CN112424200B - 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途 - Google Patents

作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112424200B
CN112424200B CN201980047285.5A CN201980047285A CN112424200B CN 112424200 B CN112424200 B CN 112424200B CN 201980047285 A CN201980047285 A CN 201980047285A CN 112424200 B CN112424200 B CN 112424200B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
group
amino
pharmaceutically acceptable
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980047285.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112424200A (zh
Inventor
李继军
朱岩
王业柳
商现星
王虎庭
何伟男
严勤
孙颖慧
张凯
路畅
徐宏江
田心
杨玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Capital Pharmaceutical Holdings Beijing Co ltd
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Capital Pharmaceutical Holdings Beijing Co ltd
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Capital Pharmaceutical Holdings Beijing Co ltd, Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd, Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Capital Pharmaceutical Holdings Beijing Co ltd
Priority to CN202211301551.2A priority Critical patent/CN115716827A/zh
Publication of CN112424200A publication Critical patent/CN112424200A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112424200B publication Critical patent/CN112424200B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本申请涉及式I所示的作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物及其药学上可接受的盐，并涉及所述化合物的制备方法、医药组合物及其医药用途。

Description

作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合 物及其医药用途
技术领域
本申请涉及作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物及其药学上可接受的盐。本申请还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物及其医药用途。
背景技术
转录基因的表观调控在肿瘤、炎症及代谢类等疾病的发展过程中发挥重要作用。核小体组蛋白赖氨酸N-端残基的乙酰化对遗传表观基因的调控尤为重要。而组蛋白乙酰化通常与基因转录的活化最为相关，组蛋白赖氨酸乙酰化的识别是组蛋白乙酰化参与表观遗传调控的关键步骤。溴区结构域 (Bromodomains，BRDs)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸(KAc)的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的基因转录位点，改变 RNA II聚合酶的活性，从而协同完成基因表达调控(Filippakopoulos P，Picaud S，Mangos M等人，Cell， 2012，149(1)：214-231)。
BET(Bromodomain and Extra Terminal)蛋白包括两个相互关联的溴区结构域中心和一个外末端结构域，根据氨基酸序列不同又分为Brd2、Brd3、Brd4和BrdT四种蛋白，其中Brd2～Brd4广泛分布于人体各器官中。BET是一类转录调控蛋白，通过与染色质的相互作用对基因的表达调控起到了非常重要的作用。BET蛋白对于细胞内的网状信号传导通路具有共激活或共抑制的双向调控功能，如胰岛素的转录、脂质组织中的脂肪形成、造血系统的分化等等(Belkina A C，Denis G V，Nature reviews Cancer， 2012，12(7)：465-477)。近些年的研究证明，以BET蛋白为靶点的药物可以用来治疗癌症(Zuber J，Shi J，Wang E等人Nature，2011，478(7370)：524-528)、炎症(Huang B，Yang X D，Zhou M M等人Molecularand cellular biology，2009，29(5)：1375-1387)、肾病(Zhang G，Liu R，Zhong Y等人Journal of Biological Chemistry，2012，287(34)：28840-28851)、自身免疫性疾病(Denis G V.Discovery Medicine，2010，10(55)： 489)和抗男性生育(Matzuk M M，McKeown M R，Filippakopoulos P等人Cell，2012，150(4)：673-684) 等。因此，BET蛋白已日益成为表观遗传领域内的重要靶标之一，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。
到目前为止，已报道了多种选择性靶向BET蛋白的溴区结构域的小分子抑制剂(WO2009084693、 WO2009158404、WO2011143669、WO2011161031、WO2012075383、WO2013097601、US2015246923、 WO2017177955等)，其中有部分候选药物(ABBV-075、CPI-0610、OTX015、GSK525762、TEN-010 等)处于临床试验研究阶段。
本申请以BET蛋白为靶点，研发了一种新型的亚氨基砜类小分子化合物，用于治疗肿瘤、炎症及代谢疾病等。
发明内容
本申请提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000299309280000031
其中，
R1选自H、C1-C3烷基或C1-C3酰基，所述C1-C3烷基或C1-C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
Y选自O、S或NRY，所述RY选自H、C1-C3烷基或C1-C3酰基，所述C1-C3烷基或C1-C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
X1选自N或CRX1，所述RX1选自H、C1-C6烷基、卤素或C1-C6卤代烷基；
X2选自N或CRX2，X3选自N或CRX3，所述RX2和RX3各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、-S(O)2Re或-S(O)2NRbRc，所述C1-C6烷基、 C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
Z1选自N或CRZ1，Z2选自N或CRZ2，Z3选自N或CRZ3，所述RZ1、RZ2、和RZ3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、氰基或硝基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
R2和R3各自独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或(C1-C6烷基)2氨基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或 (C1-C6烷基)2氨基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
或者，R2和R3相连接并与相邻的S原子一起形成3元～8元杂环烷基，所述3元～8元杂环烷基除 R2和R3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述3元～8元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或(C1-C6烷基)2氨基取代，或被一个或多个氧代；
L选自单键、-O-、-NH-、-(C1-C3烷基)-O-、-(C1-C3烷基)-NH-或-C1-C3烷基-；
R4选自C6-C10芳基、C3-C10环烯基、C3-C10环烷基、3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3 元～10元杂环烷基，所述3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基各自独立地含有 1～3个选自N、O或S的杂原子；所述R4任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、(C1-C6烷基)2氨基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、 -S(O)2Re、-NHS(O)2Re或-S(O)2NRbRc取代，或被一个或多个氧代；
所述Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在本申请的部分实施方案中，所述R1选自H或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个F、 Cl或Br取代。
在本申请的部分实施方案中，所述R1选自H、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
在本申请的部分实施方案中，所述Y选自NRY，所述RY选自H、C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的部分实施方案中，所述Y选自NH或N(CH3)。
在本申请的部分实施方案中，所述X1选自CRX1，所述RX1选自H、C1-C4烷基、F、Cl、Br或被F、 Cl或Br取代的C1-C4烷基。
在本申请的部分实施方案中，所述X1选自CH。
在本申请的部分实施方案中，所述X2选自CRX2，所述RX2选自H、-C(O)ORa或-C(O)NRbRc。
在本申请的部分实施方案中，所述X2选自CRX2，所述RX2选自H、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC2H5、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(C2H5)2或-C(O)NHCH2CF3。
在本申请的部分实施方案中，所述X3选自CRX3，所述RX3选自H或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
在本申请的部分实施方案中，所述X3选自CH。
在本申请的部分实施方案中，所述Z1选自N或CRZ1，所述RZ1选自H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、 C2-C4炔基、卤素、氰基或硝基，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
在本申请的部分实施方案中，所述Z1选自N或CH。
在本申请的部分实施方案中，所述Z1选自N。
在本申请的部分实施方案中，所述Z2选自CRZ2，所述RZ2选自H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素、氰基或硝基，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
在本申请的部分实施方案中，所述Z2选自CH。
在本申请的部分实施方案中，所述Z3选自N或CRZ3，所述RZ3选自H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、 C2-C4炔基、卤素、氰基或硝基，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基任选地被一个或多个F、Cl、 Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代。
在本申请的部分实施方案中，所述Z3选自N或CH。
在本申请的部分实施方案中，所述Z3选自N。
在本申请的部分实施方案中，所述R2和R3各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代；或者R2和R3相连接并与相邻的S原子一起形成4元～6元杂环烷基，所述4元～6元杂环烷基除R2和 R3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述4元～6元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的部分实施方案中，所述R2和R3各自独立地选自甲基、乙基、丙基或三氟甲基；或者R2和R3相连接并与相邻的＝S＝O一起形成
Figure GPA0000299309280000051
在本申请的部分实施方案中，所述L选自单键、-O-、-NH-或-(C1-C3烷基)-O-。
在本申请的部分实施方案中，所述R4选自苯基、萘基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，4-二氢吡啶基或四氢呋喃基；所述R4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基)2氨基、(乙基)2氨基、(丙基)2氨基、-C(O)OH、 -C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC2H5、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(C2H5)2、乙酰基、-S(O)2CH3、-S(O)2C2H5、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2C2H5、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2NHC2H5、 -S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(C2H5)2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的部分实施方案中，所述R4选自
Figure GPA0000299309280000052
Figure GPA0000299309280000053
所述R4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基)2氨基、(乙基)2氨基、(丙基)2氨基、-C(O)OH、 -C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC2H5、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(C2H5)2、乙酰基、-S(O)2CH3、-S(O)2C2H5、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2C2H5、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2NHC2H5、 -S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(C2H5)2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的部分实施方案中，所述R4选自
Figure GPA0000299309280000054
Figure GPA0000299309280000055
作为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的优选方式，其选自式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000299309280000056
其中R1、RY、RX1、RX2、RX3、RZ1、RZ2、Z3、R2、R3、L和R4如前述所定义。
式III所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000299309280000061
其中，R1选自H、C1-C3烷基或C1-C3酰基，所述C1-C3烷基或C1-C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
RY选自H、C1-C3烷基或C1-C3酰基，所述C1-C3烷基或C1-C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
RX1选自H、C1-C6烷基、卤素或C1-C6卤代烷基；
RX2选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、-S(O)2Re或-S(O)2NRbRc，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
R2和R3各自独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或(C1-C6烷基)2氨基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或 (C1-C6烷基)2氨基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
或者，R2和R3相连接并与相邻的S原子一起形成3元～8元杂环烷基，所述3元～8元杂环烷基除 R2和R3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述3元～8元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或(C1-C6烷基)2氨基取代，或被一个或多个氧代；
L选自单键、-O-、-NH-、-(C1-C3烷基)-O-、-(C1-C3烷基)-NH-或-C1-C3烷基-；
R4选自C6-C10芳基、C3-C10环烯基、C3-C10环烷基、3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3 元～10元杂环烷基，所述3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基各自独立地含有 1～3个选自N、O或S的杂原子；所述R4任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、(C1-C6烷基)2氨基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、 -S(O)2Re、-NHS(O)2Re或-S(O)2NRbRc取代，或被一个或多个氧代；
所述Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R1选自H或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R1选自H、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RY选自H、C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RY选自H。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX1选自H、C1-C4烷基、F、Cl、Br或被F、Cl或Br取代的C1-C4烷基。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX1选自H。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX2选自H、 -C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC2H5、-C(O)N(CH3)2、 -C(O)N(C2H5)2或-C(O)NHCH2CF3。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX2选自H。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R2和R3各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基任选地被一个或多个F、 Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代；或者R2和R3相连接并与相邻的S原子一起形成4元～6元杂环烷基，所述4元～6元杂环烷基除R2和R3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S 的杂原子；所述4元～6元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R2和R3各自独立地选自甲基、乙基、丙基或三氟甲基；或者R2和R3相连接并与相邻的＝S＝O一起形成
Figure GPA0000299309280000071
Figure GPA0000299309280000072
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自单键、-O-、 -NH-或-(C1-C3烷基)-O-。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自-O-。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R4选自苯基、萘基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，4-二氢吡啶基或四氢呋喃基；所述R4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基)2氨基、(乙基)2氨基、(丙基)2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、 -C(O)NHC2H5、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(C2H5)2、乙酰基、-S(O)2CH3、-S(O)2C2H5、-NHS(O)2CH3、 -NHS(O)2C2H5、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2NHC2H5、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(C2H5)2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R4选自
Figure GPA0000299309280000073
Figure GPA0000299309280000074
所述R4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基)2氨基、(乙基)2氨基、(丙基)2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、 -C(O)NHC2H5、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(C2H5)2、乙酰基、-S(O)2CH3、-S(O)2C2H5、-NHS(O)2CH3、 -NHS(O)2C2H5、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2NHC2H5、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(C2H5)2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式III所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R4选自
Figure GPA0000299309280000075
式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000299309280000076
其中，R1选自H、C1-C3烷基或C1-C3酰基，所述C1-C3烷基或C1-C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
RY选自H、C1-C3烷基或C1-C3酰基，所述C1-C3烷基或C1-C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
RX1选自H、C1-C6烷基、卤素或C1-C6卤代烷基；
RX2选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、-S(O)2Re或-S(O)2NRbRc，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
R2和R3各自独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或(C1-C6烷基)2氨基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或 (C1-C6烷基)2氨基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
或者，R2和R3相连接并与相邻的S原子一起形成3元～8元杂环烷基，所述3元～8元杂环烷基除 R2和R3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述3元～8元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或(C1-C6烷基)2氨基取代，或被一个或多个氧代；
L选自单键、-O-、-NH-、-(C1-C3烷基)-O-、-(C1-C3烷基)-NH-或-C1-C3烷基-；
R4选自C6-C10芳基、C3-C10环烯基、C3-C10环烷基、3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3 元～10元杂环烷基，所述3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基各自独立地含有 1～3个选自N、O或S的杂原子；所述R4任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、(C1-C6烷基)2氨基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、 -S(O)2Re、-NHS(O)2Re或-S(O)2NRbRc取代，或被一个或多个氧代；
所述Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R1选自H或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R1选自H、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RY选自H、C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RY选自H。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX1选自H、C1-C4烷基、F、Cl、Br或被F、Cl或Br取代的C1-C4烷基。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX1选自H。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX2选自H、 -C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC2H5、-C(O)N(CH3)2、 -C(O)N(C2H5)2或-C(O)NHCH2CF3。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX2选自H。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R2和R3各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基任选地被一个或多个F、 Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代；或者R2和R3相连接并与相邻的S原子一起形成4元～6元杂环烷基，所述4元～6元杂环烷基除R2和R3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S 的杂原子；所述4元～6元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R2和R3各自独立地选自甲基、乙基、丙基或三氟甲基；或者R2和R3相连接并与相邻的＝S＝O一起形成
Figure GPA0000299309280000081
Figure GPA0000299309280000082
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自单键、-O-、 -NH-或-(C1-C3烷基)-O-。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自-O-。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R4选自苯基、萘基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，4-二氢吡啶基或四氢呋喃基；所述R4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基)2氨基、(乙基)2氨基、(丙基)2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC2H5、 -C(O)N(CH3)2、-C(O)N(C2H5)2、乙酰基、-S(O)2CH3、-S(O)2C2H5、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2C2H5、-S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、-S(O)2NHC2H5、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(C2H5)2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R4选自
Figure GPA0000299309280000091
Figure GPA0000299309280000092
所述R4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基)2氨基、(乙基)2氨基、(丙基)2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、 -C(O)NHC2H5、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(C2H5)2、乙酰基、-S(O)2CH3、-S(O)2C2H5、-NHS(O)2CH3、 -NHS(O)2C2H5、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2NHC2H5、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(C2H5)2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R4选自
Figure GPA0000299309280000093
式V所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000299309280000094
其中，R1选自H、C1-C3烷基或C1-C3酰基，所述C1-C3烷基或C1-C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
RY选自H、C1-C3烷基或C1-C3酰基，所述C1-C3烷基或C1-C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
RX1选自H、C1-C6烷基、卤素或C1-C6卤代烷基；
RX2选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、-S(O)2Re或-S(O)2NRbRc，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
R2和R3各自独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或(C1-C6烷基)2氨基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或 (C1-C6烷基)2氨基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
或者，R2和R3相连接并与相邻的S原子一起形成3元～8元杂环烷基，所述3元～8元杂环烷基除 R2和R3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述3元～8元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或(C1-C6烷基)2氨基取代，或被一个或多个氧代；
L选自单键、-O-、-NH-、-(C1-C3烷基)-O-、-(C1-C3烷基)-NH-或-C1-C3烷基-；
R4选自C6-C10芳基、C3-C10环烯基、C3-C10环烷基、3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3 元～10元杂环烷基，所述3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基各自独立地含有 1～3个选自N、O或S的杂原子；所述R4任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、(C1-C6烷基)2氨基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(O)Rd、 -S(O)2Re、-NHS(O)2Re或-S(O)2NRbRc取代，或被一个或多个氧代；
所述Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R1选自H或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R1选自H、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RY选自H、C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RY选自H。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX1选自H、C1-C4烷基、F、Cl、Br或被F、Cl或Br取代的C1-C4烷基。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX1选自H。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX2选自H、 -C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC2H5、-C(O)N(CH3)2、 -C(O)N(C2H5)2或-C(O)NHCH2CF3。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述RX2选自H、 -C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC2H5、-C(O)N(CH3)2或-C(O)N(C2H5)2。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R2和R3各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基任选地被一个或多个F、 Cl、Br、羟基、氨基、硝基或氰基取代；或者R2和R3相连接并与相邻的S原子一起形成4元～6元杂环烷基，所述4元～6元杂环烷基除R2和R3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S 的杂原子；所述4元～6元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基或(C1-C4烷基)2氨基取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R2和R3各自独立地选自甲基、乙基、丙基或三氟甲基；或者R2和R3相连接并与相邻的＝S＝O一起形成
Figure GPA0000299309280000101
Figure GPA0000299309280000102
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自单键、-O-、 -NH-或-(C1-C3烷基)-O-。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述L选自-O-。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R4选自苯基、萘基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，4-二氢吡啶基或四氢呋喃基；所述R4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基)2氨基、(乙基)2氨基、(丙基)2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC2H5、 -C(O)N(CH3)2、-C(O)N(C2H5)2、乙酰基、-S(O)2CH3、-S(O)2C2H5、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2C2H5、-S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、-S(O)2NHC2H5、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(C2H5)2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R4选自
Figure GPA0000299309280000103
Figure GPA0000299309280000104
所述R4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、(甲基)2氨基、(乙基)2氨基、(丙基)2氨基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、 -C(O)NHC2H5、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(C2H5)2、乙酰基、-S(O)2CH3、-S(O)2C2H5、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2C2H5、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2NHC2H5、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(C2H5)2取代，或被一个或多个氧代。
在本申请的式V所示的化合物或其药学上可接受的盐的部分实施方案中，所述R4选自
Figure GPA0000299309280000111
本申请提供以下化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000299309280000112
Figure GPA0000299309280000121
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由BET蛋白介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物(优选人类)给予治疗有效量的申请的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗由BET 蛋白介导的疾病的药物中的用途。
在本申请的部分实施方式中，所述由BET蛋白介导的疾病选自癌症。优选地，所述癌症选自实体瘤或血液肿瘤。更优选地，所述实体瘤选自乳腺癌或前列腺癌。更优选地，所述血液肿瘤选自急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。本领域技术人员可理解，当被多个取代基取代时，所述取代基的个数可以是 2、3、4、5或更多个，直到可发生取代的位点全被取代，例如，当乙基被多个F原子取代时，可发生 2个、3个、4个或5个F原子取代。
本文中的“Cm-n”，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基。
术语“二烷基氨基”指-N(烷基)2。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1，3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、 1，3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为5至8元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
术语“杂环烯基”是指上述含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子) 的环烯基。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3 元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1，4-噻噁烷基、1，4-二氧六环基、硫代吗啉基、1，3-二噻烷基、1，4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有 6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1，2，3，4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至 14个、尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
合成方法
流程1
Figure GPA0000299309280000151
流程2
Figure GPA0000299309280000152
可按照流程1或者流程2中所述路线制备本申请化合物。流程1或者流程2中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于Adrich或Sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本申请所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
在流程1中，使用合适的碱，原料1和原料2进行SN2反应得到中间体3，中间体3在锌粉或者铁粉存在下进行还原反应得到氨基中间体4。中间体4经重氮化-碘代得到对应的碘代中间体5，接着与相应的磺酰亚胺发生偶联反应得到中间体6。中间体6与中间体7发生Suzuki偶联反应得到中间体8，最后脱除保护得到目标产物9。
在流程2中，中间体4先发生Miyaura硼基化反应得到中间体10，接着与溴代中间体11发生Suzuki 偶联反应得到中间体12。中间体12经重氮化-碘代得到对应的碘代中间体13，接着与相应的磺酰亚胺发生偶联反应得到中间体8。最后按照流程1的条件脱除保护得到目标产物9。
实施例
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本申请。
除非另有说明，否则温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司、阿法埃莎(Alfa Aesar)或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，否则下列反应在无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，否则柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱分离使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用Thermo LCQ Fleet型(ESI) 液相色谱-质谱联用仪。
核磁数据(1H NMR)使用Varian设备于400MHz下运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、 D2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3：7.26ppm；CD3OD： 3.31ppm；D2O：4.79ppm；DMSO-d6：2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s (单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、 dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
缩略语：
AcOH 醋酸
CDCl3 氘代氯仿
DCM 二氯甲烷
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
K3PO4 无水磷酸钾
LDA 二异丙基氨基锂
MeOH 甲醇
MS 质谱
N2 氮气
NaH 氢化钠
O2 氧气
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
PdCl2(dppf) 1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
PE 石油醚
PTLC 制备薄层色谱
p-TSA 对甲苯磺酸
TBAF 四丁基氟化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
XantPhos 4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽。
实施例1 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代 -6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000161
步骤A：2-溴-1-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-硝基苯
Figure GPA0000299309280000171
0℃下，向4-(甲基磺酰基)苯酚(1.00g)的DMF(12mL)溶液中分批加入60％NaH(0.28g)，加完继续搅拌15分钟，随后向混合溶液中加入2-溴-1-氟-4硝基苯(1.28g)。加料结束后，将混合液自然升至室温反应1小时。将反应混合物倒入冰水中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到产物(2.1 g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.60(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.98-8.02(m， 2H)，7.15-7.18(m，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，3.09(s，3H)。
步骤B：3-溴-4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯胺
Figure GPA0000299309280000172
室温下，向2-溴-1-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-硝基苯(1.10g)的乙醇(20mL)和乙酸(5mL)溶液中分批加入锌粉(1.95g)，约30分钟加完，然后继续室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释，过滤，滤液减压蒸干，残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(0.80g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.87(m，2H)，6.97-6.99(m，3H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(dd，J ＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，3.76(brs，2H)，3.04(s，3H)。
步骤C：2-溴-4-碘-1-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯
Figure GPA0000299309280000173
冰浴下，向3-溴-4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯胺(0.50g)的33％硫酸(10mL)和乙腈(10mL) 溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(0.12g)水(1mL)溶液，约2分钟加完。然后慢慢滴加碘化钾(2.50g) 的水(3mL)溶液，加完之后，自然升温至室温反应1小时。将反应混合物倒入含冰的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)中，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/10～1/4) 分离得到产物(0.40g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89-7.92(m，2H)，7.67(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz， 1H)，7.01-7.04(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，3.06(s，3H)。
步骤D：N-{3-溴-4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000174
N2保护下，向无水二氧六环(4mL)中依次加入2-溴-4-碘-1-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯(0.10g)、二甲基亚磺酰亚胺(25mg)、碳酸铯(0.14g)、Xantphos(10mg)和Pd2(dba)3(8mg)，随后加热至100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(EtOAc/PE＝1/1)分离得到产物(53mg)。
m/z＝418[M+1]+。
步骤E：4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯
Figure GPA0000299309280000181
N2保护下，将4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.2g，参考文献J.Med.Chem. 2017，60，8369-8384方法得到)的无水四氢呋喃(15mL)溶液冷却至-78℃。搅拌下缓慢滴加2moL/L 的LDA四氢呋喃溶液(2.35mL)，并在-78℃下搅拌45分钟，然后向反应液中滴加氯甲酸正丁酯(0.64 g)的四氢呋喃溶液(5mL)。滴加完毕后在此温度下搅拌1.5小时。监测反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/4)纯化得到产物(1.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(s，1H)， 4.42(t，J＝6.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.47(s，3H)，1.80-1.82(m，2H)，1.51-1.55(m，2H)，0.97-1.01(t，J＝7.2 Hz，3H)。
步骤F：4-溴-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯
Figure GPA0000299309280000182
室温下，将4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯(4.81g)溶于二氧六环(10mL)中，并向该溶液中加入浓盐酸(10mL)，加热至40℃搅拌过夜，冷却至室温后，白色悬浊液过滤并用饱和NaHCO3水溶液洗，水洗得到白色固体空气干燥即得到产物(2.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.98(brs，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(s， 1H)，6.89(s，1H)，4.42(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.78-1.82(m，2H)，1.48-1.50(m，2H)，0.99(t，J＝7.2 Hz，3H)。
步骤G：4-溴-6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯
Figure GPA0000299309280000183
室温下，将4-溴-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯(2.4g)溶于DMF(20mL)中，并向该溶液中加入无水碳酸铯(2.52g)和碘甲烷(0.87g，1.2eq)，搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)打浆过滤，滤液用1N HCl和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后蒸干去除溶剂。残余物用硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/2)纯化得到产物(1.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，1H)，6.87(s， 1H)，4.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.56(s，3H)，2.45(s，3H)，1.77-1.81(m，2H)，1.48-1.50(m，2H)，0.99(t，J＝7.2 Hz，3H)。
步骤H：4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000184
在封管中，将4-溴-6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯 (1.5g)分散于60％乙胺水溶液(10mL)中，充入氮气加热至80℃搅拌过夜。蒸除大部分溶剂，残留物用硅胶柱层析(100％EtOAc)纯化得到产物(0.46g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.00(brs，1H)，8.454(t，J＝5.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，6.86(s，1H)，3.50(s， 3H)，3.25-3.32(m，2H)，1.1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤I：N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4，4，55-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6，7-二氢-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000191
N2保护下，向1，4-二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中依次加入4-溴-N-乙基-6-甲基-7- 氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.46g)、联硼酸频哪醇酯(0.66g)、Xphos(31mg)、乙酸钾(0.28g)和Pd2(dba)3(30mg)，加热至80℃搅拌过夜，冷却至室温，将反应液分散到乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3水溶液洗，水洗，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析 (EtOAc/PE＝1/3～1/1)纯化得到产品(0.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.26(brs，1H)，7.48(s，1H)，7.02(s，1H)，6.41(brs，1H)，3.66(s，3H)， 3.53(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(s，12H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤J：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000192
N2保护下，向80％的二氧六环水溶液(3mL)中依次加入N-{3-溴-4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺(20mg)、N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2- 基)-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，13-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg)、氟化铯(22mg)和PdCl2(dppf)(3mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.32(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz 2H)，7.21-7.25(m，2H)，7.17(dd，J＝8.8 Hz，2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，3.61 (s，3H)，3.45-3.54(m，2H)，3.22(s，6H)，2.96(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例2 4-{4-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基) 苯氧基}-3-氟苄腈
Figure GPA0000299309280000193
步骤A：4-{2-溴-4-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}苯氧基}-3-氟苄腈
Figure GPA0000299309280000194
以2-溴-1-氟-4硝基苯和3-氟-4-羟基苯甲腈为原料参考实施例1步骤A-D得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31-7.34(m， 1H)，7.06(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(t，J＝8.4Hz，1H)，3.19(s，6H)。
步骤B：4-溴-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000201
向4-溴-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(0.5g，参考文献J.Med.Chem. 2017，60，8369-8384方法得到)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入四丁基氟化铵(0.5g)，加热至70℃搅拌2小时，将反应液分散在乙酸乙酯中，并用水洗，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到产品(0.35 g)，m/z＝227[M+1]+。
步骤C：6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000202
N2保护下，向1，4-二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中依次加入4-溴-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(0.35g)、联硼酸频哪醇酯(0.66g)、Xphos(31mg)、乙酸钾(0.28g)和 Pd2(dba)3(30mg)，加热至80℃搅拌过夜，冷却至室温，反应液分散在乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3溶液洗，水洗，经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/1)纯化得到产品(0.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(brs，1H)，7.47(s，1H)，7.24-7.26(m，1H)，6.76-6.77(m，1H)，3.66(s， 3H)，1.36(s，12H)。
步骤D：4-{4-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4- 基)苯氧基}-3-氟苄腈
Figure GPA0000299309280000203
N2保护下，在80％二氧六环水溶液(3mL)中依次加入4-{2-溴-4-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基} 苯氧基}-3-氟苄腈(40mg)、6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮(43mg)、氟化铯(48mg)和PdCl2(dppf)(4mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.25-7.30(d，2H)，7.21(t，J＝2.8Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)， 7.09(s，1H)，7.06d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(t，J＝8.4Hz，1H)，6.41(t，J＝2.8Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.20(s， 6H)。
实施例3 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000204
步骤A：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000211
N2保护下，向80％的二氧六环水溶液(3mL)中依次加入N-{3-溴-4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺(40mg)、6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-C]吡啶-7-酮(61mg，参考文献J.Med.Chem.2017，60，8369-8384方法得到)、氟化铯(44mg)和PdCl2(dppf)(4mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝ 1/30)分离得到产物(45mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.15(m，2H)，7.01-7.05(m，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.49(d，J＝3.2Hz， 1H)，3.45(s，3H)，3.20(s，6H)，2.96(s，3H)，2.41(s，3H)。
步骤B：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000212
向4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(45mg)的乙醇(1mL)溶液中加入1moL/L的NaOH溶液(1mL)，随后加热至80℃搅拌1小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.59(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.23(t，J ＝2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz， 2H)，6.41(t，J＝2.4Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.21(s，6H)，2.95(s，3H)。
实施例4 4-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000213
步骤A：N-[5-溴-6-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]-S，S-二甲基磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000214
以3-溴-2-氟-5硝基吡啶和2，4-二氟苯酚为原料参考实施例1步骤A-D得到。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17-7.23(m，1H)， 6.87-6.97(m，2H)，3.15(s，6H)。
步骤B：4-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000221
参考实施例3步骤A得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝3.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)， 7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.07-7.13(m，1H)，6.84-6.95(m，2H)，6.54(d， J＝3.2Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.16(s，6H)，2.40(s，3H)。
步骤C：4-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000222
参考实施例3步骤B得到产物(24mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，7.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62(d，J＝2.8Hz，1H)，7.25(s，1H)， 7.24(d，1H)，7.11-7.17(m，1H)，6.84-6.96(m，2H)，6.51(d，J＝2.8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.17(s，6H)。
实施例5 4-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000223
步骤A：2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-硝基苯
Figure GPA0000299309280000224
将2，4-二氟苯酚(1.43g)、2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.2g)和碳酸铯(4.9g)加入DMSO(20mL) 中，100℃下搅拌2小时，冷却至室温，将反应混合物倒入水中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到产物(3.4g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.21(td，J＝ 8.8Hz，5.2Hz，1H)，6.94-7.06(m，2H)，6.73(d，J＝9.2Hz，1H)。
步骤B：3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯胺
Figure GPA0000299309280000225
室温下，向2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(3.4g)的乙醇(30mL)和乙酸(10mL)溶液中分批加入锌粉(6.0g)，约10分钟加完，继续室温搅拌2小时。加入二氯甲烷稀释，过滤，滤液减压蒸干，残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(2.81g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90-6.95(m，2H)，6.72-6.81(m，3H)，6.58(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)， 3.70(s，2H)。
步骤C：4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺
Figure GPA0000299309280000231
将3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯胺(2.0g)、联频哪醇硼酸酯(3.4g)、醋酸钾(1.6g)、Pd(dppf)Cl2 (241mg)溶于二氧六环(50m1)中，氮气保护下于100℃下搅拌12小时，减压浓缩除去溶剂，混合物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/40)分离得到产物(900mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝2.8Hz，1H)，6.79-6.93(m，3H)，6.61-6.67(m，1H)，6.56(td，J ＝9.2Hz，5.2Hz，1H)，3.65-4.46(brs，2H)，1.16(s，12H)。
步骤D：4-[5-氨基-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -7-酮
Figure GPA0000299309280000232
N2保护下，向二氧六环溶液∶水(30mL∶6mL)中依次加入4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼烷-2-基)苯胺(900mg)、4-溴-6-甲基-1-对甲基苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮 (1.2g)、磷酸钾(1.6g)和PdCl2(dppf)(190mg)，随后加热至100℃搅拌12小时。冷却至室温，加入水，二氯甲烷萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/30)分离得到产物(1.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H，)，7.86(d，J＝3.6Hz，1H，)，7.30(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.11(s，1H)，6.63-6.81(m，6H)，6.46(d，J＝3.6Hz，1H)，3.56-3.72(brs，2H)，3.51(s，3H)，2.41(s，3H)。
步骤E：4-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-碘苯)-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000233
冰浴下，向4-[5-氨基-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-7-酮(200mg)的33％硫酸(10mL)和乙腈(10mL)溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(29mg)的水 (1mL)溶液，约5分钟加完。15分钟后慢慢滴加碘化钾(252mg)的水(3mL)溶液，加完，自然升温至室温搅拌1小时。倒入含冰的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)中，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10 mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/30)分离得到产物(120mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(s，1H)，6.86-6.95(m，2H)，6.77-6.82(m，1H)， 6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝3.6Hz，1H)，3.55(s，3H)，2.41(s，3H)。
步骤F：4-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧基)-λ6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000241
N2保护下，向无水二氧六环(10mL)中依次加入4-[2-(2，4-二氟苯氧基)-5-碘苯]-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(30mg)、二甲基亚磺酰亚胺(5mg)、碳酸铯(23mg)、 Xantphos(2mg)和Pd2(dba)3(1mg)，随后加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM ＝1/25)分离得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝3.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.15(s，1H)，7.08(d，J＝2.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.77-6.84(m，3H)，6.66-6.73(m，1H)， 6.50(d，J＝3.6Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.16(s，6H)，2.40(s，3H)。
步骤G：4-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000242
向乙醇∶1N NaOH溶液(3mL∶3mL)中加入4-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-{[二甲基(氧基)-λ6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(10mg)，70℃下搅拌1小时。冷却至室温，减压浓缩，加入磷酸氢二钠饱和水溶液，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.58-9.68(brs，1H)，7.24(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(t，J＝2.4Hz，1H)，7.14 (s，1H)，7.03(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.77-6.85(m，3H)，6.63-6.69(m，1H)，6.46(t，J＝2.4Hz，1H)， 3.65(s，3H)，3.17(s，6H)。
实施例6 4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000243
步骤A：N-{3-溴-4-[4-(2-氯-6-甲基苯氧基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000244
以2-溴-1-氟-4-硝基苯和2-氯-6-甲基苯酚为原料参考实施例1步骤A-D得到。得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)，7.07-7.10 (m，1H)，6.83(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.26(d，J＝8.8Hz，1H)，3.14(s，6H)，2.18(s，3H)。
步骤B：4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000251
N2保护下，向1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中依次加入N-{3-溴-4-[4-(2-氯-6- 甲基苯氧基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺(80mg)、6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2- 基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(58mg)、磷酸钾(90mg)和PdCl2(dppf)(8mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯淋洗，滤液蒸干，残余物用制备薄层板(100％EtOAc)分离得到产物(70mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32(brs，1H)，7.31(s，1H)，7.28(d，J＝1.2Hz 1H)，7.25-7.26(m，1H)， 7.24(d，J＝2.8Hz，1H)，7.09-7.11(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，6.89(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.54-6.55 (m，1H)，6.34(d，J＝8.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.15(s，6H)，2.07(s，3H)。
实施例7 4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6， 7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000252
N2保护下，向1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中依次加入N-{3-溴-4-[4-(2-氯-6- 甲基苯氧基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺(34mg)、N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg)、磷酸钾(42mg)和PdCl2(dppf)(3.7 mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯淋洗，滤液蒸干，残余物用制备薄层板(100％EtOAc)分离得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.62(brs，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.37(s，1H)，7.27-7.29(m，1H)， 7.23-7.26(m，1H)，7.11-7.12(m，2H)，7.03-7.07(m，1H)，6.93(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.34(d，1H)，3.74 (s，3H)，3.51(q，J＝6.4Hz，2H)，3.17(s，6H)，2.07(s，3H)，1.25(t，J＝6.4Hz，3H)。
实施例8 4-{2-(2，4-二氟苯基)氨基-5-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000253
步骤A：2-溴-4-硝基-N-(2，4-二氟苯基)苯胺
Figure GPA0000299309280000254
以2-溴-1-氟-4-硝基苯和2，4-二氟苯胺为原料参考实施例1步骤A得到产物(2.5g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.47(d，J＝2.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.34-7.38(m， 1H)，6.96-7.03(m，1H)，6.68-6.80(m，2H)，3.53(brs，1H)。
步骤B：2-溴-4-硝基-N-(2，4-二氟苯基)-N-叔丁氧羰基苯胺
Figure GPA0000299309280000261
在0℃下，向2-溴-4-硝基-N-(2，4-二氟苯基)苯胺(1.60g)的乙腈(50mL)溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯(1.56g)和DMAP(0.92g)，升至室温搅拌过夜。减压蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，并依次用1M HCl水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤后滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/4)纯化得到产物(2.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.13(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz 1H)， 7.31-7.37(m，1H)，6.81-6.93(m，2H)，1.35(s，9H)。
步骤C：2-溴-4-氨基-N’-(2，4-二氟苯基)-N’-叔丁氧羰基苯胺
Figure GPA0000299309280000262
室温下，向2-溴-4-硝基-N’-(2，4-二氟苯基)-N’-叔丁氧羰基苯胺(2.0g)的乙醇(20mL)溶液中加入饱和氯化铵水溶液(1mL)后，分批加入锌粉(1.56g)，室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗，滤液减压蒸干，残余物倒入1N氢氧化钠水溶液中，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(0.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.41(m，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz 1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)， 6.83-6.88(m，1H)，6.76-6.81(m，1H)，6.55(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，3.75(brs，2H)，1.43(s，9H)。
步骤D：2-溴-4-碘-N-(2，4-二氟苯基)-N-叔丁氧羰基苯胺
Figure GPA0000299309280000263
室温下，向2-溴-4-氨基-N’-(2，4-二氟苯基)-N’-叔丁氧羰基苯胺(0.5g)的乙腈(20mL)溶液中加入碘化亚铜(0.48g)和亚硝酸异戊酯(0.22g)后升温至50℃，搅拌1小时。通过硅藻土过滤，滤液减压蒸干，残余物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/4)纯化得到产物(0.15g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.30-7.32(m， 1H)，7.02(d，J＝8.0Hz 1H)，6.79-6.91(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤E：N-{3-溴-4-[N’-(2，4-二氟苯基)-N’-叔丁氧羰基氨基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000264
与实施例1中步骤D相同方法得到产物(120mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.48(m，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.77-6.89(m，2H)，3.15(s，6H)，1.43(s，9H)。
步骤F：4-{2-[N-(2，4-二氟苯基)-N-叔丁氧羰基氨基]-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000265
与实施例2中步骤D相同方法得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(brs，1H)，7.35-7.50(m，1H)，7.08-7.16(m，3H)，6.80-7.00(m，1H)， 6.45-6.54(m，3H)，6.09(s，1H)，3.60(s，3H)，3.17(s，6H)，1.41(s，9H)。
步骤G：4-{2-(2，4-二氟苯基)氨基-5-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000271
在0℃下，向4-{2-[N-(2，4-二氟苯基)-N-叔丁氧羰基氨基]-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(50mg)的二氧六环(2mL)溶液中缓慢加入浓盐酸(1 mL)后，自然升至室温搅拌1小时，旋转蒸发去除溶剂，残余物用薄层硅胶板纯化(100％EtOAc)得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.08(brs，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.03-7.18(m，4H)，6.97(s，1H)， 6.73-6.79(m，2H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，5.39(s，1H)，3.67(s，3H)，3.21(s，6H)。
实施例9 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[(2-甲基-吡啶-3-基)氧基]苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000272
步骤A：N-{3-溴-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000273
以2-甲基-3-羟基吡啶和2-溴-1-氟-4硝基苯为原料参考实施例1中步骤A-D方法得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.39(d，J＝2.8Hz，1H)，7.01-7.06(m，2H)，6.93 (dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，3.16(s，6H)，2.60(s，3H)。
步骤B：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[(2-甲基-吡啶-3-基)氧基]苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000274
与实施例2中步骤D相同方法得到产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.78(brs，1H)，8.08(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.23-7.24(m，1H)， 7.07-7.10(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.85-6.92(m，3H)，6.40-6.42(m，1H)，3.62(s，3H)，3.20 (s，6H)，2.39(s，3H)。
实施例10 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代 -6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000275
步骤A：4-氟-2，6-二甲基苯酚
Figure GPA0000299309280000281
将2-溴-5-氟-1，3-二甲基苯(18.8g)溶于无水四氢呋喃(150mL)中，氮气保护下，-78℃下滴加 2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(45mL)，15分钟加完，在-78℃下继续搅拌20分钟，-78℃下滴加硼酸三甲酯(11.5g)，然后缓慢升至室温，继续搅拌30分钟，冷却至0℃，加入1N的氢氧化钠水溶液 (148mL)，随后加入50％的双氧水溶液(70mL)。升至室温，搅拌1小时，用1N盐酸溶液调解 pH至4-5，加入亚硫酸钠饱和水溶液(100mL)，乙醚萃取，萃取液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(12g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ6.66(d，J＝9.2Hz，2H)，4.38-4.82(brs，1H)，2.21(s，6H)。
步骤B：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1，3-二甲基苯
Figure GPA0000299309280000282
0℃下，向4-氟-2，6-二甲基苯酚(1.00g)的DMSO(20mL)溶液中加入2-溴-1-氟-4-硝基苯(686 mg)和碳酸铯(2.2g)，随后加热至100℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，得到产物(1.4g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8 Hz，2H)，6.46(d，J＝8.8Hz，1H)，2.11(s，6H)。
步骤C：3-溴-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯胺
Figure GPA0000299309280000283
室温下，向2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-5-氟-1，3-二甲基苯(1.4g)的乙醇(20mL)和乙酸(5mL)溶液中分批加入锌粉(1.34g)，约30分钟加完，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷稀释，过滤，滤液减压蒸干，残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(0.82g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43(dd，J＝8.8Hz， 2.8Hz，1H)，6.15(d，J＝8.8Hz，1H)，3.48(s，2H)，2.12(s，6H)。
步骤D：2-(2-溴-4-碘苯氧基)-5-氟-1，3-二甲基苯
Figure GPA0000299309280000284
冰浴下，向3-溴-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯胺(0.20g)的33％硫酸(10mL)和乙腈(10mL) 溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(58mg)的水(1mL)溶液，约5分钟加完。15分钟后慢慢滴加碘化钾(425 mg)的水(3mL)溶液，加完后自然升至室温搅拌1小时。倒入含冰的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL) 中，加入硫代硫酸钠饱和水溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(269mg)。
步骤E：N-[3-溴-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基]-S，S-二甲基磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000285
N2保护下，向无水二氧六环(10mL)中依次加入2-(2-溴-4-碘苯氧基)-5-氟-1，3-二甲基苯(50mg)、二甲基亚磺酰亚胺(13mg)、碳酸铯(59mg)、Xantphos(5mg，0.075eq)和Pd2(dba)3(3mg)，随后加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(PE/EtOAc＝1/1)分离得到产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78-6.83(m，3H)，6.22(d，J＝8.8Hz，1H)，3.13 (s，6H)，2.12(s，6H)。
步骤F：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000291
N2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入N-[3-溴-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基]-S，S-二甲基磺酰亚胺(25mg)、N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2- 基)-6，7-二氢-1H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(25mg)、磷酸钾(25mg)和PdCl2(dppf)(4mg)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/25)分离得到产物(18mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.75(s，1H)，7.24(s，2H)，6.88-6.92(m，2H)，6.75-6.84(m，3H)，6.34(d， J＝8.8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.48-3.56(m，2H)，3.16(s，6H)，2.07(s，6H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例11 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000292
步骤A：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000293
N2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入N-[3-溴-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基]-S，S-二甲基磺酰亚胺(26mg)、6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲基苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(17mg)、磷酸钾(28mg)和PdCl2(dppf)(5mg)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/25)分离得到产物(24mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)， 7.17(s，1H)，7.06(d，J＝2.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.50(d，J＝ 3.6Hz，1H)，6.30(d，J＝8.8Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.14(s，6H)，2.41(s，3H)，2.03(s，6H)。
步骤B：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000294
向乙醇∶1N NaOH溶液(3mL∶3mL)中加入4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(24mg)，加热至70℃搅拌1小时。冷却至室温，减压浓缩，加入磷酸氢二钠饱和水溶液，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(17mg， 99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(s，1H)， 6.88(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45-6.47(m，1H)，6.32(d，J＝8.8Hz，1H)，3.70 (s，3H)，3.14(s，6H)，2.06(s，6H)。
实施例12 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000301
步骤A：3-[(2-溴-4-硝基苯氧基)甲基]四氢呋喃
Figure GPA0000299309280000302
将(四氢呋喃-3-基)甲醇(460mg)和2-溴-1-氟-4-硝基苯(1.0g)溶于DMSO(20mL)中，加入碳酸铯(2.2g)，于110℃下搅拌2小时，随后冷却至室温，加入大量的水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗多次，减压除去溶剂得到油状产物(1.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，6.94(d，J＝ 9.2Hz，1H)，4.03-4.11(m，2H)，3.92-3.98(m，2H)，3.76-3.85(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)， 1.76-1.85(m，1H)。
步骤B：3-溴-4-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯胺
Figure GPA0000299309280000303
将3-[(2-溴-4-硝基苯氧基)甲基]四氢呋喃(100mg)溶于乙醇(20mL)中，分别加入醋酸(96mg) 和锌粉(108mg)，于室温下搅拌1小时，硅藻土过滤，加入饱和碳酸钠水溶液调节pH至9，乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，得到油状粗品，乙酸乙酯淋洗快速柱层析得到纯品(90mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81(d，J＝2.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.8Hz， 2.8Hz，1H)，3.37-3.95(m，6H)，3.40-3.62(brs，2H)，2.70-2.78(m，1H)，2.07-2.12(m，1H)，1.74-1.79(m，1H)。
步骤C：3-[(2-溴-4-碘苯氧基)甲基]-四氢呋喃
Figure GPA0000299309280000304
冰浴下，向3-溴-4-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯胺(1.9g)的33％硫酸(30mL)和乙腈(30mL) 溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(626mg)的水(1mL)溶液，约5分钟加完。15分钟后慢慢滴加碘化钾(6.8 g)的水(10mL)溶液，加完，自然升温至室温搅拌1小时。倒入含冰的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL) 中，加入硫代硫酸钠饱和溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc＝5/1)分离得到产物(1.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.64(d，J＝ 8.8Hz，1H)，3.89-3.97(m，4H)，3.73-3.83(m，2H)，2.75-2.82(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，1.57-2.04(m，1H)。
步骤D：N-{3-溴-4-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000311
N2保护下，向无水二氧六环(10mL)中依次加入3-[(2-溴-4-碘苯氧基)甲基]-四氢呋喃(108mg)、二甲基亚磺酰亚胺(32mg，1.2eq)、碳酸铯(456mg)、Xantphos(12mg)和Pd2(dba)3(7mg)，随后加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(PE/EtOAc＝3/1)分离得到产物(51mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝ 8.8Hz，1H)，3.86-3.96(m，4H)，3.74-3.82(m，2H)，3.12(s，6H)，2.74-2.8(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)， 1.74-1.83(m，1H)。
步骤E：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000312
N2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入N-{3-溴-4-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺(50mg)、6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲基苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(37mg)、磷酸钾(60mg)和PdCl2(dPPf)(10mg)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(36mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝3.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.07(s，1H)，7.04(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，6.99(d，J＝2.8Hz，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz，1H)，6.37(d，J＝ 3.6Hz，1H)，3.64-3.85(m，5H)，3.55(s，3H)，3.48(dd，J＝8.8Hz，5.2Hz，1H)，3.14(s，6H)，2.46-2.54(m， 1H)，2.41(s，3H)，1.87-1.93(m，1H)，1.49-1.62(m，1H)。
步骤F：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[(四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000313
向乙醇∶1N NaOH溶液(3mL∶3mL)中加入4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[(四氢呋喃-3- 基)甲氧基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(36mg)，加热至70℃搅拌1小时。冷却至室温，减压浓缩，加入磷酸氢二钠饱和水溶液，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝25/1)分离得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，7.22(t，J＝2.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.8Hz，1H)，7.03-7.06 (m，2H)，6.88(d，J＝8.4，1H)，6.33(t，J＝2.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.2Hz，6.4Hz，1H)，3.80(dd，J＝9.2Hz， 7.6Hz，1H)，3.63-3.76(m，6H)，3.50(dd，J＝8.4Hz，5.6Hz，1H)，3.15(s，6H)，2.49-2.57(m，1H)，1.86-1.95 (m，1H)，1.51-1.60(m，1H)。
实施例13 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸
Figure GPA0000299309280000321
步骤A：6-甲基-7-氧代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-6，7-二氢-1H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸丁酯
Figure GPA0000299309280000322
N2保护下，向无水二氧六环(30mL)中依次加入丁基-4-溴-6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸酯(300mg)、联硼酸频那醇酯(792mg)、无水醋酸钾(304mg)、 Pd2(dba)3(28mg)和x-phos(59mg，0.2eq)，随后加热至75℃搅拌12小时。冷却至室温，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(210mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s， 1H)，4.40(t，J＝6.4Hz，2H)，3.57(s，3H)，2.43(s，3H)，1.75-1.83(m，2H)，1.43-1.53(m，2H)，1.27(s，12H)， 0.98(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-1- 对甲苯磺酰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸丁酯
Figure GPA0000299309280000323
N2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入N-[3-溴-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基]-S，S-二甲基磺酰亚胺(83mg)、6-甲基-7-氧代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸丁酯(160mg)、磷酸钾(93mg)和PdCl2(dppf)(16mg)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝25/1)分离得到产物(44mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.02(d，J ＝2.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.91(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.74(s，1H)，6.31(d，J＝8.8Hz， 1H)，4.36(t，J＝6.8Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.14(s，6H)，2.44(s，3H)，2.03(s，6H)，1.70-1.76(m，2H)，1.41-1.47 (m，2H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤C：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-6，7- 二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸
Figure GPA0000299309280000324
向乙醇∶1NNaOH溶液(3mL∶3mL)中加入4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸丁酯(20mg)，加热至70℃搅拌1小时。冷却至室温，减压浓缩，加入磷酸氢二钠饱和水溶液，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.21(s，1H)，7.22(s，2H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8Hz， 2.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.75(s，1H)，6.34(d，J＝8.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.17(s，6H)，2.09(s，6H)。
实施例14 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure GPA0000299309280000331
将4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸(8mg)溶于乙醇(10mL)中，加入浓硫酸(0.3mL)，加热至80℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，加入1N氢氧化钠水溶液调解pH至9，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)，7.12-7.15(m，3H)，6.92(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.74(s，1H)，6.33(d，J＝8.8Hz，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.17(s，6H)，2.06(s，6H)， 1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例15 4-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-[(1-氧化四氢-1λ6-噻吩-1-亚基)氨基]苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000332
步骤A：1-亚氨基四氢-1H-1λ6-噻吩-1-氧化物
Figure GPA0000299309280000333
将四甲基亚砜(1.0g)溶于甲醇(20mL)中，随后依次加入碘苯二乙酸(9.3g)和氨基甲酸铵(3 g)，于25℃下搅拌1小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1)分离得到油状产物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.12-3.16(m，4H)，2.24-2.78(m，4H)。
步骤B：2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-碘苯
Figure GPA0000299309280000334
冰浴下，向3-溴-4-(2，4-二甲基氟苯)苯胺(5.0g)的33％硫酸(70mL)和乙腈(70mL)溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(1.4g)的水(20mL)溶液，约30分钟加完。30分钟后慢慢滴加碘化钾(8.3g)的水(40mL)溶液，约30分钟加完，自然升温至室温搅拌1小时。倒入含冰的饱和碳酸氢钠水溶液(300 mL)中，加入硫代硫酸钠饱和水溶液(100mL)，乙酸乙酯萃取。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(PE/EtOAc＝20/1)分离得到产物(5.4 g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.94-7.05(m， 2H)，6.84-6.89(m，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤C：1-{[3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]亚氨基}四氢-1H-1λ6-噻吩-1-氧化物
Figure GPA0000299309280000341
N2保护下，向无水二氧六环(10mL)中依次加入2-溴-1-(2，4-二氟苯氧基)-4-碘苯(100mg)、1- 亚氨基四氢-1H-1λ6-噻吩-1-氧化物(35mg)、碳酸铯(313mg)、Xantphos(11mg)和Pd2(dba)3(6mg)，随后加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(76mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，6.86(td，J＝8.8Hz，5.6Hz， 1H)，6.76-6.81(m，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.14-3.20(m，2H)，2.22-2.36(m，4H)。
步骤D：4-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-[(1-氧化四氢-1λ6-噻吩-1-亚基)氨基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基 -1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000342
N2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入1-{[3-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]亚氨基}四氢-1H-1λ6-噻吩-1-氧化物(76mg)、6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊烷-2-基)-1-对甲基苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(53mg)、磷酸钾(81mg)和PdCl2(dppf)(14mg，0.1 eq)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(d，J＝3.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)， 7.15(s，1H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.75-6.83(m，3H)，6.65-6.71(m，1H)， 6.50(d，J＝3.6Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.38-3.44(m，2H)，3.13-3.20(m，2H)，2.40(s，3H)，2.24-2.37(m，4H)。
步骤E：4-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-[(1-氧化四氢-1λ6-噻吩-1-亚基)氨基]苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000343
向乙醇∶1N NaOH溶液(3mL∶3mL)中加入4-{2-(2，4-二氟苯氧基)-5-[(1-氧代四氢-1λ6-噻吩-1-亚基) 氨基]苯基}-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(29mg)，加热至70℃搅拌1 小时。冷却至室温，减压浓缩，加入磷酸氢二钠饱和水溶液，二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝25/1)分离得到产物(28mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.14(s，1H)，7.01(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.75-6.86(m，3H)，6.62-6.68(m，1H)，6.46(d，J＝3.6Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.38-3.47(m，2H)， 3.13-3.21(m，2H)，2.24-2.37(m，4H)。
实施例16 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基}-N-乙基-6-甲基 -7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000344
步骤A：N-[5-溴-6-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]-S，S-二甲基磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000351
以3-溴-2-氟-5-硝基吡啶和4-氟-2，6-二甲基苯酚为原料参考实施例1步骤A-D得到得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，3.15(s，6H)，2.11(s，6H)。
步骤B：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基}-N-乙基-6-甲基 -7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000352
N2保护下，向80％的二氧六环水溶液(10mL)中依次加入N-[5-溴-6-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)吡啶 -3-基]-S，S-二甲基磺酰亚胺(50mg)、N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2- 基)-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(54mg)、磷酸钾(55mg)和PdCl2(dppf)(10mg)，随后加热至80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(DCM/MeOH＝30/1)分离得到产物(46mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.67(s，1H)，7.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(d，J＝2.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.59(s，1H)，3.72(s，3H)，3.46-3.56(m，2H)，3.14(s， 6H)，2.07(s，6H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例17 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[3-甲基-4-氧代吡啶-1(4H)-基]苯基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000353
步骤A：1-(2-溴-4-硝基苯基)-3-甲基吡啶-4(1H) -酮
Figure GPA0000299309280000354
以2-溴-1-氟-4硝基苯和3-甲基-4-羟基吡啶为原料参考实施例1中步骤A方法得到产物(3.1g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.64(d，J＝2.8Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.30-7.34(m，2H)，6.47(d，J＝7.6Hz，1H)，2.09(s，3H)。
步骤B：1-(2-溴-4-氨基苯基)-3-甲基吡啶-4(1H) -酮
Figure GPA0000299309280000355
参考实施例1中步骤B方法得到产物(0.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.27(m，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(d，J＝2.8Hz，1H)，6.66 (dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.44-6.46(m，1H)，4.01(brs，2H)，2.10(s，3H)。
步骤C：1-(2-溴-4-碘苯基)-3-甲基吡啶-4(1H)-酮
Figure GPA0000299309280000361
参考实施例1中步骤C方法得到产物(80mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.24-7.27(m， 2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝7.6Hz，1H)，2.08(s，3H)。
步骤D：N-{3-溴-4-[3-甲基-4-氧代吡啶-1(4H) -基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000362
参考实施例1中步骤D方法得到产物(55mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26-7.28(m，2H)，7.18-7.20(m，1H)，7.11(dd，J ＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，3.22(s，6H)，2.08(s，3H)。
步骤E：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-[3-甲基-4-氧代吡啶-1(4H)-基]苯基}-6-甲基-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000363
以N-{3-溴-4-[3-甲基-4-氧代吡啶-1(4H)-基]苯基}-S，S-二甲基磺酰亚胺和6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料，参考实施例2步骤D方法得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.03(brs，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.18-7.22(m，4H)，6.65(s，1H)，6.21 (d，J＝7.6Hz，1H)，6.14(d，J＝2.4Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.23(s，6H)，1.99(s，3H)。
实施例184-{3-(2，4-二氟苯氧基)-6-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-2-基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000364
步骤A：5-氟吡啶甲酸乙酯
Figure GPA0000299309280000365
0℃下，向5-氟吡啶甲酸(5.00g)的乙醇(42mL)溶液中依次缓慢滴加DMF(0.1mL)和氯化亚砜(5.6mL)，加完继续搅拌15分钟，随后慢慢加热至回流反应4小时。冷却，减压浓缩，余物倒入冰水中，饱和碳酸氢钠溶液调pH到8-9，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(5.50g)。
步骤B：5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶甲酸乙酯
Figure GPA0000299309280000371
室温下，向5-氟吡啶甲酸乙酯(5.40g)的DMF(60mL)溶液中依次加入2，4-二氟苯酚(4.15g) 和碳酸钾(8.82g)，加完加热至100℃反应过夜。冷却，加水(400mL)稀释，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(8.40g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝2.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)， 6.92-7.04m，2H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤C：5-(2，4-二氟苯氧基)-2-(乙氧基羰基)吡啶1-氧化物
Figure GPA0000299309280000372
室温下，向5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶甲酸乙酯(1.00g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入85％间氯过氧苯甲酸(1.45g)，加完室温反应过夜。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，搅拌15分钟，二氯甲烷萃取3次。合并萃取液，依次用饱和硫代硫酸钠溶液、水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物(1.00g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(td，J＝8.8Hz，5.6 Hz，1H)，6.93-7.04(m，2H)，6.86(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz， 3H)。
步骤D：6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶甲酸乙酯
Figure GPA0000299309280000373
0℃下，向5-(2，4-二氟苯氧基)-2-(乙氧基羰基)吡啶1-氧化物(1.00g)的DMF(15mL)溶液中依次加入四甲基溴化铵(1.37g)和甲磺酸酐(1.24g)。加完慢慢升温至室温反应3小时。反应完毕，倒入含冰水的碳酸氢钠溶液(40mL)，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/5～1/1)纯化得到产物(0.80 g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(td，J＝8.8Hz，5.6Hz，1H)，6.94-7.05(m， 3H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤E：6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶甲酸
Figure GPA0000299309280000374
0℃下，向6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶甲酸乙酯(0.60g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入30％氢氧化钾溶液(1.50mL)。加完升温至室温反应2小时。反应完毕，减压浓缩，加水，稀盐酸调pH 至4-5，搅拌5分钟，过滤收集固体得到产物(0.50g)。
步骤F：[6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA0000299309280000375
室温下，向6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶甲酸(0.45g)的无水叔丁醇(10mL)溶液中依次加入叠氮磷酸二苯酯(0.75g)、三乙胺(0.80mL)和二碳酸二叔丁酯(1.19g)。加完升温至90℃反应4小时。反应完毕，减压浓缩，倒入含冰水的饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/10～1/3) 纯化得到产物(0.31g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92-6.99 (m，2H)，6.81-6.87(m，1H)，1.51(s，9H)。
步骤G：6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-胺
Figure GPA0000299309280000381
0℃下，向[6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.31g)的二氧六环(10mL)溶液中滴加浓盐酸(5mL)，加完升至室温反应24小时。反应完毕，减压浓缩，倒入含冰水的饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物(0.22g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.97(m，1H)，6.75-6.86(m，2H)，6.42(d，J＝ 8.4Hz，1H)，4.52(brs，2H)。
步骤H：2-溴-3-(2，4-二氟苯氧基)-6-碘吡啶
Figure GPA0000299309280000382
室温下，向6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.32g)的二碘甲烷(4mL)溶液中依次加入碘(0.27 g)和碘化亚铜(0.20g)，加热至80℃，滴加亚硝酸异戊酯(0.34g)，加完继续反应2小时。反应完毕，冷却，倒入含冰水的碳酸氢钠溶液(20mL)，二氯甲烷萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，余物经硅胶柱层析(DCM/PE＝1/10～1/3)纯化得到产物(0.20 g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(td，J＝8.8Hz，5.6Hz，1H)，6.97-7.02(m， 1H)，6.89-6.94(m，1H)，6.67(dd，J＝8.4Hz，0.8Hz，1H)。
步骤I：((6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000383
以2-溴-3-(2，4-二氟苯氧基)-6-碘吡啶为原料参考实施例1步骤D得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.97(m，1H)，6.87(td，J＝8.8Hz，5.6Hz， 1H)，6.77-6.82(m，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，3.37(s，6H)。
步骤J：4-溴-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000299309280000384
向4-溴-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(1.73g)的乙腈(20mL)溶液中依次加入(Boc)2O (2.47g)和DMAP(1.44g)并在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩，残留物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)纯化后得到产物(2.10g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，3.55(s，3H)， 1.62(s，9H)。
步骤K：6-甲基-7-氧代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000299309280000385
以4-溴-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯为原料参考与实施例1中步骤I 方法得到产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，6.79(d，J＝3.6Hz，1H)，3.62(s，3H)， 1.65(s，9H)，1.341.65(s，12H)。
步骤L：4-{3-(2，4-二氟苯氧基)-6-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-2-基}-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000299309280000391
氮气保护下，向80％的二氧六环水溶液(3mL)中依次加入((6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酰亚胺(59mg)、6-甲基-7-氧代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6，7- 二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(65mg)、氟化铯(83mg)和PdCl2(AtaPhos)(9mg)，随后加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备薄层板(MeOH/DCM＝1/20)分离得到产物(58mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.58-7.59(m，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.17(m，1H)， 6.85-6.92(m，1H)，6.65-6.75(m，3H)，3.63(s，3H)，3.33(s，6H)，1.65(s，9H)。
步骤M：4-{3-(2，4-二氟苯氧基)-6-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-2-基}-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000392
室温下，向4-{3-(2，4-二氟苯氧基)-6-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-2-基}-6-甲基-7-氧代-6，7- 二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50mg)中加入4moL/L的氯化氢二氧六环溶液(1mL)，加完升至室温反应2小时。反应完毕，减压浓缩，倒入含冰水的碳酸氢钠溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物(35mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.01(brs，1H)，9.56(brs，1H)，7.72(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.14(t，J＝2.4Hz，1H)，6.85-6.91(m，1H)，6.64-6.76(m，3H)，3.66(s，3H)，3.35(s，6H)。
实施例19 4-{5-(2，4-二氟苯氧基)-2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-4-基}-6-甲基-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000393
步骤A：4-溴-5-氟吡啶甲酸
Figure GPA0000299309280000394
在氮气和-78℃下，向5-氟吡啶甲酸(0.50g)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加2moL/L 的LDA四氢呋喃溶液(3.5mL)，加完继续反应15分钟，随后慢慢升温至-20℃反应30分钟。冷却至-78℃，滴加二氯四溴乙烷(1.15g)的无水四氢呋喃(3mL)溶液，加完继续反应30分钟，随后慢慢升温至-10℃反应2小时。饱和柠檬酸水溶液(15mL)淬灭反应，加入氯化钠固体至饱和，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得到产物粗品(0.50g)，可以直接用于下一部分反应。
步骤B：4-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯
Figure GPA0000299309280000401
室温下，向4-溴-5-氟吡啶甲酸(0.50g)的甲醇(60mL)溶液中加入浓硫酸(0.1mL)，加完加热至70℃反应1小时。冷却，浓缩，余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。余物经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝1/20～1/10) 纯化得到产物(0.32g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，4.00(s，3H)。
步骤C：4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶甲酸甲酯
Figure GPA0000299309280000402
室温下，向4-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(0.32g)的DMF(4mL)溶液中依次加入2，4-二氟苯酚(0.20 g)和碳酸钾(0.38g)，加完加热至80℃反应2小时。冷却，加水(40mL)稀释，过滤收集固体得到产物(0.45g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.16(td，J＝8.8Hz，5.2Hz，1H)，6.99-7.04(m， 1H)，6.92-9.97(m，1H)，3.99(s，3H)。
步骤D：4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶甲酸
Figure GPA0000299309280000403
0℃下，向4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶甲酸甲酯(0.45g)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2.5moL/L 的氢氧化钠溶液(5mL)。加完升温至室温反应2小时。反应完毕，减压浓缩，加水，稀盐酸调pH至 4-5，搅拌5分钟，过滤收集固体得到产物(0.42g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.94(s，1H)，7.21(td，J＝8.8Hz，5.6Hz，1H)，7.01-7.07(m， 1H)，6.95-7.01(m，1H)。
步骤E：[4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA0000299309280000404
以4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶甲酸为原料参考实施例18步骤F得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.82(s，1H)，7.35(s，1H)，6.93-6.99(m，1H)，6.89-6.91(m， 1H)，6.78-6.84(m，1H)，1.52(s，9H)。
步骤F：4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-胺
Figure GPA0000299309280000405
以[4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯为原料参考实施例18步骤G得到。
步骤G：4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-2-碘吡啶
Figure GPA0000299309280000411
以4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-胺为原料参考实施例18步骤H得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.82(s，1H)，7.07(td，J＝8.8Hz，5.6Hz，1H)，6.96-7.02(m， 2H)，6.87-6.93(m，1H)。
步骤H：((4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000412
以4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-2-碘吡啶为原料参考实施例1步骤D得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.08(s，1H)，6.92-6.97(m，1H)，6.87(td，J＝8.8Hz，5.2Hz， 1H)，6.76-6.81(m，1H)，3.34(s，6H)。
步骤I：4-{5-(2，4-二氟苯氧基)-2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-4-基}-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000299309280000413
以((4-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酰亚胺为原料参考实施例18步骤L得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.87(s，1H)，6.81-6.86 (m，1H)，6.76(td，J＝8.8Hz，5.6Hz，1H)，6.63-6.69(m，1H)，6.44(d，J＝3.6Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.39(s， 6H)，1.65(s，9H)。
步骤J：4-{5-(2，4-二氟苯氧基)-2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-4-基}-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000414
以4-{5-(2，4-二氟苯氧基)-2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-4-基}-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢 -1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯为原料参考实施例18步骤M得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.95(s，1H)，7.27(s，1H)，7.01(s，1H)，6.79-6.85(m，2H)， 6.77(td，J＝8.8Hz，5.6Hz，1H)，6.61-6.68(m，1H)，6.50(t，J＝2.8Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.39(s，6H)。
实施例20 4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-6-甲基-1，6-二氢-7H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000421
步骤A：3-溴-2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-硝基吡啶
Figure GPA0000299309280000422
室温下，向2-氯-6-甲基苯酚(1.0g)的无水DMF(10mL)溶液中加入2-氯-3-氟-溴-5-硝基吡啶 (1.66g)和碳酸铯(4.56g)，将反应液加热至120℃搅拌过夜。反应完毕后加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相经过无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝2/1)纯化得到产物(2.40 g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34-7.35(m，1H)， 7.16-7.23(m，2H)，2.20(s，3H)。
步骤B：((5-溴-6-(2-氯-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000423
以3-溴-2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-硝基吡啶为原料参考实施例1步骤B-D得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.75(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.11-7.16(m， 1H)，3.12-3.15(m，6H)，2.19(s，3H)。
步骤C：4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-6-甲基-1，6-二氢 -7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure GPA0000299309280000424
以((5-溴-6-(2-氯-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酰亚胺和6-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮为原料参考实施例2步骤D得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(brs，1H)，7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.13-7.15(m，1H)，7.04-7.08(m，1H)，6.58(dd，J＝2.8Hz，2.4Hz，1H)，3.72(s，3H)， 3.15-3.18(m，6H)，2.13(s，3H)。
实施例21 4-{2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-吡啶-3-基}-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000425
以((5-溴-6-(2-氯-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酰亚胺和N-乙基-6-甲基-7-氧代 -4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺为原料参考实施例1步骤J得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(brs，1H)，7.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(d，J＝2.8Hz，1H)，7.47(s， 1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.06-7.16(m，4H)，3.74(s，3H)，3.52(q，J＝7.2Hz，2H)，3.18(s，6H)，2.11(s，3H)， 1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例22 4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代 -N-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000431
步骤A：4-溴-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸
Figure GPA0000299309280000432
将4-溴-6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸正丁酯(300mg)于乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中在80℃下反应1小时，冷至室温后，减压浓缩，用1N的盐酸调节pH至5，有固体析出，抽滤得到固体，固体经多次水洗并烘干得到白色固体产物(160mg)。
步骤B：4-溴-6-甲基-7-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000433
氮气保护下，将4-溴-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(150mg)溶于二氯甲烷中(10mL)，加入2滴DMF，0℃下逐滴加入草酰氯(60mg)，并于室温下反应1小时，加入三氟乙基胺(220mg)和三乙胺(111mg)，并于室温下反应1小时。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。余物用柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)得到产物(190mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.79(s，1H)，9.06(t，J＝6.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.01(s，1H)， 4.06-4.12(m，2H)，3.49(s，3H)。
步骤C：
((4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6- 磺酰亚胺
Figure GPA0000299309280000434
氮气保护下，向二氧六环(20mL)中加入N-[3-溴-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基]-S，S-二甲基磺酰亚胺(100mg)、联频哪醇硼酸酯(76mg)、无水碳酸钾(72mg)和PdCl2(dppf)(19mg)，随后加热至100℃反应12小时。反应结束后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗有机相溶液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。余物用制备薄层板分离(DCM/EA＝3/1)得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝9.2Hz，2H)，6.17(d，J＝ 8.8Hz，1H)，3.13(s，6H)，2.12(s，6H)，1.34(s，12H)。
步骤D：4-{5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}-2-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)苯基}-6-甲基-7-氧代 -N-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000299309280000441
氮气下，将((4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基) 二甲基-λ6-磺酰亚胺(30mg)、4-溴-6-甲基-7-氧代N-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2- 甲酰胺(24mg)、无水磷酸钾(30mg)和PdCl2(dppf)(5mg)于二氧六环和水(10mL/2mL)中在 80℃下反应4小时。冷却，减压浓缩，加水，二氯甲烷萃取，用水和饱和食盐水洗有机相溶液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，余物用制备薄层板分离(DCM/MeOH＝20/1)得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.19(s，1H)，7.43(s，1H)，7.28(s，1H)，7.11(s，1H)，6.84(dd，J＝8.8Hz， 2.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，6.35(d，J＝8.8Hz，1H)，5.35-5.60(brs，1H)，4.08-4.17(m，2H)，3.72(s， 3H)，3.16(s，6H)，2.07(s，6H)。
生物活性试验
1.化合物的体外酶学活性测定BRD4(BD2)
本申请中，化合物对BRD4(BD2)酶结合反应的抑制IC50值采用匀相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。将化合物从1mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2 μL的化合物加入到18μL的反应缓冲液(20mM HEPES pH 7.5，150mM NaCl，5mMDTT，0.005％ Tween 20和100μg/mL BSA)中进行稀释，混匀后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的上述反应缓冲液中进行再次稀释混匀(化合物DMSO终浓度为0.1％)。取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384，购买于PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-BRD4(BD2，349-460aa)(终浓度为2nM)，离心混匀，再加入2.5μL的Biotin-AHA-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV肽(终浓度为 200nM)启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中23℃反应1小时，然后加入5μL 的Eu3+cryptate-labled anti-GST antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL-665(购买于Cisbio) 停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm 激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的结合信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定与BRD4(BD2)蛋白的结合强度，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC50值。
2.化合物的体外酶学活性测定BRD4(BD1)
本申请中，化合物对BRD4(BD1)酶结合反应的抑制IC50值采用匀相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。将化合物从0.2mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取 2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(20mM HEPES pH 7.5，150mM NaCl，5mMDTT，0.005％ Tween 20和100μg/ml BSA)中进行稀释混匀。取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384，购买于 PerkinElmer)中，然后加入5μL的GST-BRD4(BD1，44-168aa)(终浓度为1nM)，离心混匀，再加入2.5μL的Biotin-AHA-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV)短肽(终浓度为100 nM)启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中23℃反应1小时，然后加入5μL的 Eu3+cryptate-labled anti-GST antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL-665(购买于Cisbio) 停止反应。在孵育箱中再次孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm 激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶的结合信号)。每个化合物分别在7个浓度下测定与BRD4(BD1)蛋白的结合强度，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC50值。
上述部分化合物的测试结果如表1所示。
表1：化合物的体外酶学活性结果
Figure GPA0000299309280000442
Figure GPA0000299309280000451
3.化合物在MV4-11细胞增殖活性测定
人急性淋巴细胞白血病细胞系细胞MV4-11使用PRIM1640培养基加10％的胎牛血清(FBS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于LifeTechonology)进行培养，培养条件为37℃、5％CO2。进行化合物检测的前一天，将MV4-11细胞以8000个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行4倍的梯度稀释(共9个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的PRIM1640培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)后加入35μL的Cell-Titer Blue(购买于Promega)试剂再次孵育4小时。之后在Flexstation III上读取荧光值(560nm激发、590nm检测)，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。
4.化合物在Kasumi-1细胞增殖活性测定
人急性成髓细胞白血病细胞系Kasumi-1细胞使用PRIM1640培养基加20％的胎牛血清(FBS，购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，购买于LifeTechonology)进行培养，培养条件为37℃、5％CO2。进行化合物检测的前一天，将Kasumi-1细胞以5000个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(购买于Corning)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行4倍的梯度稀释(共9个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的PRIM1640培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)后加入35μL的Cell-Titer Blue(购买于Promega)试剂再次孵育4小时。之后在Flexstation III上读取荧光值(560nm激发、590nm检测)，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑制的IC50值。
上述部分化合物的测试结果如表2所示。
表2：化合物的体外细胞学活性结果
Figure GPA0000299309280000452
5.化合物的动物药代动力学研究
动物药代实验使用3只健康成年雄性大鼠，来源于北京维通利华实验动物技术有限公司。化合物混悬于2％无水乙醇、5％吐温80、20％聚乙二醇400、73％(水中5％的羟丙基甲基纤维素)(V/V/V/V)中，浓度为1mg/mL，给药体积为5mL/kg，单次灌胃给药，剂量为5mg/kg。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血。动物通过异氟烷浅麻醉，用玻璃采血管于眼眶静脉丛采血约0.4mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4200 rpm离心5分钟，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆样品分析使用乙腈蛋白质沉淀法萃取大鼠血浆中的待测化合物和内标(华法林或普萘洛尔)，萃取液通过LC/MS/MS分析。测到的个体动物的血浆浓度-时间数据用WinNonlin(版本5.2.1；Pharsight公司)软件的非房室模型进行分析，得到如下表3所示的药代动力学参数：最大(峰值)血浆药物浓度Cmax；达峰时间Tmax；半衰期T1/2和外推到无限长时间的血药浓度-时间曲线下面积AUC0-inf。
表3：化合物的药代动力学参数的研究结果
Figure GPA0000299309280000461
可见，本申请的化合物具有良好的活性和良好的药代动力学性质。

Claims (13)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003764364520000011
其中，
R1选自H或甲基；
Y选自NRY，所述RY选自H；
X1选自CRX1，所述RX1选自H；
X2选自CRX2，所述RX2选自H或-C(O)NRbRc；
X3选自CH；
Z1选自N，Z2选自CRZ2，Z3选自CRZ3，所述RZ2和RZ3选自H；
R2和R3各自独立地选自甲基，所述甲基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
L选自单键、-O-、-NH-或-(C1-C3烷基)-O-；
R4选自苯基、吡啶基或四氢呋喃基；所述R4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、甲基氨基取代，或被一个或多个氧代；
所述Rb和Rc各自独立地选自H或C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述RX2选自H、-C(O)NHCH3或-C(O)NHC2H5。
3.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述R2和R3各自独立地选自甲基或三氟甲基。
4.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述R4选自
Figure FDA0003764364520000012
Figure FDA0003764364520000013
所述R4任选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基取代，或被一个或多个氧代。
5.如权利要求4所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述R4选自
Figure FDA0003764364520000014
Figure FDA0003764364520000015
6.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式III所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003764364520000021
其中R1、RY、RX1、RX2、R2、R3、L和R4如权利要求1所定义。
7.以下化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003764364520000022
8.药物组合物，其包含如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗由BET蛋白介导的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，所述由BET蛋白介导的疾病选自癌症。
11.如权利要求10所述的用途，所述癌症选自实体瘤或血液肿瘤。
12.如权利要求11所述的用途，所述实体瘤选自乳腺癌或前列腺癌。
13.如权利要求11所述的用途，所述血液肿瘤选自急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
CN201980047285.5A 2018-07-25 2019-07-25 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途 Active CN112424200B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211301551.2A CN115716827A (zh) 2018-07-25 2019-07-25 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810825047X 2018-07-25
CN201810825047 2018-07-25
CN2019104102736 2019-05-17
CN201910410273 2019-05-17
PCT/CN2019/097692 WO2020020288A1 (zh) 2018-07-25 2019-07-25 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211301551.2A Division CN115716827A (zh) 2018-07-25 2019-07-25 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112424200A CN112424200A (zh) 2021-02-26
CN112424200B true CN112424200B (zh) 2022-09-20

Family

ID=69180818

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980047285.5A Active CN112424200B (zh) 2018-07-25 2019-07-25 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途
CN202211301551.2A Pending CN115716827A (zh) 2018-07-25 2019-07-25 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211301551.2A Pending CN115716827A (zh) 2018-07-25 2019-07-25 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US12030880B2 (zh)
EP (1) EP3828183A4 (zh)
JP (1) JP7511557B2 (zh)
KR (1) KR20210038921A (zh)
CN (2) CN112424200B (zh)
AU (1) AU2019312393B2 (zh)
CA (1) CA3106733A1 (zh)
WO (1) WO2020020288A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113226322A (zh) 2018-10-30 2021-08-06 诺维逊生物股份有限公司 作为bet抑制剂的杂环化合物
JP2022529575A (ja) * 2019-03-17 2022-06-23 シャンハイ リンジーン バイオファーマ カンパニー リミテッド ピロールアミドピリドン系化合物、製造方法及び使用
KR102677015B1 (ko) * 2019-07-02 2024-06-19 누베이션 바이오 인크. Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
CN114929703A (zh) * 2020-01-19 2022-08-19 正大天晴药业集团股份有限公司 一种溴区结构域蛋白抑制剂的晶型、盐型及其制备方法
GB202016977D0 (en) * 2020-10-26 2020-12-09 In4Derm Ltd Compounds
WO2022237875A1 (zh) * 2021-05-12 2022-11-17 正大天晴药业集团股份有限公司 含有亚磺酰亚胺基的atr抑制剂化合物
CN117043162A (zh) * 2021-05-19 2023-11-10 迈巴制药(南京)有限公司 Tyk2选择性抑制剂及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104136435A (zh) * 2011-12-30 2014-11-05 艾伯维公司 溴结构域抑制剂
WO2017063959A1 (de) * 2015-10-15 2017-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-sulfoximinophenyl-substituierte benzodiazepin-derivate als bet-proteininhibitoren
CN108069958A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2018130174A1 (zh) * 2017-01-11 2018-07-19 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2710740C (en) 2007-12-28 2016-07-19 Shinji Miyoshi Thienotriazolodiazepine compound as antitumor agent
RU2520098C2 (ru) 2008-06-26 2014-06-20 Ресверлоджикс Корп. Способы получения производных хиназолинона
PT2571503E (pt) 2010-05-14 2015-04-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Composições e a sua utilização no tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios
JP5844358B2 (ja) 2010-06-22 2016-01-13 グラクソスミスクライン エルエルシー ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
CA2916542A1 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
US9580430B2 (en) 2014-02-28 2017-02-28 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-B]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
EP3693369A3 (en) 2016-04-15 2020-09-09 AbbVie Inc. Bromodomain inhibitors
KR102677015B1 (ko) * 2019-07-02 2024-06-19 누베이션 바이오 인크. Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104136435A (zh) * 2011-12-30 2014-11-05 艾伯维公司 溴结构域抑制剂
WO2017063959A1 (de) * 2015-10-15 2017-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-sulfoximinophenyl-substituierte benzodiazepin-derivate als bet-proteininhibitoren
CN108069958A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2018130174A1 (zh) * 2017-01-11 2018-07-19 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020020288A1 (zh) 2020-01-30
CN112424200A (zh) 2021-02-26
CN115716827A (zh) 2023-02-28
KR20210038921A (ko) 2021-04-08
JP7511557B2 (ja) 2024-07-05
EP3828183A4 (en) 2022-03-09
CA3106733A1 (en) 2020-01-30
AU2019312393B2 (en) 2022-12-22
JP2021533186A (ja) 2021-12-02
US20210300923A1 (en) 2021-09-30
EP3828183A1 (en) 2021-06-02
AU2019312393A1 (en) 2021-03-18
US12030880B2 (en) 2024-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112424200B (zh) 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途
JP7026196B2 (ja) Ｒｅｔの阻害剤
US9980952B2 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
TW201927765A (zh) 作為lpa拮抗劑之三唑n-連接之胺甲醯基環己基酸
JP2021507896A (ja) Ｌｐａアンタゴニストとしてのイソキサゾールｎ結合カルバモイルシクロヘキシル酸
JP6552061B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター（ｎａｍｓ）とその使用
WO2019101086A1 (zh) 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
JP2021507897A (ja) Ｌｐａアンタゴニストとしてのピラゾールｏ−架橋カルバモイルシクロヘキシル酸
EP3119760A1 (en) Piperidine-dione derivatives
JP2021507895A (ja) Ｌｐａアンタゴニストとしてのピラゾールｎ−連結のカルバモイルシクロヘキシル酸
TW202041498A (zh) 抑制ｐｇｅ２／ｅｐ４信號傳導的化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP2021506859A (ja) Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸ピラゾールアジン
CN112041029A (zh) 作为lpa拮抗剂的环己基酸吡唑唑类
JP2022500473A (ja) Ｌｐａアンタゴニストとしてのオキサビシクロ酸
CN115697974A (zh) 基于咪唑3-氧化物衍生物的acss2抑制剂和其使用方法
CN110023292A (zh) 细胞凋亡抑制剂
CN109641909B (zh) 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用
JP2021519825A (ja) 輸送体の調節薬としての二環式エノンカルボキシラートとその使用
CN111848572B (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
BR112021010473A2 (pt) Composto de inibição de dock1 e uso
CN113412261A (zh) 苯并咪唑化合物、其制备方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang, Jiangsu Province

Applicant after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant after: Capital Pharmaceutical Holdings (Beijing) Co.,Ltd.

Applicant after: LIANYUNGANG RUNZHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang, Jiangsu Province

Applicant before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant before: Shouyao holding (Beijing) Co.,Ltd.

Applicant before: LIANYUNGANG RUNZHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40044332

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant