예를들어, 디메틸포름아미드 아세탈)과 축합시켜 쉽게 제조한다. 이 반응은 다음과 같다 :
[반응도식 C:]
Figure kpo00009
상기식에서, R4, R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다.
X는 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노가 아니며, R3는 시아노가 아닌 경우, X가 시아노인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한 다음, 표준방법을 이용하여 시아노 잔기를 원하는 치환체로 전환시키는 것이 바람직하다. 예를들어, 시아노 잔기는 환류온도에서 약 12 내지 24시간 동안 가열하는 표준조건하에서 6N 염산, 황산 및/또는 다른 무기산으로 니트릴을 가수분해하여 카복실 잔기로 전환시킬 수 있다. 카복실 잔기는 산, 예를들어 3% 염산의 존재하에 카복시-함유 화합물을 적절한 알코올과 함께 가열하는 표준 피셔(Fisher) 에스테르화 반응에 의해 알콕시카보닐 잔기로 전환될 수 있다. 카복스아미도-함유 화합물은, 예를들어 벤젠, 톨루엔 및 이의 유사물 같은 불활성 용매중에서 암모니아 또는 적절한 아민의 존재하에 바람직하게는 약 100 내지 150℃에서 가압용기내에서 에스테르를 가열하여 알콕시 카보닐 잔기를 전환시켜 제조할 수 있다. 이와는 달리, 카복스아미도 잔기는 약 50 내지 100℃의 증기조에서 가열하여 니트릴을 진한 황산으로 가수분해하여 제조할 수도 있다. R3가 시아노인 경우, 우선 1-R5-3- R6-2-(1-디메틸아미노-1-R4-메틸리덴일)-1,3-프로판디온과 시아노 치환된 아세트아미드와의 마이클 첨가 반응전에 페닐 환에 최종적으로 원하는 X치환체를 갖도록 하는 것이 바람직하다.
X가 이미다졸-2-일인 경우, 상기 화합물은 니트릴을 에틸렌디아민과 함께 약 2시간 동안 약 150 내지 120℃로 가열하는 축합반응으로 제조한다. 아미디노 화합물은 상응하는 니트릴로부터 제조하는데, 니트릴은 이미노 에테르를 약 0℃ 내지 실온의 온도에서 알코올중에서 암모니아로 처리함으로써 아미디노 잔기로 전환되는 이미노 에테르로 전환된다. 설폰과 설폰사이드는 표준 산화방법을 이용하여 알킬티오 잔기로부터 제조할 수 있다.
R3치환체가 수소인 경우, 시아노 잔기를 강산으로 처리하여 카복실 라디칼로 전환시킨 다음, 화합물을 탈 카복실화 하는 표준방법을 이용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 시아노 잔기를 화학적으로 제거하는 것이 바람직하다. 다른 방법으로, 표준 그리나드 반응조건을 이용하여 카복실 라디칼을 알킬 잔기로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 하기의 상세한 실시예로 설명될 것이다.
중간체 1-R5-3-R6-2-(1-디알킬아미노-1-R4-메틸리디닐)-1,3-프로판디온의 제조
[실시예 1]
[2-디메틸아미노메틸렌일-1-페닐-1,3-부탄디온]
1-벤조일아세톤(24.00g,0.15몰)과 디메틸포름아미드 디메틸아세탈과의 혼합물을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 붉은색의 혼합물을 회전증발기로 농축시킨 다음, THF(테트라하이드로푸란)에 용해시킨다. 생성된 용액을 교반하고, 가열하겨 비등시킨 다음, 헥산으로 천천히 희석시킨다. 혼탁점에서 가열을 중단한다. 오렌지색의 고무가 침전되며 빨리 고화된다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 다음, 여과하여 융점이 72 내지 74℃인 2-(디메틸아미노)-1-페닐-1,3-부탄디온을 25.25g(78%) 수득한다.
[실시예 2]
[3-[(디메틸아미노)메틸렌일]-2,4-펜탄디온]
디메틸포름아미드 디메틸아세탈(16.68g,0.136몰)과 2,4-펜탄디온(13.65g,136몰)과의 혼합물을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 적색 오일을 회전증발기로 농축시켜 3-[(디메틸아미노)메틸렌일]-2,4-펜탄디온을 20.15g(86%) 수득한다.
[실시예 3]
[3-[(디메틸아미노)메틸렌]-2,4-옥탄디온]
2,4-옥탄디온(7.11g,0.50몰)과 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(7.15g,0.60몰)과의 혼합물을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 적색 오일을 회전증발기상에서 농축시킨 다음, -15㎜, 140 내지 155℃ 에서 쿠겔로어(Kugelrohr)로 증류하여 3-[(디메틸아미노)메틸레노-2,4-옥타노디온을 8.60g(87%) 수득한다.
[실시예 4]
[4-[(디메틸아미노)메틸렌일]-3,5-헵탄디온]
3,5-헵탄디온(6.41g,0.050몰)과 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(6.27g,0.053몰)과의 혼합물을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 적색 액체를 회전증발기로 농축시켜 4-[(디메틸아미노)메틸렌일]-3,5-헵탄디온을 8.60g(99%) 수득한다.
유사한 방법으로, 전술한 실시예의 1,3-프로판디온을 적절히 치환된 이의 유사물로 치환시킨 다음 실질적으로 후속의 과정에 의해 다음의 중간체가 생성된다:1-(4-시아노페닐)-2-(디메틸아미노메틸렌일)-1,3-부탄디온, 1-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노메틸렌일)-1,3-부탄디온, 1-(4-피리딜)-2-(디메틸아미노메틸렌일)-1,3-부탄디온, 1-(2-티에닐)-2-(디메틸아미노메틸렌일)-1,3-부탄디온, 1-[2-(1-H-피릴)]-2-(디메틸아미노메틸렌일)-1,3-부탄디온, 1-(3-푸라닐)-2-(디메틸아미노메틸렌일)-1,3-부탄디온, 1-(4-메톡시페닐)-2-(디메틸아미노메틸렌)-1,3-부탄디온, 1-(4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노메틸렌일)-1,3-부탄디온, 1-(4-니트로페닐)-2-(디메틸아미노메틸렌일)-1,3-부탄디온, 1-(4-아미노페닐)-2-(디메틸아미노메틸렌일)-1,3-부탄디온, 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노메틸렌일)-1,3-부탄디온, 1-(4-시아노페닐)-2-[1-(디메틸아미노)에틸리덴일]-1,3-부탄디온.
중간체 5-아실-2(1H)피리디논의 제조
[실시예 5]
[5-아세틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘 카보니트릴]
시아노아세트아미드(4.02g,0.05몰)를 아르곤기류하에서 무수 테트라하이드로푸란(125㎖)중의 수소화나트륨(1.2g,0.05몰)의 교반시킨 현탁액에 가한다. 현탁액을 50℃로 가온시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 20㎖의 무수 THF에 용해시킨 3-[(디메틸아미노)-메틸렌일]-2,4-펜탄디온(7.75g,0.050몰)을 이 현탁액에 가한다. 비균질 혼합물을 50℃에서 밤새 가열한다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH 6이 되도록 아세트산으로 중화시킨 다음, 회전증발기로 농축시킨다. 잔류물을 50 : 50 메틸렌 클로라이드-물 혼합물로 추출하고, 여과하여 갈색고체를 5.8g(66%) 수득한다. EtOAC(에틸 아세테이트)로부터 재결정화하여 융점이 225 내지 226℃인 5-아세틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴을 3.8g(44%) 수득한다.
유사하게, 반응물을 변형시키고, 실질적으로 후속의 과정으로 하기의 화합물을 수득한다 : 5-프로피오닐-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴, 5-n-부티로일-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴, 5-이소부티로일-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴, 5-n-카프로일-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴, 5-n-헵타노일-1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴, 5-카프릴로일-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴, 5-노닐로일-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 및 이들의 상응하는 6-에틸 동족체.
[실시예 6]
[5-아세틸-1,2-디하이드로-2-옥소-6-페닐-3-피리딘 카보니트릴]
시아노아세트아미드(2.50g,0.03몰)를 THF(150㎖)중의 수소화나트륨의 교반시킨 현탁액에 가하고, 50℃까지 가온한다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, THF(20㎖)에 용해시킨 3-[(디메틸아미노)메틸렌일]-1-페닐-1,3-부탄디온(6.52g,0.03몰)을 한꺼번에 모두 가한다. 현탁액을 가열하고, 50℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH 6이 되도록 아세트산으로 처리한 다음, 회전증발기로 농축시킨다. 실시예 5에서 기술한 바와 같이 수행하여 황색 분말을 3.0g 수득한다. 이 분말을 10g의 실리카겔(60 내지 200메쉬)과 혼합하고 25% EtOAC-75% CH2Cl2를 용출제로 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 11 내지 20 분획(50㎖)을 수집하여 융점이 259 내지 261℃인 5-아세틸-1,2-디하이드로-2-옥소-6-페닐-3-피리딘카보니트릴을 1.1g 수득한다.
[실시예 7]
[5-벤조일-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘 카보니트릴]
실시예 6에서 기술한 크로마토그래피의 24 내지 40 분획으로부터 융점이 265 내지 261℃인 5-벤조일-1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴을 1.1g 수득한다.
[실시예 8]
[3-시아노-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-피리딘 카복실산 에틸 에스테르]
에틸아세토아세테이트(6.5g,0.050몰)와 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(7.14g,0.060몰)을 아르곤하에서 밤새 함께 교반한다. 생성된 적색 오일을 회전증발기상에서 농축시킨 다음, 이 농축물을 THF(10㎖)에 용해시키고, THF(175㎖)중의 시아노아세트아미드(4.20g,0.050몰) 및 수소화나트륨의 현탁액에 빨리 가한다. 반응 혼합물을 가열하고, 50℃에서 밤새 교반한다. 아세트산을 사용하여 반응 혼합물을 pH 6으로 중화시키고, 회전증발기상에서 농축시킨다. 잔류물을 50 : 50 CH2Cl2-H2O 혼합물로 연마하고, 수거한 다음, 재결정화(EtOAC)하여 융점이 208 내지 210℃인 3-시아노-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-피리딘카복실산 에틸 에스테르를 4.7g 수득한다.
[실시예 9]
[5-(1-옥소펜틸)-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트닐]
3-[(디메틸아미노)메틸렌일]-2,4-옥탄디온(7.29g,0.037몰)을 시아노아세트아미드(3.36g,0.04몰)와 수소화나트륨(1.0g,0.04몰)의 교반된 현탁액에 가하고, 상기와 같이 처리하여 회백색 분말을 4.97g(61%) 수득한다. 약 3.0g의 상기 분말을 8.0g의 60 내지 200메쉬 실라카겔과 혼합하고, 35% EtOAC -65% CH2Cl2를 용출제로 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 65㎖의 분획물을 수거한다. 5 및 6 분획으로부터 융점이 216 내지 217℃인 5-(1-옥소펜틸)-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴을 600㎎ 수득한다.
[실시예 10]
[5-아세틸-1,2-디하이드로-6-부틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴]
실시예 9에서 기술한 섬광 크로마토그래피를 계속하여 12 내지 25 분획으로부터 융점이 195 내지 197℃인 5-아세틸-1,2-디하이드로-6-부틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴을 1.8g 수득한다.
[실시예 11]
[5-(1-옥소프로필)-6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-3-피리딘카보니트릴]
THF에 용해시킨 4-[(디메틸아미노)메틸렌일]-3,5-헵탄디온을 아르곤하에서 무수 THF(150㎖)중의 시아노아세트아미드(4.21g,0.050몰) 및 수소화나트륨(1.20g,0.050몰)의 현탁액에 한번에 모두 가하고, 계속 교반하면서 밤새 50℃로 가열한다. 아세트산을 사용하여 혼합물을 pH가 6이 되도록 하고, 회전증발기상에서 농축시킨다. 잔류물을 재결정화(메탄올에서)하여 융점이 247 내지 248℃인 5-(1-옥소프로필)-6-에틸-1,2-디하이드로-2-옥소-3-피리딘카보니트릴을 4.0g(40%) 수득한다.
[실시예 12]
[6-에틸-1,2-디하이드로-5-[(4-메틸티오)벤조일]-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 및 5-(1-옥소프로필)-1,2-디하이드로-6-(4-메틸티오페닐)-2-옥소-3-피리딘카보니트릴]
1-[4-((메틸티오)페닐)]-1,3-펜탄디온(2.66g,0.12몰)과 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(1.79g,0.015몰)을 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 적색 오일을 회전증발기상에서 농축시키고, 농축물을 THF에 용해시킨 다음, THF(50㎖)중의 시아노아세트아미드(0.84g,0.010몰) 및 수소화나트륨(0.25g,0.010몰)의 현탁액에 가하고, 계속 교반하면서 15시간 동안 50℃로 가열하고, 냉각시킨다. 아세트산을 사용하여 혼합물을 pH6으로 조절하고, 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 5% NaHCO3로 추출한 다음, 염수로 세척하고, 분리, 건조(MgSO4)시킨다음, 여과한다. 회전 증발기에서 농축시켜 황색의 고무를 수득하고, 이를 Et2O로 처리하여 고화시킨다. 재결정화(EtoAC)하여 융점이 208 내지 210℃인 화합물을 1.37g 수득한다. HPLC(CN충진 컬럼, 55% MEOH/45%H2O)로 약 40 : 60비율의 두 피크가 나타난다.
[실시예 13]
[5-아세틸-6-메틸-2(1H)-피리디논]
5-아세틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘-카보니트릴(2.32g,0.013몰)과 진한 염산(50㎖)을 아르곤 대기하에서 환류하에 5시간 동안 가열하면서 교반한다. 실온까지 냉각시키면서 고체가 침전된다. 여과하여 고체를 수거하고, 공기건조시킨다. 전조시킨 고체(1.25g)를 280 내지 290℃로 가열하고, 동일온도에서 7분 동안 유지한다. 잔류물을 실온까지 냉각시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 농축시킨 다음, 섬광 크로마토그래피(50% 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트)하여 융점이 201 내지 202℃(1:±196 내지 198℃)인 화합물을 0.46g 수득한다.
[실시예 14]
[5-아세틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘 카복실산]
100㎖의 6N 염산에 5.0g(0.028몰)의 5-아세틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴을 가한다. 이 혼합물을 교반하고, 20시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 15]
[5-아세틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘 카복실산 에틸 에스테르]
500㎖의 무수 알코올에 5g의 5-아세틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카복실산을 용해시킨다. 혼합물에 무수 염화수소 스트림을 천천히 도입하면서 교반 및 환류시킨다. 반응을 7시간 동안 진행시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 알코올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 16]
[5-아세틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘 카복스아미드]
100g의 진한 황산에 10g(0.056몰)의 5-아세틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴을 가한다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 1㎏의 얼음에 붓는다. 생성되는 고체를 수거하고, 물로 세척한 다음, 에탄올로부터 재결정화하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 17]
[5-아세틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-아미노피리딘 염산염]
100㎖의 물에 용해시킨 10.2g의 수산화칼륨 및 10.8g의 브롬의 용액을 11.6g(0.06몰)의 5-아세틸-1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카복스아미드와 함께 교반한다. 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열한 다음, 25㎖의 물에 용해시킨 14.4g의 수산화칼륨 용액으로 처리하고,이어서 1시간 동안 75℃로 가열하고 0℃까지 냉각시킨다. (유리염기)표제화합물이 침전되며, 이를 수거한 다음, 물로 세척한다. 이 물질을 에테르에 현탁시키고, 무수 염화수소기체로 처리하여 염산염을 형성한다.
[실시예 18]
[3,6-디메틸-5-아세틸-1,2-디하이드로-2-옥소-피리딘]
단계 A : 5-아세틸에틸렌케탈-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카복스알데히드
톨루엔(100㎖)에 5-아세틸-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴(17.6g/0.1몰), 에틸렌 글리콜(6.2g/0.1몰) 및 P-톨루엔설폰산(0.1g)을 가하고, 환류조건하에서 이론적인 양의 물이 증류될때까지 생성되는 혼합물을 가열한다. 냉각시키고, 용매를 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 건조(환산나트륨을 사용)시키고, 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 100㎖의 THF에 용해시킨다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(0.1몰)를 사용하여, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 처리하고, 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 다음, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 본 단계의 목적 생성물을 수득한다.
단계 B : 5-아세틸-1,2-디하이드로-3,6-디메틸-2-옥소-피리딘
150㎖의 에탄올에 10g(0.045몰)의 단계 A 생성물 및 1.0g의 10% 탄소상 팔라듐을 용해시킨다. 생성된 혼합물을 2당량의 수소기체가 소모될때까지 약 50℃에서 수소화시킨다. 용액을 여과하고, 150㎖의 6N 염산으로 용매를 처리한 다음, 1시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용매를 증발시켜 본 실시예의 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 19]
[5-아세틸-1,2-디하이드로-3-프로필-6-메틸-2-옥소피리딘]
200㎖의 THF에 10g(0.045몰)의 5-아세틸에틸렌 케탈-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘 카복스 알데히드를 용해시키고, 상기 용액에 디메틸에테르중의 0.090몰의 에틸 마그네슘 브로마이드를 가한 다음, 이 용액을 2시간 동안 환류시키고, 이어서 10% NH4Cl용액으로 급냉시킨다. 수성상을 제거하고, 유기상을 물로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 이어서 증발시킨 다음, 잔류물을 200㎖의 에틸 알코올에 용해시킨다. 10% 탄소상 팔라듐을 가하고, 혼합물을 1당량의 수소가 소모될 때까지("E시간)50℃에서 수소화시킨다. 용액을 여과시키고, 용매를 150㎖의 6N 염산으로 처리한 다음, 1시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용매를 증발시켜 본 실시예의 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 20]
[1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)에틸]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴]
5-아세틸-6-메틸-2(1H)피리디논(1.76g,0.010몰), 메톡시아민 염산염(0.90g,0.107몰) 및 피리딘(5.0㎖)의 혼합물을 에탄올(150㎖)중에서 환류하에 가열시키고 교반시킨다. 초기에는 비균질 혼합물이 용액이 됨에 따라 맑아진다. 2시간후에 고체가 침전된다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 고체를 수거한다. 재결정화(EtOH)하여 융점이 275 내지 285℃인 화합물을 70g(35%)수득한다.
[실시예 21]
[1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)펜틸]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴]
1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(1-옥소펜틸)-3-피리딘카보니트릴(0.70g,0.0032몰), 메톡시아민 염산염(0.32g,0.0038몰) 및 피리딘(2.0㎖)의 혼합물을 에탄올(30㎖)중에서 환류하에 밤새 가열시키고 교반시킨다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 회전 증발기로 농축시킨다. 잔류물을 물로 희석시키고, 생성되는 고체를 여과로 수거한다. 재결정화(EtOH-H2O)하여 융점이 159 내지 161℃인 화합물 0.38g(48%)을 수득한다.
[실시예 22]
[1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)헥실]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴]
1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(1-옥소헥실)-3-피리딘카보니트릴(0.80g,0.0034몰), 메톡시아민 염산염(0.32g,0.0038몰) 및 피리딘(2.0㎖)의 혼합물을 EtOH(30.0㎖)중에서 환류하에 밤새 가열시키고 교반 시킨다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 회전 증발기상에서 제거한다. 페이스트상의 잔류물을 물로 연마시키고, 여과한 다음, 재결정화(EtOH-H2O)하여 융점이 159 내지 165℃인 화합물을 0.5g(56%)수득한다. 한번 더 재결정화하여 융점이 170 내지 171℃인 분석용 시료를 수득한다.
[실시예 23]
[6-에틸-5-[1-(메톡시이미노)프로필]-2(1H)-피리디논]
5-에틸-5-(1-옥소프로필)-2(1H)-피리디논(1.0g,0.0056몰), 메톡시아민 염산염(0.53g,0.0063몰) 및 피리딘(3.0㎖)의 혼합물을 EtOH(30㎖)중에서 환류하에 48시간 동안 가열시키고 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 회전 증발기로 60℃에서 점성의 액체로 농축시킨다. 잔류물을 냉각시킨 다음, 고화시킨다. 이 고체를 물(50㎖)로 연마시킨 다음 여과하여 융점이 120 내지 125℃인 화합물을 0.91g 수거한다. 한번 더 재결정화(EtOH-H2O)하여 융점이 129 내지 131℃인 화합물을 0.55g(47%)수득한다.
유사한 방법으로, 실시예 20 내지 23의 반응물을 동몰량의 적절한 알콕시아민 및 적절한 5-아실-1,2-6-(R6)-2-옥소-피리디논(특히 실시예 1 내지 19에서 제조된 화합물)으로 대체하고, 실질적으로 실시예 20 내지 23의 과정에 따라서 목적하는 일반식(Ⅰ)의 알콕시이미노 에테르 및 특히 하기의 화합물을 수득할 수 있다 :
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)에틸]-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)부틸]-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)펜틸]-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)헥실]-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)에틸]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)프로필]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)부틸]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ; 및 전술한 화합물의 에톡시이미노, 프로폭시이미노, 부톡시이미노 동족체, 및 전술한 화합물의 3-위치 카복실산, 카복실산 알킬 에스테르, 카바메이트, 아미노, 3-수소 및 3-저급 알킬 동족체(즉, 3-피리딘카복실산 에틸 에스테르, 3-피리딘카복스아미드, 3-아미노피리딘, 피리딘 및 3-알킬 피리딘).
일반식(Ⅰ)의 화합물은 울혈성 심부전증, 후방부전증, 전방부전증, 좌심실성 부전증 또는 우심실성 부전증을 포함하는 심부전의 치료 또는 강심제를 사용하여 심장작용을 강화시킬 필요가 있는 어떤 다른 상태의 치료에 사용할 수 있다.
강심제로서 일반식(Ⅰ) 화합물의 유용성은 시험 화합물(0.01 내지 0.3㎎/㎏)을 적절한 부형제와 함께 잡종견(성에 관계없음)에 정맥내, 복강내, 십지이장내 또는 위내 투여하여 측정할 수 있다. 피검 견을 마취시키고, 적절한 동맥(예를들어, 대퇴 또는 보통의 경동맥) 및 정맥(예를 들어, 대퇴 또는 외부 경정맥)을 분리시키고, 폴리 에틸렌 카테테르를 삽입하여 0.1% 헤파린-Na를 채워 동맥혈압 및 투여 화합물을 각각 기록한다. 흉골의 중심선을 절개하거나 왼쪽 5번째 늑간공을 절개하여 흉곽을 개방하고, 심장주위에 이피가를 형성시켜 심장을 지지시킨다. 왈톤-브로디(Walton-Brodie)긴장 게이지를 우 또는 좌심실에 봉합하고 심근 수축력을 모니터한다. 전자기적 유량 소식자를 상향 대동맥의 기저에 장치하여 관상봉합 혈류가 없는 심장의 박출량을 측정한다. 심장을 환류하는 혈액에 나트륨 펜토바르비탈(20 내지 40㎎/㎏)을 1 내지 2㎎/㎏/min으로 계속 주입투여하거나, 프로프라날롤 염산염(4㎎/㎏)을 0.18㎎/㎏/min으로 계속 주입투여하여 심부전증이 유발된다. 상기의 심기능 억제제의 투여에 의해서, 우동맥압이 매우 증가되고 심장 박출량은 매우 낮아진다. 시험 화합물에 의한 상기 효과의 반전은 강심제 활성을 나타내는 것이다.
이 화합물은 여러가지 방법으로 투여되어 소망하는 효과를 성취할 수 있다. 이 화합물은 단독 또는 약제학적 제제의 형태로 치료가 필요한 환자에게 경구 또는 비경구적으로, 즉 정맥내 또는 근육내 투여할 수 있다. 투여되는 화합물의 양은 환자 개개인에 따라, 심부전증의 정도 및 투여 방식에 따라 여러가지로 변화한다.
경구 또는 비경구투여의 경우, 강심제로 효과가 있는 화합물의 양은 1일 환자의 체중 ㎏당 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.01㎎/㎏ 내지 50㎎/㎏이다.
경구투여의 경우, 단위용량은 예를들어, 약 0.1 내지 750㎎의 활성 성분, 바람직하게는 약 0.5 내지 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 비경구투여의 경우, 단위용량은 예를들어, 약 0.1 내지 250㎎의 활성 성분, 바람직하게는 약 0.5 내지 100㎎의 활성 성분을 함유한다. 매일 반복하여 화합물을 투여하는 것이 바람직하며, 환자의 상태 및 투여방식에 따라 변할 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 환자라는 용어는 온혈동물, 예를들어, 닭 및 칠면조 같은 조류 및 영장류, 사람, 양, 말, 젖소 및 황소, 돼지, 개, 고양이, 랫트 및 마우스 같은 포유류를 의미한다.
경구투여의 경우, 본 발명의 화합물을 캅셀제, 환제, 정제, 트로치, 산제, 액제, 현탁제 및 유제 같은 고형 또는 액체 제제로 제형화할 수 있다. 고형 단위 용량 형태는 부형제 및 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분 같은 내부 충진물질을 함유하는 통상의 젤라틴 형 캅셀제일 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 또다른 태양은 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분 같은 통상의 정제 기본 물질을 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 같은 결합제, 감자 전분 또는 알긴산 같은 붕해제 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제와 혼합하여 정제할 수 있다.
비경구투여의 경우, 본 발명의 화합물은 물, 알코올, 오일 및 그밖의 적합한 유기용매 같은 멸균 액체일 수 있는 약제학적 담체를 함유하고, 계면활성제 및 그밖의 약제학적으로 적합한 보조제를 함유하거나 함유하지 않는 생리학적으로 적합한 희석제중의 상기 화합물의 용액 또는 현탁액을 주사용 용량으로 투여한다. 상기 제제에 포함될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유, 예를들어, 땅콩유, 콩기름, 무기유이다. 특히 주사용 액제에 있어서는, 일반적으로, 물, 식염수, 수성 댁스트로스 및 연관된 당분용액, 에탄올 및 글리콜(예를들어, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜) 또는 2-피롤리돈이 바람직한 액체 담체이다.
본 발명의 화합물은 주사제 또는 활성 성분이 지속적으로 방출되도록 제조될 수 있는 삽입제 형태로 투여할 수 있다. 활성 성분을 펠렛 또는 작은 실린더에 압축시킬 수 있으며, 축적 주사제 또는 삽입제로서 피하 또는 근육내로 삽입시킬 수 있다. 삽입제는 생체내에서 분해 가능한 중합체 또는 합성 실리콘[예를들어, 실라스틱(Dow-Corning Corp.에 의해 제조된 실리콘 고무)]같은 불활성 물질을 포함한다.
본 발명 화합물의 다수의 부류에 있어서 특정아속 화합물이 있기 때문에, 이 부류의 특정한 특유 화합물이 인체의 질병 상태를 치료하는데 바람직한 약제학적 활성을 갖는다. 예를들어, R5가 저급 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다. 바람직한 R3치환체는 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 아미노이다. 바람직한 R4치환체는 수소이며, 바람직한 R6치환체는 에틸 또는 메틸이며, 바람직한 R1은 메틸 또는 에틸이다. 바람직한 화합물은 R3가 수소 또는 시아노이고, R4가 수소이며, R6가 메틸 또는 에틸이고, R5가 모든 직쇄 하이드로카르빌 라디칼인 화합물이며, R1이 에틸 또는 메틸인 특정 화합물이 가장 바람직하다 :
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)에틸]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)프로필]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)부틸]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)펜틸]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)헥실]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)헵타닐]-6-메틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)에틸]-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)프로필]-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)부틸]-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)펜틸]-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)헥실]-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴 ;
1,2-디하이드로-5-[1-(메톡시이미노)헵타닐]-6-에틸-2-옥소-3-피리딘카보니트릴, 및 전술한 특정 화합물의 3H 동족체(즉, 1,2-디하이드로-5-[1-(알콕시이미노)-알킬]-6-알킬-2-(1H)-피리디논).

Claims (32)

  1. 일반식(Ⅱ)의 5-아실-2(1H)-피리디논을 염기의 존재하에서 일반식 R1ONH2(여기서, R1은 하기에서 정의하는 바와 같다)의 알콕시아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 알콕시이미노 에테르 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서, R1은 C1-C10알킬이고, R3는 수소, 저급 알킬, -C≡aN, -NH2, -CONH2또는 -COOR(여기서, R은 수소 또는 저급 알킬이다)이며, R4는 수소 또는 저급알킬이고, R5는 C1-10알킬, 페닐, X-치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 및 OR[여기서, R은 수소 또는 저급 알킬이며, X는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설폰, 저급 알킬 설폭사이드, 할로겐, 니트로, 저급 알카노일, 알콕시카보닐, 카복시, 시아노, NH2, CONH2, COOR(여기서, R은 상기에서 정의한 바와 같다), 아미디노, 이미다졸-2-일 또는 CF3이다]이며, R6는 수소 또는 R5이다.
  2. 제1항에 있어서, 알콕시아민이 산 부가염의 형태인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응이 염기로서 피리딘을 사용하여 수행되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R3가 시아노인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R3가 수소인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1가 수소인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R5가 메틸인 방법.
  8. 제1항에 있어서, R5가 에틸인 방법.
  9. 제1항에 있어서, R5가 프로필인 방법.
  10. 제1항에 있어서, R5가 부틸인 방법.
  11. 제1항에 있어서, R5가 페틸인 방법.
  12. 제1항에 있어서, R6가 메틸인 방법.
  13. 제1항에 있어서, R6가 에틸인 방법.
  14. 제1항에 있어서, R4가 수소이며, R1이 메틸이고, R5가 메틸이며, R6가 메틸인 방법.
  15. 제1항에 있어서, R4가 수소이며, R1이 메틸이고, R5가 메틸이며, R6가 메틸인 방법.
  16. 제1항에 있어서, R4가 수소이며, R1이 메틸이고, R5가 프로필이며, R6가 메틸인 방법.
  17. 제1항에 있어서, R4가 수소이며, R1이 메틸이고, R5가 프로필이며, R6가 에틸인 방법.
  18. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00011
    상기식에서, R1,R3,R4,R5및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  19. 제18항에 있어서, R3가 시아노인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, R5가 메틸인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, R5가 에틸인 화합물.
  24. 제19항에 있어서, R5가 프로필인 화합물.
  25. 제19항에 있어서, R5가 부틸인 화합물.
  26. 제19항에 있어서, R5가 펜틸인 화합물.
  27. 제19항에 있어서, R6가 메틸인 화합물.
  28. 제19항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
  29. 제19항에 있어서, R4가 수소이며, R1이 메틸이고, R5가 메틸이며, R6가 메틸인 화합물.
  30. 제19항에 있어서, R4가 수소이며, R1이 메틸이고, R5가 메틸이며, R6가 에틸인 화합물.
  31. 제19항에 있어서, R4가 수소이며, R1이 메틸이고, R5가 프로필이며, R6가 메틸인 화합물.
  32. 제19항에 있어서, R4가 수소이며, R1이 메틸이고, R5가 프로필이며, R6가 에틸인 화합물.
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