JPH10338680A - チアゾール誘導体、その製造法および用途 - Google Patents
チアゾール誘導体、その製造法および用途Info
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- JPH10338680A JPH10338680A JP14973997A JP14973997A JPH10338680A JP H10338680 A JPH10338680 A JP H10338680A JP 14973997 A JP14973997 A JP 14973997A JP 14973997 A JP14973997 A JP 14973997A JP H10338680 A JPH10338680 A JP H10338680A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】下記式（Ｉ）
〔式中、Ｒ1は炭化水素基、複素環基又はアミノ基、ｎ
は１又は２、Ｒ2はシアノ基、アシル基、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、エステル化されていてもよい
カルボキシル基、ビニル基、エチニル基、アミジノ基又
はロゲノメチル基、Ｒ3は炭素原子を介する基を示す。
ただし、Ｒ2がエトキシカルボニル基の時、Ｒ1は炭化水
素基又は複素環基を示す〕で表わされるチアゾール誘導
体又はその塩、その製造法及び該誘導体を含有する医
薬。 【効果】上記化合物は、優れたｉＮＯＳ誘導細胞からの
ＮＯ産生抑制作用、ＩＬ−６活性阻害作用等を有してお
り、ＮＯに起因する疾患、例えば、動脈硬化症、心筋
炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハイマー病、多発性
硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、胃
潰瘍、十二指腸潰瘍等の疾患に対する予防・治療剤等の
医薬として有用である。
は１又は２、Ｒ2はシアノ基、アシル基、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、エステル化されていてもよい
カルボキシル基、ビニル基、エチニル基、アミジノ基又
はロゲノメチル基、Ｒ3は炭素原子を介する基を示す。
ただし、Ｒ2がエトキシカルボニル基の時、Ｒ1は炭化水
素基又は複素環基を示す〕で表わされるチアゾール誘導
体又はその塩、その製造法及び該誘導体を含有する医
薬。 【効果】上記化合物は、優れたｉＮＯＳ誘導細胞からの
ＮＯ産生抑制作用、ＩＬ−６活性阻害作用等を有してお
り、ＮＯに起因する疾患、例えば、動脈硬化症、心筋
炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハイマー病、多発性
硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、胃
潰瘍、十二指腸潰瘍等の疾患に対する予防・治療剤等の
医薬として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一酸化窒素合成酵
素誘導細胞からの一酸化窒素産生抑制作用または（およ
び）インターロイキン６活性阻害作用を有し、心疾患、
自己免疫疾患、炎症疾患、肉芽腫を伴う疾患などの予防
・治療薬として有用なチアゾール誘導体、その製造法お
よび該誘導体を含有する医薬に関する。
素誘導細胞からの一酸化窒素産生抑制作用または（およ
び）インターロイキン６活性阻害作用を有し、心疾患、
自己免疫疾患、炎症疾患、肉芽腫を伴う疾患などの予防
・治療薬として有用なチアゾール誘導体、その製造法お
よび該誘導体を含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】一酸化窒素（以下、ＮＯと略記する）
は、哺乳動物の生体内で生理的な活性、例えば、脈管系
では血管拡張因子として〔ファーマコロジカル・レビュ
ー（Pharmacol. Rev.）第43巻、109-142頁（1991）〕、
白血球系では殺腫瘍細胞殺菌作用を示す因子として〔カ
レント・オピニオン・イムノロジー（Curr. Opin. Immu
nol.）第3巻、65-70頁（1991）〕、神経系では神経伝達
因子として〔ニューロン（Neuron）第8巻、3-11頁（199
2）〕等、種々の役割を担っていると考えられている。
ＮＯは、ＮＯ合成酵素（以下、ＮＯＳと略す）によりＬ
−アルギニンから生成される。現在のところ、遺伝子的
に神経型ＮＯＳ、血管内皮型ＮＯＳ、誘導型（inducibl
e）ＮＯＳ（以下、ｉＮＯＳと略記する）の３種のアイ
ソフォームの存在が明らかにされており〔セル（Cell）
第70巻、705-707頁（1992）〕、その産生様式から後者
のｉＮＯＳに対比して前二者は構成型（constitutive）
ＮＯＳ（以下、ｃＮＯＳと略記する）とも呼称される。
ｃＮＯＳは、血管内皮細胞内、神経細胞内に存在し、カ
ルシウム・カルモジュリン依存性で各種レセプター刺激
により活性化されて少量のＮＯを産生し、上述の生理的
調節作用を担っているといわれている。一方、ｉＮＯＳ
は各種サイトカインや細菌性リポ多糖類（ＬＰＳ）など
により、マクロファージ、好中球などで誘導され、大量
のＮＯを持続的に産生するため、上述の生理的な活性の
みならず産生局所で細胞および組織に傷害的に作用する
ことが指摘されている〔イムノロジー・トゥデイ（Immu
nol. Today）第13巻、157-160頁（1992）〕。
は、哺乳動物の生体内で生理的な活性、例えば、脈管系
では血管拡張因子として〔ファーマコロジカル・レビュ
ー（Pharmacol. Rev.）第43巻、109-142頁（1991）〕、
白血球系では殺腫瘍細胞殺菌作用を示す因子として〔カ
レント・オピニオン・イムノロジー（Curr. Opin. Immu
nol.）第3巻、65-70頁（1991）〕、神経系では神経伝達
因子として〔ニューロン（Neuron）第8巻、3-11頁（199
2）〕等、種々の役割を担っていると考えられている。
ＮＯは、ＮＯ合成酵素（以下、ＮＯＳと略す）によりＬ
−アルギニンから生成される。現在のところ、遺伝子的
に神経型ＮＯＳ、血管内皮型ＮＯＳ、誘導型（inducibl
e）ＮＯＳ（以下、ｉＮＯＳと略記する）の３種のアイ
ソフォームの存在が明らかにされており〔セル（Cell）
第70巻、705-707頁（1992）〕、その産生様式から後者
のｉＮＯＳに対比して前二者は構成型（constitutive）
ＮＯＳ（以下、ｃＮＯＳと略記する）とも呼称される。
ｃＮＯＳは、血管内皮細胞内、神経細胞内に存在し、カ
ルシウム・カルモジュリン依存性で各種レセプター刺激
により活性化されて少量のＮＯを産生し、上述の生理的
調節作用を担っているといわれている。一方、ｉＮＯＳ
は各種サイトカインや細菌性リポ多糖類（ＬＰＳ）など
により、マクロファージ、好中球などで誘導され、大量
のＮＯを持続的に産生するため、上述の生理的な活性の
みならず産生局所で細胞および組織に傷害的に作用する
ことが指摘されている〔イムノロジー・トゥデイ（Immu
nol. Today）第13巻、157-160頁（1992）〕。
【０００３】ｉＮＯＳを発現する細胞・組織としては、
上記細胞の他、肝細胞、クッパー細胞、グリア細胞、血
管平滑筋細胞、血管内皮細胞、心筋内膜、心筋細胞、メ
サンギウム細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、膵臓β細胞、破
骨細胞などが知られており〔ファセブ・ジャーナル（FA
SEB J.）第6巻、3051-3064頁（1992）、アーチ・サーグ
（Arch Surg.）第128巻、396-401頁（1993）、ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. C
hem.）第44巻、27580-27588頁（1994）、ジャーナル・
オブ・セルラー・バイオケミストリー（J. Cell. Bioch
em.）第57巻、399-408頁（1995）〕、これら細胞・組織
で過剰産生されたＮＯが多くの疾患や病態に関与するこ
とが想定される。したがって、ｉＮＯＳ誘導細胞からの
ＮＯ産生を抑制する物質は、例えば、動脈硬化症、心筋
炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハイマー病、多発性
硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、胃
潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、糖尿病、糸球体腎
炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、移植片拒絶反応または疼痛
など、種々の疾患の予防薬・治療薬として有効であるこ
とが考えられる。このような観点から、これまでにｉＮ
ＯＳを阻害する化合物としてＬ−アルギニン類縁体〔フ
ァーマコロジカル・レビュー（Pharmacol. Rev.）第43
巻、109-142頁（1991）〕、アミノグアニジン〔ブリテ
ッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br. J.
Pharmacol.）第110巻、963-968頁（1993）〕、Ｓ−エ
チルイソチオウレア〔ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー（J. Biol.Chem.）第43巻、26669-266
76頁（1994）〕などが報告されている。しかしながら、
これらの化合物は、活性としてあまり強くないか、ある
いはｉＮＯＳのみならず生理活性を担うｃＮＯＳをも阻
害するなどの問題があった。
上記細胞の他、肝細胞、クッパー細胞、グリア細胞、血
管平滑筋細胞、血管内皮細胞、心筋内膜、心筋細胞、メ
サンギウム細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、膵臓β細胞、破
骨細胞などが知られており〔ファセブ・ジャーナル（FA
SEB J.）第6巻、3051-3064頁（1992）、アーチ・サーグ
（Arch Surg.）第128巻、396-401頁（1993）、ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. C
hem.）第44巻、27580-27588頁（1994）、ジャーナル・
オブ・セルラー・バイオケミストリー（J. Cell. Bioch
em.）第57巻、399-408頁（1995）〕、これら細胞・組織
で過剰産生されたＮＯが多くの疾患や病態に関与するこ
とが想定される。したがって、ｉＮＯＳ誘導細胞からの
ＮＯ産生を抑制する物質は、例えば、動脈硬化症、心筋
炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハイマー病、多発性
硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、胃
潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、糖尿病、糸球体腎
炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、移植片拒絶反応または疼痛
など、種々の疾患の予防薬・治療薬として有効であるこ
とが考えられる。このような観点から、これまでにｉＮ
ＯＳを阻害する化合物としてＬ−アルギニン類縁体〔フ
ァーマコロジカル・レビュー（Pharmacol. Rev.）第43
巻、109-142頁（1991）〕、アミノグアニジン〔ブリテ
ッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br. J.
Pharmacol.）第110巻、963-968頁（1993）〕、Ｓ−エ
チルイソチオウレア〔ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー（J. Biol.Chem.）第43巻、26669-266
76頁（1994）〕などが報告されている。しかしながら、
これらの化合物は、活性としてあまり強くないか、ある
いはｉＮＯＳのみならず生理活性を担うｃＮＯＳをも阻
害するなどの問題があった。
【０００４】インターロイキン６（以下、ＩＬ−６と略
記する）は、Ｂ細胞刺激因子としてクローニングされた
２６ｋＤの糖蛋白であり、Ｔリンパ球やＢリンパ球、単
球、繊維芽細胞、皮膚ケラチノサイト、血管内皮細胞、
腎メサンギウム細胞、脳アストロサイト、骨芽細胞で産
生される。生理活性は免疫系、造血系、脳神経系、炎症
系、内分泌系など多義にわたり、１）抗体産生誘導因
子、２）ハイブリドーマ・形質細胞腫・骨髄腫増殖因
子、３）Ｔリンパ球増殖因子およびキラーＴリンパ球分
化因子、４）造血幹細胞分化因子、５）巨核球分化因子
および血小板増加因子、６）神経細胞刺激因子、７）肝
細胞刺激因子、８）破骨細胞増殖因子、９）腎メサンギ
ウム細胞増殖因子、１０）副腎皮質ホルモンＡＣＴＨ産
生因子などの活性を示す〔ザ・サイトカイン・ハンドブ
ック第２版（The Cytokine Handbook)、アカデミック・
プレス社、USA、145-168頁（1994年）〕。最近、ＩＬ−
６は、心筋症、心肥大、心筋梗塞、狭心症など心疾患、
慢性関節リウマチ、全身性エリスマトーデス、全身性強
皮症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、シ
ェーグレン症候群、ペーチェット病、キャッスルマン病
および自己免疫性溶血性貧血など各種自己免疫疾患、メ
サンギウム増殖性腎炎、ＩｇＡ腎炎、ループス腎炎、骨
粗鬆症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、胸膜
炎、潰瘍性大腸炎、アテローム硬化症、活動性慢性肝
炎、アルコール性肝硬変症、痛風、および各種脳炎など
炎症疾患、多発性骨髄腫、心房内粘膜腫、腎癌、肺腺
癌、悪性中皮腫、卵巣癌および癌悪液質など肉芽腫を伴
う疾患との関係が明らかになってきた。
記する）は、Ｂ細胞刺激因子としてクローニングされた
２６ｋＤの糖蛋白であり、Ｔリンパ球やＢリンパ球、単
球、繊維芽細胞、皮膚ケラチノサイト、血管内皮細胞、
腎メサンギウム細胞、脳アストロサイト、骨芽細胞で産
生される。生理活性は免疫系、造血系、脳神経系、炎症
系、内分泌系など多義にわたり、１）抗体産生誘導因
子、２）ハイブリドーマ・形質細胞腫・骨髄腫増殖因
子、３）Ｔリンパ球増殖因子およびキラーＴリンパ球分
化因子、４）造血幹細胞分化因子、５）巨核球分化因子
および血小板増加因子、６）神経細胞刺激因子、７）肝
細胞刺激因子、８）破骨細胞増殖因子、９）腎メサンギ
ウム細胞増殖因子、１０）副腎皮質ホルモンＡＣＴＨ産
生因子などの活性を示す〔ザ・サイトカイン・ハンドブ
ック第２版（The Cytokine Handbook)、アカデミック・
プレス社、USA、145-168頁（1994年）〕。最近、ＩＬ−
６は、心筋症、心肥大、心筋梗塞、狭心症など心疾患、
慢性関節リウマチ、全身性エリスマトーデス、全身性強
皮症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、シ
ェーグレン症候群、ペーチェット病、キャッスルマン病
および自己免疫性溶血性貧血など各種自己免疫疾患、メ
サンギウム増殖性腎炎、ＩｇＡ腎炎、ループス腎炎、骨
粗鬆症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、胸膜
炎、潰瘍性大腸炎、アテローム硬化症、活動性慢性肝
炎、アルコール性肝硬変症、痛風、および各種脳炎など
炎症疾患、多発性骨髄腫、心房内粘膜腫、腎癌、肺腺
癌、悪性中皮腫、卵巣癌および癌悪液質など肉芽腫を伴
う疾患との関係が明らかになってきた。
【０００５】実際、慢性関節リウマチでは患者滑膜液中
に高濃度のＩＬ−６が認められ、滑膜組織はＩＬ−６ｍ
ＲＮＡを発現していた。これら患者に抗ＩＬ−６抗体を
投与すると症状の改善が認められた〔ザ・ジャーナル・
オブ・リウマトロジー（TheJournal of Rheumatolog
y）、第20巻、259-261頁（1993年）〕。糸球体腎炎では
ＩＬ−６トランスジェニックマウスで高度の蛋白尿を伴
うメサンギウム増殖性腎炎が認められ、抗ＩＬ−６抗体
を投与すると症状の改善が認められた〔日本臨床、第50
巻、2840-2841頁（1992年）〕。また、ＩｇＡ腎炎をは
じめとするヒト増殖性糸球体腎炎において組織障害が進
行性であるほど尿中ＩＬ−６が高値であり臨床マーカー
として用いられている。エステロゲン産生が減少した閉
経後骨粗鬆症ではＩＬ−６は破骨細胞増殖因子として働
き強力な骨吸収活性を発揮する。卵巣摘出マウスでは破
骨細胞は増殖し抗ＩＬ−６抗体はこれを抑制した〔サイ
エンス（Science）、第257巻、88-91頁（1992年）〕。
ＩＬ−６遺伝子欠損マウスでは卵巣摘出後も骨破壊は起
こらなかった。これらの報告はＩＬ−６が上記疾患に関
与していることを示すものであり、ＩＬ−６の生理活性
を阻害することで症状を改善することができることが示
されている。ＩＬ−６の生理活性の阻害方法にはＩＬ−
６産生阻害とＩＬ−６活性阻害が考えられるが、前者で
は従来から産生阻害物質である４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン誘導体が報告されてきた〔特開平２−４９７
７８号公報〕。それに比し、後者ではその探索系が未開
拓の分野であり今までになく独特であるため、報告は投
与に不利な抗体やペプチドなどの高分子がほとんどであ
る〔ザ・ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジ
ー（The European Journal of Immunology）、第18
巻、951-956頁（1988年）〕。
に高濃度のＩＬ−６が認められ、滑膜組織はＩＬ−６ｍ
ＲＮＡを発現していた。これら患者に抗ＩＬ−６抗体を
投与すると症状の改善が認められた〔ザ・ジャーナル・
オブ・リウマトロジー（TheJournal of Rheumatolog
y）、第20巻、259-261頁（1993年）〕。糸球体腎炎では
ＩＬ−６トランスジェニックマウスで高度の蛋白尿を伴
うメサンギウム増殖性腎炎が認められ、抗ＩＬ−６抗体
を投与すると症状の改善が認められた〔日本臨床、第50
巻、2840-2841頁（1992年）〕。また、ＩｇＡ腎炎をは
じめとするヒト増殖性糸球体腎炎において組織障害が進
行性であるほど尿中ＩＬ−６が高値であり臨床マーカー
として用いられている。エステロゲン産生が減少した閉
経後骨粗鬆症ではＩＬ−６は破骨細胞増殖因子として働
き強力な骨吸収活性を発揮する。卵巣摘出マウスでは破
骨細胞は増殖し抗ＩＬ−６抗体はこれを抑制した〔サイ
エンス（Science）、第257巻、88-91頁（1992年）〕。
ＩＬ−６遺伝子欠損マウスでは卵巣摘出後も骨破壊は起
こらなかった。これらの報告はＩＬ−６が上記疾患に関
与していることを示すものであり、ＩＬ−６の生理活性
を阻害することで症状を改善することができることが示
されている。ＩＬ−６の生理活性の阻害方法にはＩＬ−
６産生阻害とＩＬ−６活性阻害が考えられるが、前者で
は従来から産生阻害物質である４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン誘導体が報告されてきた〔特開平２−４９７
７８号公報〕。それに比し、後者ではその探索系が未開
拓の分野であり今までになく独特であるため、報告は投
与に不利な抗体やペプチドなどの高分子がほとんどであ
る〔ザ・ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジ
ー（The European Journal of Immunology）、第18
巻、951-956頁（1988年）〕。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】これまで心疾患、自己
免疫疾患、炎症疾患、肉芽腫を伴う疾患を治療する薬剤
が使用されてきているが、その効果や安全性の面などで
まだ十分とは言えず、これらの点につき、さらに改良さ
れた心疾患、自己免疫疾患、炎症疾患、肉芽腫を伴う疾
患の予防・治療薬の開発が望まれている。
免疫疾患、炎症疾患、肉芽腫を伴う疾患を治療する薬剤
が使用されてきているが、その効果や安全性の面などで
まだ十分とは言えず、これらの点につき、さらに改良さ
れた心疾患、自己免疫疾患、炎症疾患、肉芽腫を伴う疾
患の予防・治療薬の開発が望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、５位にスル
フィニル基またはスルホニル基を介して結合する基を有
するチアゾール誘導体が、予想外にも優れたｉＮＯＳ誘
導細胞からのＮＯ産生抑制作用または（および）ＩＬ−
６活性阻害作用を有し、心疾患、自己免疫疾患、炎症疾
患、肉芽腫を伴う疾患などに有効であることを見いだ
し、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至っ
た。
題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、５位にスル
フィニル基またはスルホニル基を介して結合する基を有
するチアゾール誘導体が、予想外にも優れたｉＮＯＳ誘
導細胞からのＮＯ産生抑制作用または（および）ＩＬ−
６活性阻害作用を有し、心疾患、自己免疫疾患、炎症疾
患、肉芽腫を伴う疾患などに有効であることを見いだ
し、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至っ
た。
【０００８】すなわち、本発明は、（１）式
【化８】
【０００９】〔式中、Ｒ1は置換されていてもよい炭化
水素基、置換されていてもよい複素環基または置換され
ていてもよいアミノ基を、ｎは１または２を、Ｒ2はシ
アノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されてい
てもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカ
ルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、置換されていてもよいビニル基、置換されていて
もよいエチニル基、置換されていてもよいアミジノ基ま
たは置換されていてもよいハロゲノメチル基を、Ｒ3は
炭素原子を介する基を示す。ただし、Ｒ2がエトキシカ
ルボニル基の時、Ｒ1は置換されていてもよい炭化水素
基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表わ
されるチアゾール誘導体またはその塩、
水素基、置換されていてもよい複素環基または置換され
ていてもよいアミノ基を、ｎは１または２を、Ｒ2はシ
アノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されてい
てもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカ
ルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、置換されていてもよいビニル基、置換されていて
もよいエチニル基、置換されていてもよいアミジノ基ま
たは置換されていてもよいハロゲノメチル基を、Ｒ3は
炭素原子を介する基を示す。ただし、Ｒ2がエトキシカ
ルボニル基の時、Ｒ1は置換されていてもよい炭化水素
基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表わ
されるチアゾール誘導体またはその塩、
【００１０】（２）Ｒ1が(1)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキ
シもしくは置換されていてもよいアミノで置換されてい
てもよいＣ1-19炭化水素基、(2)ハロゲン，Ｃ1-6アルコ
キシもしくは置換されていてもよいアミノで置換されて
いてもよいＣ1-19炭化水素基で置換されていてもよいア
ミノ基、または(3)炭素原子以外に酸素原子または窒素
原子を含有していてもよい５ないし６員の複素環基で、
Ｒ2が(1)シアノ基、(2)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもし
くは置換されていてもよいアミノで置換されていてもよ
いＣ1-19炭化水素基で置換されていてもよいチオカルバ
モイル基、(3)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換
されていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19
炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、ま
たは(4)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換されて
いてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19炭化水
素基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で、
Ｒ3が(1)Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ
1-19炭化水素基、または(2)炭素原子に結合手を有す
る、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
からなる群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含
有する５ないし８員の複素環基である第（１）項記載の
チアゾール誘導体、
シもしくは置換されていてもよいアミノで置換されてい
てもよいＣ1-19炭化水素基、(2)ハロゲン，Ｃ1-6アルコ
キシもしくは置換されていてもよいアミノで置換されて
いてもよいＣ1-19炭化水素基で置換されていてもよいア
ミノ基、または(3)炭素原子以外に酸素原子または窒素
原子を含有していてもよい５ないし６員の複素環基で、
Ｒ2が(1)シアノ基、(2)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもし
くは置換されていてもよいアミノで置換されていてもよ
いＣ1-19炭化水素基で置換されていてもよいチオカルバ
モイル基、(3)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換
されていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19
炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、ま
たは(4)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換されて
いてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19炭化水
素基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で、
Ｒ3が(1)Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ
1-19炭化水素基、または(2)炭素原子に結合手を有す
る、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
からなる群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含
有する５ないし８員の複素環基である第（１）項記載の
チアゾール誘導体、
【００１１】（３）Ｒ1が(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ
6-12アリール基、(3)Ｃ7-19アラルキル基、(4)Ｃ1-6ア
ルキルもしくはＣ6-12アリールで置換されていてもよい
アミノ基、(5)ピペリジノ基、または(6)モルホリノ基
で、Ｒ2が(1)シアノ基、(2)Ｃ7-19アラルキルで置換さ
れていてもよいチオカルバモイル基、(3)Ｃ1-6アルキル
もしくはＣ7-19アラルキルで置換されていてもよいカル
バモイル基、または(4)Ｃ1-6アルキルでエステル化され
ていてもよいカルボキシル基で、Ｒ3が(1)Ｃ1-6アルキ
ル基、(2)Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ
6-12アリール基、(3)Ｃ7-19アラルキル基、または(4)２
−チエニル基である第（１）項記載のチアゾール誘導
体、（４）Ｒ2がシアノ基、置換されていてもよいアシ
ル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換され
ていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよ
いビニル基、置換されていてもよいエチニル基、置換さ
れていてもよいアミジノ基または置換されていてもよい
ハロゲノメチル基である第（１）項記載のチアゾール誘
導体、（５）Ｒ2が(1)シアノ基、(2)Ｃ7-19アラルキル
で置換されていてもよいチオカルバモイル基、または
(3)Ｃ1-6アルキルもしくはＣ7-19アラルキルで置換され
ていてもよいカルバモイル基である第（１）項記載のチ
アゾール誘導体、（６）Ｒ2がシアノ基またはカルバモ
イル基である第（１）項記載のチアゾール誘導体、
6-12アリール基、(3)Ｃ7-19アラルキル基、(4)Ｃ1-6ア
ルキルもしくはＣ6-12アリールで置換されていてもよい
アミノ基、(5)ピペリジノ基、または(6)モルホリノ基
で、Ｒ2が(1)シアノ基、(2)Ｃ7-19アラルキルで置換さ
れていてもよいチオカルバモイル基、(3)Ｃ1-6アルキル
もしくはＣ7-19アラルキルで置換されていてもよいカル
バモイル基、または(4)Ｃ1-6アルキルでエステル化され
ていてもよいカルボキシル基で、Ｒ3が(1)Ｃ1-6アルキ
ル基、(2)Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ
6-12アリール基、(3)Ｃ7-19アラルキル基、または(4)２
−チエニル基である第（１）項記載のチアゾール誘導
体、（４）Ｒ2がシアノ基、置換されていてもよいアシ
ル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換され
ていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよ
いビニル基、置換されていてもよいエチニル基、置換さ
れていてもよいアミジノ基または置換されていてもよい
ハロゲノメチル基である第（１）項記載のチアゾール誘
導体、（５）Ｒ2が(1)シアノ基、(2)Ｃ7-19アラルキル
で置換されていてもよいチオカルバモイル基、または
(3)Ｃ1-6アルキルもしくはＣ7-19アラルキルで置換され
ていてもよいカルバモイル基である第（１）項記載のチ
アゾール誘導体、（６）Ｒ2がシアノ基またはカルバモ
イル基である第（１）項記載のチアゾール誘導体、
【００１２】（７）（ｉ）式
【化９】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
わされる化合物を酸化反応に付し、式
わされる化合物を酸化反応に付し、式
【００１３】
【化１０】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
わされる化合物を製造するか、
わされる化合物を製造するか、
【００１４】（ii）式
【化１１】 〔式中、Ｒ2およびＲ3は第（１）項記載と同意義を、Ｒ
1'は低級アルキル基またはフェニル基を、ｎ1は０、１
または２を示す〕で表わされる化合物と式 Ｒ1−ＳＯ2Ｍ 〔式中、Ｒ1は第（１）項記載と同意義を、Ｍはアルカ
リ金属を示す〕で表わされる化合物とを反応させ、式
1'は低級アルキル基またはフェニル基を、ｎ1は０、１
または２を示す〕で表わされる化合物と式 Ｒ1−ＳＯ2Ｍ 〔式中、Ｒ1は第（１）項記載と同意義を、Ｍはアルカ
リ金属を示す〕で表わされる化合物とを反応させ、式
【００１５】
【化１２】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
わされる化合物を製造するか、または、
わされる化合物を製造するか、または、
【００１６】（iii）式
【化１３】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびｎは前記と同意義を、Ｘは脱離
基を示す〕で表わされる化合物と式 ＨＮＲ4Ｒ5 〔式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ同一または異なって水
素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ
れていてもよい複素環基を示し、Ｒ4とＲ5は隣接する窒
素原子と共に置換されていてもよい複素環を形成してい
てもよい〕で表わされる化合物とを反応させ、式
基を示す〕で表わされる化合物と式 ＨＮＲ4Ｒ5 〔式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ同一または異なって水
素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ
れていてもよい複素環基を示し、Ｒ4とＲ5は隣接する窒
素原子と共に置換されていてもよい複素環を形成してい
てもよい〕で表わされる化合物とを反応させ、式
【００１７】
【化１４】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびｎは第（１）項記載と同意義
を、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義を示す〕で表わされる
化合物を製造する第（１）項記載のチアゾール誘導体ま
たはその塩の製造法、
を、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義を示す〕で表わされる
化合物を製造する第（１）項記載のチアゾール誘導体ま
たはその塩の製造法、
【００１８】（８）第（１）項記載のチアゾール誘導体
またはその塩を含有してなる医薬、（９）心疾患、自己
免疫疾患、炎症疾患または肉芽腫を伴う疾患に対する予
防・治療剤である第（８）項記載の医薬、（１０）動脈
硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハイマ
ー病、多発性硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、変形
性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、糖尿
病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、移植片拒絶反
応または疼痛に対する予防・治療剤である第（８）項記
載の医薬、（１１）心筋症、心肥大、心筋梗塞、狭心
症、慢性関節リウマチ、全身性エリスマトーデス、全身
性強皮症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲
炎、シェーグレン症候群、ペーチェット病、キャッスル
マン病、自己免疫性溶血性貧血、メサンギウム増殖性腎
炎、ＩｇＡ腎炎、ループス腎炎、骨粗鬆症、アミロイド
ーシス、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、胸膜
炎、潰瘍性大腸炎、アテローム硬化症、活動性慢性肝
炎、アルコール性肝硬変症、痛風、脳炎、多発性骨髄
腫、心房内粘膜腫、腎癌、肺腺癌、悪性中皮腫、卵巣癌
または癌悪液質の予防・治療剤である第（８）項記載の
医薬、（１２）第（１）項記載のチアゾール誘導体また
はその塩を含有してなる一酸化窒素産生抑制剤、および
（１３）第（１）項記載のチアゾール誘導体またはその
塩を含有してなるインターロイキン６活性阻害剤を提供
する。
またはその塩を含有してなる医薬、（９）心疾患、自己
免疫疾患、炎症疾患または肉芽腫を伴う疾患に対する予
防・治療剤である第（８）項記載の医薬、（１０）動脈
硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハイマ
ー病、多発性硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、変形
性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、糖尿
病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、移植片拒絶反
応または疼痛に対する予防・治療剤である第（８）項記
載の医薬、（１１）心筋症、心肥大、心筋梗塞、狭心
症、慢性関節リウマチ、全身性エリスマトーデス、全身
性強皮症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲
炎、シェーグレン症候群、ペーチェット病、キャッスル
マン病、自己免疫性溶血性貧血、メサンギウム増殖性腎
炎、ＩｇＡ腎炎、ループス腎炎、骨粗鬆症、アミロイド
ーシス、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、胸膜
炎、潰瘍性大腸炎、アテローム硬化症、活動性慢性肝
炎、アルコール性肝硬変症、痛風、脳炎、多発性骨髄
腫、心房内粘膜腫、腎癌、肺腺癌、悪性中皮腫、卵巣癌
または癌悪液質の予防・治療剤である第（８）項記載の
医薬、（１２）第（１）項記載のチアゾール誘導体また
はその塩を含有してなる一酸化窒素産生抑制剤、および
（１３）第（１）項記載のチアゾール誘導体またはその
塩を含有してなるインターロイキン６活性阻害剤を提供
する。
【００１９】本発明の化合物の骨格となるチアゾール環
は次式で示される。
は次式で示される。
【化１５】
【００２０】Ｒ1で示される炭化水素基としては、例え
ば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、アリール基、アラルキル基、架橋式炭化水
素基などが用いられる。なかでも、Ｃ1-24の炭化水素基
などが好ましく、特に、Ｃ1-19炭化水素基などが好まし
い。アルキル基としては、例えば、炭素数１〜２４の直
鎖もしくは分枝状のアルキル基（Ｃ1-24アルキル基）が
好ましく、具体例としては、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−
ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソアミル，te
rt−アミル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，ｎ−ヘプチ
ル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル，ｎ−ウン
デシル，ｎ−ドデシル，ｎ−トリデシル，ｎ−テトラデ
シル，ｎ−ペンタデシル，ｎ−ヘキサデシル，ｎ−ヘプ
タデシル，ｎ−オクタデシル，ｎ−エイコシル，ｎ−ド
コシル，ｎ−テトラコシルなどが用いられる。ここでア
ルキル基としては、炭素数１〜１９の直鎖もしくは分枝
状のアルキル基（Ｃ1-19アルキル基）が好ましく、なか
でも炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝状のアルキル基
（Ｃ1-12アルキル基）が好ましく、特に炭素数１〜６の
直鎖もしくは分枝状のアルキル基（Ｃ1-6アルキル基）
などが好ましい。
ば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、アリール基、アラルキル基、架橋式炭化水
素基などが用いられる。なかでも、Ｃ1-24の炭化水素基
などが好ましく、特に、Ｃ1-19炭化水素基などが好まし
い。アルキル基としては、例えば、炭素数１〜２４の直
鎖もしくは分枝状のアルキル基（Ｃ1-24アルキル基）が
好ましく、具体例としては、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−
ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソアミル，te
rt−アミル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，ｎ−ヘプチ
ル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル，ｎ−ウン
デシル，ｎ−ドデシル，ｎ−トリデシル，ｎ−テトラデ
シル，ｎ−ペンタデシル，ｎ−ヘキサデシル，ｎ−ヘプ
タデシル，ｎ−オクタデシル，ｎ−エイコシル，ｎ−ド
コシル，ｎ−テトラコシルなどが用いられる。ここでア
ルキル基としては、炭素数１〜１９の直鎖もしくは分枝
状のアルキル基（Ｃ1-19アルキル基）が好ましく、なか
でも炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝状のアルキル基
（Ｃ1-12アルキル基）が好ましく、特に炭素数１〜６の
直鎖もしくは分枝状のアルキル基（Ｃ1-6アルキル基）
などが好ましい。
【００２１】アルケニル基としては、例えば、炭素数２
〜２４の直鎖もしくは分枝状のアルケニル基（Ｃ2-24ア
ルケニル基）が好ましく、具体例としては、ビニル，プ
ロペニル（１−、２−），ブテニル（１−、２−、３
−），ペンテニル，オクテニル，ブタジエニル（１，３
−）などが用いられる。ここでアルケニル基としては、
例えば、炭素数２〜１９の直鎖もしくは分枝状のアルケ
ニル基（Ｃ2-19アルケニル基）が好ましく、なかでも炭
素数２〜１２の直鎖もしくは分枝状のアルケニル基（Ｃ
2-12アルケニル基）が好ましく、特に炭素数２〜６の直
鎖もしくは分枝状のアルケニル基（Ｃ2-6アルケニル
基）などが好ましい。アルキニル基としては、例えば、
炭素数２〜２４の直鎖もしくは分枝状のアルキニル基
（Ｃ2-24アルキニル基）が好ましく、具体例としては、
エチニル，プロピニル（１−、２−），ブチニル（１
−、２−、３−），ペンチニル，オクチニル，デシニル
などが用いられる。ここでアルキニル基としては、例え
ば、炭素数２〜１９の直鎖もしくは分枝状のアルキニル
基（Ｃ2-19アルキニル基）が好ましく、なかでも炭素数
２〜１２の直鎖もしくは分枝状のアルキニル基（Ｃ2-12
アルキニル基）が好ましく、特に炭素数２〜６の直鎖も
しくは分枝状のアルキニル基（Ｃ2-6アルキニル基）な
どがより好ましい。シクロアルキル基としては、例え
ば、炭素数３〜１０のもの（Ｃ3-10シクロアルキル基）
が好ましく、具体例としては、シクロプロピル，シクロ
ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプ
チル，シクロオクチルが用いられる。ここでシクロアル
キルとしては、例えば、炭素数３〜８のもの（Ｃ3-8シ
クロアルキル基）が好ましく、なかでも炭素数３〜６の
もの（Ｃ3-6シクロアルキル基）がより好ましい。
〜２４の直鎖もしくは分枝状のアルケニル基（Ｃ2-24ア
ルケニル基）が好ましく、具体例としては、ビニル，プ
ロペニル（１−、２−），ブテニル（１−、２−、３
−），ペンテニル，オクテニル，ブタジエニル（１，３
−）などが用いられる。ここでアルケニル基としては、
例えば、炭素数２〜１９の直鎖もしくは分枝状のアルケ
ニル基（Ｃ2-19アルケニル基）が好ましく、なかでも炭
素数２〜１２の直鎖もしくは分枝状のアルケニル基（Ｃ
2-12アルケニル基）が好ましく、特に炭素数２〜６の直
鎖もしくは分枝状のアルケニル基（Ｃ2-6アルケニル
基）などが好ましい。アルキニル基としては、例えば、
炭素数２〜２４の直鎖もしくは分枝状のアルキニル基
（Ｃ2-24アルキニル基）が好ましく、具体例としては、
エチニル，プロピニル（１−、２−），ブチニル（１
−、２−、３−），ペンチニル，オクチニル，デシニル
などが用いられる。ここでアルキニル基としては、例え
ば、炭素数２〜１９の直鎖もしくは分枝状のアルキニル
基（Ｃ2-19アルキニル基）が好ましく、なかでも炭素数
２〜１２の直鎖もしくは分枝状のアルキニル基（Ｃ2-12
アルキニル基）が好ましく、特に炭素数２〜６の直鎖も
しくは分枝状のアルキニル基（Ｃ2-6アルキニル基）な
どがより好ましい。シクロアルキル基としては、例え
ば、炭素数３〜１０のもの（Ｃ3-10シクロアルキル基）
が好ましく、具体例としては、シクロプロピル，シクロ
ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプ
チル，シクロオクチルが用いられる。ここでシクロアル
キルとしては、例えば、炭素数３〜８のもの（Ｃ3-8シ
クロアルキル基）が好ましく、なかでも炭素数３〜６の
もの（Ｃ3-6シクロアルキル基）がより好ましい。
【００２２】アリール基としては、例えば、単環式また
は縮合多環式基などが用いられ、炭素数６〜１８のもの
（Ｃ6-18アリール基）などが好ましく、その例として
は、例えばフェニル，ビフェニリル，ナフチル，アント
リル，フェナントリル，アセナフチレニルなどが挙げら
れる。ここでアリール基としては、例えば、フェニル，
ナフチルなどの炭素数６〜１４のもの（Ｃ6-14アリール
基）が好ましく、炭素数６〜１２のもの（Ｃ6-12アリー
ル基）がさらに好ましい。アラルキル基としては、１〜
３環性の芳香族炭化水素基で置換されたアルキル基など
が用いられ、なかでも炭素数６〜１８のアリール基で置
換された炭素数１〜２４のアルキル基（Ｃ6-18アリール
−Ｃ1-24アルキル基）などが好ましい。このようなアラ
ルキル基の具体例としては、ベンジル，ビフェニリルメ
チル，２−フェニルエチル，１−フェニルエチル，３−
フェニルプロピル，４−フェニルブチル，１−ナフチル
メチル，２−ナフチルメチルなどが挙げられる。これら
アラルキル基のなかでも、例えば、Ｃ7-19アラルキル基
（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アル
キルなど）などが好ましく、特にＣ7-13アラルキル基
（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-3アル
キルなど）などが好ましい。架橋式炭化水素基として
は、例えば炭素数４〜１９の架橋式炭化水素基（Ｃ4-19
架橋式炭化水素基）などが好ましく、なかでも炭素数４
〜１２の架橋式炭化水素基（Ｃ4-12架橋式炭化水素基）
がさらに好ましい。このような架橋式炭化水素基の具体
例としては、１−アダマンチル、２−アダマンチル、２
−ノルボルナニル、５−ノルボルネン−２−イルなどが
挙げられる。上記したＲ1で示される炭化水素基のなか
でも、アルキル基、アリール基、アラルキル基などが好
ましく、特に、Ｃ1-12アルキル基（好ましくは、Ｃ1-6
アルキル基）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-19アラルキル基
などが好適である。
は縮合多環式基などが用いられ、炭素数６〜１８のもの
（Ｃ6-18アリール基）などが好ましく、その例として
は、例えばフェニル，ビフェニリル，ナフチル，アント
リル，フェナントリル，アセナフチレニルなどが挙げら
れる。ここでアリール基としては、例えば、フェニル，
ナフチルなどの炭素数６〜１４のもの（Ｃ6-14アリール
基）が好ましく、炭素数６〜１２のもの（Ｃ6-12アリー
ル基）がさらに好ましい。アラルキル基としては、１〜
３環性の芳香族炭化水素基で置換されたアルキル基など
が用いられ、なかでも炭素数６〜１８のアリール基で置
換された炭素数１〜２４のアルキル基（Ｃ6-18アリール
−Ｃ1-24アルキル基）などが好ましい。このようなアラ
ルキル基の具体例としては、ベンジル，ビフェニリルメ
チル，２−フェニルエチル，１−フェニルエチル，３−
フェニルプロピル，４−フェニルブチル，１−ナフチル
メチル，２−ナフチルメチルなどが挙げられる。これら
アラルキル基のなかでも、例えば、Ｃ7-19アラルキル基
（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アル
キルなど）などが好ましく、特にＣ7-13アラルキル基
（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-3アル
キルなど）などが好ましい。架橋式炭化水素基として
は、例えば炭素数４〜１９の架橋式炭化水素基（Ｃ4-19
架橋式炭化水素基）などが好ましく、なかでも炭素数４
〜１２の架橋式炭化水素基（Ｃ4-12架橋式炭化水素基）
がさらに好ましい。このような架橋式炭化水素基の具体
例としては、１−アダマンチル、２−アダマンチル、２
−ノルボルナニル、５−ノルボルネン−２−イルなどが
挙げられる。上記したＲ1で示される炭化水素基のなか
でも、アルキル基、アリール基、アラルキル基などが好
ましく、特に、Ｃ1-12アルキル基（好ましくは、Ｃ1-6
アルキル基）、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-19アラルキル基
などが好適である。
【００２３】Ｒ1で示される複素環基としては、例え
ば、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
などから成る群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子
を含有する５ないし８員複素環基（芳香族複素環または
非芳香族複素環のいずれであってもよい）、または炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子などから
成る群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有す
る５ないし８員複素環と炭化水素環（例えば、６ないし
８員の炭化水素環）および（または）炭素原子以外に酸
素原子、硫黄原子および窒素原子などから成る群から選
ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８
員複素環とが縮合して形成する縮合環基などが用いられ
る。具体的には、例えば、チエニル（例、２−または３
−チエニル），フリル（例、２−または３−フリル），
ピロリル（例、２−または３−ピロリル），ピリジル
（例、２−，３−または４−ピリジル），ピリミジル
（例、２−，４−または５−ピリミジニル），オキサゾ
リル（例、２−，４−または５−オキサゾリル），チア
ゾリル（例、２−，４−または５−チアゾリル），ピラ
ゾリル（例、３−，４−または５−ピラゾリル），イミ
ダゾリル（例、２−，４−または５−イミダゾリル），
イソキサゾリル（例、３−，４−または５−イソキサゾ
リル），イソチアゾリル（例、３−，４−または５−イ
ソチアゾリル），オキサジアゾリル〔例、３−または５
−(１,２,４−オキサジアゾリル)，１,３,４−オキサジ
アゾリル〕，チアジアゾリル〔例、３−または５−(１,
２,４−チアジアゾリル)，１,３,４−チアジアゾリル，
４−または５−（１,２,３−チアジアゾリル），１,２,
５−チアジアゾリル〕，トリアゾリル（例、１,２,３−
トリアゾリル，１,２,４−トリアゾリル），テトラゾリ
ル（例、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル），Ｎ−オキ
シド−ピリジル（例、Ｎ−オキシド−２−，３−または
４−ピリジル），Ｎ−オキシド−ピリミジル（例、Ｎ−
オキシド−２−，４−または５−ピリミジニル），ピリ
ダジニル（例、３−または４−ピリダジニル），ピラジ
ニル，Ｎ−オキシド−ピリダジニル（例、Ｎ−オキシド
−３−または４−ピリダジニル），ベンゾフリル，ベン
ゾチアゾリル，ベンズオキサゾリル，トリアジニル，オ
キソトリアジニル，テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジ
ニル，トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，オキソ
イミダジニル，ジオキソトリアジニル，ピラニル，チオ
ピラニル，オキサジニル（例、１,４−オキサジニ
ル），チアニジル（例、１,４−チアジニル，１,３−チ
アジニル），ベンズイミダゾリル，キノリル，イソキノ
リル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニル，キ
ノキサリニル，インドリジニル，キノリジニル，ナフチ
リジニル（例、１,８−ナフチリジニル），プリニル，
プテリジニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，アク
リジニル，フェナントリジニル，フェナジニル，フェノ
チアジニル，フェノキサジニル，チエノピリミジニル，
フタルイミド，インドリルなどの５ないし８員の芳香族
複素環基や、例えば、ピロリジニル，ピペリジニル，モ
ルホリニル，チオモルホリニル，ピペラジニル，ヘキサ
メチレンイミノ，ヘプタメチレンイミノなどの５ないし
８員の非芳香族複素環基などが用いられる。
ば、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
などから成る群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子
を含有する５ないし８員複素環基（芳香族複素環または
非芳香族複素環のいずれであってもよい）、または炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子などから
成る群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有す
る５ないし８員複素環と炭化水素環（例えば、６ないし
８員の炭化水素環）および（または）炭素原子以外に酸
素原子、硫黄原子および窒素原子などから成る群から選
ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８
員複素環とが縮合して形成する縮合環基などが用いられ
る。具体的には、例えば、チエニル（例、２−または３
−チエニル），フリル（例、２−または３−フリル），
ピロリル（例、２−または３−ピロリル），ピリジル
（例、２−，３−または４−ピリジル），ピリミジル
（例、２−，４−または５−ピリミジニル），オキサゾ
リル（例、２−，４−または５−オキサゾリル），チア
ゾリル（例、２−，４−または５−チアゾリル），ピラ
ゾリル（例、３−，４−または５−ピラゾリル），イミ
ダゾリル（例、２−，４−または５−イミダゾリル），
イソキサゾリル（例、３−，４−または５−イソキサゾ
リル），イソチアゾリル（例、３−，４−または５−イ
ソチアゾリル），オキサジアゾリル〔例、３−または５
−(１,２,４−オキサジアゾリル)，１,３,４−オキサジ
アゾリル〕，チアジアゾリル〔例、３−または５−(１,
２,４−チアジアゾリル)，１,３,４−チアジアゾリル，
４−または５−（１,２,３−チアジアゾリル），１,２,
５−チアジアゾリル〕，トリアゾリル（例、１,２,３−
トリアゾリル，１,２,４−トリアゾリル），テトラゾリ
ル（例、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル），Ｎ−オキ
シド−ピリジル（例、Ｎ−オキシド−２−，３−または
４−ピリジル），Ｎ−オキシド−ピリミジル（例、Ｎ−
オキシド−２−，４−または５−ピリミジニル），ピリ
ダジニル（例、３−または４−ピリダジニル），ピラジ
ニル，Ｎ−オキシド−ピリダジニル（例、Ｎ−オキシド
−３−または４−ピリダジニル），ベンゾフリル，ベン
ゾチアゾリル，ベンズオキサゾリル，トリアジニル，オ
キソトリアジニル，テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジ
ニル，トリアゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，オキソ
イミダジニル，ジオキソトリアジニル，ピラニル，チオ
ピラニル，オキサジニル（例、１,４−オキサジニ
ル），チアニジル（例、１,４−チアジニル，１,３−チ
アジニル），ベンズイミダゾリル，キノリル，イソキノ
リル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニル，キ
ノキサリニル，インドリジニル，キノリジニル，ナフチ
リジニル（例、１,８−ナフチリジニル），プリニル，
プテリジニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，アク
リジニル，フェナントリジニル，フェナジニル，フェノ
チアジニル，フェノキサジニル，チエノピリミジニル，
フタルイミド，インドリルなどの５ないし８員の芳香族
複素環基や、例えば、ピロリジニル，ピペリジニル，モ
ルホリニル，チオモルホリニル，ピペラジニル，ヘキサ
メチレンイミノ，ヘプタメチレンイミノなどの５ないし
８員の非芳香族複素環基などが用いられる。
【００２４】該複素環基としては、例えば、炭素原子以
外に窒素原子または酸素原子を含有していてもよい５な
いし６員の複素環基などが好ましく、具体的には、１−
ピロリジル，ピペリジノ（例、１−ピペリジル），１−
ピペラジニル，ヘキサメチレンイミノ，ヘプタメチレン
イミノ，モルホリノ（例、４−モルホリニル），ピリジ
ル（例、２−，３−または４−ピリジル），チエニル
（例、２−または３−チエニル）などが用いられる。特
に、ピペリジノ，モルホリノなどの窒素原子に結合手を
有する５ないし６員の含窒素非芳香族複素環基などが好
適である。
外に窒素原子または酸素原子を含有していてもよい５な
いし６員の複素環基などが好ましく、具体的には、１−
ピロリジル，ピペリジノ（例、１−ピペリジル），１−
ピペラジニル，ヘキサメチレンイミノ，ヘプタメチレン
イミノ，モルホリノ（例、４−モルホリニル），ピリジ
ル（例、２−，３−または４−ピリジル），チエニル
（例、２−または３−チエニル）などが用いられる。特
に、ピペリジノ，モルホリノなどの窒素原子に結合手を
有する５ないし６員の含窒素非芳香族複素環基などが好
適である。
【００２５】上記のＲ1で示される炭化水素基または複
素環基は１ないし３個の置換基で置換されていてもよ
く、該置換基としては、例えば、Ｃ1-12アルキル基（例
えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル，
ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなど、
好ましくはＣ1-6アルキル、さらに好ましくはＣ1-4アル
キル）、Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
シクロヘプチルなど、好ましくはＣ3-6シクロアルキ
ル）、ハロゲン原子（例えば、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素など）、シアノ基、アシル化されていてもよいヒド
ロキシル基（例えば、Ｃ1-12アルカノイル、Ｃ6-14アリ
ール−カルボニル、Ｃ7-13アラルキル−カルボニルなど
でアシル化されていてもよいヒドロキシル基、具体的に
は、例えば、Ｃ1-12アルカノイルオキシ（例、アセチル
オキシなど）、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ
（例、ベンゾイルオキシなど）、Ｃ7-13アラルキル−カ
ルボニルオキシ（例、ベンジルカルボニルオキシなどの
フェニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシなど）な
ど）、Ｃ1-12アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ブトキシなど、好ましくはＣ1-6アル
コキシ）、Ｃ6-14アリールオキシ基（例えば、フェニル
オキシ，ナフチルオキシなど）、カルボキシル基、Ｃ
1-12アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，
ブトキシカルボニルなど、好ましくはＣ1-6アルコキシ
−カルボニル）、ニトロ基、１または２個のＣ1-12アル
キルで置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、
ブチルカルバモイルなど）、Ｃ1-12アルカノイル基（例
えば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルな
ど、好ましくはＣ1-6アルカノイル）、Ｃ6-14アリール
基（例えば、フェニル，ナフチルなど）、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル（例えば、ベンゾイル，ナフトイルな
ど）、Ｃ7-13アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジ
ルカルボニルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル，ナフチルメチルカルボニルなどのナフチル−Ｃ
1-2アルキル−カルボニルなど）、複素環基〔例えば、
炭素原子以外に窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子な
どから選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む３ない
し８員の複素環基、または炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を含む３ないし８員の複素環と６ないし８
員の炭化水素環および（または）炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ない
し４個のヘテロ原子を含む３ないし８員の複素環とが縮
合して形成する縮合環基など、具体的には、例えば、フ
リル（２−、３−），チエニル（２−、３−），ピリジ
ル（２−、３−、４−），チアゾリル，イミダゾリル，
ベンゾチアゾリル，ベンズイミダゾリル、オキサゾリル
（２−、４−、５−）など〕、置換されていてもよいア
ミノ基（例えば、１ないし２個のＣ1-6アルキル基、Ｃ
6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ
7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル，ナ
フチル−Ｃ1-6アルキルなど）などで置換されていても
よいアミノ基など）、Ｃ1-12アルキルチオ、Ｃ1-12アル
キルスルフィニル、Ｃ1-12アルキルスルホニル、Ｃ6-14
アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオな
ど）、Ｃ6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスル
フィニル、ナフチルスルフィニルなど）、Ｃ6-14アリー
ルスルホニル（例、フェニルスルホニル、ナフチルスル
ホニルなど）などが用いられる。
素環基は１ないし３個の置換基で置換されていてもよ
く、該置換基としては、例えば、Ｃ1-12アルキル基（例
えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル，
ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなど、
好ましくはＣ1-6アルキル、さらに好ましくはＣ1-4アル
キル）、Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
シクロヘプチルなど、好ましくはＣ3-6シクロアルキ
ル）、ハロゲン原子（例えば、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素など）、シアノ基、アシル化されていてもよいヒド
ロキシル基（例えば、Ｃ1-12アルカノイル、Ｃ6-14アリ
ール−カルボニル、Ｃ7-13アラルキル−カルボニルなど
でアシル化されていてもよいヒドロキシル基、具体的に
は、例えば、Ｃ1-12アルカノイルオキシ（例、アセチル
オキシなど）、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ
（例、ベンゾイルオキシなど）、Ｃ7-13アラルキル−カ
ルボニルオキシ（例、ベンジルカルボニルオキシなどの
フェニル−Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシなど）な
ど）、Ｃ1-12アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ブトキシなど、好ましくはＣ1-6アル
コキシ）、Ｃ6-14アリールオキシ基（例えば、フェニル
オキシ，ナフチルオキシなど）、カルボキシル基、Ｃ
1-12アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，
ブトキシカルボニルなど、好ましくはＣ1-6アルコキシ
−カルボニル）、ニトロ基、１または２個のＣ1-12アル
キルで置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、
ブチルカルバモイルなど）、Ｃ1-12アルカノイル基（例
えば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルな
ど、好ましくはＣ1-6アルカノイル）、Ｃ6-14アリール
基（例えば、フェニル，ナフチルなど）、Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル（例えば、ベンゾイル，ナフトイルな
ど）、Ｃ7-13アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジ
ルカルボニルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル，ナフチルメチルカルボニルなどのナフチル−Ｃ
1-2アルキル−カルボニルなど）、複素環基〔例えば、
炭素原子以外に窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子な
どから選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む３ない
し８員の複素環基、または炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を含む３ないし８員の複素環と６ないし８
員の炭化水素環および（または）炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ない
し４個のヘテロ原子を含む３ないし８員の複素環とが縮
合して形成する縮合環基など、具体的には、例えば、フ
リル（２−、３−），チエニル（２−、３−），ピリジ
ル（２−、３−、４−），チアゾリル，イミダゾリル，
ベンゾチアゾリル，ベンズイミダゾリル、オキサゾリル
（２−、４−、５−）など〕、置換されていてもよいア
ミノ基（例えば、１ないし２個のＣ1-6アルキル基、Ｃ
6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ
7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル，ナ
フチル−Ｃ1-6アルキルなど）などで置換されていても
よいアミノ基など）、Ｃ1-12アルキルチオ、Ｃ1-12アル
キルスルフィニル、Ｃ1-12アルキルスルホニル、Ｃ6-14
アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオな
ど）、Ｃ6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスル
フィニル、ナフチルスルフィニルなど）、Ｃ6-14アリー
ルスルホニル（例、フェニルスルホニル、ナフチルスル
ホニルなど）などが用いられる。
【００２６】上記置換基のうち、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ
3-8シクロアルキルおよび、Ｃ1-12アルキルチオ、Ｃ
1-12アルキルスルフィニルまたはＣ1-12アルキルスルホ
ニルのアルキル基は、例えば、Ｃ3-8シクロアルキル
（例、シクロペンチル，シクロヘキシルなど、好ましく
はＣ3-6シクロアルキル基）、Ｃ6-14アリール（例、フ
ェニル，ナフチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素，
塩素，臭素，ヨウ素など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ
1-12アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，ブトキシなど、好ましくはＣ1-6アルコキシ）、カ
ルボキシル、Ｃ1-12アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカル
ボニル，ブトキシカルボニルなど、好ましくはＣ1-6ア
ルコキシ−カルボニル）、ニトロ、アミノ、カルバモイ
ル、Ｃ1-12アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プ
ロピオニル，ブチリルなど、好ましくはＣ1-6アルカノ
イル）などの１ないし３個の置換基でさらに置換されて
いてもよい。上記置換基のうち、Ｃ6-14アリール基や、
Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ6-14アリールチオ、
Ｃ6-14アリールスルフィニルまたはＣ6-14アリールスル
ホニルのＣ6-14アリールは、例えば、Ｃ1-6アルキル
（例メチル，エチル，プロピル，ブチルなど、好ましく
はＣ1-4アルキル）、Ｃ3-8シクロアルキル（例、シクロ
ペンチル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ3-6シク
ロアルキル）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチ
ルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど、好ましくはＣ1-4アルコキシ）、カルボキシル、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブト
キシカルボニルなど、好ましくはＣ1-4アルコキシ−カ
ルボニル）、ニトロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，
ブチリルなど、好ましくはＣ1-4アルカノイル）などの
１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
上記置換基のうち、複素環基は、例えば、Ｃ1-6アルキ
ル（例、メチル，エチル，プロピル，ブチルなど、好ま
しくはＣ1-4アルキル）、Ｃ3-8シクロアルキル（例、シ
クロペンチル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ3-6
シクロアルキル）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナ
フチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アル
コキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキ
シなど、Ｃ1-4アルコキシ）、カルボキシル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボ
ニルなど、好ましくはＣ1-4アルコキシ−カルボニ
ル）、ニトロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルカノ
イル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリ
ルなど、好ましくはＣ1-4アルカノイル）などの１ない
し３個の置換基でさらに置換されていてもよい
3-8シクロアルキルおよび、Ｃ1-12アルキルチオ、Ｃ
1-12アルキルスルフィニルまたはＣ1-12アルキルスルホ
ニルのアルキル基は、例えば、Ｃ3-8シクロアルキル
（例、シクロペンチル，シクロヘキシルなど、好ましく
はＣ3-6シクロアルキル基）、Ｃ6-14アリール（例、フ
ェニル，ナフチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素，
塩素，臭素，ヨウ素など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ
1-12アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，ブトキシなど、好ましくはＣ1-6アルコキシ）、カ
ルボキシル、Ｃ1-12アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカル
ボニル，ブトキシカルボニルなど、好ましくはＣ1-6ア
ルコキシ−カルボニル）、ニトロ、アミノ、カルバモイ
ル、Ｃ1-12アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プ
ロピオニル，ブチリルなど、好ましくはＣ1-6アルカノ
イル）などの１ないし３個の置換基でさらに置換されて
いてもよい。上記置換基のうち、Ｃ6-14アリール基や、
Ｃ6-14アリール−カルボニル基、Ｃ6-14アリールチオ、
Ｃ6-14アリールスルフィニルまたはＣ6-14アリールスル
ホニルのＣ6-14アリールは、例えば、Ｃ1-6アルキル
（例メチル，エチル，プロピル，ブチルなど、好ましく
はＣ1-4アルキル）、Ｃ3-8シクロアルキル（例、シクロ
ペンチル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ3-6シク
ロアルキル）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチ
ルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど、好ましくはＣ1-4アルコキシ）、カルボキシル、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブト
キシカルボニルなど、好ましくはＣ1-4アルコキシ−カ
ルボニル）、ニトロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，
ブチリルなど、好ましくはＣ1-4アルカノイル）などの
１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
上記置換基のうち、複素環基は、例えば、Ｃ1-6アルキ
ル（例、メチル，エチル，プロピル，ブチルなど、好ま
しくはＣ1-4アルキル）、Ｃ3-8シクロアルキル（例、シ
クロペンチル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ3-6
シクロアルキル）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナ
フチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アル
コキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキ
シなど、Ｃ1-4アルコキシ）、カルボキシル、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボ
ニルなど、好ましくはＣ1-4アルコキシ−カルボニ
ル）、ニトロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ1-6アルカノ
イル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリ
ルなど、好ましくはＣ1-4アルカノイル）などの１ない
し３個の置換基でさらに置換されていてもよい
【００２７】Ｒ1で表わされる置換されていてもよいア
ミノ基としては、例えば、式−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲa−Ｃ
Ｏ−Ｒb、−ＮＲa−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲa−ＣＳ−
ＮＲ4Ｒ 5、−ＮＲa−ＮＲ4Ｒ5または−ＮＲa−ＣＯ−Ｏ
Ｒb（式中、Ｒ4、Ｒ5、ＲaおよびＲbはそれぞれ同一ま
たは異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水
素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ4
とＲ5は隣接する窒素原子とともに複素環を形成しても
よい）で表わされる基などが用いられる。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ
aまたはＲbで示される置換されていてもよい炭化水素基
としては、前記したＲ1で示される置換されていてもよ
い炭化水素基と同様のものが用いられる。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ
aまたはＲbで示される炭化水素基としては、アルキル
基、アリール基などが好ましい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒaまたは
Ｒbで示される置換されていてもよい複素環基として
は、前記したＲ1で示される置換されていてもよい窒素
原子に結合手を有する含窒素非芳香族複素環基と同様の
ものが用いられる。
ミノ基としては、例えば、式−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲa−Ｃ
Ｏ−Ｒb、−ＮＲa−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲa−ＣＳ−
ＮＲ4Ｒ 5、−ＮＲa−ＮＲ4Ｒ5または−ＮＲa−ＣＯ−Ｏ
Ｒb（式中、Ｒ4、Ｒ5、ＲaおよびＲbはそれぞれ同一ま
たは異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水
素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ4
とＲ5は隣接する窒素原子とともに複素環を形成しても
よい）で表わされる基などが用いられる。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ
aまたはＲbで示される置換されていてもよい炭化水素基
としては、前記したＲ1で示される置換されていてもよ
い炭化水素基と同様のものが用いられる。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ
aまたはＲbで示される炭化水素基としては、アルキル
基、アリール基などが好ましい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒaまたは
Ｒbで示される置換されていてもよい複素環基として
は、前記したＲ1で示される置換されていてもよい窒素
原子に結合手を有する含窒素非芳香族複素環基と同様の
ものが用いられる。
【００２８】Ｒ2で示される置換されていてもよいアシ
ル基としては、例えば、式−ＣＯ−Ｒ6（Ｒ6は水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
いてもよい複素環基を示す）で表わされる基などが用い
られる。Ｒ2で示される置換されていてもよいカルバモ
イル基としては、例えば、式−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7お
よびＲ8は同一もしくは異なって、水素原子、置換され
ていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複
素環基を示す）で表わされる基などが用いられる。Ｒ2
で示される置換されていてもよいチオカルバモイル基と
しては、例えば、式−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9およ
びＲ10は同一もしくは異なって水素原子、置換されてい
てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
基を示す）で表わされる基などが用いられる。Ｒ2で示
されるエステル化されていてもよいカルボキシル基とし
ては、例えば、−ＣＯＯＲ11（Ｒ11は水素原子、置換さ
れていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す）で表わされる基などが用いられる。Ｒ
2で示される置換されていてもよいビニル基としては、
例えば、−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14（Ｒ12、Ｒ13およびＲ14
は同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、置
換されていてもよい炭化水素基または置換されていても
よい複素環基を示す）で表わされる基などが用いられ
る。Ｒ2で示される置換されていてもよいエチニル基と
しては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ15（Ｒ15は水素原子、ハ
ロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置
換されていてもよい複素環基を示す）で表わされる基な
どが用いられる。Ｒ2で示される置換されていてもよい
アミジノ基としては、例えば、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ
16（Ｒ16は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
または置換されていてもよい複素環基を示す）で表わさ
れる基などが用いられる。Ｒ2で示される置換されてい
てもよいハロゲノメチル基としては、例えば、−ＣＸ1
Ｒ17Ｒ18（Ｒ17およびＲ18は同一もしくは異なって、水
素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ
れていてもよい複素環基を、Ｘ1はハロゲン原子を示
す）で表わされるモノハロゲノメチル基、−ＣＸ2Ｘ3Ｒ
19（Ｒ19は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
または置換されていてもよい複素環基を、Ｘ2およびＸ3
はそれぞれハロゲン原子を示す）で表わされるジハロゲ
ノメチル基や−ＣＸ4Ｘ5Ｘ6（Ｘ4、Ｘ5およびＸ6はそれ
ぞれハロゲン原子を示す）で表わされるジハロゲノメチ
ル基などが用いられる。
ル基としては、例えば、式−ＣＯ−Ｒ6（Ｒ6は水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
いてもよい複素環基を示す）で表わされる基などが用い
られる。Ｒ2で示される置換されていてもよいカルバモ
イル基としては、例えば、式−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7お
よびＲ8は同一もしくは異なって、水素原子、置換され
ていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複
素環基を示す）で表わされる基などが用いられる。Ｒ2
で示される置換されていてもよいチオカルバモイル基と
しては、例えば、式−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9およ
びＲ10は同一もしくは異なって水素原子、置換されてい
てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
基を示す）で表わされる基などが用いられる。Ｒ2で示
されるエステル化されていてもよいカルボキシル基とし
ては、例えば、−ＣＯＯＲ11（Ｒ11は水素原子、置換さ
れていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す）で表わされる基などが用いられる。Ｒ
2で示される置換されていてもよいビニル基としては、
例えば、−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14（Ｒ12、Ｒ13およびＲ14
は同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、置
換されていてもよい炭化水素基または置換されていても
よい複素環基を示す）で表わされる基などが用いられ
る。Ｒ2で示される置換されていてもよいエチニル基と
しては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ15（Ｒ15は水素原子、ハ
ロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置
換されていてもよい複素環基を示す）で表わされる基な
どが用いられる。Ｒ2で示される置換されていてもよい
アミジノ基としては、例えば、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ
16（Ｒ16は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
または置換されていてもよい複素環基を示す）で表わさ
れる基などが用いられる。Ｒ2で示される置換されてい
てもよいハロゲノメチル基としては、例えば、−ＣＸ1
Ｒ17Ｒ18（Ｒ17およびＲ18は同一もしくは異なって、水
素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ
れていてもよい複素環基を、Ｘ1はハロゲン原子を示
す）で表わされるモノハロゲノメチル基、−ＣＸ2Ｘ3Ｒ
19（Ｒ19は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
または置換されていてもよい複素環基を、Ｘ2およびＸ3
はそれぞれハロゲン原子を示す）で表わされるジハロゲ
ノメチル基や−ＣＸ4Ｘ5Ｘ6（Ｘ4、Ｘ5およびＸ6はそれ
ぞれハロゲン原子を示す）で表わされるジハロゲノメチ
ル基などが用いられる。
【００２９】Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19で示さ
れる置換されていてもよい炭化水素基としては、前記し
たＲ1で示される置換されていてもよい炭化水素基と同
様のものが用いられる。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ
11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18または
Ｒ19で示される炭化水素基としては、アルキル基、アラ
ルキル基などが好ましく、なかでもＣ1-6アルキル基、
Ｃ7-19アラルキル基などが好ましい。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ
17、Ｒ18またはＲ19で示される置換されていてもよい複
素環基としては、前記したＲ1で示される置換されてい
てもよい複素環基と同様のものが用いられる。Ｒ12、Ｒ
13、Ｒ14、Ｒ15、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5またはＸ6で
示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などが用いられる。上記したＲ2のな
かでも、シアノ基、置換されていてもよいアシル基、置
換されていてもよいカルバモイル基、置換されていても
よいチオカルバモイル基、エステル化されていてもよい
カルボキシル基などが好ましい。
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19で示さ
れる置換されていてもよい炭化水素基としては、前記し
たＲ1で示される置換されていてもよい炭化水素基と同
様のものが用いられる。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ
11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18または
Ｒ19で示される炭化水素基としては、アルキル基、アラ
ルキル基などが好ましく、なかでもＣ1-6アルキル基、
Ｃ7-19アラルキル基などが好ましい。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ
17、Ｒ18またはＲ19で示される置換されていてもよい複
素環基としては、前記したＲ1で示される置換されてい
てもよい複素環基と同様のものが用いられる。Ｒ12、Ｒ
13、Ｒ14、Ｒ15、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5またはＸ6で
示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などが用いられる。上記したＲ2のな
かでも、シアノ基、置換されていてもよいアシル基、置
換されていてもよいカルバモイル基、置換されていても
よいチオカルバモイル基、エステル化されていてもよい
カルボキシル基などが好ましい。
【００３０】Ｒ3で示される炭素原子を介する基として
は、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換さ
れていてもよい複素環基（該複素環基は、環上の炭素原
子を介してチアゾール環の２位と結合する）、−ＣＮ、
−ＣＯＯＲc、−ＣＯ−Ｒc、−ＣＯ−ＮＲdＲe、−ＣＳ
−ＮＲdＲe、−ＣＯ−ＳＲc、−ＣＳ−ＳＲc、−ＣＯ−
ＮＲd−ＣＯ−Ｒe、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲdＲeなどが用い
られる。上記のＲc、ＲdおよびＲeは、同一または異な
って水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよい複素環基を示す。また、置換基の
部分構造として−ＮＲdＲeを有する場合は、ＲdとＲeは
隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ3で
示される炭素原子を介する基における「置換されていて
もよい炭化水素基」、およびＲc、ＲdならびにＲeで示
される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、
前記したＲ1で示される置換されていてもよい炭化水素
基と同様のものなどが用いられる。Ｒ3で示される炭素
原子を介する基における「置換されていてもよい複素環
基」としては、前記したＲ1で示される置換されていて
もよい複素環基と同様のものなどが用いられる。Ｒdと
Ｒeが隣接する窒素原子とともに形成する複素環として
は、１個の窒素原子および炭素原子以外に、窒素原子、
酸素原子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ないし４
個のヘテロ原子を含む３ないし８員の複素環、または１
個の窒素原子および炭素原子以外に、窒素原子、酸素原
子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ないし４個のヘ
テロ原子を含む３ないし８員の複素環と６ないし８員の
炭化水素環および（または）炭素原子以外に、窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ない
し４個のヘテロ原子を含む３ないし８員の複素環とが縮
合して形成する縮合環などが用いられる。具体的には、
１−ピロリジル，１−イミダゾリル，ピペリジノ（例、
１−ピペリジル），１−ピペラジニル，３−オキサゾリ
ジニル，ヘキサメチレンイミノ，ヘプタメチレンイミ
ノ，モルホリノ（例、４−モルホリニル），１−インド
リニル，フタルイミド，チオモルホリノ（例、４−チオ
モルホリニル）などが用いられ、なかでも、ピペリジ
ノ，モルホリノなどの５ないし６員の非芳香族複素環な
どが好適である。
は、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換さ
れていてもよい複素環基（該複素環基は、環上の炭素原
子を介してチアゾール環の２位と結合する）、−ＣＮ、
−ＣＯＯＲc、−ＣＯ−Ｒc、−ＣＯ−ＮＲdＲe、−ＣＳ
−ＮＲdＲe、−ＣＯ−ＳＲc、−ＣＳ−ＳＲc、−ＣＯ−
ＮＲd−ＣＯ−Ｒe、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲdＲeなどが用い
られる。上記のＲc、ＲdおよびＲeは、同一または異な
って水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよい複素環基を示す。また、置換基の
部分構造として−ＮＲdＲeを有する場合は、ＲdとＲeは
隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ3で
示される炭素原子を介する基における「置換されていて
もよい炭化水素基」、およびＲc、ＲdならびにＲeで示
される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、
前記したＲ1で示される置換されていてもよい炭化水素
基と同様のものなどが用いられる。Ｒ3で示される炭素
原子を介する基における「置換されていてもよい複素環
基」としては、前記したＲ1で示される置換されていて
もよい複素環基と同様のものなどが用いられる。Ｒdと
Ｒeが隣接する窒素原子とともに形成する複素環として
は、１個の窒素原子および炭素原子以外に、窒素原子、
酸素原子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ないし４
個のヘテロ原子を含む３ないし８員の複素環、または１
個の窒素原子および炭素原子以外に、窒素原子、酸素原
子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ないし４個のヘ
テロ原子を含む３ないし８員の複素環と６ないし８員の
炭化水素環および（または）炭素原子以外に、窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子などから選ばれる１ない
し４個のヘテロ原子を含む３ないし８員の複素環とが縮
合して形成する縮合環などが用いられる。具体的には、
１−ピロリジル，１−イミダゾリル，ピペリジノ（例、
１−ピペリジル），１−ピペラジニル，３−オキサゾリ
ジニル，ヘキサメチレンイミノ，ヘプタメチレンイミ
ノ，モルホリノ（例、４−モルホリニル），１−インド
リニル，フタルイミド，チオモルホリノ（例、４−チオ
モルホリニル）などが用いられ、なかでも、ピペリジ
ノ，モルホリノなどの５ないし６員の非芳香族複素環な
どが好適である。
【００３１】ＲdとＲeが隣接する窒素原子とともに形成
する複素環は１ないし３個の置換基を有していてもよ
い。該置換基としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、
メチル，エチル，プロピル，ブチルなど）、Ｃ3-8シク
ロアルキル（例、シクロペンチル，シクロヘキシルな
ど、好ましくはＣ1-6シクロアルキル基）、ハロゲン原
子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）、シアノ、
ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ，エト
キシ，プロポキシ，ブトキシなど）、カルボキシル、Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブト
キシカルボニルなど）、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ1-4アルカノイル
（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルな
ど）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチルな
ど）、ピリジル（例、２−ピリジルなど）などの５ない
し８員の複素環基などが用いられる。そして、該置換基
としての該Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-8シクロアルキル
は、例えば、Ｃ3-8シクロアルキル（例、シクロペンチ
ル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ3-6シクロアル
キル）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチルな
ど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど）、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど）、ニト
ロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ1-4アルカノイル（例、
ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルなど）な
どの１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよ
い。また、該置換基としての該Ｃ6-14アリールは、例え
ば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，
ブチルなど）、Ｃ3-8シクロアルキル（例、シクロペン
チル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ3-6シクロア
ルキル）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチルな
ど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど）、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど）、ニト
ロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ1-4アルカノイル（例、
ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルなど）な
どの１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよ
い。
する複素環は１ないし３個の置換基を有していてもよ
い。該置換基としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、
メチル，エチル，プロピル，ブチルなど）、Ｃ3-8シク
ロアルキル（例、シクロペンチル，シクロヘキシルな
ど、好ましくはＣ1-6シクロアルキル基）、ハロゲン原
子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など）、シアノ、
ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ，エト
キシ，プロポキシ，ブトキシなど）、カルボキシル、Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブト
キシカルボニルなど）、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ1-4アルカノイル
（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルな
ど）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチルな
ど）、ピリジル（例、２−ピリジルなど）などの５ない
し８員の複素環基などが用いられる。そして、該置換基
としての該Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-8シクロアルキル
は、例えば、Ｃ3-8シクロアルキル（例、シクロペンチ
ル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ3-6シクロアル
キル）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチルな
ど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど）、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど）、ニト
ロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ1-4アルカノイル（例、
ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルなど）な
どの１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよ
い。また、該置換基としての該Ｃ6-14アリールは、例え
ば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，
ブチルなど）、Ｃ3-8シクロアルキル（例、シクロペン
チル，シクロヘキシルなど、好ましくはＣ3-6シクロア
ルキル）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチルな
ど）、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
など）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシな
ど）、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど）、ニト
ロ、アミノ、カルバモイル、Ｃ1-4アルカノイル（例、
ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルなど）な
どの１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよ
い。
【００３２】上記したＲ3で示される炭素原子を介する
基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素
基、置換されていてもよい複素環基などが好ましい。ｎ
としては、１または２のいずれでも好ましいが、特に２
が好ましい。上記式において、Ｒ2がエトキシカルボニ
ル基の時、Ｒ1は置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよい複素環基を示す。
基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素
基、置換されていてもよい複素環基などが好ましい。ｎ
としては、１または２のいずれでも好ましいが、特に２
が好ましい。上記式において、Ｒ2がエトキシカルボニ
ル基の時、Ｒ1は置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよい複素環基を示す。
【００３３】上記式において、Ｒ1としては、(1)ハロゲ
ン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換されていてもよいア
ミノで置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基（好まし
くは、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-19ア
ラルキル基など）、(2)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもし
くは置換されていてもよいアミノで置換されていてもよ
いＣ1-19炭化水素基（例、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14ア
リール基など）で置換されていてもよいアミノ基、(3)
炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含有していて
もよい５ないし６員の複素環基などが好ましく、なかで
も、(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ6-12アリール基（例、
フェニル、ナフチルなど）、(3)Ｃ7-19アラルキル基
（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アル
キルなど）、(4)Ｃ1-6アルキルもしくはＣ6-12アリール
（例、フェニル、ナフチルなど）で置換されていてもよ
いアミノ基、(5)ピペリジノ基、(6)モルホリノ基などが
好適である。
ン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換されていてもよいア
ミノで置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基（好まし
くは、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-19ア
ラルキル基など）、(2)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもし
くは置換されていてもよいアミノで置換されていてもよ
いＣ1-19炭化水素基（例、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14ア
リール基など）で置換されていてもよいアミノ基、(3)
炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含有していて
もよい５ないし６員の複素環基などが好ましく、なかで
も、(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ6-12アリール基（例、
フェニル、ナフチルなど）、(3)Ｃ7-19アラルキル基
（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アル
キルなど）、(4)Ｃ1-6アルキルもしくはＣ6-12アリール
（例、フェニル、ナフチルなど）で置換されていてもよ
いアミノ基、(5)ピペリジノ基、(6)モルホリノ基などが
好適である。
【００３４】Ｒ2としては、シアノ基、置換されていて
もよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル
基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換さ
れていてもよいビニル基、置換されていてもよいエチニ
ル基、置換されていてもよいアミジノ基または置換され
ていてもよいハロゲノメチル基などが好ましく、なかで
も、シアノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、
置換されていてもよいチオカルバモイル基、エステル化
されていてもよいカルボキシル基などが好ましい。具体
的には、Ｒ2としては、(1)シアノ基、(2)ハロゲン，Ｃ
1-6アルコキシもしくは置換されていてもよいアミノで
置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基（好ましくは、
Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、
ナフチルなど）、Ｃ7-19アラルキル基（例、フェニル−
Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）など）
で置換されていてもよいチオカルバモイル基、(3)ハロ
ゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換されていてもよい
アミノで置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基（好ま
しくは、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14アリール基（例、フ
ェニル、ナフチルなど）、Ｃ7-19アラルキル基（例、フ
ェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルな
ど）など）で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換されていて
もよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基
（好ましくは、Ｃ1-12アルキル基など）でエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基などが用いられ、なかで
も、(1)シアノ基、(2)Ｃ7-19アラルキル（例、フェニル
−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）で置
換されていてもよいチオカルバモイル基、(3)Ｃ1-6アル
キルもしくはＣ7-19アラルキル（例、フェニル−Ｃ1-6
アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）で置換され
ていてもよいカルバモイル基、(4)Ｃ1-6アルキルでエス
テル化されていてもよいカルボキシル基などが好適であ
る。また、Ｒ2としては、(1)シアノ基、(2)Ｃ7-19アラ
ルキル（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ
1-6アルキルなど）で置換されていてもよいチオカルバ
モイル基、(3)Ｃ1-6アルキルもしくはＣ7-19アラルキル
（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アル
キルなど）で置換されていてもよいカルバモイル基など
も好ましく、特に、シアノ基、カルバモイル基などが好
適である。
もよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル
基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換さ
れていてもよいビニル基、置換されていてもよいエチニ
ル基、置換されていてもよいアミジノ基または置換され
ていてもよいハロゲノメチル基などが好ましく、なかで
も、シアノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、
置換されていてもよいチオカルバモイル基、エステル化
されていてもよいカルボキシル基などが好ましい。具体
的には、Ｒ2としては、(1)シアノ基、(2)ハロゲン，Ｃ
1-6アルコキシもしくは置換されていてもよいアミノで
置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基（好ましくは、
Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、
ナフチルなど）、Ｃ7-19アラルキル基（例、フェニル−
Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）など）
で置換されていてもよいチオカルバモイル基、(3)ハロ
ゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換されていてもよい
アミノで置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基（好ま
しくは、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14アリール基（例、フ
ェニル、ナフチルなど）、Ｃ7-19アラルキル基（例、フ
ェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルな
ど）など）で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換されていて
もよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基
（好ましくは、Ｃ1-12アルキル基など）でエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基などが用いられ、なかで
も、(1)シアノ基、(2)Ｃ7-19アラルキル（例、フェニル
−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）で置
換されていてもよいチオカルバモイル基、(3)Ｃ1-6アル
キルもしくはＣ7-19アラルキル（例、フェニル−Ｃ1-6
アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）で置換され
ていてもよいカルバモイル基、(4)Ｃ1-6アルキルでエス
テル化されていてもよいカルボキシル基などが好適であ
る。また、Ｒ2としては、(1)シアノ基、(2)Ｃ7-19アラ
ルキル（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ
1-6アルキルなど）で置換されていてもよいチオカルバ
モイル基、(3)Ｃ1-6アルキルもしくはＣ7-19アラルキル
（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アル
キルなど）で置換されていてもよいカルバモイル基など
も好ましく、特に、シアノ基、カルバモイル基などが好
適である。
【００３５】Ｒ3としては、置換されていてもよいＣ
1-19炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などが
好ましい。具体的には、Ｒ3としては、(1)Ｃ1-6アルコ
キシで置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基（例、Ｃ
1-12アルキル基、Ｃ1-6アルコキシで置換されていても
よいＣ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）
もしくはＣ7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6ア
ルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）など）、(2)炭
素原子に結合手を有する、炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１ないし
４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員の複素環基
（例、２−チエニルなど）などが用いられ、特に、(1)
Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ1-6アルコキシで置換されてい
てもよいＣ6-12アリール基（例、フェニル、ナフチルな
ど）、(3)Ｃ7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6ア
ルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）、(4)２−チエ
ニル基などのチエニル基などが好適である。
1-19炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などが
好ましい。具体的には、Ｒ3としては、(1)Ｃ1-6アルコ
キシで置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基（例、Ｃ
1-12アルキル基、Ｃ1-6アルコキシで置換されていても
よいＣ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）
もしくはＣ7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6ア
ルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）など）、(2)炭
素原子に結合手を有する、炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１ないし
４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員の複素環基
（例、２−チエニルなど）などが用いられ、特に、(1)
Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ1-6アルコキシで置換されてい
てもよいＣ6-12アリール基（例、フェニル、ナフチルな
ど）、(3)Ｃ7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6ア
ルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）、(4)２−チエ
ニル基などのチエニル基などが好適である。
【００３６】本発明のチアゾール誘導体としては、例え
ば、次の化合物Ａ〜Ｅなどが好ましく用いられる。 〔化合物Ａ〕Ｒ1が(1)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもし
くは置換されていてもよいアミノで置換されていてもよ
いＣ1-19炭化水素基（好ましくは、Ｃ1-12アルキル基、
Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ
7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナ
フチル−Ｃ1-6アルキルなど）など）、(2)ハロゲン，Ｃ
1-6アルコキシもしくは置換されていてもよいアミノで
置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基（例、Ｃ1-12ア
ルキル基、Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル
など）など）で置換されていてもよいアミノ基、または
(3)炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含有して
いてもよい５ないし６員の複素環基を、Ｒ2が(1)シアノ
基、(2)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換されて
いてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19炭化水
素基（好ましくは、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14アリール
基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ7-19アラルキル
基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6ア
ルキルなど）など）で置換されていてもよいチオカルバ
モイル基、(3)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換
されていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19
炭化水素基（好ましくは、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14ア
リール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ7-19アラ
ルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−
Ｃ1-6アルキルなど）など）で置換されていてもよいカ
ルバモイル基、または(4)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシも
しくは置換されていてもよいアミノで置換されていても
よいＣ1-19炭化水素基（好ましくは、Ｃ1-12アルキル基
など）でエステル化されていてもよいカルボキシル基
を、Ｒ3が(1)Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよい
Ｃ1-19炭化水素基（例、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ1-6アル
コキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、
フェニル、ナフチルなど）もしくはＣ7-19アラルキル基
（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アル
キルなど）など）、または(2)炭素原子に結合手を有す
る、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
からなる群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含
有する５ないし８員の複素環基（例、２−チエニルな
ど）を示す。
ば、次の化合物Ａ〜Ｅなどが好ましく用いられる。 〔化合物Ａ〕Ｒ1が(1)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもし
くは置換されていてもよいアミノで置換されていてもよ
いＣ1-19炭化水素基（好ましくは、Ｃ1-12アルキル基、
Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ
7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナ
フチル−Ｃ1-6アルキルなど）など）、(2)ハロゲン，Ｃ
1-6アルコキシもしくは置換されていてもよいアミノで
置換されていてもよいＣ1-19炭化水素基（例、Ｃ1-12ア
ルキル基、Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル
など）など）で置換されていてもよいアミノ基、または
(3)炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含有して
いてもよい５ないし６員の複素環基を、Ｒ2が(1)シアノ
基、(2)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換されて
いてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19炭化水
素基（好ましくは、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14アリール
基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ7-19アラルキル
基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6ア
ルキルなど）など）で置換されていてもよいチオカルバ
モイル基、(3)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換
されていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19
炭化水素基（好ましくは、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ6-14ア
リール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ7-19アラ
ルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−
Ｃ1-6アルキルなど）など）で置換されていてもよいカ
ルバモイル基、または(4)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシも
しくは置換されていてもよいアミノで置換されていても
よいＣ1-19炭化水素基（好ましくは、Ｃ1-12アルキル基
など）でエステル化されていてもよいカルボキシル基
を、Ｒ3が(1)Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよい
Ｃ1-19炭化水素基（例、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ1-6アル
コキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、
フェニル、ナフチルなど）もしくはＣ7-19アラルキル基
（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフチル−Ｃ1-6アル
キルなど）など）、または(2)炭素原子に結合手を有す
る、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
からなる群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含
有する５ないし８員の複素環基（例、２−チエニルな
ど）を示す。
【００３７】〔化合物Ｂ〕Ｒ1が(1)Ｃ1-6アルキル基、
(2)Ｃ6-12アリール基（例、フェニル、ナフチルな
ど）、(3)Ｃ7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6ア
ルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）、(4)Ｃ1-6ア
ルキルもしくはＣ6-12アリール（例、フェニル、ナフチ
ルなど）で置換されていてもよいアミノ基、(5)ピペリ
ジノ基、または(6)モルホリノ基を、Ｒ2が(1)シアノ
基、(2)Ｃ7-19アラルキル（例、フェニル−Ｃ1-6アルキ
ル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）で置換されていて
もよいチオカルバモイル基、(3)Ｃ1-6アルキルもしくは
Ｃ7-19アラルキル（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナ
フチル−Ｃ1-6アルキルなど）で置換されていてもよい
カルバモイル基、または(4)Ｃ1-6アルキルでエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ3が(1)Ｃ1-6ア
ルキル基、(2)Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよい
Ｃ6-12アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、
(3)Ｃ7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキ
ル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）、または(4)２−チ
エニル基などのチエニル基などを示す。
(2)Ｃ6-12アリール基（例、フェニル、ナフチルな
ど）、(3)Ｃ7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6ア
ルキル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）、(4)Ｃ1-6ア
ルキルもしくはＣ6-12アリール（例、フェニル、ナフチ
ルなど）で置換されていてもよいアミノ基、(5)ピペリ
ジノ基、または(6)モルホリノ基を、Ｒ2が(1)シアノ
基、(2)Ｃ7-19アラルキル（例、フェニル−Ｃ1-6アルキ
ル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）で置換されていて
もよいチオカルバモイル基、(3)Ｃ1-6アルキルもしくは
Ｃ7-19アラルキル（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナ
フチル−Ｃ1-6アルキルなど）で置換されていてもよい
カルバモイル基、または(4)Ｃ1-6アルキルでエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ3が(1)Ｃ1-6ア
ルキル基、(2)Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよい
Ｃ6-12アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、
(3)Ｃ7-19アラルキル基（例、フェニル−Ｃ1-6アルキ
ル、ナフチル−Ｃ1-6アルキルなど）、または(4)２−チ
エニル基などのチエニル基などを示す。
【００３８】〔化合物Ｃ〕Ｒ2がシアノ基、置換されて
いてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイ
ル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換
されていてもよいビニル基、置換されていてもよいエチ
ニル基、置換されていてもよいアミジノ基または置換さ
れていてもよいハロゲノメチル基を示す。
いてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイ
ル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換
されていてもよいビニル基、置換されていてもよいエチ
ニル基、置換されていてもよいアミジノ基または置換さ
れていてもよいハロゲノメチル基を示す。
【００３９】〔化合物Ｄ〕Ｒ2が(1)シアノ基、(2)Ｃ
7-19アラルキル（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフ
チル−Ｃ1-6アルキルなど）で置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、または(3)Ｃ1-6アルキルもしくはＣ
7-19アラルキル（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフ
チル−Ｃ1-6アルキルなど）で置換されていてもよいカ
ルバモイル基を示す。
7-19アラルキル（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフ
チル−Ｃ1-6アルキルなど）で置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、または(3)Ｃ1-6アルキルもしくはＣ
7-19アラルキル（例、フェニル−Ｃ1-6アルキル、ナフ
チル−Ｃ1-6アルキルなど）で置換されていてもよいカ
ルバモイル基を示す。
【００４０】〔化合物Ｅ〕Ｒ2がシアノ基またはカルバ
モイル基を示す。
モイル基を示す。
【００４１】本発明の化合物において、その置換基に酸
性基（例、カルボキシル基、フェノール性水酸基、スル
ホ基等）あるいは塩基性基（例、アミノ基等）を有する
場合は、適当な塩基あるいは酸と塩を形成することがで
きるが、これらの塩も本発明の化合物に含まれる。塩の
種類としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例
えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、
有機酸との塩、塩基性あるいは酸性アミノ酸との塩など
が用いられる。無機塩基との塩としては、例えばアルカ
リ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカ
リ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）
あるいはアンモニウム塩などが用いられる。有機塩基と
の塩としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミンなどとの塩が用
いられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸、硝酸などとの塩が用いられる。有機酸との
塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などと
の塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例
えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用
いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。本発
明の化合物は水和物であってもよく、また非水和物であ
ってもよい。また、本発明の化合物中に不斉原子が存在
することもあるが、その場合、各々の異性体およびそれ
らの混合物も本発明に包含されるものである。
性基（例、カルボキシル基、フェノール性水酸基、スル
ホ基等）あるいは塩基性基（例、アミノ基等）を有する
場合は、適当な塩基あるいは酸と塩を形成することがで
きるが、これらの塩も本発明の化合物に含まれる。塩の
種類としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例
えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、
有機酸との塩、塩基性あるいは酸性アミノ酸との塩など
が用いられる。無機塩基との塩としては、例えばアルカ
リ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカ
リ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）
あるいはアンモニウム塩などが用いられる。有機塩基と
の塩としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミンなどとの塩が用
いられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸、硝酸などとの塩が用いられる。有機酸との
塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などと
の塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例
えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用
いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。本発
明の化合物は水和物であってもよく、また非水和物であ
ってもよい。また、本発明の化合物中に不斉原子が存在
することもあるが、その場合、各々の異性体およびそれ
らの混合物も本発明に包含されるものである。
【００４２】
【発明の実施の形態】本発明の化合物（Ｉ）は、例え
ば、以下の（１）〜（４）の方法で製造することができ
る。 （１）
ば、以下の（１）〜（４）の方法で製造することができ
る。 （１）
【化１６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは前記と同意義を示
す。〕
す。〕
【００４３】本法はチアゾール誘導体（II）を酸化して
本発明の化合物（I）を製造する方法である。より詳し
くは、誘導体（II）を溶媒に溶解したのち、酸化剤を反
応させて化合物（Ｉ）を製造する方法である。酸化剤と
しては、例えば、メタクロロ過安息香酸，過酸化水素，
過酢酸，ｔ−ブチルヒドロペルオキシド，ペルオキシ硫
酸カリウム，過マンガン酸カリウム，過ホウ素酸ナトリ
ウム，過ヨウ素酸ナトリウム，次亜塩素酸ナトリウム，
ハロゲンなどが用いられる。酸化剤の量は、化合物（I
I）１モルに対して通常１〜３モル程度である。特に、
ｎ＝１の時は通常１〜１.５モル程度、好ましくは１〜
１.２モル程度を、ｎ＝２の時は通常２〜３モル程度、
好ましくは２〜２.５モル程度使用する。反応溶媒とし
ては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例え
ば、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素，１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類，ベン
ゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ペ
ンタン，ヘキサン，石油エーテルなどの脂肪族炭化水素
類、メタノール，エタノール，ｉ−プロパノール，ｔ−
ブタノールなどのアルコール類、酢酸，トリフルオロ酢
酸などのカルボン酸類、ジエチルエーテル，テトラヒド
ロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリ
ル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。本
酸化反応では、触媒として、例えば、五酸化バナジウ
ム，ベンゼンセレニン酸，酸化ルテニウム，酸化オスミ
ウムなどを用いてもよい。該反応は、冷却下、室温下ま
たは加熱下に行なうが、室温から加熱下で行なうのが普
通である。反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは
約１〜１０時間である。反応後は公知の手段、例えば、
溶媒抽出，蒸留，カラムクロマトグラフィー，再結晶な
どによって目的物を高純度で反応溶液から単離・精製で
きる。
本発明の化合物（I）を製造する方法である。より詳し
くは、誘導体（II）を溶媒に溶解したのち、酸化剤を反
応させて化合物（Ｉ）を製造する方法である。酸化剤と
しては、例えば、メタクロロ過安息香酸，過酸化水素，
過酢酸，ｔ−ブチルヒドロペルオキシド，ペルオキシ硫
酸カリウム，過マンガン酸カリウム，過ホウ素酸ナトリ
ウム，過ヨウ素酸ナトリウム，次亜塩素酸ナトリウム，
ハロゲンなどが用いられる。酸化剤の量は、化合物（I
I）１モルに対して通常１〜３モル程度である。特に、
ｎ＝１の時は通常１〜１.５モル程度、好ましくは１〜
１.２モル程度を、ｎ＝２の時は通常２〜３モル程度、
好ましくは２〜２.５モル程度使用する。反応溶媒とし
ては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例え
ば、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素，１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類，ベン
ゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ペ
ンタン，ヘキサン，石油エーテルなどの脂肪族炭化水素
類、メタノール，エタノール，ｉ−プロパノール，ｔ−
ブタノールなどのアルコール類、酢酸，トリフルオロ酢
酸などのカルボン酸類、ジエチルエーテル，テトラヒド
ロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリ
ル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。本
酸化反応では、触媒として、例えば、五酸化バナジウ
ム，ベンゼンセレニン酸，酸化ルテニウム，酸化オスミ
ウムなどを用いてもよい。該反応は、冷却下、室温下ま
たは加熱下に行なうが、室温から加熱下で行なうのが普
通である。反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは
約１〜１０時間である。反応後は公知の手段、例えば、
溶媒抽出，蒸留，カラムクロマトグラフィー，再結晶な
どによって目的物を高純度で反応溶液から単離・精製で
きる。
【００４４】（２）
【化１７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは上記と同意義を、
Ｒ1'は低級アルキル基またはフェニル基を、ｎ1は０，
１または２を、Ｍはアルカリ金属を示す。〕
Ｒ1'は低級アルキル基またはフェニル基を、ｎ1は０，
１または２を、Ｍはアルカリ金属を示す。〕
【００４５】上記式中、Ｍで示されるアルカリ金属とし
ては、例えば、リチウム，ナトリウム，カリウム，セシ
ウムなどが用いられる。Ｒ1'で示される低級アルキル基
としては、例えば、メチル，エチル，プロピルなどのＣ
1-6アルキル基などが用いられる。本法は、溶媒中でチ
アゾール誘導体（III）にスルフィン酸塩（IV）を反応
させて、本発明の化合物（Ｉ）のうちｎ＝２の化合物を
製造する方法である。反応溶媒としては、極性溶媒が好
ましく、例えば、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩
化炭素，１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素類、メタノール，エタノール，ｉ−プロパノール，
ｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトン、アセト
ニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこ
れらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、
室温下または加熱下に行ない、反応時間は通常約１〜２
０時間、好ましくは約１〜１０時間である。反応後は公
知の手段、例えば、溶媒抽出，蒸留，カラムクロマトグ
ラフィー，再結晶などによって目的物を高純度で反応溶
液から単離・精製できる。
ては、例えば、リチウム，ナトリウム，カリウム，セシ
ウムなどが用いられる。Ｒ1'で示される低級アルキル基
としては、例えば、メチル，エチル，プロピルなどのＣ
1-6アルキル基などが用いられる。本法は、溶媒中でチ
アゾール誘導体（III）にスルフィン酸塩（IV）を反応
させて、本発明の化合物（Ｉ）のうちｎ＝２の化合物を
製造する方法である。反応溶媒としては、極性溶媒が好
ましく、例えば、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩
化炭素，１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素類、メタノール，エタノール，ｉ−プロパノール，
ｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトン、アセト
ニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこ
れらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、
室温下または加熱下に行ない、反応時間は通常約１〜２
０時間、好ましくは約１〜１０時間である。反応後は公
知の手段、例えば、溶媒抽出，蒸留，カラムクロマトグ
ラフィー，再結晶などによって目的物を高純度で反応溶
液から単離・精製できる。
【００４６】（３）
【化１８】
【００４７】〔式中、Ｒ1''、Ｒ2''およびＲ3''は上記
のＲ1、Ｒ2およびＲ3と同意義を示す。Ｒ1'''、Ｒ2'''
およびＲ3'''は上記のＲ1、Ｒ2およびＲ3と同意義を示
す。Ｒ1''とＲ1'''、Ｒ2''とＲ2'''またはＲ3''と
Ｒ3'''は同一でもよいが、３組のうち少なくとも１組は
同一ではない。〕 本法はチアゾール誘導体（Ｉ''）のＲ1''、Ｒ2''または
Ｒ3''のうち１〜３個に置換基を導入するか、または官
能基変換することによる化合物（Ｉ'''）を製造する方
法である。置換基の導入反応や官能基変換反応は、慣用
の方法を適用して行なうことができる。慣用の方法とし
ては、例えば、以下に示す反応を代表的な例として挙げ
ることができる。
のＲ1、Ｒ2およびＲ3と同意義を示す。Ｒ1'''、Ｒ2'''
およびＲ3'''は上記のＲ1、Ｒ2およびＲ3と同意義を示
す。Ｒ1''とＲ1'''、Ｒ2''とＲ2'''またはＲ3''と
Ｒ3'''は同一でもよいが、３組のうち少なくとも１組は
同一ではない。〕 本法はチアゾール誘導体（Ｉ''）のＲ1''、Ｒ2''または
Ｒ3''のうち１〜３個に置換基を導入するか、または官
能基変換することによる化合物（Ｉ'''）を製造する方
法である。置換基の導入反応や官能基変換反応は、慣用
の方法を適用して行なうことができる。慣用の方法とし
ては、例えば、以下に示す反応を代表的な例として挙げ
ることができる。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】 ここで、Ｒf，ＲgおよびＲhは同一または異なり、置換
されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ
い複素環基を示す。
されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ
い複素環基を示す。
【００５１】（４）
【化１９】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1'、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびＭ
は上記と同意義を、Ｘは脱離基示す。〕 上記式中、Ｘとしては塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲ
ン原子やｐ−トルエンスルホニルオキシ，メタンスルホ
ニルオキシなどが用いられ、なかでもハロゲン原子が好
ましく、塩素原子がさらに好ましい。
は上記と同意義を、Ｘは脱離基示す。〕 上記式中、Ｘとしては塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲ
ン原子やｐ−トルエンスルホニルオキシ，メタンスルホ
ニルオキシなどが用いられ、なかでもハロゲン原子が好
ましく、塩素原子がさらに好ましい。
【００５２】本法は、本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ
1が置換していてもよいアミノ基（−ＮＲ4Ｒ5）である
化合物（VII）の製造法である。より詳しくは、化合物
（III）を硫化ナトリウム，硫化カリウムなどのＭ2Ｓと
反応させたのち、酸で処理してチオール中間体（Ｖ）ま
たはジスルフィド中間体（Ｖ'）とし、次いで、公知の
方法（Chem. Lett. 1992年，1483頁）に準じて、中間体
（VI）に変換し、次いで、塩基存在下１級および２級ア
ミンと反応させて化合物（VII）を製造する方法であ
る。このとき、中間体（Ｖ）、（Ｖ'）および（VI）は
単離・精製して純品を得ることが可能であるが、特に精
製しなくとも差し支えない。化合物（III）から化合物
（Ｖ）への工程中、Ｍ2Ｓとの反応における反応溶媒と
しては、極性溶媒が好ましく、例えば、ジクロロメタ
ン，クロロホルム，四塩化炭素，１，２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール，エタノー
ル，ｉ−プロパノールなどのアルコール類、アセトン、
アセトニトリル、水またはこれらの混合溶媒などが用い
られる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行な
い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜
１０時間である。次に酸処理工程において用いられる酸
は特に制限はないが、一般には、塩酸，硫酸，硝酸，酢
酸などの水溶液が用いられる。
1が置換していてもよいアミノ基（−ＮＲ4Ｒ5）である
化合物（VII）の製造法である。より詳しくは、化合物
（III）を硫化ナトリウム，硫化カリウムなどのＭ2Ｓと
反応させたのち、酸で処理してチオール中間体（Ｖ）ま
たはジスルフィド中間体（Ｖ'）とし、次いで、公知の
方法（Chem. Lett. 1992年，1483頁）に準じて、中間体
（VI）に変換し、次いで、塩基存在下１級および２級ア
ミンと反応させて化合物（VII）を製造する方法であ
る。このとき、中間体（Ｖ）、（Ｖ'）および（VI）は
単離・精製して純品を得ることが可能であるが、特に精
製しなくとも差し支えない。化合物（III）から化合物
（Ｖ）への工程中、Ｍ2Ｓとの反応における反応溶媒と
しては、極性溶媒が好ましく、例えば、ジクロロメタ
ン，クロロホルム，四塩化炭素，１，２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール，エタノー
ル，ｉ−プロパノールなどのアルコール類、アセトン、
アセトニトリル、水またはこれらの混合溶媒などが用い
られる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行な
い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜
１０時間である。次に酸処理工程において用いられる酸
は特に制限はないが、一般には、塩酸，硫酸，硝酸，酢
酸などの水溶液が用いられる。
【００５３】なお、化合物（III）から化合物（Ｖ）へ
の工程は、Ｍ2Ｓのかわりに水硫化ナトリウム，水硫化
カリウムなどのＭＳＨを用いてもよい。この場合の反応
条件はＭ2Ｓのときと同様であるが、酸処理工程は不要
である。化合物（Ｖ）から化合物（VI）への工程は、上
記のようにスルフリルクロリドと硝酸塩を用いる公知の
方法に準じて行なうことができる。化合物（VI）から化
合物（VII）への工程において用いられる塩基は、例え
ば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウム，トリエチルアミン，ピリジン，ナトリウムメトキ
シド，ナトリウムエトキシド，カリウム ｔ−ブトキシ
ド，水素化ナトリウム，ナトリウムアミドなどが用いら
れる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン，ク
ロロホルム，四塩化炭素，１，２−ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン，トルエン，キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン，ヘキサン，石油
エーテルなどの脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル，
テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、ア
セトニトリル，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などが用いられ
る。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行ない、
反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０
時間である。反応後は公知の手段、例えば、溶媒抽出，
蒸留，カラムクロマトグラフィー，再結晶などによって
目的物を高純度で反応溶液から単離・精製できる。
の工程は、Ｍ2Ｓのかわりに水硫化ナトリウム，水硫化
カリウムなどのＭＳＨを用いてもよい。この場合の反応
条件はＭ2Ｓのときと同様であるが、酸処理工程は不要
である。化合物（Ｖ）から化合物（VI）への工程は、上
記のようにスルフリルクロリドと硝酸塩を用いる公知の
方法に準じて行なうことができる。化合物（VI）から化
合物（VII）への工程において用いられる塩基は、例え
ば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウム，トリエチルアミン，ピリジン，ナトリウムメトキ
シド，ナトリウムエトキシド，カリウム ｔ−ブトキシ
ド，水素化ナトリウム，ナトリウムアミドなどが用いら
れる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン，ク
ロロホルム，四塩化炭素，１，２−ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン，トルエン，キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン，ヘキサン，石油
エーテルなどの脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル，
テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、ア
セトニトリル，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などが用いられ
る。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行ない、
反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０
時間である。反応後は公知の手段、例えば、溶媒抽出，
蒸留，カラムクロマトグラフィー，再結晶などによって
目的物を高純度で反応溶液から単離・精製できる。
【００５４】製造法（１）の原料化合物（II）は、次式
に示す工程により製造することができる。
に示す工程により製造することができる。
【化２０】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義を示す。〕
【００５５】上記式中、Ｒ2としては、例えば、シア
ノ，アルキルオキシカルボニル，カルバモイルなどの電
子吸引性基が好ましい。本法は、松村らの方法〔Chem.
Pharm. Bull. 24巻，912頁（1976）〕もしくはそれに準
じた方法で得られる化合物（VIII）を溶媒中で、ローソ
ン試薬、五硫化二リンなどのイオウ化剤と反応させて化
合物（II）を得る方法である。反応溶媒としては、極性
溶媒が好ましく、例えば、ジクロロメタン，クロロホル
ム，四塩化炭素，１，２−ジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、メタノール，エタノール，ｉ−プロパ
ノール，ｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセト
ン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、
水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応
は、冷却下、室温下または加熱下に行ない、反応時間は
通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間であ
る。
ノ，アルキルオキシカルボニル，カルバモイルなどの電
子吸引性基が好ましい。本法は、松村らの方法〔Chem.
Pharm. Bull. 24巻，912頁（1976）〕もしくはそれに準
じた方法で得られる化合物（VIII）を溶媒中で、ローソ
ン試薬、五硫化二リンなどのイオウ化剤と反応させて化
合物（II）を得る方法である。反応溶媒としては、極性
溶媒が好ましく、例えば、ジクロロメタン，クロロホル
ム，四塩化炭素，１，２−ジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、メタノール，エタノール，ｉ−プロパ
ノール，ｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセト
ン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、
水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応
は、冷却下、室温下または加熱下に行ない、反応時間は
通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間であ
る。
【００５６】また、次の工程によっても原料化合物（I
I）を得ることができる。
I）を得ることができる。
【化２１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記と同意義を、Ｘ'
はハロゲン原子を、Ｒ'はアリール基またはアルキル基
を示す。〕
はハロゲン原子を、Ｒ'はアリール基またはアルキル基
を示す。〕
【００５７】Ｒ'で示されるアリール基としては、例え
ば、フェニル基、トリル基などのＣ6-14アリール基など
が用いられる。Ｒ'で示されるアルキル基としては、例
えば、ブチル基などのＣ1-6アルキル基などが用いられ
る。Ｘ'で示されるハロゲン原子としては、前記したＸ
で示されるハロゲン原子と同様のものが用いられる。本
法は、松村らの方法〔Chem. Pharm. Bull. 24巻，912頁
（1976）〕もしくはそれに準じた方法で得られる化合物
（IX）をジブロモトリフェニルホスホランなどの
（Ｒ'）3ＰＸ2と反応させてイミノホスホラン（Ｘ）と
し、次いで、酸ハライド（Ｒ3ＣＯＸ'）と反応させて化
合物（II）を得る方法である。両工程とも、反応溶媒と
しては、極性溶媒が好ましく、例えば、ジクロロメタ
ン，クロロホルム，四塩化炭素，１，２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール，エタノー
ル，ｉ−プロパノール，ｔ−ブタノールなどのアルコー
ル類、アセトン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられ
る。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行ない、
反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０
時間である。
ば、フェニル基、トリル基などのＣ6-14アリール基など
が用いられる。Ｒ'で示されるアルキル基としては、例
えば、ブチル基などのＣ1-6アルキル基などが用いられ
る。Ｘ'で示されるハロゲン原子としては、前記したＸ
で示されるハロゲン原子と同様のものが用いられる。本
法は、松村らの方法〔Chem. Pharm. Bull. 24巻，912頁
（1976）〕もしくはそれに準じた方法で得られる化合物
（IX）をジブロモトリフェニルホスホランなどの
（Ｒ'）3ＰＸ2と反応させてイミノホスホラン（Ｘ）と
し、次いで、酸ハライド（Ｒ3ＣＯＸ'）と反応させて化
合物（II）を得る方法である。両工程とも、反応溶媒と
しては、極性溶媒が好ましく、例えば、ジクロロメタ
ン，クロロホルム，四塩化炭素，１，２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール，エタノー
ル，ｉ−プロパノール，ｔ−ブタノールなどのアルコー
ル類、アセトン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられ
る。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行ない、
反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０
時間である。
【００５８】さらに、次式に示す工程により、原料化合
物（II）を得ることができる。
物（II）を得ることができる。
【化２２】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1'、ｎ1、ＭおよびＸは上記
と同意義を示す。〕
と同意義を示す。〕
【００５９】すなわち、化合物（III）を、溶媒中、塩
基存在下、チオールと反応（Ａ法）させるか、または硫
化ナトリウム，硫化カリウムなどのＭ2Ｓと反応させた
のち、Ｒ3Ｘで処理する（Ｂ法）ことにより、化合物（I
I）を得る方法である。Ａ法、Ｂ法ともに反応溶媒は、
極性溶媒が好ましく、例えば、ジクロロメタン，クロロ
ホルム，四塩化炭素，１，２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、メタノール，エタノール，ｉ−プ
ロパノール，ｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセ
トン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる、冷却
下、室温下または加熱下に行ない、反応時間は通常約１
〜２０時間、好ましくは１〜１０時間である。Ａ法にお
ける塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナ
トリウム，炭酸水素カリウム，トリエチルアミン，ピリ
ジン，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，
カリウム ｔ−ブトキシド，水素化ナトリウム，ナトリ
ウムアミドなどが用いられる。また、事前にチオールを
塩基で処理して、チオールアニオン（ＲＳ-）として、
化合物（III）に反応させてもよい。
基存在下、チオールと反応（Ａ法）させるか、または硫
化ナトリウム，硫化カリウムなどのＭ2Ｓと反応させた
のち、Ｒ3Ｘで処理する（Ｂ法）ことにより、化合物（I
I）を得る方法である。Ａ法、Ｂ法ともに反応溶媒は、
極性溶媒が好ましく、例えば、ジクロロメタン，クロロ
ホルム，四塩化炭素，１，２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、メタノール，エタノール，ｉ−プ
ロパノール，ｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセ
トン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる、冷却
下、室温下または加熱下に行ない、反応時間は通常約１
〜２０時間、好ましくは１〜１０時間である。Ａ法にお
ける塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナ
トリウム，炭酸水素カリウム，トリエチルアミン，ピリ
ジン，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，
カリウム ｔ−ブトキシド，水素化ナトリウム，ナトリ
ウムアミドなどが用いられる。また、事前にチオールを
塩基で処理して、チオールアニオン（ＲＳ-）として、
化合物（III）に反応させてもよい。
【００６０】こうして得られた化合物（II）は、その置
換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち１〜３個に、化合物
（Ｉ）の製造法（３）で示したものと同様の方法で置換
基を導入するか、または官能基変換することにより、異
なった置換基の化合物に変換できる。製造法（２）、
（４）の原料化合物（III）のうち、ｎ1＝０のものは上
記の化合物（II）に含まれ、ｎ1＝１および２の化合物
は化合物（Ｉ）に含まれるので、それぞれ上記の製造法
に準じて製造できる。製造法（３）の原料化合物
（Ｉ''）は製造法（１）または（２）により製造するこ
とができる。以上のようにして、本発明のチアゾール誘
導体（Ｉ）を製造することができる。
換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち１〜３個に、化合物
（Ｉ）の製造法（３）で示したものと同様の方法で置換
基を導入するか、または官能基変換することにより、異
なった置換基の化合物に変換できる。製造法（２）、
（４）の原料化合物（III）のうち、ｎ1＝０のものは上
記の化合物（II）に含まれ、ｎ1＝１および２の化合物
は化合物（Ｉ）に含まれるので、それぞれ上記の製造法
に準じて製造できる。製造法（３）の原料化合物
（Ｉ''）は製造法（１）または（２）により製造するこ
とができる。以上のようにして、本発明のチアゾール誘
導体（Ｉ）を製造することができる。
【００６１】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優
れたｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生抑制作用、ＩＬ−
６活性阻害作用などを有し、かつ毒性が低く、ヒトおよ
び哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウ
サギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル、チンパ
ンジーなど）に対する安全なＮＯ産生抑制剤またはＩＬ
−６活性阻害剤として使用することができる。また、本
発明の化合物（Ｉ）は、ＮＯに起因する疾患（例えば、
動脈硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハ
イマー病、多発性硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、
変形性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、
糖尿病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、移植片拒
絶反応または疼痛）に対する予防・治療薬などの医薬と
して、さらには、ＩＬ−６に起因する疾患（例えば、心
筋症，心肥大，心筋梗塞，狭心症などの心疾患、慢性関
節リウマチ，全身性エリスマトーデス，全身性強皮症，
リウマチ熱，多発性筋炎，結節性動脈周囲炎，シェーグ
レン症候群，ペーチェット病，キャッスルマン病もしく
は自己免疫性溶血性貧血などの各種自己免疫疾患、メサ
ンギウム増殖性腎炎，ＩｇＡ腎炎，ループス腎炎，骨粗
鬆症，アミロイドーシス，気管支喘息，アトピー性皮膚
炎，乾癬，胸膜炎，潰瘍性大腸炎，アテローム硬化症，
活動性慢性肝炎，アルコール性肝硬変症，通風もしくは
各種脳炎などの炎症疾患、または多発性骨髄腫，心房内
粘膜腫，腎癌，肺腺癌，悪性中皮腫，卵巣癌もしくは癌
悪液質などの肉芽腫を伴う疾患）に対する予防・治療剤
などの医薬として、ヒトおよび哺乳動物（例えば、マウ
ス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、
ブタ、ヒツジ、サル、チンパンジーなど）に対して安全
に使用することができる。
れたｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生抑制作用、ＩＬ−
６活性阻害作用などを有し、かつ毒性が低く、ヒトおよ
び哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウ
サギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル、チンパ
ンジーなど）に対する安全なＮＯ産生抑制剤またはＩＬ
−６活性阻害剤として使用することができる。また、本
発明の化合物（Ｉ）は、ＮＯに起因する疾患（例えば、
動脈硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハ
イマー病、多発性硬化症、敗血症、慢性関節リウマチ、
変形性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、
糖尿病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、移植片拒
絶反応または疼痛）に対する予防・治療薬などの医薬と
して、さらには、ＩＬ−６に起因する疾患（例えば、心
筋症，心肥大，心筋梗塞，狭心症などの心疾患、慢性関
節リウマチ，全身性エリスマトーデス，全身性強皮症，
リウマチ熱，多発性筋炎，結節性動脈周囲炎，シェーグ
レン症候群，ペーチェット病，キャッスルマン病もしく
は自己免疫性溶血性貧血などの各種自己免疫疾患、メサ
ンギウム増殖性腎炎，ＩｇＡ腎炎，ループス腎炎，骨粗
鬆症，アミロイドーシス，気管支喘息，アトピー性皮膚
炎，乾癬，胸膜炎，潰瘍性大腸炎，アテローム硬化症，
活動性慢性肝炎，アルコール性肝硬変症，通風もしくは
各種脳炎などの炎症疾患、または多発性骨髄腫，心房内
粘膜腫，腎癌，肺腺癌，悪性中皮腫，卵巣癌もしくは癌
悪液質などの肉芽腫を伴う疾患）に対する予防・治療剤
などの医薬として、ヒトおよび哺乳動物（例えば、マウ
ス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、
ブタ、ヒツジ、サル、チンパンジーなど）に対して安全
に使用することができる。
【００６２】本発明の化合物（Ｉ）を医薬として用いる
場合には、それ自体あるいは適宜の薬理的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合し、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、粉剤などに成型して経口的に、例えば注
射剤に成型して非経口的に投与される。上記経口製剤、
例えば錠剤を製造する際には、結合剤（例、ヒドロキシ
プロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース，マクロゴールなど）、崩壊剤（例、デンプン，カ
ルボキシメチルセルロールカルシウムなど）、賦形剤
（例、乳糖，デンプンなど）、滑沢剤（例、ステアリン
酸マグネシウム，タルクなど）などを適宜配合すること
ができる。また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造す
る際には、水性溶剤（例、蒸留水）、水溶性溶剤（例、
生理的食塩水，リンゲル液など）、等張化剤（例、ブド
ウ糖，Ｄ−ソルビトール，Ｄ−マンニトール，塩化ナト
リウムなど）、安定剤（例、ヒト血清アルブミンな
ど）、防腐剤（例、ベンジルアルコール，クロロブタノ
ール，パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸
プロピル，フェノールなど）、緩衝剤（例、リン酸塩緩
衝液，酢酸ナトリウム緩衝液など）、無痛化剤（例、塩
化ベンザルコニウム，塩酸プロカインなど）などを適宜
配合することができる。本発明の化合物（Ｉ）の一日投
与量は、対象疾患、対象のヒトまたは哺乳動物、症状な
どにより異なるが、例えば、心疾患の治療目的で経口投
与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当た
り約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは約１〜５０ｍｇ
を１〜３回に分けて投与することができる。静注などの
非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動
物１ｋｇ体重当たり約０.１〜１０ｍｇ、さらに好まし
くは約０.１〜５ｍｇを一日一回投与することができ
る。
場合には、それ自体あるいは適宜の薬理的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合し、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、粉剤などに成型して経口的に、例えば注
射剤に成型して非経口的に投与される。上記経口製剤、
例えば錠剤を製造する際には、結合剤（例、ヒドロキシ
プロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース，マクロゴールなど）、崩壊剤（例、デンプン，カ
ルボキシメチルセルロールカルシウムなど）、賦形剤
（例、乳糖，デンプンなど）、滑沢剤（例、ステアリン
酸マグネシウム，タルクなど）などを適宜配合すること
ができる。また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造す
る際には、水性溶剤（例、蒸留水）、水溶性溶剤（例、
生理的食塩水，リンゲル液など）、等張化剤（例、ブド
ウ糖，Ｄ−ソルビトール，Ｄ−マンニトール，塩化ナト
リウムなど）、安定剤（例、ヒト血清アルブミンな
ど）、防腐剤（例、ベンジルアルコール，クロロブタノ
ール，パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸
プロピル，フェノールなど）、緩衝剤（例、リン酸塩緩
衝液，酢酸ナトリウム緩衝液など）、無痛化剤（例、塩
化ベンザルコニウム，塩酸プロカインなど）などを適宜
配合することができる。本発明の化合物（Ｉ）の一日投
与量は、対象疾患、対象のヒトまたは哺乳動物、症状な
どにより異なるが、例えば、心疾患の治療目的で経口投
与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当た
り約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは約１〜５０ｍｇ
を１〜３回に分けて投与することができる。静注などの
非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動
物１ｋｇ体重当たり約０.１〜１０ｍｇ、さらに好まし
くは約０.１〜５ｍｇを一日一回投与することができ
る。
【００６３】
【実施例】以下に、本発明を参考例、実施例および試験
例でより詳しく説明するが、これらは本発明を限定する
ものではない。
例でより詳しく説明するが、これらは本発明を限定する
ものではない。
【００６４】
【参考例１】２−メチル−５−メチルチオ−４−チアゾ
ールカルボチオアミド
ールカルボチオアミド
【化２３】
【００６５】２−アセチルアミノ−３,３−ビス（メチ
ルチオ）アクリロニトリル １.５０ｇとローソン試薬
３.７５ｇとを乾燥テトラヒドロフラン ５０mlに溶解
し、７時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：クロ
ロホルム）にて精製し、次いでクロロホルム／ｎ−ヘキ
サンから再結晶して、標記化合物 ０.５８ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.55(s,3H), 2.63(s,3H), 7.85(bs,
2H). 元素分析値（％）：C6H8N2S3として 計算値 : Ｃ，35.27 ; Ｈ，3.95 ; Ｎ，13.71 実測値 : Ｃ，35.33 ; Ｈ，3.67 ; Ｎ，13.89 同様の方法で参考例５の化合物を製造した。
ルチオ）アクリロニトリル １.５０ｇとローソン試薬
３.７５ｇとを乾燥テトラヒドロフラン ５０mlに溶解
し、７時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：クロ
ロホルム）にて精製し、次いでクロロホルム／ｎ−ヘキ
サンから再結晶して、標記化合物 ０.５８ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.55(s,3H), 2.63(s,3H), 7.85(bs,
2H). 元素分析値（％）：C6H8N2S3として 計算値 : Ｃ，35.27 ; Ｈ，3.95 ; Ｎ，13.71 実測値 : Ｃ，35.33 ; Ｈ，3.67 ; Ｎ，13.89 同様の方法で参考例５の化合物を製造した。
【００６６】
【参考例２】２−メチル−５−メチルチオ−４−チアゾ
ールカルボニトリル
ールカルボニトリル
【化２４】
【００６７】参考例１で製造した２−メチル−５−メチ
ルチオ−４−チアゾールカルボチオアミド ０.５８ｇの
テトラヒドロフラン溶液 ４０mlに酢酸銀 １.８９ｇを
加え、１時間加熱還流した。不溶物を濾取して除いた
後、濾液を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，展開溶媒：クロロホルム）にて精製し
た。次いでメタノール／水から再結晶し、標記化合物
１.３８ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.61(s,3H), 2.69(s,3H). 元素分析値（％）：C6H6N2S2として 計算値 : Ｃ，42.33 ; Ｈ，3.55 ; Ｎ，16.45 実測値 : Ｃ，42.50 ; Ｈ，3.41 ; Ｎ，16.61
ルチオ−４−チアゾールカルボチオアミド ０.５８ｇの
テトラヒドロフラン溶液 ４０mlに酢酸銀 １.８９ｇを
加え、１時間加熱還流した。不溶物を濾取して除いた
後、濾液を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，展開溶媒：クロロホルム）にて精製し
た。次いでメタノール／水から再結晶し、標記化合物
１.３８ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.61(s,3H), 2.69(s,3H). 元素分析値（％）：C6H6N2S2として 計算値 : Ｃ，42.33 ; Ｈ，3.55 ; Ｎ，16.45 実測値 : Ｃ，42.50 ; Ｈ，3.41 ; Ｎ，16.61
【００６８】
【参考例３】２−メチル−５−ペンチルチオ−４−チア
ゾールカルボニトリル
ゾールカルボニトリル
【化２５】
【００６９】ペンタンチオール ０.１１ｇのメタノール
溶液 ２０mlに、２８％ ナトリウムメトキシドメタノー
ル溶液 ０.２０ｇを加え、室温で５分間撹拌した溶液
を、後述の実施例１で製造した２−メチル−５−メチル
スルホニル−４−チアゾールカルボニトリル ０.２０ｇ
のメタノール溶液 ３０mlに徐々に添加し、室温で５分
間撹拌した。この反応液の溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン＝１／６）により精製して、標記化合
物 ０.１７ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.90(t,J=6.9Hz,3H), 1.22-1.52(m,
4H), 1.67(qin,J=7.5Hz,2H), 2.69(s,3H), 2.96(t,J=7.
2Hz,2H). 元素分析値（％）：C10H14N2S2として 計算値 : Ｃ，53.06 ; Ｈ，6.23 ; Ｎ，１２．３８ 実測値 ： Ｃ，53.02 ; Ｈ，6.12 ; Ｎ，12.32 同様の方法で参考例４の化合物を製造した。
溶液 ２０mlに、２８％ ナトリウムメトキシドメタノー
ル溶液 ０.２０ｇを加え、室温で５分間撹拌した溶液
を、後述の実施例１で製造した２−メチル−５−メチル
スルホニル−４−チアゾールカルボニトリル ０.２０ｇ
のメタノール溶液 ３０mlに徐々に添加し、室温で５分
間撹拌した。この反応液の溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン＝１／６）により精製して、標記化合
物 ０.１７ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.90(t,J=6.9Hz,3H), 1.22-1.52(m,
4H), 1.67(qin,J=7.5Hz,2H), 2.69(s,3H), 2.96(t,J=7.
2Hz,2H). 元素分析値（％）：C10H14N2S2として 計算値 : Ｃ，53.06 ; Ｈ，6.23 ; Ｎ，１２．３８ 実測値 ： Ｃ，53.02 ; Ｈ，6.12 ; Ｎ，12.32 同様の方法で参考例４の化合物を製造した。
【００７０】
【参考例６】２−ベンジル−５−メチルチオ−４−チア
ゾールカルボキサミド
ゾールカルボキサミド
【化２６】
【００７１】参考例５で製造した２−ベンジル−５−メ
チルチオ−４−チアゾールカルボン酸メチル ２.６９ｇ
を５％ 水酸化ナトリウム水溶液 １０mlに溶解し、室温
で１２時間撹拌した。反応液を１Ｎ 塩酸で酸性にし、
析出した沈澱を濾取、水洗後減圧乾燥して得られた固体
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：
酢酸エチル／イソプロパノール／水＝１０／２／１）に
より精製し、２−ベンジル−５−メチルチオ−４−チア
ゾールカルボン酸の粗結晶を得た。この粗結晶０.２１
ｇに塩化チオニル ２mlを加え溶解し、１時間加熱還流
した。過剰の塩化チオニルを留去し、得られた固体をジ
クロロメタン １０mlに溶解して、氷冷下、２Ｎ アンモ
ニアメタノール溶液 ０.９mlを滴下した。氷冷下３０分
間撹拌した後、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで３
回抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：酢酸エチ
ル）にて精製し、標記化合物 ０.２０ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.48(s,3H), 4.22(s,2H), 7.01(b,2
H), 7.22-7.44(m,5H).
チルチオ−４−チアゾールカルボン酸メチル ２.６９ｇ
を５％ 水酸化ナトリウム水溶液 １０mlに溶解し、室温
で１２時間撹拌した。反応液を１Ｎ 塩酸で酸性にし、
析出した沈澱を濾取、水洗後減圧乾燥して得られた固体
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：
酢酸エチル／イソプロパノール／水＝１０／２／１）に
より精製し、２−ベンジル−５−メチルチオ−４−チア
ゾールカルボン酸の粗結晶を得た。この粗結晶０.２１
ｇに塩化チオニル ２mlを加え溶解し、１時間加熱還流
した。過剰の塩化チオニルを留去し、得られた固体をジ
クロロメタン １０mlに溶解して、氷冷下、２Ｎ アンモ
ニアメタノール溶液 ０.９mlを滴下した。氷冷下３０分
間撹拌した後、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで３
回抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、その残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：酢酸エチ
ル）にて精製し、標記化合物 ０.２０ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.48(s,3H), 4.22(s,2H), 7.01(b,2
H), 7.22-7.44(m,5H).
【００７２】
【参考例７】Ｎ−ベンジル−２−ベンジル−５−メチル
チオ−４−チアゾールカルボキサミド
チオ−４−チアゾールカルボキサミド
【化２７】
【００７３】参考例６の中間体として製造した２−ベン
ジル−５−メチルチオ−４−チアゾールカルボン酸の粗
結晶 ０.１１ｇに塩化チオニル ２mlを加え、２時間加
熱還流した。過剰の塩化チオニルを留去し、得られた固
体をジクロロメタン ２０mlに溶解して、氷冷下、ベン
ジルアミン ０.０４６ｇとトリエチルアミン ０.０４４
ｇの混合物を加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮し、
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にて精製し、標記化
合物 ０.１３ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.49(s,3H), 4.19(s,2H), 4.62(d,J
=6.1Hz,2H), 7.20-7.42(m,10H), 7.50(t,J=6.0Hz,1H). 同様の方法で参考例８の化合物を製造した。
ジル−５−メチルチオ−４−チアゾールカルボン酸の粗
結晶 ０.１１ｇに塩化チオニル ２mlを加え、２時間加
熱還流した。過剰の塩化チオニルを留去し、得られた固
体をジクロロメタン ２０mlに溶解して、氷冷下、ベン
ジルアミン ０.０４６ｇとトリエチルアミン ０.０４４
ｇの混合物を加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮し、
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にて精製し、標記化
合物 ０.１３ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.49(s,3H), 4.19(s,2H), 4.62(d,J
=6.1Hz,2H), 7.20-7.42(m,10H), 7.50(t,J=6.0Hz,1H). 同様の方法で参考例８の化合物を製造した。
【００７４】
【参考例９】３,３−ビス（メチルチオ）−２−Ｎ−ト
リフェニルホスホラニリデンアミノアクリロニトリル
リフェニルホスホラニリデンアミノアクリロニトリル
【化２８】
【００７５】３,３−ビス（メチルチオ）−２−アミノ
アクリロニトリル １.００ｇとトリエチルアミン １.２
６ｇとをベンゼン １０mlに溶解し、これにジブロモト
リフェニルホスホラン ２.６３ｇのベンゼン溶液 ２０m
lを滴下した。この混合物を１５時間加熱還流した後、
室温まで放冷し、析出物を濾過して除いた。濾液を濃縮
して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）
により精製、次いでトルエン／ｎ−ヘキサンから再結晶
して標記化合物 １.７６ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.24(s,3H), 2.43(s,3H), 7.40-7.8
2(m,15H). 元素分析値（％）：C23H21N2S2Pとして 計算値 : Ｃ，65.69 ; Ｈ，5.03 ; Ｎ，6.66 実測値 : Ｃ，65.62 ; Ｈ，5.10 ; Ｎ，6.84
アクリロニトリル １.００ｇとトリエチルアミン １.２
６ｇとをベンゼン １０mlに溶解し、これにジブロモト
リフェニルホスホラン ２.６３ｇのベンゼン溶液 ２０m
lを滴下した。この混合物を１５時間加熱還流した後、
室温まで放冷し、析出物を濾過して除いた。濾液を濃縮
して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）
により精製、次いでトルエン／ｎ−ヘキサンから再結晶
して標記化合物 １.７６ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.24(s,3H), 2.43(s,3H), 7.40-7.8
2(m,15H). 元素分析値（％）：C23H21N2S2Pとして 計算値 : Ｃ，65.69 ; Ｈ，5.03 ; Ｎ，6.66 実測値 : Ｃ，65.62 ; Ｈ，5.10 ; Ｎ，6.84
【００７６】
【参考例１０】２−ベンジル−５−メチルチオ−４−チ
アゾールカルボニトリル
アゾールカルボニトリル
【化２９】
【００７７】参考例９で製造した３,３−ビス（メチル
チオ）−２−Ｎ−トリフェニルホスホラニリデンアミノ
アクリロニトリル ０.３３ｇをトルエン ５０mlに溶解
し、６０℃まで昇温した後フェニル酢酸クロリド ０.１
２ｇを加えた。この混合物を２６時間加熱還流した後、
溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）に
より精製、標記化合物０.０８３ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.56(s,3H), 4.26(s,2H), 7.22-7.4
4(m,5H). 同様の方法で参考例１１，１２の化合物を製造した。
チオ）−２−Ｎ−トリフェニルホスホラニリデンアミノ
アクリロニトリル ０.３３ｇをトルエン ５０mlに溶解
し、６０℃まで昇温した後フェニル酢酸クロリド ０.１
２ｇを加えた。この混合物を２６時間加熱還流した後、
溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）に
より精製、標記化合物０.０８３ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.56(s,3H), 4.26(s,2H), 7.22-7.4
4(m,5H). 同様の方法で参考例１１，１２の化合物を製造した。
【００７８】
【実施例１】２−メチル−５−メチルスルホニル−４−
チアゾールカルボニトリル
チアゾールカルボニトリル
【化３０】
【００７９】参考例２で製造した２−メチル−５−メチ
ルチオ−４−チアゾールカルボニトリル ０.０５６ｇを
ジクロロメタン ３０mlに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過
安息香酸 ０.１３６ｇを加えた。反応液を室温下で３０
分間撹拌した後、５時間加熱還流した。反応液を１０％
チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮
し、その残留物をメタノールから再結晶することにより
標記化合物 ０.０６０ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.82(s,3H), 3.36(s,3H). 元素分析値（％）：C6H6N2O2S2として 計算値 : Ｃ，35.63 ; Ｈ，2.99 ; Ｎ，13.85 実測値 : Ｃ，35.57 ; Ｈ，2.87 ; Ｎ，13.87 同様の方法で実施例２，３，６〜８，１２，１６，２０
を製造した。
ルチオ−４−チアゾールカルボニトリル ０.０５６ｇを
ジクロロメタン ３０mlに溶解し、氷冷下ｍ−クロロ過
安息香酸 ０.１３６ｇを加えた。反応液を室温下で３０
分間撹拌した後、５時間加熱還流した。反応液を１０％
チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮
し、その残留物をメタノールから再結晶することにより
標記化合物 ０.０６０ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.82(s,3H), 3.36(s,3H). 元素分析値（％）：C6H6N2O2S2として 計算値 : Ｃ，35.63 ; Ｈ，2.99 ; Ｎ，13.85 実測値 : Ｃ，35.57 ; Ｈ，2.87 ; Ｎ，13.87 同様の方法で実施例２，３，６〜８，１２，１６，２０
を製造した。
【００８０】
【実施例４】２−メチル−５−メチルスルホニル−４−
チアゾールカルボン酸メチル
チアゾールカルボン酸メチル
【化３１】
【００８１】参考例１と同様に２−アセチルアミノ−
３，３−ビス（メチルチオ）−アクリル酸メチル １.０
０ｇのテトラヒドロフラン溶液 ８０mlにローソン試薬
１.０３ｇを加え、１時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）
により精製して針状晶 ０.７０ｇを得た。次いで実施例
１と同様にこの針状晶をクロロホルム ３０mlに溶解
し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸 １.４２ｇを加え、９
時間加熱還流した。反応液を１０％ チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回
洗浄し、有機層を乾燥、濃縮して得られた残渣をジクロ
ロメタン／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標記化合物
０.２１ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.79(s,3H), 3.53(s,3H), 4.03(s,3
H). 元素分析値（％）：C7H9NO4S2として 計算値 : Ｃ，35.73 ; Ｈ，3.86 ; Ｎ，5.95 実測値 : Ｃ，35.44 ; Ｈ，3.83 ; Ｎ，5.78
３，３−ビス（メチルチオ）−アクリル酸メチル １.０
０ｇのテトラヒドロフラン溶液 ８０mlにローソン試薬
１.０３ｇを加え、１時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）
により精製して針状晶 ０.７０ｇを得た。次いで実施例
１と同様にこの針状晶をクロロホルム ３０mlに溶解
し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸 １.４２ｇを加え、９
時間加熱還流した。反応液を１０％ チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回
洗浄し、有機層を乾燥、濃縮して得られた残渣をジクロ
ロメタン／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標記化合物
０.２１ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.79(s,3H), 3.53(s,3H), 4.03(s,3
H). 元素分析値（％）：C7H9NO4S2として 計算値 : Ｃ，35.73 ; Ｈ，3.86 ; Ｎ，5.95 実測値 : Ｃ，35.44 ; Ｈ，3.83 ; Ｎ，5.78
【００８２】
【実施例５】２−メチル−５−メチルスルホニル−４−
チアゾールカルボン酸
チアゾールカルボン酸
【化３２】
【００８３】実施例４で製造した２−メチル−５−メチ
ルスルホニル−４−チアゾールカルボン酸メチル ０.６
２ｇに１０％ 水酸化ナトリウム水溶液 １０mlを加え、
室温で５分間撹拌した。希硫酸を加え酸性にした後、酢
酸エチルで５回抽出した。抽出液を乾燥、濃縮してその
残渣をメタノールから再結晶して、標記化合物 ０.１５
ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.79(s,3H), 3.56(s,3H). 元素分析値（％）：C6H7NO4S2・0.35H2Oとして 計算値 : Ｃ，31.67 ; Ｈ，3.41 ; Ｎ，6.16 実測値 : Ｃ，31.37 ; Ｈ，3.22 ; Ｎ，5.94
ルスルホニル−４−チアゾールカルボン酸メチル ０.６
２ｇに１０％ 水酸化ナトリウム水溶液 １０mlを加え、
室温で５分間撹拌した。希硫酸を加え酸性にした後、酢
酸エチルで５回抽出した。抽出液を乾燥、濃縮してその
残渣をメタノールから再結晶して、標記化合物 ０.１５
ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.79(s,3H), 3.56(s,3H). 元素分析値（％）：C6H7NO4S2・0.35H2Oとして 計算値 : Ｃ，31.67 ; Ｈ，3.41 ; Ｎ，6.16 実測値 : Ｃ，31.37 ; Ｈ，3.22 ; Ｎ，5.94
【００８４】
【実施例９】Ｎ−ベンジル−２−ベンジル−５−メチル
スルホニル−４−チアゾールカルボチオアミド
スルホニル−４−チアゾールカルボチオアミド
【化３３】
【００８５】実施例８で製造したＮ−ベンジル−２−ベ
ンジル−５−メチルスルホニルチアゾールカルボキサミ
ド ０.０９１ｇをテトラヒドロフラン ５０mlに溶解
し、これにローソン試薬 ０.０５７ｇを加え、４５時間
加熱還流した。反応溶液を濃縮して得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１／８）により精製、次いで酢酸
エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標記化合物 ０.
０２１ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.53(s,3H), 4.27(s,2H), 4.97(d,J
=5.3Hz,2H), 7.22-7.48(m,10H), 8.72(bs,1H). 元素分析値（％）：C19H18N2O2S3として 計算値 : Ｃ，56.69 ; Ｈ，4.51 ; Ｎ，6.96 実測値 : Ｃ，56.72 ; Ｈ，4.47 ; Ｎ，6.99
ンジル−５−メチルスルホニルチアゾールカルボキサミ
ド ０.０９１ｇをテトラヒドロフラン ５０mlに溶解
し、これにローソン試薬 ０.０５７ｇを加え、４５時間
加熱還流した。反応溶液を濃縮して得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１／８）により精製、次いで酢酸
エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標記化合物 ０.
０２１ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.53(s,3H), 4.27(s,2H), 4.97(d,J
=5.3Hz,2H), 7.22-7.48(m,10H), 8.72(bs,1H). 元素分析値（％）：C19H18N2O2S3として 計算値 : Ｃ，56.69 ; Ｈ，4.51 ; Ｎ，6.96 実測値 : Ｃ，56.72 ; Ｈ，4.47 ; Ｎ，6.99
【００８６】
【実施例１０】２−ベンジル−５−メチルスルホニル−
４−チアゾールカルボチオアミド
４−チアゾールカルボチオアミド
【化３４】
【００８７】実施例７で製造した２−ベンジル−５−メ
チルスルホニル−４−チアゾールカルボニトリル ０.３
７７ｇをテトラヒドロフラン／水＝１０／１溶液 ５５m
lに溶解し、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ'−ジエチル ０.５０ｇ
を加え、２１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）により精製し、次
いで酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標記化
合物 ０.３３ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.57(s,3H), 4.30(s,2H), 7.25-7.5
0(m,5H). 元素分析値（％）：C12H12N2O2S3として 計算値 : Ｃ，46.13 ; Ｈ，3.87 ; Ｎ，8.97 実測値 : Ｃ，46.68 ; Ｈ，4.09 ; Ｎ，8.80
チルスルホニル−４−チアゾールカルボニトリル ０.３
７７ｇをテトラヒドロフラン／水＝１０／１溶液 ５５m
lに溶解し、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ'−ジエチル ０.５０ｇ
を加え、２１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）により精製し、次
いで酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標記化
合物 ０.３３ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.57(s,3H), 4.30(s,2H), 7.25-7.5
0(m,5H). 元素分析値（％）：C12H12N2O2S3として 計算値 : Ｃ，46.13 ; Ｈ，3.87 ; Ｎ，8.97 実測値 : Ｃ，46.68 ; Ｈ，4.09 ; Ｎ，8.80
【００８８】
【実施例１１】２−ベンジル−５−メチルスルフィニル
−４−チアゾールカルボニトリル
−４−チアゾールカルボニトリル
【化３５】
【００８９】参考例１３で製造した２−ベンジル−５−
メチルチオ−４−チアゾールカルボニトリル ０.２２ｇ
をジクロロメタンに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息
香酸０.１６ｇを加えた。２時間撹拌した後、反応液を
１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を乾燥、濃
縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）に
て精製して、標記化合物 ０.０７７ｇを得た。 1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.01(s,3H), 4.35(s,2H), 7.25-7.5
0(m,5H). 元素分析値（％）：C12H10N2OS2として 計算値 : Ｃ，54.94 ; Ｈ，3.84 ; Ｎ，10.68 実測値 : Ｃ，54.68 ; Ｈ，3.89 ; Ｎ，10.46 同様の方法で、実施例１５，１９を製造した。
メチルチオ−４−チアゾールカルボニトリル ０.２２ｇ
をジクロロメタンに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息
香酸０.１６ｇを加えた。２時間撹拌した後、反応液を
１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を乾燥、濃
縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）に
て精製して、標記化合物 ０.０７７ｇを得た。 1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.01(s,3H), 4.35(s,2H), 7.25-7.5
0(m,5H). 元素分析値（％）：C12H10N2OS2として 計算値 : Ｃ，54.94 ; Ｈ，3.84 ; Ｎ，10.68 実測値 : Ｃ，54.68 ; Ｈ，3.89 ; Ｎ，10.46 同様の方法で、実施例１５，１９を製造した。
【００９０】
【実施例１３】２−フェニル−５−メチルスルホニル−
４−チアゾールカルボニトリル
４−チアゾールカルボニトリル
【化３６】
【００９１】参考例９で製造した３,３−ビス（メチル
チオ）−２−Ｎ−トリフェニルホスホラニリデンアミノ
アクリロニトリル ４.２ｇをトルエン ５０mlに溶解
し、ベンゾイルクロリド １.４０ｇを加えて４時間加熱
還流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３／１）にて分離、精製した。目的画
分を減圧下濃縮して得た残渣 １.２ｇをクロロホルム
６０mlに溶解し、冷却下ｍ−クロロ過安息香酸 １.３ｇ
加え、室温で１時間撹拌した。この反応液を１０％ チ
オ硫酸ナトリウム水溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、その
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶
媒：クロロホルム）にて分離、精製した。次いでｎ−ヘ
キサン／酢酸エチルから再結晶して、標記化合物 ０.４
８ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.41(s,3H), 7.56-7.93(m,5H). 元素分析値（％）：C11H8N2O2S2として 計算値 : Ｃ，49.98 ; Ｈ，3.05 ; Ｎ，10.59 実測値 : Ｃ，51.39 ; Ｈ，3.71 ; Ｎ， 9.87 同様の方法で実施例２２を製造した。
チオ）−２−Ｎ−トリフェニルホスホラニリデンアミノ
アクリロニトリル ４.２ｇをトルエン ５０mlに溶解
し、ベンゾイルクロリド １.４０ｇを加えて４時間加熱
還流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３／１）にて分離、精製した。目的画
分を減圧下濃縮して得た残渣 １.２ｇをクロロホルム
６０mlに溶解し、冷却下ｍ−クロロ過安息香酸 １.３ｇ
加え、室温で１時間撹拌した。この反応液を１０％ チ
オ硫酸ナトリウム水溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、その
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶
媒：クロロホルム）にて分離、精製した。次いでｎ−ヘ
キサン／酢酸エチルから再結晶して、標記化合物 ０.４
８ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.41(s,3H), 7.56-7.93(m,5H). 元素分析値（％）：C11H8N2O2S2として 計算値 : Ｃ，49.98 ; Ｈ，3.05 ; Ｎ，10.59 実測値 : Ｃ，51.39 ; Ｈ，3.71 ; Ｎ， 9.87 同様の方法で実施例２２を製造した。
【００９２】
【実施例１４】２−フェニル−５−メチルスルホニル−
４−チアゾールカルボキサミド
４−チアゾールカルボキサミド
【化３７】
【００９３】実施例１３で製造した２−フェニル−５−
メチルスルホニル−４−チアゾールカルボニトリル ０.
３３ｇにメタノール ２０mlを加え５０℃に加温して溶
解した。そこへ１０％ 過酸化水素水 １.７ml及び３Ｎ
炭酸ナトリウム溶液 ０.５mlを添加し１時間撹拌した。
この反応液に酢酸エチル １００mlを加え、１０％ チオ
硫酸ナトリウムで１回、水で１回洗浄した。有機層を乾
燥、濃縮乾固しその残渣をメタノールで洗浄することに
より、標記化合物 ０.２１ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.67(s,3H), 5.88(b,1H), 7.35(b,1
H), 7.54(m,3H), 7.94(dd,2H). 元素分析値（％）：C11H10N2O3S2として 計算値 : Ｃ，46.79 ; Ｈ，3.57 ; Ｎ， 9.92 実測値 : Ｃ，46.92 ; Ｈ，3.60 ; Ｎ，10.04 同様の方法で実施例１７，１８，２１，２３，２６，２
９，３２，３７を製造した。
メチルスルホニル−４−チアゾールカルボニトリル ０.
３３ｇにメタノール ２０mlを加え５０℃に加温して溶
解した。そこへ１０％ 過酸化水素水 １.７ml及び３Ｎ
炭酸ナトリウム溶液 ０.５mlを添加し１時間撹拌した。
この反応液に酢酸エチル １００mlを加え、１０％ チオ
硫酸ナトリウムで１回、水で１回洗浄した。有機層を乾
燥、濃縮乾固しその残渣をメタノールで洗浄することに
より、標記化合物 ０.２１ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.67(s,3H), 5.88(b,1H), 7.35(b,1
H), 7.54(m,3H), 7.94(dd,2H). 元素分析値（％）：C11H10N2O3S2として 計算値 : Ｃ，46.79 ; Ｈ，3.57 ; Ｎ， 9.92 実測値 : Ｃ，46.92 ; Ｈ，3.60 ; Ｎ，10.04 同様の方法で実施例１７，１８，２１，２３，２６，２
９，３２，３７を製造した。
【００９４】
【実施例２４】２−（３−メトキシフェニル）−５−
（２−メチルプロピルスルフィニル）−４−チアゾール
カルボニトリル
（２−メチルプロピルスルフィニル）−４−チアゾール
カルボニトリル
【化３８】
【００９５】実施例１６で製造した２−（３−メトキシ
フェニル）−５−メチルスルホニル−４−チアゾールカ
ルボニトリル ０.５９ｇをメタノール ６０mlに溶解
し、iso−ブチルメルカプタン ０.２３ｇ及びｔ−ブト
キシカリウム ０.２９ｇを加え、室温で１時間撹拌し
た。この反応液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと
水を加えた。有機層を濃縮し、２−（３−メトキシフェ
ニル）−５−（２−メチルプロピルチオ）−４−チアゾ
ールカルボニトリルを淡黄色油状物として得た。そこへ
クロロホルム ２０mlを加えｍ−クロロ過安息香酸 ０.
３４ｇを加え室温で１時間撹拌した。この反応液を１０
％ チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥、濃縮
し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）で
精製し、油状物の標記化合物 ０.５２ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18(t,6H), 2.25(m,1H), 2.93-3.3
2(m,2H), 3.89(s,3H), 7.05-7.51(m,4H). 元素分析値（％）：C15H16N2O2S2として 計算値 : Ｃ，56.22 ; Ｈ，5.03 ; Ｎ，8.74 実測値 : Ｃ，55.95 ; Ｈ，5.02 ; Ｎ，8.71 同様の方法で実施例２７，３０を製造した。
フェニル）−５−メチルスルホニル−４−チアゾールカ
ルボニトリル ０.５９ｇをメタノール ６０mlに溶解
し、iso−ブチルメルカプタン ０.２３ｇ及びｔ−ブト
キシカリウム ０.２９ｇを加え、室温で１時間撹拌し
た。この反応液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと
水を加えた。有機層を濃縮し、２−（３−メトキシフェ
ニル）−５−（２−メチルプロピルチオ）−４−チアゾ
ールカルボニトリルを淡黄色油状物として得た。そこへ
クロロホルム ２０mlを加えｍ−クロロ過安息香酸 ０.
３４ｇを加え室温で１時間撹拌した。この反応液を１０
％ チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥、濃縮
し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）で
精製し、油状物の標記化合物 ０.５２ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.18(t,6H), 2.25(m,1H), 2.93-3.3
2(m,2H), 3.89(s,3H), 7.05-7.51(m,4H). 元素分析値（％）：C15H16N2O2S2として 計算値 : Ｃ，56.22 ; Ｈ，5.03 ; Ｎ，8.74 実測値 : Ｃ，55.95 ; Ｈ，5.02 ; Ｎ，8.71 同様の方法で実施例２７，３０を製造した。
【００９６】
【実施例２５】２−（３−メトキシフェニル）−５−
（２−メチルプロピルスルホニル）−４−チアゾールカ
ルボニトリル
（２−メチルプロピルスルホニル）−４−チアゾールカ
ルボニトリル
【化３９】
【００９７】実施例２４で合成した２−（３−メトキシ
フェニル）−５−（２−メチルプロピルスルフィニル）
−４−チアゾールカルボニトリル ０.３２ｇをクロロホ
ルム２０mlに溶解しｍ−過安息香酸 ０.３４ｇを加え室
温で１時間撹拌した。この反応液を１０％ チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウムで１回
洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製し、次いで酢酸エチル
／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標記化合物 ０.２４ｇ
を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.15(s,3H), 1.18(s,3H), 2.40(m,1
H), 3.34(d,2H), 3.90(s,3H), 7.10-7.52(m,4H). 元素分析値（％）：C15H16N2O3S2として 計算値 : Ｃ，53.55 ; Ｈ，4.79 ; Ｎ，8.33 実測値 : Ｃ，53.33 ; Ｈ，4.77 ; Ｎ，8.30 同様の方法で実施例２８，３１を製造した。
フェニル）−５−（２−メチルプロピルスルフィニル）
−４−チアゾールカルボニトリル ０.３２ｇをクロロホ
ルム２０mlに溶解しｍ−過安息香酸 ０.３４ｇを加え室
温で１時間撹拌した。この反応液を１０％ チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウムで１回
洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、その残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，展開溶媒：酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製し、次いで酢酸エチル
／ｎ−ヘキサンから再結晶して、標記化合物 ０.２４ｇ
を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.15(s,3H), 1.18(s,3H), 2.40(m,1
H), 3.34(d,2H), 3.90(s,3H), 7.10-7.52(m,4H). 元素分析値（％）：C15H16N2O3S2として 計算値 : Ｃ，53.55 ; Ｈ，4.79 ; Ｎ，8.33 実測値 : Ｃ，53.33 ; Ｈ，4.77 ; Ｎ，8.30 同様の方法で実施例２８，３１を製造した。
【００９８】
【実施例３３】２−メチル−５−（ピペリジノスルホニ
ル）−４−チアゾールカルボニトリル
ル）−４−チアゾールカルボニトリル
【化４０】
【００９９】実施例１で製造した２−メチル−５−メチ
ルスルホニル−４−チアゾールカルボニトリル ０.５０
ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド １０mlに溶解した。
氷冷下で硫化ナトリウム ０.２５ｇを加え撹拌した。３
０分間撹拌した後、反応液をクロロホルム／水の混合液
にあけ、撹拌しながら６Ｎ 塩酸を加えて弱酸性とし
た。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで３回抽出
した。有機層を合わせて乾燥、濃縮し、残留物をｎ−ヘ
キサン／酢酸エチルから再結晶して、５−〔（５−シア
ノ−３−メチルチアゾイル）ジスルファニル〕−２−メ
チル−４−チアゾールカルボニトリル ０.２５ｇを得
た。これをアセトニトリル ５mlに溶解し、氷冷下で硝
酸カリウム ０.５ｇと塩化スルフリル ０.６６ｇを加え
た。氷冷下で４時間撹拌した後、過剰のピペリジンを加
えた。その後、室温下で２時間撹拌した。反応液を水に
あけて、酢酸エチルで３回抽出した後、乾燥、濃縮し、
その残渣とカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展
開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分
離、精製し、次いでｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結
晶して標記化合物 ０.２５ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.50-1.61(m,2H), 1.65-1.77(m,4
H), 2.78(s,3H), 3.25(t,4H). 元素分析値（％）：C10H13N3O2S2として 計算値 : Ｃ，44.26 ; Ｈ，4.83 ; Ｎ，15.48 実測値 : Ｃ，44.45 ; Ｈ，4.83 ; Ｎ，15.58 同様の方法で実施例３４〜３６の化合物を製造した。
ルスルホニル−４−チアゾールカルボニトリル ０.５０
ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド １０mlに溶解した。
氷冷下で硫化ナトリウム ０.２５ｇを加え撹拌した。３
０分間撹拌した後、反応液をクロロホルム／水の混合液
にあけ、撹拌しながら６Ｎ 塩酸を加えて弱酸性とし
た。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで３回抽出
した。有機層を合わせて乾燥、濃縮し、残留物をｎ−ヘ
キサン／酢酸エチルから再結晶して、５−〔（５−シア
ノ−３−メチルチアゾイル）ジスルファニル〕−２−メ
チル−４−チアゾールカルボニトリル ０.２５ｇを得
た。これをアセトニトリル ５mlに溶解し、氷冷下で硝
酸カリウム ０.５ｇと塩化スルフリル ０.６６ｇを加え
た。氷冷下で４時間撹拌した後、過剰のピペリジンを加
えた。その後、室温下で２時間撹拌した。反応液を水に
あけて、酢酸エチルで３回抽出した後、乾燥、濃縮し、
その残渣とカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，展
開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分
離、精製し、次いでｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結
晶して標記化合物 ０.２５ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.50-1.61(m,2H), 1.65-1.77(m,4
H), 2.78(s,3H), 3.25(t,4H). 元素分析値（％）：C10H13N3O2S2として 計算値 : Ｃ，44.26 ; Ｈ，4.83 ; Ｎ，15.48 実測値 : Ｃ，44.45 ; Ｈ，4.83 ; Ｎ，15.58 同様の方法で実施例３４〜３６の化合物を製造した。
【０１００】上記の参考例および実施例で得られる化合
物を〔表４〕〜〔表６〕に示した。ＩＲスペクトルは液
膜またはＫＢｒ錠剤法により測定した。表中のＰｈはフ
ェニル基を示す。
物を〔表４〕〜〔表６〕に示した。ＩＲスペクトルは液
膜またはＫＢｒ錠剤法により測定した。表中のＰｈはフ
ェニル基を示す。
【表４】
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
【表６】
【０１０３】
【試験例１】ＮＯ産生に対する抑制効果 ｉＮＯＳ誘導細胞としてマウスマクロファージ系細胞株
ＲＡＷ２６４.７を用い、ＮＯ産生に対する被検化合物
の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭとなるよう
にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０.１ｍＭと
なるようにＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。さ
らに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭ程度
になるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前
日、細胞が５×１０5個／ｍｌになるよう非働化牛胎児
血清１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０培地で調製し、９６
穴プレートへ１穴に細胞が１×１０5個／０.２ｍｌにな
るよう蒔いた。３７℃、５％ＣＯ2／９５％ａｉｒで一
晩培養した後、調製した被検化合物を加え、大腸菌由来
リポ多糖類（以下、ＬＰＳと略記する）とマウス・イン
ターフェロンガンマを、それぞれ終濃度で５ｎｇ／ｍ
ｌ、１Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さらに一晩培養
後、培養上清中の亜硝酸イオン（ＮＯの安定代謝物）濃
度を測定し、ＮＯ産生の指標とした。亜硝酸イオン濃度
は培養上清５０μｌに２０μｇ／ｍｌ ２,３−ジアミノ
ナフタレン（ＤＡＮ）を２５μｌ添加し、４５０ｎｍ
（励起波長３６５ｎｍ）の蛍光を測定することにより定
量した。その結果を〔表７〕に示す。ＩＣ50は５０％の
ＮＯ産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。
ＲＡＷ２６４.７を用い、ＮＯ産生に対する被検化合物
の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭとなるよう
にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０.１ｍＭと
なるようにＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。さ
らに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭ程度
になるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前
日、細胞が５×１０5個／ｍｌになるよう非働化牛胎児
血清１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０培地で調製し、９６
穴プレートへ１穴に細胞が１×１０5個／０.２ｍｌにな
るよう蒔いた。３７℃、５％ＣＯ2／９５％ａｉｒで一
晩培養した後、調製した被検化合物を加え、大腸菌由来
リポ多糖類（以下、ＬＰＳと略記する）とマウス・イン
ターフェロンガンマを、それぞれ終濃度で５ｎｇ／ｍ
ｌ、１Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さらに一晩培養
後、培養上清中の亜硝酸イオン（ＮＯの安定代謝物）濃
度を測定し、ＮＯ産生の指標とした。亜硝酸イオン濃度
は培養上清５０μｌに２０μｇ／ｍｌ ２,３−ジアミノ
ナフタレン（ＤＡＮ）を２５μｌ添加し、４５０ｎｍ
（励起波長３６５ｎｍ）の蛍光を測定することにより定
量した。その結果を〔表７〕に示す。ＩＣ50は５０％の
ＮＯ産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。
【０１０４】
【表７】 〔表７〕から、本発明のチアゾール誘導体が、ＲＡＷ２
６４.７細胞からのＮＯ産生を強く阻害し、優れたＮＯ
産生阻害作用を有することが分かった。
６４.７細胞からのＮＯ産生を強く阻害し、優れたＮＯ
産生阻害作用を有することが分かった。
【０１０５】
【試験例２】血中窒素酸化物濃度上昇に対する効果 感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生
体内でＮＯが産生されると、すぐに亜硝酸、硝酸へと代
謝され、血中の窒素酸化物濃度（ＮＯｘ）が上昇する。
そこで実験動物を用いて血中ＮＯｘ濃度上昇に対する被
検化合物の作用を検討した。雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス
（６週齢）を１週間の予備飼育の後、１群６−８匹に群
分けした。被検群には被検化合物（実施例化合物１３、
１６および２２）を０.５％メチルセルロース水溶液に
懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。対照群には
０.５％メチルセルロース水溶液を同様に投与した。そ
の３０分後、ＬＰＳ（３０ｍｇ／ｋｇ）を被検群および
対照群に腹腔内投与し、ＬＰＳ投与後６時間後に採血
し、血清中の硝酸イオン＋亜硝酸イオン濃度を測定し
た。硝酸イオンはｎｉｔｒａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ
で亜硝酸イオンに変換し、総亜硝酸イオン濃度として前
記のＤＡＮを用いた蛍光法により定量した。その結果、
対照群に対して有意の抑制を示し（Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ
−ｔｅｓｔ）、本発明のチアゾール誘導体が、生体内に
おいても優れたＮＯ産生抑制作用を有することがわかっ
た。
体内でＮＯが産生されると、すぐに亜硝酸、硝酸へと代
謝され、血中の窒素酸化物濃度（ＮＯｘ）が上昇する。
そこで実験動物を用いて血中ＮＯｘ濃度上昇に対する被
検化合物の作用を検討した。雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス
（６週齢）を１週間の予備飼育の後、１群６−８匹に群
分けした。被検群には被検化合物（実施例化合物１３、
１６および２２）を０.５％メチルセルロース水溶液に
懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。対照群には
０.５％メチルセルロース水溶液を同様に投与した。そ
の３０分後、ＬＰＳ（３０ｍｇ／ｋｇ）を被検群および
対照群に腹腔内投与し、ＬＰＳ投与後６時間後に採血
し、血清中の硝酸イオン＋亜硝酸イオン濃度を測定し
た。硝酸イオンはｎｉｔｒａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ
で亜硝酸イオンに変換し、総亜硝酸イオン濃度として前
記のＤＡＮを用いた蛍光法により定量した。その結果、
対照群に対して有意の抑制を示し（Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ
−ｔｅｓｔ）、本発明のチアゾール誘導体が、生体内に
おいても優れたＮＯ産生抑制作用を有することがわかっ
た。
【０１０６】
【発明の効果】本発明のチアゾール誘導体またはその塩
は、優れたｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生抑制作用、
ＩＬ−６活性阻害作用などを有しており、ＮＯに起因す
る疾患（例、動脈硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障
害、アルツハイマー病、多発性硬化症、敗血症、慢性関
節リウマチ、変形性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰
瘍性大腸炎、糖尿病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝
炎、移植片拒絶反応または疼痛などの疾患）に対する予
防・治療剤などの医薬として、さらには、ＩＬ−６に起
因する疾患（例、心筋症，心肥大，心筋梗塞，狭心症な
どの心疾患、慢性関節リウマチ，全身性エリスマトーデ
ス，全身性強皮症，リウマチ熱，多発性筋炎，結節性動
脈周囲炎，シェーグレン症候群，ペーチェット病，キャ
ッスルマン病もしくは自己免疫性溶血性貧血などの各種
自己免疫疾患、メサンギウム増殖性腎炎，ＩｇＡ腎炎，
ループス腎炎，骨粗鬆症，アミロイドーシス，気管支喘
息，アトピー性皮膚炎，乾癬，胸膜炎，潰瘍性大腸炎，
アテローム硬化症，活動性慢性肝炎，アルコール性肝硬
変症，痛風もしくは各種脳炎などの炎症疾患、または多
発性骨髄腫，心房内粘膜腫，腎癌，肺腺癌，悪性中皮
腫，卵巣癌もしくは癌悪液質などの肉芽腫を伴う疾患）
に対する予防・治療剤などの医薬として有用である。
は、優れたｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生抑制作用、
ＩＬ−６活性阻害作用などを有しており、ＮＯに起因す
る疾患（例、動脈硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障
害、アルツハイマー病、多発性硬化症、敗血症、慢性関
節リウマチ、変形性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰
瘍性大腸炎、糖尿病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝
炎、移植片拒絶反応または疼痛などの疾患）に対する予
防・治療剤などの医薬として、さらには、ＩＬ−６に起
因する疾患（例、心筋症，心肥大，心筋梗塞，狭心症な
どの心疾患、慢性関節リウマチ，全身性エリスマトーデ
ス，全身性強皮症，リウマチ熱，多発性筋炎，結節性動
脈周囲炎，シェーグレン症候群，ペーチェット病，キャ
ッスルマン病もしくは自己免疫性溶血性貧血などの各種
自己免疫疾患、メサンギウム増殖性腎炎，ＩｇＡ腎炎，
ループス腎炎，骨粗鬆症，アミロイドーシス，気管支喘
息，アトピー性皮膚炎，乾癬，胸膜炎，潰瘍性大腸炎，
アテローム硬化症，活動性慢性肝炎，アルコール性肝硬
変症，痛風もしくは各種脳炎などの炎症疾患、または多
発性骨髄腫，心房内粘膜腫，腎癌，肺腺癌，悪性中皮
腫，卵巣癌もしくは癌悪液質などの肉芽腫を伴う疾患）
に対する予防・治療剤などの医薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＥ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＢＪ ＡＢＪ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＢＹ ＡＢＹ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＦ ＡＤＦ ＡＤＭ ＡＤＭ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＴ ＡＤＴ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＧＺ ＡＧＺ 31/445 ＡＢＳ 31/445 ＡＢＳ 31/535 ＡＢＡ 31/535 ＡＢＡ Ｃ０７Ｄ 417/04 ３３３ Ｃ０７Ｄ 417/04 ３３３ (72)発明者 野崎 幸正 大阪府池田市室町11番23号 (72)発明者 市森 有三 大阪府堺市浜寺元町５丁725番地 (72)発明者 伊井 雅幸 大阪府箕面市箕面６丁目５番71号ハイツフ ジ305
Claims (13)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ1は置換されていてもよい炭化水素基、置換
されていてもよい複素環基または置換されていてもよい
アミノ基を、ｎは１または２を、Ｒ2はシアノ基、置換
されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカル
バモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル
基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換
されていてもよいビニル基、置換されていてもよいエチ
ニル基、置換されていてもよいアミジノ基または置換さ
れていてもよいハロゲノメチル基を、Ｒ3は炭素原子を
介する基を示す。ただし、Ｒ2がエトキシカルボニル基
の時、Ｒ1は置換されていてもよい炭化水素基または置
換されていてもよい複素環基を示す〕で表わされるチア
ゾール誘導体またはその塩。 - 【請求項２】Ｒ1が(1)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもし
くは置換されていてもよいアミノで置換されていてもよ
いＣ1-19炭化水素基、(2)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシも
しくは置換されていてもよいアミノで置換されていても
よいＣ1-19炭化水素基で置換されていてもよいアミノ
基、または(3)炭素原子以外に酸素原子または窒素原子
を含有していてもよい５ないし６員の複素環基で、 Ｒ2が(1)シアノ基、(2)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもし
くは置換されていてもよいアミノで置換されていてもよ
いＣ1-19炭化水素基で置換されていてもよいチオカルバ
モイル基、(3)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換
されていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19
炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基、ま
たは(4)ハロゲン，Ｃ1-6アルコキシもしくは置換されて
いてもよいアミノで置換されていてもよいＣ1-19炭化水
素基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で、 Ｒ3が(1)Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ
1-19炭化水素基、または(2)炭素原子に結合手を有す
る、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
からなる群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含
有する５ないし８員の複素環基である請求項１記載のチ
アゾール誘導体。 - 【請求項３】Ｒ1が(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ6-12アリ
ール基、(3)Ｃ7-19アラルキル基、(4)Ｃ1-6アルキルも
しくはＣ6-12アリールで置換されていてもよいアミノ
基、(5)ピペリジノ基、または(6)モルホリノ基で、 Ｒ2が(1)シアノ基、(2)Ｃ7-19アラルキルで置換されて
いてもよいチオカルバモイル基、(3)Ｃ1-6アルキルもし
くはＣ7-19アラルキルで置換されていてもよいカルバモ
イル基、または(4)Ｃ1-6アルキルでエステル化されてい
てもよいカルボキシル基で、 Ｒ3が(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ1-6アルコキシで置換
されていてもよいＣ6-12アリール基、(3)Ｃ7-19アラル
キル基、または(4)２−チエニル基である請求項１記載
のチアゾール誘導体。 - 【請求項４】Ｒ2がシアノ基、置換されていてもよいア
シル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換さ
れていてもよいチオカルバモイル基、置換されていても
よいビニル基、置換されていてもよいエチニル基、置換
されていてもよいアミジノ基または置換されていてもよ
いハロゲノメチル基である請求項１記載のチアゾール誘
導体。 - 【請求項５】Ｒ2が(1)シアノ基、(2)Ｃ7-19アラルキル
で置換されていてもよいチオカルバモイル基、または
(3)Ｃ1-6アルキルもしくはＣ7-19アラルキルで置換され
ていてもよいカルバモイル基である請求項１記載のチア
ゾール誘導体。 - 【請求項６】Ｒ2がシアノ基またはカルバモイル基であ
る請求項１記載のチアゾール誘導体。 - 【請求項７】（１）式 【化２】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表わ
される化合物を酸化反応に付し、式 【化３】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表わ
される化合物を製造するか、（２）式 【化４】 〔式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１記載と同意義を、Ｒ1'
は低級アルキル基またはフェニル基を、ｎ1は０、１ま
たは２を示す〕で表わされる化合物と式 Ｒ1−ＳＯ2Ｍ 〔式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義を、Ｍはアルカリ
金属を示す〕で表わされる化合物とを反応させ、式 【化５】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表わ
される化合物を製造するか、または、（３）式 【化６】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびｎは前記と同意義を、Ｘは脱離
基を示す〕で表わされる化合物と式 ＨＮＲ4Ｒ5 〔式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ同一または異なって水
素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換さ
れていてもよい複素環基を示し、Ｒ4とＲ5は隣接する窒
素原子と共に置換されていてもよい複素環を形成してい
てもよい〕で表わされる化合物とを反応させ、式 【化７】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびｎは請求項１記載と同意義を、
Ｒ4およびＲ5は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物を製造する請求項１記載のチアゾール誘導体またはそ
の塩の製造法。 - 【請求項８】請求項１記載のチアゾール誘導体またはそ
の塩を含有してなる医薬。 - 【請求項９】心疾患、自己免疫疾患、炎症疾患または肉
芽腫を伴う疾患に対する予防・治療剤である請求項８記
載の医薬。 - 【請求項１０】動脈硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性
障害、アルツハイマー病、多発性硬化症、敗血症、慢性
関節リウマチ、変形性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、
潰瘍性大腸炎、糖尿病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、
肝炎、移植片拒絶反応または疼痛に対する予防・治療剤
である請求項８記載の医薬。 - 【請求項１１】心筋症、心肥大、心筋梗塞、狭心症、慢
性関節リウマチ、全身性エリスマトーデス、全身性強皮
症、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、シェ
ーグレン症候群、ペーチェット病、キャッスルマン病、
自己免疫性溶血性貧血、メサンギウム増殖性腎炎、Ｉｇ
Ａ腎炎、ループス腎炎、骨粗鬆症、アミロイドーシス、
気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、胸膜炎、潰瘍性
大腸炎、アテローム硬化症、活動性慢性肝炎、アルコー
ル性肝硬変症、痛風、脳炎、多発性骨髄腫、心房内粘膜
腫、腎癌、肺腺癌、悪性中皮腫、卵巣癌または癌悪液質
の予防・治療剤である請求項８記載の医薬。 - 【請求項１２】請求項１記載のチアゾール誘導体または
その塩を含有してなる一酸化窒素産生抑制剤。 - 【請求項１３】請求項１記載のチアゾール誘導体または
その塩を含有してなるインターロイキン６活性阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14973997A JPH10338680A (ja) | 1997-06-06 | 1997-06-06 | チアゾール誘導体、その製造法および用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14973997A JPH10338680A (ja) | 1997-06-06 | 1997-06-06 | チアゾール誘導体、その製造法および用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10338680A true JPH10338680A (ja) | 1998-12-22 |
Family
ID=15481745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14973997A Withdrawn JPH10338680A (ja) | 1997-06-06 | 1997-06-06 | チアゾール誘導体、その製造法および用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10338680A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007092558A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | Wyeth | Sulfonamide derivatives to treat infection with hepatitis c virus |
| US7407976B2 (en) * | 2003-11-14 | 2008-08-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| CN112490502A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-03-12 | 广州天赐高新材料股份有限公司 | 一种电解液及锂二次电池 |
-
1997
- 1997-06-06 JP JP14973997A patent/JPH10338680A/ja not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7407976B2 (en) * | 2003-11-14 | 2008-08-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| US7846951B2 (en) | 2003-11-14 | 2010-12-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-binding cassette transporters |
| AU2004290581B2 (en) * | 2003-11-14 | 2011-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| US8232302B2 (en) | 2003-11-14 | 2012-07-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-binding cassette transporters |
| WO2007092558A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | Wyeth | Sulfonamide derivatives to treat infection with hepatitis c virus |
| WO2007092558A3 (en) * | 2006-02-08 | 2007-12-27 | Wyeth Corp | Sulfonamide derivatives to treat infection with hepatitis c virus |
| CN112490502A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-03-12 | 广州天赐高新材料股份有限公司 | 一种电解液及锂二次电池 |
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