JP2021519825A - 輸送体の調節薬としての二環式エノンカルボキシラートとその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願発明は、米国立衛生研究所による交付金1R43CA217564−01A1の下での政府支援により成された。米国政府は本発明に特定の権利を有する。
関連出願の相互参照
本発明の分野
腫瘍が細胞代謝の変化を示し、癌細胞が、非形質転換正常細胞と比較して高いグルコース消費率を示すことは実証されている。腫瘍は、十分に酸素化した(好気性)、および不完全に酸素化した(低酸素)領域を有する。正常細胞と比較して、いくつかの癌細胞は、一定のレベルの酸化リン酸化を維持しながらのエネルギー(ATP)産生のために、好気性解糖(ワールブルク効果、1956年)または嫌気性解糖(特に低酸素領域において)に非常に依存する。このような高度に急増する低酸素癌細胞による解糖の転換は、癌細胞生存のためのエネルギーおよび生合成の必要性をもたらす。この代謝表現型を維持するために、癌細胞は、解糖酵素およびpH制御因子を含む一連のタンパク質;プロトンと共輸送された乳酸の流出を促進するであろうモノカルボン酸輸送体(MCT)を上方制御する。正常細胞および癌細胞の間のこの基本的な差異は、これまで、癌治療のためには応用されていない。
nは、0、1、または2であり;
Xは、OまたはNR’’のいずれかであり;
Yは、OまたはNR’’のいずれかであり;
Zは、結合、CH2、C=O、またはSO2であり;
Aは、HまたはR’’置換基によって任意に置換された窒素(N)、硫黄(S)、酸素(O)、または炭素(C)原子であり;
R1は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、アルキル、−CHF2、−CF3、−CN、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2、−C(O)N(OR’’)R’’、および
R2は、水素、−C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)OR’’、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から独立して選択され;
Bは、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式または二環式ヘテロ環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される環であって、ここで、Bは1もしくは複数のR’’置換基で任意に置換され;
R’’は、水素、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である}を有する。
特定の実施形態において、本発明は、式(I):
nは、0、1、または2であり;
Xは、OまたはNR’’のいずれかであり;
Yは、OまたはNR’’のいずれかであり;
Zは、結合、CH2、C=O、またはSO2であり;
Aは、HまたはR’’置換基によって任意に置換された窒素(N)、硫黄(S)、酸素(O)、または炭素(C)原子であり;
R1は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、アルキル、−CHF2、−CF3、−CN、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2、−C(O)N(OR’’)R’’、および
R2は、水素、−C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)OR’’、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から独立して選択され;
Bは、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式または二環式ヘテロ環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される環であって、ここで、Bは1もしくは複数のR’’置換基で任意に置換され;
R’’は、水素、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である}の化合物に関する。
nは、0、1、または2であり;
Xは、OまたはNR’’のいずれかであり;
Yは、OまたはNR’’のいずれかであり;
Zは、結合、CH2、C=O、またはSO2であり;
Aは、HまたはR’’置換基によって任意に置換された窒素(N)、硫黄(S)、酸素(O)、または炭素(C)原子であり;
R1は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、アルキル、−CHF2、−CF3、−CN、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2、−C(O)N(OR’’)R’’、および
R2は、水素、−C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)OR’’、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から独立して選択され;
Bは、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式または二環式ヘテロ環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される環であって、ここで、Bは1もしくは複数のR’’置換基で任意に置換され;
R’’は、水素、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である}の化合物に関する。
nは、0、1、または2であり;
Zは、結合、CH2、C=O、またはSO2であり;
Xは、OまたはNR’’のいずれかであり;
Yは、OまたはNR’’のいずれかであり;
R2は、水素、−C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)OR’’、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から独立して選択され;
Bは、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式または二環式ヘテロ環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される環であって、ここで、Bは1もしくは複数のR’’置換基で任意に置換され;
R’’は、水素、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である}を有する。
Xは、OまたはNR’’のいずれかであり;
Yは、OまたはNR’’のいずれかであり;
Zは、結合、CH2、C=O、またはSO2であり;
R2は、水素、−C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)OR’’、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から独立して選択され;
Bは、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式または二環式ヘテロ環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される環であって、ここで、Bは1もしくは複数のR’’置換基で任意に置換され;
R’’は、水素、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である}を有する。
Zは、C=OまたはSO2であり;
R2は、水素、−C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)OR’’、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から選択され;
Bは、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式または二環式ヘテロ環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される環であって、ここで、Bは1もしくは複数のR’’置換基で任意に置換され;
R’’は、水素、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である}を有する。
R2は、水素、−C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)R’’、−(CH2)0-4C(O)OR’’、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から選択され;
Bは、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式または二環式ヘテロ環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される環であって、ここで、Bは1もしくは複数のR’’置換基で任意に置換され;
R’’は、水素、あるいは、C1~6アルキル、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である}を有する。
Bは、3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式または二環式ヘテロ環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される環であって、ここで、Bは1もしくは複数のR’’置換基で任意に置換される}を有する。
2−(ベンジル(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−((4−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−((3−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−((3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−(メチル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−(メチル((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−(3−メトキシ−N−メチルベンズアミド)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−(N−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−(4−フルオロ−N−メチルベンズアミド)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−(メチル((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−(メチル(チオフェン−2−イルメチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[メチル−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[(2−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[(4−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[(2−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸
2−[メチル−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸。
本明細書に記載される化合物または組成物は、新生物障害を治療するために使用することができる。「新生物障害」は、自律的増殖または複製の能力を有する細胞によって特徴づけられる疾患または障害、例えば、増殖性細胞成長によって特徴づけられる状態異常または異常状態である。例示的な新生物障害としては、癌腫、肉腫、転移性障害(例えば、前立腺、結腸、肺、乳、頸部、卵巣、肝臓、黒色腫、脳、CNS、頭頸部、骨肉腫、胃腸、膵臓、造血器新生物障害、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫および他の悪性形質細胞障害および転移性腫瘍から生じる腫瘍)が含まれる。一般的な癌としては、乳、前立腺、結腸、肺、肝臓および膵臓癌が挙げられる。化合物による治療は、新生物障害の少なくとも1つの症状、例えば、減少した細胞増殖、減少した腫瘍体積を改善するために有効な量であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌細胞の殺滅につながる腫瘍内の免疫細胞の活性化に使用され得る。ラクタートは癌細胞代謝から生じる代謝産物であり、そしてそれは、局所的な腫瘍微小環境において免疫系を支援する。本明細書に記載される化合物は、腫瘍内微小環境内のラクタート含有量を減少させ、それにより、予防および免疫抑制し得る。
略語:
atm 雰囲気
aq. 水性
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc tert−ブトキシカルボニル
CH3CN アセトニトリル
CDI N,N’−カルボニルジイミダゾール
DCC N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DBU ジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデカン
DEA ジエチルアミン
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DIBAL−H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF ジフェニルホスフィノフェロセン
EA 酢酸エチル
EDCI N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
EtI ヨウ化エチル
Et エチル
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
Fmoc 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
h 時間
HetAr ヘテロアリール
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
L 脱離基
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LCMS HPLC質量分析
MCPBA m−クロロ安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MeI ヨウ化メチル
MeMgCl メチルマグネシウムクロリド
Me メチル
n−BuLi 1−ブチルリチウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
NMR モノカルボキシラート磁気共鳴
NMP N−メチルピロリジノン
nBuLi 1−ブチルリチウム
o.n. 一晩
RT、rt、r.t. 室温
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
nBu ノルマルブチル
OM メシレートまたはメタンスルホネートエステル
OT トシレート、トルエンスルホネートまたは4−メチルベンゼンスルホネートエステル
PCC ピリジニウムクロロクロメート
PPTS ピリジニウムp−トルエンスルホネート
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSI ヨウ化トリメチルシリル
pTsOH p−トルエンスルホン酸
SPE 固相抽出(通常、ミニクロマトグラフィー用シリカゲルを含有する)
sat. 飽和
PG 保護基
min 分
式Iの化合物を調製するためのいくつかの一般的方法が、以下のスキームおよび実施例に例示される。出発材料および必要な中間体は、いくつかの場合、商業的に入手可能であるか、または文献手順(Bioorg. Med. Chem. 16, 2008, 9487-9497; Med. Chem. Res. 2012; Asian J. Chem. 16, 2004, 1374-1380)に従って、もしくは本明細書に例示されるとおりに調製可能である。生成物が異性体の混合物として得られるステップにおいて、純粋な異性体は、文献のクロマトグラフ法を使用することによって容易に分離可能である。
2Lの三つ首丸底フラスコ中、3−メトキシチオフェン(126g、1.11mol)を、窒素雰囲気下で無水THF(1.5L)の中に投入した。この反応混合物に、n−BuLi(486mL、1.22mol)をrtにて滴下して加え、そして、得られた混合物を、2時間還流し、−10℃まで冷まし、それに続いて、DMF(105g、1.44mol)を滴下して加えた。次に、反応混合物を、TLCによって観察される反応完了まで、rtにて一晩撹拌する。この反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして、有機相を回収した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5−15%のEtOAc)によって精製して、110gの3−メトキシチオフェン2−カルバルデヒド(1)を得た;収率、70.1%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 - 9.78 (m, 1H), 8.15 - 7.99 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 1H), 3.97 (s, 3H)。
3Lの三つ首丸底フラスコ中に、中間体(1)(95g、669mmol)を、0℃にてジクロロメタン(2L)と共に充填した。この反応混合物に、三臭化ホウ素(184g、736mmol)を滴下して加えた。次に、反応混合物をrtにて撹拌し、そして、反応完了をTLCによって観察した。得られた混合物を、砕氷および塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れた。得られたスラリーを、セライトのパッドを通して濾過した。有機相を分離し、そして、水層をジクロロメタンによって数回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして、粗混合物を、移動相としてジクロロメタンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、69gの3−ヒドロキシチオフェン−2−カルバルデヒド(2)を得た;収率、80.6%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (s, 1H), 9.96 - 9.75 (m, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H)。
三つ首の3L丸底フラスコ中に、中間体(2)(40g、312mmol)を、窒素下で1,2−ジクロロエタン(2L)と共に充填した。この溶液に、塩化メチルマロニル(51.2g、375mmol)を滴下して加え、そして、反応混合物を2時間還流し、続いて、rtにてTEA(47.3g、468mmol)を加えた。反応完了をTLCによって観察し、そして、混合物をrtまで冷まし、水中に注ぎ入れた。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5−40%のEtOAc)によって精製して、20.5gのメチル5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(3)を得た;収率、31.2%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H)。
中間体(3)(30g、142.8mmol)を丸底フラスコに投入し、そして、それを0℃にて濃H2SO4(180mL)に加え、続いて、温度を維持しながら、HNO2(90mL)を滴下して加えた。反応完了をTLCによって観察した。得られた混合物を、氷水スラリー中に注ぎ入れ、そして、混合物を、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、そしてそれを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタングラジエント)によって精製して、18.2gのメチル−2−ニトロ−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(4)を得た;収率、51.6%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)。
中間体(4)(16g、62.7mmol)、酢酸(240mL)、および鉄粉末(31.6g、564.3mmol)を、500mLの一つ首丸底フラスコに投入した。反応混合物を2時間還流し、そして、反応完了をTLCによって観察した。酢酸を、粗反応混合物から留去した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、10.5gのメチル2−アミノ−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(5)を得た;収率、74.4%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.73 (s, 3H)。
スキーム5からの共通の中間体(5)(0.5g、2.22mmol)を、ベンズアルデヒドと共に100mLの一つ首丸底フラスコに投入した。触媒の酢酸をこの反応混合物に加え、80℃まで加熱した。出発物質を消費した後に、反応混合物を室温にし、そして、EtOHを溶媒として投入した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.209g、3.33mmol)を室温にて加えた。反応完了時に、溶媒を留去し、そして、水中でクエンチした。化合物を、ジクロロメタンを使用して抽出し、そして、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、そして、得られた化合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0−3%MeOHのグラジエント)によって精製して、0.35gのメチル2−(ベンジルアミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(8)を得た;収率、41.66%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.2 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H), 6.2 (s, 1H), 4.4-4.47 (s, 2H), 3.65-3.68 (s, 3H)。
100mLの一つ首丸底フラスコに、中間体(8)(0.3g、0.952mmol)をアセトンと共に投入した。この反応混合物に、CH3I(0.268g、1.904mmol)、K2CO3(0.26g、1.904mmol)を加え、そして、反応物を1時間還流した。TLCによって観察した反応の完了時に、溶媒を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を水とジクロロメタンの間で分配させた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、いずれの更なる精製なしで使用される、0.25gのメチル2−(ベンジル(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(9)を得た;収率、79.9%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.69 (s, 2H and 3H), 3.18 (s, 3H)。
50mLの一つ首フラスコに、中間体(9)(0.1g、0.303mmol)をCH3CN(10mL)と共に投入した。TMSI(0.06g、0.303mmol)を加え、そして、不活性条件下で2時間撹拌した。この反応混合物に、水を加え、そして、15分間撹拌した。化合物を、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機相に飽和チオ硫酸ナトリウムを加え、有機層を減圧下で濃縮して、未精製の固体化合物を得、それを、ヘキサン中の20%の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、50mgの2−(ベンジル(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例1)を得た;収率、55.6%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.2 (s, 3H), MS(ESI) 329.9(M+14); HPLC, 98%。
スキーム5からの共通の中間体(5)(0.7g、3.11mmol)を、4−フルオロベンズアルデヒド(0.385g、3.11mmol)と共に100mLの一つ首丸底フラスコに投入した。触媒の酢酸をこの反応混合物に加え、80℃まで加熱した。出発物質を消費した後に、反応混合物を室温にし、そして、EtOHを溶媒として投入した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.292g、34.66mmol)を室温にて加えた。反応完了時に、溶媒を留去し、そして、水中でクエンチした。化合物を、ジクロロメタンを使用して抽出し、そして、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、そして、得られた化合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0−3%MeOHのグラジエント)によって精製して、0.5gのメチル2−(4−フルオロベンジルアミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(10)を得た;収率、50%。
100mLの一つ首丸底フラスコに、中間体(10)(0.5g、1.501mmol)をアセトンと共に投入した。この反応混合物に、CH3I(0.42g、13mmol)、K2CO3(0.41g、3mmol)を加え、そして、反応物を1時間還流した。TLCによって観察した反応の完了時に、溶媒を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を水とジクロロメタンの間で分配させた。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、いずれの更なる精製なしで使用される、0.35gのメチル2−((4−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(11)を得た;収率、67.3%。
50mLの一つ首フラスコに、中間体(11)(0.1g、0.288mmol)をCH3CN(10mL)と共に投入した。TMSI(0.057g、0.288mmol)を加え、そして、不活性条件下で2時間撹拌した。この反応混合物に、水を加え、そして、15分間撹拌した。化合物を、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機相に飽和チオ硫酸ナトリウムを加え、有機層を減圧下で濃縮して、未精製の固体化合物を得、それを、ヘキサン中の20%の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、50mgの2−((4−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例2)を得た;収率、55.55%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), MS(ESI) 347.7(M+14); HPLC, 97%。
スキーム5からの共通の中間体(5)(600mg、2.666mmol)と3−フルオロベンズアルデヒド(496mg、4.0mmol)の混合物に、HOAc(150μL)を加えた。得られた混合物をマイクロ波条件下、80℃にて1時間加熱した。反応混合物に、rtにてEtOH(15mL)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.85g、29.33mmol)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、そして、混合物を濃縮した。生成物に水を加え、そして、混合物をジクロロメタンで抽出した、そして、有機層を分離した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、240mgのメチル2−[(3−フルオロベンジル)アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(12)を得た;収率、27.0%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.14 (s, 1 H), 8.45 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。
DMF(30mL)中の中間体(12)(340mg、1.021mmol)の懸濁液に、rtにて炭酸カリウム(282mg、2.042mmol)、続いて、ヨウ化メチル(1.45g、10.21mmol)を加えた。得られた混合物を3時間かけて60℃まで加熱した。反応物をTLCによって観察し、そして、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物である300mgのメチル2−((3−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(13)を得た;収率、84.7%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.53 (s, 1 H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 4.74(s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 3 H)。
100mLの一つ首フラスコ中、中間体(13)(300mg、0.864mmol)を乾燥アセトニトリル(50mL)で溶解した。その溶液に、20℃にてヨウ化トリメチルシリル(346mg、1.73mmol)を加え、そして、混合物をその温度にて16時間撹拌した。反応完了後に、混合物を濾過し、そして、ケーキを少量のアセトニトリルで洗浄して、150mgの2−[(3−フルオロベンジル)(メチル)アミノ]−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(Examle3)を得た;収率、52.1%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.42-41 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.20 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -112.63; LC-MS (ESI): 334(M+H); HPLC:, 98.5%。
ジクロロメタン(60mL)中のスキーム5からの共通の中間体(5)(4.5g、20.0mmol)とジ−tert−ブチルジカルボナート(8.73g、40.0mmol)の溶液に、rtにてトリエチルアミン(4.05g、40.0mmol)とN,N’−ジメチルアミノピリジン(366mg、3mmol)を加えた。得られた混合物をrtにて4時間撹拌し、反応完了時に真空中で濃縮し、そして、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3.0gのメチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ−[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(14)を得た;収率:46.1%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
DMF(60mL)中の中間体(14)(3.0g、9.23mmol)と炭酸カリウム(2.55g、18.46mmol)の溶液に、rtにてヨウ化メチル(13.1g、92.31mmol)を加えた。得られた混合物をN2下、4時間かけて60℃まで加熱した。反応完了後に、混合物を真空中で濃縮し、そして、粗生成物を水(50mL)で希釈し、続いて、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、次のステップに更なる精製なしで使用される、3.5gのメチル2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(15)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1 H), 6.86(s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.39 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
ジクロロメタン(30mL)中の中間体(15)(3.5g、9.23mmol)の溶液に、rtにてトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、16時間撹拌した。完了時に、反応混合物を、真空中で濃縮し、そして、粗生成物を、ジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して、黄色の固形物として2.0gのメチル2−(メチルアミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(16)を得た;収率、90.9%(ステップ13と14を通じて);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H) 6.08 (s, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.40 (s, 3H)。
DMF(5mL)中の中間体(16)(400mg、1.67mmol)と炭酸カリウム(461mg、3.34mmol)の溶液に、rtにて1−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゼン(1.34g、6.69mmol)を加え、そして、混合物をN2下、60℃にて4時間加熱した。反応完了後に、混合物を、真空中で濃縮し、そして、粗生成物を、水(50mL)で溶解し、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として500mgのメチル2−((3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(17)を得た;収率:83.3%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.88-8.84 (m, 3 H), 6.36 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.15 (s, 3H)。
100mLの一つ首フラスコ中、中間体(17)(400mg、1.114mmol)を乾燥アセトニトリル(50mL)で溶解した。その溶液に、rtにてヨウ化トリメチルシリル(346mg、1.66mmol)を加え、そして、混合物を16時間撹拌した。反応完了後に、その混合物を濾過し、そして、粗生成物を、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて、190mgの2−((3−メトキシベンジル)−(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例4)を得た;収率:49.5%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.16 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), LC-MS (ESI): 346(M+H)+; HPLC:, 98.8%。
DMF(10mL)中の実施例4からの中間体(16)(400mg、1.67mmol)と炭酸カリウム(691mg、5.01mmol)の溶液に、rtに(ブロモメチル)シクロヘキサン(1.18g、6.68mmol)を加え、そして、N2下、60℃にて4時間加熱した。反応完了後に、その溶液を濃縮し、そして、粗生成物を、水(50mL)で処理し、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、470mgのメチル2−((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(18)を得た、収率:83.9%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.79-1.59 (m, 6H), 1.21-1.08 (m, 3H), 1.00-0.93 (m, 2H)。
100mLの一つ首フラスコ中、中間体(18)(400mg、1.194mmol)を乾燥アセトニトリル(50mL)で溶解した。その溶液に、rtにてヨウ化トリメチルシリル(477.6mg、2.388mmol)を加え、そして、その混合物をrtにて16時間撹拌した。反応完了後に、その溶液を濃縮し、そして、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、240mgの2−((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例5)を得た;収率:62.5%;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.82 - 1.69 (m, 6H), 1.32 - 1.15 (m, 3H), 1.04-0.95 (m, 2H), LC-MS (ESI): 322(M+H)+; HPLC:, 98.1%。
DMF(10mL)中の実施例4からの中間体(16)(380mg、1.59mmol)と炭酸カリウム(439mg、3.18mmol)の溶液に、rtにて1−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.14g、4.77mmol)を加え、そして、その混合物を60℃にて4時間加熱した。反応完了後に、その混合物を真空中で濃縮し、そして、粗生成物を、水(50mL)で処理し、続いて、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、550mgのメチル2−(メチル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(19)を得た;収率:87.1%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1 H), 7.69-7.55 (m, 4 H), 6.41 (s, 1H), 4.83 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.18(s, 3 H)。
50mLの一つ首フラスコ中、中間体(19)(250mg、0.63mmol)をジクロロメタン(8mL)で溶解した。その溶液に、rtにてヨウ化トリメチルシリル(504mg、2.52mmol)を加え、そして、その混合物をrtにて1.5時間撹拌した。反応完了後に、ジエチルエーテル(30mL)を加え、そして、その混合物を濃縮した。未精製の固形物に、25mLの溶媒混合物(メタノール:ジクロロメタン;20:1)を加え、そして、その混合物を30分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、そして、濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄して、黄色の固形物として190mgの2−(メチル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例6)を得た;収率:78.8%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.69-7.56 (m, 4 H), 6.52 (s, 1H), 4.85 (s, 2 H), 3.21 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -61.08; LC-MS (ESI): 384(M+H)+; HPLC:, 99.6%。
DMF(10mL)中の中間体(16)(380mg、1.59mmol)と炭酸カリウム(439mg、3.18mmol)の溶液に、rtにて1−(ブロモメチル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.46g、4.77mmol)を加え、そして、その混合物をN2下、60℃に4時間加熱した。反応完了後に、混合物を濃縮し、そして、粗生成物を。水で処理し、続いて、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として500mgの所望の生成物、2−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(20)を得た;収率:67.6%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 6.44 (s, 1H), 4.91 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H)。
50mLの一つ首フラスコ中、中間体(20)(250mg、0.54mmol)をジクロロメタン(8mL)の中で溶解した。その溶液に、rtにてヨウ化トリメチルシリル(424mg、2.12mmol)を加え、そして、得られた混合物を1.5時間撹拌した。反応完了後に、ジエチルエーテル(30mL)は、混合物に加え、真空中で濃縮した。未精製の固体生成物に、ジクロロメタンとメタノール(20:1)を含有する溶媒混合物を加えた。その混合物を30分かん撹拌し、そして、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄して、黄色の固形物としての200mgの所望の化合物、2−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ−[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例7)を得た;収率:82.3%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.98 (s, 1H), 6.55 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 3.24 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -61.29; LC-MS (m/z, ESI): 452(M+H)+; HPLC:, 98.2%。
DMF(10mL)中の実施例4からの中間体(16)(700mg、2.93mmol)と炭酸セシウム(1.91g、5.86mmol)の溶液に、rtにてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルメタンスルホナート(2.84g、14.6mmol)を加え、そして、得られた混合物をマイクロ波条件下、100℃まで5時間かけて加熱した。反応完了後に、反応混合物を、真空中で濃縮し、得られた粗生成物を、水(50mL)で溶解し、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として550mgの所望のメチル2−(メチル((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(21)を得た;収率:55.7%;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.37 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.43-1.38 (m, 3H)。
100mLの一つ首フラスコ中、中間体(21)(450mg、1.34mmol)を乾燥アセトニトリル(50mL)で溶解した。その溶液に、rtにてヨウ化トリメチルシリル(534mg、2.67mmol)を加え、そして、その混合物を16時間撹拌した。反応完了後に、混合物を、真空中で濃縮し、prep−HPLCによって精製して、90mgの所望の生成物、2−(メチル((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例8)を得た;収率:20.1%;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.24 (s, 1 H), 8.46 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.62-1.57 (m, 6H), 1.43-1.40(m, 3 H); LC-MS (ESI): 324 (M+H)+; HPLC:, 98.5%。
DMF(15mL)中の共通の中間体(5)(400mg、1.78mmol、1.0eq)、3−メトキシ安息香酸(325mg、2.14mmol、1.2eq)、およびHATU(1.01g、2.67mmol、1.5eq)の溶液に、rtにてジイソプロピルエチルアミン(689mg、5.34mmol、3.0eq)を加えた。反応混合物をrtにて16時間撹拌した。反応物をTLCによって観察した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、398mgのメチル2−(3−メトキシベンズアミド)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(22)を得た、収率:62.5%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.37 (s, 1 H), 8.86 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 3 H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。
DMF(10mL)中の中間体(22)(300mg、0.84mmol、1.0eq)とK2CO3(232mg、1.68mmol、2.0eq)の溶液に、rtにてヨードメタン(1.19g、8.4mmol、10eq)を加えた。次に、その混合物を、N2下で70℃まで加熱し、そして、その温度にて2時間撹拌した。その混合物を濃縮した。残渣を、水(50mL)で溶解し、そして、その溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、274mgの生成物メチル2−(3−メトキシ−N−メチルベンズアミド)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(23)を得た、収率:87.5%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)。
250mLの一つ首フラスコ中、中間体(23)(210mg、0.56mmol、1.0eq)を乾燥ジクロロメタン(14mL)で溶解した。その溶液に、rtにてヨウ化トリメチルシリル(280mg、1.40mmol、2.5eq)を加え、そして、得られた混合物をrtにて16時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過し、そして、粗生成物をメタノールと共に粉砕して、150mgの生成物2−(3−メトキシ−N−メチルベンズアミド)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例9)を得た、収率:74.6%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.64 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 3H); LC-MS (ESI): 360 (M+H), 382 (M+23); HPLC:, 97.2%。
DMF(25mL)中の共通の中間体(5)(950mg、4.22mmol)、シクロヘキサンカルボン酸(648mg、5.07mmol)およびHATU(2.41g、6.33mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.63g、12.7mmol)を加え、そして、反応混合物をrtにて16時間撹拌した。反応完了時に、混合物を、真空中で濃縮し、水(50mL)を加え、そして、rtにて30分間撹拌した。得られた懸濁液を、濾過し、そして、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄して、黄色の固形物として、800mgの所望の生成物、メチル2−(シクロヘキサンカルボキサミド)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(24)を得た;収率:56.5%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.46-2.41 (m, 1 H), 1.84-1.81 (m, 4 H), 1.75-1.72 (m, 1 H), 1.41-1.38 (m, 2 H), 1.21-1.14 (m, 3H)。
DMF(20mL)中の中間体(24)(500mg、1.49mmol)と炭酸カリウム(621mg、4.47mmol)の溶液に、rtにてヨウ化メチル(3.18g、22.3mmol)を加え、そして、得られた混合物をN2雰囲気下、70℃にて4時間加熱した。反応完了後に、その溶液混合物を真空中で濃縮し、そして、得られた粗生成物を水(20mL)で溶解した。反応混合物をEtOAcで数回抽出し、そして、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗混合物を、真空中で濃縮し、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として330mgの所望の生成物、メチル2−(N−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]−ピラン−6−カルボキシラート(25)を得た;収率:63.4%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ, 8.80 (s, 1 H),7.00 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 2.97-2.94 (m, 1 H), 1.81-1.64 (m, 4 H), 1.37-1.33 (m, 4 H), 1.20-1.14 (m, 2H)。
100mLの一つ首フラスコ中、中間体(25)(340mg、0.97mmol)を乾燥アセトニトリル(50mL)で溶解した。その溶液に、rtにてヨウ化トリメチルシリル(389mg、1.95mmol)を加え、そして、その混合物をrtにて16時間撹拌した。反応完了後に、混合物を濾過し、そして、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄して、300mgの所望の生成物、2−(N−メチルシクロヘキサン−カルボキシアミド)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例10)を得た;収率:91.9%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 1.72-1.20 (m, 10H); LC-MS (ESI): 336 (M+H)+; HPLC:, 99.6%。
DMF(30mL)中の実施例4からの中間体(16)(900mg、4.0mmol)、4,4−フルオロ安息香酸(672mg、4.8mmol)および(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)(2.28g、6.0mmol)の溶液に、rtにてN,N’− ジイソプロピルエチルアミン(1.55g、12.0mmol)を加え、そして、反応混合物をrtにて16時間撹拌した。反応物をTLCによって観察した。反応完了時に、反応混合物を、真空中で濃縮し、水(50mL)で処理し、そして、得られた混合物をrtにて30分間撹拌した。混合物を濾過し、そして、黄色の固形物をジエチルエーテルによって洗浄して、890mgのメチル2−(4−フルオロベンズアミド)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(26)を得た;収率、64.1%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (s, 1 H), 8.85 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2 H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.93 (s, 1H), 3.75 (s, 3H)。
50mLの一つ首フラスコ中、中間体(26)(300mg、0.831mmol)を乾燥アセトニトリル(30mL)で溶解した。その溶液に、rtにてヨウ化トリメチルシリル(346mg、1.66mmol)を加え、そして、その混合物をrtにて16時間撹拌した。反応完了後に、混合物を、濾過し、そして、粗生成物を、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて、200mgの2−(4−フルオロ−N−メチルベンズアミド)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例11)を得た;収率、69.4%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -108.66; LC-MS (ESI): 348 (M+H); HPLC: 97.2%。
DMF(50mL)中の実施例4からの中間体(16)(800mg、3.35mmol)と炭酸セシウム(2.18g、6.69mmol)の溶液に、rtにてtert−ブチル4−[{(メチルスルホニル)オキシ}メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(4.90g、16.7mmol)を加え、続いて、N2雰囲気下、100℃にて16時間加熱した。反応完了後に、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、水(30mL)で溶解し、そして、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.4gのtert−ブチル4−(((6−(メトキシ−カルボニル)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−2−イル)(メチル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(27)を得た;収率、94.5%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22-3.20 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.57 (t, J = 14.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 2H)。
ジクロロメタン(20mL)中の中間体(27)(1.1g、2.52mmol)の溶液に、rtにてTFA(7mL)を加え、そして、混合物をN2雰囲気下で2時間撹拌した。反応完了後に、混合物を真空中で濃縮し、そして、得られた粗生成物を、ジエチルエーテルと共に粉砕して、570mgの所望の生成物、メチル2−(メチル(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(28)を得た;収率:67.1%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.26-3.24 (m, 2 H), 2.83-281 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.34-1.31 (m, 2H)。
THF(40mL)中の中間体(28)(600mg、1.79mmol)の溶液に、rtにてパラホルム(269mg、8.95mmol)とトリアセトオキシボロヒドリドナトリウム(759mg、3.58mmol)を加え、そして、1時間撹拌した。反応完了後に、混合物をジクロロメタン(〜200mL)中に注ぎ入れて、透明の溶液を得た。この溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、590mgの所望の生成物、メチル2−(メチル((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ−[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(29)を得た;収率:94.1%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 17.9, 7.1 Hz, 5H),3.17-3.09 (m, 5H), 1.97-1.89 (m, 1 H), 1.70 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.49 - 1.27 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H)。
50mLの一つ首フラスコ中、中間体(29)(500mg、1.43mmol)を乾燥アセトニトリル(25mL)で溶解した。その溶液に、rtにてヨウ化トリメチルシリル(1.72g、8.58mmol)を加え、そして、その混合物をrtにて1.5時間撹拌した。反応完了後に、水(1mL)とジエチルエーテル(100mL)を反応混合物に加え、そして、その懸濁液を濾過した。得られた固体生成物をprep−HPLCによって精製して、黄色の固形物として110mgの所望の生成物、2−(メチル((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例12)を得た;収率:23.0%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.82 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -73.50; LC-MS (ESI): 337(M+H)+; HPLC: 97.3%。
DMF(80mL)中の実施例4からの中間体(16)(700mg、2.93mmol)とK2CO3(809mg、5.86mmol)の溶液に、rtにて3−(ブロモメチル)ピリジンの臭化水素酸塩(1.11g、4.39mmol)を加え、そして、反応混合物をN2雰囲気下、70℃にて5時間撹拌した。反応完了後に、混合物を真空中で濃縮し、そして、粗生成物を、水(50mL)で希釈し、続いて、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物として550mgの所望の生成物、メチル2−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ−[3,2−b]−ピラン−6−カルボキシラート(30)を得た;収率:56.8%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54-8.51 (m, 3 H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.40-7.37 (m, 1 H), 6.42 (c, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H)。
100mLの一つ首フラスコ中、中間体(30)(460mg、1.39mmol)を乾燥アセトニトリル(60mL)で溶解した。その溶液に、rtにてヨウ化トリメチルシリル(834mg、4.17mmol)を加え、そして、その混合物をrtにて30分間撹拌した。反応完了後に、水(1mL)を混合物に加え、固形物を沈殿させた。得られた懸濁液を濾過し、そして、得られた固体生成物をprep−HPLCによって精製して、黄色の固形物として110mgの所望の生成物、2−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ−[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例13)を得た;収率:25.5%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.67 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.69-7.67 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 3.22 ( s, 3 H); LC-MS (ESI): 317(M+H)+; HPLC: 97.2%。
DMF(20mL)中の実施例4からの中間体(16)(500mg、2.09mmol)と炭酸カリウム(578mg、4.18mmol)の溶液に、rtにて2−(ブロモメチル)チオフェン(735mg、4.18mmol)を加え、そして、その混合物をN2雰囲気下、1時間かけて60℃まで加熱した。反応完了後に、混合物を、真空中で濃縮し、そして、生成物を、水(20mL)で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固形物として300mgの所望の生成物、メチル2−(メチル(チオフェン−2−イルメチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボキシラート(31)を得た;収率、42.8%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.11( s, 3 H)。
100mLの一つ首フラスコ中、中間体(31)(270mg、0.81mmol)を乾燥アセトニトリル(50mL)で溶解した。その溶液に、rtにてヨウ化トリメチルシリル(324mg、1.62mmol)を加え、そして、その混合物をrtにて2時間撹拌した。反応完了後に、水(1mL)を混合物に加え、そして、固形物を沈殿させた。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、そして、真空中で乾燥させて、黄色の固形物として90mgの所望の生成物、2−(メチル(チオフェン−2−イルメチル)アミノ)−5−オキソ−5H−チエノ[3,2−b]ピラン−6−カルボン酸(実施例14)を得た;収率:34.6%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.2, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H); LC-MS (ESI): 322 (M+H)+; HPLC: 96.3%。
本発明のモノカルボン酸輸送体の阻害の細胞毒性を決定し、これを表1に示した。MCT阻害の抗増殖効果は、固形および血液腫瘍細胞株のパネルにわたって調査された。細胞を、それらの適切な増殖培地において、規定とおりに培養した。1日目、5,000〜20,000の細胞/ウェルが96ウェルプレート中に播種した。培地の蒸発を防ぐため、リン酸緩衝食塩水溶液100μLを外部ウェルに添加した。プレートを、5%のCO2の存在下、37℃において一晩、成長培地でインキュベートした。2日目、乾燥重量化合物ストックを、100%のDMSO中20mMの濃度で溶解した。化合物を、アッセイ培地;10mM乳酸培地(グルコース、ピルバート、およびグルタミン不含);RPMI培地または10nM〜100μMの最終用量範囲をもたらすのに適切な培地でさらに希釈した。96ウェルプレート内の成長培地をアッセイ培地(10mMの乳酸培地、RPMI培地または適切な培地)で置き換え、そして、プレート内の各ウェルに対して、アッセイ培地による段階希釈または事前調製した溶液によって様々な濃度にて化合物を加えた。次いで、プレートを、5%のCO2の存在下、37℃にて適用後さらに72時間インキュベートした。5日目、20μLのCellTiter 96 AQ MTS試薬を各ウェルに添加し、そしてプレートを2時間、インキュベーターに戻した。乳酸培地の場合、培地を100μLの増殖培地および20μLのCellTiter 96 AQ MTS試薬に置き換えた。MTSは、代謝活性細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素によって生成されるNADPHまたはNADHによって、組織培養培地中で可溶性である着色ホルマザン生成物へと生体還元(bioreduced)される。着色ホルマザン生成物の量は、培地の生細胞の数に直接比例する。プレートの吸光度を、490nmの測定波長を使用して、Synergy H4プレートリーダー上で読み取った。適用量応答曲線をプロットし、そしてGraphPrismを使用して、IC50値を計算した。IC50値は、化合物処理シグナル対ビヒクル処理シグナルから計算された増殖の50%阻害を引き起こす化合物の濃度と等しい。
MTT試験は、MTSアッセイに類似した細胞生存率を評価するための比色分析法である。NAD(P)H依存性細胞酸化還元酵素は、限定条件下で生存細胞の存在数を反映し得る。これらの酵素は、テトラゾリウム色素MTT、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミドをその不溶性ホルマザンへと還元することができ、そして、そのホルマザンが紫色である。MTT粉末を、ストック溶液としてダルベッコ製のリン酸緩衝生理食塩水、pH=7.4(DPBS)で5mg/mlまで溶解する。96ウェルプレート内の細胞と試験化合物を、MTSアッセイで記載したとおり100μL/ウェルの終量を含有するように調製した。アッセイを、先のMTSアッセイと同様に実施した。インキュベーションの72時間後に、1ウェルあたり10μLのMTT溶液を加えて、0.45mg/mLの終濃度を達成し、次に、37℃にて4時間インキュベートした。培地を取り除き、そして、プレートを暗所において10分間風乾した。次に、100μLのDMSOを各ウェルに加え、そして、軽く振盪しながら暗所において30分間インキュベートした。吸光度を570nmにて読み取った。
本発明のモノカルボン酸輸送体の阻害を決定し、データを表IIに示した。細胞を、それらの適切な増殖培地(4.5g/Lのグルコース、10%FBSおよびP/Sが補足された4mM L−グルタミンを有するDMEM培地(増殖培地))で維持する。500,000細胞/ウェルを、6時間、培養培地中の24ウェルプレートに播種した。増殖培地を一晩、1mL乳酸培地(ピルビン酸ナトリウムを含まない基礎DMEM中の10mM乳酸)に置き換えた。細胞を24時間、1mL乳酸培地中で化合物によって処理した。培地を回収し、そしていずれの壊死組織片も除去するために、4℃において5分間、12,000rpmで遠心分離機にかけた。上清の0.5mLのアリコートを脱タンパク質カラムに装填し、4℃において15分間、12,000rpmで遠心分離機にかけた。フロースルーを回収し、そしてさらなる分析のために、−80℃で貯蔵した。上清中の乳酸の量は、製造業者の取扱説明書に従って、酵素によるL−Lactate Kit II(Eton Bioscience Inc.)または市販のYSI 2900 バイオアナライザによって分析した。短時間で、50μLの10倍希釈試料を50μLの反応混合物と混合した。乳酸を酵素反応によって酸化し、着色生成物が得られ、これは、2重モードで、比色定量アッセイのために570nmにおいて、またはEx 530−560/Em 570−595nm蛍光アッセイのいずれかにおいて測定することが可能である。そして色または蛍光強度は乳酸濃度に比例しており、したがって、乳酸標準に基づいて、試料乳酸濃度を正確に計算することができる。570nm測定波長を使用して、Synergy H4プレートリーダー上でシグナルを読み取り、そして最終点を差し引いた開始点における培地乳酸濃度(10mM)によって乳酸消費を計算した。
本発明の生体内有効性を試験するために、実施例9を、Iorns te al.[Iorns E, Drews-Elger K, Ward TM, Dean S, Clarke J, Berry D, et al. (2012) A New Mouse Model for the Study of Human Breast Cancer Metastasis. PLoS ONE 7(10): e47995. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047995]のプロトコールに従って試験した。28匹の雌NOD SCIDマウス(Charles River)を、乳房脂肪体内にベースMDA MB231ヒト乳房癌腫細胞を同所注射した。マウスを、最初の異種移植腫瘍の発生について観察し、そして、マウスが125mm3の腫瘍体積中央値を示した時点で、試験化合物の投薬を開始した。マウスには、30mg/kgおよび75mg/kgの実施例9を経口で毎日投与した。処置開始から9日後には、腫瘍体積は、30mg/kgにて投与したマウスでは対照に対して約50%になり、そして75mg/kgにて投与したマウスでは対照に対して約30%になった。
Claims (21)
- 以下の式(I):
nは、0、1または2であり;
Xは、OまたはNR’’であり;
Yは、OまたはNR’’であり;
Zは、結合、CH2、C=O、またはSO2であり;
以下の:
Aは、N、NR’’、S、O、CR’’およびCHR’’から、各出現ごとに独立して選択され;
R1は、水素、ハロゲン、アルキル、−CHF2、−CF3、−CN、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2、−C(O)N(OR’’)R’’および以下の:
R2は:
水素;
−C(O)R’’;
−(CH2)0-4C(O)R’’;
−(CH2)0-4C(O)OR’’;
任意に置換されたC1~6アルキル;
任意に置換された3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環;
窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜8員飽和もしくは部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環;
任意に置換されたフェニル;ならびに
窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜6員ヘテロアリール環、
からなる群から選択され;
Bは:
3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式炭素環式環、
フェニル、
8〜10員二環式アリール環、
窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和単環式または二環式ヘテロ環
窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、ならびに
窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環、
から選択される環であって、
ここで、Bは、1もしくは複数のR’’置換基で任意に置換され;
R’’は、
R1;
ハロゲンまたはC1~6アルキルで任意に置換された3〜8員飽和もしくは部分的不飽和シクロアルキル環;
窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、ハロゲンまたはC1~6アルキルで任意に置換された前記環;
ハロゲンまたはC1~6アルキルで任意に置換されたフェニル;ならびに
窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、ハロゲンまたはC1~6アルキルで任意に置換された前記環、
から選択される}の化合物。 - 前記Xが、O、−NHまたは−NMeである、請求項4に記載の化合物。
- 前記Xが、O、−NH、または−NCH3である、請求項5に記載の化合物。
- 前記Xが、O、−NHまたは−NMeである、請求項10に記載の化合物。
- 前記Xが、O、−NHまたは−NMeである、請求項14に記載の化合物。
- 治療的有効量の、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物と、モノカルボン酸輸送タンパク質を接触させることを含む、モノカルボン酸輸送を調節する方法。
- 治療的有効量の、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、モノカルボン酸輸送に関連する障害を治療する方法。
- 前記障害が、癌、腫瘍性障害、異常組織増殖に関する障害、ならびに組織および臓器の拒絶反応から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項19に記載の方法。
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