CN115697974A - 基于咪唑3-氧化物衍生物的acss2抑制剂和其使用方法 - Google Patents

基于咪唑3-氧化物衍生物的acss2抑制剂和其使用方法 Download PDF

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P·纳卡什
O·埃雷兹
S·博蒂
A·哥特普洛斯
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Abstract

本发明涉及：具有抗癌疗法活性、酒精中毒治疗活性和病毒感染(例如，CMV)治疗活性的新型ACSS2抑制剂；其组合物和制备方法；以及其用于治疗病毒感染、酒精中毒、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症/体重增加、焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、炎性/自身免疫性病状以及包含各种类型的转移性癌症、晚期癌症和耐药性癌症的癌症的用途。

Description

基于咪唑3-氧化物衍生物的ACSS2抑制剂和其使用方法
技术领域
本发明涉及新型ACSS2抑制剂、组合物和其制备方法以及其用途，其用于治疗病毒感染(例如，CMV)、酒精中毒、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、代谢病症(包含：肥胖症、体重增加和肝性脂肪变性)、神经精神性疾病(包含：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和创伤后应激障碍)、炎性/自身免疫性疾病和癌症，包含各种类型的转移性癌症、晚期癌症和耐药性癌症。
背景技术
在美国，癌症是引起死亡的第二大最常见原因，仅次于心脏病。在美国，癌症占每4例死亡中的1例。1996-2003年诊断出的所有癌症患者的5年相对存活率是66％，高于1975-1977年的50％(《癌症事实与数据(Cancer Facts&Figures)》，美国癌症协会：乔治亚州亚特兰大(2008年))。在2000年至2009年之间，男性的癌症新发病率每年平均下降0.6％，并且女性则保持不变。从2000年到2009年，男性所有癌症的死亡率合计平均每年下降1.8％，并且女性平均每年下降1.4％。存活率的提高反映了早期诊断和治疗水平的提高。发现低毒性的高效抗癌剂是癌症研究的主要目标。
细胞生长和增殖与代谢密切相关。正常细胞和癌细胞之间潜在的独特代谢差异激发了对靶向代谢酶再生的兴趣，这是发现新抗癌疗法的一种方法。
现在应当理解，在代谢应激微环境中的癌细胞，在本文中被定义为具有低氧和低养分利用率(即，低氧状态)的细胞，具有许多促进肿瘤的特征，例如基因组不稳定、改变的细胞生物能学和浸润性行为。此外，这些癌细胞通常对细胞死亡具有内在的抗性，并且其在肿瘤部位与脉管的物理隔离会损害成功免疫反应、药物递送和治疗效率，从而促进复发和转移，最终使得患者存活率急剧下降。因此，绝对需要在代谢应激的癌细胞中定义治疗目标并且开发新的递送技术以提高治疗功效。例如，癌细胞对支持能量和生物质产生的替代营养素(如乙酸盐)的特殊代谢依赖性可能为研发新型靶向疗法提供机会。
作为癌症治疗目标的乙酰辅酶A合成酶，ACSS2
乙酰辅酶A代表碳代谢的中心节点，其在生物能学、细胞增殖和基因表达的调节中起关键作用。高度糖分解或低氧的肿瘤必须产生足够量的这种代谢物，以支持细胞在营养有限的条件下生长和存活。乙酸盐是低氧时乙酰辅酶A的重要来源。乙酸盐代谢的抑制可能会损害肿瘤生长。核细胞溶质乙酰辅酶A合成酶，ACSS2通过捕获乙酸盐作为碳源而为肿瘤提供乙酰辅酶A的关键来源。尽管没有显示出生长或发育的总体缺陷，但缺乏ACSS2的成年小鼠在两种不同的肝细胞癌模型中均显示出肿瘤负荷的显著降低。ACSS2在大量人类肿瘤中表达，并且其活性是使得细胞乙酸盐摄入脂类和组蛋白的主要原因。此外，在未偏置的功能基因组筛选中将ACSS2鉴定为在低氧和低血清条件下培养的乳癌和前列腺癌细胞生长和存活的关键酶。经常发现ACSS2在乳癌、三阴性乳癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的浸润性导管癌中表达较高，并且与具有低ACSS2表达的肿瘤相比，常常直接与更高级别肿瘤和更低的存活率相关。这些观察结果可能使ACSS2成为广泛多种肿瘤的可靶向代谢脆弱性。
由于肿瘤发生的性质，癌细胞不断遇到营养和氧气供应严重受损的环境。为了在这些恶劣条件下生存，癌细胞转化通常伴随着代谢的较大变化，以满足持续细胞增殖对能量和生物量的需求。最近的几篇报道发现，一些类型的乳癌、前列腺癌、肝癌和脑癌以乙酰辅酶A合成酶2(ACSS2)依赖的方式将乙酸盐用作重要的营养来源。结果表明乙酸盐和ACSS2在脂肪酸和磷脂库中提供了很大一部分碳(Comerford等人《细胞(Cell)》2014；Mashimo等人《细胞》2014；Schug等人《癌细胞(Cancer Cell)》2015*)。发现由于拷贝数增加或高表达所致的高水平的ACSS2与人乳房前列腺癌和脑癌的疾病进展相关。此外，对于在低氧条件下的肿瘤生长必不可少的ACSS2对于细胞的正常生长是必不可少的，并且缺乏ACSS2的小鼠表现出正常的表型(Comerford等人2014)。对ACSS2的增加的依赖的转换并不归因于基因变异，而是归因于肿瘤微环境中的代谢应激条件。在正常的氧化条件下，通常通过柠檬酸盐裂解酶活性从柠檬酸盐产生乙酰辅酶A。然而，在低氧条件下，当细胞适应无氧代谢时，乙酸盐成为乙酰辅酶A的关键来源，并且因此ACSS2必不可少，并且事实上其在低氧条件下具有合成致命性(参见Schug等人,《癌细胞》,2015,27:1,第57-71页)。几项研究的累积证据表明，ACSS2可能是广泛多种肿瘤的靶向代谢脆弱性。
在某些表达ACSS2的肿瘤中，乙酸盐的生长或存活存在严格的依赖，因此这种非必需酶的选择性抑制剂可能代表了研发新的抗癌疗法的异常成熟的机会。如果正常人的细胞和组织不严重依赖ACSS2酶的活性，则这类药剂可能会用有利的治疗窗抑制表达ACSS2肿瘤的生长。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)的发病机理和组织病理学类似，但病因学和流行病学却不同。NASH和ASH是晚期非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)。NAFLD的特征是肝脏中脂肪过多积聚(脂肪变性)，没有任何其它明显的原因引起慢性肝病(病毒、自身免疫、遗传等)，并且酒精消耗≤20至30g/天。相反，AFLD被定义为存在脂肪变性和酒精消耗>20至30g/天。
肝细胞乙醇代谢产生游离乙酸盐作为其最终产物，所述乙酸盐主要在其它组织中并入到乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)中用于Krebs循环氧化、脂肪酸合成或用作蛋白质乙酰化的底物。酰基辅酶A合成酶短链家族成员(acyl-coenzyme A synthetase short-chainfamily member)1和2(ACSS1和ACSS2)催化这种转化。乙酰辅酶A合成在控制炎症中的作用为细胞能量供应与炎症疾病之间的关系开辟了一个新型的研究领域。已经显示乙醇通过增加组蛋白乙酰化使基因转录与其正常调节机制断开联接，从而增强巨噬细胞细胞因子的产生，并且乙醇代谢物乙酸盐向乙酰辅酶A的转化对这个过程至关重要。
其表明急性酒精性肝炎的炎症会加剧，其中乙酰辅酶A合成酶上调，并且乙醇代谢物乙酸盐转化为过量的乙酰辅酶A，这通过提高底物浓度和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制来增加促炎细胞因子基因组蛋白的乙酰化，产生增强的基因表达和发炎性反应的永久化。这些发现的临床意义在于，HDAC或ACSS活性的调节可能会影响人类酒精性肝损伤的临床进程。如果ACSS1和2的抑制剂可以调节乙醇相关的组蛋白变化而又不影响正常代谢途径中乙酰辅酶A的流动，那么它们就有可能成为急性酒精性肝炎急需的有效治疗选择。因此，从乙酸盐合成代谢可用的乙酰辅酶A对于增加的促炎性基因组蛋白乙酰化和随之而来的暴露于乙醇的巨噬细胞中的发炎性反应的增强至关重要。这个机制为急性酒精性肝炎中的潜在治疗目标。
细胞溶质乙酰辅酶A是多种合成代谢反应的前驱体，其包含从头合成脂肪酸(FA)。抑制FA合成可能有利地影响与脂肪肝代谢综合征相关的发病率和死亡率(Wakil SJ，Abu-Elheiga LA.2009.‘脂肪酸代谢：代谢综合征的目标’《脂质研究杂志(J.Lipid Res.)》)，并且由于乙酰辅酶A羧化酶(ACC)在调节脂肪酸代谢中的关键作用，正在研究ACC抑制剂作为几种代谢疾病的临床药物目标，包含非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。预期ACSS2的抑制会通过其对来自乙酸盐的乙酰辅酶A的影响而直接减少肝脏中的脂肪酸积累，乙酸盐由于肝细胞乙醇代谢而以高水平存在于肝脏中。此外，预期ACSS2抑制剂具有比ACC抑制剂更好的安全性概况，因为预期其仅影响来自乙酸盐的通量，在正常条件下所述乙酸盐并非Ac辅酶A的主要来源(哈里曼(Harriman)G等人,2016.“ND-630对乙酰辅酶A羧化酶的抑制作用可减少肝性脂肪变性，提高胰岛素敏感性并调节大鼠血脂异常”PNAS)。另外，在饮食诱发的肥胖模型中，缺乏ACSS2的小鼠表现出体重减轻和肝性脂肪变性(Z.Huang等人,ACSS2通过选择性调节参与脂质代谢的基因来促进系统性脂肪的储存和利用PNAS 115,(40),E9499-E9506,2018)。
还显示了ACSS2在一定条件下(低氧、高脂肪等)进入细胞核，并通过提供乙酰辅酶A和巴豆酰辅酶A来影响组蛋白的乙酰化和巴豆酰化，并且从而调节基因表达。例如，ACSS2减少显示神经元中核乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化水平降低，影响许多神经元基因的表达。在海马中，ACSS2的这种减少对记忆力和神经元可塑性产生影响(Mews P等人,《自然(Nature)》,第546卷,381,2017)。这种表观遗传修饰涉及神经精神性疾病，例如焦虑症、PTSD、抑郁症等(Graff,J等人组蛋白乙酰化：染色质的分子助记(Histone acetylation:molecular mnemonics on chromatin.)《自然综述神经科学(Nat Rev.Neurosci.)》14,97-111(2013))。因此，ACSS2的抑制剂可以在这些条件下找到有用的应用。
核ACSS2也显示出通过影响组蛋白H3乙酰化而促进溶酶体生物发生、自噬并促进脑肿瘤发生(Li,X等人：核易位的ACSS2促进了溶酶体生物发生和自噬的基因转录,《分子细胞(Molecular Cell)》66,1-14,2017)。此外，核ACSS2通过乙酰化显示活化HIF-2α并因此加速HIF2α驱动的癌症的生长和转移，例如某些肾细胞癌和胶质母细胞瘤(Chen，R.等人癌症细胞中ACSS2和HIF-2对应激信号传导和表观遗传事件的协同调节,《科学公共图书馆综合卷(Plos One)》,12(12)1-31,2017)。
发明内容
本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I至IX的结构和表1中所列出的结构表示。在各个实施例中，所述化合物是酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)抑制剂。
本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I至IX的结构和表1中所列出的结构表示；以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有癌症的风险或抑制癌症的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有所述癌症的风险或抑制所述癌症的条件下，向患有癌症的受试者施用如下文所定义的由式I至IX的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，所述癌症选自由以下构成的列表：肝细胞癌、黑色素瘤(例如，BRAF突变型黑色素瘤(BRAF mutant melanoma))、胶质母细胞瘤、乳癌(例如，乳癌浸润性导管癌、三阴性乳癌)、前列腺癌、肝癌、脑癌、卵巢癌、肺癌、路易斯肺癌(Lewis lung carcinoma，LLC)、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。在各个实施例中，所述癌症为早期癌症、晚期癌症、浸润性癌症、转移性癌症、耐药性癌症或其任何组合。在各个实施例中，所述受试者先前已经用化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合进行过治疗。在各个实施例中，所述化合物与抗癌疗法组合施用。在各个实施例中，所述抗癌疗法为化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合。
本发明进一步提供一种在受试者中遏制、减少或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制患有癌症的受试者中的所述肿瘤生长的条件下，向所述受试者施用如下文所定义的由式I至IX的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，所述肿瘤生长通过增加所述癌症的癌细胞的乙酸盐吸收来增强。在各个实施例中，所述增加的乙酸盐吸收由ACSS2介导。在各个实施例中，所述癌细胞处于低氧应激下。在各个实施例中，由于抑制ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导的脂质(例如脂肪酸)合成和/或组蛋白合成，而遏制了肿瘤生长。在各个实施例中，由于遏制由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导的组蛋白乙酰化和功能的调节，而遏制了肿瘤生长。
本发明进一步提供一种在细胞中遏制、减少或抑制脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制脂质合成和/或调节所述细胞中的组蛋白乙酰化和功能的条件下，使如下文所定义由式I至IX的结构和由表1中列出的结构表示的化合物与细胞接触。在各个实施例中，所述细胞是癌细胞。
本发明进一步提供一种将ACSS2抑制剂化合物与ACSS2酶结合的方法，所述方法包括以下步骤：以可有效地将所述ACSS2抑制剂化合物与所述ACSS2酶结合的量，使所述ACSS2酶与如下文所定义的由式I至IX的结构和由表1中列出的结构表示的所述ACSS2抑制剂化合物接触。
本发明进一步提供一种遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的条件下，使如下文中所定义的由式I至IX的结构和由表1中列出的结构表示的化合物与所述细胞接触。在各个实施例中，所述细胞是癌细胞。在各个实施例中，所述合成由ACSS2介导。
本发明进一步提供一种在癌细胞中遏制、减少或抑制乙酸盐代谢的方法，所述方法包括在所述细胞中有效遏制、减少或抑制乙酸盐代谢的条件下，使如下文所定义的由式I至IX的结构和由表1中列出的结构表示的化合物与所述癌细胞接触。在各个实施例中，所述乙酸盐代谢由ACSS2介导。在各个实施例中，所述癌细胞处于低氧应激下。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的人酒精中毒、遏制受试者的人酒精中毒、降低受试者的人酒精中毒的严重程度、降低受试者患上人酒精中毒的风险或抑制受试者的人酒精中毒的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、遏制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、降低患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的严重程度、降低患有酒精中毒的受试者患上酒精中毒的风险或抑制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I至IX的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供一种治疗受试者的病毒感染、遏制受试者的病毒感染、降低受试者的病毒感染的严重程度、降低受试者患上病毒感染的风险或抑制受试者的病毒感染的方法，所述方法包括在有效治疗患有病毒感染的受试者的所述病毒感染、遏制患有病毒感染的受试者的所述病毒感染、降低患有病毒感染的受试者的所述病毒感染的严重程度、降低患有病毒感染的受试者患上所述病毒感染的风险或抑制患有病毒感染的受试者的所述病毒感染的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I至IX的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，所述病毒感染是人巨细胞病毒(HCMV)感染。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制患有NASH的受试者的NASH、降低患有NASH的受试者的NASH的严重程度、降低患有NASH的受试者患上NASH的风险或抑制患有NASH的受试者的NASH的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I至IX的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制患有ASH的受试者的ASH、降低患有ASH的受试者的ASH的严重程度、降低患有ASH的受试者患上ASH的风险或抑制患有ASH的受试者的ASH的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I至IX的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的代谢病症、遏制受试者的代谢病症、降低受试者的代谢病症的严重程度、降低受试者患上代谢病症的风险或抑制受试者的代谢病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有代谢病症的受试者的代谢病症、遏制患有代谢病症的受试者的代谢病症、降低患有代谢病症的受试者的代谢病症的严重程度、降低患有代谢病症的受试者患上代谢病症的风险或抑制患有代谢病症的受试者的代谢病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I至IX,的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，所述代谢病症选自：肥胖症、体重增加、肝性脂肪变性和脂肪肝病。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的神经精神性疾病或病症、遏制受试者的神经精神性疾病或病症、降低受试者的神经精神性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上神经精神性疾病或病症的风险或抑制受试者的神经精神性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有神经精神性疾病或病症的受试者的神经精神性疾病或病症、遏制患有神经精神性疾病或病症的受试者的神经精神性疾病或病症、降低患有神经精神性疾病或病症的受试者的神经精神性疾病或病症的严重程度、降低患有神经精神性疾病或病症的受试者患上神经精神性疾病或病症的风险或抑制患有神经精神性疾病或病症的受试者的神经精神性疾病或病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I至IX的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述神经精神性疾病或病症选自：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和创伤后应激障碍。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的炎性病状、遏制受试者的炎性病状、降低受试者的炎性病状的严重程度、降低受试者患上炎性病状的风险或抑制受试者的炎性病状的方法，所述方法包括在有效治疗患有炎性病状的受试者的炎性病状、遏制患有炎性病状的受试者的炎性病状、降低患有炎性病状的受试者的炎性病状的严重程度、降低患有炎性病状的受试者患上炎性病状的风险或抑制患有炎性病状的受试者的炎性病状的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I至IX的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I至IX的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
具体实施方式
在各个实施例中，本发明涉及一种由式I的结构表示的化合物：
Figure BDA0003966475880000081
其中
A环和B环各自独立地为单个或稠合的芳香族或杂芳香族环体系(例如，苯基、吲哚、苯并呋喃、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶、萘、噻唑、噻吩、咪唑、1-甲基咪唑、苯并咪唑)或单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环己基)、或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、四氢噻吩1,1-二氧化物、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉和1,3-二氢异苯并呋喃)；
R1、R2和R20各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或直链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
R3、R4和R40各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)-吡咯烷、C(O)-氮杂环丁烷、C(O)-甲基哌嗪、C(O)-哌啶、C(O)-吗啉、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、t-Bu、异丁基、戊基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2-环丁基、CF2-环丙基、CF2-甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基-CF3)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，CF3-环丙基、环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，噁二唑、吡咯、N-甲基氧杂环丁烷-3-胺、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、甲基-三唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，咪唑、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
R5是H、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、CH2SH、乙基、异丙基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CCH)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、C(＝CH2)-R10(例如，C(＝CH2)-C(O)-OCH3、C(＝CH2)-CN)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶)；
R6是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、C(O)R或S(O)2R；
R60是H、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、CH2-OC(O)CH3、CH2-PO4H2、CH2-PO4H-tBu、CH2-OP(O)(OCH3)2)、C(O)R或S(O)2R；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、CN、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、R8-O-R10(例如，CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例如，C(O)(OCH3))或S(O)2R；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉)，
R是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基，
或者两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式II的结构表示的化合物：
Figure BDA0003966475880000111
其中
R1、R2和R20各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或直链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
R3、R4和R40各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)-吡咯烷、C(O)-氮杂环丁烷、C(O)-甲基哌嗪、C(O)-哌啶、C(O)-吗啉、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、t-Bu、异丁基、戊基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2-环丁基、CF2-环丙基、CF2-甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基-CF3)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，CF3-环丙基、环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，噁二唑、吡咯、N-甲基氧杂环丁烷-3-胺、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、甲基-三唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，咪唑、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
R5是H、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、CH2SH、乙基、异丙基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CCH)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、C(＝CH2)-R10(例如，C(＝CH2)-C(O)-OCH3、C(＝CH2)-CN)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶)；
R6是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、C(O)R或S(O)2R；
R60是H、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、CH2-OC(O)CH3、CH2-PO4H2、CH2-PO4H-tBu、CH2-OP(O)(OCH3)2)、C(O)R或S(O)2R；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、CN、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、R8-O-R10(例如，CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例如，C(O)(OCH3))或S(O)2R；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉)，
R是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是C或N；
m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式III的结构表示的化合物：
Figure BDA0003966475880000141
其中
R1、R2和R20各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或直链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
R3、R4和R40各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)-吡咯烷、C(O)-氮杂环丁烷、C(O)-甲基哌嗪、C(O)-哌啶、C(O)-吗啉、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、t-Bu、异丁基、戊基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2-环丁基、CF2-环丙基、CF2-甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基-CF3)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，CF3-环丙基、环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，噁二唑、吡咯、N-甲基氧杂环丁烷-3-胺、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、甲基-三唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，咪唑、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
R5是H、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、CH2SH、乙基、异丙基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CCH)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、C(＝CH2)-R10(例如，C(＝CH2)-C(O)-OCH3、C(＝CH2)-CN)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶)；
R6是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、C(O)R或S(O)2R；
R60是H、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、CH2-OC(O)CH3、CH2-PO4H2、CH2-PO4H-tBu、CH2-OP(O)(OCH3)2)、C(O)R或S(O)2R；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、CN、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、R8-O-R10(例如，CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例如，C(O)(OCH3))或S(O)2R；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉)，
R是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式IV的结构表示的化合物：
Figure BDA0003966475880000171
其中
R1、R2和R20各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或直链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
R3、R4和R40各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)-吡咯烷、C(O)-氮杂环丁烷、C(O)-甲基哌嗪、C(O)-哌啶、C(O)-吗啉、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、t-Bu、异丁基、戊基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2-环丁基、CF2-环丙基、CF2-甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基-CF3)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，CF3-环丙基、环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，噁二唑、吡咯、N-甲基氧杂环丁烷-3-胺、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、甲基-三唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，咪唑、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、CN、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、R8-O-R10(例如，CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例如，C(O)(OCH3))或S(O)2R；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉)，
R是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式V的结构表示的化合物：
Figure BDA0003966475880000201
其中
R1和R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
R3和R4各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)-吡咯烷、C(O)-氮杂环丁烷、C(O)-甲基哌嗪、C(O)-哌啶、C(O)-吗啉、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、t-Bu、异丁基、戊基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2-环丁基、CF2-环丙基、CF2-甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基-CF3)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，CF3-环丙基、环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，噁二唑、吡咯、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、甲基-三唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R3和R4连接在一起以形成5元或6元或者R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，咪唑、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、CN、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、R8-O-R10(例如，CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例如，C(O)(OCH3))或S(O)2R；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉)，
R是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式VI的结构表示的化合物：
Figure BDA0003966475880000221
其中
R1和R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
R3是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)-吡咯烷、C(O)-氮杂环丁烷、C(O)-甲基哌嗪、C(O)-哌啶、C(O)-吗啉、SO2R,SO2N(R10)(R11)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、t-Bu、异丁基、戊基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2-环丁基、CF2-环丙基、CF2-甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基-CF3)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，CF3-环丙基、环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，噁二唑、吡咯、N-甲基氧杂环丁烷-3-胺、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、甲基-三唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、CH(CF3)(NH-R10)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、CN、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、R8-O-R10(例如，CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例如，C(O)(OCH3))或S(O)2R；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉)，
R是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式VII的结构表示的化合物：
Figure BDA0003966475880000251
其中
R1和R2各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
R3是C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3))、C(S)N(R10)(R11)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)-吡咯烷、C(O)-氮杂环丁烷、C(O)-甲基哌嗪、C(O)-哌啶、C(O)-吗啉、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)或经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2-环丁基、CF2-环丙基、CF2-甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基-CF3)、CH(CF3)(NH-R10)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、CN、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、R8-O-R10(例如，CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例如，C(O)(OCH3))或S(O)2R；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉)，
R是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式VIII的结构表示的化合物：
Figure BDA0003966475880000271
R1、R2、R20、R21和R22各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
或者R21和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
或者R21和R22连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
R3是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)-吡咯烷、C(O)-氮杂环丁烷、C(O)-甲基哌嗪、C(O)-哌啶、C(O)-吗啉、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、t-Bu、异丁基、戊基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2-环丁基、CF2-环丙基、CF2-甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基-CF3)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，CF3-环丙基、环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，噁二唑、吡咯、N-甲基氧杂环丁烷-3-胺、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、甲基-三唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)，(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、CN、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、R8-O-R10(例如，CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例如，C(O)(OCH3))或S(O)2R；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉)，
R是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在一些实施例中，R1是甲氧基。在一些实施例中，R2是二甲苯基。在一些实施例中，R3是卤代烷基。在一些实施例中，R3是CF3、CF2CH3、CF2-环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、C(OH)2CF3或环丙基-CF3；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R1是甲氧基，R2是二甲苯基并且R3是卤代烷基。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式IX的结构表示的化合物：
Figure BDA0003966475880000301
R1、R20、R21和R22各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl、或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R21和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
或者R21和R22连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
R201和R202各自独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3或C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基)；
R3是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)-吡咯烷、C(O)-氮杂环丁烷、C(O)-甲基哌嗪、C(O)-哌啶、C(O)-吗啉、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、t-Bu、异丁基、戊基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2-环丁基、CF2-环丙基、CF2-甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基-CF3)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，CF3-环丙基、环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，噁二唑、吡咯、N-甲基氧杂环丁烷-3-胺、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、甲基-三唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)，(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、CN、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、R8-O-R10(例如，CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例如，C(O)(OCH3))或S(O)2R；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉)，
R是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，式I的A环是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基，异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、异喹啉基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基，苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶，各自定义根据本发明的单独实施例；或A是C3-C8环烷基(例如，环己基)或C3-C8杂环，包含但不限于：四氢吡喃、哌啶、1-哌可啉、四氢噻吩1,1-二氧化物、1-(哌啶-1-基)乙酮或吗啉。
在各个实施例中，式I的B环是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基，异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩-基、异喹啉基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、四氢萘基3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、[1,3]噁唑[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊烯并[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪或吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1-(吡啶-1(2H)-基)乙酮、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、C3-C8环烷基或C3-C8杂环，包含但不限于：四氢吡喃、哌啶、1-哌可啉、四氢噻吩1,1-二氧化物、1-(哌啶-1-基)乙酮或吗啉；每个定义根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I的A环是苯基。在其它实施例中，A是吡啶基。在其它实施例中，A是2-吡啶基。在其它实施例中，A是3-吡啶基。在其它实施例中，A是4-吡啶基。在其它实施例中，A是萘基。在其它实施例中，A是苯并噻唑基。在其它实施例中，A是苯并咪唑基。在其它实施例中，A是喹啉基。在其它实施例中，A是异喹啉基。在其它实施例中，A是吲哚基。在其它实施例中，A是四氢萘基。在其它实施例中，A是茚基。在其它实施例中，A是苯并呋喃-2(3H)-酮。在其它实施例中，A是苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯。在其它实施例中，A是萘。在其它实施例中，A是四氢噻吩1,1-二氧化物。在其它实施例中，A是噻唑。在其它实施例中，A是苯并咪唑。在其它实施例中，A是哌啶。在其它实施例中，A是1-甲基哌啶。在其它实施例中，A是咪唑。在其它实施例中，A是1-甲基咪唑。在其它实施例中，A是噻吩。在其它实施例中，A是异喹啉。在其它实施例中，A是吲哚。在其它实施例中，A是1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，A是苯并呋喃。在其它实施例中，A是单个或稠合的C3-C10环烷基环。在其它实施例中，A是环己基。
在一些实施例中，式I的B是苯环。在其它实施例中，B是吡啶基。在其它实施例中，B是2-吡啶基。在其它实施例中，B是3-吡啶基。在其它实施例中，B是4-吡啶基。在其它实施例中，B为萘基。在其它实施例中，B是吲哚基。在其它实施例中，B是苯并咪唑基。在其它实施例中，B是苯并噻唑基。在其它实施例中，B是喹喔啉基。在其它实施例中，B是四氢萘基。在其它实施例中，B是喹啉基。在其它实施例中，B是异喹啉基。在其它实施例中，B是茚基。在其它实施例中，B是萘。在其它实施例中，B是四氢噻吩1,1-二氧化物。在其它实施例中，B是噻唑。在其它实施例中，B是苯并咪唑。在其它实施例中，B是哌啶。在其它实施例中，B是1-甲基哌啶。在其它实施例中，B是咪唑。在其它实施例中，B是1-甲基咪唑。在其它实施例中，B是噻吩。在其它实施例中，B是异喹啉。在其它实施例中，B是吲哚。在其它实施例中，B是1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，B是苯并呋喃。在其它实施例中，B是单个或稠合的C3-C10环烷基环。在其它实施例中，B是环己基。
在一些实施例中,式II化合物的X1是C。在其它实施例中，X1是N。
在一些实施例中,式II化合物的X2是C。在其它实施例中，X2是N。
在一些实施例中,式II化合物的X3是C。在其它实施例中，X3是N。
在一些实施例中,式II化合物的X4是C。在其它实施例中，X4是N。
在一些实施例中,式II化合物的X5是C。在其它实施例中，X5是N。
在各个实施例中，式I至IV的化合物被R1、R2和R20取代，并且式V化合物被R1和R2取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。
在各个实施例中，式I至V的化合物被R3和R4取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。在各个实施例中，式I至IV的化合物被R40取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。
在一些实施例中，式I至IX的R1是H。在一些实施例中，R1不是H。
在其它实施例中，式I至IX的R1是F。在其它实施例中，R1是Cl。在其它实施例中，R1是Br。在其它实施例中，R1是I。在其它实施例中，R1是OH。在其它实施例中，R1是R8-(C3-C8环烷基)。在其它实施例中，R1是CH2-环己基。在其它实施例中，R1是R8-(C3-C8杂环)。在其它实施例中，R1是CH2-吗啉。在其它实施例中，R1是CH2-咪唑。在其它实施例中，R1是CH2-吲唑。在其它实施例中，R1是CF3。在其它实施例中，R1是CN。在其它实施例中，R1是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R1是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R1是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R1是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R1是OCD3。在其它实施例中，R1是NO2。在其它实施例中，R1是NH2。在其它实施例中，R1是NHR。在其它实施例中，R1是NH-CH3。在其它实施例中，R1是N(R)2。在其它实施例中，R1是N(CH3)2。在其它实施例中，R1是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是CH2-CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R1是CH2-NH2。在其它实施例中，R1是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R1是R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R1是B(OH)2。在其它实施例中，R1是NHC(O)-R10。在其它实施例中，R1是NHC(O)CH3。在其它实施例中，R1是NHCO-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R1是COOH。在其它实施例中，R1是C(O)-R10。在其它实施例中，R1是C(O)-CH3。在其它实施例中，R1是C(O)O-R10。在其它实施例中，R1是C(O)O-CH(CH3)2。在其它实施例中，R1是C(O)O-CH3。在其它实施例中，R1是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R1是SO2NHC(O)CH3。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R1是甲基。在其它实施例中，R1是乙基。在其它实施例中，R1是异丙基。在其它实施例中，R1是Bu。在其它实施例中，R1是t-Bu。在其它实施例中，R1是异丁基。在其它实施例中，R1是戊基。在其它实施例中，R1是丙基。在其它实施例中，R1是苄基。在其它实施例中，R1是C(H)(OH)-CH3。在其它实施例中，R1是C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，R1是CH＝C(Ph)2。在其它实施例中，R1是2-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1是3-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1是4-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1是乙基。在其它实施例中，R1是异丙基。在其它实施例中，R1是t-Bu。在其它实施例中，R1是异丁基。在其它实施例中，R1是戊基。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中R1是经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R1是O-(CH2)2-吡咯烷。在其它实施例中，R1是未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R1是甲氧基。在其它实施例中，R1是乙氧基。在其它实施例中，R1是丙氧基。在其它实施例中，R1是异丙氧基。在其它实施例中，R1是O-CH2-环丙基。在其它实施例中，R1是O-环丁基。在其它实施例中，R1是O-环戊基。在其它实施例中，R1是O-环己基。在其它实施例中，R1是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是1-丁氧基。在其它实施例中，R1是2-丁氧基。在其它实施例中，R1是O-tBu。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基，其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子(O)替代。在其它实施例中，R1是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，R1是OCF3。在其它实施例中，R1是OCHF2。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R1是环丙基。在其它实施例中，R1是环戊基。在其它实施例中，R1是环己基。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R1是吗啉。在其它实施例中，R1是哌啶。在其它实施例中，R1是哌嗪。在其它实施例中，R1是噁唑。在其它实施例中，R1是经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，R1是噁二唑。在其它实施例中，R1是经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，R1是咪唑。在其它实施例中，R1是经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R1是吡啶。在其它实施例中，R1是2-吡啶。在其它实施例中，R1是3-吡啶。在其它实施例中，R1是3-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R1是4-吡啶。在其它实施例中，R1是四唑。在其它实施例中，R1是嘧啶。在其它实施例中，R1是吡嗪。在其它实施例中，R1是哒嗪。在其它实施例中，R1是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1是吲哚。在其它实施例中，R1是吡啶氧化物。在其它实施例中，R1是质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R1是去质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R1是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R1是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R1是苯基。在其它实施例中，R1是二甲苯基。在其它实施例中，R1是2,6-二氟代苯基。在其它实施例中，R1是4-氟二甲苯基。在其它实施例中，R1是溴苯基。在其它实施例中，R1是2-溴苯基。在其它实施例中，R1是3-溴苯基。在其它实施例中，R1是4-溴苯基。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，R1是4-Cl-苄基。在其它实施例中，R1是4-OH-苄基。在其它实施例中，R1是苄基。在其它实施例中，R1是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是CH2-NH2。在一些实施例中，R1可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I至VIII的R2是H。在一些实施例中，R2不是H。
在其它实施例中，式I至VIII的R2是F。在其它实施例中，R2是Cl。在其它实施例中，R2是Br。在其它实施例中，R2是I。在其它实施例中，R2是OH。在其它实施例中，R2是R8-(C3-C8环烷基)。在其它实施例中，R2是CH2-环己基。在其它实施例中，R2是R8-(C3-C8杂环)。在其它实施例中，R2是CH2-吗啉。在其它实施例中，R2是CH2-咪唑。在其它实施例中，R2是CH2-吲唑。在其它实施例中，R2是CF3。在其它实施例中，R2是CN。在其它实施例中，R2是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R2是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R2是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R2是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R2是OCD3。在其它实施例中，R2是NO2。在其它实施例中，R2是NH2。在其它实施例中，R2是NHR。在其它实施例中，R2是NH-CH3。在其它实施例中，R2是N(R)2。在其它实施例中，R2是N(CH3)2。在其它实施例中，R2是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是CH2-CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R2是CH2-NH2。在其它实施例中，R2是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R2是R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R2是B(OH)2。在其它实施例中，R2是NHC(O)-R10。在其它实施例中，R2是NHC(O)CH3。在其它实施例中，R2是NHCO-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R2是COOH。在其它实施例中，R2是C(O)-R10。在其它实施例中，R2是C(O)-CH3。在其它实施例中，R2是C(O)O-R10。在其它实施例中，R2是C(O)O-CH(CH3)2。在其它实施例中，R2是C(O)O-CH3。在其它实施例中，R2是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R2是SO2NHC(O)CH3。在其它实施例中，R2是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R2是甲基。在其它实施例中，R2是乙基。在其它实施例中，R2是异丙基。在其它实施例中，R2是Bu。在其它实施例中，R2是t-Bu。在其它实施例中，R2是异丁基。在其它实施例中，R2是戊基。在其它实施例中，R2是丙基。在其它实施例中，R2是苄基。在其它实施例中，R2是C(H)(OH)-CH3。在其它实施例中，R2是C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，R2是CH＝C(Ph)2。在其它实施例中，R2是2-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2是3-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2是4-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2是乙基。在其它实施例中，R2是异丙基。在其它实施例中，R2是t-Bu。在其它实施例中，R2是异丁基。在其它实施例中，R2是戊基。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R2是经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R2是O-(CH2)2-吡咯烷。在其它实施例中，R2是未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R2是甲氧基。在其它实施例中，R2是乙氧基。在其它实施例中，R2是丙氧基。在其它实施例中，R2是异丙氧基。在其它实施例中，R2是O-CH2-环丙基。在其它实施例中，R2是O-环丁基。在其它实施例中，R2是O-环戊基。在其它实施例中，R2是O-环己基。在其它实施例中，R2是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2是1-丁氧基。在其它实施例中，R2是2-丁氧基。在其它实施例中，R2是O-tBu。在其它实施例中，R2是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基，其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子(O)替代。在其它实施例中，R2是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，R2是OCF3。在其它实施例中，R2是OCHF2。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R2是环丙基。在其它实施例中，R2是环戊基。在其它实施例中，R2是环己基。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R2是吗啉。在其它实施例中，R2是哌啶。在其它实施例中，R2是哌嗪。在其它实施例中，R2是噁唑。在其它实施例中，R2是经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，R2是噁二唑。在其它实施例中，R2是经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，R2是咪唑。在其它实施例中，R2是经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R2是吡啶。在其它实施例中，R2是2-吡啶。在其它实施例中，R2是3-吡啶。在其它实施例中，R2是3-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R2是4-吡啶。在其它实施例中，R2是四唑。在其它实施例中，R2是嘧啶。在其它实施例中，R2是吡嗪。在其它实施例中，R2是哒嗪。在其它实施例中，R2是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2是吲哚。在其它实施例中，R2是吡啶氧化物。在其它实施例中，R2是质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R2是去质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R2是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R2是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R2是苯基。在其它实施例中，R2是二甲苯基。在其它实施例中，R2是2,6-二氟代苯基。在其它实施例中，R2是4-氟二甲苯基。在其它实施例中，R2是溴苯基。在其它实施例中，R2是2-溴苯基。在其它实施例中，R2是3-溴苯基。在其它实施例中，R2是4-溴苯基。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，R2是4-Cl-苄基。在其它实施例中，R2是4-OH-苄基。在其它实施例中，R2是苄基。在其它实施例中，R2是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是CH2-NH2。在其它实施例中，R2可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I至VIII的R1和R2连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成6元经取代的脂肪族杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5元经取代的脂肪族杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5元或6元经取代的脂肪族杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成[1,3]二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成哌嗪环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吗啉环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5元或6元未经取代的芳香族杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成呋喃酮环(例如，呋喃-2(3H)-酮)。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡嗪环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中R1和R2连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的芳香族碳环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成环己烯环。
在一些实施例中，式I至IV、VIII和/或IX的R20是H。在一些实施例中，R20不是H。
在其它实施例中，式I至IV、VIII和/或IX的R20是F。在其它实施例中，R20是Cl。在其它实施例中，R20是Br。在其它实施例中，R20是I。在其它实施例中，R20是OH。在其它实施例中，R20是R8-(C3-C8环烷基)。在其它实施例中，R20是CH2-吗啉。在其它实施例中，R20是CH2-环己基。在其它实施例中，R20是R8-(C3-C8杂环)。在其它实施例中，R20是CH2-咪唑。在其它实施例中，R20是CH2-吲唑。在其它实施例中，R20是CF3。在其它实施例中，R20是CN。在其它实施例中，R20是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R20是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R20是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R20是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R20是OCD3。在其它实施例中，R20是NO2。在其它实施例中，R20是NH2。在其它实施例中，R20是NHR。在其它实施例中，R20是NH-CH3。在其它实施例中，R20是N(R)2。在其它实施例中，R20是N(CH3)2。在其它实施例中，R20是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R20是CH2-CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R20是CH2-NH2。在其它实施例中，R20是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R20是R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R20是C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R20是B(OH)2。在其它实施例中，R20是NHC(O)-R10。在其它实施例中，R20是NHC(O)CH3。在其它实施例中，R20是NHCO-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R20是NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R20是COOH。在其它实施例中，R20是C(O)-R10。在其它实施例中，R20是C(O)-CH3。在其它实施例中，R20是C(O)O-R10。在其它实施例中，R20是C(O)O-CH(CH3)2。在其它实施例中，R20是C(O)O-CH3。在其它实施例中，R20是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R20是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R20是SO2NHC(O)CH3。在其它实施例中，R20是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R20是甲基。在其它实施例中，R20是乙基。在其它实施例中，R20是异丙基。在其它实施例中，R20是Bu。在其它实施例中，R20是t-Bu。在其它实施例中，R20是异丁基。在其它实施例中，R20是戊基。在其它实施例中，R20是丙基。在其它实施例中，R20是苄基。在其它实施例中，R20是C(H)(OH)-CH3。在其它实施例中，R20是C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，R20是CH＝C(Ph)2。在其它实施例中，R20是2-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R20是3-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R20是4-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R20是乙基。在其它实施例中，R20是异丙基。在其它实施例中，R20是t-Bu。在其它实施例中，R20是异丁基。在其它实施例中，R20是戊基。在其它实施例中，R20是经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)。在其它实施例中，R20是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R20是经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R20是O-(CH2)2-吡咯烷。在其它实施例中，R20是未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R20是甲氧基。在其它实施例中，R20是乙氧基。在其它实施例中，R20是丙氧基。在其它实施例中，R20是异丙氧基。在其它实施例中，R20是O-CH2-环丙基。在其它实施例中，R20是O-环丁基。在其它实施例中，R20是O-环戊基。在其它实施例中，R20是O-环己基。在其它实施例中，R20是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R20是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R20是1-丁氧基。在其它实施例中，R20是2-丁氧基。在其它实施例中，R20是O-tBu。在其它实施例中，R20是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基，其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子(O)替代。在其它实施例中，R20是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R20是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R20是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，R20是OCF3。在其它实施例中，R20是OCHF2。在其它实施例中，R20是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R20是环丙基。在其它实施例中，R20是环戊基。在其它实施例中，R20是环己基。在其它实施例中，R20是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R20是吗啉。在其它实施例中，R20是哌啶。在其它实施例中，R20是哌嗪。在其它实施例中，R20是噁唑。在其它实施例中，R20是经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，R20是噁二唑。在其它实施例中，R20是经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，R20是咪唑。在其它实施例中，R20是经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R20是吡啶。在其它实施例中，R20是2-吡啶。在其它实施例中，R20是3-吡啶。在其它实施例中，R20是3-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R20是4-吡啶。在其它实施例中，R20是四唑。在其它实施例中，R20是嘧啶。在其它实施例中，R20是吡嗪。在其它实施例中，R20是哒嗪。在其它实施例中，R20是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R20是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R20是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R20是吲哚。在其它实施例中，R20是吡啶氧化物。在其它实施例中，R20是质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R20是去质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R20是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R20是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R20是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R20是苯基。在其它实施例中，R20是二甲苯基。在其它实施例中，R20是2,6-二氟代苯基。在其它实施例中，R20是4-氟二甲苯基。在其它实施例中，R20是溴苯基。在其它实施例中，R20是2-溴苯基。在其它实施例中，R20是3-溴苯基。在其它实施例中，R20是4-溴苯基。在其它实施例中，R20是经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，R20是4-Cl-苄基。在其它实施例中，R20是4-OH-苄基。在其它实施例中，R20是苄基。在其它实施例中，R20是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R20是CH2-NH2。在其它实施例中，R20可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式VIII和/或IX的R21是H。在一些实施例中，R21不是H。
在其它实施例中，式VIII和/或IX的R21是F。在其它实施例中，R21是Cl。在其它实施例中，R21是Br。在其它实施例中，R21是I。在其它实施例中，R21是OH。在其它实施例中，R21是R8-(C3-C8环烷基)。在其它实施例中，R21是CH2-环己基。在其它实施例中，R21是R8-(C3-C8杂环)。在其它实施例中，R21是CH2-吗啉。在其它实施例中，R21是CH2-咪唑。在其它实施例中，R21是CH2-吲唑。在其它实施例中，R21是CF3。在其它实施例中，R21是CN。在其它实施例中，R21是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R21是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R21是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R21是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R21是OCD3。在其它实施例中，R21是NO2。在其它实施例中，R21是NH2。在其它实施例中，R21是NHR。在其它实施例中，R21是NH-CH3。在其它实施例中，R21是N(R)2。在其它实施例中，R21是N(CH3)2。在其它实施例中，R21是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R21是CH2-CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R21是CH2-NH2。在其它实施例中，R21是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R21是R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R21是C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R21是B(OH)2。在其它实施例中，R21是NHC(O)-R10。在其它实施例中，R21是NHC(O)CH3。在其它实施例中，R21是NHCO-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R21是NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R21是COOH。在其它实施例中，R21是C(O)-R10。在其它实施例中，R21是C(O)-CH3。在其它实施例中，R21是C(O)O-R10。在其它实施例中，R21是C(O)O-CH(CH3)2。在其它实施例中，R21是C(O)O-CH3。在其它实施例中，R21是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R21是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R21是SO2NHC(O)CH3。在其它实施例中，R21是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R21是甲基。在其它实施例中，R21是乙基。在其它实施例中，R21是异丙基。在其它实施例中，R21是Bu。在其它实施例中，R21是t-Bu。在其它实施例中，R21是异丁基。在其它实施例中，R21是戊基。在其它实施例中，R21是丙基。在其它实施例中，R21是苄基。在其它实施例中，R21是C(H)(OH)-CH3。在其它实施例中，R21是C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，R21是CH＝C(Ph)2。在其它实施例中，R21是2-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R21是3-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R21是4-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R21是乙基。在其它实施例中，R21是异丙基。在其它实施例中，R21是t-Bu。在其它实施例中，R21是异丁基。在其它实施例中，R21是戊基。在其它实施例中，R21是经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)。在其它实施例中，R21是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R21是经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R21是O-(CH2)2-吡咯烷。在其它实施例中，R21是未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R21是甲氧基。在其它实施例中，R21是乙氧基。在其它实施例中，R21是丙氧基。在其它实施例中，R21是异丙氧基。在其它实施例中，R21是O-CH2-环丙基。在其它实施例中，R21是O-环丁基。在其它实施例中，R21是O-环戊基。在其它实施例中，R21是O-环己基。在其它实施例中，R21是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R21是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R21是1-丁氧基。在其它实施例中，R21是2-丁氧基。在其它实施例中，R21是O-tBu。在其它实施例中，R21是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基，其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子(O)替代。在其它实施例中，R21是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R21是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R21是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，R21是OCF3。在其它实施例中，R21是OCHF2。在其它实施例中，R21是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R21是环丙基。在其它实施例中，R21是环戊基。在其它实施例中，R21是环己基。在其它实施例中，R21是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R21是吗啉。在其它实施例中，R21是哌啶。在其它实施例中，R21是哌嗪。在其它实施例中，R21是噁唑。在其它实施例中，R21是经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，R21是噁二唑。在其它实施例中，R21是经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，R21是咪唑。在其它实施例中，R21是经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R21是吡啶。在其它实施例中，R21是2-吡啶。在其它实施例中，R21是3-吡啶。在其它实施例中，R21是3-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R21是4-吡啶。在其它实施例中，R21是四唑。在其它实施例中，R21是嘧啶。在其它实施例中，R21是吡嗪。在其它实施例中，R21是哒嗪。在其它实施例中，R21是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R21是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R21是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R21是吲哚。在其它实施例中，R21是吡啶氧化物。在其它实施例中，R21是质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R21是去质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R21是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R21是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R21是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R21是苯基。在其它实施例中，R21是二甲苯基。在其它实施例中，R21是2,6-二氟代苯基。在其它实施例中，R21是4-氟二甲苯基。在其它实施例中，R21是溴苯基。在其它实施例中，R21是2-溴苯基。在其它实施例中，R21是3-溴苯基。在其它实施例中，R21是4-溴苯基。在其它实施例中，R21是经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，R21是4-Cl-苄基。在其它实施例中，R21是4-OH-苄基。在其它实施例中，R21是苄基。在其它实施例中，R21是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R21是CH2-NH2。在其它实施例中，R21可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式VIII和/或IX的R22是H。在一些实施例中，R22不是H。
在其它实施例中，式VIII和/或IX的R22是F。在其它实施例中，R22是Cl。在其它实施例中，R22是Br。在其它实施例中，R22是I。在其它实施例中，R22是OH。在其它实施例中，R22是R8-(C3-C8环烷基)。在其它实施例中，R22是CH2-吗啉。在其它实施例中，R22是CH2-环己基。在其它实施例中，R22是R8-(C3-C8杂环)。在其它实施例中，R22是CH2-咪唑。在其它实施例中，R22是CH2-吲唑。在其它实施例中，R22是CF3。在其它实施例中，R22是CN。在其它实施例中，R22是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R22是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R22是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R22是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R22是OCD3。在其它实施例中，R22是NO2。在其它实施例中，R22是NH2。在其它实施例中，R22是NHR。在其它实施例中，R22是NH-CH3。在其它实施例中，R22是N(R)2。在其它实施例中，R22是N(CH3)2。在其它实施例中，R22是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R22是CH2-CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R22是CH2-NH2。在其它实施例中，R22是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R22是R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R22是C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R22是B(OH)2。在其它实施例中，R22是NHC(O)-R10。在其它实施例中，R22是NHC(O)CH3。在其它实施例中，R22是NHCO-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R22是NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R22是COOH。在其它实施例中，R22是C(O)-R10。在其它实施例中，R22是C(O)-CH3。在其它实施例中，R22是C(O)O-R10。在其它实施例中，R22是C(O)O-CH(CH3)2。在其它实施例中，R22是C(O)O-CH3。在其它实施例中，R22是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R22是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R22是SO2NHC(O)CH3。在其它实施例中，R22是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R22是甲基。在其它实施例中，R22是乙基。在其它实施例中，R22是异丙基。在其它实施例中，R22是Bu。在其它实施例中，R22是t-Bu。在其它实施例中，R22是异丁基。在其它实施例中，R22是戊基。在其它实施例中，R22是丙基。在其它实施例中，R22是苄基。在其它实施例中，R22是C(H)(OH)-CH3。在其它实施例中，R22是C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，R22是CH＝C(Ph)2。在其它实施例中，R22是2-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R22是3-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R22是4-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R22是乙基。在其它实施例中，R22是异丙基。在其它实施例中，R22是t-Bu。在其它实施例中，R22是异丁基。在其它实施例中，R22是戊基。在其它实施例中，R22是经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)。在其它实施例中，R22是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R22是经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R22是O-(CH2)2-吡咯烷。在其它实施例中，R22是未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R22是甲氧基。在其它实施例中，R22是乙氧基。在其它实施例中，R22是丙氧基。在其它实施例中，R22是异丙氧基。在其它实施例中，R22是O-CH2-环丙基。在其它实施例中，R22是O-环丁基。在其它实施例中，R22是O-环戊基。在其它实施例中，R22是O-环己基。在其它实施例中，R22是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R22是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R22是1-丁氧基。在其它实施例中，R22是2-丁氧基。在其它实施例中，R22是O-tBu。在其它实施例中，R22是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基，其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子(O)替代。在其它实施例中，R22是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R22是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R22是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，R22是OCF3。在其它实施例中，R22是OCHF2。在其它实施例中，R22是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R22是环丙基。在其它实施例中，R22是环戊基。在其它实施例中，R22是环己基。在其它实施例中，R22是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R22是吗啉。在其它实施例中，R22是哌啶。在其它实施例中，R22是哌嗪。在其它实施例中，R22是噁唑。在其它实施例中，R22是经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，R22是噁二唑。在其它实施例中，R22是经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，R22是咪唑。在其它实施例中，R22是经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R22是吡啶。在其它实施例中，R22是2-吡啶。在其它实施例中，R22是3-吡啶。在其它实施例中，R22是3-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R22是4-吡啶。在其它实施例中，R22是四唑。在其它实施例中，R22是嘧啶。在其它实施例中，R22是吡嗪。在其它实施例中，R22是哒嗪。在其它实施例中，R22是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R22是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R22是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R22是吲哚。在其它实施例中，R22是吡啶氧化物。在其它实施例中，R22是质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R22是去质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R22是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R22是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R22是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R22是苯基。在其它实施例中，R22是二甲苯基。在其它实施例中，R22是2,6-二氟代苯基。在其它实施例中，R22是4-氟二甲苯基。在其它实施例中，R22是溴苯基。在其它实施例中，R22是2-溴苯基。在其它实施例中，R22是3-溴苯基。在其它实施例中，R22是4-溴苯基。在其它实施例中，R22是经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，R22是4-Cl-苄基。在其它实施例中，R22是4-OH-苄基。在其它实施例中，R22是苄基。在其它实施例中，R22是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R22是CH2-NH2。在其它实施例中，R22可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式VIII和/或IX的R1和R21连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环吡咯环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成6元经取代的脂肪族杂环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成5元经取代的脂肪族杂环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成5元或6元经取代的脂肪族杂环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成[1,3]二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成哌嗪环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成吗啉环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成5元或6元未经取代的芳香族杂环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成呋喃酮环(例如，呋喃-2(3H)-酮)。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成吡嗪环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中R1和R21连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的芳香族碳环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成环己烯环。
在一些实施例中，式VIII和/或IX的R21和R22连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环吡咯环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成6元经取代的脂肪族杂环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成5元经取代的脂肪族杂环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成5元或6元经取代的脂肪族杂环。在一些实施例中，R1和R21连接在一起以形成[1,3]二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成哌嗪环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成吗啉环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成5元或6元未经取代的芳香族杂环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成呋喃酮环(例如，呋喃-2(3H)-酮)。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成吡嗪环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中R21和R22连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的芳香族碳环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R21和R22连接在一起以形成环己烯环。
在一些实施例中，式IX的R201为H。在一些实施例中，R201不是H。在其它实施例中，R201为F。在其它实施例中，R201是Cl。在其它实施例中，R201是Br。在其它实施例中，R201是I。在其它实施例中，R201是CF3。在其它实施例中，R201是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例，R201是C1-C5直链经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R201是C1-C5直链未经取代的烷基。在其它实施例中，R201是C1-C5支链的未经取代的烷基。在其它实施例中，R201是C1-C5支链的经取代的烷基。在其它实施例中，R201是甲基。在其它实施例中，R201是乙基。在其它实施例中，R201是丙基。在其它实施例中，R201是异丙基。在其它实施例中，R201是t-Bu。在其它实施例中，R201是异丁基。在其它实施例中，R201是戊基。
在一些实施例中，式IX的R202为H。在一些实施例中，R202不是H。在其它实施例中，R202为F。在其它实施例中，R202是Cl。在其它实施例中，R202是Br。在其它实施例中，R202是I。在其它实施例中，R202是CF3。在其它实施例中，R202是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例，R202是C1-C5直链经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R202是C1-C5直链未经取代的烷基。在其它实施例中，R202是C1-C5支链的未经取代的烷基。在其它实施例中，R202是C1-C5支链的经取代的烷基。在其它实施例中，R202是甲基。在其它实施例中，R202是乙基。在其它实施例中，R202是丙基。在其它实施例中，R202是异丙基。在其它实施例中，R202是t-Bu。在其它实施例中，R202是异丁基。在其它实施例中，R202是戊基。
在一些实施例中，式I至IX的R3是H。在一些实施例中，R3不是H。在其它实施例中，R3是Cl。在其它实施例中，R3是I。在其它实施例中，R3是F。在其它实施例中，R3是Br。在其它实施例中，R3是OH。在其它实施例中，R3是CD3。在其它实施例中，R3是OCD3。在其它实施例中，R3是R8-OH。在其它实施例中，R3是CH2-OH。在其它实施例中，R3是-R8-O-R10。在其它实施例中，R3是CH2-O-CH3。在其它实施例中，R3是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3是CH2-NH2。在其它实施例中，R3是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R3是COOH。在其它实施例中，R3是C(O)O-R10。在其它实施例中，R3是C(O)O-CH2CH3。在其它实施例中，R3是R8-C(O)-R10。在其它实施例中，R3是CH2C(O)CH3。在其它实施例中，R3是C(O)-R10。在其它实施例中，R3是C(O)-CH3。在其它实施例中，R3是C(O)-CH2CH3。在其它实施例中，R3是C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R3是C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在其它实施例中，R3是C(O)-CF3。在其它实施例中，R3是C(O)NH2。在其它实施例中，R3是C(O)NHR。在其它实施例中，R3是C(O)NH(CH3)。在其它实施例中，R3是C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3是C(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R3是C(O)N(CH3)(CH2CH3)。在其它实施例中，R3是C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)。在其它实施例中，R3是C(S)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3是C(S)NH(CH3)。在其它实施例中，R3是C(O)-吡咯烷。在其它实施例中，R3是C(O)-氮杂环丁烷。在其它实施例中，R3是C(O)-甲基哌嗪。在其它实施例中，R3是C(O)-哌啶。在其它实施例中，R3是C(O)-吗啉。在其它实施例中，R3是SO2R。在其它实施例中，R3是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3是SO2NH(CH3)。在其它实施例中，R3是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R3是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R3是甲基。在其它实施例中，R3是C(OH)(CH3)(Ph)。在其它实施例中，R3是乙基。在其它实施例中，R3是丙基。在其它实施例中，R3是异丙基。在其它实施例中，R3是t-Bu。在其它实施例中，R3是异丁基。在其它实施例中，R3是戊基。在其它实施例中R3是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基。在其它实施例中，R3是CF3。在其它实施例中，R3是CF2CH3。在其它实施例中，R3是CF2-环丁基。在其它实施例中，R3是CF2-环丙基。在其它实施例中，R3是CF2-甲基环丙基。在其它实施例中，R3是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R3是CH2CF3。在其它实施例中，R3是CF3。在其它实施例中，R3是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R3是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R3是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R3是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R3是C(OH)2CF3。在其它实施例中，R3是环丙基-CF3。在其它实施例中，R3是C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R3是甲氧基。在其它实施例中，R3是异丙氧基。在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R3是CF3-环丙基。在其它实施例中，R3是环丙基。在其它实施例中，R3是环戊基。在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R3是噁二唑。在其它实施例中，R3是吡咯。在其它实施例中，R3是N-甲基氧杂环丁-3-胺。在其它实施例中，R3是噻吩。在其它实施例中，R3是噁唑。在其它实施例中，R3是异噁唑。在其它实施例中，R3是咪唑。在其它实施例中，R3是呋喃。在其它实施例中，R3是三唑。在其它实施例中，R3是甲基-三唑。在其它实施例中，R3是吡啶。在其它实施例中，R3是2-吡啶。在其它实施例中，R3是3-吡啶。在其它实施例中，R3是4-吡啶。在其它实施例中，R3是嘧啶。在其它实施例中，R3是吡嗪。在其它实施例中，R3是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3是吲哚。在其它实施例中，R3是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R3是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R3是苯基。在其它实施例中，R3是CH(CF3)(NH-R10)。在一些实施例中，R3可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I至V的R4是H。在一些实施例中，R4不是H。在其它实施例中，R4是Cl。在其它实施例中，R4是I。在其它实施例中，R4是F。在其它实施例中，R4是Br。在其它实施例中，R4是OH。在其它实施例中，R4是CD3。在其它实施例中，R4是OCD3。在其它实施例中，R4是R8-OH。在其它实施例中，R4是CH2-OH。在其它实施例中，R4是-R8-O-R10。在其它实施例中，R4是CH2-O-CH3。在其它实施例中，R4是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4是CH2-NH2。在其它实施例中，R4是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R4是COOH。在其它实施例中，R4是C(O)O-R10。在其它实施例中，R4是C(O)O-CH2CH3。在其它实施例中，R4是R8-C(O)-R10。在其它实施例中，R4是CH2C(O)CH3。在其它实施例中，R4是C(O)-R10。在其它实施例中，R4是C(O)-CH3。在其它实施例中，R4是C(O)-CH2CH3。在其它实施例中，R4是C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R4是C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在其它实施例中，R4是C(O)-CF3。在其它实施例中，R4是C(O)NH2。在其它实施例中，R4是C(O)NHR。在其它实施例中，R4是C(O)NH(CH3)。在其它实施例中，R4是C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4是C(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R4是C(O)N(CH3)(CH2CH3)。在其它实施例中，R4是C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)。在其它实施例中，R4是C(S)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4是C(S)NH(CH3)。在其它实施例中，R4是C(O)-吡咯烷。在其它实施例中，R4是C(O)-氮杂环丁烷。在其它实施例中，R4是C(O)-甲基哌嗪。在其它实施例中，R4是C(O)-哌啶。在其它实施例中，R4是C(O)-吗啉。在其它实施例中，R4是SO2R。在其它实施例中，R4是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4是SO2NH(CH3)。在其它实施例中，R4是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R4是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R4是甲基。在其它实施例中，R4是C(OH)(CH3)(Ph)。在其它实施例中，R4是乙基。在其它实施例中，R4是丙基。在其它实施例中，R4是异丙基。在其它实施例中，R4是t-Bu。在其它实施例中，R4是异丁基。在其它实施例中，R4是戊基。在其它实施例中，R4是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基。在其它实施例中，R4是CF3。在其它实施例中，R4是CF2CH3。在其它实施例中，R4是CF2-环丁基。在其它实施例中，R4是CF2-环丙基。在其它实施例中，R4是CF2-甲基环丙基。在其它实施例中，R4是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R4是CH2CF3。在其它实施例中，R4是CF3。在其它实施例中，R4是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R4是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R4是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R4是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R4是C(OH)2CF3。在其它实施例中，R4是环丙基-CF3。在其它实施例中，R4是C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R4是甲氧基。在其它实施例中，R4是异丙氧基。在其它实施例中，R4是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R4是CF3-环丙基。在其它实施例中，R4是环丙基。在其它实施例中，R4是环戊基。在其它实施例中，R4是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R4是噁二唑。在其它实施例中，R4是吡咯。在其它实施例中，R4是噻吩。在其它实施例中，R4是噁唑。在其它实施例中，R4是异噁唑。在其它实施例中，R4是咪唑。在其它实施例中，R4是呋喃。在其它实施例中，R4是三唑。在其它实施例中，R4是甲基-三唑。在其它实施例中，R4是吡啶。在其它实施例中，R4是2-吡啶。在其它实施例中，R4是3-吡啶。在其它实施例中，R4是4-吡啶。在其它实施例中，R4是嘧啶。在其它实施例中，R4是吡嗪。在其它实施例中，R4是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4是吲哚。在其它实施例中，R4是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R4是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R4是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R4是苯基。在其它实施例中，R4是CH(CF3)(NH-R10)。在一些实施例中，R4可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I至V的R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元碳环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成二氧杂环戊烯环。[1,3]二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成二氢呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环己烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环戊烯环。在一些实施例中，R4和R3连接在一起以形成二氧杂环庚烯环。
在一些实施例中，式I至IV的R40是H。在一些实施例中，R40不是H。在其它实施例中，R40是Cl。在其它实施例中，R40是I。在其它实施例中，R40是F。在其它实施例中，R40是Br。在其它实施例中，R40是OH。在其它实施例中，R40是CD3。在其它实施例中，R40是OCD3。在其它实施例中，R40是R8-OH。在其它实施例中，R40是CH2-OH。在其它实施例中，R40是-R8-O-R10。在其它实施例中，R40是CH2-O-CH3。在其它实施例中，R40是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R40是CH2-NH2。在其它实施例中，R40是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R40是COOH。在其它实施例中，R40是C(O)O-R10。在其它实施例中，R40是C(O)O-CH2CH3。在其它实施例中，R40是R8-C(O)-R10。在其它实施例中，R40是CH2C(O)CH3。在其它实施例中，R40是C(O)-R10。在其它实施例中，R40是C(O)-CH3。在其它实施例中，R40是C(O)-CH2CH3。在其它实施例中，R40是C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R40是C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在其它实施例中，R40是C(O)-CF3。在其它实施例中，R40是C(O)NH2。在其它实施例中，R40是C(O)NHR。在其它实施例中，R40是C(O)NH(CH3)。在其它实施例中，R40是C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R40是C(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R40是C(O)N(CH3)(CH2CH3)。在其它实施例中，R40是C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)。在其它实施例中，R40是C(S)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R40是C(S)NH(CH3)。在其它实施例中，R40是C(O)-吡咯烷。在其它实施例中，R40是C(O)-氮杂环丁烷。在其它实施例中，R40是C(O)-甲基哌嗪。在其它实施例中，R40是C(O)-哌啶。在其它实施例中，R40是C(O)-吗啉。在其它实施例中，R40是SO2R。在其它实施例中，R40是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R40是SO2NH(CH3)。在其它实施例中，R40是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R40是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R40是甲基。在其它实施例中，R40是C(OH)(CH3)(Ph)。在其它实施例中，R40是乙基。在其它实施例中，R40是丙基。在其它实施例中，R40是异丙基。在其它实施例中，R40是t-Bu。在其它实施例中，R40是异丁基。在其它实施例中，R40是戊基。在其它实施例中，R40是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基。在其它实施例中，R40是CF2CH3。在其它实施例中，R40是CF2-环丁基。在其它实施例中，R40是CF2-环丙基。在其它实施例中，R40是CF2-甲基环丙基。在其它实施例中，R40是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R40是CH2CF3。在其它实施例中，R40是CF3。在其它实施例中，R40是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R40是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R40是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R40是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R40是C(OH)2CF3。在其它实施例中，R40是环丙基-CF3。在其它实施例中，R40是C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R40是甲氧基。在其它实施例中，R40是异丙氧基。在其它实施例中，R40是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R40是CF3-环丙基。在其它实施例中，R40是环丙基。在其它实施例中，R40是环戊基。在其它实施例中，R40是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R40是噁二唑。在其它实施例中，R40是吡咯。在其它实施例中，R40是噻吩。在其它实施例中，R40是噁唑。在其它实施例中，R40是异噁唑。在其它实施例中，R40是咪唑。在其它实施例中，R40是呋喃。在其它实施例中，R40是三唑。在其它实施例中，R40是甲基-三唑。在其它实施例中，R40是吡啶。在其它实施例中，R40是2-吡啶。在其它实施例中，R40是3-吡啶。在其它实施例中，R40是4-吡啶。在其它实施例中，R40是嘧啶。在其它实施例中，R40是吡嗪。在其它实施例中，R40是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R40是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R40是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R40是吲哚。在其它实施例中，R40是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R40是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R40是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R40是苯基。在其它实施例中，R40是CH(CF3)(NH-R10)。在一些实施例中，R40可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I至III的R5是H。在一些实施例中，R5不是H。在其它实施例中，R5是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R5是甲基。在其它实施例中，R5是CH2SH。在其它实施例中，R5是乙基。在其它实施例中，R5是异丙基。在其它实施例中，R5是CH2SH。在其它实施例中，R5是C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，R5是C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基。在其它实施例中，R5为C(CH)。在其它实施例中，R5为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R5是CF2CH3。在其它实施例中，R5是CH2CF3。在其它实施例中，R5是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R5是CF3。在其它实施例中，R5是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R5是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R5是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R5是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R5为R8-芳基。在其它实施例中，R5为CH2-Ph(即，苄基)。在其它实施例中，R5是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R5是苯基。在其它实施例中，R5为经取代或未经取代的杂芳基。在其它实施例中，R5是吡啶。在其它实施例中，R5是2-吡啶。在其它实施例中，R5是3-吡啶。在其它实施例中，R5是4-吡啶。在一些实施例中，R5可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I至III的R6是H。在一些实施例中，R6不是H。在其它实施例中，R6是C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R6是甲基。在一些实施例中，R6是乙基。在一些实施例中，R6是C(O)R，其中R是C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基或杂芳基。在一些实施例中，R6是S(O)2R，其中R是C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基或杂芳基。
在一些实施例中，式I至III的R60是H。在一些实施例中，R60不是H。在其它实施例中，R60是C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基。在其它实施例中，R60是甲基。在一些实施例中，R60是乙基。在其它实施例中，R60是经取代的C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R60是CH2-OC(O)CH3。在其它实施例中，R60是CH2-PO4H2。在其它实施例中，R60是CH2-PO4H-tBu。在其它实施例中，R60是CH2-OP(O)(OCH3)2。在一些实施例中，R60是C(O)R，其中R是C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基或杂芳基。在一些实施例中，R60是S(O)2R，其中R是C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基或杂芳基。在一些实施例中，R60可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I至IX的R8是CH2。在其它实施例中，R8是CH2CH2。在其它实施例中，R8是CH2CH2CH2。在一些实施例中，R8是CH2CH2CH2CH2。
在一些实施例中，式I至IX的p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。在一些实施例中，p是5。在一些实施例中，p介于1与3之间。在一些实施例中，p介于1与5之间。在一些实施例中，p介于1与10之间。
在一些实施例中，式I至IX的R9是C≡C。在一些实施例中，R9是C≡C-C≡C。在一些实施例中，R9是CH＝CH。在一些实施例中，R9是CH＝CH-CH＝CH。
在一些实施例中，式I至IX的q是2。在一些实施例中，q是4。在一些实施例中，q是6。在一些实施例中，q是8。在一些实施例中，q介于2与6之间。
在一些实施例中，式I至IX的R10是C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R10是H。在其它实施例中，R10是CH3。在其它实施例中，R10是CH2CH3。在其它实施例中，R10是CH2CH2CH3。在一些实施例中，R10是异丙基。在一些实施例中，R10是丁基。在一些实施例中，R10是异丁基。在一些实施例中，R10是叔丁基。在一些实施例中，R10是环丙基。在一些实施例中，R10是戊基。在一些实施例中，R10是异戊基。在一些实施例中，R10是新戊基。在一些实施例中，R10是苄基。在其它实施例中，R10是R8-O-R10。在其它实施例中，R10是CH2CH2-O-CH3。在其它实施例中，R10是CN。在其它实施例中，R10是C(O)R。在其它实施例中，R10是C(O)(OCH3)。在其它实施例中，R10是S(O)2R。
在一些实施例中，式I至IX的R11是C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R11是H。在其它实施例中，R11是CH3。在其它实施例中，R11是CH2CH3。在其它实施例中，R11是CH2CH2CH3。在一些实施例中，R11是异丙基。在一些实施例中，R11是丁基。在一些实施例中，R11是异丁基。在一些实施例中，R11是叔丁基。在一些实施例中，R11是环丙基。在一些实施例中，R11是戊基。在一些实施例中，R11是异戊基。在一些实施例中，R11是新戊基。在一些实施例中，R11是苄基。在其它实施例中，R11是R8-O-R10。在其它实施例中，R11是CH2CH2-O-CH3。在其它实施例中，R11是CN。在其它实施例中，R11是C(O)R。在其它实施例中，R11是C(O)(OCH3)。在其它实施例中，R11是S(O)2R。
在一些实施例中，式I至IX的R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成哌嗪环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成哌啶环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成吗啉环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成吡咯烷环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成甲基哌嗪环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成氮杂环丁烷环。在一些实施例中，R10和/或R11中的每一个可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、OH、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I至IX的R是H。在一些实施例中，R不是H。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R是甲基。在其它实施例中，R是乙基。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，R是甲氧基。在其它实施例中，R是苯基。在其它实施例中，R是芳基。在其它实施例中，R是杂芳基。在其它实施例中，两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环。
在各个实施例中，式I至V的化合物的n是0。在一些实施例中，n是0或1。在一些实施例中，n介于1与3之间。在一些实施例中，n介于1与4之间。在一些实施例中，n介于0与2之间。在一些实施例中，n介于0与3之间。在一些实施例中，n介于0与4之间。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。
在各个实施例中，式I至V的化合物的m是0。在一些实施例中，m是0或1。在一些实施例中，m介于1与3之间。在一些实施例中，m介于1与4之间。在一些实施例中，m介于0与2之间。在一些实施例中，m介于0与3之间。在一些实施例中，m介于0与4之间。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。
在各个实施例中，式I至V的化合物的l是0。在一些实施例中，l是0或1。在一些实施例中，l介于1与3之间。在一些实施例中，l介于1与4之间。在一些实施例中，l介于0与2之间。在一些实施例中，l介于0与3之间。在一些实施例中，l介于0与4之间。在一些实施例中，l是1。在一些实施例中，l是2。在一些实施例中，l是3。在一些实施例中，l是4。
在各个实施例中，式I至V的化合物的k是0。在一些实施例中，k是0或1。在一些实施例中，k介于1与3之间。在一些实施例中，k介于1与4之间。在一些实施例中，k介于0与2之间。在一些实施例中，k介于0与3之间。在一些实施例中，k介于0与4之间。在一些实施例中，k是1。在一些实施例中，k是2。在一些实施例中，k是3。在一些实施例中，k是4。
应当理解，对于杂环，n、m、l和/或k受限于可用于取代的位置的数量，即，CH或NH基团的数量减去一。因此，如果A和/或B环是例如呋喃基、噻吩基或吡咯基，则n、m、l和k介于0与2之间；并且如果A和/或B环是例如噁唑基、咪唑基或噻唑基，则n、m、l和k是0或1；并且如果A和/或B环是例如噁二唑基或噻二唑基，则n、m、l和k是0。
在各个实施例中，本发明涉及表1中呈现的化合物、其药物组合物和/或使用方法：
表1：
Figure BDA0003966475880000581
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众所周知，在其中碳原子具有少于4个键的本发明中所呈现的结构中，存在H原子以完成碳的化合价。众所周知，在其中氮原子具有少于3个键的本发明中所呈现的结构中，存在H原子以完成氮的化合价。
在一些实施例中，本发明涉及上文所列举的化合物、其药物组合物和/或使用方法，其中所述化合物是药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。在一些实施例中，化合物为酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)抑制剂。
如本文所用，“单个或稠合的芳香族或杂芳香族环体系”可以是任何此类环，包含但不限于苯基、萘基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩-基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、四氢萘基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、蒽基、苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1-(吡啶-1(2H)-基)乙酮、噌嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊烯并[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑等。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”可以是含有至多约30个碳的任何直链或支链烷基。在各个实施例中，烷基包含C1-C5碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C6碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C8碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C10碳。在一些实施例中，烷基是C1-C12碳。在一些实施例中，烷基是C1-C20碳。在一些实施例中，支链烷基是被具有1到5个碳的烷基侧链取代的烷基。在各个实施例中，烷基可以是未经取代的。在一些实施例中，烷基可以被以下取代：卤素、卤代烷基、羟基(hydroxyl)、烷氧基、羰基(carbonyl)、酰胺基、烷基酰胺、二烷基酰胺、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。
烷基可以是唯一的取代基或其可以是较大取代基的组分，如在烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基、烷基脲等中。优选的烷基是甲基、乙基和丙基，且因此卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、卤乙基、二卤乙基、三卤乙基、卤丙基、二卤丙基、三卤丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、卤甲基酰胺基、卤乙基酰胺基、卤丙基酰胺基、甲基脲、乙基脲、丙基脲、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl或4-CH2-C6H4-Cl、C(OH)(CH3)(Ph)等。
如本文所用，术语“烯基”可以是任何含有至多约30个碳的直链或支链烯基，如上文对术语“烷基”和至少一个碳-碳双键所定义。因此，如本文所定义的术语烯基还包含链二烯、链三烯、链四烯等。在一些实施例中，烯基含有一个碳-碳双键。在一些实施例中，烯基含有两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个碳-碳双键；各自表示根据本发明的单独实施例。烯基的非限制性实例包含：乙烯基、丙烯基、丁烯基(即，1-丁烯基，反式-2-丁烯基，顺式-2-丁烯基和异丁烯基)、戊烯(即，1-戊烯基、顺式-2-戊烯基和反式-2-戊烯基)、己烯(例如，1-己烯基、(E)-2-己烯基、(Z)-2-己烯基、(E)-3-己烯基、(Z)-3-己烯基、2-甲基-1-戊烯等)，它们都可以如上文对术语“烷基”所定义的那样被取代。
如本文所用，术语“炔基”可以是任何含有至多约30个碳的直链或支链炔基，如上文对术语“烷基”和至少一个碳-碳三键所定义。因此，如本文所定义的术语炔基还包含烷二炔、烷三炔、烷四炔等。在一些实施例中，炔基含有一个碳-碳三键。在一些实施例中，炔基含有两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个碳-碳三键；各自表示根据本发明的单独实施例。炔基的非限制性实例包含：乙炔基、丙炔基、丁炔基(即，1-丁炔基、2-丁炔基和异丁炔基)、戊炔(即，1-戊炔基、2-戊烯基)、己炔(例如，1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等)，它们都可以如上文对术语“烷基”所定义的那样被取代。
如本文所用，术语“芳基”是指与另一个基团直接键合的任何芳香族环并且可以是经取代或未经取代的。芳基可以是唯一的取代基，或者芳基可以是更大的取代基的组分，如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰胺基等中。示例性芳基包含但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩-基、吡咯基、吲哚基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯酰胺基、3-甲基-4H-1,2,4-三唑基、5-甲基-1,2,4-噁二唑基等。取代包含但不限于：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链卤代烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、羟基、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。
如本文所用，术语“烷氧基”是指被如上文所定义的烷基取代的醚基。烷氧基是指直链和支链烷氧基两者。烷氧基的非限制性实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被如上文所定义的烷基取代的胺。氨基烷基是指单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。氨基烷基的非限制性实例是-N(Me)2、-NHMe、-NH3。
在一些实施例中，“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其被一个或多个卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代。术语“卤代烷基”包含但不限于氟代烷基，即带有至少一个氟原子的烷基。卤代烷基的非限制性实例是CF3、CF2CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2和CF(CH3)-CH(CH3)2。
在一些实施例中，“卤代烯基”是指如上文所定义的烯基，其被一种或多种卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代。术语“卤代烯基”包含但不限于氟烯基，即带有至少一个氟原子的烯基，以及它们相应的异构体(如适用)(即E、Z和/或顺式和反式)。卤代烯基的非限制性实例为CFCF2、CF＝CH-CH3、CFCH2、CHCF2、CFCHCH3、CHCHCF3和CF＝C-(CH3)2(在适用的情况下E和Z异构体)。
在一些实施例中，“卤代苯基”是指被一个或多个卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代的苯基取代基。在一个实施例中，卤代苯基是4-氯代苯基。
在一些实施例中，“烷氧基烷基”是指如上文所定义的烷基，其被如上文所定义的烷氧基，例如被甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等取代。烷氧基烷基的非限制性实例是-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-CH2-O-C(CH3)3。
在各个实施例中，“环烷基”或“碳环”基团是指包括碳原子作为环原子的环结构，其可以是饱和或不饱和的、经取代或未经取代的、单个或稠合的。在一些实施例中，环烷基是3至10元环。在一些实施例中，环烷基是3至12元环。在一些实施例中，环烷基是6元环。在一些实施例中，环烷基是5至7元环。在一些实施例中，环烷基是3至8元环。在一些实施例中，环烷基可以不被以下取代或被以下取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。在一些实施例中，环烷基环可以与另一饱和或不饱和环烷基或杂环3至8元环稠合。在一些实施例中，环烷基环是饱和环。在一些实施例中，环烷基环是不饱和环。环烷基的非限制性实例包括环己基、环己烯基、环丙基、环丙烯基、环戊基、环戊烯基、环丁基、环丁烯基、环辛基、环辛二烯基(COD)、环辛烯(COE)等。
在各个实施例中，“杂环(heterocycle)”或“杂环状(heterocyclic)”基团是指除碳原子之外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的环结构。在各个实施例中，“杂芳香族环”是指除碳原子之外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的芳香族环结构。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是3至10元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是3至12元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是6元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是5至7元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是3至8元环。在一些实施例中，杂环基团或杂芳香族环可以不被以下取代或被以下取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环可以与另一饱和或不饱和环烷基或杂环3至8元环稠合。在一些实施例中，杂环是饱和环。在一些实施例中，杂环是不饱和环。杂环或杂芳香族环体系的非限制性实例包括吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪、噻吩、吡咯、苯并二噁唑、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并\[d]\[1,3]二氧杂环戊烯、吲哚、噁唑、异噁唑、咪唑和1-甲基咪唑、呋喃、三唑、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、萘、四氢噻吩1,1-二氧化物、噻唑、苯并咪唑、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑或吲哚。
在各个实施例中，本发明提供了本发明的化合物或其异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体或其组合。在各个实施例中，本发明提供了本发明的化合物的异构体。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的代谢物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的药物产品。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的互变异构体。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的水合物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的N-氧化物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的反向酰胺类似物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的前药。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的同位素变体(包含但不限于氘化类似物)。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的多晶型物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的晶体。在一些实施例中，本发明提供了包括如本文所描述的本发明的化合物的组合物或者在一些实施例中，本发明的化合物的异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体的组合。
在各个实施例中，术语“异构体”包含但不限于立体异构体、光学异构体、结构异构体、构象异构体和类似物等。在一些实施例中，异构体是光学异构体。在一些实施例中，异构体是立体异构体。
本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑了所有此类化合物，包含顺式和反式异构体、R-对映异构体和S-对映异构体、非对映异构体、其外消旋混合物以及其其它混合物，如落入本发明的范围之内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基，如烷基中。所有此类异构体及其混合物包含在本发明中。
在各个实施例中，本发明涵盖本发明的化合物的各种立体异构体的用途。本领域的技术人员将理解，本发明的化合物可以含有至少一个手性中心。因此，用于本发明方法中使用的化合物可以以光学活性或外消旋形式存在且以所述形式分离。根据本发明的化合物可以进一步作为立体异构体存在，所述立体异构体也可以是光学活性异构体(例如，对映异构体，如(R)或(S))、作为对映异构体富集的混合物、外消旋混合物、或作为单一的非对映异构体、非对映异构体混合物、或任何其它立体异构体，包含但不限于：(R)(R)、(R)(S)、(S)(S)、(S)(R)、(R)(R)(R)、(R)(R)(S)、(R)(S)(R)、(S)(R)(R)、(R)(S)(S)、(S)(R)(S)、(S)(S)(R)或(S)(S)(S)立体异构体。一些化合物还可以展现出多态现象。应当理解，本发明涵盖任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，所述形式具有可用于治疗本文所描述的各种病状的性质。
所属领域中众所周知的是如何制备光学活性形式(例如，通过利用再结晶技术解析外消旋形式、通过由光学活性起始材料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
本发明的化合物还可以以外消旋混合物的形式存在，其含有基本上等量的立体异构体。在一些实施例中，本发明的化合物可以使用已知程序来制备或以其它方式分离，以获得基本上不含其对应立体异构体(即，基本上纯的)的立体异构体。所谓基本上纯的，是指立体异构体的纯度为至少约95％，更优选地纯度为至少约98％，最优选地纯度为至少约99％。
本发明的化合物还可以呈水合物形式，这意味着所述化合物进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。
如本文所用，当一些化学官能团(例如，烷基或芳基)被称为“取代”时，本文定义一个或多个取代是可能的。
本发明的化合物可以以一种或多种可能的互变异构体的形式存在，并且取决于病状，有可能将一些或所有互变异构体分离成单独且不同的实体。应当理解，本文涵盖所有可能的互变异构体，包含所有另外的烯醇和酮互变异构体和/或异构体。例如，包含以下互变异构体(但不限于这些互变异构体)：
咪唑环的互变异构化
Figure BDA0003966475880000871
吡唑啉酮环的互变异构化：
Figure BDA0003966475880000881
本发明包含本发明的化合物的“药学上可接受的盐”，所述盐可以通过本发明的化合物与酸或碱发生反应而产生。某些化合物，特别是具有酸或碱性基团的化合物，也可以呈盐的形式，优选地是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面都不是非所需的。盐由无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、肉铁质酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。其它盐是本领域技术人员已知的并且可以容易地适用于根据本发明使用。
本发明的化合物化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在各个实施例中，胺的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、经卤素取代的烷基磺酸盐、经卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在各个实施例中，胺的有机盐的实例可以选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为乙酸盐、精氨酸、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐(algenate)、烷烃羧酸盐、经取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、依地酸钙(calcium edetate)、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐(glycolate)、葡糖酸盐(glucorate)、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、对羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧萘甲酸盐)(methylenebis(beta-oxynaphthoate))、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲烷磺酸盐(methane sulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐(mucate)、单羧酸盐、萘磺酸盐(naphthalenesulfonate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、三甲基乙酸盐(pivalate)、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐(tannate)、氯茶碱盐(teoclate)、三卤乙酸盐、三乙基碘(triethiodide)、三羧酸盐、十一碳酸盐(undecanoate)和戊酸盐。
在各个实施例中，羧酸或羟基的无机盐的实例可选自铵、碱金属(包含锂、钠、钾、铯)；碱土金属(包含钙、镁、铝；锌、钡、胆碱、季铵)。
在一些实施例中，羧酸或羟基的有机盐的实例可以选自精氨酸；有机胺，包含脂肪族有机胺、脂环族有机胺、芳香族有机胺；苄星青霉素(benzathine)、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴胺(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺(meglamine)、N-甲基-D-葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、皮考啉(picolies)、哌嗪、普鲁卡因(procaine)、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨基丁三醇和尿素。
在各个实施例中，盐可以通过常规方式形成，如通过使游离碱或游离酸形式的产物与适当的酸或碱的一个或多个等效物在盐不可溶的溶剂或介质中或者在溶剂(如水)中反应，所述溶剂在真空中或通过冷冻干燥或通过将现有盐的离子交换用于另一离子或合适离子交换树脂而去除。
药物组合物
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据本发明的各方面的化合物。药物组合物可以含有一种或多种本发明的上述鉴定的化合物。通常，本发明的药物组合物将包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”是指任何合适的佐剂、载体、赋形剂或稳定剂，并且可以呈固体或液体形式，如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳液。
通常，组合物将含有约0.01％到99％，优选地约20％到75％的活性化合物以及佐剂、载体和/或赋形剂。尽管个体需要可能不同，但确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。典型剂量包括约0.01至约100mg/kg体重。优选的剂量包括约0.1至约100mg/kg体重。最优选的剂量包括约1至约100mg/kg体重。本领域普通技术人员也可以容易地确定用于施用本发明的化合物的治疗方案。也就是说，优选地在使任何副作用最小化时，施用频率和剂量大小可以通过常规优化来确定。
固体单位剂型可以是常规类型。固体形式可以是胶囊等，如含有本发明的化合物和载体，例如润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉的普通明胶类型。在一些实施例中，这些化合物与常规片剂碱，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉；以及粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；以及润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁组合列表。
片剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，除以上类型的材料之外，其还可含有液体载体，如脂肪油。
各种其它材料可以包衣形式存在或用来调节剂量单元的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者来包衣。除活性成分以外，糖浆还可含有蔗糖作为甜味剂，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯作为防腐剂、染料和调味剂(如樱桃或橙子调味剂)。
对于口服治疗施用，这些活性化合物可以与赋形剂结合并且以片剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的化合物的百分比可以变化，并且可以方便地介于单位重量的约2％到约60％之间。此类治疗有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得合适的剂量。制备根据本发明的优选组合物，使得口服剂量单位含有介于约1mg与800mg之间的活性化合物。
本发明的活性化合物可以例如与惰性稀释剂或用可同化的可食用载体一起口服施用，或所述活性化合物可以包封在硬或软壳胶囊中，或所述活性化合物可以压缩成片剂，或所述活性化合物可以与饮食的食物直接掺入。
适于注射用途的医药形式包含无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，形式应该是无菌的并且应具有达到易于注射的程度的流动性。载体应当在制造和储存条件下是稳定的并且应当抵抗如细菌和真菌等微生物的污染作用而保存。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本发明的化合物或药物组合物也可以以可注射剂量通过这些材料于生理学上可接受的稀释剂中的溶液或悬浮液与药物佐剂、载体或赋形剂施用。在添加或不添加表面活性剂和其它药学上和生理学上可接受的组分的情况下，此类佐剂、载体和/或赋形剂包含但不限于无菌液体，如水和油。说明性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡聚糖水溶液和相关的糖溶液以及如丙二醇或聚乙二醇等乙二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液而言。
这些活性化合物还可以肠胃外施用。可以在合适地与表面活性剂，如羟丙基纤维素混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。分散体也可以在含甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油中制备。说明性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡聚糖水溶液和相关的糖溶液以及如丙二醇或聚乙二醇等二元醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液而言。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
为了用作气雾剂，可以将溶液或悬浮液中的本发明的化合物与合适的推进剂，例如烃推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷与常规助佐剂一起包装在加压气雾剂容器中。本发明的材料还可以以非加压形式，如在喷雾器或雾化器中施用。
在各个实施例中，本发明化合物与抗癌剂组合施用。在各个实施例中，抗癌剂为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体用于诊断、监测或治疗癌症。在各个实施例中，单克隆抗体对癌细胞上的特定抗原起反应。在各个实施例中，单克隆抗体充当癌细胞受体拮抗剂。在各个实施例中，单克隆抗体增强患者的免疫应答。在各个实施例中，单克隆抗体针对细胞生长因子起作用，因此阻碍癌细胞生长。在各个实施例中，抗癌单克隆抗体结合或连接到抗癌药物、放射性同位素、其它生物反应调节剂、其它毒素或其组合。在各个实施例中，抗癌单克隆抗体结合或连接到如上文所描述的本发明化合物。
在各个实施例中，本发明的化合物与治疗自身免疫性疾病的药剂组合施用。
在各个实施例中，本发明的化合物与治疗炎性病状的药剂组合施用。
在各个实施例中，本发明的化合物与治疗神经精神性疾病的药剂组合施用。
在各个实施例中，本发明的化合物与治疗代谢病症的药剂组合施用。
在各个实施例中，本发明的化合物与治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药剂组合施用。
在各个实施例中，本发明的化合物与治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的药剂组合施用。
在各个实施例中，本发明的化合物与治疗酒精性脂肪性肝炎(ASH)的药剂组合施用。
在各个实施例中，本发明的化合物与治疗人巨细胞病毒(HCMV)感染的药剂组合施用。
在各个实施例中，本发明化合物与抗病毒剂组合施用。
在各个实施例中，本发明化合物与以下中的至少一种组合施用：化学疗法、分子靶向疗法、DNA损伤剂、去氧诱导剂或免疫疗法，每个可能性表示本发明的单独实施例。
本发明的又另一方面涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包含选择需要治疗癌症的受试者并且在有效治疗癌症的条件下，向所述受试者施用包括根据本发明第一方面所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
当施用本发明的化合物时，其可以全身性施用，或可替代地，其可以直接施用到癌细胞或癌前细胞存在的特定位点。因此，可以以任何有效地将化合物或医药组合物递送到癌细胞或癌前细胞的方式实现施用。示例性施用模式包含(但不限于)口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴入法、通过腔内或膀胱内滴入法、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于黏膜，如鼻、喉和支气管的黏膜来施用化合物或组合物。
生物活性
在各个实施例中，本发明提供了用于本发明的方法中的任何方法的化合物和组合物，包含本文所描述的任何实施例。在各个实施例中，本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的用途将在抑制、遏制、增强或刺激受试者的期望应答中具有效用，如本领域的技术人员将理解的。在一些实施例中，组合物可以进一步包括另外的活性成分，所述另外的活性成分的活性对于施用本发明的化合物的特定应用是有用的。
乙酸盐是低氧时乙酰辅酶A的重要来源。乙酸盐代谢的抑制可能会损害肿瘤生长。核细胞溶质乙酰辅酶A合成酶，ACSS2通过捕获乙酸盐作为碳源而为肿瘤提供乙酰辅酶A的关键来源。尽管没有显示出生长或发育的总体缺陷，但缺乏ACSS2的成年小鼠在两种不同的肝细胞癌模型中均显示出肿瘤负荷的显著降低。ACSS2在大量人类肿瘤中表达，并且其活性是使得细胞乙酸盐摄入脂类和组蛋白的主要原因。此外，在未偏置的功能基因组筛选中将ACSS2鉴定为在低氧和低血清条件下培养的乳癌和前列腺癌细胞生长和存活的关键酶。实际上，经常发现ACSS2在乳癌、三阴性乳癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的浸润性导管癌中表达较高，并且与具有低ACSS2表达的肿瘤相比，常常直接与更高级别肿瘤和更低的存活率相关。这些观察结果可能使ACSS2成为广泛多种肿瘤的可靶向代谢脆弱性。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种治疗癌症、遏制癌症、降低癌症的严重程度、降低患有癌症的风险或抑制癌症的方法，所述方法包括在有效治疗癌症、遏制癌症、降低癌症的严重程度、降低患有癌症的风险或抑制癌症的条件下向患有所述癌症的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，癌症是早期癌症。在一些实施例中，癌症是晚期癌症。在一些实施例中，癌症是浸润性癌症。在一些实施例中，癌症是转移性癌症。在一些实施例中，癌症是耐药性癌症。在一些实施例中，癌症选自在下文呈现的列表：
Figure BDA0003966475880000931
Figure BDA0003966475880000941
Figure BDA0003966475880000951
在一些实施例中，癌症选自由以下构成的列表：肝细胞癌、黑色素瘤(例如，BRAF突变型黑色素瘤)、胶质母细胞瘤、乳癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、路易斯肺癌(LLC)、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。在一些实施例中，癌症选自由以下构成的列表：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、默克尔细胞皮肤癌(默克尔细胞癌)、食道癌；胃食管结合部癌；肝癌(肝细胞癌)；肺癌(小细胞)(SCLC)；胃癌；上尿路癌(尿路上皮癌)；多形性胶质母细胞瘤；多发性骨髓瘤；肛门癌(鳞状细胞)；宫颈癌；子宫内膜癌；鼻咽癌；卵巢癌；转移性胰腺癌；实体瘤癌；肾上腺皮质癌；HTLV-1相关的成人T细胞白血病-淋巴瘤；子宫平滑肌肉瘤；急性髓细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；葡萄膜黑色素瘤；脑膜瘤；胸膜间皮瘤；骨髓发育不良；软组织肉瘤；乳癌；结肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤；以及外周T细胞淋巴瘤。在一些实施例中，癌症选自由以下构成的列表：胶质母细胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、神经胶质瘤、消化系统癌、中枢神经系统癌、肝细胞癌、血液癌、结肠癌或其任何组合。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
已经显示葡萄糖非依赖性乙酸盐代谢促进黑色素瘤细胞存活和肿瘤生长。葡萄糖缺乏的黑色素瘤细胞高度依赖乙酸盐来维持ATP水平、细胞活力和增殖。相反，ACSS1或ACSS2的消耗减少了小鼠黑色素瘤的生长。总体而言，数据表明乙酸盐代谢为黑色素瘤的一种原因。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有黑色素瘤的风险或抑制黑色素瘤的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有黑色素瘤的风险或抑制所述黑色素瘤的条件下向患有黑色素瘤的受试者施用本发明化合物。在一些实施例中，黑色素瘤是早期黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤是晚期黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤是浸润性黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤是转移性黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤是耐药性黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤是BRAF突变型黑色素瘤。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
催化乙酸盐转化为乙酰辅酶A的乙酰辅酶A合成酶现在已涉及肝细胞癌、胶质母细胞瘤、乳癌和前列腺癌的生长。
肝细胞癌(HCC)为致命形式的肝癌，并且其当前为全世界的癌症相关死亡的第二主要原因(欧洲肝脏研究协会；欧洲癌症研究与治疗组织,2012)。尽管有许多可用的治疗策略，但HCC患者的存活率很低。考虑到其患病率的上升，对HCC迫切需要更具针对性和有效的治疗策略。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有肝细胞癌(HCC)的风险或抑制肝细胞癌(HCC)的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有肝细胞癌(HCC)的风险或抑制肝细胞癌(HCC)的条件下向患有肝细胞癌(HCC)的受试者施用本发明化合物。在一些实施例中，肝细胞癌(HCC)为早期肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，肝细胞癌(HCC)为晚期肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，肝细胞癌(HCC)为浸润性肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，肝细胞癌(HCC)为转移性肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，肝细胞癌(HCC)为耐药性肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
ACSS2介导的乙酸盐代谢有助于胶质母细胞瘤和乳癌的脂质合成和侵袭性生长。
核ACSS2通过乙酰化显示活化HIF-2α并因此加速HIF2α驱动的癌症的生长和转移，如某些肾细胞癌和胶质母细胞瘤(Chen,R.等人癌症细胞中Acss2和HIF-2对应激信号传导和表观遗传事件的协同调节,《科学公共图书馆综合卷》,12(12)1-31,2017)。
因此，并且在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有胶质母细胞瘤的风险或抑制胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有胶质母细胞瘤的风险或抑制所述胶质母细胞瘤的条件下向患有所述胶质母细胞瘤的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，胶质母细胞瘤是早期胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤是晚期胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤是浸润性胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤是转移性胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤是耐药性胶质母细胞瘤。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
因此，并且在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有肾细胞癌的风险或抑制肾细胞癌的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有肾细胞癌的风险或抑制肾细胞癌的条件下向患有所述肾细胞癌的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，肾细胞癌是早期肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌是晚期肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌是浸润性肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌是转移性肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌是耐药性肾细胞癌。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有乳癌的风险或抑制乳癌的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有乳癌的风险或抑制所述乳癌的条件下向患有所述乳癌的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，乳癌是早期乳癌。在一些实施例中，乳癌是晚期乳癌。在一些实施例中，乳癌是浸润性乳癌。在一些实施例中，乳癌是转移性乳癌。在一些实施例中，乳癌是耐药性乳癌。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有前列腺癌的风险或抑制前列腺癌的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有前列腺癌的风险或抑制所述前列腺癌的条件下向患有所述前列腺癌的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，前列腺癌是早期前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌是晚期前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌是浸润性前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌是转移性前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌是耐药性前列腺癌。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有肝癌的风险或抑制肝癌的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有肝癌的风险或抑制所述肝癌的条件下向患有所述肝癌的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，肝癌是早期肝癌。在一些实施例中，肝癌是晚期肝癌。在一些实施例中，肝癌是浸润性肝癌。在一些实施例中，肝癌是转移性肝癌。在一些实施例中，肝癌是耐药性肝癌。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
核ACSS2也显示出通过影响组蛋白H3乙酰化而促进溶酶体生物发生、自噬并促进脑肿瘤发生(Li,X等人：核易位的ACSS2促进了溶酶体生物发生和自噬的基因转录,《分子细胞(Molecular Cell)》66,1-14,2017)。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有脑癌的风险或抑制脑癌的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有脑癌的风险或抑制所述脑癌的条件下向患有所述脑癌的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，脑癌是早期脑癌。在一些实施例中，脑癌是晚期脑癌。在一些实施例中，脑癌是浸润性脑癌。在一些实施例中，脑癌是转移性脑癌。在一些实施例中，脑癌是耐药性脑癌。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有胰腺癌的风险或抑制胰腺癌的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有胰腺癌的风险或抑制所述胰腺癌的条件下向患有所述胰腺癌的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，胰腺癌是早期胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌是晚期胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌是浸润性胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌是转移性胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌是耐药性胰腺癌。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有路易斯肺癌(LLC)的风险或抑制路易斯肺癌(LLC)的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有路易斯肺癌(LLC)的风险或抑制路易斯肺癌(LLC)的条件下向患有所述路易斯肺癌(LLC)的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，路易斯肺癌(LLC)是早期路易斯肺癌(LLC)。在一些实施例中，路易斯肺癌(LLC)是晚期路易斯肺癌(LLC)。在一些实施例中，路易斯肺癌(LLC)是浸润性路易斯肺癌(LLC)。在一些实施例中，路易斯肺癌(LLC)是转移性路易斯肺癌(LLC)。在一些实施例中，路易斯肺癌(LLC)是耐药性路易斯肺癌(LLC)。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有结肠癌的风险或抑制结肠癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有结肠癌的风险或抑制结肠癌的条件下向患有所述结肠癌的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，结肠癌是早期结肠癌。在一些实施例中，结肠癌是晚期结肠癌。在一些实施例中，结肠癌是浸润性结肠癌。在一些实施例中，结肠癌是转移性结肠癌。在一些实施例中，结肠癌是耐药性结肠癌。在一些实施例中，化合物是‘程序性细胞死亡受体1’(PD-1)调制器。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低患有乳腺癌的风险或抑制乳腺癌的方法，所述方法包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有乳腺癌的风险或抑制乳腺癌的条件下向患有所述乳腺癌的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，乳腺癌是早期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌是晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌是浸润性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌是转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌是耐药性乳腺癌。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中遏制、减少或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括在患有增生性病症(例如，癌症)的受试者中有效遏制、减少或抑制所述肿瘤生长的条件下向所述受试者施用根据本发明的化合物。在一些实施例中，肿瘤生长通过增加癌细胞的乙酸盐吸收来增强。在一些实施例中，乙酸盐代谢的增加由ACSS2介导。在一些实施例中，癌细胞处于低氧应激下。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，由于遏制由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导的脂质合成(例如脂肪酸)，而遏制了肿瘤生长。在一些实施例中，由于遏制由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导的组蛋白乙酰化和功能的调节，而遏制了肿瘤生长。在一些实施例中，在低氧(低氧应激)下遏制合成。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种遏制、减少或抑制细胞中脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制脂质合成和/或调节所述细胞中的组蛋白乙酰化和功能的条件下使本发明的化合物与细胞接触。在各个实施例中，所述方法在活体外进行。在各个实施例中，所述方法在活体内进行。在各个实施例中，脂质合成由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导。在各个实施例中，通过ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢来诱导调节组蛋白乙酰化和功能。在各个实施例中，细胞是癌细胞。在各个实施例中，脂质是脂肪酸。在各个实施例中，乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢在低氧(即，低氧应激)下进行。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种遏制、减少或抑制肝脏中的脂肪酸堆积的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制所述受试者的肝脏中的脂肪酸堆积的条件下向有需要的受试者施用本发明的化合物。在各个实施例中，脂肪酸堆积由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导。在各个实施例中，受试者患有脂肪肝病状。在各个实施例中，肝脏中乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢在低氧(即，低氧应激)下进行。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种将ACSS2抑制剂化合物与ACSS2酶结合的方法，所述方法包括以下步骤：以有效地将ACSS2抑制剂化合物与ACSS2酶结合的量使ACSS2酶与本发明的ACSS2抑制剂化合物接触。在一些实施例中，所述方法在活体外进行。在另一个实施例中，所述方法在活体内进行。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制所述细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的条件下使根据本发明的化合物与细胞接触。在一些实施例中，所述细胞是癌细胞。在一些实施例中，所述方法在活体外进行。在另一个实施例中，所述方法在活体内进行。在一些实施例中，合成由ACSS2介导。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，细胞处于低氧应激下。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在癌细胞中遏制、减少或抑制乙酸盐代谢的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制所述细胞中乙酸盐代谢的条件下使根据本发明的化合物与癌细胞接触。在一些实施例中，乙酸盐代谢由ACSS2介导。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，癌细胞处于低氧应激下。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明提供了用于治疗转移性癌症、遏制转移性癌症、降低转移性癌症的严重程度、降低患有转移性癌症的风险或抑制转移性癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是肝细胞癌。在一些实施例中，癌症是胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症是乳癌。在一些实施例中，癌症是前列腺癌。在一些实施例中，癌症是肝癌。在一些实施例中，癌症是脑癌。在一些实施例中，癌症是路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是乳腺癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌。
在各个实施例中，本发明提供了用于增加患有转移性癌症的受试者的存活率的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是肝细胞癌。在一些实施例中，癌症是胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症是乳癌。在一些实施例中，癌症是前列腺癌。在一些实施例中，癌症是肝癌。在一些实施例中，癌症是脑癌。在一些实施例中，癌症是路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是乳腺癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌。
在各个实施例中，本发明提供了用于治疗晚期癌症、遏制晚期癌症、降低晚期癌症的严重程度、降低患有晚期癌症的风险或抑制晚期癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是肝细胞癌。在一些实施例中，癌症是胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症是乳癌。在一些实施例中，癌症是前列腺癌。在一些实施例中，癌症是肝癌。在一些实施例中，癌症是脑癌。在一些实施例中，癌症是路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是乳腺癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌。
在各个实施例中，本发明提供了用于增加患有晚期癌症的受试者的存活率的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是肝细胞癌。在一些实施例中，癌症是胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症是乳癌。在一些实施例中，癌症是前列腺癌。在一些实施例中，癌症是肝癌。在一些实施例中，癌症是脑癌。在一些实施例中，癌症是路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是乳腺癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌。
本发明的化合物适用于治疗癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症，降低癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症严重程度，降低癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症风险或抑制癌症、转移性癌症、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症。在优选实施例中，癌症为肝细胞癌、黑色素瘤(例如，BRAF突变型黑色素瘤)、胶质母细胞瘤、乳癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、路易斯肺癌(LLC)、结肠癌、肾细胞癌和/或乳腺癌，各自表示根据本发明的单独实施例。基于其认为的作用模式，认为在向患者施用本发明的化合物或组合物时，其它形式的癌症将同样可治疗或可预防。本发明的优选化合物对癌细胞具有选择性地破坏性，引起癌细胞的消融，但优选地不引起正常细胞的消融。显著地，将对正常细胞的伤害减到最少，这是因为癌细胞在低得多的本发明的化合物浓度下易受破坏。
在各个实施例中，可以用根据本发明的ACSS2抑制剂治疗的其它类型的癌症包含：肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干肿瘤、乳癌、胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、松果体肿瘤、下丘脑胶质瘤、类癌瘤、癌瘤、宫颈癌、结肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、尤因氏肿瘤家族(Ewing's family of tumors(Pnet))、颅外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼内黑色素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、性腺外妊娠滋养细胞肿瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、恶性间皮瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、转移性鳞状癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰岛细胞癌、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤癌、垂体癌、浆细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、唾液腺癌、塞扎里综合征(Sezary syndrome)、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、皮肤癌、黑色素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童期罕见癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)、肝细胞癌、血液癌或其任何组合。在一些实施例中，癌症是浸润性的。在一些实施例中，癌症是转移性癌症。在一些实施例中，癌症是晚期癌症。在一些实施例中，癌症是耐药性癌症。
在各个实施例中，“转移性癌症”是指从其原始部位扩散(转移)到身体的另一区域的癌症。几乎所有癌症都有扩散的可能。转移是否出现取决于许多肿瘤细胞因素的复杂相互作用，包含癌症类型、肿瘤细胞的成熟(分化)程度、癌症已存在的位置和存在时间，以及其它未完全理解的因素。转移以三种方式扩散-通过从肿瘤到周围组织的局部延伸、通过血流到远处部位或通过淋巴系统到邻近或远处的淋巴结。每种癌症可以具有典型扩散途径。肿瘤被称为原发性部位(例如，扩散到大脑的乳癌被称为到大脑的转移性乳癌)。
在各个实施例中，“耐药性癌症”是指对化学疗法具有抗性的癌细胞。癌细胞可以通过多种机制获得对化学疗法的抗性，包含药物目标的突变或过表达、药物失活或从细胞中消除药物。在最初对化学疗法有反应后复发的肿瘤可能对多种药物具有耐药性(其为多重耐药性的)。在常规耐药性观点中，肿瘤群体中的一个或几个细胞获得赋予耐药性的遗传变化。因此，耐药性的原因尤其是：a)未被化学疗法杀死的一些细胞发生突变(改变)并对药物产生耐药性。一旦它们繁殖，耐药性细胞可能会比对化学疗法敏感的细胞更多；b)基因扩增。癌细胞可以产生数百个特定基因的拷贝。这种基因触发使抗癌药物无效的蛋白质的过度产生；c)癌细胞可以使用称为p-糖蛋白的分子将药物泵出细胞，与其进入时一样快；d)因为在细胞壁之间传递药物的蛋白质停止工作，因此癌细胞可能停止吸收药物；e)癌细胞可以学习如何修复由一些抗癌药物引起的DNA断裂；f)癌细胞可以形成使药物失效的机制。多耐药性的一个主要促成因素为P-糖蛋白(P-gp)的过表达。这种蛋白是临床上重要的转运蛋白，其属于细胞膜转运体的ATP结合盒家族。其可以通过ATP依赖性机制将包含抗癌药物的底物泵出肿瘤细胞；g)具有活化RAS突变的细胞和肿瘤对大多数抗癌剂具有相对耐药性。因此，对化学疗法中所使用的抗癌剂的耐药性是恶性肿瘤症治疗失败的主要原因，其使得肿瘤变得具有耐药性。耐药性为癌症化学疗法失败的主要原因。
在各个实施例中，“耐药性癌症”是指如上所描述的耐药性癌症。在一些实施例中，“耐药性癌症”是指对任何治疗，如化学疗法、放射疗法或生物疗法具有耐药性的癌细胞。
在各个实施例中，本发明涉及在受试者体内治疗癌症、遏制癌症、降低癌症严重程度、降低癌症风险或抑制癌症，其中所述受试者先前已用化学疗法、放射疗法或生物疗法进行治疗。
在各个实施例中，“化学疗法”是指对癌症的化学治疗，如直接杀死癌细胞的药物。这类药物被称作“抗癌”药物或“抗肿瘤剂”。当今的疗法使用超过100种药物治疗癌症。为治愈特定的癌症。当无法治愈时，化学疗法可用于控制肿瘤的生长；在手术或放射疗法之前缩小肿瘤；缓解症状(如疼痛)；并且破坏在通过手术(称为辅助疗法)去除已知肿瘤后可能存在的微小癌细胞。给予辅助疗法以预防可能的癌症复发。
在各个实施例中，“放射疗法(Radiotherapy)”(在本文中也称为“放射疗法(Radiation therapy)”)是指用于治疗疾病的高能x射线和类似射线(如电子)。许多癌症患者将放射疗法作为其治疗的一部分。这可以作为外部放射疗法在体外使用x射线或作为内部放射疗法在体内给予。放射疗法通过破坏治疗区域中的癌细胞来起作用。尽管正常细胞也可能受到放射疗法的破坏，但它们通常可以自我修复。放疗治疗可以治愈一些癌症，且还可以降低手术后癌症复发的机率。其可以用于减少癌症症状。
在各个实施例中，“生物疗法”是指在体内自然存在以破坏癌细胞的物质。存在几种类型的治疗，包含：单克隆抗体、癌症生长抑制剂、疫苗和基因疗法。生物疗法也被称为免疫疗法。
当施用本发明的化合物或药物组合物以治疗、遏制、降低严重程度、降低风险或抑制癌性病状时，药物组合物还可以含有或可以与目前已知或下文开发的用于治疗各种类型的癌症的其它治疗剂或治疗方案结合施用。其它治疗剂或治疗方案的实例包含但不限于放射疗法、免疫疗法、化学疗法、外科手术干预和其组合。
正是这种代谢可塑性-在各种营养来源上开发和生存的能力-赋予了对目前许多作为单一疗法的癌症代谢药物的耐药性。有趣的是，ACSS2在许多癌症组织中高度表达，并且其由于低氧和低养分利用率上调表明它是应对肿瘤微环境中典型应激的重要酶，并且因此是潜在的致命弱点。此外，已经显示出肿瘤的高应激区域以选择凋亡耐药性并促进侵袭性行为、治疗耐药性和复发。通过这种方式，将ACSS2抑制剂与专门针对肿瘤的充氧区域的疗法(例如放射疗法)组合使用可能是一种有效的疗法。
因此，并且在各个实施例中，根据本发明的化合物与抗癌疗法组合施用。此类疗法的实例包含(但不限于)：化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预和其组合。在一些实施例中，根据本发明的化合物与专门针对肿瘤的充氧区域的疗法组合施用。在一些实施例中，根据本发明的化合物与放射疗法组合施用。
在各个实施例中，通过单独或与其它药剂组合施用本文所描述的化合物，将化合物与抗癌剂组合施用。
在各个实施例中，本发明的用于癌症治疗的组合物可以与现有化学疗法药物一起使用或与其制备为混合物。此类化学疗法药物包含例如烷基化剂、亚硝基脲剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、来源于植物的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素疗法药品、激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、铂复合物衍生物、其它免疫疗法药物和其它抗癌剂。进一步地，其可与作为癌症治疗佐剂的白细胞减少症(嗜中性白细胞)药品、血小板減少症药品、止吐剂药物和用于患者QOL恢复的癌症疼痛药品一起使用或与其制备为混合物。
在各个实施例中，本发明涉及一种破坏癌细胞的方法，所述方法包括：提供本发明的化合物并且在有效破坏所接触的癌细胞的条件下使癌细胞与化合物接触。根据破坏癌细胞的各个实施例，要破坏的细胞可以位于体内或体外(即，在培养物中)。
在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、梅克尔细胞皮肤癌(梅克尔细胞癌)和其组合。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、成胶质细胞瘤、默克尔细胞皮肤癌(默克尔细胞癌)、食道癌；胃食管结合部癌；肝癌(肝细胞癌)；肺癌(小细胞)(SCLC)；胃癌；上尿路癌(尿路上皮癌)；多形性胶质母细胞瘤；多发性骨髓瘤；肛门癌(鳞状细胞)；宫颈癌；子宫内膜癌；鼻咽癌；卵巢癌；转移性胰腺癌；实体瘤癌；肾上腺皮质癌；HTLV-1相关的成人T细胞白血病-淋巴瘤；子宫平滑肌肉瘤；急性髓细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；葡萄膜黑色素瘤；脑膜瘤；胸膜间皮瘤；骨髓发育不良；软组织肉瘤；乳癌；结肠癌；胰腺癌、皮肤T细胞淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤或其任何组合。
本发明的另一方面涉及治疗或预防癌病状的方法，所述方法包含：提供本发明的化合物，并且随后以有效治疗或预防癌病状的方式向患者施用有效量的化合物。
根据一个实施例，要治疗的患者的特征在于癌前病状的存在，并且化合物的施用有效预防癌前病状发展为癌病状。这可以通过在癌前细胞进一步发展成癌性状态之前或同时破坏所述癌前细胞来进行。
根据其它实施例，要治疗的患者的特征在于存在癌性病状，并且化合物的施用有效地引起癌性病状消退或抑制癌性病状生长，即完全停止其生长或降低其生长速率。这优选地通过破坏癌细胞而发生，而不管其在患者体内的位置如何。也就是说，癌细胞是否位于原发性肿瘤部位或癌细胞是否已经转移和产生患者体内的继发性肿瘤。
最近已经表明ACSS2基因与人酒精中毒和乙醇摄取相关。因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有人酒精中毒的风险或抑制人酒精中毒的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有酒精中毒的风险或抑制酒精中毒的条件下向患有酒精中毒的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)的发病机理和组织病理学类似，但病因学和流行病学却不同。NASH和ASH是晚期非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)。NAFLD的特征是肝脏中脂肪过多积聚(脂肪变性)，没有任何其它明显的原因引起慢性肝病(病毒、自身免疫、遗传等)，并且酒精消耗≤20至30g/天。相反，AFLD被定义为存在脂肪变性和酒精消耗>20至30g/天。
已经证明从乙酸盐合成代谢可用的乙酰辅酶A对于增加的促炎性基因组蛋白乙酰化和随之而来的暴露于乙醇的巨噬细胞中的发炎性反应的增强至关重要。这个机制为急性酒精性肝炎中的潜在治疗目标。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的风险或抑制酒精性脂肪性肝炎(ASH)的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的风险或抑制酒精性脂肪性肝炎(ASH)的条件下向患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的条件下向患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的风险或抑制NASH的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的风险或抑制NASH的条件下向患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
ACSS2介导的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成也已经显示对于人巨细胞病毒感染是必需的。已展示，葡萄糖碳可转化成乙酸盐，并且用于通过乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)制备细胞溶质乙酰辅酶A用于脂质合成，其对于HCMV诱导的脂肪生成和病毒生长是重要的。因此，预期ACSS2抑制剂适用作抗病毒疗法，并且适用于治疗HCMV感染。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有病毒感染的风险或抑制病毒感染的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有病毒感染的风险或抑制病毒感染的条件下向患有病毒感染的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，病毒感染是HCMV。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
发现在饮食诱发的肥胖模型中，缺乏ACSS2的小鼠表现出体重减轻和肝性脂肪变性(Z.Huang等人,“ACSS2通过选择性调节参与脂质代谢的基因来促进系统性脂肪的储存和利用”PNAS 115,(40),E9499-E9506,2018)。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有代谢病症的风险或抑制代谢病症的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有代谢病症的风险或抑制代谢病症的条件下向患有代谢病症的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，代谢病症是肥胖症。在其它实施例中，代谢病症是体重增加。在其它实施例中，代谢病症是肝性脂肪变性。在其它实施例中，代谢病症是脂肪肝疾病。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有肥胖症的风险或抑制肥胖症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有肥胖症的风险或抑制肥胖症的条件下向患有肥胖症的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有体重增加的风险或抑制体重增加的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有体重增加的风险或抑制体重增加的条件下向患有体重增加的受试者施用本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有肝性脂肪变性的风险或抑制肝性脂肪变性的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有肝性脂肪变性的风险或抑制肝性脂肪变性的条件下向患有肝性脂肪变性的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有脂肪肝疾病的风险或抑制脂肪肝疾病的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有脂肪肝疾病的风险或抑制脂肪肝疾病的条件下向患有脂肪肝疾病的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
还显示了ACSS2在一定条件下(低氧、高脂肪等)进入细胞核，并通过提供乙酰辅酶A和巴豆酰辅酶A来影响组蛋白的乙酰化和巴豆酰化，并且从而调节基因表达。例如，ACSS2减少显示神经元中核乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化水平降低，影响许多神经元基因的表达。在海马中发现，ACSS2的这种redIt对记忆力和神经元可塑性产生影响(Mews P等人,《自然》,第546卷,381,2017)。这种表观遗传修饰涉及神经精神性疾病，例如焦虑症、PTSD、抑郁症等(Graff,J等人组蛋白乙酰化：染色质的分子助记(Histone acetylation:molecularmnemonics on chromatin.)《自然综述神经科学》14,97-111(2013))。因此，ACSS2的抑制剂可以在这些条件下找到有用的应用。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有神经精神性疾病或病症的风险或抑制神经精神性疾病或病症的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有神经精神性疾病或病症的风险或抑制神经精神性疾病或病症的条件下向患有神经精神性疾病或病症的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述神经精神性疾病或病症选自：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和/或创伤后应激障碍；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有焦虑症的风险或抑制焦虑症的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有焦虑症的风险或抑制焦虑症的条件下向患有焦虑症的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有抑郁症的风险或抑制抑郁症的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有抑郁症的风险或抑制抑郁症的条件下向患有抑郁症的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有创伤后应激障碍病症的风险或抑制创伤后应激障碍病症的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有创伤后应激障碍的风险或抑制创伤后应激障碍的条件下向患有创伤后应激障碍的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低患有发炎性病状的风险或抑制发炎性病状的方法，所述方法包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低患有发炎性病状的风险或抑制发炎性病状的条件下向患有发炎性病状的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物是ACSS2抑制剂。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS1具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2和ACSS1两者具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2和ACSL5具有选择性。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
如本文所用，受试者或患者是指任何哺乳动物患者，包含但不限于人和其它灵长类动物、犬、猫、马、牛、绵羊、猪、大鼠、小鼠和其它啮齿动物。在各个实施例中，受试者是雄性。在一些实施例中，受试者是雌性。在一些实施例中，虽然如本文所描述的方法可以用于治疗雄性或雌性。
当施用本发明的化合物时，其可以全身性施用，或可替代地，其可以直接施用到癌细胞或癌前细胞存在的特定位点。因此，可以以任何有效地将化合物或医药组合物递送到癌细胞或癌前细胞的方式实现施用。示例性施用模式包含(但不限于)口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴入法、通过腔内或膀胱内滴入法、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于黏膜，如鼻、喉和支气管的黏膜来施用化合物或组合物。
呈现以下实例是为了更全面地展示本发明的优选实施例。然而，所述实例决不应被解释为限制本发明的广泛范围。
实例
实例1
本发明的化合物的合成细节
通用方案
Figure BDA0003966475880001141
3-氧代-N-苯基丁酰胺的通用方法(2)
向苯胺1(1.0当量)和三乙胺(1.0当量)于二氯甲烷中的溶液中添加4-亚甲基氧杂环丁烷-2-酮(1.1当量)。溶液在室温下搅拌1小时至14小时。简单的水溶液处理提供了具有良好纯度和产率的产物。如果反应进行得不好，通过反相色谱法进行纯化是必要的。
(E)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代-N-苯基丁酰胺的通用方法(3)
在0℃下向3-氧代-N-苯基丁酰胺于乙酸中的溶液中添加亚硝酸钠(1.1当量)的水溶液。将反应在室温下搅拌0.5小时并且然后在真空中浓缩。这种反应通常工作良好。粗产物在不进行处理和纯化的情况下直接用于下一步骤。
5-甲基-2-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物的通用方法(5)
将(E)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代-N-苯基丁酰胺(1.0当量)、芳香族醛(1.0当量)和乙酸铵(4当量)于乙醇中的混合物在50℃下加热1小时。然后浓缩所述溶液并通过制备型HPLC纯化粗产物以获得期望的目标物。
101的合成
步骤1：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(101)的合成
Figure BDA0003966475880001142
通过通用程序由103-G和4-甲氧基苯甲醛获得101。
LCMS：(ESI)m/z:402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.77(s,1H),13.21(s,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),3.84(s,3H),2.60(s,3H),2.27-2.17(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
在25℃下逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中的5.95mmol，1.0当量)。然后将反应混合物加热至100℃,并在氮气气氛下搅拌1小时。将反应混合物冷却至25℃，然后将反应混合物倾倒至冰水(20mL)中，用饱和碳酸氢钠碱化至pH为约10，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且滤液减压下浓缩。将残余物通过硅胶(柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到0.35g(32％产率)呈黄色固体的101-B。
LCMS：(ESI)m/z:186.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.52(s,1H),4.02(s,3H),2.86(s,3H)。
100的合成
步骤1：4-甲氧基-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲醛(100-A)的合成
Figure BDA0003966475880001151
向2-溴-3-甲基吡啶(500mg，2.91mmol，1.0当量)和(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)硼酸(628mg，3.49mmol，1.2当量)以及碳酸钾(803mg，5.81mmol，2.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(168mg，145umol，0.050当量)。将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。然后将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)进行纯化，以得到560mg(85％产率)呈无色油的100-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.94(s,1H),8.53(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),7.97(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.24(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.16(s,3H)。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(100)的合成
Figure BDA0003966475880001161
通过通用程序由100-A和103-G获得100。
LCMS：(ESI)m/z:493.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ：8.47(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.82-7.75(m,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.67(s,3H),2.24-2.16(m,5H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
103的合成
步骤1：3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(103-A)的合成
Figure BDA0003966475880001162
向3-溴-4-羟基-苯甲醛(500mg，2.49mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸钠(527mg，4.97mmol，2.0当量)和2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(758mg，4.97mmol，2.0当量)。将反应在100℃下搅拌2小时。然后将混合物用水(30mL)稀释，并且用盐酸(1M)将pH调节至7。然后将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到450mg(粗产物)呈无色油的103-A。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6):9.52(s,1H),8.25(s,1H),7.98(t,J＝1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(t,J＝32.4Hz,1H)。
步骤2：6-(二氟甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(103-B)的合成
Figure BDA0003966475880001163
将103-A(110mg，438umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(98.6mg，657umol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(50.6mg，43.8umol，0.10当量)和磷酸钾(279mg，1.31mmol，3.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(10mL)与水(10mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到90.0mg(74％产率)呈淡黄色油的103-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.02(s,1H),7.94(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(t,J＝72.8Hz,1H),2.02(s,6H)。
步骤3：1-溴-3-(1,1-二氟丙基)苯(103-C)的合成
Figure BDA0003966475880001171
将1-(3-溴苯基)丙-1-酮(25.0g，117mmol，1.0当量)和三氟二乙氨基硫(94.6g，587mmol，78mL，5.0当量)于氯仿(400mL)中的溶液在氮气气氛下在70℃下搅拌12小时。用冰水(1L)淬灭反应混合物，并且用二氯甲烷(300mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(1.0L)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)进行纯化，以得到21.0g(76％产率)呈浅黄色油的103-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.63(s,1H),7.57(dd,J＝8.0,0.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),2.19-2.09(m,2H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤4：(3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(103-D)的合成
Figure BDA0003966475880001172
将103-C(21.0g，89.3mmol，1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(15.7g，134mmol，1.5当量)、乙酸钯(1.00g，4.47mmol，0.050当量)、二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷(8.52g，17.9mmol，0.20当量)、碳酸铯(58.2g，179mmol，2.0当量)于二噁烷(400mL)中的悬浮液脱气并用氮气吹扫若干次，然后将反应混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。将反应过滤，并将滤液用水(300mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到24.0g(75％产率)呈黄色油的103-D。
LCMS:(ESI)m/z:172.1[M-Boc+H]+。
步骤5：3-(1,1-二氟丙基)苯胺(103-E)的合成
Figure BDA0003966475880001181
将103-D(24.0g，75.2mmol，1.0当量)于氯化氢于乙酸乙酯(4M，200mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟。用饱和氢氧化钠水溶液(2.0M)将混合物的pH调节至8至9。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到14.0g(粗产物)呈黄色油的103-E。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.49(s,2H),2.17-2.07(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3-d)δ:-97.66。
步骤6：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-氧代丁酰胺(103-F)的合成
Figure BDA0003966475880001182
通过通用程序由103-E获得103-F。
LCMS:(ESI)m/z:256.4[M+H]+。
步骤7：(E)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-2-(异亚硝基)-3-氧代丁酰胺(103-G)的合成
Figure BDA0003966475880001183
通过通用程序由103-F获得103-G。
LCMS:(ESI)m/z:285.2[M+H]+。
步骤8：2-(6-(二氟甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(103)的合成
Figure BDA0003966475880001184
通过通用程序由103-G和103-B获得103。
LCMS:(ESI)m/z:542.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.40(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.22(m,1H),7.13-7.14(m,2H),6.83(t,J＝73.2Hz,1H),2.67(s,3H),2.12-2.25(m,2H),2.05(s,6H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
102的合成
步骤1：6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(102-A)的合成
Figure BDA0003966475880001191
将3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(500mg，2.33mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(523mg，3.49mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(672mg，581umol，0.25当量)、磷酸钾(987mg，4.65mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(2mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)进行纯化，以得到160mg(29％产率)呈无色油的102-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.93(s,1H),7.92(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.10(m,3H),3.85(s,3H),2.00(s,6H)。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(102)的合成
Figure BDA0003966475880001192
通过通用程序由103-G和102-A获得102。
LCMS:(ESI)m/z:506.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.94-7.89(m,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.12-7.08(m,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.24-2.14(m,2H),2.02(s,6H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
110的合成
步骤1：3-(3-甲基吡嗪-2-基)苯甲醛(110-A)的合成
Figure BDA0003966475880001201
将2-氯-3-甲基吡嗪(200mg，1.56mmol，1.0当量)、(3-甲酰基苯基)硼酸(233mg，1.56mmol，1.0当量)、四[三苯基膦]钯(179mg，155umol，0.10当量)、磷酸钾(660mg，3.02mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(2mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到230mg(72％产率)呈无色油的110-A。
LCMS:(ESI)m/z:199.1[M+H]+。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-(3-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-1H-咪唑3-氧化物(110)的合成
Figure BDA0003966475880001202
通过通用程序由103-G和110-A获得110。
LCMS:(ESI)m/z:464.2[M+H]+。1H NMR(400Hz,MeOD-d4)δ:8.60-8.53(m,3H),8.35-8.33(m,1H),7.92(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.47-7.43(m,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),2.68(s,6H),2.24-2.14(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
111的合成
步骤1：3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(111-A)的合成
Figure BDA0003966475880001203
111-A通过102-A的类似程序由6-溴代吡啶甲醛和(2,6-二甲基苯基)硼酸获得。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-(2,6-二甲基苯基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(111)的合成
Figure BDA0003966475880001211
通过通用程序由111-A和103-G获得111。
LCMS:(ESI)m/z:477.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.01(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.23(m,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),2.64(s,3H),2.16-2.25(m,2H),2.06(s,6H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。
106的合成
步骤1：3-(2,6-二甲基苯基)-5-甲基-苯甲醛(106-A)的合成
Figure BDA0003966475880001212
将3-溴-5-甲基-苯甲醛(200mg，1.00mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(227mg，1.51mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(581mg，503umol，0.5当量)、磷酸钾(640mg，3.02mmol，3.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到190mg(粗产物)呈黄色油的106-A。
LCMS:(ESI)m/z:225.2[M+H]+。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-(2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1H-咪唑3-氧化物(106)的合成
Figure BDA0003966475880001221
通过通用程序由103-G和106-A获得106。
LCMS:(ESI)m/z:490.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.13(s,1H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.10(m,4H),2.67(s,3H),2.51(s,3H),2.23-2.16(m,2H),2.05(s,6H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
109的合成
步骤1：3-(5-甲基嘧啶-4-基)苯甲醛(109-A)的合成
Figure BDA0003966475880001222
通过106-A的类似程序由4-氯-5-甲基-嘧啶和(3-甲酰基苯基)硼酸获得109-A。
LCMS:(ESI)m/z:199.2[M+H]+。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-(3-(5-甲基嘧啶-4-基)苯基)-1H-咪唑3-氧化物(109)的合成
Figure BDA0003966475880001223
通过通用程序由103-G和109-A获得109。
LCMS:(ESI)m/z:464.2[M+H]+。1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ:1.58(s,2H),9.14(s,1H),8.80(s,1H),8.76(s,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.41(s,3H),2.15-2.07(m,2H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
108的合成
步骤1：6-氯-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(108-A)的合成
Figure BDA0003966475880001231
通过102-A的类似程序由3-溴-4-氯苯甲醛和(2,6-二甲基苯基)硼酸获得108-A。
LCMS:(ESI)m/z:245.0[M+H]+。
步骤2：2-(6-氯-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(108)的合成
Figure BDA0003966475880001232
通过通用程序由103-G和108-A获得108。
LCMS:(ESI)m/z:510.2[M+H]+。1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ:13.49(brs,1H),13.39(brs,1H),8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.28-7.18(m,4H),2.59(s,3H),2.28-2.13(m,2H),1.98(s,6H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
112的合成
步骤1：3-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯甲醛(112-A)的合成
Figure BDA0003966475880001233
通过102-A的类似程序由5-溴-4,6-二甲基嘧啶和(3-甲酰苯基)硼酸获得112-A。
LCMS:(ESI)m/z:213.0[M+H]+。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(112)的合成
Figure BDA0003966475880001234
通过通用程序由103-G和112-A获得112。
LCMS:(ESI)m/z:478.2[M+H]+。1H NMR(400Hz,MeOD-d4)δ:8.90(s,1H),8.32(s,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),2.70(s,3H),2.34(s,6H),2.24-2.14(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
107的合成
步骤1：2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(107-A)的合成
Figure BDA0003966475880001241
通过102-A的类似程序由3-溴苯甲醛和(2,6-二甲基苯基)硼酸获得107-A。
LCMS:(ESI)m/z:211.0[M+H]+。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(107)的合成
Figure BDA0003966475880001242
通过通用程序由103-G和107-A获得107。
LCMS:(ESI)m/z:510.2[M+H]+。1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.63(brs,1H),13.31(brs,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.95(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.46-7.44(m,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.16(m,4H),2.61(s,3H),2.29-2.15(m,2H),2.02(s,6H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
104的合成
步骤1：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(104)的合成
Figure BDA0003966475880001243
通过通用程序由161-E和102-A获得107。
LCMS:(ESI)m/z:518.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.11-7.07(m,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.02(s,6H),1.66-1.55(m,1H),0.74-0.68(m,4H)。
105的合成
步骤1：4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(105-A)的合成
Figure BDA0003966475880001251
向3-溴-4-甲基-苯甲醛(200mg，930umol，1.0当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加乙酸钾(274mg，2.79mmol，3.0当量)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(69.0mg，94.3umol，0.1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(354mg，1.40mmol，1.5当量)。将反应混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。然后将残余物用水10mL稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到250mg(粗产物)呈棕色油的105-A。
LCMS:(ESI)m/z:263.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.91(s,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H),1.38(s,12H)。
步骤2：3-(3,5-二甲基-4-吡啶基)-4-甲氧基-苯甲醛(105-B)的合成
Figure BDA0003966475880001252
向105-A(100mg，381umol，1.0当量)和4-溴-3,5-二甲基吡啶(71.0mg，381umol，1.0当量)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(28.0mg，38.3umol，0.10当量)和碳酸钠(81.0mg，764umol，2.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，以得到40.0mg(43％产率)呈黄色固体的105-B。
LCMS:(ESI)m/z:242.2[M+H]+。
步骤3：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(106)的合成
Figure BDA0003966475880001261
通过通用程序由161-E和105-B获得105。
LCMS:(ESI)m/z:519.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.29(s,2H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.69(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.64(s,3H),2.08(s,6H),1.69-1.53(m,1H),0.73-0.68(m,4H)。
117的合成
步骤1：3-溴-4-异丙基苯甲醛(117-A)的合成
Figure BDA0003966475880001262
在0℃下向4-异丙基苯甲醛(5.00g，33.7mmol，1.0当量)于硫酸(50mL)中的溶液中分6部分添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(7.72g，27.0mmol，0.80当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。然后通过将混合物缓慢添加到冰水(100mL)中淬灭。通过氢氧化钠水溶液(2M)将混合物碱化至pH>7。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到1.30g(17％产率)呈黄色油的117-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.92(s,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),3.47-3.40(m,1H),1.29(s,3H),1.27(s,3H)。
步骤2：6-异丙基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(117-B)的合成
Figure BDA0003966475880001271
向117-A(200mg，881umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(198mg，1.32mmol，1.5当量)、磷酸钾(374mg，1.76mmol，2.0当量)和二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(72.3mg，176umol，0.20当量)于甲苯(5mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(80.7mg，88.1umol，0.10当量)。将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。然后将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到180mg(72％产率)呈黄色油的117-B。
LCMS：(ESI)m/z:253.4[M+H]+。
步骤3：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-异丙基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(117)的合成
Figure BDA0003966475880001272
通过通用程序由117-B和103-G获得117。
LCMS：(ESI)m/z:518.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.30(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.72-7.66(m,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.13(m,4H),2.66(s,3H),2.65-2.61(m,1H),2.25-2.11(m,2H),2.01(s,6H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
116的合成
步骤1：3-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)苯甲醛(116-A)的合成
Figure BDA0003966475880001273
通过102-A的类似程序由4-氯-3,5-二甲基哒嗪和(3-甲酰苯基)硼酸获得116-A。
LCMS:(ESI)m/z:213.1[M+H]+。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(116)的合成
Figure BDA0003966475880001281
通过通用程序由103-G和116-A获得116。
LCMS:(ESI)m/z:478.2[M+H]+。1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.43(s,1H),9.22(s,1H),8.48(d,J＝12.8Hz,1H),8.42(s,1H),7.91(s,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.46(m,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.43(s,3H),2.26-2.17(m,2H),2.16(s,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
114的合成
步骤1：5-甲酰基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-2-甲腈(114-A)的合成
Figure BDA0003966475880001282
通过102-A的类似程序由2-溴-4-甲酰苯甲腈和(2,6-二甲基苯基)硼酸获得114-A。
1H NMR(400Hz,CDCl3-d)δ:10.13(s,1H),8.01-7.95(m,2H),7.82(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,2H),2.03(s,6H)。
步骤2：2-(6-氰基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(114)的合成
Figure BDA0003966475880001283
通过通用程序由103-G和114-A获得114。
LCMS:(ESI)m/z:501.2[M+H]+。1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.57(s,1H),13.30(s,1H),8.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.23(s,3H),2.62(s,3H),2.28-2.20(m,2H),2.01(s,6H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
115的合成
步骤1：3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(115-A)
Figure BDA0003966475880001291
向4-溴-3,5-二甲基-吡啶(200mg，1.07mmol，1.0当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加乙酸钾(211mg，2.15mmol，2.0当量)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(409mg，1.61mmol，1.5当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(354mg，1.40mmol，1.5当量)。将反应混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌6小时。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物用水10mL稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水30mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到200mg(79％)呈棕色油的115-A。
LCMS:(ESI)m/z:234.2[M+H]+
步骤2：4-(二氟甲氧基)-3-(3,5-二甲基-4-吡啶基)苯甲醛(115-B)的合成
Figure BDA0003966475880001292
向115-A(100mg，381umol，1.0当量)和103-A(80.0mg，381umol，1.0当量)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(28.0mg，38.3umol，0.10当量)和碳酸钠(81.0mg，764umol，2.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，以得到40.0mg(43％产率)呈黄色固体的115-B。
LCMS:(ESI)m/z:278.9[M+H]+。
步骤3：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(115)的合成
Figure BDA0003966475880001301
通过通用程序由161-E和115-B获得115。
LCMS:(ESI)m/z:555.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.70(s,2H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝73.2Hz,1H),2.71(s,3H),2.29(s,6H),1.66-1.53(m,1H),0.73-0.68(m,4H)。
113的合成
步骤1：4-(二氟甲氧基)-3-(2,6-二甲基苯基)苯甲醛(113-A)的合成
Figure BDA0003966475880001302
将103-A(200mg，796umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(179mg，1.20mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(92.0mg，79.6umol，0.10当量)、磷酸钾(338mg，1.59mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到150mg(68％产率)呈无色油的113-A。
LCMS:(ESI)m/z:277.1[M+H]+。
步骤2：N-[3-[环丙基(二氟)甲基]苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)-3-(2,6-二甲基苯基)苯基]-5-甲基-3-氧化-1H-咪唑-3-鎓-4-甲酰胺(113)的合成
Figure BDA0003966475880001303
通过通用程序由161-E和113-A获得113。
LCMS:(ESI)m/z:554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.41(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.84(t,J＝73.2Hz,1H),2.68(s,3H),2.05(s,6H),1.65-1.55(m,1H),0.74-0.67(m,4H)。
118的合成
步骤1：2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)嘧啶(118-A)的合成
Figure BDA0003966475880001311
将144-A(200mg，1.20mmol，1.1当量)、2-溴嘧啶(165mg，1.10mmol，1.0当量)、四[三苯基膦]钯(127mg，110umol，0.10当量)、碳酸钠(232mg，2.19mmol，2.0当量)和水(0.5mL)于1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。然后将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，以得到140mg(59％产率)呈黄色固体的118-A。
LCMS:(ESI)m/z:201.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.89(d,J＝5.0Hz,2H,),7.25-7.32(m,2H),6.87(dd,J＝20.0,8.0Hz,2H),2.09(s,3H),3.74(s,3H)。
步骤2：2-(3-溴-6-甲氧基-2-甲基-苯基)嘧啶(118-B)的合成
Figure BDA0003966475880001312
向118-A(140mg，650umol，1.0当量)于乙腈(2mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(127mg，715umol，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倾倒至饱和亚硫酸钠(20mL中)，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到180mg(94％产率)呈黄色固体的118-B。
LCMS:(ESI)m/z:280.2[M+H]+。
步骤3：4-甲氧基-2-甲基-3-嘧啶-2-基-苯甲酸乙酯(118-C)的合成
Figure BDA0003966475880001321
将118-B(180mg，613umol，1.0当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(672mg，918umol，1.5当量)和三乙胺(186mg，1.84mmol，3.0当量)于乙醇(5mL)的混合物在一氧化碳气氛(50Psi)下在70℃下搅拌36小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到90mg(54％产率)呈黄色液体的118-C。
LCMS：(ESI)m/z:273.1[M+H]+。
步骤4：(4-甲氧基-2-甲基-3-嘧啶-2-基-苯基)甲醇(118-D)的合成
Figure BDA0003966475880001322
在0℃下向118-C(90.0mg，310umol，1.0当量)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(1M，1.2mL，4.0当量)。将反应在25℃下搅拌12小时。然后通过添加饱和氯化铵(10mL)来淬灭反应。将水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到70.0mg(91％产率)呈黄色固体的118-D。
LCMS：(ESI)m/z:231.2[M+H]+。
步骤5：4-甲氧基-2-甲基-3-嘧啶-2-基-苯甲醛(118-E)的合成
Figure BDA0003966475880001323
向118-D(30.0mg，130umol，1.0当量)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中添加二氧化锰(113mg，1.30mmol，10当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将悬浮液过滤，并且将滤液浓缩以得到30mg(粗产物)呈黄色固体的118-E。
LCMS：(ESI)m/z:229.1[M+H]+。
步骤6：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-2-甲基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(118)的合成
Figure BDA0003966475880001331
通过通用程序由103-G和118-E获得118。
LCMS：(ESI)m/z:494.1[M+H]+。1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.80(s,1H),13.30(s,1H),8.94(d,J＝4.8Hz,2H),7.89(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(t,J＝5.2Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.18-7.14(m,1H),3.73(s,3H),2.58(s,3H),2.25-2.14(m,2H),1.91(s,3H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。
121的合成
步骤1：3-(2,6-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(121-A)的合成
Figure BDA0003966475880001332
将3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(200mg，796umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(179mg，1.20mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(92.0mg，79.6umol，0.10当量)、磷酸钾(338mg，1.59mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到150mg(68％产率)呈无色油的121-A。
1H NMR(400Hz,CDCl3-d)δ:10.12(s,1H),8.01-7.97(m,2H),7.72(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),1.95(s,6H)。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(2',6'-二甲基-6-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(121)的合成
Figure BDA0003966475880001333
通过通用程序由103-G和121-A获得121。
LCMS：(ESI)m/z:544.1[M+H]+。1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.36(brs,1H),8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.16(m,4H),2.59(s,3H),2.26-2.16(m,2H),1.93(s,6H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
120的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-氧代丁酰胺(120-A)的合成
Figure BDA0003966475880001341
向3-(1,1-二氟乙基)苯胺(6.23g，39.7mmol，1.0当量)于二氯甲烷(50mL)中的混合物中添加4-亚甲基氧杂环丁-2-酮(5.00g，59.5mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1至4/1)进行纯化，以得到9.60g(96％产率)呈棕色固体的120-A。
LCMS：(ESI)m/z:242.5[M+H]+。
步骤2：(Z)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(异亚硝基)-3-氧代丁酰胺(120-B)的合成
Figure BDA0003966475880001342
向配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加120-A(1.00g，3.98mmol，1.0当量)，然后添加乙酸(10mL)。将溶液冷却至0℃。然后逐滴添加亚硝酸钠(412mg，5.97mmol，1.5当量)于水(2mL)中的溶液。将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.960g(75％产率)呈黄色油的120-B。
LCMS：(ESI)m/z:271.1[M+H]+。
步骤3：4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(120)的合成
Figure BDA0003966475880001351
通过通用程序由102-A和120-B获得120。
LCMS：(ESI)m/z:492.2[M+H]+。1H NMR(400Hz,MeOD-d4)δ:8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.17-7.08(m,3H),3.84(s,3H),2.64(s,3H),2.01(s,6H),1.93(t,J＝18.4Hz,3H)。
119的合成
步骤1：3-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(119-A)的合成
Figure BDA0003966475880001352
向N-甲基甲胺(1.01g，12.4mmol，2.0当量，盐酸)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.40g，18.5mmol，3.2mL，3.0当量)。然后将3-氨基苯甲酸(850mg，6.20mmol，1.0当量)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲(3.54g，9.30mmol，1.5当量)添加到溶液中，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。将溶液倾倒至水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，以得到1.00g(98％产率)呈灰色油的119-A。
步骤2：N,N-二甲基-3-(3-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺(119-B)的合成
Figure BDA0003966475880001353
通过通用程序由119-A获得119-B。
LCMS：(ESI)m/z:249.2[M+H]+
步骤3：3-[[(2E)-2-羟基亚氨基-3-氧代-丁酰基]氨基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺(119-C)的合成
Figure BDA0003966475880001361
通过通用程序由119-B获得119-C。
LCMS：(ESI)m/z:278.2[M+H]+
步骤4：4-((3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(119)的合成
Figure BDA0003966475880001362
通过通用程序由102-A和119-C获得119。
LCMS：(ESI)m/z:499.2[M+H]+。1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.59(brs,1H),13.16(brs,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.08(m,4H),3.79(s,3H),2.98-2.92(m,6H),2.58(s,3H),1.96(s,6H)。
123的合成
步骤1：5-(2,6-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(123-A)的合成
Figure BDA0003966475880001363
将5-溴-2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(182mg，796umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(179mg，1.20mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(92.0mg，79.6umol，0.10当量)、磷酸钾(338mg，1.59mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到140mg(65％产率)呈无色油的123-A。
LCMS：(ESI)m/z:257.1[M+H]+。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-羟基-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(123)的合成
Figure BDA0003966475880001371
通过通用程序由123-A和103-G获得123。
LCMS：(ESI)m/z:522.2[M+H]+。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.46(brs,1H),13.15(brs,1H),12.10(s,1H),7.96(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.16-7.08(m,3H),6.69(s,1H),3.7 4(s,3H),2.57(s,3H),2.29-2.15(m,2H),1.99(s,6H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
122的合成
步骤1：3-(2-甲氧基-6-甲基苯基)哒嗪(122-A)的合成
Figure BDA0003966475880001372
将144-A(200mg，1.20mmol，1.1当量)、3-溴哒嗪(172mg，1.10mmol，1.0当量)、四[三苯基膦]钯(127mg，110umol，0.10当量)、碳酸钠(232mg，2.19mmol，2.0当量)和水(0.5mL)于1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，以得到140mg(59％产率)呈黄色固体的122-A。
LCMS:(ESI)m/z:201.2[M+H]+
步骤2：3-(3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯基)哒嗪(122-B)的合成。
Figure BDA0003966475880001373
向122-A(140mg，650umol，1.0当量)于乙腈(2mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(127mg，715umol，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倾倒至饱和亚硫酸钠(20mL中)，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到180mg(94％产率)呈黄色固体的122-B。
LCMS：(ESI)m/z:280.2[M+H]+。
步骤3：4-甲氧基-2-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯甲酸乙酯(122-C)的合成。
Figure BDA0003966475880001381
将122-B(180mg，613umol，1.0当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(672mg，918umol，1.5当量)和三乙胺(186mg，1.84mmol，0.3mL，3.0当量)于乙醇(5mL)的混合物在一氧化碳气氛(50Psi)下在70℃下搅拌36小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到80mg(48％产率)呈黄色液体的122-C。
LCMS：(ESI)m/z:273.1[M+H]+。
步骤4：(4-甲氧基-2-甲基-3-哒嗪-3-基-苯基)甲醇(122-D)的合成
Figure BDA0003966475880001382
在0℃下向122-C(80.0mg，275umol，1.0当量)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(1M，1.2mL，4.0当量)。将反应在25℃下搅拌12小时。通过添加饱和氯化铵(10mL)淬灭所述反应。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到60.0mg(90％产率)呈黄色固体的122-D。
LCMS：(ESI)m/z:231.2[M+H]+。
步骤5：4-甲氧基-2-甲基-3-哒嗪-3-基-苯甲醛(122-E)的合成
Figure BDA0003966475880001383
向122-D(30.0mg，130umol，1.0当量)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中添加二氧化锰(113mg，1.30mmol，10当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将悬浮液过滤，并且将滤液浓缩以得到30mg(粗产物)呈黄色固体的122-E。
LCMS：(ESI)m/z:229.1[M+H]+。步骤6：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-2-甲基-3-(哒嗪-3-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(122)的合成
Figure BDA0003966475880001391
通过通用程序由122-E和103-G获得122。
LCMS：(ESI)m/z:494.1[M+H]+。1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.68(s,1H),9.25(d,J＝6.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J＝13.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.67-7.63(m,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.59(s,3H),2.26(s,1H),1.97(s,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
125的合成
步骤1：5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛(125-A)
Figure BDA0003966475880001392
在0℃下向溴化钾(77.2g，649mmol，5.0当量)和溴(41.5g，260mmol，13mL，2.0当量)于水(100mL)中的溶液中缓慢添加2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(20.0g，130mmol，1.0当量)。将混合物在20℃下搅拌3小时。然后将悬浮液过滤，并且将滤饼在真空中干燥，以得到30.0g(99％产率)呈黄色固体的125-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.16(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝11.6Hz,1H),3.98(s,3H)。
步骤2：4-氟-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(125-B)
Figure BDA0003966475880001393
将125-A(15.0g，64.3mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(11.6g，77.2mmol，1.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.89g，6.44mmol，0.10当量)、二环己基-[2-(2,6-二甲氧基苯基)苯基]磷烷(5.29g，12.9mmol，0.20当量)和磷酸钾(20.5g，96.6mmol，1.5当量)于甲苯(150mL)和水(15mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将混合物倾倒至饱和氯化铵(200mL)中，然后用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，1/0至30/1)进行纯化，以得到10.5g(63％产率)呈黄色固体的125-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.28(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.14-7.10(m,2H),6.77(d,J＝12.4Hz,1H),3.83(s,3H),1.99(s,6H)。
步骤3：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-代-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(125)的合成
Figure BDA0003966475880001401
通过通用程序由103-G和125-B获得125。
LCMS：(ESI)m/z:524.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.55(s,1H),13.09(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝13.2Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.13-7.10(m,2H),3.81(s,3H),2.61(s,3H),2.25-2.14(m,2H),1.97(s,6H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。
124的合成
步骤1：2-氨基-4-甲氧基-苯甲醛(124-A)的合成
Figure BDA0003966475880001402
向4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(500mg，2.76mmol，1.0当量)于乙醇(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加铁粉(771mg，13.8mmol，5.0当量)和氯化铵(738mg，13.8mmol，5.0当量)。将悬浮液在60℃下搅拌1小时。将悬浮液过滤，并且在减压下浓缩以得到190mg(粗产物)呈浅灰色油的124-A。
LCMS：(ESI)m/z:152.1[M+H]+。
步骤2：2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲醛(124-B)的合成
Figure BDA0003966475880001411
向124-A(300mg，1.98mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(318mg，1.79mmol，0.90当量)。将溶液在25℃下搅拌12小时。然后将悬浮液倾倒至水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到残余物压力，以得到200mg(38％产率)呈浅灰色油的124-B。
LCMS：(ESI)m/z:232.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.66(s,1H),7.59(s,1H),6.30(s,2H),6.10(s,1H),3.90(s,3H)。
步骤3：4-氨基-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(124-C)的合成
Figure BDA0003966475880001412
通过102-A的类似程序由124-B和(2,6-二甲基苯基)硼酸获得124。
LCMS：(ESI)m/z:256.1[M+H]+。
步骤4：(2-[2-氨基-5-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-苯基]-N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-5-甲基-3-氧化-1H-咪唑-3-鎓-4-甲酰胺(124)的合成
Figure BDA0003966475880001413
通过通用程序由124-C和103-G获得124。
LCMS：(ESI)m/z:521.3[M+H]+。1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.1(s,1H),7.94(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.06(m,3H),6.97(s,1H),6.71(s,1H),3.71(s,3H),2.56(s,3H),2.15-2.07(m,2H)。1.99(s,6H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
126的合成
步骤1：2',6'-二氯-6-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(126-A)的合成
Figure BDA0003966475880001421
将3-溴-4-甲氧基苯甲醛(169mg，796umol，1.0当量)、(2,6-二氯苯基)硼酸(228mg，1.20mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(92.0mg，79.6umol，0.10当量)、磷酸钾(338mg，1.59mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到130mg(58％产率)呈无色油的126-A。
LCMS:(ESI)m/z:281.0[M+H]+。
步骤2：2-(2',6'-二氯-6-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(126)的合成
Figure BDA0003966475880001422
通过通用程序由126-A和103-G获得126。
LCMS:(ESI)m/z:546.3[M+H]+。1H NMR(400Hz,MeOD-d4)δ:8.44(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.66(s,3H),2.25-2.03(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
127的合成
步骤1：2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)吡嗪(127-A)的合成
Figure BDA0003966475880001423
将144-A(200mg，1.20mmol，1.1当量)、2-溴吡嗪(212mg，1.10mmol，1.0当量，盐酸盐)、四[三苯基膦]钯(127mg，110umol，0.10当量)、碳酸钠(232mg，2.19mmol，2.0当量)和水(0.5mL)于1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，以得到120mg(50％产率)呈黄色固体的127-A。
LCMS：(ESI)m/z:201.2[M+H]+。
步骤2：2-(3-溴-6-甲氧基-2-甲基-苯基)吡嗪(127-B)的合成
Figure BDA0003966475880001431
向127-A(140mg，650umol，1.0当量)于乙腈(2mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(127mg，715umol，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倾倒至饱和亚硫酸钠(20mL中)，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到180mg(94％产率)呈黄色固体的127-B。
LCMS：(ESI)m/z:281.0[M+H]+。
步骤3：4-甲氧基-2-甲基-3-吡嗪-2-基-苯甲醛(127-C)的合成。
Figure BDA0003966475880001432
在氮气下在-78℃下向127-B(250mg，797umol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M，478uL，1.5当量)。在搅拌30分钟之后，逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(87.4mg，1.20mmol，1.5当量eq)。在-78℃下搅拌30分钟之后，将反应升温至25℃并搅拌1小时。通过添加盐酸(1M，1mL)淬灭反应。将水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，以得到100mg(55％产率)呈黄色固体的127-C。
LCMS：(ESI)m/z:229.2[M+H]+。
步骤4：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-2-甲基-3-(吡嗪-2-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(127)的合成
Figure BDA0003966475880001441
通过通用程序由127-C和103-G获得122。
LCMS：(ESI)m/z:494.1[M+H]+。1H NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.70(s,1H),8.78(d,J＝4.2Hz,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,2H),7.89(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),3.77(s,3H),2.58(s,3H),2.26-2.13(m,2H),1.99(s,3H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。
128的合成
步骤1：6-甲氧基-2',6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(128-A)的合成
Figure BDA0003966475880001442
将(5-甲酰基-2-氧基苯基)硼酸(150mg，796umol，1.0当量)、2-溴-1,3-双(三氟代甲基)苯(350mg，1.20mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(92.0mg，79.6umol，0.10当量)、磷酸钾(338mg，1.59mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到160mg(58％产率)呈无色油的128-A。
LCMS：(ESI)m/z:349.0[M+H]+。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(128)的合成
Figure BDA0003966475880001443
通过通用程序由128-A和103-G获得128。
LCMS：(ESI)m/z:614.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.6(s,1H),13.34(s,1H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.89(m,2H),7.69(s,1H),7.44(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),3.76(s,3H),2.60(s,3H),2.27-2.13(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
129的合成
步骤1：5-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(129-A)的合成
Figure BDA0003966475880001451
将3-溴-5-氟苯甲醛(160mg，796umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(180mg，1.20mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(92.0mg，79.6umol，0.10当量)、磷酸钾(338mg，1.59mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到170mg(90％产率)呈无色油的129-A。
步骤2：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(5-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(129)的合成
Figure BDA0003966475880001452
通过通用程序由129-A和161-E获得129。
LCMS：(ESI)m/z:506.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.26-8.22(m,1H),7.99(s,1H),7.83(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.15-7.10(m,3H),2.68(s,3H),2.08(s,6H),1.65-1.56(m,1H),0.75-0.68(m,4H)。
132的合成
步骤1：3,5-双(2,6-二甲基苯基)苯甲醛(132-A)的合成
Figure BDA0003966475880001461
通过102-A的类似程序由(2,6-二甲基苯基)硼酸和3,5-二溴苯甲醛获得132-A。
LCMS：(ESI)m/z:315.1[M+H]+。
步骤2：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-(2,2”,6,6”-四甲基-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基)-1H-咪唑3-氧化物(132)的合成
Figure BDA0003966475880001462
通过通用程序由132-A和161-E获得132。
LCMS：(ESI)m/z:592.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.11(d,J＝1.6Hz,2H),7.99(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.12(m,6H),7.06(s,1H),2.67(s,3H),2.12(s,12H),1.65-1.62(m,1H),0.73-0.66(m,4H)。
133的合成
步骤1：5-溴-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(133-A)的合成
Figure BDA0003966475880001463
将3,5-二溴苯甲醛(200mg，796umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(180mg，1.20mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(92.0mg，79.6umol，0.10当量)、磷酸钾(338mg，1.59mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到160mg(70％产率)呈无色油的133-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.00(s,1H),8.02(t,J＝1.6Hz,1H),7.63(t,J＝1.2Hz,1H),7.60(t,J＝1.6Hz,1H),7.20(t,J＝6.8Hz,1H),7.15-7.13(m,2H),2.04(s,6H)。
步骤2：2,6-二甲基-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-甲醛(133-B)的合成
Figure BDA0003966475880001471
通过133-A的类似程序由133-A和苯基硼酸获得133-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.14(s,1H),8.13(t,J＝1.6Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),7.69-7.67(m,3H),7.51-7.47(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),2.09(s,6H)。
步骤3：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(2,6-二甲基-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(133)的合成
Figure BDA0003966475880001472
通过通用程序由133-B和161-E获得133。
LCMS:(ESI)m/z:564.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.66(t,J＝1.6Hz,1H),8.05(t,J＝1.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.78-7.75(m,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝1.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.46-7.39(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.16-7.14(m,2H),2.70(s,3H),2.12(s,6H),1.64-1.58(m,1H),0.73-0.69(m,4H)。
131的合成
步骤1：3-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基-苯甲醛(131-A)的合成
Figure BDA0003966475880001473
通过133-A的类似程序由3-溴-5-甲氧基-苯甲醛和(2,6-二甲基苯基)硼酸获得131-A。
LCMS：(ESI)m/z:241.1[M+H]+。
步骤2：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(5-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(131)的合成。
Figure BDA0003966475880001481
通过通用程序由131-A和161-E获得131。
LCMS：(ESI)m/z:518.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.03(d,J＝3.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(t,J＝1.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.09(m,3H),6.88(d,J＝3.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.67(s,3H),2.07(s,6H),1.66-1.56(m,1H),0.75-0.66(m,4H)。
130的合成
步骤1：3-(2,6-二甲基苯基)-5-甲基-苯甲醛(130-A)的合成
Figure BDA0003966475880001482
将3-溴-5-甲基-苯甲醛(500mg，2.51mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(452mg，3.01mmol，1.2当量)、四(三苯基膦)铂(871mg，754umol，0.30当量)、磷酸钾(1.07g，5.02mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到400mg(68％产率)呈无色油的130-A。
LCMS：(ESI)m/z:225.2[M+H]+。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-(2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1H-咪唑3-氧化物(130)的合成
Figure BDA0003966475880001491
通过通用程序由130-A和103-G获得130。
LCMS：(ESI)m/z:502.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.6(s,1H),8.33(s,1H),8.01(d,J＝6.8Hz,2H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.11(m,4H),2.60(s,3H),2.45(s,3H),2.01(s,6H),1.78-1.66(m,1H),0.75-0.56(m,4H)。
135的合成
步骤1：环丙基(苯基)甲酮(135-A)的合成
Figure BDA0003966475880001492
向161-F(500mg，1.73mmol，1.0当量)和氰化锌(450mg，3.83mmol，2.2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加四[三苯基膦]钯(300mg，259umol，0.15当量)。将反应脱气，并且用氮气吹扫。然后将其在氮气气氛下在120℃下搅拌2小时。向混合物中添加水(50mL)，并且将水性用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到170mg(42％产率)呈黄色固体的135-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.1(s,1H),8.17(t,J＝1.6Hz,1H),7.93(t,J＝1.6Hz,1H),7.73(t,J＝1.6Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,2H),2.02(s,6H)。
步骤2：2-(5-氰基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(135)的合成
Figure BDA0003966475880001501
通过通用程序由135-A和161-E获得135。
LCMS：(ESI)m/z:513.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.79(t,J＝1.6Hz,1H),8.35(t,J＝1.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.71-7.67(m,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,2H),2.68(s,3H),2.07(s,6H),1.65-1.55(m,1H),0.74-0.68(m,4H)。
134的合成
步骤1：5-异丙基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(134-A)的合成
Figure BDA0003966475880001502
将3-溴-5-异丙基苯甲醛(200mg，828umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(148mg，991umol，1.2当量)、四(三苯基膦)钯(260mg，754umol，0.30当量)、磷酸钾(349g，1.65mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到170mg(85％产率)呈无色油的134-A。
步骤2：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(5-异丙基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(134)的合成
Figure BDA0003966475880001503
通过通用程序由134–A和161-E获得134。
LCMS:(ESI)m/z:530.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.23(t,J＝1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(t,J＝1.6Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),7.18-7.10(m,3H),3.14-3.02(m,1H),2.68(s,3H),2.05(s,6H),1.65-1.56(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H),0.74-0.67(m,4H)。
161的合成
步骤1：环丙基(苯基)甲酮(161-A)的合成
Figure BDA0003966475880001511
在-10℃下向环丙基(苯基)甲酮(20.0g，137mmol，1.0当量)于硫酸(100mL)中的溶液中添加发烟硝酸(21.0g，333mmol，2.4当量)于硫酸(27.6g，281mmol，2.1当量)中的溶液。将反应在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物逐滴添加到冰水(200mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)淬灭。将悬浮液用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到20.0g(38％产率)呈白色固体的161-A。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.83(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),2.73-2.67(m,1H),1.31(d,J＝3.2Hz,2H),1.18-1.13(m,2H)。
步骤2：1-[环丙基(二氟)甲基]-3-硝基-苯(161-B)的合成
Figure BDA0003966475880001512
将161-B(6.00g，31.4mmol，1.0当量)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(121g，548mmol，120mL，17当量)的混合物在70℃下搅拌48小时。用冰饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水层混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到13g(61％产率)呈黄色胶的161-B。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.33(s,1H),8.23-8.20(m,1H),7.81-7.79(m,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),1.49-1.40(m,1H),0.76-0.72(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。
步骤3：3-[环丙基(二氟)甲基]苯胺(161-C)的合成
Figure BDA0003966475880001521
向161-B(6.50g，30.5mmol，1.0当量)于乙醇(60mL)和水(30mL)中的溶液中添加铁粉(6.81g，122mmol，4.0当量)和氯化铵(6.52g，122mmol，4.0当量)。将混合物在50℃下搅拌30分钟。将悬浮液通过硅藻土垫过滤。用甲醇(80ml)冲洗滤饼，并且将滤液经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到10.0g(90％产率)呈黄色胶的161-C。
LCMS：(ESI)m/z:184.3[M+H]+。
步骤4：N-[3-[环丙基(二氟)甲基]苯基]-3-氧代-丁酰胺(161-D)的合成
Figure BDA0003966475880001522
通过通用程序由161-C获得161-D。
LCMS：(ESI)m/z:268.1[M+H]+。
步骤5：(2Z)-N-[3-[环丙基(二氟)甲基]苯基]-2-羟基亚氨基-3-氧代-丁酰胺(161-E)的合成
Figure BDA0003966475880001523
通过通用程序由161-D获得161-E。
LCMS：(ESI)m/z:297.2[M+H]+。
步骤6：3-溴-5-(2,6-二甲基苯基)苯甲醛(161-F)的合成
Figure BDA0003966475880001524
将3,5-二溴苯甲醛(200mg，796umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(180mg，1.20mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(92.0mg，79.6umol，0.10当量)、磷酸钾(338mg，1.59mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到160mg(70％产率)呈无色油的161-F。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.97(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.63-7.59(m,2H),7.22-7.13(m,3H),2.00(s,6H)。
步骤7：3-丁基-5-(2,6-二甲基苯基)苯甲醛(161-G)的合成
Figure BDA0003966475880001531
向161-F(50.0mg，173umol，1.0当量)、丁基硼酸(21.2mg，207umol，1.2当量)、碳酸钠(36.6mg，345umol，2.0当量)于二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(25.3mg，34.5umol，0.20当量)。将反应脱气并用氮气吹扫，并在100℃下搅拌12小时。向混合物中添加水(5mL)。将悬浮液用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(6mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到5.00mg(11％产率)呈黄色胶的161-G。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.1(s,1H),7.70(t,J＝1.6Hz,1H),7.50(t,J＝1.6Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),7.21-7.12(m,2H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.03(s,6H),1.69-1.65(m,2H),1.40-1.35(m,2H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤8：2-(5-丁基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(161)的合成
Figure BDA0003966475880001532
通过通用程序由161-G和161-E获得161。
LCMS：(ESI)m/z:544.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:11.8(s,1H),8.02-7.78(m,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.19-7.13(m,2H),7.11-7.06(m,2H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H),1.98(s,6H),1.59(t,J＝7.6Hz,2H),1.52(s,1H),1.35-1.27(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H),0.79-0.74(m,2H),0.67-0.65(m,2H)。
136的合成
步骤1：2-[3-溴-5-(2,6-二甲基苯基)苯基]-N-[3-[环丙基(二氟)甲基]苯基]-5-甲基-3-氧化-1H-咪唑-3-鎓-4-甲酰胺(136)的合成
Figure BDA0003966475880001541
通过通用程序由161-F和161-E获得136。
LCMS：(ESI)m/z:568.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.63(t,J＝1.6Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.50(t,J＝1.6Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.15-7.13(m,2H),2.68(s,3H),2.07(s,6H),1.64(s,1H),0.73-0.68(m,4H)。
143的合成
步骤1：5-溴苯-1,3-二甲醛(143-A)的合成
Figure BDA0003966475880001542
将5-溴苯-1,3-二甲醛(2.00g，9.39mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(1.69g，11.3mmol，1.2当量)、四[三苯基膦]钯(1.63g，1.41mmol，0.15当量)、磷酸钾(3.99g，18.8mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)进行纯化，以得到1.20g(54％产率)呈白色固体的143-A。
LCMS:(ESI)m/z:239.1[M+H]+。
步骤2：5-(2,6-二甲基苯基)苯-1,3-二甲醛(143-B)的合成
Figure BDA0003966475880001551
在0℃下向143-A(500mg，2.10mmol，1.0当量)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加溴(甲基)镁(3M，700uL，1.0当量)。将反应在氮气下在0℃下搅拌1小时。将反应混合物添加到盐酸(1M，20mL)中，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到70.0mg(13％产率)呈无色胶的143-B。
LCMS:(ESI)m/z:253.4[M-H]+。
步骤3：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(5-(1-羟乙基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(143)的合成
Figure BDA0003966475880001552
通过通用程序由143-B和161-E获得143。
LCMS：(ESI)m/z:532.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.32(s,1H),8.01-7.90(m,2H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.18-7.11(m,3H),4.99(d,J＝6.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.06(s,6H),1.62-1.61(m 1H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),0.74-0.68(m,4H)。
139的合成
步骤1：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(139)的合成
Figure BDA0003966475880001553
将146-D(100mg，212umol，1.0当量)、三乙胺(107mg，1.06mmol，5.0当量)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(161mg，0.423mmol，2.0当量)和哌啶(27.0mg，318umol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的中混合物在20℃下搅拌12小时。然后将混合物在50℃下搅拌4小时。将混合物通过制备型HPLC(中性条件，柱：Waters Xbridge 150x 25mm x 5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B％：30％-60％，10分钟)进行纯化，以得到20.3mg(17％产率)呈白色固体的139。
LCMS:(ESI)m/z:539.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.92-7.89(m,2H),7.65(td,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),7.10-7.08(m,2H),3.83(s,3H),3.72(s,2H),3.46-3.36(m,2H),2.65(s,3H),2.01(s,6H),1.77-1.64(m,4H),1.57(s,2H)。
138的合成
步骤1：2-[3-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-苯基]-5-甲基-3-氧化-N-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-咪唑-3-鎓-4-甲酰胺(138)的合成
Figure BDA0003966475880001561
通过139的类似程序由146-D和吡咯烷获得138。
LCMS:(ESI)m/z:525.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.00(t,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.17-7.08(m,3H),3.84(s,3H),3.60(t,J＝6.8Hz,2H),3.50(t,J＝6.4Hz,2H),2.65(s,3H),2.03-1.90(m,10H)。
141的合成
步骤1：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(141)的合成
Figure BDA0003966475880001571
将146-D(100mg，212umol，1.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(54.8mg，424umol，2.0当量)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(161mg，0.423mmol，2.0当量)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(18.9mg，212umol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的中混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型HPLC(甲酸条件，柱：Phenomenex Luna C18 150x 25mm x 10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：41％-71％，10分钟)进行纯化，以得到13.4mg(10％产率)呈红色固体的141。
LCMS:(ESI)m/z:543.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.36(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.18-7.13(m,2H),7.10-7.08(m,2H),3.83(s,3H),3.71(dd,J＝4.8,17.6Hz,2H),3.51-3.41(m,3H),3.28(s,2H),3.11-3.06(m,3H),2.65(s,3H),2.01(s,6H)。
140的合成
步骤1：4-((3-(乙基(甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(140)的合成
Figure BDA0003966475880001572
向146-D(100mg，212umol，1.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(54.8mg，424umol，2.0当量)、[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基氮鎓；六氟磷酸盐(161mg，424umol，2.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中添加N-甲基乙胺(18.8mg，318umol，1.5当量)。然后将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC(甲酸条件，柱：Phenomenex luna C18 150x 25mm x 10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：43％-73％，10分钟)进行纯化，以得到10.7mg(9％产率)呈粉色固体的140。
LCMS:(ESI)m/z:513.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.36(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.91-7.88(m,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),7.10-7.08(m,2H),3.83(s,3H),3.61-3.56(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.08-3.00(m,3H),2.64(s,3H),2.01(s,6H),1.27-1.15(m,3H)。
162的合成
步骤1：4-(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(162-A)的合成
Figure BDA0003966475880001581
向3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(1.17g，5.43mmol，1.2当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.40g，4.53mmol，1.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(497mg，679umol，0.15当量)于二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液中添加磷酸钾(1.92g，9.06mmol，2.0当量)。将反应脱气并用氮气吹扫，并在80℃下搅拌12小时。通过缓慢添加饱和亚硫酸钠溶液(30mL)将混合物淬灭。然后将悬浮液用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到1.30g(90％产率)呈黄色胶的162-A。
LCMS：(ESI)m/z:317.9.2[M+H]+。
步骤2：4-[5-(羟甲基)-2-甲氧基-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(162-B)的合成
Figure BDA0003966475880001582
向162-A(500mg，1.56mmol，1.0当量)于甲醇(3mL)中的溶液中添加钯/碳(200mg，10％纯度)。将反应脱气并用氢气吹扫，并在氢气(15psi)下在25℃下搅拌2小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到450mg(90％产率)呈黄色胶的162-B。
LCMS：(ESI)m/z:304.2[M-17]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.20-7.12(m,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.51(s,2H),4.19(d,J＝13.2Hz,2H),3.84-3.79(m,3H),3.17-3.09(m,1H),2.86(s,2H),1.77(d,J＝12.4Hz,2H),1.59-1.57(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤3：4-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(162-C)的合成
Figure BDA0003966475880001591
向162-B(100mg，311umol，1.0当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(198mg，467umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。通过缓慢添加饱和亚硫酸钠(15mL)将反应淬灭。然后将悬浮液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，以得到90.0mg(91％产率)呈白色固体的162-C。
LCMS：(ESI)m/z:264[M-56]+。
步骤4：2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基)-4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(162-D)的合成
Figure BDA0003966475880001592
通过通用程序由103-G和162-C获得162-D。
LCMS：(ESI)m/z:585.2[M+H]+。
步骤5：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-3-(哌啶-4-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(162)的合成
Figure BDA0003966475880001593
向162-D(150mg，256umol，1.0当量)于乙酸乙酯(1.5mL)中的溶液中添加氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，1.5mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时，并且在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物通过制备型prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：28％-58％，10分钟)进行纯化，以得到39.7mg(26％产率)呈黄色固体的162。
LCMS：(ESI)m/z:485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.54(d,J＝12.4Hz,2H),3.41-3.33(m,1H),3.19-3.17(m,2H),2.68(s,3H),2.33-2.16(m,2H),2.15(s,2H),2.06-1.96(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
142的合成
步骤1：2-(5-乙酰基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(142)的合成
Figure BDA0003966475880001601
向143(25.0mg，47.0umol，1.0当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(29.9mg，70.5umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，并且通过缓慢添加饱和亚硫酸钠(15mL)淬灭。然后将悬浮液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过制备型prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：63％-93％，10分钟)进行纯化，以得到1.80mg(7％产率)呈黄色固体的142。
LCMS：(ESI)m/z:530.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.97(s,1H),8.36(s,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.15(m,3H),2.72(s,3H),2.71(s,3H),2.07(s,6H),1.64-1.59(m,1H),0.73-0.68(m,4H)。
144的合成
步骤1：(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼酸(144-A)
Figure BDA0003966475880001611
将2-溴-1-甲氧基-3-甲基-苯(2.00g，9.95mmol，1.0当量)于四氢呋喃(40mL)中的溶液冷却至-78℃，并且在氮气下通过注射器缓慢添加正丁基锂(2.5M，4.2mL，1.1当量)。在-78℃下搅拌45分钟之后，将硼酸三甲酯(1.24g，12.0mmol，1.2当量)逐滴添加到溶液中，并且将混合物在-78℃下搅拌15分钟，并在25℃下搅拌1小时。通过添加盐酸(1M，15mL)淬灭反应，并在25℃下搅拌1小时。将悬浮液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到1.60g(96％产率)呈灰白色固体的144-A。
LCMS:(ESI)m/z:167.2[M+H]+。
步骤2：4-(2-甲氧基-6-甲基苯基)嘧啶(144-B)
Figure BDA0003966475880001612
将144-A(200mg，1.20mmol，1.1当量)、4-氯嘧啶(165mg，1.10mmol，1.0当量，盐酸盐)、四[三苯基膦]钯(127mg，110umol，0.10当量)、碳酸钠(232mg，2.19mmol，2.0当量)于水(0.5mL)和1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，以得到140mg(59％产率)呈黄色固体的144-B。
LCMS:(ESI)m/z:201.1[M+H]+。
步骤3：4-(3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯基)嘧啶(144-C)的合成
Figure BDA0003966475880001613
向144-B(140mg，650umol，1.0当量)于乙腈(2mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(127mg，715umol，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，并且然后将其倾倒至饱和亚硫酸钠(20mL中)，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到180mg(94％产率)呈黄色固体的144-C。
LCMS:(ESI)m/z:279.0[M+H]+。
步骤4：4-甲氧基-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(144-D)的合成
Figure BDA0003966475880001621
将144-C(180mg，613umol，1.0当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(672mg，918umol，1.5当量)和三乙胺(186mg，1.84mmol，0.3mL，3.0当量)于乙醇(5mL)的混合物在一氧化碳气氛(50Psi)下在70℃下搅拌36小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到120mg(72％产率)呈黄色液体的144-D。
LCMS:(ESI)m/z:273.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.34(d,J＝1.2Hz,1H),8.80(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.40-4.30(m,2H),3.76(s,3H),2.30(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：4-甲氧基-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)苯甲酸(144-E)的合成
Figure BDA0003966475880001622
向144-D(40.0mg，147umol，1.0当量)于乙醇(0.5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(2M，0.5mL，6.8当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后将混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。将合并的有机层丢弃。用1M盐酸将水层的pH调节至5，并且然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到35mg(95％产率)呈白色固体的144-E。
LCMS：(ESI)m/z:245.0[M+H]+。
步骤6：4-甲氧基-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)苯甲酰氯(144-F)的合成
Figure BDA0003966475880001631
在0℃下向144-E(35mg，139umol，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(1.02mg，13.9umol，1.07uL,0.10当量)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加草酰二氯(26.5mg，208umol，18uL，1.5当量)。将混合物在25℃搅拌1小时，并在真空中浓缩，以得到36mg(粗产物)呈黄色固体的144-F。
步骤7：(4-甲氧基-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)-苯基)甲醇(144-G)的合成
Figure BDA0003966475880001632
在0℃下向144-F(36mg，137umol，1.0eq)于二氯甲烷(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中添加四氢硼酸钠(51.8mg，1.37mmol，10当量)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并且然后用水(10mL)稀释。用1M盐酸将溶液的pH调节至5.0，并且将所得悬浮液用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到30mg(粗产物)呈黄色固体的144-G。
LCMS：(ESI)m/z:230.9[M+H]+。
步骤8：4-甲氧基-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)苯甲醛(144-H)的合成
Figure BDA0003966475880001633
向144-G(30.0mg，130umol，1.0当量)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中添加二氧化锰(113mg，1.30mmol，10当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将悬浮液过滤，并且将滤液浓缩以得到30mg(粗产物)呈黄色固体的144-H。
LCMS：(ESI)m/z:229.1[M+H]+。
步骤9：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(144)的合成
Figure BDA0003966475880001641
通过通用程序由103-G和144-H获得144。
LCMS：(ESI)m/z:494.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.30(d,J＝1.2Hz,1H),8.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(s,3H),2.55(s,3H),2.26-2.15(m,2H),2.00(s,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
149的合成
步骤1：6-溴-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(149-A)的合成
Figure BDA0003966475880001642
向6-溴-5-甲氧基-吡啶-2-羧酸(1.00g，4.31mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加二氯化硫(2.56g，21.6mmol，5.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时，并且然后在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过饱和碳酸氢钠溶液(20mL)碱化至pH>10，并且然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到800mg(粗产物)呈白色固体的149-A。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H)。
步骤2：6-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(149-B)的合成
Figure BDA0003966475880001643
将149-A(500mg，2.03mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(457.mg，3.05mmo，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(587mg，508umol，0.25当量)、磷酸钾(862mg，4.06mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(3mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)进行纯化，以得到300mg(46％产率)呈黄色固体的149-B。
LCMS：(ESI)m/z:272.2[M+H]+。
步骤3：(6-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(149-C)的合成
Figure BDA0003966475880001651
向149-B(100mg，317umol，1.0当量)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加硼氢化锂(27.6mg，1.27mmol，4.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，并且然后在氮气气氛下加热至50℃持续1小时。将混合物通过饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到75mg(粗产物)呈白色固体的149-C。
LCMS：(ESI)m/z:244.2[M+H]+。
步骤4：6-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶甲醛(149-D)的合成
Figure BDA0003966475880001652
向149-C(75.0mg，308umol，1.0当量)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(196mg，462umol，1.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，并且然后过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将所述残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到60.0mg(80％产率)呈黄色固体的149-D。
LCMS：(ESI)m/z:242.2[M+H]+。
步骤5：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(149)的合成
Figure BDA0003966475880001653
通过通用程序由149-D和103-G获得149。
LCMS：(ESI)m/z:507.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.6(s,1H),13.3(s,1H),9.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.15-7.09(m,2H),3.84(s,3H),2.56(s,3H),2.31-2.15(m,2H),1.97(s,6H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
163的合成
步骤1：2-[3-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-苯基]-5-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-氧化-1H-咪唑-3-鎓-4-甲酰胺(163)的合成
Figure BDA0003966475880001661
将146-D(100mg，212umol，1.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(54.8mg，424umol，2.0当量)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(161mg，0.423mmol，2.0当量)和1-甲基哌嗪(25.4mg，254umol，1.2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的中混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型HPLC(TFA柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：26％-56％，10分钟)进行纯化，以得到21.9mg(18％产率)呈黄色固体的163。
LCMS:(ESI)m/z:554.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.32(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(t,J＝1.6Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),7.11-7.09(m,2H),3.84(s,3H),3.66-3.37(m,4H),3.26-3.13(m,4H),2.96(s,3H),2.66(s,3H),2.01(s,6H)。
148的合成
步骤1：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(148)的合成
Figure BDA0003966475880001662
将146-D(100mg，212umol，1.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(54.8mg，424umol，2.0当量)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(161mg，0.423mmol，2.0当量)和吗啉(22.17mg，254.50umol，1.2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的中混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型HPLC(FA柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：39％-69％，10分钟)进行纯化，以得到33.0mg(28％产率)呈黄色固体的148。
LCMS:(ESI)m/z:541.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,2H),7.69-7.66(m,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.20-7.08(m,4H),3.84(s,3H),3.77-3.60(m,6H),3.58-3.42(m,2H),2.66(s,3H),2.01(s,6H)。
146的合成
步骤1：3-(3-氧代丁酰胺基)苯甲酸甲酯(146-A)的合成
Figure BDA0003966475880001671
通过通用程序由3-氨基苯甲酸甲酯和4-亚甲基氧杂环丁烷-2-酮获得146-A。
LCMS：(ESI)m/z:236.1[M+H]+。
步骤2：3-(2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酰胺基)苯甲酸(E)-甲酯(146-B)的合成
Figure BDA0003966475880001672
通过通用程序由146-A获得146-B。
LCMS：(ESI)m/z:265.1[M+H]+。
步骤3：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(甲氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(146-C)的合成
Figure BDA0003966475880001673
通过通用程序由146-B和102-A获得146-C。
LCMS：(ESI)m/z:486.1[M+H]+。
步骤4：4-((3-羧基苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(146-D)的合成
Figure BDA0003966475880001681
向144-D(1.00g，2.06mol，1.0当量)于乙醇(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(2M，10mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用盐酸(1M)将混合物的pH调节至5，并且然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到700mg(粗产物)呈白色固体的146-D。
LCMS：(ESI)m/z:472.1[M+H]+。
步骤5：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(146)的合成
Figure BDA0003966475880001682
将146-D(300mg，636umol，1.0当量)、三乙胺(322mg，3.18mmol，0.5mL，5.0当量)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(484mg，1.27mmol，2.0当量)和甲胺(64.4mg，954umol，1.5当量，盐酸盐)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的中混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物通过制备型HPLC(中性条件，柱：WatersXbridge 150x 25mm x 5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B％：30％-60％，10分钟)进行纯化，以得到13mg(4.2％产率)呈白色固体的146。
LCMS：(ESI)m/z:485.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.10-7.09(m,2H),3.84(s,3H),2.93(s,3H),2.66(s,3H),2.02(s,6H)。
150的合成
步骤1：4-甲氧基-3-吗啉苯甲醛(150-A)的合成
Figure BDA0003966475880001691
将3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(1.00g，4.65mmol，1.0当量)、吗啉(607mg，6.98mmol，1.5当量)、碳酸铯(3.03g，9.30mmol，2.0当量)、乙酸钯(104mg，465umol，0.10当量)和二环己基-[2-(2,6-二异丙氧基苯基)苯基]磷烷(433mg，930umol，0.20当量)于甲苯(20mL)中的悬浮液在氮气气氛下在100℃下搅拌20小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，以得到200mg(19％产率)呈黄色固体的150-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.86(s,1H),7.55(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.91-3.90(m,4H),3.11-3.11(m,4H)。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-3-吗啉苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(150)的合成
Figure BDA0003966475880001692
通过通用程序由150-A和103-G获得150。
LCMS：(ESI)m/z:487.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.98-7.92(m,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.80-3.70(m,4H),3.00-3.10(m,4H),2.60(s,3H),2.30-2.20(m,2H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
164的合成
步骤1：4-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(164-A)的合成
Figure BDA0003966475880001693
将3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(1.00g，4.65mmol，1.0当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.30g，6.98mmol，1.5当量)、碳酸铯(3.03g，9.30mmol，2.0当量)、乙酸钯(104mg，465umol，0.10当量)和二环己基-[2-(2,6-二异丙氧基苯基)苯基]磷烷(433mg，930umol，0.20当量)于甲苯(20mL)中的悬浮液在氮气气氛下在100℃下搅拌20小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，以得到300mg(19％产率)呈黄色固体的164-A。
LCMS：(ESI)m/z:321.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.86(s,1H),7.55(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.61-3.60(m,4H),3.10-3.00(m,4H),1.49(s,9H)。
步骤2：2-(3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(164-B)的合成
Figure BDA0003966475880001701
通过通用程序由164-A和103-G获得164-B。
LCMS：(ESI)m/z:586.2[M+H]+。
步骤3：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(164)的合成
Figure BDA0003966475880001702
将164-B(120mg，204umol，1.0当量)于氯化氢于乙酸乙酯(4M，10mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟。用饱和氢氧化钠水溶液(2.0M)将混合物的pH调节至8至9。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18柱(150×25mm，10um)；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B：26％-56％乙腈，10分钟)进行纯化，以得到14.2mg(12％产率)呈白色固体的164。
LCMS：(ESI)m/z:486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.48(brs,1H),9.33(s,2H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.50(s,8H),2.34(s,3H),2.21(dd,J＝8.0,15.6Hz,2H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H)。
165的合成
步骤1：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(165)的合成
Figure BDA0003966475880001711
在0℃下向164(50.0mg，102umol，1.0当量)于甲醇(1mL)和乙酸(0.1mL)中的溶液中添加甲醛(33％，1mL)和氰基硼氢化钠(64.7mg，1.03mmol，10当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：13％-43％，10分钟)进行纯化，以得到11.9mg(21％产率)呈白色固体的165。
LCMS：(ESI)m/z:500.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ12.9(brs,1H),8.56(s,1H),7.91(s,1H),7.89(s,2H),7.77(s,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.34(s,4H),3.11(s,4H),2.68(s,3H),2.59(s,3H),2.20-2.10(m,2H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H)。
166的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-5-甲基-3-氧化-1H-咪唑-3-鎓-4-甲酰胺(166)的合成
Figure BDA0003966475880001712
在0℃下向162(50.0mg，103umol，1.0当量)于甲醇(1mL)和乙酸(0.1mL)中的溶液中添加甲醛(33％，1mL)和氰基硼氢化钠(64.8mg，1.03mmol，10当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，并且然后过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：28％-58％，10分钟)进行纯化以得到期望的化合物，以得到3.50mg(7％产率)呈黄色固体的166。
LCMS：(ESI)m/z:499.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.65(d,J＝12.0Hz,2H),3.35(t,J＝3.6Hz,1H),3.20(dt,J＝2.4,12.4Hz,2H),2.94(s,3H),2.69(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.17-2.13(m,2H),2.10-2.00(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
145的合成
步骤1：6-甲氧基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(145-A)的合成
Figure BDA0003966475880001721
将3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(200mg，930umol，1.0当量)、环己烯-1-基硼酸(117mg，930umol，1.0当量)、磷酸钾(395mg，1.86mmol，2.0当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(68.1mg，93.0umol，0.10当量)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌16小时。向反应混合物中添加水(20mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到90.0mg(44％产率)呈无色油的145-A。
LCMS：(ESI)m/z:217.4[M+H]+。
步骤2：(3-环己基-4-甲氧基苯基)甲醇(145-B)的合成
Figure BDA0003966475880001722
向145-A(90.0mg，412umol，1.0当量)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加钯/碳(30mg，10％纯度)。将反应脱气并用氢气吹扫，并在氢气(15psi)下在25℃下搅拌2小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到90.0mg(粗产物)呈无色油的145-B。
LCMS：(ESI)m/z:203[M-17]+。
步骤3：3-环己基-4-甲氧基苯甲醛(145-C)的合成
Figure BDA0003966475880001731
向145-B(90.0mg，408umol，1.0当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(260mg，613umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，并且通过缓慢添加饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到100mg(粗产物)呈无色油的145-C。
LCMS：(ESI)m/z:219.4[M+H]+。
步骤4：2-(3-环己基-4-甲氧基苯基)-4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(145)的合成
Figure BDA0003966475880001732
通过通用程序由145-C和103-G获得145。
LCMS：(ESI)m/z:484.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.8(s,1H),13.2(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.97-2.92(m,1H),2.61(s,3H),2.29-2.15(m,2H),1.84-1.73(m,5H),1.49-1.34(m,4H),1.31-1.22(m,1H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
152的合成
步骤1：6-甲氧基-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(152-A)的合成
Figure BDA0003966475880001733
将3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(200mg，930umol，1.0当量)、(2,4,6-三甲基苯基)硼酸(229mg，1.40mmol，1.5当量)、磷酸钾(395mg，1.86mmol，2.0当量)、四[三苯基膦]钯(269mg，233umol，0.25当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16小时。向反应混合物中添加水(20mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到100mg(42％产率)呈黄色固体的152-A。
LCMS：(ESI)m/z:255.4[M+H]+。
步骤2：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(152)的合成
Figure BDA0003966475880001741
通过通用程序由152-A和103-G获得152。
LCMS：(ESI)m/z:520.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.7(s,1H),8.51(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,2H),3.78(s,3H),2.57(s,3H),2.28(s,3H),2.24-2.12(m,2H),1.92(s,6H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
147的合成
步骤1：3-溴-5-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸甲酯(147-A)的合成
Figure BDA0003966475880001742
向3-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(2.00g，8.69mmol，1.0当量)和二碳酸二叔丁酯(3.79g，17.4mmol，2.0当量)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加三乙胺(1.76g，17.4mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时，并且然后在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，以得到1.50g(52％产率)呈白色固体的147-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.99(s,1H),7.83-781(m,2H),6.63(s,1H),3.92(s,3H),1.53(s,9H)。
步骤2：5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲酸甲酯(147-B)的合成
Figure BDA0003966475880001751
向147-A(1.50g，4.54mmol，1.0当量)和(2,6-二甲基苯基)硼酸(817mg，5.45mmol，1.2当量)、磷酸钾(1.93g，9.09mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(25mL)和水(5mL)中的溶液中添加四[三苯基膦]钯(787mg，681umol，0.15当量)。将反应脱气并用氮气吹扫，并在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加水(30mL)，并且将悬浮液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，以得到1.50g(93％产率)呈黄色固体的147-B。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.14(t,J＝1.6Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,2H),7.13-7.02(m,3H),6.93-6.89(m,1H),3.90(s,3H),2.00(s,6H),1.52(s,9H)。
步骤3：(2',6'-二甲基-5-(甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇(147-C)的合成
Figure BDA0003966475880001752
向147-B(900mg，2.53mmol，1.0当量)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加氢化铝锂(III)(480mg，12.6mmol，5.0当量)。将混合物在75℃下搅拌12小时，并且然后通过饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，以得到450mg(74％产率)呈黄色胶的147-C。
LCMS：(ESI)m/z:242.2[M+H]+。
步骤4：(5-(羟甲基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(147-D)的合成
Figure BDA0003966475880001761
向147-C(400mg，1.66mmol，1.0当量)和(2-甲基丙-2-基)氧羰基碳酸叔丁酯(723mg，3.32mmol，2.0当量)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加三乙胺(335mg，3.32mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到1/1)进行纯化，以得到430mg(76％产率)呈黄色胶的147-D。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.12-7.07(m,2H),6.95(s,2H),4.73(s,2H),3.29(s,3H),2.05(s,6H),1.44(s,9H)。
步骤5：(5-甲酰基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(147-E)的合成
Figure BDA0003966475880001762
向147-D(370mg，1.08mmol，1.0当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(459mg，1.08mmol，1.0当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，并且然后通过缓慢添加饱和亚硫酸钠(15mL)淬灭。将悬浮液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，以得到350mg(95％产率)呈黄色胶的147-E。
LCMS：(ESI)m/z:283.9[M-51]+。
步骤6：2-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物3-氧化物(147-F)的合成
Figure BDA0003966475880001763
通过通用程序由147-E和161-E获得147-F。
LCMS：(ESI)m/z:617.2[M+H]+。
步骤7：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(2',6'-二甲基-5-(甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(147)的合成
Figure BDA0003966475880001771
将147-F(70.0mg，113umol，1.0当量)于氯化氢于乙酸乙酯(4M，2mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物通过制备型prep-HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：56％-86％，10分钟)进行纯化以得到期望的化合物，以得到13.6mg(19％产率)呈黄色固体的147。
LCMS：(ESI)m/z:517.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.97(s,1H),7.90(t,J＝1.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.16-7.09(m,3H),6.76(dd,J＝1.2,2.0Hz,1H),2.96(s,3H),2.67(s,3H),2.09(s,6H),1.66-1.56(m,1H),0.74-0.69(m,4H)。
151的合成
步骤1：N-甲氧基-N,1-二甲基环丙烷甲酰胺(151-A)的合成
Figure BDA0003966475880001772
将1-甲基环丙烷羧酸(10.0g，99.9mmol，1.0当量)和N,N-羰基二咪唑(19.4g，120mmol，1.2当量)于二氯甲烷(150mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。然后向反应混合物中添加N-甲氧基甲胺(9.74g，99.9mmol，1.0当量，盐酸盐)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(500mL)稀释，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到12.5g(粗产物)呈黄色油的151-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:3.73(s,3H),3.24(s,3H),1.37(s,3H),1.06-1.00(m,2H),0.58-0.55(m,2H)。
步骤2：(3-溴苯基)(1-甲基环丙基)甲酮(151-B)的合成
Figure BDA0003966475880001781
将1,3-二溴苯(24.7g，105mmol，1.2当量)于四氢呋喃(200mL)中的溶液脱气并用氮气吹扫，然后冷却至-78℃。在-78℃下向所述溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M，38mL，1.1当量)。在添加完成之后，将所述溶液在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃下向反应中逐滴添加151-A(12.5g，87.3mmol，1.0当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。在添加完成之后，将反应混合物温热至25℃并搅拌12小时。通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，并将悬浮液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到9.60g(46％产率)呈黄色油的151-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.49(s,2H),2.17-2.07(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：1-溴-3-(二氟(1-甲基环丙基)甲基)苯(151-C)的合成
Figure BDA0003966475880001782
将151-B(4.80g，20.1mmol，1.0当量)于三氟二乙氨基硫(64.7g，401mmol，20当量)中的溶液在氮气气氛下在70℃下搅拌12小时。将反应混合物用冰水(300mL)淬灭，并且将所得悬浮液用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚)进行纯化，以得到3.25g(62％产率)呈浅黄色油的151-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.66(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),1.07(s,3H),1.04-1.01(m,2H),0.51-0.48(m,2H)。19FNMR(376MHz,CDCl3-d)δ:-101.10。
步骤4：(3-(二氟(1-甲基环丙基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(151-D)的合成
Figure BDA0003966475880001783
将151-C(500mg，1.91mmol，1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(448mg，3.83mmol，2.0当量)、乙酸钯(42.9mg，191umol，0.10当量)、二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷(182mg，382umol，0.20当量)、碳酸铯(1.25g，3.83mmol，2.0当量)于二噁烷(10mL)中的悬浮液在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。将混合物过滤，并且将滤液用水(20mL)稀释。将所得悬浮液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到520mg(91％产率)呈黄色固体的151-D。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(s,1H),1.53(s,9H),1.08(s,3H),1.02-1.00(m,2H),0.46(d,J＝1.6Hz,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3-d)δ:-100.83。
步骤5：3-(二氟(1-甲基环丙基)甲基)苯胺(151-E)的合成
Figure BDA0003966475880001791
将151-D(270mg，908.05umol，1当量)于氯化氢于乙酸乙酯(4M，2mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩，以得到270mg(粗产物)呈黄色固体的151-E。
LCMS:(ESI)m/z:198.1[M+H]+。
步骤6：N-(3-(二氟(1-甲基环丙基)甲基)苯基)-3-氧代丁酰胺(151-F)的合成
Figure BDA0003966475880001792
通过通用程序由151-E获得151-F。
LCMS:(ESI)m/z:282.1[M+H]+。
步骤7：(E)-N-(3-(二氟(1-甲基环丙基)甲基)苯基)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酰胺(151-G)的合成
Figure BDA0003966475880001793
通过通用程序由151-F获得151-G。
LCMS:(ESI)m/z:311.1[M+H]+。
步骤8：4-((3-(二氟(1-甲基环丙基)甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(151)的合成
Figure BDA0003966475880001801
通过通用程序由151-G获得151。
LCMS:(ESI)m/z:532.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.91(d,J＝3.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.10-7.09(m,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.02(s,6H),1.08(s,3H),1.03-1.00(m,2H),0.50(s,2H)。
153的合成
步骤1：4-((3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(153-A)的合成
Figure BDA0003966475880001802
将146-D(200mg，424umol，1.0当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯；氢氯化物(94.4mg，424umol，1.0当量)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲(241mg，636umol，1.5当量eq)和N,N-二异丙基乙胺(109mg，848umol，2.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的中混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于甲醇(2mL)中并倾倒至水(5mL)中。将悬浮液过滤，并且将滤饼在真空中干燥，以得到120mg(44％产率)呈黄色固体的153-A。
LCMS：(ESI)m/z:640.2[M+H]+。
步骤2：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(哌嗪-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(153)的合成
Figure BDA0003966475880001811
将153-A(150mg，234umol，1.0当量)于氯化氢于乙酸乙酯(4M，3mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：13％-43％，10分钟)进行纯化，以得到12mg(9％产率)呈白色固体的153。
LCMS：(ESI)m/z:540.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.3-13.8(m,1H),8.46(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.2-7.1(m,1H),7.11-7.10(m,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.71-3.70(m,4H),3.01-2.70(m,4H),2.47(s,3H),1.96(s,6H)。
154的合成
步骤1：(E)-2-溴-1,3-二甲基-5-苯乙烯基苯(154-A)的合成
Figure BDA0003966475880001812
将2,5-二溴-1,3-二甲基-苯(1.64g，6.20mmol，1.0当量)、(E)-苯乙烯基硼酸(1.10g，7.43mmol，1.2当量)、碳酸铯(4.04g，12.4mmol，2.0当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(453mg，620umol，0.10当量)于二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)进行纯化，以得到900mg(50％产率)呈黄色固体的154-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.43-7.41(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.14(s,2H),7.04-6.98(m,1H),6.93-6.88(m,1H),2.36(s,6H)。
步骤2：2-[2,6-二甲基-4-[(E)-苯乙烯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(154-B)的合成
Figure BDA0003966475880001821
将154-A(500mg，1.74mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.11g，4.35mmol，2.5当量)、1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(127mg，174umol，0.10当量)、乙酸钾(513mg，5.22mmol，3.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的混合物在氮气气氛下在105℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将滤液用水(10mL)稀释。将悬浮液用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到530mg(91％产率)呈黄色油的154-B。
LCMS:(ESI)m/z:335.4[M+H]+。
步骤3：(E)-6-甲氧基-2',6'-二甲基-4'-苯乙烯基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(154-C)的合成
Figure BDA0003966475880001822
向154-B(100mg，299umol，1.0当量)于水(0.1mL)和四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(77.2mg，359umol，1.2当量)、氢氧化钾(100mg，1.80mmol，6.0当量)、三叔丁基鏻；四氟硼酸盐(17.4mg，59.8umol，0.20当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(27.4mg，30.0umol，0.10当量)。将反应混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，并且然后将混合物在氮气气氛下在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(8mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到25.0mg(24％产率)呈黄色油的154-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.94(s,1H),7.94(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,3H),7.27(s,2H),7.15-7.11(m,3H),3.86(s,3H),2.04(s,6H)。
步骤4：6-甲氧基-2',6'-二甲基-4'-苯乙基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(154-D)的合成
Figure BDA0003966475880001831
154-C(20.0mg，58.4umol，1.0当量)、Pd/C(20.0mg，10％纯度)于乙酸乙酯(1mL)中的混合物，将混合物脱气并用氢气吹扫3次，并且然后将混合物在氢气(15Psi)气氛下在20℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，以得到20.0mg(粗产物)呈黄色油的154-D。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.93(s,1H),7.92(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.36-7.31(m,3H),7.26-7.22(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,2H),3.86(s,3H),3.00-2.96(m,2H),2.93-2.89(m,2H),2.00(s,6H)。
步骤5：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-4'-苯乙基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(154)的合成
Figure BDA0003966475880001832
通过通用程序由154-D和103-G获得154。
LCMS:(ESI)m/z:610.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.7(s,1H),13.3-12.9(m,1H),8.54(d,J＝9.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,5H),7.23-7.19(m,2H),7.04(s,2H),3.79(s,3H),2.93-2.89(m,2H),2.87-2.82(m,2H),2.58(s,3H),2.22-2.20(m,2H),1.94(s,6H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
156的合成
步骤1：2-溴-1,3-二甲基-5-丙-1-炔基苯(156-A)的合成
Figure BDA0003966475880001841
将2,5-二溴-1,3-二甲基-苯(1.00g，3.79mmol，1.0当量)、丙-1-炔(1M，4.6mL，1.2当量)、碘化铜(144mg，758umol，0.20当量)、三乙胺(3.83g，37.9mmol，10.0当量)和四[三苯基膦]钯(438mg，379umol，0.10当量)于四氢呋喃(5mL)中的悬浮液在氮气气氛下在25℃下搅拌12小时。将所得产物过滤以去除不溶物。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0)进行纯化，以得到490mg(57％产率)呈无色油的156-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.11(s,2H),2.37(s,6H),2.03(s,3H)。
步骤2：6-甲氧基-2',6'-二甲基-4'-(丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(156-B)的合成
Figure BDA0003966475880001842
向156-A(50.0mg，224umol，1.0当量)和(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)硼酸(36.3mg，202umol，0.90当量)、磷酸钾(95.1mg，448umol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加四[三苯基膦]钯(64.7mg，56.0umol，0.25当量)。将反应脱气并用氮气吹扫，并且然后在氮气气氛下在100℃下则搅拌12小时。向反应混合物中添加水(5mL)。将所得悬浮液用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝7/1)进行纯化，以得到30.0mg(48％产率)呈无色油的156-B。
LCMS:(ESI)m/z:279.2[M+H]+。
步骤3：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-4'-(丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(156)的合成
Figure BDA0003966475880001851
通过通用程序由103-G和156-B获得156。
LCMS:(ESI)m/z:544.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.94-7.89(m,2H),7.72-7.67(m,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.26-2.19(m,1H),2.18(s,1H),2.03(s,3H),1.98(s,6H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
合成
步骤1：2-溴-4-碘-5-甲氧基吡啶的合成(
Figure BDA0003966475880001852
A将2-溴-5-氟-4-碘-吡啶(1.80g，5.96mmol，1.0当量)于甲氧基钠(10mL)中的溶液在氮气气氛下下60℃下搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到1.20g(粗产物)呈黄色固体的。
LCMS：(ESI)m/z:313.9[M+H]+。
步骤2：2-溴-4-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶的合成(
Figure BDA0003966475880001853
向157-A(1.00g，3.19mmol，1.0当量)和(2,6-二甲基苯基)硼酸(238mg，1.59mmol，0.5当量)、磷酸钾(1.35g，6.37mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(25mL)和水(5mL)中的溶液中添加四[三苯基膦]钯(920mg，796umol，0.25当量)。将反应脱气并用氮气吹扫，并且然后在氮气气氛下在100℃下则搅拌12小时。向反应混合物中添加水(30mL)，并且将悬浮液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到50.0mg(5％产率)呈黄色固体的。
LCMS：(ESI)m/z:294.1[M+H]+。
步骤3：4-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯的合成(
Figure BDA0003966475880001861
向(50.0mg，171umol，1.0当量)于甲醇(1mL)中的溶液中添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(25.0mg，34.2umol，0.20当量)和三乙胺(52.0mg，513umol，3.0当量)。将反应混合物在真空中脱气，并且用一氧化碳吹扫3次，并且然后将混合物在一氧化碳(50Psi)气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到40.0mg(75％产率)呈白色固体的。
LCMS：(ESI)m/z:272.4[M+H]+。
步骤4：(4-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇的合成(
Figure BDA0003966475880001862
向C(40mg，128umol，1.0当量)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加硼氢化锂(11.0mg，500umol，4.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，并且然后在氮气气氛下加热至50℃持续1小时。将混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到30mg(粗产物)呈白色固体的。
LCMS：(ESI)m/z:244.2[M+H]+。
步骤5：4-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶甲醛的合成(
Figure BDA0003966475880001863
向157-D(75.0mg，308umol，1.0当量)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(196mg，462umol，1.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到60.0mg(80％产率)呈黄色固体的E。
LCMS：(ESI)m/z:242.0[M+H]+。
步骤6：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物的合成(
Figure BDA0003966475880001871
通过通用程序由E和103-G获得。
LCMS：(ESI)m/z:507.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.68(s,1H),8.61(s,1H),7.93(s,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.17-7.10(m,2H),3.96(s,3H),2.70(s,3H),2.24-2.12(m,2H),2.04(s,6H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)。
155的合成
步骤1：2,6-二甲基环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(155-A)的合成
Figure BDA0003966475880001872
在-78℃下向2,6-二甲基环己酮(2.00g，15.9mmol，1.0当量)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基矽烷基)酰胺锂(1.0M，14mL，0.90当量)。在添加之后，将混合物在-78℃下搅拌45分钟。然后在-78℃下逐滴添加1,1,1-三氟硝基苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(0.56M，25mL，0.90当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。使混合物升温至20℃并搅拌12小时。通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液(60mL)将混合物淬灭。将所得悬浮液用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)进行纯化，以得到2.50g(61％产率)呈黄色油的155-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:2.60-2.55(m,1H),2.20-2.06(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.76(s,3H),1.72-1.62(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.48-1.30(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：6-甲氧基-2',6'-二甲基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(155-B)的合成
Figure BDA0003966475880001881
将(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)硼酸(200mg，1.11mmol，1.0当量)、155-A(344mg，1.33mmol，1.2当量)、四[三苯基膦]钯(321mg，278umol，0.25当量)、磷酸钾(472mg，2.22mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)进行纯化，以得到250mg(92％产率)呈无色油的155-B。
LCMS：(ESI)m/z:245.4[M+H]+。
步骤3：(3-(2,6-二甲基环己基)-4-甲氧基苯基)甲醇(155-C)的合成
Figure BDA0003966475880001882
向155-B(100mg，409umol，1.0当量)于甲醇(3mL)中的溶液中添加钯/碳(100mg，10％纯度)。将悬浮液在氢气气氛(50psi)下在70℃下搅拌16小时。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)进行纯化，以得到20.0mg(20％产率)呈黄色油的155-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.15-7.13(m,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(s,2H),3.80(s,3H),2.50(t,J＝10.8Hz,1H),1.81-1.75(m,2H),1.58-1.40(m,4H),1.17-1.07(m,2H),0.61(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤4：3-(2,6-二甲基环己基)-4-甲氧基苯甲醛(155-D)的合成
Figure BDA0003966475880001883
向155-C(20.0mg，80.5umol，1.0当量)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(51.2mg，121umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，并且然后通过缓慢添加饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到40.0mg(粗产物)呈黄色固体的155-D。
LCMS：(ESI)m/z:247.4[M+H]+。
步骤5：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(3-(2,6-二甲基环己基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(155)的合成
Figure BDA0003966475880001891
通过通用程序由155-D和103-G获得155。
LCMS：(ESI)m/z:512.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.26-8.23(m,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.57(s,3H),2.46-2.43(m,1H),2.23-2.13(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.58-1.38(m,4H),1.09-1.00(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H),0.53(d,J＝6.4Hz,6H)。
158和159和160的合成
步骤1：3-[2,6-二甲基-4-[(E)-丙-1-烯基]苯基]-4-甲氧基-苯甲醛(159-A)、3-[2,6-二甲基-4-[(Z)-丙-1-烯基]苯基]-4-甲氧基-苯甲醛(160-A)和6-甲氧基-2',6'-二甲基-4'-丙基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(158-A)的合成
Figure BDA0003966475880001892
向156-B(30.0mg，1.0当量)于乙醇(2mL)中的溶液中添加林德拉催化剂(lindlarcatalyst)(10.0mg，10％纯度)。将悬浮液在氢气气氛(15psi)下在25℃下搅拌2小时。将混合物过滤，并且用5mL乙醇冲洗。将滤液在减压下浓缩，以得到23.0mg(粗产物)呈无色油的159-A、160-A、158-A的混合物。
LCMS:(ESI)m/z:281.2,283.2[M+H]+。
步骤2：(E)-4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-4'-(丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(159)的合成
Figure BDA0003966475880001901
通过通用程序由103-G和159-A获得159。
LCMS:(ESI)m/z:546.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.93-7.88(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,2H),6.42-6.34(m,1H),6.33-6.22(m,1H),3.83(s,3H),2.65(s,3H),2.21-2.15(m,2H),1.99(s,6H),1.89(d,J＝1.2Hz,3H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
(Z)-4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-4'-(丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(160)
Figure BDA0003966475880001902
通过通用程序由103-G和160-A获得160。
LCMS:(ESI)m/z:546.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,2H),6.40(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H),5.77(qd,J＝6.8,11.6Hz,1H),3.84(s,3H),2.64(s,3H),2.22-2.15(m,2H),2.02(s,6H),1.93(dd,J＝1.6,7.2Hz,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-4'-丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(158)
Figure BDA0003966475880001911
通过通用程序由103-G和158-A获得158。
LCMS:(ESI)m/z:548.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39-8.34(m,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.71-7.67(m,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,2H),3.83(s,3H),2.65(s,3H),2.58-2.53(m,2H),2.21-2.14(m,2H),1.99(s,6H),1.68-1.64(m,2H),1.00-0.96(m,6H)。
169的合成
步骤1：3,5-二溴-4-羟基苯甲醛(169-A)的合成
Figure BDA0003966475880001912
在0℃下向4-羟基苯甲醛(10.0g，81.89mmol，1当量)于MeOH(100mL)中的溶液中逐滴添加溴(26.2g，164mmol，2.0当量)。然后将混合物在15℃下搅拌1小时。将所得溶液在减压下浓缩，以得到22.9g(100％产率)呈淡黄色固体的169-A。
LCMS:(ESI)m/z:279.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78(s,1H),8.04(s,2H),3.42(q,J＝7.2Hz,1H),1.04(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤2：3,5-二溴-4-甲氧基-苯甲醛(169-B)的合成
Figure BDA0003966475880001913
将169-A(4.00g，14.3mmol，1.0当量)、甲基碘(2.03g，14.3mmol，1.0当量)和碳酸钾(1.97g，14.3mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将粗产物通过反相柱(FA)进行纯化，以得到3.10g(74％产率)呈白色固体的169-B。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.90(s,1H),8.18(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤3：3-溴-5-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-苯甲醛(169-C)的合成
Figure BDA0003966475880001921
将169-B(2.50g，8.51mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(1.53g，10.2mmol，1.2当量)、四(三苯基膦)钯(295mg，255umol，0.03当量)、磷酸钾(2.35g，11.1mmol，1.3当量)于二噁烷(80mL)和水(20mL)中的悬浮液在氮气气氛下在100℃下搅拌16小时。将悬浮液浓缩，并且将残余物用盐水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层浓缩，以得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到2.60g(粗产物)呈白色固体的169-C。
LCMS:(ESI)m/z:319.0[M+H]+。
步骤4：2-[3-溴-5-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氧戊环(169-D)的合成
Figure BDA0003966475880001922
将169-C(2.60g，440umol，1.0当量)、乙二醇(2.73g，4.40mmol，10.0当量)、对甲苯磺酸一水合物(418mg，2.20mmol，0.5当量)和4A分子筛(1.00g)于甲苯(30mL)中的混合物在110℃下搅拌14小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，并且然后通过反相柱(60％至80％乙腈水溶液，0.05％甲酸)进行纯化，以得到1.5g(94％产率)呈无色胶的169-D。
LCMS:(ESI)m/z:363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.09(m,4H),5.77(s,1H),4.17-4.08(m,2H),4.08-4.00(m,2H),3.43(s,3H),2.07(s,6H)。
步骤5：3-(2,6-二甲基苯基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基-苯甲醛(169-E)的合成
Figure BDA0003966475880001923
在氮气气氛下在-70℃下向169-D(1.50g，4.12mmol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M，2.47mL，1.5当量)。在10分钟之后，添加二甲基甲酰胺(602mg，8.23mmol，2.0当量)，并且将反应在此温度下搅拌1小时。通过在0℃下添加饱和氯化铵(20mL)淬灭反应。将悬浮液用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，经无水硫酸钠干燥，浓缩，以得到1.29g(粗产物)呈黄色油的169-E。
LCMS:(ESI)m/z:313.1[M+H]+。
步骤6：(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇(169-F)的合成
Figure BDA0003966475880001931
向169-E(1.00g，3.20mmol，1.0当量)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中分批添加氢化铝锂(122mg，3.20mmol，1.0当量)。将反应在15℃下搅拌1小时。将反应通过饱和酒石酸钾钠(50mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以提供0.34g(30％产率)呈无色胶的169-F。
LCMS:(ESI)m/z:315.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.23-7.11(m,4H),5.81(s,1H),4.79(s,2H),4.19-4.11(m,3H),4.10-4.03(m,2H),3.38(s,3H),2.10(s,6H)。
步骤7：(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(169-G)的合成
Figure BDA0003966475880001932
向169-F(0.30g，840umol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加氢化钠(33.6mg，840umol，60％纯度，1.0当量)。5分钟之后，添加对甲苯磺酰氯(160mg，840umol，1.0当量)，并且将混合物在10℃下搅拌12小时，以得到白色悬浮液。将悬浮液用乙酸乙酯(10mL)稀释，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，以得到80mg(粗产物)呈无色胶的169-G。
LCMS:(ESI)m/z:469.2[M+H]+。
步骤8：2-(5-甲酰基-2-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)乙腈(169-H)的合成
Figure BDA0003966475880001941
向169-G(80mg，粗产物)于二甲基亚砜(2mL)中的溶液添加氰化钠(20mg，408umol)。将混合物在10℃下搅拌14小时。然后添加另一批氰化钠(40mg，816umol)，并将反应再搅拌另外2小时。然后将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用次氯酸钠(30mL)处理。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：48％-78％，10分钟)进行纯化并冻干以得到20mg呈无色胶的169-H。
LCMS:(ESI)m/z:280.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.96(s,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.19-7.10(m,2H),3.81(s,2H),3.42(s,3H),2.08(s,6H)。
步骤9：(5-(2-氨乙基)-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇(169-I)的合成
Figure BDA0003966475880001942
向169-H(20mg，70.7umol，1.0当量)于异丙醇(6mL)和盐酸(1M，100uL，1.42当量)中的溶液中添加钯/碳(10mg，10％纯度)。然后将混合物在氢气气氛下在10℃下搅拌48小时。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到22.7mg呈白色固体的169-I(HCl盐)。
LCMS:(ESI)m/z:286.2[M+H]+。
步骤10：(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇(169-J)的合成
Figure BDA0003966475880001951
将169-I盐酸盐(22.7mg，70.7umol)、多聚甲醛(80mg)和钯/碳(10mg，10％纯度)于甲醇(6mL)中的混合物在氢气气氛(15psi)下在10℃下搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC(四氢呋喃/甲醇/氨水＝80/5/2)进行纯化，以得到18mg呈无色油的169-J。
LCMS:(ESI)m/z:314.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.23(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.14-7.07(m,2H),6.99(s,1H),5.01(d,J＝1.2Hz,1H),4.66(s,2H),3.32(d,J＝1.2Hz,3H),2.99-2.84(m,2H),2.74-2.58(m,2H),2.40(br s,6H),2.28(s,3H),2.08(s,6H)。
步骤11：5-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(169-K)的合成
Figure BDA0003966475880001952
将169-J(18mg，53.8umol，1.0当量)和二氧化锰(46.7mg，537umol，10当量)于氯仿(6mL)中的混合物在10℃下搅拌4小时。将混合物过滤，并将滤饼用四氢呋喃(10mL)冲洗。将滤液在减压下浓缩，以得到15mg(79％产率)呈黄色油的169-K。
LCMS:(ESI)m/z:312.2[M+H]+。
步骤12：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(169)的合成
Figure BDA0003966475880001961
通过类似程序由169-K和103-G获得169。
LCMS：(ESI)m/z:577.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.93-7.82(m,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.16-7.09(m,2H),3.40(s,3H),3.38-3.34(m,2H),3.23-3.13(m,2H),2.93(s,6H),2.59(s,3H),2.27-2.15(m,2H),2.13(s,6H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
170的合成
步骤1：4-((3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(170)的合成
Figure BDA0003966475880001962
向146-D(100mg，212umol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷；氢氯化物(29.8mg，318umol，1.5当量)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(161mg，424umol，2.0当量)和三乙胺(42.9mg，424umol，59.0uL，2.0当量)。将混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物过滤，并将滤液通过制备型HPLC(三氟乙酸条件)，柱：Phenomenex Synergi C18 150x 25mm x 10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：47％-77％，9分钟)进行纯化，以得到17.7mg(16％产率)呈灰白色固体的170。
LCMS：(ESI)m/z:511.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.32(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.11-8.10(m,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),7.11-7.09(m,2H),4.42(t,J＝8.0Hz,2H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),3.84(s,3H),2.65(s,3H),2.42-2.34(m,2H),2.01(s,6H)。
171的合成
步骤1：3-氧代-N-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺(171-A)的合成
Figure BDA0003966475880001971
通过通用程序由3-(三氟甲基)苯胺和4-亚氧杂环丁烷-2-酮获得171-A。
LCMS:(ESI)m/z:246.0[M+H]+。
步骤2：(2E)-2-羟基亚氨基-3-氧代-N-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺(171-B)的合成
Figure BDA0003966475880001972
通过通用程序由171-A获得171-B。
LCMS:(ESI)m/z:274.8[M]+。
步骤3：2-[3-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-苯基]-5-甲基-3-氧化-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-3-鎓-4-甲酰胺(171)的合成
Figure BDA0003966475880001973
通过通用程序由171-B和102-A获得171。
LCMS:(ESI)m/z:496.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.36(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.11-7.08(m,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.01(s,6H)。
172的合成
步骤1：4-((3-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(172)的合成
Figure BDA0003966475880001974
将146-D(50.0mg，106umol，1.0当量)和N,N-羰基二咪唑(52.0mg，318umol，3.0当量)于二氯甲烷(2mL)中的混合物在20℃下搅拌10分钟。然后添加氢氧化铵(17.0mg，159umol，1.5当量)，并将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x30mm x 3um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B％：15％-45％，8分钟)进行纯化，以得到8.7mg(17％产率)呈白色固体的172。
LCMS：(ESI)m/z:471.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.17(t,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.87-7.85(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.08(m,2H),3.83(s,3H),2.64(s,3H),2.02(s,6H)。
173的合成
步骤1：3H-苯并咪唑-5-胺(173-A)的合成
Figure BDA0003966475880001981
将6-硝基-1H-苯并咪唑(1.00g，6.13mmol，1.0当量)、铁粉(1.71g，30.6mmol，5.0当量)和氯化铵(1.64g，30.7mmol，5.0当量)于乙醇(20mL)和水(2mL)中的悬浮液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝5/1)进行纯化，以得到500mg(61％产率)呈黄色固体的173-A。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.93(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝1.6Hz,1H),6.76(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),3.35(s,2H)。
步骤2：N-(3H-苯并咪唑-5-基)-3-氧代-丁酰胺(173-B)的合成
Figure BDA0003966475880001982
通过通用程序由173-A获得173-B。
LCMS：(ESI)m/z:218.2[M+H]+。
步骤3：(E)-N-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酰胺(173-C)的合成
Figure BDA0003966475880001983
通过通用程序由173-B获得173-C。
LCMS：(ESI)m/z:247.1[M+H]+。
步骤4：4-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(173)的合成
Figure BDA0003966475880001991
通过通用程序由173-C和102-A获得173。
LCMS：(ESI)m/z:468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.31(s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝11.2Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.08(m,2H),3.85(s,3H),2.70-2.68(m,3H),2.03-2.01(m,6H)。
174的合成
步骤1：4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲醛(174-A)的合成
Figure BDA0003966475880001992
向4-羟基苯甲醛(200mg，1.64mmol，1.0当量)于乙腈(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(679mg，4.91mmol，3.0当量)。将混合物在80℃下搅拌1小时。然后添加碘化钾(54.4mg，328umol，0.20当量)和1-(3-氯丙基)吡咯烷(266mg，1.80mmol，1.1当量)。将混合物在80℃下搅拌6小时。然后将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/乙醇＝1:1)进行纯化，以得到250mg(65％产率)呈棕色油的174-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.88(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),4.15-4.11(m,2H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.62(s,4H),2.12-2.06(m,2H),1.84(m,4H)。
步骤2：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1H-咪唑3-氧化物(174)的合成
Figure BDA0003966475880001993
通过通用程序由174-A和161-E获得174。
LCMS:(ESI)m/z:511.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.7(s,1H),9.80(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.98(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.67-3.55(m,2H),3.38-3.26(m,2H),3.12-3.00(m,2H),2.60(s,3H),2.19-2.10(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.79-1.61(m,1H),0.76-0.62(m,4H)。
175的合成
步骤1：2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,5-二甲醛(175-A)的合成
Figure BDA0003966475880002001
将5-溴苯-1,3-二甲醛(500mg，2.35mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(528mg，3.52mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(542mg，469umol，0.20当量)、磷酸钾(996mg，4.69mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到440mg(78％产率)呈白色固体的175-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.88(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),4.15-4.11(m,2H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),2.62(s,4H),2.12-2.06(m,2H),1.84(m,4H)。
步骤2：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(5-甲酰基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(175-B)的合成
Figure BDA0003966475880002002
通过通用程序由175-A和161-E获得175-B。
LCMS:(ESI)m/z:516.2[M+H]+。
步骤3：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(5-((二甲基氨基)甲基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(175)的合成
Figure BDA0003966475880002011
向175-B(20.0mg，38.8umol，1.0当量)于甲醇(2mL)中的溶液中添加N-甲基甲胺；氢氯化物(3.80mg，46.6umol，1.2当量)和氰基硼氢化钠(24.4mg，388umol，10当量)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：35％-65％，7分钟)进行纯化，以得到11.2mg(53％产率)呈白色固体的175。
LCMS:(ESI)m/z:545.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.74(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,2H),4.49(s,2H),2.96(s,6H),2.69(s,3H),2.08(s,6H),1.66-1.55(m,1H),0.75-0.68(m,4H)。
176的合成
步骤1：2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(176-A)的合成
Figure BDA0003966475880002012
将3-溴苯甲醛(10.0g，54.0mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(9.73g，64.8mmol，1.2当量)、四[三苯基膦]钯(9.37g，8.11mmol，0.15当量)和磷酸钾(34.4g，162mmol，3.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(200mL)和水(40mL)中的悬浮液在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将所得残余物用水(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0)进行纯化，以得到2.00g(17％产率)呈黄色油的176-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.09(s,1H),7.93-7.88(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,2H),2.07-2.03(m,6H)。
步骤2：2-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(176)的合成
Figure BDA0003966475880002021
通过通用程序由176-A和177-D获得176。
LCMS：(ESI)m/z:455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.32-8.25(m,1H),8.18-8.04(m,2H),7.88-7.78(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.14-7.10(m,2H),2.92(s,3H),2.66(d,J＝0.8Hz,3H),2.06(s,6H)。
177的合成
步骤1：N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(177-A)
Figure BDA0003966475880002022
在0℃下向3-硝基苯甲酸(15.0g，89.8mmol，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(65.6mg，897umol，0.010当量)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中添加草酰二氯(17.1g，134mmol，12mL，1.5当量)。将混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌40分钟。然后将反应混合物浓缩以得到残余物。向残余物中添加二氯甲烷(150mL)，然后在氮气气氛下在0℃下添加甲胺；盐酸盐(7.27g，107mmol，1.2当量)。在0℃下向反应中逐滴添加三乙胺(27.3g，269mmol，3.0当量)，并将混合物搅拌2小时。将反应用甲醇(20mL)淬灭，并且然后倾倒至盐酸(1M，200mL)中。将沉淀物通过过滤收集，并在减压下干燥，以得到4.50g(28％产率)呈白色固体的177-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.59(t,J＝2.0Hz,1H),8.39-8.34(m,1H),8.17(td,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤2：3-氨基-N-甲基苯甲酰胺(177-B)
Figure BDA0003966475880002023
在25℃下向177-A(4.50g，25.0mmol，1.0当量)于水(10mL)和甲醇(100mL)中的溶液中添加铁粉(6.97g，124mmol，5.0当量)和氯化铵(6.68g，124mmol，5.0当量)。将反应混合物在氮气气氛下加热至70℃持续12小时。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过反相MPLC(0.1％甲酸条件，0％乙腈20分钟)进行纯化，以得到3.0g(80％产率)呈白色固体的177-B。
LCMS:(ESI)m/z:151.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(d,J＝4.0Hz,1H),7.11-6.98(m,2H),6.97-6.88(m,1H),6.80-6.66(m,1H),5.21(s,2H),2.73(d,J＝4.4Hz,3H)。
步骤3：N-甲基-3-(3-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺(177-C)的合成
Figure BDA0003966475880002031
通过通用程序由177-B获得177-C。
LCMS:(ESI)m/z:235.1[M+H]+。
步骤4：(Z)-3-(2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酰胺基)-N-甲基苯甲酰胺(177-D)的合成
Figure BDA0003966475880002032
通过通用程序由177-C获得177-D。
LCMS：(ESI)m/z:264.1[M+H]+。
步骤5：6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(177-E)的合成
Figure BDA0003966475880002033
将3-溴-4-氟苯甲醛(200mg，1.00mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(227mg，1.51mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(581mg，503umol，0.5当量)、磷酸钾(640mg，3.02mmol，3.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到200mg(86％产率)呈黄色油的177-E。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.0(s,1H),7.94(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),7.34(t,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝6.8Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),2.06(s,6H)。
步骤6：2-(6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(177)的合成
Figure BDA0003966475880002041
通过通用程序由177-D和177-E获得177。
LCMS：(ESI)m/z:473.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.36(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),8.16(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.17-7.12(m,2H),2.92(s,3H),2.64(s,3H),2.09(s,6H)。
178的合成
步骤1：2-(2,6-二甲基苯基)异烟醛(178-A)的合成
Figure BDA0003966475880002042
将3-溴-4-氟苯甲醛(184mg，1.00mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(227mg，1.51mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(581mg，503umol，0.5当量)、磷酸钾(640mg，3.02mmol，3.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到170mg(80％产率)呈黄色油的178-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.1(s,1H),8.99(d,J＝4.8Hz,1H),7.71(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.27-7.21(m,1H),7.16-7.12(m,2H),2.05(s,6H)。
步骤2：2-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(178)的合成
Figure BDA0003966475880002051
通过通用程序由177-D和178-A获得178。
LCMS：(ESI)m/z:456.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.80(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.14(t,J＝1.6Hz,1H),7.86(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.19-7.16(m,2H),2.94-2.92(m,3H),2.69(s,3H),2.09(s,6H)。
179的合成
步骤1：N,N-二甲基-3-硝基-苯磺酰胺(179-A)的合成
Figure BDA0003966475880002052
在0℃下向3-硝基苯磺酰氯(3.00g，13.5mmol，1.0当量)和三乙胺(4.80g，47.3mmol，3.5当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中缓慢添加N-甲基甲胺(1.66g，20.3mmol，1.5当量，盐酸盐)。将混合物在25℃下搅拌1小时，并且然后用饱和碳酸钠溶液(30mL)稀释。将悬浮液在减压下浓缩以得到水层。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，以得到1.12g(33％产率)呈白色固体的179-A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59-8.51(m,1H),8.42-8.33(m,1H),8.23-8.17(m,1H),7.99-7.93(m,1H),2.68(s,6H)。
步骤2：3-氨基-N,N-二甲基-苯磺酰胺(179-B)的合成
Figure BDA0003966475880002053
将N,N-二甲基-3-硝基-苯磺酰胺(500mg，2.17mmol，1.0当量)、铁粉(606mg，10.8mmol，5.0当量)和氯化铵(580mg，10.8mmol，5.0当量)于乙醇(20mL)和水(2mL)中的悬浮液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝5/1)进行纯化，以得到300mg(68％产率)呈白色固体的179-B。
LCMS：(ESI)m/z:201.2[M+H]+。
步骤3：N-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-氧代丁酰胺(179-C)的合成
Figure BDA0003966475880002061
通过通用程序由179-B获得179-C。
LCMS：(ESI)m/z:285.0[M+H]+。
步骤4：(E)-N-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酰胺(179-D)的合成
Figure BDA0003966475880002062
通过通用程序由179-C获得179-D。
LCMS：(ESI)m/z:314.1[M+H]+。
步骤5：4-((3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(179)的合成
Figure BDA0003966475880002063
通过通用程序由179-D和102-A获得179。
LCMS：(ESI)m/z:535.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39-8.32(m,2H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.52(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.07(m,2H),3.82(s,3H),2.72(s,6H),2.62(s,3H),2.02(s,6H)。
180的合成
步骤1：(5-(羟甲基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(180-A)的合成
Figure BDA0003966475880002071
在0℃下分三份向147-B(1.00g，2.81mmol，1.0当量)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加氢化硼锂(245mg，11.2mmol，4.0当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，并且然后通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭。将混合物在减压下浓缩。将所得水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到470mg(51％产率)呈无色油的180-A。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.42(s,1H),7.10-7.03(m,4H),6.76(s,1H),4.60(s,2H),2.01(s,6H),1.50(s,9H)。
步骤2：(5-甲酰基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酸叔丁酯(180-B)的合成
Figure BDA0003966475880002072
向180-A(200mg，611umol，1.0当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(310mg，733umol，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，并且然后通过缓慢添加饱和亚硫酸钠溶液(15mL)淬灭。然后分离悬浮液，并将水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)、盐水(10mL)洗涤，并且然后经无水硫酸钠以及然后干燥、过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，以得到180mg(91％产率)呈白色胶的180-B。
.LCMS:(ESI)m/z:270.0[M-56]+。
步骤3：2-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物3-氧化物(180-C)的合成
Figure BDA0003966475880002081
通过通用程序由161-E和180-B获得180-C。
LCMS：(ESI)m/z:570.3[M+H]+。
步骤4：2-(5-氨基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(180)的合成
Figure BDA0003966475880002082
将180-C(120mg，211umol，1.0当量)于氯化氢于乙酸乙酯(4M，3mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：31％-61％，10分钟)进行纯化以得到期望的化合物，以得到43.4mg(34％产率)呈灰白色固体的180。
LCMS：(ESI)m/z:470.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.34(t,J＝1.6Hz,1H),8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.19-7.12(m,3H),7.07-7.04(m,1H),2.93(s,3H),2.67(s,3H),2.08(s,6H)。
181的合成
步骤1：2-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(181-A)的合成
Figure BDA0003966475880002083
通过通用程序由177-D和147-E获得181-A。
LCMS：(ESI)m/z:584.4[M+H]+。
步骤2：2-(2',6'-二甲基-5-(甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(181)的合成
Figure BDA0003966475880002091
通过180的类似程序由181-A获得181。
LCMS：(ESI)m/z:484.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.13(t,J＝1.6Hz,1H),7.91(t,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.84(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.34(t,J＝1.6Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),6.77-6.76(m,1H),2.96(s,3H),2.93(s,3H),2.67(s,3H),2.09(s,6H)。
182的合成
步骤1：(5-(二甲基氨基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇(182-A)的合成
Figure BDA0003966475880002092
向147-C(200mg，829umol，1.0当量)和甲醛(1mL，40％纯度)于甲醇(5mL)和乙酸(0.5mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(312mg，4.97mmol，6.0当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到200mg(粗产物)呈白色固体的182-A。
LCMS：(ESI)m/z:256.2[M+H]+。
步骤2：5-(二甲基氨基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(182-B)的合成
Figure BDA0003966475880002093
向182-A(100mg，391umol，1.0当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(166mg，392umol，1.0当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。通过缓慢添加饱和亚硫酸钠溶液(5mL)将混合物淬灭。然后将悬浮液用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化，以得到87.0mg(88％产率)呈白色胶的182-B。
LCMS:(ESI)m/z:254.2[M+H]+。
步骤3：2-(5-(二甲基氨基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(182)的合成
Figure BDA0003966475880002101
通过通用程序由177-D和182-B获得182。
LCMS：(ESI)m/z:498.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.97-7.94(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.58–755(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.16-7.09(m,3H),6.79-6.78(m,1H),3.10(s,6H),2.93(s,3H),2.67(s,3H),2.09(s,6H)。
183的合成
步骤1：5-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(183-A)的合成
Figure BDA0003966475880002102
将3-溴-4-甲氧基-苯甲醛(400mg，2.00mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(450mg，3.00mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(580mg，500umol，0.25当量)、磷酸钾(850mg，4mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)进行纯化，以得到340mg(75％产率)呈无色油的183-A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),7.25(dd,J＝1.2,2.4Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),7.14-7.10(m,3H),6.85(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),1.98(s,6H)。
步骤2：2',6'-二甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(183-B)的合成
Figure BDA0003966475880002111
向183-A(200mg，883umol，1.0当量)于乙腈(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(366mg，2.65mmol，3.0当量)。将混合物在80℃下搅拌1小时，然后添加碘化钾(29.3mg，176umol，0.20当量)和1-(2-氯乙基)吡咯烷；盐酸盐(165mg，972umol，1.1当量)。将混合物在80℃下搅拌另外6小时。将所得混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/乙醇＝1:1)进行纯化，以得到180mg(63％产率)呈棕色油的183-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.99(s,1H),7.41(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),7.25-7.10(m,4H),7.02(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),3.00(t,J＝5.6Hz,2H),2.72(s,4H),2.04(s,6H),1.88-1.84(m,4H)。
步骤3：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(2',6'-二甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(183)的合成
Figure BDA0003966475880002112
通过通用程序由183-B和161-E获得183。
LCMS:(ESI)m/z:601.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.12(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),7.11-7.08(m,2H),6.80(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),4.44-4.38(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.35(t,J＝6.8Hz,4H),2.56(s,3H),2.10-2.05(m,10H),1.65-1.55(m,1H),0.74-0.68(m,4H)。
186的合成
步骤1：(6-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(186-A)的合成
Figure BDA0003966475880002121
向149-B于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加硼氢化锂(55.2mg，2.54mmol，4.0当量)。将反应混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌2小时，并且然后通过饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到150mg(粗产物)呈黑色油的186-A。
LCMS：(ESI)m/z:244.1[M+H]+。
步骤2：6-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶甲醛(186-B)的合成
Figure BDA0003966475880002122
向186-A(0.15g，616umol，1.0当量)于二氯乙烷(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(392mg，924umol，1.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应悬浮液过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1到3/1)进行纯化，以得到140mg(94％产率)呈黄色固体的186-B。
LCMS：(ESI)m/z:242.1[M+H]+。
步骤3：2-(6-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(186)的合成
Figure BDA0003966475880002123
通过通用程序由186-B和177-D获得186。
LCMS：(ESI)m/z:486.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.59(s,1H),13.30(s,1H),9.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.54-8.44(m,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.73(m,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.15-7.09(m,2H),3.84(s,3H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),2.55(s,3H),1.96(s,6H)。
185的合成
步骤1：4'-氟-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(185-A)的合成
Figure BDA0003966475880002131
将209-A(100mg，555umol，1.0当量)、2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(124mg，611umol，1.1当量)、磷酸钾(236mg，1.11mmol，2.0当量)、四[三苯基膦]钯(160mg，139umol，0.25当量)于1,2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(0.5mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。然后在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到50mg(35％产率)呈黄色固体的185-A。
LCMS：(ESI)m/z:259.1[M+H]+。
步骤2：2-(4'-氟-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(185)的合成
Figure BDA0003966475880002132
通过通用程序由185-A和177-D获得185。
LCMS：(ESI)m/z:503.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.36(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝9.6Hz,2H),3.84(s,3H),2.93(s,3H),2.65(s,3H),2.02(s,6H)。
187的合成
步骤1：N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(187-A)的合成
Figure BDA0003966475880002133
在0℃下向3-硝基苯磺酰氯(2.00g，9.02mmol，1.0当量)和三乙胺(3.20g，31.5mmol，3.5当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中缓慢添加甲胺(913mg，13.5mmol，1.5当量，盐酸)。将混合物在25℃下搅拌1小时。向混合物中添加饱和碳酸钠溶液(20mL)，并且在减压下浓缩以得到水层。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1到3/1)进行纯化，以得到640mg(32％产率)呈白色固体的187-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.75-8.70(m,1H),8.49-8.42(m,1H),8.24-8.18(m,1H),7.81-7.74(m,1H),4.51(s,1H),2.78(s,3H)。
步骤2：3-氨基-N-甲基苯磺酰胺(187-B)的合成
Figure BDA0003966475880002141
将187-A(500mg，2.17mmol，1.0当量)、铁粉(606mg，10.8mmol，5.0当量)和氯化铵(580mg，10.8mmol，5.0当量)于乙醇(20mL)和水(2mL)中的悬浮液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝5/1)进行纯化，以得到300mg(68％产率)呈白色固体的187-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.29-7.24(m,1H),7.22-7.13(m,2H),6.88-6.82(m,1H),4.52-4.51(m,1H),3.91(s,2H),2.65(s,3H)。
步骤3：N-(3-(N-甲基磺酰胺基)苯基)-3-氧代丁酰胺(187-C)的合成
Figure BDA0003966475880002142
通过通用程序由187-B获得187-C。
LCMS：(ESI)m/z:271.0[M+H]+。
步骤4：(Z)-2-(异亚硝基)-N-(3-(N-甲基磺酰胺基)苯基)-3-氧代丁酰胺(187-D)的合成
Figure BDA0003966475880002143
通过通用程序由187-C获得187-D。
LCMS：(ESI)m/z:300.0[M+H]+。
步骤5：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(N-甲基磺酰胺基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(193)的合成
Figure BDA0003966475880002151
通过通用程序由187-D和102-A获得187。
LCMS：(ESI)m/z:521.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.34-8.32(m,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.59-7.55(m,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),7.11-7.08(m,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.56(s,3H),2.02(s,6H)。
188的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(188-A)的合成
Figure BDA0003966475880002152
向101(300mg，593umol，1.0当量)于甲醇(50mL)中的溶液中添加Pd/C(60.0mg，10％纯度)。将反应混合物在氢气气氛(15psi)下在25℃下搅拌2小时。将反应悬浮液过滤以去除催化剂，并且将滤液在减压下浓缩，以得到250mg(65％产率)呈浅黄色固体的188-A。
LCMS：(ESI)m/z:490.0[M+H]+。
步骤2：((4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯(188-B)的合成
Figure BDA0003966475880002153
向188-A(100mg，175umol，1.0当量)和二叔丁基氯甲基磷酸酯(49.9mg，193umol，1.1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(62.9mg，193umol，1.1当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.2％ FA)-ACN]；B％：70％-100％，10分钟)进行纯化，以得到60.0mg(44％产率)呈无色油的188-B。
LCMS：(ESI)m/z:711.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.28(s,1H),7.87-7.67(m,3H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,3H),5.73(d,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.83(s,3H),2.26-2.10(m,2H),2.07(s,6H),1.43(s,18H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：1-(((叔丁氧基(羟基)磷酰基)氧基)甲基)-4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(188)的合成
Figure BDA0003966475880002161
向188-B(10.0mg，13.0umol，1.0当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加3-氯苯过氧酸(2.92mg，14.3umol，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：65％-95％，10分钟)和(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：57％-87％，7分钟)进行纯化，以得到5.5mg(55％产率)呈白色固体的188。
LCMS：(ESI)m/z:672.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:12.99(br s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.85-7.70(m,2H),7.62-7.51(m,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.25-7.11(m,3H),7.10-7.02(m,2H),5.80-5.41(m,2H),3.79(s,3H),2.84(s,3H),2.31-2.07(m,2H),2.03(s,6H),1.24(br s,9H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
184的合成
步骤1：2',6'-二氟-6-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(184-A)的合成
Figure BDA0003966475880002171
将(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)硼酸(50mg，278umol，1.0当量)、2-溴-1,3-二氟-苯(54mg，278umol，1.0当量)、磷酸钾(118mg，555umol，2.0当量)、四[三苯基膦]钯(80mg，69.5umol，0.25当量)于1,2-二甲氧基乙烷(1mL)和水(0.1mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并将过滤器在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，以得到50mg(72％产率)呈黄色固体的184-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.94(s,1H),7.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.83(d,J＝2.0,1H),7.37-7.33(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),3.90(s,3H)。
步骤2：2-(2',6'-二氟-6-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(184)的合成
Figure BDA0003966475880002172
通过通用程序由184-A和D-177获得184。
LCMS：(ESI)m/z:493.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.08-7.04(m,2H),3.89(s,3H),2.93(s,3H),2.67(s,3H)。
190的合成
步骤1：(Z)-N'-羟基-3-硝基苯并酰胺(190-A)的合成
Figure BDA0003966475880002173
向3-硝基苯腈(5.0g，33.7mmol，1.0当量)于乙醇(50mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(2.4g，33.7mmol，1.0当量)于水(5mL)中的溶液，然后添加碳酸钠(1.8g，16.8mmol，0.5当量)于水(5mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌12小时。将悬浮液过滤并且将滤饼用水(50mL)洗涤。将滤饼用石油醚(30ml)在20℃下研磨5分钟。在过滤之后，将滤饼在减压下干燥，以得到5.1g(83％产率)呈黄色固体的190-A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.97(s,1H),8.51(t,J＝1.6Hz,1H),8.23-8.21(m,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),6.09(s,2H)。
步骤2：3-(3-硝基苯基)-1,2,4-二唑(190-B)
Figure BDA0003966475880002181
向190-A(2.00g，11.0mmol，1.0当量)于原甲酸三乙(20mL)中的溶液中添加三氟化硼乙醚(156mg，1.10mmol，0.1当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物用石油醚(50ml)在20℃下研磨5分钟。在过滤之后，将滤饼在减压下干燥，以得到1.2g(56％产率)呈黄色固体的190-B。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ＝9.38(s,1H),8.88(s,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H)。
步骤3：3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(190-C)的合成
Figure BDA0003966475880002182
向190-B(600mg，3.14mmol，1当量)于乙醇(6mL)中的溶液中添加氯化锡(II)二水合物(3.54g，15.70mmol，5当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物添加到氟化钾水溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到500mg(98％产率)呈黄色固体的190-C。
LCMS：(ESI)m/z:162.0[M+H]+。
步骤4：N-(3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(190-D)的合成
Figure BDA0003966475880002183
通过通用程序由190-C获得190-D。
LCMS：(ESI)m/z:245.9[M+H]+。
步骤5：Z)-N-(3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酰胺(190-E)的合成
Figure BDA0003966475880002191
通过通用程序由190-D获得190-E。
LCMS：(ESI)m/z:275.1[M+H]+。
步骤6：4-((3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(190)的合成
Figure BDA0003966475880002192
通过通用程序由190-E和102-A获得190。
LCMS：(ESI)m/z:496.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.82(s,1H),13.17(s,1H),9.73(d,J＝1.2Hz,1H),8.57-8.56(m,2H),8.12(s,1H),7.75(t,J＝6.4Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.14-7.12(m,2H),3.79(s,3H),2.59(s,3H),1.97(s,6H)。
191的合成
步骤1：(2E)-N-(3-溴苯基)-2-羟基亚氨基-3-氧代丁酰胺(191-A)的合成
Figure BDA0003966475880002193
通过通用程序由3-溴苯胺获得191-A。
LCMS：(ESI)m/z:284.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:11.06(br s,1H),7.90(br s,1H),7.61-7.26(m,4H),2.61(s,3H)。
步骤2：4-((3-溴苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(191-B)的合成
Figure BDA0003966475880002201
通过通用程序由191-A和102-A获得191-B。
LCMS：(ESI)m/z:506.1[M+H]+。
步骤3：4-((3-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(191-C)的合成
Figure BDA0003966475880002202
将191-B(260mg，462umol，1.0当量)、(1-叔丁氧基羰基吡咯-2-基)硼酸(184mg，873umol，1.9当量)、四[三苯基膦]钯(25.2mg，21.8umol，0.05当量)和碳酸钾(120mg，873umol，1.9当量)于二噁烷(6mL)和水(1mL)中的混合物在80℃下搅拌14小时。将混合物浓缩，并且将残余物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：65％-95％，10分钟)进行纯化，以得到80mg(28.6％产率)呈绿色固体的191-C。
LCMS：(ESI)m/z:593.3[M+H]+。
步骤4：4-((3-(1H-吡咯-2-基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(191)的合成
Figure BDA0003966475880002203
向191-C(40mg，75.6umol，1.0当量)于水(4mL)中的悬浮液中添加三氟乙酸(4mL)。将悬浮液在15℃下搅拌1小时。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：50％-80％，10分钟)进行纯化，以得到12.1mg(30％产率)呈棕色固体的191。
LCMS：(ESI)m/z:493.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:10.88(br s,1H),8.49(t,J＝1.6Hz,1H),8.39-8.27(m,1H),8.18-8.09(m,1H),7.99(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.89-7.77(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.55(td,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),7.17-7.05(m,3H),6.47(t,J＝2.8Hz,1H),6.15(t,J＝2.8Hz,1H),3.87-3.80(m,3H),2.67(d,J＝3.2Hz,3H),2.01(d,J＝2.8Hz,6H)。
192的合成
步骤1：3,5-二溴-4-甲氧基苯甲醛(192-A)的合成
Figure BDA0003966475880002211
向3,5-二溴-4-羟基苯甲醛(18.0g，64.3mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中添加碳酸钾(11.6g，83.6mmol，1.3当量)和碘甲烷(13.7g，96.5mmol，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除二甲基甲酰胺。将残余物用氯化铵(100mL)和水(150mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)在20℃下研磨30分钟。然后将混合物过滤，并且将滤饼在减压下干燥，以得到灰白色固体的11.2g(59％产率)192-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.87(s,1H),8.04(s,2H),3.97(s,3H)。
步骤2：5-溴-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(192-B)的合成
Figure BDA0003966475880002212
将192-A(5.00g，17.01mmol，1当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(5.10g，34.0mmol，2.0当量)、磷酸钾(7.22g，34.0mmol，2.0当量)、四[三苯基膦]钯(1.18g，1.02mmol，0.06当量)于水(10mL)和二噁烷(60mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。然后在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)进行纯化，以得到4.40g(81％产率)呈无色油的192-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.92(s,1H),8.04(s,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.16-7.13(d,J＝7.6Hz,2H),3.49(s,3H),2.08(s,6H)。
步骤3：2-(5-溴-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,3-二氧戊环(192-C)
Figure BDA0003966475880002221
向192-B(4.40g，13.8mmol，1.0当量)和乙二醇(17.1g，276mmol，20.0当量)于甲苯(60mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(2.37g，13.8mmol，1.0当量)。将混合物在135℃下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(80mL中)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到2.40g(60％产率)呈黄色油的192-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.21-7.10(m,4H),5.77(s,1H),4.14-4.11(m,2H),4.05-4.03(m,2H),3.43(s,3H),2.07(s,6H)。
步骤4：2-(5-烯丙基-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,3-二氧戊环(192-D)
Figure BDA0003966475880002222
向192-C(1.60g，4.40mmol，1.0当量)、2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.48g，8.81mmol，2.0当量)、四[三苯基膦]钯(1.02g，881umol，0.2当量)于水(4mL)和二甲氧基乙烷(20mL)中的溶液中添加磷酸钾(1.87g，8.81mmol，2.0当量)。将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌6小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到1.30g(91％产率)呈无色油的192-D。
LCMS：(ESI)m/z:325.1[M+H]+。
步骤5：4-(2-(5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)乙基)吗啉(192-E)
Figure BDA0003966475880002231
将臭氧(15Psi)在-78℃下鼓泡到192-D(700mg，2.16mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中0.5小时。在用氮气吹扫过量的臭氧之后，添加三苯基膦(566mg，2.16mmol，1.0当量)。然后在20℃下将吗啉(188mg，2.16mmol，1.0当量)和氰基硼氢化钠(1.36g，21.6mmol，10.0当量)添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌1.5小时。将反应混合物通过添加水(30mL)淬灭，并且然后用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，以得到100mg(12％产率)呈无色油的192-E。
LCMS：(ESI)m/z:398.2[M+H]+。
步骤6：6-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(2-吗啉乙基)-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(192-F)
Figure BDA0003966475880002232
将192-E(100mg，252umol，1.0当量)于氯化氢于乙酸乙酯(4M，3mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：26％-56％，10分钟)进行纯化，以得到30.0mg(34％产率)呈无色油的192-F。
LCMS：(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
步骤7：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(2-吗啉乙基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(192)
Figure BDA0003966475880002241
通过通用程序由103-G和192-F获得192。
LCMS：(ESI)m/z:619.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),7.16-7.12(m,2H),3.78-3.74(m,4H),3.38(s,3H),3.04-2.99(m,2H),2.80-2.75(m,2H),2.68(s,4H),2.62(s,3H),2.24-2.15(m,2H),2.13(s,6H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
193的合成
步骤1：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1-((膦酰氧基)甲基)-1H-咪唑3-氧化物(193)的合成
Figure BDA0003966475880002242
将188(40mg，42umol，1.0当量)于二氯甲烷(2mL)和甲酸(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：3％-33％，9分钟)进行纯化，以得到20.4mg(78％产率)呈白色固体的193。
LCMS：(ESI)m/z:616.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.05-7.18(m,3H),5.70(d,J＝6.4Hz,2H),3.86(s,3H),2.93(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.06(s,6H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
194的合成
步骤1：3-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(194-A)的合成
Figure BDA0003966475880002251
向(3-氨基苯基)硼酸(300mg，2.19mmol，1.0当量)、1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(1.38g，6.57mmol，3.0当量)、(5-二苯基膦酰基-9,9-二甲基氧杂蒽-4-基)-二苯基膦烷(253mg，438umol，0.2当量)和碳酸铯(1.43g，4.38mmol，2.0当量)于二噁烷(6mL)和水(1mL)中的悬浮液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(200mg，219umol，0.1当量)。将反应脱气并用氮气吹扫，并且然后在氮气气氛下在80℃下则搅拌12小时。向反应混合物中添加水(20mL)，并且将悬浮液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到140mg(36％产率)呈黄色固体的194-A。
步骤2：3-氧代-N-[3-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁酰胺(194-B)的合成
Figure BDA0003966475880002252
通过通用程序由194-A获得194-B。
LCMS：(ESI)m/z:260.1[M+H]+。
步骤3：(E)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代-N-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯基)丁酰胺(194-C)的合成
Figure BDA0003966475880002253
通过通用程序由194-B获得194-C。
LCMS：(ESI)m/z:289.0[M+H]+。
步骤4：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(2,2,2-三氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(194)的合成
Figure BDA0003966475880002254
通过通用程序由194-C和102-A获得194。
LCMS：(ESI)m/z:510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.55(s,1H),13.15(s,1H),8.53(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.20-7.11(m,3H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.64(d,J＝11.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.96(s,6H)。
195的合成
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(195-A)的合成
Figure BDA0003966475880002261
向3-硝基苯甲酸(5.00g，29.9mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲(13.6g，35.9mmol，1.2当量)、三乙胺(9.08g，89.8mmol，3.0当量)和N-甲氧基甲胺(4.38g，44.9mmol，1.5当量，盐酸)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倾倒至饱和氯化铵(150mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，以得到4.50g(72％产率)呈黄色固体的195-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.58(t,J＝1.6Hz,1H),8.35-8.29(m,1H),8.07-8.01(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),3.56(s,3H),3.41(s,3H)。
步骤2：N,O-二甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(3-硝基苯基)-1-((三甲硅基)氧基)乙基)羟胺(195-B)的合成
Figure BDA0003966475880002262
在0℃下向195-A(1.00g，4.76mmol，1.0当量)和氟化铯(145mg，951umol，0.2当量)于甲苯(15mL)中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(1.35g，9.52mmol，2.0当量)并在0℃下搅拌10分钟。然后将混合物加热至20℃并搅拌11小时50分钟。将混合物倾倒至饱和碳酸氢钠(50mL)中，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到1.50g(89％产率)呈黄色液体的195-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.51(s,1H),8.27-8.22(m,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),3.61(s,3H),2.33(s,3H),0.33(s,9H)。
步骤3：2,2,2-三氟-1-(3-硝基苯基)乙酮(195-C)的合成
Figure BDA0003966475880002271
向195-B(1.00g，2.84mmol，1.0当量)于水(4mL)中的溶液中添加氟化四丁基铵(1M，3mL，1.1当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。通过添加饱和碳酸氢钠(60mL)来淬灭反应。将水相用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，以得到420mg(67％产率)呈黄色液体的195-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.92(s,1H),8.61-8.57(m,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H)。
步骤4：1-(3-氨基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(195-D)的合成
Figure BDA0003966475880002272
向195-C(170mg，776umol，1.0当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加氯化亚锡(874mg，3.87mmol，5.0当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。通过添加饱和碳酸氢钠(15mL)来淬灭反应。将水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：30％-60％，10分钟)进行纯化，以得到80.0mg(52％产率)呈黄色胶的195-D。
LCMS：(ESI)m/z:189.7[M]+。
步骤5：3-氧代-N-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)丁酰胺(195-E)的合成
Figure BDA0003966475880002273
通过通用程序由195-D获得195-E。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.50(s,1H),8.21(s,1H),8.03-7.99(m,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),3.66(s,2H),2.37(s,3H)。
步骤6：(Z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代-N-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)丁酰胺(195-F)的合成
Figure BDA0003966475880002281
通过通用程序由195-E获得195-F。
LCMS：(ESI)m/z:303.0[M+H]+。
步骤7：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(195)的合成
Figure BDA0003966475880002282
通过通用程序由195-F和102-A获得195。
LCMS:m/z 542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.40-8.37(m,1H),7.97(s,1H),7.90-7.86(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.11-7.07(m,2H),3.84(s,3H),2.65(s,3H),2.01(s,6H)。
197的合成
步骤1：6-氯-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(197-A)的合成
Figure BDA0003966475880002283
将3-溴-4-氯-苯甲醛(500mg，2.28mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(512mg，3.42mmol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(658mg，569umol，0.25当量)、磷酸钾(967mg，4.56mmol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到160mg(28％产率)呈黄色油的197-A。
LCMS：(ESI)m/z:244.9[M+H]+。
步骤2：2-(6-氯-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(197)的合成
Figure BDA0003966475880002291
通过通用程序由197-A和161-E获得197。
LCMS：(ESI)m/z:522.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.34(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.17-7.13(m,2H),2.68(s,3H),2.03(s,6H),1.67-1.53(m,1H),0.73-0.68(m,4H)。
198的合成
步骤1：5-溴-2-氯-4-甲氧基苯甲醛(198-A)的合成
Figure BDA0003966475880002292
在0℃下向溴化钾(1.74g，14.6mmol，5.0当量)和溴(936mg，5.86mmol，2.0当量)于水(6mL)中的溶液中添加2-氯-4-甲氧基-苯甲醛(500mg，2.93mmol，1.0当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将悬浮液过滤，并将滤饼用水(30mL)洗涤。将滤饼在减压下浓缩以得到残余物。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到160mg(22％产率)呈白色固体的198-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.28(s,1H),8.12(s,1H),6.92(s,1H),3.99(s,3H)。
步骤2：4-氯-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(198-B)的合成
Figure BDA0003966475880002293
将198-A(50mg，196.40umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(29.5mg，196umol，1.0当量)、磷酸钾(62.5mg，294umol，1.5当量)、2-二环己基膦基-2,6-二甲氧基联苯(40.3mg，98.2umol，0.5当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36.0，39.3umol，0.2当量)于甲苯(1mL)和水(1mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。然后在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌12小时。然后将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到20.0mg(37％产率)呈白色固体的198-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.45(s,1H),7.73(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.17-7.16(m,2H),7.08(s,1H),3.90(s,3H),2.04(s,6H)。
步骤3：2-(4-氯-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(198)的合成
Figure BDA0003966475880002301
通过通用程序由198-B和161-E获得198。
LCMS:m/z:552.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.96(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.38(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),7.09-7.07(m,2H),3.84(s,3H),2.67(s,3H),2.04(s,6H),1.66-1.53(m,1H),0.72-0.68(m,4H)。
196的合成
步骤1：N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(196-A)的合成
Figure BDA0003966475880002302
在氮气气氛下0℃下向3-硝基苯甲酰氯(2.20g，11.8mmol，1.0当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加甲胺(960mg，14.2mmol，1.2当量，盐酸)。然后在0℃向反应中逐滴添加三乙胺(3.60g，35.5mmol，3.0当量)，并将反应混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到1.66g(粗产物)呈黄色油的196-A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.83(s,1H),8.67-8.64(m,1H),8.40-8.35(m,1H),8.29-8.25(m,1H),7.80-7.75(m,1H),2.82(s,3H)。
步骤2：N-甲基-3-硝基苯并硫代酰胺(196-B)的合成
Figure BDA0003966475880002303
将196-A(830mg，4.61mmol，1.0当量)和劳森试剂(2.24g，5.53mmol，1.2当量)于甲苯(20mL)中的悬浮液在110℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到900mg(粗产物)呈棕色油的196-B。
步骤3：3-氨基-N-甲基苯硫代酰胺(196-C)的合成
Figure BDA0003966475880002311
将196-B(300mg，1.53mmol，1.0当量)、铁粉(426mg，7.64mmol，5.0当量)和氯化铵(408mg，7.64mmol，5.0当量)于乙醇(20mL)和水(2mL)中的悬浮液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到160mg(63％产率)呈黄色固体的196-C。
LCMS：(ESI)m/z:167.0[M+H]+。
步骤4：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(甲基氨基硫酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(196)的合成
Figure BDA0003966475880002312
在氮气下在0℃下向196-C(20mg，120umol，1.0当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加双(三甲硅基)酰胺(1M，144uL，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下向混合物中添加146-C(54.9mg，144umol，1.2当量)于二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应在40℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：51％-81％，10分钟)进行纯化，以得到5mg(6％产率)呈灰白色固体的196。
LCMS：(ESI)m/z:501.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.08(t,J＝1.8Hz,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.11-7.08(m,2H),3.84(s,3H),3.25(s,3H),2.66(s,3H),2.02(s,6H)。
200的合成
步骤1：(4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯(200-A)的合成
Figure BDA0003966475880002321
向188-A(100mg，204umol，1.0当量)于N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加乙酸氯甲酯(24.4mg，225umol，1.1当量)和碳酸铯(133mg，409umol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：56％-86％，8分钟)进行纯化，以得到70.0mg(60％产率)呈白色固体的200-A。
LCMS：(ESI)m/z:562.4[M+H]+。
步骤2：1-(乙酰氧基甲基)-4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(200)的合成
Figure BDA0003966475880002322
向200-A(40.0mg，69.8umol，1.0当量)于二氯乙烷(2mL)中的溶液中添加3-氯苯过氧酸(15.1mg，69.8umol，80％纯度，1.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用饱和亚硫酸钠(10mL)淬灭，并且然后将混合物用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，8分钟)进行纯化，以得到4.3mg(10％产率)呈黄色固体的200。
LCMS：(ESI)m/z:578.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.89(s,1H),7.80(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.10-7.07(m,2H),5.95(s,2H),3.86(s,3H),2.83(s,3H),2.22-2.14(m,2H),2.03(s,6H),2.02(s,3H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
199的合成
步骤1：4-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑(199-A)的合成
Figure BDA0003966475880002331
将1-溴-3-乙炔基-苯(500mg，2.76mmol，1.0当量)和碘化亚铜(26.3mg，138umol，0.05当量)于N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)和甲醇(0.5mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。逐滴添加三甲基硅叠氮化物(636mg，5.52mmol，2.0当量)。将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。向混合物中添加水(30mL)并且将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到460mg(74％产率)呈白色固体的199-A。
LCMS:m/z 223.8[M+H]+。
步骤2：4-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(199-B)的合成
Figure BDA0003966475880002332
向199-A(200mg，892umol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(185mg，1.34mmol，1.5当量)和碘甲烷(190mg，1.34mmol，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。通过缓慢添加水(30mL)将混合物淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到200mg(94％产率)呈黄色油的199-B混合物。
LCMS:m/z:238.1[M+H]+。
步骤3：(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(199-C)的合成
Figure BDA0003966475880002333
将199-B(200mg，840umol，1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(196mg，1.68mmol，2.0当量)、碳酸铯(547mg，1.68mmol，2.0当量)、二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷(80.1mg，168umol，0.2当量)和乙酸钯(18.8mg，84.0umol，0.1当量)于二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到80mg(34％产率)呈黄色固体的199-C。
LCMS：(ESI)m/z:275.1[M+H]+。
步骤4：3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(199-D)的合成
Figure BDA0003966475880002341
向叔丁基199-C(80mg，291umol，1.0当量)于乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加盐酸/乙酸乙酯(4M，1mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到55mg(89％产率，盐酸盐)呈黄色固体的199-D。
LCMS：(ESI)m/z:175.0[M+H]+。
步骤5：N-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(190-E)的合成
Figure BDA0003966475880002342
通过通用程序由199-D获得199-E。
LCMS：(ESI)m/z:259.0[M+H]+。
步骤6：(Z)-2-(羟基亚氨基)-N-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(199-F)的合成
Figure BDA0003966475880002343
通过通用程序由199-E获得199-F。
LCMS：(ESI)m/z:288.0[M+H]+。
步骤7：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(199)的合成
Figure BDA0003966475880002351
通过通用程序由199-F和102-A获得199。
LCMS：(ESI)m/z:509.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.10-7.08(m,2H),4.16(s,3H),3.83(s,3H),2.65(s,3H),2.02(s,6H)。
203的合成
步骤1：3-(2,6-二甲基苯基)-4-氟-苯甲醛(203-A)的合成
Figure BDA0003966475880002352
将3-溴-4-氟-苯甲醛(100mg，493umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(111mg，739umol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(114mg，98.5umol，0.20当量)、磷酸钾(209mg，985umol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(10mL)与水(10mL)之间分配。将水性用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到75mg(67％产率)呈灰白色油的203-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.0(s,1H),7.94(ddd,J＝2.0,4.8,8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),7.34(t,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝6.8Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),2.06(s,6H)。
步骤2：2-(6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(203)的合成
Figure BDA0003966475880002353
通过通用程序由199-B和203-A获得203。
LCMS：(ESI)m/z:484.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.40-8.33(m,1H),8.22(s,1H),8.14(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,2H),2.68(s,3H),2.09(s,6H)。
204的合成
步骤1：4-氯-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲酸甲酯(204-A)的合成
Figure BDA0003966475880002361
将5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(100mg，374umol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(112mg，748umol，1.5当量)、四[三苯基膦]钯(85mg，75umol，0.20当量)、磷酸钾(159mg，748umol，2.0当量)于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(10mL)与水(10mL)之间分配。将水性用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0)进行纯化，以得到20mg(18％产率)呈黄色固体的204-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝10.4Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.16-7.11(m,2H),3.94-3.92(m,3H),2.00(s,6H)。
步骤2：甲基(4-氯-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇(204-B)的合成
Figure BDA0003966475880002362
在0℃下向204-A(20mg，68.3umol，1.0当量)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加四氢硼酸锂(6.00mg，273umol，4.0当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液(10mL)将反应混合物淬灭。然后将水性用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到18mg(粗产物)呈黄色固体的204-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.22-7.18(m,2H),4.86(s,2H),2.08(s,6H)。
步骤3：4-氯-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲基甲醛(204-C)的合成
Figure BDA0003966475880002371
在25℃下向204-B(9mg，34.0umol，1.0当量)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(22mg，51.0umol，1.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和饱和亚硫酸氢钠(5mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，以得到9mg(粗产物)呈黄色固体的204-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.36(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝10.0Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.14(s,1H),7.13(s,1H),1.98(s,6H)。
步骤4：2-(4-氯-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物的合成
Figure BDA0003966475880002372
通过通用程序由161-E和204-C获得204。
LCMS：(ESI)m/z:540.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.67(d,J＝10.4Hz,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.17-7.13(m,2H),2.70(s,3H),2.05(s,6H),1.64-1.54(m,1H),0.72-0.67(m,4H)。
201的合成
步骤1：4-(3-溴苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(201-A)的合成
Figure BDA0003966475880002373
向199-A(200mg，892umol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(185mg，1.34mmol，1.5当量)和碘甲烷(190mg，1.34mmol，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。通过缓慢添加水(30mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到200mg(94％产率)呈黄色油的201-A混合物。
LCMS:m/z:238.1[M+H]+。
步骤2：(3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(201-B)的合成
Figure BDA0003966475880002381
将201-A(200mg，840umol，1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(196mg，1.68mmol，2.0当量)、碳酸铯(547mg，1.68mmol，2.0当量)、二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷(80.1mg，168umol，0.2当量)和乙酸钯(18.8mg，84.0umol，0.1当量)于二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到170mg(粗产物)呈黄色固体的201-B。
LCMS：(ESI)m/z:275.1[M+H]+。
步骤3：3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(201-C)的合成
Figure BDA0003966475880002382
向201-B(170mg，291.63umol，1.0当量)于乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加盐酸/乙酸乙酯(4M，1mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到130mg(粗产物)呈黄色固体的201-C。
LCMS：(ESI)m/z:175.0[M+H]+。
步骤4：N-(3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(201-D)的合成
Figure BDA0003966475880002383
通过通用程序由201-C获得201-D。
LCMS：(ESI)m/z:259.0[M+H]+。
步骤5：(Z)-2-(羟基亚氨基)-N-(3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(201-E)的合成
Figure BDA0003966475880002391
通过通用程序由201-D获得201-E。
LCMS：(ESI)m/z:288.1[M+H]+。
步骤6：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(201)的合成
Figure BDA0003966475880002392
通过通用程序由201-E和102-A获得201。
LCMS：(ESI)m/z:509.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.64(s,1H),8.54(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.16-8.15(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.14-7.12(m,2H),4.21(s,3H),3.79(s,3H),2.59(s,3H),1.97(s,6H)。
210的合成
步骤1：4-(3-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(210-A)的合成
Figure BDA0003966475880002393
在0℃下向199-A(1.0g，4.46mmol，1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.2g，8.93mmol，2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.1g，6.69mmol，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液(30mL)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余1.5g(94％产率)呈黄色油的210-A混合物。
LCMS:m/z:356.1[M+H]+。
步骤2：(3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(210-B)的合成
Figure BDA0003966475880002401
将210-A(1.5g，4.23mmol，1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(991mg，8.47mmol，2.0当量)、碳酸铯(2.0g，6.35mmol，2.0当量)、二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷(403mg，846umol，0.2当量)和乙酸钯(95mg，423umol，0.1当量)于二噁烷(20mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到1.0g(粗产物)呈黄色固体的210-B。
LCMS：(ESI)m/z:391.3[M+H]+。
步骤3：3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(210-C)的合成
Figure BDA0003966475880002402
将210-B(1.0g，2.56mmol，1.0当量)于三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(9mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物倾倒至水(20mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。通过添加饱和碳酸氢钠将水相的pH调节至约7，并且所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过反相HPLC(0.1％甲酸，水/乙腈，乙腈0％至乙腈15％)进行纯化，以得到100mg(21％产率)呈黄色固体的210-C。
LCMS：(ESI)m/z:161.1[M+H]+。
步骤4：N-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(210-D)的合成
Figure BDA0003966475880002411
通过通用程序由210-C获得210-D。
LCMS：(ESI)m/z:245.1[M+H]+。
步骤5：(Z)-N-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酰胺(210-E)的合成
Figure BDA0003966475880002412
通过通用程序由210-D获得210-E。
LCMS：(ESI)m/z:274.1[M+H]+。
步骤6：4-((3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(210)的合成
Figure BDA0003966475880002413
通过通用程序由210-E和102-A获得210。
LCMS：(ESI)m/z:495.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.16(s,1H),13.63(s,1H),8.55(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.16-8.15(m,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.14-7.12(m,2H),3.79(s,3H),2.59(s,3H),1.97(s,6H)。
202的合成
步骤1：6-氯-5-氟-2-碘吡啶-3-醇(202-A)的合成
Figure BDA0003966475880002414
向6-氯-5-氟吡啶-3-醇(900mg，6.10mmol，1.0当量)于水(20mL)中的溶液中分批添加碳酸钠(1.52g，18.3mmol，3.0当量)和碘(1.55g，6.10mmol，1.0当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。通过缓慢添加盐酸(1M)将混合物调节至pH<5，并且然后固体沉淀。将所得混合物过滤，并且将滤饼用水(20mL)洗涤，以得到1.60g(粗产物)呈白色固体的202-A。
LCMS：(ESI)m/z:274.2[M+H]+。
步骤2：2-氯-3-氟-6-碘-5-甲氧基吡啶(202-B)的合成
Figure BDA0003966475880002421
向202-A(1.60g，5.85mmol，1.0当量)和碳酸钾(1.21g，8.78mmol，1.5当量)于丙酮(20mL)中的溶液中添加碘甲烷(1.08g，7.61mmol，1.3当量)。将反应混合物在30℃下搅拌12小时。将混合物用氢氧化铵(10mL)淬灭，并用水(30mL)稀释。然后将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到1.60g(粗产物)呈黄色固体的202-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:6.91(d,J＝9.2Hz,1H),3.93(s,3H)。
步骤3：2-氯-6-(2,6-二甲基苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶(202-C)的合成
Figure BDA0003966475880002422
将202-B(500mg，1.74mmol，1.0当量)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(235mg，1.57mmol，0.9当量)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(143mg，348umol，0.2当量)和磷酸钾(738mg，3.48mmol，2.0当量)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(159mg，174umol，0.1当量)于甲苯(5mL)和水(0.5mL)中的混合物在真空下脱气并用氮气吹扫3次。然后在氮气气氛下将混合物在100℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加水(20mL)，并且将悬浮液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到400mg(86％产率)呈黄色固体的202-C。
LCMS：(ESI)m/z:266.3[M+H]+。
步骤4：6-(2,6-二甲基苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(202-D)的合成
Figure BDA0003966475880002431
向202-C(100mg，376umol，1.0当量)于甲醇(2mL)中的溶液中添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(55.1mg，75.3umol，0.2当量)和三乙胺(114mg，1.13mmol，3.0当量)。将反应混合物在真空中脱气，并且用一氧化碳吹扫若干次，并且然后将混合物在一氧化碳(50Psi)气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到30.0mg(27％产率)呈白色固体的202-D。
LCMS：(ESI)m/z:290.3[M+H]+。
步骤5：(6-(2,6-二甲基苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(202-E)的合成
Figure BDA0003966475880002432
在氮气气氛下在0℃下向202-D(30.0mg，104umol，1.0当量)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加硼氢化锂(9.04mg，415umol，4.0当量)。在氮气气氛下将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到27.0mg(粗产物)呈黄色油的202-E。
LCMS：(ESI)m/z:262.4[M+H]+。
步骤6：6-(2,6-二甲基苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶甲醛(202-F)的合成
Figure BDA0003966475880002433
向202-E(27.0mg，103umol，1.0当量)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(65.7mg，155umol，1.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到25.0mg(93％产率)呈白色固体的202-F。
LCMS：(ESI)m/z:260.4[M+H]+。
步骤7：4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-(2,6-二甲基苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(202)的合成
Figure BDA0003966475880002441
通过通用程序由202-F和161-E获得202。
LCMS：(ESI)m/z:537.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.97(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝11.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.14-7.06(m,2H),3.91(s,3H),2.65(s,3H),2.02(s,6H),1.67-1.54(m,1H),0.74-0.67(m,4H)。
205的合成
步骤1：4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(((二甲氧基磷酰基)氧基)甲基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(205)的合成
Figure BDA0003966475880002442
向193(4.0mg，6.50umol，1.0当量)于甲醇(0.5mL)中的溶液中添加重氮甲基(三甲基)硅烷(2M，32.5uL，10当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。通过在25℃下缓慢添加乙酸(0.5mL)淬灭反应，并将所得混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：53％-83％，10分钟)进行纯化，以得到2.0mg(47％产率)呈黄色固体的205。
LCMS：(ESI)m/z:644.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.94-7.88(m,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.38(m,3H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.08(m,3H),5.89(d,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.67(d,J＝11.6Hz,6H),2.86(s,3H),2.21-2.13(m,2H),2.05(s,6H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
206的合成
步骤1：1-硝基-3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(206-A)的合成
Figure BDA0003966475880002451
将195-C(100mg，456umol，1.0当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液在氮气气氛下冷却至0℃。分3份向反应中添加叔丁醇钾(102mg，913umol，2.0当量)，并将反应在0℃下搅拌45分钟。在0℃下向反应混合物中添加甲基(三苯基)鏻；溴化物(326mg，912umol，2.0当量)，然后将反应在氮气气氛下在25℃下搅拌12小时。通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液(20mL)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到残余25mg(25％产率)呈浅黄色油的206-A混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.34(s,1H),8.29-8.26(m,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),6.14(d,J＝1.2Hz,1H),5.93(d,J＝1.2Hz,1H)。
步骤2：1-硝基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)苯(206-B)的合成
Figure BDA0003966475880002452
将206-A(20mg，92.1umol，1.0当量)和甲基(二苯基)锍；四氟硼酸盐(34mg，11umol，1.3当量)于四氢呋喃(2mL)中的溶液冷却至0℃。在0℃下向反应混合物中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1M，147uL，1.6当量)持续10分钟，然后将反应混合物在25℃下搅拌1小时。通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液(5mL)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将混合物用乙酸乙酯(2mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到5.0mg(23产率)呈黄色油的206-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.33(s,1H),8.23-8.20(m,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),1.49-1.46(m,2H),1.11(s,2H)。
步骤3：3-(1-(三氟甲基)环丙基)苯胺(206-C)的合成
Figure BDA0003966475880002453
向206-B(5.0mg，21.6umol，1.0当量)于甲醇(1mL)中的溶液中添加10％钯/碳(1.0mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并用氢气吹扫若干次。将反应混合物在氢气(15psi)气氛下在25℃下搅拌30分钟。将悬浮液过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到4.0mg(粗产物)呈浅黄色固体的206-C。
LCMS：(ESI)m/z:202.1[M+H]+。
步骤4：3-氧代-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)丁酰胺(206-D)的合成
Figure BDA0003966475880002461
通过通用程序由206-C获得206-D。
LCMS：(ESI)m/z:286.1[M+H]+。
步骤5：(Z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代-N-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)丁酰胺(206-E)的合成
Figure BDA0003966475880002462
通过通用程序由206-D获得206-E。
LCMS：(ESI)m/z:315.1[M+H]+。
步骤6：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(206)的合成
Figure BDA0003966475880002463
通过通用程序由206-E和102-A获得206。
LCMS：(ESI)m/z:536.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ：8.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.08(m,2H),3.83(s,3H),2.64(s,3H),2.02(s,6H),1.38-1.35(m,2H),1.13-1.12(m,2H)。
207的合成
步骤1：2',4,6'-三氟-6-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(207-A)的合成
Figure BDA0003966475880002471
将125-A(141mg，607ummol，1.2当量)、(2,6-二氟苯基)硼酸(80.0mg，506umol，1.0当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46.3mg，50.6umol，0.1当量)、二环己基-[2-(2,6-二甲氧基苯基)苯基]磷烷(41.6mg，101umol，0.2当量)和磷酸钾(215mg，1.01mmol，2.0当量)于甲苯(2mL)和水(0.2mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将混合物倾倒至饱和氯化铵(10mL)中，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，1/0至30/1)进行纯化，以得到100mg(74％产率)呈黄色固体的207-A。
步骤2：5-甲基-2-(2',4,6'-三氟-6-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(207)的合成
Figure BDA0003966475880002472
通过通用程序由207-A和171-B获得207。
LCMS：(ESI)m/z:522.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H),8.05(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.17-7.09(m,3H),3.76(s,3H),2.42(s,3H)。
212的合成
步骤1：2',4,6'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(212-A)的合成
Figure BDA0003966475880002473
将5-溴-2-氟-苯甲醛(123mg，607umol，1.2当量)、(2,6-二氟苯基)硼酸(80.0mg，506umol，1.0当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46.3mg，50.6umol，0.1当量)、二环己基-[2-(2,6-二甲氧基苯基)苯基]磷烷(41.6mg，101umol，0.2当量)和磷酸钾(215mg，1.01mmol，2.0当量)于甲苯(2mL)和水(0.2mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将混合物倾倒至饱和氯化铵(10mL)中，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，1/0至30/1)进行纯化，以得到100mg(83％产率)呈黄色固体的212-A。
步骤2：5-甲基-2-(2',4,6'-三氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(212)的合成
Figure BDA0003966475880002481
通过通用程序由212-A和171-B获得212。
LCMS：(ESI)m/z:492.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.50(d,J＝6.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.17-7.09(m,2H),2.71(s,3H)。
171的合成
步骤1：3-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯基)丁酰胺(171-A)的合成
Figure BDA0003966475880002482
通过通用程序由3-(三氟甲基)苯胺获得171-A。
LCMS:(ESI)m/z:246.1[M+H]+。
步骤2：(Z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯基)丁酰胺(171-B)的合成
Figure BDA0003966475880002483
通过通用程序由171-A获得171-B。
LCMS:(ESI)m/z:275.0[M+H]+。
步骤3：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(171)的合成
Figure BDA0003966475880002491
通过通用程序由171-B和102-A获得171。
LCMS:(ESI)m/z:496.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38-8.34(m,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.08(m,3H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.02(s,6H)。
208的合成
步骤1：2-氯-6-(2,6-二氟苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶(208-A)的合成
Figure BDA0003966475880002492
向202-B(300mg，1.04mmol，1.0当量)、(2,6-二氟苯基)硼酸(148mg，939umol，0.9当量)、1,10-菲咯啉(18.8mg，104umol，0.1当量)和氟化铯(317mg，2.09mmol，2.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加碘化亚铜(19.9mg，104umol，0.1当量)。将混合物在真空下脱气并用氮气吹扫若干次，然后在130℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加水(10mL)，并且将悬浮液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到70.0mg(24％产率)呈黄色固体的208-A。
LCMS：(ESI)m/z:274.2[M+H]+。
步骤2：6-(2,6-二氟苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(208-B)的合成
Figure BDA0003966475880002493
向208-A(70.0mg，256umol，1.0当量)于甲醇(2mL)中的溶液中添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(37.4mg，51.2umol，0.2当量)和三乙胺(77.7mg，767umol，3.0当量)。将反应混合物在真空中脱气，并且用一氧化碳吹扫若干次，并且然后将混合物在一氧化碳(50Psi)气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到40.0mg(52％产率)呈白色固体的208-B。
LCMS：(ESI)m/z:298.3[M+H]+。
步骤3：(6-(2,6-二氟苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(208-C)的合成
Figure BDA0003966475880002501
在氮气气氛下在0℃下向208-B(40.0mg，135umol，1.0当量)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加硼氢化锂(11.7mg，538umol，4.0当量)。然后将混合物温热到25℃并搅拌另外2小时。将混合物通过饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到35.0mg(粗产物)呈黄色油的208-C。
LCMS：(ESI)m/z:270.3[M+H]+。
步骤4：6-(2,6-二氟苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶甲醛(208-D)的合成
Figure BDA0003966475880002502
向208-C(35.0mg，130umol，1.0当量)于二氯乙烷(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(82.7mg，195umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物用饱和硫代硫酸钠(10mL)和碳酸氢钠(10mL)淬灭，并且然后将混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到10.0mg(28％产率)呈黄色固体的208-D。
LCMS：(ESI)m/z:268.3[M+H]+。
步骤5：2-(6-(2,6-二氟苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(208)的合成
Figure BDA0003966475880002511
通过通用程序由208-D和199-B获得208。
LCMS：(ESI)m/z:523.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.20(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝11.2Hz,1H),7.57-7.46(m,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,2H),3.97(s,3H),2.66(s,3H)。
209的合成
步骤1：(4-氟-2,6-二甲基苯基)硼酸(209-A)的合成
Figure BDA0003966475880002512
在氮气气氛下在-78℃下通过注射器向2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(2.00g，9.85mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中缓慢添加丁基锂(2.5M，4.33mL，1.1当量)。在-78℃下搅拌45分钟之后，在-78℃下将硼酸三甲酯(1.23g，11.8mmol，1.2当量)逐滴添加到混合物中。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，并且然后升温至25℃再搅拌另外1小时。将混合物在25℃下用氯化氢(1M，30mL)淬灭，并再搅拌另外2小时。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物与石油醚(10mL)一起研磨，以得到400mg(24％产率)呈白色固体的209-A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(s,2H),6.75(d,J＝10.4Hz,2H),2.27(s,6H)。
步骤2：2-氯-3-氟-6-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶(209-B)的合成
Figure BDA0003966475880002513
向209-A(158mg，939umol，0.9当量)、202-B(300mg，1.04mmol，1.0当量)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(85.7mg，209umol，0.2当量)和磷酸钾(443mg，2.09mmol，2.0当量)于甲苯(3mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(95.6mg，104umol，0.1当量)。将混合物在真空下脱气并用氮气吹扫若干次，然后在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(30mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到180mg(粗产物)呈黄色油的209-B。
LCMS：(ESI)m/z:284.3[M+H]+。
步骤3：3-氟-6-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(209-C)的合成
Figure BDA0003966475880002521
向209-B(180mg，634umol，1.0当量)于甲醇(2mL)中的溶液中添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(92.9mg，127umol，0.2当量)和三乙胺(193mg，1.90mmol，3.0当量)。将反应混合物在真空中脱气，并且用一氧化碳吹扫若干次，并且然后将混合物在一氧化碳(50Psi)气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到100mg(50％产率)呈白色固体的209-C。
LCMS：(ESI)m/z:308.3[M+H]+。
步骤4：(3-氟-6-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(209-D)的合成
Figure BDA0003966475880002522
在氮气气氛下在0℃下向209-C(100mg，322umol，1.0当量)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加硼氢化锂(28.1mg，1.29mmol，4.0当量)。然后将混合物温热到25℃并搅拌另外1小时。将混合物通过饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到90.0mg(粗产物)呈白色固体的209-D。
LCMS：(ESI)m/z:280.3[M+H]+。
步骤5：3-氟-6-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶甲醛(209-E)的合成
Figure BDA0003966475880002531
向209-D(90.0mg，322umol，1.0当量)于二氯乙烷(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(273mg，645umol，2.0当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用饱和硫代硫酸钠(5mL)和碳酸氢钠(5mL)淬灭，并且然后将混合物用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将有机层合并，并用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到残余物，将所述残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到15.0mg(16％产率)呈白色固体的209-E。
LCMS：(ESI)m/z:278.3[M+H]+。
步骤6：2-(3-氟-6-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(209)的合成
Figure BDA0003966475880002532
通过通用程序由209-E和199-B获得209。
LCMS：(ESI)m/z:533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.21(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝11.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝9.6Hz,2H),3.93(s,3H),2.67(s,3H),2.02(s,6H)。
211的合成
步骤1：N-(3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(211-A)的合成
Figure BDA0003966475880002533
将1,3-二溴苯(6.06g，25.6mmol，1.5当量)于四氢呋喃(60mL)中的溶液脱气并用氮气吹扫，然后冷却至-78℃。在-78℃下向所述溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M，8.22mL，1.2当量)。在添加完成之后，将所述溶液在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃下向反应中逐滴添加2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(3.00g，17.1mmol，1.0当量)于THF(6mL)中的溶液。在添加完成之后，将反应混合物在-78℃下氮气气氛下再搅拌另外1小时。通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液将反应(50mL)淬灭，并且将悬浮液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到5.69g(粗产物)呈黄色油的211-A。
LCMS：(ESI)m/z:332.1[M+H]+
步骤2：N-(3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(211-B)的合成
Figure BDA0003966475880002541
在氮气气氛下在0℃下在30分钟内向211-A(5.69g，17.1mmol，1.0当量)于THF(60mL)中的溶液中添加氢化钠(753mg，18.8mmol，60％纯度，1.1当量)。然后在0℃下将碘甲烷(3.65g，25.6mmol，1.5当量)添加到反应混合物中。将混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌2小时。通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液将反应(50mL)淬灭，并且将悬浮液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯，1/0至3/1)进行纯化，以得到4.00g(64％产率)呈黄色油的211-B。
LCMS：(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
步骤3：(3-(3-(N,2-二甲基丙-2-亚磺酰胺基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(211-C)的合成
Figure BDA0003966475880002542
将211-B(1.00g，2.76mmol，1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(635mg，4.14mmol，1.5当量)、乙酸钯(61.9mg，275umol，0.1当量)、二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷(262mg，551umol，0.2当量)、碳酸铯(2.70g，8.27mmol，3.0当量)于二噁烷(20mL)中的悬浮液在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。将混合物过滤，并且将滤液用水(40mL)稀释。将所得悬浮液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，以得到1.6g(50％产率)呈黄色固体的211-C。
LCMS：(ESI)m/z:383.1[M+H]+
步骤4：N-(3-(3-氨基苯基)氧杂环丁烷-3-基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(211-D)的合成
Figure BDA0003966475880002551
在-40℃下向211-C(600mg，1.54mmol，1.0当量)于无水二氯甲烷(12mL)中的溶液中添加TMSOTf(1.37g，6.17mmol，4.0当量)和2,6-卢剔啶(826mg，7.71mmol，5.0当量)。然后将反应混合物在-40℃下搅拌2小时。通过在0℃下缓慢添加饱和碳酸钠(20mL)淬灭反应，并将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)进行纯化，以得到100mg(18％产率)呈黄色固体的211-D。
LCMS:(ESI)m/z:283.1[M+H]+。
步骤5：N-(3-(3-(N,2-二甲基丙-2-基亚磺酰胺基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(211-E)的合成
Figure BDA0003966475880002552
通过通用程序由211-D获得211-E。
LCMS:(ESI)m/z:367.3[M+H]+。
步骤6：(Z)-N-(3-(3-(N,2-二甲基丙-2-基亚磺酰氨基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酰胺(211-F)的合成
Figure BDA0003966475880002553
通过通用程序由211-E获得211-F。
LCMS:(ESI)m/z:396.1[M+H]+。
步骤7：4-((3-(3-(N,2-二甲基丙-2-基亚磺酰胺基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(211-G)的合成
Figure BDA0003966475880002561
通过通用程序由211-F和102-A获得211-G。
LCMS:(ESI)m/z:617.2[M+H]+。
步骤8：2-(6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(3-(甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(211)的合成
Figure BDA0003966475880002562
将211-G(30.0mg，72.1umol，1.0当量)于氯化氢于乙酸乙酯(4M，3mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.2％ FA)-ACN]；B％：20％-40％，10分钟)进行纯化，以得到10mg(79％产率)呈白色固体的211。
LCMS：(ESI)m/z:513.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.98-13.90(m,1H),8.50-8.40(m,1H),8.29-8.26(m,2H),7.69-7.63(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,2H),7.12-7.08(m,2H),7.04-6.99(m,1H),4.74-4.69(m,2H),4.65-4.61(m,2H),3.74(s,3H),2.44(s,3H),2.03(s,3H),1.96(s,6H)。
213的合成
步骤1：5-氯-6-(2,6-二甲基苯基)吡啶甲醛(213-A)的合成
Figure BDA0003966475880002563
向(2,6-二甲基苯基)硼酸(51.0mg，340umol，1.5当量)、6-溴-5-氯吡啶-2-甲醛(50.0mg，227umol，1.0当量)、磷酸钾(96.3mg，454umol，2.0当量)和(5-二苯基膦酰基-9,9-二甲基氧杂蒽-4-基)-二苯基-膦烷(9.31mg，22.7umol，0.1当量)于水(0.2mL)和甲苯(1mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20.8mg，22.7umol，0.1当量)。将混合物在真空下脱气并用氮气吹扫若干次，然后在100℃下搅拌4小时。用水(20mL)稀释反应，并且将所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，以得到30mg(54％产率)呈黄色油的213-A。
LCMS：(ESI)m/z:246.1[M+H]+。
步骤2：2-(5-氯-6-(2,6-二甲基苯基)吡啶-2-基)-4-((3-(环丙基二氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-5-甲基-1H-咪唑3-氧化物(213)
Figure BDA0003966475880002571
通过通用程序由161-E和213-A获得213。
LCMS：(ESI)m/z:523.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.05(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.17-7.12(m,2H),2.62(s,3H),2.03(s,6H),1.67-1.57(m,1H),0.76-0.69(m,4H)。
214的合成
步骤1：2-(6-(2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(214)
Figure BDA0003966475880002572
通过通用程序由186-B和171-B获得214。
LCMS：(ESI)m/z:497.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.01(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,2H),3.88(s,3H),2.60(s,3H),2.00(s,6H)。
215的合成
步骤1：2-(4-氟-6-甲氧基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-1H-咪唑3-氧化物(215)的合成
Figure BDA0003966475880002581
通过通用程序由125-B和171-B获得。
LCMS：(ESI)m/z:514.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.21(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),7.09(d,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,3H),2.69(s,3H),2.03(s,6H)。
实例2
本发明的化合物的生物活性
ACSS2无细胞活性测定(无细胞IC50)
所述测定基于与焦磷酸酶的偶联反应：ACSS2正在转化ATP+辅酶A+乙酸盐＝>AMP+焦磷酸盐+乙酰辅酶A(Ac-辅酶A)。焦磷酸酶将焦磷酸盐，ACSS2反应的产物转化为磷酸盐，其可以通过与Biomol green试剂(恩佐生命科学(Enzo life Science)，BML-AK111)一起培育后在620nm处测量吸光度进行检测。
无细胞IC50测定：
将10nM人类ACSS2蛋白(傲锐基因科技有限公司(OriGene Technologies，Inc))在37C下以各种化合物浓度在包含以下的反应中温育90分钟：50mM Hepes pH 7.5、10mM DTT、90mM KCl、0.006％ Tween-20、0.1mg/ml BSA、2mM MgCl2、10μM辅酶A、5mM NaAc、300μM ATP和0.5U/ml焦磷酸酶(西格玛公司(Sigma))。在反应结束时，在RT下添加Biomol Green，持续30分钟，并且通过读取620nm下的吸光度来测量活性。IC50值使用具有0％和100％约束(CDDVault，协作药物发现公司(Collaborative Drug Discovery,Inc.))的非线性回归曲线拟合计算。
ACSS1无细胞活性测定(无细胞IC50)
所述测定基于与焦磷酸酶的偶联反应：ACSS1正在转化ATP+辅酶A+乙酸盐＝>AMP+焦磷酸盐+乙酰辅酶A(Ac-辅酶A)。焦磷酸酶将焦磷酸盐，ACSS1反应的产物转化为磷酸盐，其可以通过与Biomol green试剂(恩佐生命科学(Enzo life Science)，BML-AK111)一起培育后在620nm处测量吸光度进行检测。
无细胞IC50测定：
将5nM人类ACSS1蛋白(MyBioSource公司)在室温下以各种化合物浓度包含以下的反应中温育30分钟：50mM Hepes pH 7.5、10mM DTT、90mM KCl、0.006％Tween-20、0.1mg/mlBSA、2mM MgCl2、15μM辅酶A、5mM NaAc、300μM ATP和0.5U/ml焦磷酸酶(西格玛公司)。在反应结束时，在RT下添加Biomol Green，持续30分钟，并且通过读取620nm下的吸光度来测量活性。IC50值使用具有0％和100％约束(CDD Vault，协作药物发现公司)的非线性回归曲线拟合计算。
细胞脂肪酸IC50确定：
ACSS2的细胞活性在缺氧条件下在MDA-MB-468细胞中通过追踪来自13C-乙酸酯的经标记的碳并入到新合成的脂肪酸中来测量。使用75％木炭剥离的血清(高血清条件)进行测定。
将MDA-MB-468细胞接种在平板培养基(杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’sModified Eagle Medium)，其含有25mM D-葡萄糖、1mM丙酮酸钠、10％v/v胎牛血清和2mM谷氨酰胺)中的12孔板(每孔0.35×106个细胞)中，并在低氧条件下(1％ O2)温育24小时。
第二天，制备含有DMEM(01-057-1A)的示踪培养基，所述培养基含有75％脱炭血清(生物工业公司04-201-1A)、3.5μg/mL生物素(西格玛-奥德里奇公司B4639)、1mM丙酮酸盐、5.5mM葡萄糖、0.65mM谷氨酰胺和0.5mM 13C-乙酸盐(西格玛-奥德里奇公司#282014)，其中所述化合物的系列稀释度在0.000512至1000nM的范围内。将平板培养基替换为1mL示踪培养基加化合物，并将细胞在低氧条件下(1％ O2)温育5小时。将对照孔中的平板培养基(无细胞或无化合物)替换为1mL含有0.01％v/v DMSO的示踪培养基。
如下文所描述，通过LC-MS分析和IC50来测量13C-乙酸酯并入到脂肪酸(棕榈酸酯)中的水平：
LC-MS分析
LC-MS的样品制备
a)将细胞用冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤两次，刮入pH 8.0的0.5mL EDTA中，并转移到1.1mL V形HPLC玻璃管中。
b)将细胞悬浮液在400×g，4℃下离心5分钟，并去除上清液。
c)将细胞沉淀物在-80℃下冷冻。
皂化法
d)将细胞沉淀重新悬浮于1.1ml玻璃(v形底)HPLC小瓶中的0.2mL的含有0.02MNaOH的80％v/v乙醇水溶液中。
e)将小瓶密封，并在66℃下温育60分钟。
f)将含有2％v/v甲酸的乙腈(150μL)添加到每个小瓶中，并将混合物转移到Eppendorf管中，以17 000×g离心20分钟。
g)将上清液转移到LC-MS小瓶中。
LC-MS脂肪酸测定
在重构的选择离子监测(RSIM)模式和负离子模式下，通过LC-MS测量相对棕榈酸酯浓度。在Phenomenex Kinetex 2.6μm XB-C18 150×2.1mm柱上于45℃(0.4mL/分钟流速)下使用以下对样品进行分析：
a)0至2分钟内从15％ A/85％ C至100％ C的梯度(A：含有5％v/v乙腈、10mM乙酸铵和10mM乙酸的水；C：50％v/v乙腈和50％v/v甲醇的混合物)。
b)等度流动(100％ C)2至5分钟。
c)在等度条件(15％ A/85％ C)下平衡5至8分钟。
棕榈酸酯在大约3.4分钟时被洗脱。
数据分析
相对于不含化合物的样品并在扣除背景后计算抑制百分比。IC50值使用具有0％和100％约束(CDD Vault，协作药物发现公司或GraphPad Prism)的非线性回归曲线拟合分析计算。
在高血清条件下，每种化合物对MDA-MB-468细胞中ACSS2的抑制活性，如通过13C-乙酸酯并入到脂肪酸(棕榈酸酯)所确定的，在表2中呈现。
结果：
结果呈现于下表2：
表2.本发明的化合物的生物结果
Figure BDA0003966475880002601
Figure BDA0003966475880002611
Figure BDA0003966475880002621
Figure BDA0003966475880002631
a)+++<1nM
++>1nM并且<30nM
+>30nM
b)+++<20nM
++>20nM并且<50nM
+>50nM
N/A不适用
如上表2所述，根据本发明的化合物是强效的选择性ACSS2抑制剂，其效力在ACSS2生化测定中达到亚纳摩尔IC50，并且在ACSS1生化测定(ACSS2的最接近同源物)中无活性。在测量MDA-MB-468细胞中13C-乙酸盐掺入到脂肪酸中的细胞测定中，化合物在抑制ACSS2方面也非常活跃，其中IC50在低nM范围内。总体而言，本发明的化合物在生物化学测定和细胞测定两者中都是强效的选择性ACSS2抑制剂。

Claims (42)

1.一种化合物，其由式I的结构表示：
Figure FDA0003966475870000011
A环和B环各自独立地是单个或稠合的芳香族或杂芳香族环体系(例如，苯基、吲哚、苯并呋喃、2-吡啶、3-吡啶、或4-吡啶、萘、噻唑、噻吩、咪唑、1-甲基咪唑、苯并咪唑)、单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环己基)、或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、四氢噻吩1,1-二氧化物、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉、1,3-二氢异苯并呋喃)；
R1、R2和R20各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或直链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl、或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)或CH(CF3)(NH-R10)；
或者R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
R3、R4和R40各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)-吡咯烷、C(O)-氮杂环丁烷、C(O)-甲基哌嗪、C(O)-哌啶、C(O)-吗啉、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、t-Bu、异丁基、戊基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2-环丁基、CF2-环丙基、CF2-甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基-CF3)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，CF3-环丙基、环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，噁二唑、吡咯、N-甲基氧杂环丁烷-3-胺、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、甲基-三唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，咪唑、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
R5是H、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、CH2SH、乙基、异丙基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CCH)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、C(＝CH2)-R10(例如，C(＝CH2)-C(O)-OCH3、C(＝CH2)-CN)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶)；
R6是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、C(O)R或S(O)2R；
R60是H、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、CH2-OC(O)CH3、CH2-PO4H2、CH2-PO4H-tBu、CH2-OP(O)(OCH3)2)、C(O)R或S(O)2R；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、CN、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、R8-O-R10(例如，CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例如，C(O)(OCH3))或S(O)2R；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吡咯烷、哌嗪、甲基哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直链或支链烯基(例如，E-丙烯或Z-丙烯)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，CH≡C-CH3)、烷氧基、酯(例如，OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、芳基、苯基、R8-芳基(例如，CH2CH2-Ph)、杂芳基(例如，咪唑)、C3-C8环烷基(例如，环己基)、C3-C8杂环(例如，吡咯烷)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、磷酸氢烷基酯(例如，tBu-PO4H)、磷酸二氢酯(即，OP(O)(OH)2)、磷酸二烷基酯(例如，OP(O)(OCH3)2)、CN以及NO2；
R是H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基，
或者两个偕R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其由式II的结构表示：
Figure FDA0003966475870000041
其中
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是C或N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其由式III的结构表示：
Figure FDA0003966475870000042
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其由式IV的结构表示：
Figure FDA0003966475870000043
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其由式VI的结构表示：
Figure FDA0003966475870000051
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其由式VII的结构表示：
Figure FDA0003966475870000052
其中
R3是C(O)NH2、C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3))、C(S)N(R10)(R11)(例如，C(S)NH(CH3))、C(O)-吡咯烷、C(O)-氮杂环丁烷、C(O)-甲基哌嗪、C(O)-哌啶、C(O)-吗啉、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)或经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CF2-环丁基、CF2-环丙基、CF2-甲基环丙基、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、环丙基-CF3)。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其由式VIII的结构表示：
Figure FDA0003966475870000061
其中
R21和R22各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl、或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)或CH(CF3)(NH-R10)。
8.根据权利要求1至4和7中任一项所述的化合物，其由式IX的结构表示：
Figure FDA0003966475870000071
其中
R1、R20、R21和R22各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8环烷基)(例如，环己基)、R8-(C3-C8杂环)(例如，CH2-吗啉、CH2-咪唑、CH2-吲唑)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例如，NH-CH3)、N(R)2(例如，N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，C(H)(OH)-CH3、甲基、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl、或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-Bu、异丁基、戊基、苄基)、C2-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，CH＝C(Ph)2))、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-吡咯烷、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下替代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氧杂环丁烷(1-氧杂环丁烷或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基、二甲苯基、2,6-二氟苯基、4-氟二甲苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-Cl-苄基、4-OH-苄基)、CH(CF3)(NH-R10)；
或者R21和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；
或者R21和R22连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶)；并且
R201和R202各自独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3或C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自以下：
Figure FDA0003966475870000081
Figure FDA0003966475870000091
Figure FDA0003966475870000101
Figure FDA0003966475870000111
Figure FDA0003966475870000121
Figure FDA0003966475870000131
Figure FDA0003966475870000141
Figure FDA0003966475870000151
Figure FDA0003966475870000161
Figure FDA0003966475870000171
Figure FDA0003966475870000181
Figure FDA0003966475870000191
Figure FDA0003966475870000201
Figure FDA0003966475870000211
Figure FDA0003966475870000221
Figure FDA0003966475870000231
Figure FDA0003966475870000241
Figure FDA0003966475870000251
Figure FDA0003966475870000261
Figure FDA0003966475870000271
Figure FDA0003966475870000281
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Figure FDA0003966475870000301
Figure FDA0003966475870000311
Figure FDA0003966475870000321
Figure FDA0003966475870000331
Figure FDA0003966475870000341
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
10.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至9中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的癌症、遏制受试者的癌症、降低受试者的癌症的严重程度、降低受试者患上癌症的风险或抑制受试者的癌症。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述癌症选自由以下构成的列表：肝细胞癌、黑色素瘤(例如，BRAF突变型黑色素瘤(BRAF mutant melanoma))、胶质母细胞瘤、乳癌(例如，乳癌浸润性导管癌、三阴性乳癌)、前列腺癌、肝癌、脑癌、卵巢癌、肺癌、路易斯肺癌(Lewis lung carcinoma，LLC)、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。
13.根据权利要求11或12所述的化合物，其中所述癌症是早期癌症、晚期癌症、浸润性癌症、转移性癌症、耐药性癌症或其任何组合。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物，其中所述受试者先前已经用化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合进行过治疗。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物与抗癌疗法组合施用。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述抗癌疗法是化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于遏制、降低或抑制患有癌症的受试者的肿瘤生长。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述肿瘤生长由于所述癌症的癌细胞的乙酸盐摄入增加而增强。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述乙酸盐摄入增加由ACSS2介导。
20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中所述癌细胞处于低氧应激下。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中所述肿瘤生长由于对由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导的脂质(例如，脂肪酸)合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的遏制而被遏制。
22.一种遏制、减少或抑制细胞的脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制细胞的脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的条件下使根据权利要求1至9中任一项所述的化合物与所述细胞接触。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
24.一种将ACSS2抑制剂化合物与ACSS2酶结合的方法，所述方法包括以下步骤：以有效地将根据权利要求1至9中任一项的ACSS2抑制剂化合物与ACSS2酶结合的量使所述ACSS2酶与所述ACSS2抑制剂化合物接触。
25.一种遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的条件下使根据权利要求1至9中任一项所述的化合物与所述细胞接触。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述合成由ACSS2介导。
28.一种遏制、减少或抑制癌细胞的乙酸盐代谢的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制癌细胞的乙酸盐代谢的条件下使根据权利要求1至9中任一项所述的化合物与所述细胞接触。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述乙酸盐代谢由ACSS2介导。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述癌细胞处于低氧应激下。
31.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的人酒精中毒、遏制受试者的人酒精中毒、降低受试者的人酒精中毒的严重程度、降低受试者患上人酒精中毒的风险或抑制受试者的人酒精中毒。
32.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的病毒感染、遏制受试者的病毒感染、降低受试者的病毒感染的严重程度、降低受试者患上病毒感染的风险或抑制受试者的病毒感染。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述病毒感染是人巨细胞病毒(HCMV)感染。
34.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH。
35.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD。
36.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH。
37.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的代谢病症、遏制受试者的代谢病症、降低受试者的代谢病症的严重程度、降低受试者患上代谢病症的风险或抑制受试者的代谢病症。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述代谢病症选自：肥胖症、体重增加、肝性脂肪变性和脂肪肝病。
39.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的神经精神性疾病或病症、遏制受试者的神经精神性疾病或病症、降低受试者的神经精神性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上神经精神性疾病或病症的风险或抑制受试者的神经精神性疾病或病症。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述神经精神性疾病或病症选自：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和创伤后应激障碍。
41.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的炎性病状、遏制受试者的炎性病状、降低受试者的炎性病状的严重程度、降低受试者患上炎性病状的风险或抑制受试者的炎性病状。
42.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症。
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