JP2023552469A

JP2023552469A - アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤及びその治療的使用

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Publication number: JP2023552469A
Application number: JP2023534912A
Authority: JP
Inventors: スティーヴンカーショー，クリストファー; アルジャラ，モハメッド; ニクレスク－ドゥヴァズ，ダン; フィリップドッズワース，マーク; ボルドーニ，チンツィア; スプリンガー，キャロライン
Original assignee: Cancer Research Technology Ltd
Current assignee: Cancer Research Technology Ltd
Priority date: 2020-12-10
Filing date: 2021-12-10
Publication date: 2023-12-15
Also published as: EP4259620A1; WO2022123039A1; CA3201224A1; US20240174634A1; GB202019475D0; AU2021395388A1

Abstract

本発明は、一般に、治療用化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、とりわけ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素ALDH1A3を阻害する、ある特定のアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤化合物(本明細書において、「ALDHI化合物」とも称される)に関する。本発明はまた、インビトロ及びインビボの両方で、ALDH1A3酵素を阻害する、ALDH1A3酵素の阻害によって改善される障害(例えば、疾患)を処置する、増殖性障害、がん、肥満、糖尿病、心血管障害などを処置する、このような化合物を含む医薬組成物、並びにこのような化合物及び組成物の使用に関する。【選択図】なし

Description

本出願は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2020年12月10日出願の英国(GB)特許出願番号2019475.9に関する。

本発明は、一般に、治療用化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、とりわけ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素ALDH1A3を阻害する、ある特定のアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤化合物(本明細書において、「ALDHI化合物」とも称される)に関する。本発明はまた、インビトロ及びインビボの両方で、ALDH1A3酵素を阻害する、ALDH1A3酵素の阻害によって改善される障害(例えば、疾患)を処置する、増殖性障害、がん、肥満、糖尿病、心血管障害などを処置する、このような化合物を含む医薬組成物、並びにこのような化合物及び組成物の使用に関する。

本発明が関連する技術の現状についてより完全に記載するために、公開物が本明細書において引用されている。これらの参考文献の各々は、個々の参考文献の各々が参照により組み込まれているよう具体的かつ個別に示されているかのごとく同じ程度に、本開示にその全体が参照により本明細書に組み込まれている。

以下に続く特許請求の範囲を含めた本明細書の全体を通して、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「を含む(comprise)」の語、並びに変化形、例えば「を含む(comprises)」及び「を含んでいる(comprising)」は、明記した整数若しくは工程、又は整数若しくは工程の群を含むことを意味するが、他のいかなる整数若しくは工程、又は整数若しくは工程の群を除外することを意味するものではないことが理解されよう。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「医薬用担体」と述べる場合、2種以上のこのような担体の混合物などが含まれる。

本明細書において、範囲は、「約」1つの具体的な値から、及び/又は「約」別の具体的な値までとして表されることが多い。このような範囲を表現する場合、別の実施形態には、1つの具体的な値から、及び/又は他の具体的な値までが含まれる。同様に、前に置かれる「約」を使用することにより、値を概数として表す場合、具体的な値が別の実施形態をなすと理解されよう。

本開示には、本発明を理解する際に有用となり得る情報が含まれる。それは、本明細書において提示されているいずれの情報も先行技術であることも、若しくはここで特許請求されている発明に関連するものであることも、又は具体的若しくは暗示的に参照されているいずれの公開物も先行技術であることも認めるものではない。

アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素
アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素(ALDH)(EC1.2.1.3)は、様々な外在性及び内在性アルデヒドのその対応するカルボン酸への酸化を触媒する、進化的に保存されたNAD(P)依存性オキシド-レダクターゼ(19のヒトアイソフォーム)のクラスである。

ALDH酵素は、生物学的過程の幅広い範囲に関与しているが、アイソフォームの大部分の生物学的役割は、依然として未だ解明されていない。最も研究されているアイソフォームであるALDH2は、アルコール代謝(アセトアルデヒドを酢酸に酸化する)、虚血心の保護及びがんにおいて、重要な役割を果たす(例えば、Rodriguez-Zavala、2019年を参照されたい)。最近の文献は、様々な病変、例えばII型糖尿病、肥満、がん、肺動脈性高血圧症(PAH)及び新生内膜過形成(NIH)において、ALDH1Aサブファミリーのメンバー、とりわけALDH1A3の重要性に注目している。ALDH1A3は、ALDH1A1及びALDH1A2も含む、細胞質内ホモ四量体酵素のサブファミリーのメンバーである。

ALDH1A3の過剰発現は、II型糖尿病において重要な役割を果たす。ALDH1A3発現は、糖尿病のげっ歯類モデル及びII型糖尿病を有する患者において向上し、膵島細胞によるインスリン産生の低下に関連している。ALDH1A3は、インスリン分泌及びミトコンドリア機能が損なわれた、脱分化膵臓β-細胞のマーカーである(例えば、Kim-Muller、2016年;Cintiら、2016年;Burkeら、2018年を参照されたい)。薬理学的ALDH1A3阻害剤によりマウスを処置すると、インスリン分泌が回復し、血中グルコース制御が改善される(例えば、Espositoら、2021年を参照されたい)。

ALDH1A3発現は、肥満のげっ歯類モデルでも向上し、II型糖尿病をもたらし(例えば、Burkeら、2017年を参照されたい)、肥満糖尿病マウスに由来する膵島細胞は、高レベルのALDH1A3を発現する(例えば、Espositoら、2021年を参照されたい)。

がんでは、ALDH1A3の発現異常は、いくつかの腫瘍タイプの進行及び予後不良に関連しており、がん幹細胞(CSC)又は腫瘍開始細胞(TIC)として知られているがん細胞の部分集団の顕著な特徴である(例えば、Marcato、2011年a;Luo、2012年を参照されたい)。

CSCは、自己再生するその能力によって定義される不均一腫瘍内部の未分化細胞の部分集団であり、非対称性分裂の間に、分化した娘細胞を産生する。それらは、腫瘍播種の可能性の増大を特徴とし、腫瘍進行、転移に関与しており、化学抵抗性及び放射線抵抗性と関連している。現在の治療法は、バルク腫瘍細胞を標的とするが、CSCは逃れて、腫瘍再発及び処置失敗をもたらす(例えば、Pattabiraman、2014年を参照されたい)。その結果、腫瘍は、最初は、根絶されたように見えることがあるが、後になって、CSCのわずかな部分集団が生き残っているので再発する。この概念は、持続的応答を達成するためには、CSCを標的にすることが決定的に必要であることを強調するので、臨床的には重要である。したがって、CSCによって使用される生存機構を治療的標的とすることは、抗がん治療の有効性を高め、再発及び進行のリスクを低減することになる。

Aldefluorアッセイによって測定されるALDH活性は、CSCのマーカーとして、及びバルク腫瘍からこれらの細胞を単離するために使用されてきた(例えば、Ginestier、2007年を参照されたい)。多数の腫瘍タイプにおいて、ALDH1A3は、主要なアイソフォームとして報告されており、Aldefluor活性の原因となっている。ALDH1A3は、CSCの生存、成長、転移及び抵抗性に関する重要な機能的推進因子であり、多数のタイプの腫瘍、例えば黒色腫、胸部及び膠芽腫に罹患している患者では、予後不良及び全生存率の不良にも関連している(例えば、Duan、2016年;Rodriguez-Torres、2016年を参照されたい)。

ALDH1A3ががん細胞及びCSCの生存及び進行の一因となる根本の作用機序は、特に依然として不明なままである。ALDH1A3の2つの主な機能は、重要部分:細胞毒性アルデヒドの解毒及びレチノイン酸(RA)の生合成を果たすことが示唆されている(例えば、Duan、2016年を参照されたい)。

化学療法又は他の因子の結果としての酸化ストレスは、がん細胞及びCSCでは、再発特徴であり、細胞内活性酸素種(ROS)の増加をもたらす。ROSのこのような増加の結果は、リン脂質の過酸化及び反応性アルデヒド、例えば4-ヒドロキシノネナール(4-HNE)及びマロンジアルデヒド(MDA)の生成である。アルデヒドの蓄積異常は、細胞への酸化的損傷、及びアポトーシスをもたらす恐れがある。これらのアポトーシス性アルデヒドは、ALDH1A3の過剰発現による毒性がより低いカルボン酸に代謝されて、がん細胞及びCSCのホメオスタシスを保存する必要がある(例えば、Laskar、2019年を参照されたい)。

ALDH1A3は、ALDH1Aサブファミリーの他のメンバーと共に、網膜からのRAの生合成において、並びにRAと核内RA受容体であるRAR及びRXRとの相互作用による幹細胞性及び増殖に関与する多数のRA誘導性遺伝子の発現においても重要な役割を果たしている(例えば、Duan、2016年を参照されたい)。

卵巣がんでは、ALDH1A3だけでなくALDH1A1もまた、がん細胞系エンサイクロペディア(CCLE)に準拠する多数の細胞系において過剰発現され、ALDH1A3は、とりわけ、いくつかの漿液性腺癌に由来する卵巣がん細胞系における主なアイソフォームである(例えば、https://portals.broadinstitute.org/ccle;Chefetz、2019年を参照されたい)。siRNAによりALDH1A3の遺伝的ノックダウンにより、インビトロでこれらの細胞のCD133+CSC集団のネクロプトーシスがもたらされた(Chefetz、2019年)。ALDH1A3の阻害により抵抗性が反転し、抵抗性細胞系及び高悪性度漿液性卵巣癌患者に由来する腫瘍スフェロイドでは化学療法(例えば、タキソール)と(例えば、Huddleら、2021年を参照されたい)、及びDNA損傷チェックポイント阻害剤(ATMi/ATRi)とインビトロ及びインビボで相乗作用する(例えば、Grimleyら、2021年を参照されたい)。

黒色腫では、ALDH1A3は、患者由来細胞(CCLE)を含む様々な細胞系に最も発現されるアイソフォームである一方、その発現は、非悪性ヒト表皮メラノサイトでは低く、エピジェネティックな機構によって調節されている(例えば、Perez-Alea、2017年を参照されたい)。ALDH1A3は、CSCに関連しており(例えば、Luo、2012年;Kozovska、2016年を参照されたい)、黒色腫形成、進行及び転移において重要な役割を果たす。細胞傷害性4-HNE及びMDAの排除における役割によって、細胞ホメオスタシスの保存に及ぼすALDH1A3の作用が説明されると示唆されている(例えば、Perez-Alea、2017年を参照されたい)一方、他の検討により、幹細胞遺伝子のRA誘導発現が報告された(例えば、Luo、2012年を参照されたい)。遺伝的ノックダウン(ALDH1A3 shRNA)によるその阻害により、様々な細胞系を用いた場合、インビトロで形成したコロニー及び球体の数の低下及びインビボでの腫瘍成長の低下(例えば、Perez-Alea、2017年を参照されたい)、並びにパクリタキセル抵抗性ALDH+1205Lu及びA375細胞の薬物誘導性細胞死への感作(例えば、Luo、2012年を参照されたい)がもたらされた。留意すべきことに、shRNAによってALDH1A1及びALDH1A3の両方の遺伝的ノックダウン、又は汎ALDH1A阻害剤であるDIMATEによるそれらの阻害により、インビトロ及びインビボの両方で優れた効果がもたらされた(例えば、Perez-Alea、2017年を参照されたい)。

乳がんでは、ALDH1A3は、大部分の細胞系のAldefluor活性に対する重要な寄与因子、及び胸部CSC、とりわけCD44⁺CD24^-集団のマーカーとして報告されている(例えば、Marcato、2011年bを参照されたい)。乳がんにおけるCSCは、標的治療後の腫瘍再発の原因である証拠が存在する(例えば、Simoes、2015年を参照されたい)。いくつかの検討は、いくつかの乳がん細胞系、例えばMDA-MB-231及びSUM-159細胞の腫瘍成長及び肺転移の重要な推進因子として、ALDH1A3に注目してきた(例えば、Marcato、2015年;Croker、2017年を参照されたい)。RA及びRA誘導遺伝子の上方調節に関与する機構によって、腫瘍成長に対するALDH1A3の作用が説明されることが示唆されている(例えば、Marcato、2015年を参照されたい)。とりわけトリプルネガティブサブタイプ(ER^-/PR^-/HER2^-)を有する乳がん患者におけるALDH1A3の発現量の増加は、予後不良、及び一層悪い臨床的転帰、腫瘍段階及びグレードと関連しており、転移がやはり予測される(例えば、Opdenaker、2014年;Marcato、2015年を参照されたい)。

神経膠腫患者では、ALDH1A3の発現異常は、大部分の進行型の高悪性度膠芽腫と関係しており、予後不良及び全生存率の不良のマーカーである(例えば、Mao、2013年;Zhang、2013年;Li、2018年;Ni、2020年を参照されたい)。細胞レベルでは、ALDH1A3は、神経膠腫幹細胞(Mes-GSC)のより進行型の放射線治療抵抗性間葉系サブタイプにおいて過剰発現し(例えば、Ni、2020年を参照されたい)、前神経性サブタイプ(Pn-GSC)から間葉系サブタイプへの遷移の重要な推進因子であり(例えば、Li、2018年を参照されたい)、過程、例えば細胞増殖、ECM組織化,細胞接着及びECM受容体相互作用に関連している(例えば、Vasilogiannakopoulou、2018年を参照されたい)。ALDH1A3と転写因子FOXD1との関係性(例えば、Cheng、2016年を参照されたい)、又はグルコースの取り込みを促進する際のALDH1A3の役割(例えば、Ni、2020年を参照されたい)によって、Mes-GSCの維持及び腫瘍形成にALDH1A3が関連していることが説明されることが示唆されている。

ALDH1A3はまた、膵臓がん(例えば、Kong、2016年;Nie、2020年を参照されたい)、胆嚢がん(例えば、Yang、2013年を参照されたい)、前立腺がん(miR-187の高次発現と関連する)(例えば、Casanova-Salas、2015年を参照されたい)、甲状腺乳頭がん(例えば、Caiら、2021年を参照されたい)、神経芽細胞腫における悪性表現型(例えば、Flahaut、2016年を参照されたい)、並びに大腸がんモデルにおける化学抵抗性及び転移(例えば、Durinikova、2018年を参照されたい)を有する患者における、予後不良及び転移に関係している。ALDH1A3は、精巣胚細胞腫瘍(例えば、Schmidtovaら、2019年を参照されたい)、胃がん(例えば、Kawakamiら、2020年を参照されたい)及び胆管細胞癌(例えば、Chenら、2016年を参照されたい)とも関連している。ALDH1A3は、非小細胞肺がんにおけるCSCの集団の維持に必須の役割を有しており(例えば、Shao、2014年を参照されたい)、NSCLCにおけるEGFR阻害剤への抵抗性と関連している(例えば、Aissaら、2021年を参照されたい)。ALDH1A3は、シスプラチン抵抗性肝芽腫(例えば、Marayatiら、2021年を参照されたい)及びスニチニブ抵抗性腎細胞癌(例えば、Kamadaら、2021年を参照されたい)において上方調節される。ALDH1A3の発現は、悪性胸膜中皮腫(MPM)化学物質抵抗性細胞部分集団の生存及び活性の原因である(例えば、Cioceら、2021年を参照されたい)。大腸がん(CRC)細胞では、ALDH1A3ノックダウンにより、クローン原性及び増殖が低減し、アポトーシスが誘導される。ALDH1A3は、CRC異種移植片におけるDSF-Cu複合体の有効性及びCRC腫瘍における解糖増大の推進因子を担う重要なタンパク質として示唆される(例えば、Huangら、2021年を参照されたい)。

ALDH1A3シグナル伝達は、複数の細胞タイプ(例えば、樹状細胞、マクロファージ、好酸球、上皮細胞)によるレチノイン酸の生成による、T調節性(Treg)細胞誘導及び機能にとって重要であるように思われる。ALDH1A3の阻害により、腫瘍組織内のTreg細胞に対するエフェクターT細胞の割合が増加し、腫瘍免疫及び腫瘍拒絶の増大がもたらされる(例えば、Bazewiczら、2019年を参照されたい)。線維肉腫腫瘍モデルにおいてALDH1A3を遺伝的ノックアウト(RALDH3)すると、免疫適格性マウスでは、ロバストなT細胞浸潤及び腫瘍成長の障害がもたらされ、免疫チェックポイント阻害剤、例えば抗PD1抗体との相互作用をもたらした。したがって、ALDH1A3阻害剤は、免疫療法、例えば抗PD1、抗PDL1、抗CTLA4、抗IL3抗体への抗腫瘍応答を増大することができる(例えば、Haldarら、2020年を参照されたい)。

ALDH1A3は、がんにおける有望な治療標的の属性のすべてを示す。さらに、非悪性細胞におけるその発現量の低さ及び生理的役割が小さいことにより、潜在的なALDH1A3阻害剤の標的毒性は限定的である。

最近、血管平滑筋細胞(SMC)(例えば、Xieら、2019年を参照されたい)及び肺動脈平滑筋(例えば、Liら、2021年を参照されたい)の増殖におけるALDH1A3の重要な役割、及び生じた新生内膜の形成が報告されている。ルーメン空間のこのような低下により、病変、例えば新生内膜過形成(NIH)、再狭窄の主要原因及び肺動脈性高血圧症(PAH)がもたらされる。インビトロでのALDH1A3の遺伝的阻害により、血管SMC増殖及び肺動脈SMC増殖が阻止される。インビボでは、ジスルフィラムの血管周囲への投与により、ラットの血管形成術モデルではNIHが低下する一方、ALDH1A3遺伝子ノックアウトのマウスは、低酸素誘導性PAHを発症しない。

ALDH1A3の阻害により、内膜過形成の軽減をもたらすことができ、したがって、再狭窄の処置にとって、並びに/又は冠動脈血管形成術/ステント処置若しくはバイパス静脈移植、透析にアクセスするための動静脈瘻及び同種移植片移植を成功させる機会の増大に有用となり得る(例えば、Xieら、2019年を参照されたい)。

承認済み又は臨床開発中のALDH1A3選択的阻害剤は、現在存在しない。ALDH1A1、ALDH2及び/又はALDH3A1のいくつかの非選択的な幅広い範囲の阻害剤であるALDH阻害剤が、ALDH1A3も阻害することが文献に報告されている。これらの阻害剤は、標的外毒性、短い半減期及び経口生体利用率の欠如を含めた薬物動態(PK)特性の不良、並びに/又はインビボ効力の欠如を示す。ALDH1A3を阻害すると報告されている最初の頃の非選択的な低分子には、シトラール、ジメチルチオアムパル(dimethylthioampal)(DIMATE)、N,N-ジエチルアミノベンズアルデヒド(DEAB)及びジスルフィラム(DSF)が含まれる(例えば、Koppaka、2012年;Pors、2014年;Morgan、2015年;Yasgar、2017年;Dinavahi、2019年を参照されたい)。これらの化合物は、様々なモデル、とりわけ胸部及び黒色腫における、腫瘍成長及び/又は転移のインビボでの低下を示す(例えば、Thomas、2016年;Perez-Alea、2017年;Matsunaga、2018年を参照されたい)。これらの化合物はすべて、PK特性が不良であり、それらの静脈内又は腹腔内投与への使用には限界がある。これらの化合物の一部は、進行性肺がんを有する患者のための現在臨床開発中のALDH1Aのファミリー、例えばDSFに無関係の複数の他の標的及び経路を阻害するが、インビボで生成する可能性がある代謝産物のどれが、及びどのような薬理学的活性が、抗がん有効性を担っているかは明確ではない。

DEABアナログである化合物673A(例えば、Chefetz、2019年を参照されたい)、及び一連のチオピリミジノン(例えば、Huddle、2018年;Larsen、2017年を参照されたい)は、3種のALDH1Aアイソフォームのすべての阻害を示す。673Aは、卵巣がんのいくつかのモデルにおいて、シスプラチンと組み合わせた腫瘍成長のインビボでの低下を示した(例えば、Chefetz、2019年を参照されたい)。これらの化合物は、経口生体利用率が欠如している。最近報告された非選択的な汎ALDH1Aファミリーであるピラゾロピリミジノン阻害剤は、卵巣がん細胞モデルでは、有効性を有することが示された(例えば、Huddleら、2021年を参照されたい)。

ALDH1A3を選択的に阻害する一連のテトラヒドロキノリン誘導体が、最近、報告された(例えば、Esposito、2020年を参照されたい)。化合物MBE-1.5は、乳がんのパクリタキセル抵抗性モデルにおいて、パクリタキセルと組み合わせると、マウスの腫瘍成長及び転移のインビボでの低減を示した。報告された他の化合物と同様に、これらのアナログは、経口経路により投与されない。

糖尿病マウスモデルにおいて、パクリタキセルと組み合わせると、抗転移有効性を示し、インスリン分泌を回復させるALDH1A3のさらなる複素環式阻害剤が記載されている(例えば、Espositoら、2021年を参照されたい)。イミダゾピリジンALDH1A3阻害剤であるNR6(例えば、Gelardiら、2021年を参照されたい)は、創傷治癒において、並びに膠芽腫及び大腸がん細胞における浸潤アッセイにおいて抗転移活性を示すが、NR6は生化学的有効性がない(IC50は約5μM)。ベンジルオキシベンズアルデヒドALDH1A3阻害剤が報告されているが、薬物動態データがない(例えば、Ibrahimら、2021年を参照されたい)。

良好な薬物動態特性を有する強力な選択的ALDH1A3阻害剤であって、毒性が最小限であるか、又は全くない経口投与に好適な、ALDH1A3阻害剤が明らかに必要とされている。

本開示は、ALDH1A3を選択的に阻害して、がん及びCSC部分集団を標的とする化合物及び組成物であって、様々な腫瘍タイプの後退をもたらし、従来治療又は標的治療と組み合わせると、腫瘍除去をもたらすと思われる化合物及び組成物を提供する。本化合物はまた、本明細書において議論されている他の疾患(例えば、II型糖尿病など)の処置における治療的有用性を有すると思われる。

本発明の一態様は、本明細書に記載されている、ある特定のアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤化合物(本明細書において、ALDHI化合物と称する)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されているALDHI化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されているALDHI化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合する工程を含む、組成物(例えば、医薬組成物)を調製する方法に関する。

本発明の別の態様は、インビトロ又はインビボで、ALDH1A3酵素を阻害する(例えば、ALDH1A3酵素の活性若しくは機能を阻害する、又は低下させる、又は遮断する)方法であって、ALDH1A3酵素を有効量の本明細書に記載されているALDHI化合物に接触させる工程を含む、方法に関する。

本発明の別の態様は、細胞において、インビトロ又はインビボでALDH1A3酵素を阻害する(例えば、ALDH1A3酵素の活性若しくは機能を阻害する、又は低下させる、又は遮断する)方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載されているALDHI化合物に接触させる工程を含む、方法に関する。

本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の身体の処置の方法において使用するための、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されているALDHI化合物に関する。

本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の身体の処置の方法における、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法における、本明細書に記載されているALDHI化合物の使用に関する。

本発明の別の態様は、例えば、処置の方法において、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法において使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されているALDHI化合物の使用に関する。

本発明の別の態様は、処置の方法、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法であって、処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態の、治療有効量の本明細書に記載されているALDHI化合物を投与する工程を含む、方法に関する。

一実施形態では、障害は、ALDH1A3酵素の阻害によって(例えば、ALDH1A3酵素の活性若しくは機能の阻害、又は低下、又は遮断によって)改善される障害である。

一実施形態では、障害は、例えば、本明細書に記載されている増殖性状態、がん、糖尿病、心血管障害などである。

本発明の別の態様は、(a)好適な容器中で、及び/又は好適な包装で組成物(例えば、医薬組成物)として好ましくは供給される、本明細書に記載されているALDHI化合物、及び(b)例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法における使用説明書、例えば本化合物を投与する方法に関する書面による説明書を含むキットに関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法によって得ることができるALDHI化合物に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法によって得られるALDHI化合物に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成の方法に使用するのに好適な、本明細書に記載されている新規中間体に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成の方法における、本明細書に記載されているこのような新規中間体の使用に関する。

当業者によって認識される通り、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態はまた、本発明の他の態様に関する。

化合物
本発明の一態様は、以下の一般式の化合物(式中、-Q-、-J、R¹、R³及びR⁴は、本明細書で定義されている通りである(便宜上、本明細書において、「アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤化合物」、「ALDH阻害剤化合物」及び「ALDHI化合物」とまとめて称する)):

に関する。

本化合物の一部の実施形態は、以下を含む:
(1)以下の式の化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物:
[式中、-Jは、

であり、
式中、
環Aは、
5個又は6個の環原子を有する芳香族単環式環であり、
1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されており、
-R^Aはそれぞれ独立して、-R^AA、-R^AAX、-OH、-OR^AA、-OR^AAX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^AA、-NR^AA ₂、-R^AAN、-C(=O)R^AA、-C(=O)OH、-C(=O)OR^AA、-OC(=O)R^AA、-NHC(=O)R^AA、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^AA、-C(=O)NR^AA ₂、-C(=O)R^AAN、-S(=O)₂R^AA、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^AA、-S(=O)₂NR^AA ₂、-S(=O)₂R^AAN、-CN又は-NO₂であり、
-R^AAはそれぞれ独立して、線状若しくは分岐状の飽和C_1～4アルキル又は飽和C_3～6シクロアルキルであり、
-R^AAXはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4ハロアルキルであり、
-R^AANはそれぞれ独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1,1-ジオキソ-チオモルホリノであり、-R^AA、-OH及び-OR^AAから選択される1つ以上の置換基により場合により置換されており、
-M¹は、

(式中、
-R^M1a及び-R^M1eはそれぞれ独立して、-H又は-R^M1-オルトであり、
-R^M1b及び-R^M1dはそれぞれ独立して、-H又は-R^M1-メタであり、
-R^M1cは独立して、-H又は-R^M1-パラであり、
ただし、-R^M1a、-R^M1b、-R^M1c、-R^M1d及び-R^M1eは、すべてが-Hではないことを条件とし、
各-R^M1-オルト、各-R^M1-メタ、-R^M1-パラは独立して、-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-C(=O)R^M11、-C(=O)OH、-C(=O)OR^M11、-OC(=O)R^M11、-NHC(=O)R^M11、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^M11、-C(=O)NR^M11 ₂、-C(=O)R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^M11、-S(=O)₂NR^M11 ₂、-S(=O)₂R^M11N、-CN又は-NO₂であり、
-M¹は、-M¹の環炭素原子と環Aの環炭素原子との間の結合によって、環Aに結合されている)
であるか、
又は-M¹は、5個又は6個の環原子を有する芳香族単環式複素環であり、
1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されており、
-R^M1はそれぞれ独立して、-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-C(=O)R^M11、-C(=O)OH、-C(=O)OR^M11、-OC(=O)R^M11、-NHC(=O)R^M11、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^M11、-C(=O)NR^M11 ₂、-C(=O)R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^M11、-S(=O)₂NR^M11 ₂、-S(=O)₂R^M11N、-CN又は-NO₂であり、
-R^M11はそれぞれ独立して、線状若しくは分岐状の飽和C_1～4アルキルであり、
-R^M11Xはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4ハロアルキルであり、
-R^M11Nはそれぞれ独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1,1-ジオキソ-チオモルホリノであり、-R^M11、-OH及び-OR^M11から選択される1つ以上の置換基により場合により置換されており、
-M¹は、-M¹の環炭素原子と環Aの環炭素原子との間の結合によって、環Aに結合されているか
のどちらか一方である、
又は式中、-Jは、

(式中、
-R^J1はそれぞれ独立して、-H又は-R^JJであり、
-R^J2はそれぞれ独立して、-H又は-R^JJであり、
-R^J3は独立して、-R^JJ、-L^JJ-OH、-L^JJ-NH₂、-L^JJ-NHR^JJ又は-L^JJ-NR^JJ ₂であり、
-R^J4は独立して、-H、-R^JJ、-L^JJ-OH、-L^JJ-NH₂、-L^JJ-NHR^JJ又は-L^JJ-NR^JJ ₂であり、
-R^J5は独立して、-H、-R^JJ、-L^JJ-OH、-L^JJ-NH₂、-L^JJ-NHR^JJ又は-L^JJ-NR^JJ ₂である、
又は、-R^J4及び-R^J5は一緒になって=Oを形成し、
-R^JJはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキルであり、
-L^JJ-はそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキレンであり、
環Bは独立して、環B1又は環B2であり、
環B1は、4～7個の環原子を有する非芳香族単環式複素環であり、
1つ以上の置換基-R^B1により場合により置換されており、
及び/又は=Oにより場合により置換されており、
-R^B1はそれぞれ独立して、-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^BB、-NR^BB ₂、-R^BBN、-C(=O)R^BB、-C(=O)OH、-C(=O)OR^BB、-OC(=O)R^BB、-NHC(=O)R^BB、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^BB、-C(=O)NR^BB ₂、-C(=O)R^BBN、-S(=O)₂R^BB、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^BB、-S(=O)₂NR^BB ₂、-S(=O)₂R^BBN、-CN又は-NO₂であり、
環B2は、5個又は6個の環原子を有する複素芳香族単環式環であり、
1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されており、
-R^B2はそれぞれ独立して、-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^BB、-NR^BB ₂、-R^BBN、-C(=O)R^BB、-C(=O)OH、-C(=O)OR^BB、-OC(=O)R^BB、-NHC(=O)R^BB、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^BB、-C(=O)NR^BB ₂、-C(=O)R^BBN、-S(=O)₂R^BB、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^BB、-S(=O)₂NR^BB ₂、-S(=O)₂R^BBN、-CN又は-NO₂であり、
-R^BBはそれぞれ独立して、線状若しくは分岐状の飽和C_1～4アルキル又は飽和C_3～6シクロアルキルであり、
-R^BBXはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4ハロアルキルであり、
-R^BBNはそれぞれ独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1,1-ジオキソ-チオモルホリノであり、-R^BB、-OH及び-OR^BBから選択される1つ以上の置換基により場合により置換されており、
-M²は独立して、
フェニル
であり、
1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されているか、又は
5個又は6個の環原子を有する芳香族単環式複素環であり、
1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されており、
-R^M2はそれぞれ独立して、-R^M22、-R^M22X、-OH、-OR^M22、-OR^M22X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M22、-NR^M22 ₂、-R^M22N、-C(=O)R^M22、-C(=O)OH、-C(=O)OR^M22、-OC(=O)R^M22、-NHC(=O)R^M22、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^M22、-C(=O)NR^M22 ₂、-C(=O)R^M22N、-S(=O)₂R^M22、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^M22、-S(=O)₂NR^M22 ₂、-S(=O)₂R^M22N、-CN又は-NO₂であり、
-R^M22はそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキルであり、
-R^M22Xはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4ハロアルキルであり、
-R^M22Nはそれぞれ独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1,1-ジオキソ-チオモルホリノであり、-R^M22、-OH及び-OR^M22から選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている)
であり、
-Q-は独立して、:
-CH₂-CR^Q1R^Q2-、
-O-CR^Q1R^Q2-、
-S-CR^Q1R^Q2-、
-CH₂-CH₂-CR^Q1R^Q2-、又は
-CR^Q3=CR^Q4-
であり、
-R^Q1はそれぞれ独立して、-H又は-R^QQであり、
-R^Q2はそれぞれ独立して、-H又は-R^QQであり、
-R^Q3は独立して、-H又は-R^QQであり、
-R^Q4は独立して、-H又は-R^QQであり、
-R^QQはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキルであり、
-R¹は独立して、-H又は-R¹¹であり、
-R³は独立して、-H又は-R³³であり、
-R⁴は独立して、-H又は-R⁴⁴であり、
R¹¹はそれぞれ独立して、-R、-R^X、-OH、-OR、-OR^X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR、-NR₂、-R^N、-CN又は-NO₂であり、
R³³はそれぞれ独立して、-R、-R^X、-OH、-OR、-OR^X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR、-NR₂、-R^N、-CN又は-NO₂であり、
R⁴⁴はそれぞれ独立して、-R、-R^X、-OH、-OR、-OR^X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR、-NR₂、-R^N、-CN又は-NO₂であり、
-Rはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキルであり、
-R^Xはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4ハロアルキルであり、
-R^Nはそれぞれ独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1,1-ジオキソ-チオモルホリノであり、-R、-OH及び-ORから選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている]
であって、
ただし、上記化合物は、以下の式のうちの1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物でないことを条件とする:

ただし、上記化合物は、以下の式のうちの1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物でないことを条件とする:

上記の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

誤解を回避するため、左から右に記載されている基-Q-は、左側でベンゼン環に結合しており、右側でカルボニル基に結合している。例えば、-Q-が-O-CR^Q1R^Q2-である場合、左側のOは、ベンゼン環(アスタリスクによる印、以下)に結合しており、右側のCR^Q1R^Q2は、カルボニル基(ハッシュによる印、以下)に結合している。

誤解を回避するため、-Q-を含有する環中の環原子Nは置換されていることは意図されていない;代わりに、-Q-を含有する環中の環原子Nは無置換であることが意図されている。

誤解を回避するため、基-Q-、-J、-R¹、-R³及び-R⁴は、それらが結合している環原子を介する以外に連結されていることは意図されていない。例えば、-Q-及び-R¹は、一緒になって縮合環構造を形成することを意図していない; -R¹及び-Jは、一緒になって縮合環構造を形成することを意図していない; -J及び-R³は、一緒になって縮合環構造を形成することを意図していない; -R³及び-R⁴は、一緒になって縮合環構造を形成することを意図していない; -Q-及び-Jは、一緒になって縮合環構造を形成することを意図していない; -R¹及び-R³は、一緒になって縮合環構造を形成することを意図していない; などである。

特に示さない限り、1個以上のキラル中心を有する化合物が示されているか、又は記載されており、2種以上の立体異性体が可能である場合、このような立体異性体のすべてが、どちらも個別に(例えば、他の立体異性体から単離されたものとして)、及び混合物として(例えば、2種以上の立体異性体の等モル混合物又は非等モル混合物として)開示及び包含されている。例えば、特に示さない限り、化合物が1個のキラル中心を有する場合、(R)及び(S)鏡像異性体の各々は、どちらも個別に(例えば、他の鏡像異性体から単離されたものとして)、及び混合物として(例えば、2種の鏡像異性体の等モル混合物又は非等モル混合物として)開示及び包含されている。

例えば、-Q-が、-O-CR^Q1R^Q2-であり、-R^Q1及び-R^Q2が異なる場合、-R^Q1及び-R^Q2が結合している炭素原子は、以下の式中のアスタリスク(*)によって印が付けられているキラル中心である。特に明記しない限り、この位置における炭素原子は、(R)又は(S)立体配置のどちらか一方にあってもよい。

特に示さない限り、互変異性体になりやすい化合物が示されているか又は記載されており、2つの互変異性体が可能である場合、両方の互変異性体が、どちらも個別に(例えば、他の互変異性体から単離されたものとして)、及び混合物として(例えば、2つの互変異性体の等モル混合物又は非等モル混合物として)開示及び包含されている。

用語「線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキル」は、-CH₃(メチル)、-CH₂CH₃(エチル)、-CH₂CH₂CH₃(n-プロピル)、-CH(CH₃)₂(イソ-プロピル)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(n-ブチル)、-CH₂CH(CH₃)₂(イソ-ブチル)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(sec-ブチル)及び-C(CH₃)₃(tert-ブチル)を意味する。

用語「線状又は分岐状の飽和C_1～4ハロアルキル」は、1つ以上のハロ基(例えば、-F、-Cl、-Br、-I)により置換されている線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキル基を意味し、例えば、「線状又は分岐状の飽和C_1～4フルオロアルキル」、例えば、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH(CH₃)CF₃、-CH₂C(CH₃)₂F、-CH₂CF₂CH₃、-CH₂CH₂CF₂CH₃、-CH₂CH₂CHF₂及び-CH₂CH₂CF₃を含む。

用語「飽和C_3～6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。

用語「線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキレン」は、二価の線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキル基を意味し、例えば、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-及び-CH₂CH(CH₃)-を含む。

用語「非芳香族C_4～7ヘテロシクリル」は、4～7個の環原子を有する非芳香族環式基を意味し、この場合、環原子のちょうど1個、ちょうど2個又はちょうど3個が環ヘテロ原子であり、各環ヘテロ原子は、O、N及びSから選択される(環S原子は、場合により、酸化形態、例えばS(=O)又はS(=O)₂にあってもよい)。このような基は、単環式又は多環式、例えば、架橋又はスピロであってもよい。例には、例えば、非芳香族単環式C_4～7ヘテロシクリル、例えばオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサニル、ジオキサニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-チアジナン1,1-ジオキシド、アゼパニル、オキサゼパニル及びジアゼパニル;非芳香族架橋C₇ヘテロシクリル、例えばジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及びアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン;及び非芳香族スピロC₇ヘテロシクリル、例えば6-オキサ-3-アザスピロ[3.3]ヘプタンを含む。

用語「C_5～6ヘテロアリール」は、5～6個の環原子を有する芳香族基を意味し、この場合、芳香族環原子のちょうど1個、ちょうど2個又はちょうど3個が環ヘテロ原子であり、各環ヘテロ原子は、O、N及びSから選択される。例には、例えば、「C₅ヘテロアリール」基、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及び「C₆ヘテロアリール」基、例えばピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれる。

基-Q-
(2)-Q-が独立して、-CH₂-CR^Q1R^Q2-、-O-CR^Q1R^Q2-又は-S-CR^Q1R^Q2-である、(1)による化合物。

(3)-Q-が、-CH₂-CR^Q1R^Q2-、例えば:

である、(1)による化合物。

(4)-Q-が独立して、-O-CR^Q1R^Q2-又は-S-CR^Q1R^Q2-である、(1)による化合物。

(5)-Q-が、-O-CR^Q1R^Q2-、例えば:

である、(1)による化合物。

(6)-Q-が、-S-CR^Q1R^Q2-、例えば:

である、(1)による化合物。

(7)-Q-が、-CH₂-CH₂-CR^Q1R^Q2-、例えば:

である、(1)による化合物。

(8)-Q-が、-CR^Q3=CR^Q4-、例えば:

である、(1)による化合物。

基-R^Q1
(9)-R^Q1がそれぞれ、存在する場合、-Hである、(1)から(8)のうちのいずれか1つによる化合物。

(10)-R^Q1がそれぞれ、存在する場合、-R^QQである、(1)から(8)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^Q2
(11)-R^Q2がそれぞれ、存在する場合、-Hである、(1)から(10)のうちのいずれか1つによる化合物。

(12)-R^Q2がそれぞれ、存在する場合、-R^QQである、(1)から(10)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^Q3
(13)-R^Q3がそれぞれ、存在する場合、-Hである、(1)から(12)のうちのいずれか1つによる化合物。

(14)-R^Q3がそれぞれ、存在する場合、-R^QQである、(1)から(12)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^Q4
(15)-R^Q4がそれぞれ、存在する場合、-Hである、(1)から(14)のうちのいずれか1つによる化合物。

(16)-R^Q4がそれぞれ、存在する場合、-R^QQである、(1)から(14)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^QQ
(17)-R^QQが、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～3アルキルである、(1)から(16)のうちのいずれか1つによる化合物。

(18)-R^QQが、存在する場合、独立して-Me又は-Etである、(1)から(16)のうちのいずれか1つによる化合物。

(19)-R^QQが、存在する場合、-Meである、(1)から(16)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R¹
(20)-R¹が-Hである、(1)から(19)のうちのいずれか1つによる化合物。

(21)-R¹が-R¹¹である、(1)から(19)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R³
(22)-R³が-Hである、(1)から(21)のうちのいずれか1つによる化合物。

(23)-R³が-R³³である、(1)から(21)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R⁴
(24)-R⁴が-Hである、(1)から(23)のうちのいずれか1つによる化合物。

(25)-R⁴が-R⁴⁴である、(1)から(23)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R¹¹
(26)-R¹¹が、存在する場合、独立して-R、-R^X、-OH、-OR、-OR^X、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(25)のうちのいずれか1つによる化合物。

(27)-R¹¹が、存在する場合、独立して-R、-R^X、-F又は-Clである、(1)から(25)のうちのいずれか1つによる化合物。

(28)-R¹¹が、存在する場合、独立して-F又は-Clである、(1)から(25)のうちのいずれか1つによる化合物。

(29)-R¹¹が、存在する場合、-Fである、(1)から(25)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R³³
(30)-R³³が、存在する場合、独立して-R、-R^X、-OH、-OR、-OR^X、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(29)のうちのいずれか1つによる化合物。

(31)-R³³が、存在する場合、独立して-R、-R^X、-F又は-Clである、(1)から(29)のうちのいずれか1つによる化合物。

(32)-R³³が、存在する場合、独立して-R、-F又は-Clである、(1)から(29)のうちのいずれか1つによる化合物。

(33)-R³³が、存在する場合、独立して-F又は-Clである、(1)から(29)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R⁴⁴
(34)-R⁴⁴が、存在する場合、独立して-R、-R^X、-OH、-OR、-OR^X、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(33)のうちのいずれか1つによる化合物。

(35)-R⁴⁴が、存在する場合、独立して-R、-R^X、-F又は-Clである、(1)から(33)のうちのいずれか1つによる化合物。

(36)-R⁴⁴が、存在する場合、独立して-F又は-Clである、(1)から(33)のうちのいずれか1つによる化合物。

(37)-R⁴⁴が、存在する場合、-Fである、(1)から(33)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R
(38)-Rがそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～3アルキルである、(1)から(37)のうちのいずれか1つによる化合物。

(39)-Rがそれぞれ、存在する場合、独立して-Me又は-Etである、(1)から(37)のうちのいずれか1つによる化合物。

(40)-Rがそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(37)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^X
(41)-R^Xがそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～3ハロアルキルである、(1)から(40)のうちのいずれか1つによる化合物。

(42)-R^xがそれぞれ、存在する場合、-CF₃である、(1)から(40)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^N
(43)-R^Nがそれぞれ、存在する場合、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、-R、-OH及び-ORから選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている、(1)から(42)のうちのいずれか1つによる化合物。

(44)-R^Nがそれぞれ、存在する場合、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノである、(1)から(42)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-J(パート1)
(45)-Jが

である、(1)から(44)のうちのいずれか1つによる化合物。

環A(ヘテロアリール)
(46)環Aが、存在する場合、C_5～6ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(47)環Aが、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(48)環Aが、存在する場合、C₅ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(49)環Aが、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(50)環Aが、存在する場合、独立してチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルであり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(51)環Aが、存在する場合、独立してチアゾリル又はピラゾリルであり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(52)環Aが、存在する場合、チアゾリルであり、置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(53)環Aが、存在する場合、以下の式のチアゾリル(式中、(*)は-M¹への結合点を表し、(#)は基-Jの-C(=O)-への結合点を表す)であり、置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物:

例えば、この場合、-Jは、

である。

(54)環Aが、存在する場合、以下の式のチアゾリル(式中、(*)は-M¹への結合点を表し、(#)は基-Jの-C(=O)-への結合点を表す)であり、置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物:

(55)環Aが、存在する場合、チアゾリルであり、無置換である、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(56)環Aが、存在する場合、以下の式の無置換チアゾリル(式中、(*)は-M¹への結合点を表し、(#)は基-Jの-C(=O)-への結合点を表す)である、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物:

(57)環Aが、存在する場合、以下の式の無置換チアゾリル(式中、(*)は-M¹への結合点を表し、(#)は基-Jの-C(=O)-への結合点を表す)である、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物:

(58)環Aが、存在する場合、ピラゾリルであり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(59)環Aが、存在する場合、以下の式の1つであるピラゾリル(式中、(*)は-M¹への結合点を表し、(#)は基-Jの-C(=O)-への結合点を表す)であり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物:

(60)環Aが、存在する場合、ピラゾリルであり、無置換である、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(61)環Aが、存在する場合、チエニルであり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(62)環Aが、存在する場合、以下の式のチエニル(式中、(*)は-M¹への結合点を表し、(#)は基-Jの-C(=O)-への結合点を表す)であり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物:

(63)環Aが、存在する場合、チエニルであり、無置換である、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(64)環Aが、存在する場合、オキサゾリルであり、置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(65)環Aが、存在する場合、以下の式のオキサゾリル(式中、(*)は-M¹への結合点を表し、(#)は基-Jの-C(=O)-への結合点を表す)であり、置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物:

(66)環Aが、存在する場合、オキサゾリルであり、無置換である、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(67)環Aが、存在する場合、イソオキサゾリルであり、置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(68)環Aが、存在する場合、以下の式のイソオキサゾリル(式中、(*)は-M¹への結合点を表し、(#)は基-Jの-C(=O)-への結合点を表す)であり、置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物:

(69)環Aが、存在する場合、イソオキサゾリルであり、無置換である、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(70)環Aが、存在する場合、C₆ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(71)環Aが、存在する場合、独立してピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(72)環Aが、存在する場合、独立してピリジル又はピリミジニルであり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(73)環Aが、存在する場合、ピリジルであり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(74)環Aが、存在する場合、以下の式のピリジル(式中、(*)は-M¹への結合点を表し、(#)は基-Jの-C(=O)-への結合点を表す)であり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物:

(75)環Aが、存在する場合、ピリジルであり、無置換である、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(76)環Aが、存在する場合、ピリミジニルであり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

(77)環Aが、存在する場合、以下の式のピリミジニル(式中、(*)は-M¹への結合点を表し、(#)は基-Jの-C(=O)-への結合点を表す)であり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物:

(78)環Aが、存在する場合、ピリミジニルであり、無置換である、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

環A(カルボアリール)
(79)環Aが、存在する場合、フェニルであり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、(1)から(45)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^A
(80)-R^Aがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^AA、-R^AAX、-OH、-OR^AA、-OR^AAX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^AA、-NR^AA ₂、-R^AAN、-C(=O)R^AA、-C(=O)OR^AA、-OC(=O)R^AA、-NHC(=O)R^AA、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^AA、-C(=O)NR^AA ₂、-C(=O)R^AAN、-S(=O)₂R^AA、-CN又は-NO₂である、(1)から(79)のうちのいずれか1つによる化合物。

(81)-R^Aがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^AA、-R^AAX、-OH、-OR^AA、-OR^AAX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^AA、-NR^AA ₂、-R^AAN、-CN又は-NO₂である、(1)から(79)のうちのいずれか1つによる化合物。

(82)-R^Aがそれぞれ、存在する場合、独立して-NH₂、-NHR^AA、-NR^AA ₂又は-R^AANである、(1)から(79)のうちのいずれか1つによる化合物。

(83)-R^Aがそれぞれ、存在する場合、-R^AAである、(1)から(79)のうちのいずれか1つによる化合物。

(84)-R^Aがそれぞれ、存在する場合、-R^AANである、(1)から(79)のうちのいずれか1つによる化合物。

(85)-R^Aがそれぞれ、存在する場合、-NR^AA ₂である、(1)から(79)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^AA
(86)-R^AAがそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキルである、(1)から(85)のうちのいずれか1つによる化合物。

(87)-R^AAがそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～3アルキルである、(1)から(85)のうちのいずれか1つによる化合物。

(88)-R^AAがそれぞれ、存在する場合、独立して-Me又は-Etである、(1)から(85)のうちのいずれか1つによる化合物。

(89)-R^AAがそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(85)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^AAX
(90)-R^AAXがそれぞれ、存在する場合、線状又は分岐状の飽和C_1～4フルオロアルキルである、(1)から(89)のうちのいずれか1つによる化合物。

(91)-R^AAXがそれぞれ、存在する場合、-CF₃である、(1)から(89)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^AAN
(92)-R^AANがそれぞれ、存在する場合、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、-R^AA、-OH及び-OR^AAから選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている、(1)から(91)のうちのいずれか1つによる化合物。

(93)-R^AANがそれぞれ、存在する場合、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノである、(1)から(91)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-M¹(カルボアリール)
やはり、-M¹は、-M¹の環炭素原子と環Aの環炭素原子との間の結合によって、環Aに結合されていることに留意されたい。

(94)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(95)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(96)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(97)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(98)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(99)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(100)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(101)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(102)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M1a
(103)-R^M1aが、存在する場合、-Hである、(1)から(102)のうちのいずれか1つによる化合物。

(104)-R^M1aが、存在する場合、-R^M1-オルトである、(1)から(102)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M1b
(105)-R^M1bが、存在する場合、-Hである、(1)から(104)のうちのいずれか1つによる化合物。

(106)-R^M1bが、存在する場合、-R^M1-メタである、(1)から(104)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M1c
(107)-R^M1cが、存在する場合、-Hである、(1)から(106)のうちのいずれか1つによる化合物。

(108)-R^M1cが、存在する場合、-R^M1-パラである、(1)から(106)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M1d
(109)-R^M1dが、存在する場合、-Hである、(1)から(108)のうちのいずれか1つによる化合物。

(110)-R^M1dが、存在する場合、-R^M1-メタである、(1)から(108)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M1e
(111)-R^M1eが、存在する場合、-Hである、(1)から(110)のうちのいずれか1つによる化合物。

(112)-R^M1eが、存在する場合、-R^M1-オルトである、(1)から(110)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M1-オルト
(113)-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-C(=O)R^M11、-C(=O)OR^M11、-OC(=O)R^M11、-NHC(=O)R^M11、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^M11、-C(=O)NR^M11 ₂、-C(=O)R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-CN又は-NO₂である、(1)から(112)のうちのいずれか1つによる化合物。

(114)-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-CN又は-NO₂である、(1)から(112)のうちのいずれか1つによる化合物。

(115)-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂又は-R^M11Nである、(1)から(112)のうちのいずれか1つによる化合物。

(116)-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(112)のうちのいずれか1つによる化合物。

(117)-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-OH、-OR^M11、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(112)のうちのいずれか1つによる化合物。

(118)-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-OH、-OR^M11又は-Fである、(1)から(112)のうちのいずれか1つによる化合物。

(119)-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(112)のうちのいずれか1つによる化合物。

(120)-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11又は-Fである、(1)から(112)のうちのいずれか1つによる化合物。

(121)-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、独立して-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(112)のうちのいずれか1つによる化合物。

(122)-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、-Fである、(1)から(112)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M1-メタ
(123)-R^M1-メタがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-C(=O)R^M11、-C(=O)OR^M11、-OC(=O)R^M11、-NHC(=O)R^M11、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^M11、-C(=O)NR^M11 ₂、-C(=O)R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-CN又は-NO₂である、(1)から(122)のうちのいずれか1つによる化合物。

(124)-R^M1-メタがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-CN又は-NO₂である、(1)から(122)のうちのいずれか1つによる化合物。

(125)-R^M1-メタがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂又は-R^M11Nである、(1)から(122)のうちのいずれか1つによる化合物。

(126)-R^M1-メタがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(122)のうちのいずれか1つによる化合物。

(127)-R^M1-メタがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-OH、-OR^M11、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(122)のうちのいずれか1つによる化合物。

(128)-R^M1-メタがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(122)のうちのいずれか1つによる化合物。

(129)-R^M1-メタがそれぞれ、存在する場合、独立して-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(122)のうちのいずれか1つによる化合物。

(130)-R^M1-メタがそれぞれ、存在する場合、独立して-F又は-Clである、(1)から(122)のうちのいずれか1つによる化合物。

(131)-R^M1-メタがそれぞれ、存在する場合、-Fである、(1)から(122)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M1-パラ
(132)-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-C(=O)R^M11、-C(=O)OR^M11、-OC(=O)R^M11、-NHC(=O)R^M11、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^M11、-C(=O)NR^M11 ₂、-C(=O)R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-CN又は-NO₂である、(1)から(131)のうちのいずれか1つによる化合物。

(133)-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-CN又は-NO₂である、(1)から(131)のうちのいずれか1つによる化合物。

(134)-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-OH、-OR^M11、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-CN又は-NO₂である、(1)から(131)のうちのいずれか1つによる化合物。

(135)-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N又は-CNである、(1)から(131)のうちのいずれか1つによる化合物。

(136)-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N又は-CNである、(1)から(131)のうちのいずれか1つによる化合物。

(137)-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(131)のうちのいずれか1つによる化合物。

(138)-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-OH、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(131)のうちのいずれか1つによる化合物。

(139)-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(131)のうちのいずれか1つによる化合物。

(140)-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、独立して-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(131)のうちのいずれか1つによる化合物。

(141)-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、独立して-F又は-Clである、(1)から(131)のうちのいずれか1つによる化合物。

(142)-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、-Fである、(1)から(131)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M1-オルト、-R^M1-メタ及び-R^M1-パラ
(143)-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、-Fであり、
-R^M1-メタがそれぞれ、存在する場合、-Fであり、
-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、-Fである
(1)から(112)のうちのいずれか1つによる化合物。

特定の基-M¹
(144)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(145)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(146)-M¹が、存在する場合、

である、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-M¹(ヘテロアリール)
やはり、-M¹は、-M¹の環炭素原子と環Aの環炭素原子との間の結合によって、環Aに結合されていることに留意されたい。

(147)-M¹が、存在する場合、5個又は6個の環原子を有する芳香族単環式複素環であり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(148)-M¹が、存在する場合、C_5～6ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(149)-M¹が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(150)-M¹が、存在する場合、独立してチエニル、オキサジアゾリル又はピリジルであり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(151)-M¹が、存在する場合、C₅ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(152)-M¹が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(153)-M¹が、存在する場合、独立してチエニル又はオキサジアゾリルであり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(154)-M¹が、存在する場合、チエニルであり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(155)-M¹が、存在する場合、チエン-2-イルであり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(156)-M¹が、存在する場合、オキサジアゾリルであり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(157)-M¹が、存在する場合、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルであり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(158)-M¹が、存在する場合、C₆ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

(159)-M¹が、存在する場合、独立してピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、(1)から(93)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M1
(160)-R^M1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-C(=O)R^M11、-C(=O)OR^M11、-OC(=O)R^M11、-NHC(=O)R^M11、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^M11、-C(=O)NR^M11 ₂、-C(=O)R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-CN又は-NO₂である、(1)から(159)のうちのいずれか1つによる化合物。

(161)-R^M1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-CN又は-NO₂である、(1)から(159)のうちのいずれか1つによる化合物。

(162)-R^M1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂又は-R^M11Nである、(1)から(159)のうちのいずれか1つによる化合物。

(163)-R^M1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(159)のうちのいずれか1つによる化合物。

(164)-R^M1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-OH、-OR^M11、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(159)のうちのいずれか1つによる化合物。

(165)-R^M1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(159)のうちのいずれか1つによる化合物。

(166)-R^M1がそれぞれ、存在する場合、-R^M11である、(1)から(159)のうちのいずれか1つによる化合物。

(167)-R^M1がそれぞれ、存在する場合、独立して-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(159)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M11
(168)-R^M11がそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～3アルキルである、(1)から(167)のうちのいずれか1つによる化合物。

(169)-R^M11がそれぞれ、存在する場合、独立して-Me又は-Etである、(1)から(167)のうちのいずれか1つによる化合物。

(170)-R^M11がそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(167)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M11X
(171)-R^M11Xがそれぞれ、存在する場合、線状又は分岐状の飽和C_1～4フルオロアルキルである、(1)から(170)のうちのいずれか1つによる化合物。

(172)-R^M11Xがそれぞれ、存在する場合、-CF₃である、(1)から(170)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^M11N
(173)-R^M11Nがそれぞれ、存在する場合、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、-R^M11、-OH及び-OR^M11から選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている、(1)から(172)のうちのいずれか1つによる化合物。

(174)-R^M11Nがそれぞれ、存在する場合、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノである、(1)から(172)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-J(パート2)
(175)-Jが、独立して、

である、(1)から(44)のうちのいずれか1つによる化合物。

(176)-Jが

である、(1)から(44)のうちのいずれか1つによる化合物。

(177)-Jが

である、(1)から(44)のうちのいずれか1つによる化合物。

環B
(178)環Bが、存在する場合、環B1である、(1)から(44)、(175)及び(176)のうちのいずれか1つによる化合物。

(179)環Bが、存在する場合、環B2である、(1)から(44)、(175)及び(176)のうちのいずれか1つによる化合物。

環B1
(180)環B1が、存在する場合、非芳香族単環式C_4～7ヘテロシクリル基であり、1つ以上の置換基-R^B1により場合により置換されている、及び/又は=Oにより場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(178)のうちのいずれか1つによる化合物。

(181)環B1が、存在する場合、独立してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、1つ以上の置換基-R^B1により場合により置換されている、及び/又は=Oにより場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(178)のうちのいずれか1つによる化合物。

(182)環B1が、存在する場合、ピロリジニルであり、1つ以上の置換基-R^B1により場合により置換されている、及び/又は=Oにより場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(178)のうちのいずれか1つによる化合物。

環B2
(183)環B2が、存在する場合、C_5～6ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(179)のうちのいずれか1つによる化合物。

(184)環B2が、存在する場合、5個の環原子を有する複素芳香族単環式環であり、1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(179)のうちのいずれか1つによる化合物。

(185)環B2が、存在する場合、C₅ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(179)のうちのいずれか1つによる化合物。

(186)環B2が、存在する場合、独立してピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(179)のうちのいずれか1つによる化合物。

(187)環B2が、存在する場合、独立してピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルであり、1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(179)のうちのいずれか1つによる化合物。

(188)環B2が、存在する場合、独立してピロリル、イミダゾリル又はピラゾリルであり、1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(179)のうちのいずれか1つによる化合物。

(189)環B2が、存在する場合、独立してイミダゾリル又はピラゾリルであり、1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(179)のうちのいずれか1つによる化合物。

(190)環B2が、存在する場合、イミダゾリルであり、1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(179)のうちのいずれか1つによる化合物。

(191)環B2が、存在する場合、ピラゾリルであり、1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されている、(1)から(44)、(175)、(176)及び(179)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^B1
(192)-R^B1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^BB、-NR^BB ₂、-R^BBN、-C(=O)R^BB、-C(=O)OR^BB、-OC(=O)R^BB、-NHC(=O)R^BB、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^BB、-C(=O)NR^BB ₂、-C(=O)R^BBN、-S(=O)₂R^BB、-CN又は-NO₂である、(1)から(44)、(175)、(176)、(178)及び(180)から(182)のうちのいずれか1つによる化合物。

(193)-R^B1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-NH₂、-NHR^BB、-NR^BB ₂、-R^BBN、-C(=O)R^BB、-C(=O)OR^BB、-OC(=O)R^BB、-NHC(=O)R^BB、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^BB、-C(=O)NR^BB ₂、-C(=O)R^BBN、-S(=O)₂R^BB又は-CNである、(1)から(44)、(175)、(176)、(178)及び(180)から(182)のうちのいずれか1つによる化合物。

(194)-R^B1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-NH₂、-NHR^BB、-NR^BB ₂、-R^BBN又は-S(=O)₂R^BBである、(1)から(44)、(175)、(176)、(178)及び(180)から(182)のうちのいずれか1つによる化合物。

(195)-R^B1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-Cl、-Br、-I又は-S(=O)₂R^BBである、(1)から(44)、(175)、(176)、(178)及び(180)から(182)のうちのいずれか1つによる化合物。

(196)-R^B1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-S(=O)₂R^BB又は-Fである、(1)から(44)、(175)、(176)、(178)及び(180)から(182)のうちのいずれか1つによる化合物。

(197)-R^B1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-OH、-OR^BB、-S(=O)₂R^BB又は-Fである、(1)から(44)、(175)、(176)、(178)及び(180)から(182)のうちのいずれか1つによる化合物。

(198)-R^B1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-OH、-S(=O)₂R^BB又は-Fである、(1)から(44)、(175)、(176)、(178)及び(180)から(182)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^B2
(199)-R^B2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^BB、-NR^BB ₂、-R^BBN、-C(=O)R^BB、-C(=O)OR^BB、-OC(=O)R^BB、-NHC(=O)R^BB、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^BB、-C(=O)NR^BB ₂、-C(=O)R^BBN、-S(=O)₂R^BB、-CN又は-NO₂である、(1)から(44)、(175)、(176)、(179)及び(183)から(191)のうちのいずれか1つによる化合物。

(200)-R^B2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^BB、-NR^BB ₂、-R^BBN、-S(=O)₂R^BB、-CN又は-NO₂である、(1)から(44)、(175)、(176)、(179)及び(183)から(191)のうちのいずれか1つによる化合物。

(201)-R^B2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^BB、-NR^BB ₂、-R^BBN又は-CNである、(1)から(44)、(175)、(176)、(179)及び(183)から(191)のうちのいずれか1つによる化合物。

(202)-R^B2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(44)、(175)、(176)、(179)及び(183)から(191)のうちのいずれか1つによる化合物。

(203)-R^B2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^BB、-OH、-OR^BB、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(44)、(175)、(176)、(179)及び(183)から(191)のうちのいずれか1つによる化合物。

基-R^BB
(204)-R^BBがそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキルである、(1)から(44)及び(175)から(203)のいずれか1つによる化合物。

(205)-R^BBがそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～3アルキルである、(1)から(44)及び(175)から(203)のいずれか1つによる化合物。

(206)-R^BBがそれぞれ、存在する場合、独立して-Me又は-Etである、(1)から(44)及び(175)から(203)のいずれか1つによる化合物。

(207)-R^BBがそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(44)及び(175)から(203)のいずれか1つによる化合物。

基-R^BBX
(208)-R^BBXがそれぞれ、存在する場合、線状又は分岐状の飽和C_1～4フルオロアルキルである、(1)から(44)及び(175)から(207)のいずれか1つによる化合物。

(209)-R^BBXがそれぞれ、存在する場合、-CF₃である、(1)から(44)及び(175)から(207)のいずれか1つによる化合物。

基-R^BBN
(210)-R^BBNがそれぞれ、存在する場合、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、-R^BB、-OH及び-OR^BBから選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(209)のいずれか1つによる化合物。

(211)-R^BBNがそれぞれ、存在する場合、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノである、(1)から(44)及び(175)から(209)のいずれか1つによる化合物。

基-M²(カルボアリール)
(212)-M²が、存在する場合、フェニルであり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(211)のいずれか1つによる化合物。

基-M²(ヘテロアリール)
(213)-M²が、存在する場合、C_5～6ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(211)のいずれか1つによる化合物。

(214)-M²が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(211)のいずれか1つによる化合物。

(215)-M²が、存在する場合、C₅ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(211)のいずれか1つによる化合物。

(216)-M²が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(211)のいずれか1つによる化合物。

(217)-M²が、存在する場合、独立してチエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル又はチアジアゾリルであり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(211)のいずれか1つによる化合物。

(218)-M²が、存在する場合、独立してチエニル、ピロリル又はピラゾリルであり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(211)のいずれか1つによる化合物。

(219)-M²が、存在する場合、独立してチエニル又はピロリルであり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(211)のいずれか1つによる化合物。

(220)-M²が、存在する場合、C₆ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(211)のいずれか1つによる化合物。

(221)-M²が、存在する場合、独立してピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(211)のいずれか1つによる化合物。

(222)-M²が、存在する場合、ピリジルであり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(211)のいずれか1つによる化合物。

基-R^M2
(223)-R^M2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M22、-R^M22X、-OH、-OR^M22、-OR^M22X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M22、-NR^M22 ₂、-R^M22N、-C(=O)R^M22、-C(=O)OR^M22、-OC(=O)R^M22、-NHC(=O)R^M22、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^M22、-C(=O)NR^M22 ₂、-C(=O)R^M22N、-S(=O)₂R^M22、-CN又は-NO₂である、(1)から(44)及び(175)から(222)のいずれか1つによる化合物。

(224)-R^M2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M22、-R^M22X、-OH、-OR^M22、-OR^M22X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M22、-NR^M22 ₂、-R^M22N、-S(=O)₂R^M22、-CN又は-NO₂である、(1)から(44)及び(175)から(222)のいずれか1つによる化合物。

(225)-R^M2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M22、-R^M22X、-OH、-OR^M22、-OR^M22X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M22、-NR^M22 ₂又は-R^M22Nである、(1)から(44)及び(175)から(222)のいずれか1つによる化合物。

(226)-R^M2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M22、-R^M22X、-OH、-OR^M22、-OR^M22X、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(44)及び(175)から(222)のいずれか1つによる化合物。

(227)-R^M2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M22、-OH、-OR^M22、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(44)及び(175)から(222)のいずれか1つによる化合物。

(228)-R^M2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M22、-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(44)及び(175)から(222)のいずれか1つによる化合物。

(229)-R^M2がそれぞれ、存在する場合、独立して-F、-Cl、-Br又は-Iである、(1)から(44)及び(175)から(222)のいずれか1つによる化合物。

基-R^M22
(230)-R^M22がそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～3アルキルである、(1)から(44)及び(175)から(229)のいずれか1つによる化合物。

(231)-R^M22がそれぞれ、存在する場合、独立して-Me又は-Etである、(1)から(44)及び(175)から(229)のいずれか1つによる化合物。

(232)-R^M22がそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(44)及び(175)から(229)のいずれか1つによる化合物。

基-R^M22X
(233)-R^M22Xがそれぞれ、存在する場合、線状又は分岐状の飽和C_1～4フルオロアルキルである、(1)から(44)及び(175)から(232)のいずれか1つによる化合物。

(234)-R^M22Xがそれぞれ、存在する場合、-CF₃である、(1)から(44)及び(175)から(232)のいずれか1つによる化合物。

基-R^M22N
(235)-R^M22Nがそれぞれ、存在する場合、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、-R^M22、-OH及び-OR^M22から選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている、(1)から(44)及び(175)から(234)のいずれか1つによる化合物。

(236)-R^M22Nがそれぞれ、存在する場合、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノである、(1)から(44)及び(175)から(234)のいずれか1つによる化合物。

基-R^J1
(237)-R^J1がそれぞれ、存在する場合、-Hである、(1)から(44)及び(175)から(236)のいずれか1つによる化合物。

(238)-R^J1がそれぞれ、存在する場合、-R^JJである、(1)から(44)及び(175)から(236)のいずれか1つによる化合物。

基-R^J2
(239)-R^J2がそれぞれ、存在する場合、-Hである、(1)から(44)及び(175)から(238)のいずれか1つによる化合物。

(240)-R^J2がそれぞれ、存在する場合、-R^JJである、(1)から(44)及び(175)から(238)のいずれか1つによる化合物。

基-R^J3
(241)-R^J3が、存在する場合、-R^JJである、(1)から(44)及び(175)から(240)のいずれか1つによる化合物。

基-R^J4及び-R^J5
(242)-R^J4が、存在する場合、独立して-H、-R^JJ又は-L^JJ-OHであり、
-R^J5が、存在する場合、独立して-H、-R^JJ又は-L^JJ-OHである、又は
-R^J4及び-R^J5が、存在する場合、一緒になって=Oを形成する、
(1)から(44)及び(175)から(241)のいずれか1つによる化合物。

(243)-R^J5が、存在する場合、-Hである、(1)から(44)及び(175)から(241)のいずれか1つによる化合物。

(244)-R^J4が、存在する場合、独立して-H、-R^JJ又は-L^JJ-OHであり、
-R^J5が、存在する場合、-Hである、又は
-R^J4及び-R^J5が、存在する場合、一緒になって=Oを形成する、
(1)から(44)及び(175)から(241)のいずれか1つによる化合物。

(245)-R^J4が、存在する場合、-Hであり、
-R^J5が、存在する場合、-Hである、
(1)から(44)及び(175)から(241)のいずれか1つによる化合物。

基-R^JJ
(246)-R^JJがそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～3アルキルである、(1)から(44)及び(175)から(245)のいずれか1つによる化合物。

(247)-R^JJがそれぞれ、存在する場合、独立して-Me又は-Etである、(1)から(44)及び(175)から(245)のいずれか1つによる化合物。

(248)-R^JJがそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(44)及び(175)から(245)のいずれか1つによる化合物。

基-L^JJ-
(249)-L^JJ-がそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～3アルキレンである、(1)から(44)及び(175)から(248)のいずれか1つによる化合物。

(250)-L^JJ-がそれぞれ、存在する場合、独立して-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、(1)から(44)及び(175)から(248)のいずれか1つによる化合物。

(251)-L^JJ-がそれぞれ、存在する場合、独立して-CH₂-又は-CH₂CH₂-である、(1)から(44)及び(175)から(248)のいずれか1つによる化合物。

特定の実施形態
(252)以下の式のうちの1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である、(1)による化合物:

(253)以下の式のうちの1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である、(1)による化合物:

(254)以下の式のうちの1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である、(1)による化合物:

組合せ物
明確にするため、個々の実施形態の文脈において記載されている本化合物のある特定の特徴はまた、単一の実施形態に組み合わせて提供されてもよいことが理解される。反対に、簡潔にするため、単一実施形態の文脈において記載されている本化合物の様々な特徴はまた、個別に又は任意の好適な部分組合せで提供されてもよい。可変基(例えば、-Q-、-J、R¹、R³、R⁴など)によって表される化学基に関する実施形態のすべての組合せが、本開示によって具体的に包含されており、このような組合せが安定な化合物(すなわち、単離することができる、特徴付けすることができる、及び生物活性を試験することができる化合物)である化合物を包含する程度に、ありとあらゆる組合せが個々に及び明示的にまさに開示されているかのごとく、本明細書において開示されている。さらに、このような可変基を記載する実施形態に列挙されている化学基のすべての部分組合せが、本開示によって具体的にやはり包含され、化学基のありとあらゆるこのような部分組合せが個々にかつ明示的に本明細書においてまさに開示されているかのごとく、本明細書において開示されている。

実質的に精製された形態
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び/又は不純物を実質的に含まない形態の本明細書に記載されているALDHI化合物に関する。

一実施形態では、実質的に精製された形態は、少なくとも50重量%、例えば少なくとも60重量%、例えば少なくとも70重量%、例えば少なくとも80重量%、例えば少なくとも90重量%、例えば少なくとも95重量%、例えば少なくとも97重量%、例えば少なくとも98重量%、例えば少なくとも99重量%である。

別段の指定がない限り、実質的に精製されている形態とは、任意の立体異性体又は鏡像異性体の形態の化合物を指す。例えば、一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、立体異性体の混合物、すなわち他の化合物に関して精製されたものを指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、1種の立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、鏡像異性体の混合物を指す。一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、鏡像異性体の等モル混合物(すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体)を指す。一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、1つの鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。

一実施形態では、不純物は、50重量%以下、例えば、40重量%以下、例えば、30重量%以下、例えば、20重量%以下、例えば、10重量%以下、例えば、5重量%以下、例えば、3重量%以下、例えば、2重量%以下、例えば、1重量%以下を表す。

指定しない限り、不純物は、他の化合物、すなわち立体異性体又は鏡像異性体以外のものを指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物及び他の立体異性体を指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物及び他の鏡像異性体を指す。

一実施形態では、実質的に精製された形態は、少なくとも60%光学的に純粋(すなわち、化合物の60%は、モル基準で所望の立体異性体又は鏡像異性体であり、40%が、望ましくない立体異性体又は鏡像異性体である)、例えば少なくとも70%光学的に純粋、例えば少なくとも80%光学的に純粋、例えば、少なくとも90%光学的に純粋、例えば少なくとも95%光学的に純粋、例えば少なくとも97%光学的に純粋、例えば少なくとも98%光学的に純粋、例えば少なくとも99%光学的に純粋である。

異性体
ある特定の化合物は、以下に限定されないが、cis及びtrans体;E及びZ体;c、t及びr体;エンド体及びエキソ体;R、S及びメソ体;D及びL体;d及びl体;(+)及び(-)体;ケト体、エノール体及びエノラート体;syn体及びanti体;シンクリナル体及びアンチクリナル体;α体及びβ体;アキシャル体及びエカトリアル体;ボート体、椅子体、ツイスト体、エンベロープ体及び半椅子体;並びにそれらの組合せを含む、1つ以上の特定の幾何学体、光学体、鏡像異性体、ジアステレオマー体、エピマー体、アトロプ体、立体異性体、互変異性体、立体構造体又はアノマー体で存在することができ、本明細書のこれ以降、「異性体」(又は「異性形態」)として総称する。

構造のクラスを言及する場合、そのクラス内に収まる構造異性形態が当然に含まれ得る(例えば、C_1～7アルキルには、n-プロピル及びイソ-プロピルが含まれ、ブチルには、n-、イソ-、sec-及びtert-ブチルが含まれ;メトキシフェニルには、オルト-、メタ-及びパラ-メトキシフェニルが含まれる)。しかし、特定の基又は置換パターンを言及する場合、空間の位置によってよりはむしろ、原子間の結合に関して異なる他の構造体(又は、構成異性体)を含むことは意図されていない。例えば、メトキシ基を述べる場合、-OCH₃は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、すなわち-CH₂OHを述べていると解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルを具体的に述べる場合、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルを述べているとは解釈されるべきではない。

上記の除外は、例えば、以下の互変異性対:ケト/エノール(以下に例示)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ及びニトロ/aci-ニトロにあるように、互変異性体、例えばケト体、エノール体及びエノラート体に関するものではない。本明細書において、1つ互変異性体を述べる場合、両方の互変異性体を包含することが意図される。

例えば、1H-ピリジン-2-オン-5-イル及び2-ヒドロキシル-ピリジン-5-イル(以下に示されている)は、相互に互変異性体である。本明細書において、1つのものを述べる場合、両方を包含することが意図される。

用語「異性体」には、1つ以上の同位体置換を有する化合物が具体的に含まれることに留意されたい。例えば、Hは、¹H、²H(D)及び³H(T)を含む任意の同位体であってもよい;Cは、¹²C、¹³C及び¹⁴Cを含む任意の同位体であってもよい;Oは、¹⁶O及び¹⁸Oを含む任意の同位体であってもよい;などである。

別段の指定がない限り、特定の化合物を述べる場合、その混合物(例えば、ラセミ体混合物)を含めた、このような異性体のすべてが含まれる。このような異性体の調製方法(例えば、不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー手段)は、当分野において公知であるか、又は本明細書において教示されている方法、若しくは公知の様式で公知方法を適応することにより容易に得られる。

塩
化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製する、精製する及び/若しくは取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeらの1977年「Pharmaceutically Acceptable Salts」、J.Pharm.Sci.、66巻、1～19頁に議論されている。

例えば、化合物が陰イオン性である場合、又は陰イオン性となり得る官能基(例えば-COOHは、-COO^-となり得る)を有する場合、塩は、好適な陽イオンを用いて形成することができる。好適な無機陽イオンの例には、以下に限定されないが、アルカリ金属イオン、例えばNa⁺及びK⁺、アルカリ土類陽イオン、例えばCa²⁺及びMg²⁺、並びに他の陽イオン、例えばAl³⁺、並びにアンモニウムイオン(すなわち、NH₄ ⁺)が含まれる。好適な有機陽イオンの例には、以下に限定されないが、置換アンモニウムイオン(例えば、NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)が含まれ、例えば、ここでは、Rはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～18アルキル、C_3～8シクロアルキル、C_3～8シクロアルキル-C_1～6アルキル及びフェニル-C_1～6アルキルであり、フェニル基は場合により置換されている。一部の好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンから誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、N(CH₃)₄ ⁺である。

化合物が陽イオン性である場合、又はプロトン化されると、陽イオン性となり得る(例えば-NH₂は、-NH₃ ⁺となり得る)官能基を有する場合、塩は、好適な陰イオンと形成され得る。

例えば、親構造が陽イオン性基(例えば、-NMe₂ ⁺)を含有する場合、又はプロトン化されると、陽イオン性となり得る(例えば-NH₂は、-NH₃ ⁺となり得る)官能基を有する場合、塩は、好適な陰イオンと形成され得る。第四級アンモニウム化合物の場合、正電荷と電荷を打ち消すために、対陰イオンが一般に常に存在する。化合物が、陽イオン性基(例えば、-NMe₂ ⁺、-NH₃ ⁺)に加え、陰イオンを形成することができる基(例えば、-COOH)も含有する場合、分子内塩(双性イオンとも称される)が形成されることがある。

好適な無機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下の無機酸:塩化水素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸に由来するものが含まれる。

好適な有機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下の有機酸:2-アセチルオキシ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオ酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から誘導されるものが含まれる。好適な有機陰イオンポリマーの例には、以下に限定されないが、以下のポリマー酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが含まれる。

別段の指定がない限り、特定の化合物を言及する場合、その塩形態も含まれる。

溶媒和物及び水和物
化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する及び/若しくは取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「溶媒和物」は、本明細書において、慣用的な意味で使用され、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒との複合体を指す。溶媒が水である場合、その溶媒和物は、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶのが好都合となり得る。

別段の指定がない限り、特定の化合物を述べる場合、溶媒和物及びその水和物形態も含まれる。

化学的保護形態
化学的保護形態の化合物を調製する、精製する及び/若しくは取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「化学的保護形態」は、本明細書では、慣用的に化学的な意味で使用され、1つ以上の反応性官能基が特定の条件下(例えば、pH、温度、放射線照射、溶媒、反応性化学試薬など)で望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際に、周知の化学的方法が使用されて、そうでなければ特定の条件下で反応性を示すと思われる非反応性官能基を可逆的にもたらす。化学的保護形態では、1つ以上の反応性官能基は、保護された基又は保護する基(代替として、マスクされた基若しくはマスクする基、又はブロックされた基若しくはブロックする基として)の形態にある。反応性官能基を保護することによって、保護された基に影響を及ぼすことなく、他の未保護反応性官能基を含む反応を行うことができる。通常、後続工程において、分子の残りに実質的に影響を及ぼすことなく、保護する基は除去されることができるか、又はマスクする基は変換され得る。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green及びP.Wuts;第4版;John Wiley and Sons、2006年)を参照されたい。

幅広い様々なこのような「保護する」、「ブロックする」又は「マスクする」方法は、有機合成において、幅広く使用されており、周知である。例えば、2つの非等価な反応性官能基を有する化合物(反応性官能基の両方が、特定の条件下で反応性を示す)は誘導体化されて、上記官能基の1つを「保護された状態」、すなわち特定の条件下で非反応性状態にすることができ、そのように保護されて、この化合物は、1つの反応性官能基だけを実際上有する反応体として使用することができる。所望の反応(他の官能基を含む)が完了した後、その保護された基は、「脱保護」されて、その保護された基をその元の官能基に戻すことができる。

例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として、例えばt-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)又はトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルエーテル;又はアセチルエステル(-OC(=O)CH₃、-OAc)として保護され得る。

例えば、アミン基は、例えば、アミド(-NRCO-R)として、例えば:アセトアミド(-NHCO-CH₃)として;又はカルバメート(-NRCO-OR)として、例えば:ベンジルオキシカルバメート(-NHCO-OCH₂C₆H₅、-NH-Cbz)として、t-ブトキシカルバメート(-NHCO-OC(CH₃)₃、-NH-Boc)として;2-ビフェニル-2-プロポキシカルバメート(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅、-NH-Bpoc)として、9-フルオレニルメトキシカルバメート(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシカルバメート(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシカルバメート(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシカルバメート(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として又は2(-フェニルスルホニル)エチルオキシカルバメート(-NH-Psec)として;又は好適な場合(例えば、環式アミン)、ニトロキシドラジカル(>N-O●)として;又は好適な場合(例えば、複素環式窒素)、2-トリメチルシリルエトキシメチル(N-SEM)として保護され得る。

プロドラッグ
化合物をプロドラッグの形態で調製する、精製する及び/若しくは取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用する場合、所望の活性化合物をインビボで生じる化合物に関する。通常、プロドラッグは不活性であるか、又は所望の活性化合物ほど活性でないが、有利な取り扱い、投与又は代謝特性を実現することがある。

例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される、代謝に不安定なエステル)である。代謝中に、エステル基(-C(=O)OR)は、開裂して活性薬を生じる。このようなエステルは、適宜、親化合物中に存在する任意の他の反応性基を保護する前に、例えば親化合物中の任意のカルボン酸基(-C(=O)OH)をエステル化することにより形成することができ、その後に必要な場合、脱保護される。

組成物
同様に、本明細書に記載されているALDHI化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)が、本明細書に記載されている。

同様に、本明細書に記載されているALDHI化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を混合する工程を含む、組成物(例えば、医薬組成物)を調製する方法が、本明細書に記載されている。

使用
本明細書に記載されているALDHI化合物は、ALDH1A3酵素を阻害する(例えば、ALDH1A3酵素の活性若しくは機能を阻害する、又は低下させる、又は遮断する)。

したがって、本明細書に記載されているALDHI化合物は、例えば、ALDH1A3酵素の阻害によって(例えば、ALDH1A3酵素の活性若しくは機能の阻害、又は低下、又は遮断によって)改善される障害(例えば、疾患)の処置に有用である。

ALDH1A3酵素を阻害する方法における使用
同様に、インビトロ又はインビボで、ALDH1A3酵素を阻害する(例えば、ALDH1A3酵素の活性若しくは機能を阻害する、又は低下させる、又は遮断する)方法であって、ALDH1A3酵素を有効量の本明細書に記載されているALDHI化合物に接触させる工程を含む、方法が本明細書に記載されている。

同様に、細胞において、インビトロ又はインビボでALDH1A3酵素を阻害する(例えば、ALDH1A3酵素の活性若しくは機能を阻害する、又は低下させる、又は遮断する)方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載されているALDHI化合物に接触させる工程を含む、方法が本明細書に記載されている。

一実施形態では、本方法はインビトロで行われる。

一実施形態では、本方法はインビボで行われる。

一実施形態では、ALDHI化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で提供される。

当業者は、候補化合物がALDH1A3酵素を阻害する(例えば、ALDH1A3酵素の活性若しくは機能を阻害する、又は低下させる、又は遮断する)か否かを容易に判定することができる。例えば、好適なアッセイは、本明細書に記載されている、及び/又は当分野において公知である。

当業者は、候補化合物が、細胞において、ALDH1A3酵素を阻害する(例えば、ALDH1A3酵素の活性若しくは機能を阻害する、又は低下させる、又は遮断する)か否かを容易に判定することができる。例えば、細胞の試料はインビトロで成長させて、化合物を前記細胞に接触するようにし、それらの細胞に及ぼす化合物の作用を観察することができる。「作用」の一例として、細胞の形態学的状態(例えば、生存しているか又は死滅しているか)を判定することができる。本化合物が、細胞に影響を及ぼすことが見出された場合、これは、同じ細胞タイプの細胞を有する対象(例えば、患者)を処置する方法において、該化合物の有効性の予後マーカー又は診断マーカーとして使用され得る。「作用」の別の例として、本化合物と細胞中の標的との直接的な相互作用は、例えば、比色、蛍光量又は発光量の読取り値を使用して測定され得る(例えば、「ターゲットエンゲージメントアッセイ」)。

細胞増殖などを阻害する方法における使用
本明細書に記載されているALDHI化合物は、例えば、(a)細胞増殖を調節(例えば、阻害)すること、(b)細胞周期進行を阻害すること、(c)アポトーシスを促進すること、(d)クローン原性を低下させること、(e)腫瘍様塊の成長又は自己再生を低下させることができるか、又は(f)これらの1つ以上の組合せとすることができる。

したがって、インビトロ又はインビボで、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)を調節(例えば、阻害)する、細胞周期進行を阻害する、アポトーシスを促進する、クローン原性を低下させる、腫瘍様塊の成長又は自己再生を低下させる方法、又はこれらの1つ以上の組合せであって、細胞に有効量の本明細書に記載されているALDHI化合物を接触させる工程を含む、上記の方法又は組合せが本明細書においてやはり記載されている。

一実施形態では、本方法はインビトロで行われる。

一実施形態では、本方法はインビボで行われる。

例えば、血液(例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球、赤血球、血小板を含む)、肺、胃腸管(例えば、腸、結腸を含む)、胸部(乳房)、卵巣、前立腺、肝臓(肝)、腎臓(腎)、膀胱、膵臓、脳及び皮膚細胞を含めた、任意のタイプの細胞が処置され得るか、又は標的とされ得る。

当業者は、候補化合物が細胞増殖などを調節(例えば、阻害)するか否かを容易に判定することができる。例えば、特定の化合物によってもたらされる活性を評価するために都合よく使用することができるアッセイは、本明細書に記載されている、及び/又は当分野において公知である。

本明細書に記載されているALDHI化合物は、細胞移動及び浸潤を阻害することができ、例えば、転移を阻害することができる。

本明細書に記載されているALDHI化合物は、抵抗性細胞集団において、別の薬剤への感受性を回復させることができる。

本明細書に記載されているALDHI化合物は、細胞集団において、別の薬剤への抵抗性の出現を阻止することができる。

治療の方法における使用
同様に、治療によるヒト又は動物の身体の処置の方法において使用するための、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されているALDHI化合物が、本明細書に記載されている。

同様に、治療によるヒト又は動物の身体の処置の方法における、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法における、本明細書に記載されているALDHI化合物の使用が、本明細書に記載されている。

医薬の製造における使用
同様に、例えば、処置の方法において使用するための、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法において使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されているALDHI化合物の使用が、本明細書に記載されている。

一実施形態では、医薬はALDHI化合物を含む。

処置の方法
同様に、処置の方法、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法であって、処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態の、治療有効量の本明細書に記載されているALDHI化合物を投与する工程を含む方法が、本明細書に記載されている。

処置される障害- ALDH1A3酵素の阻害により改善される障害
一実施形態(例えば、治療の方法において使用するための化合物、治療の方法における使用、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置とは、ALDH1A3酵素の阻害によって(例えば、ALDH1A3酵素の活性若しくは機能の阻害又は低下又は遮断によって)改善される障害(例えば、疾患)の処置のことである。

処置される障害
一実施形態(例えば、治療の方法において使用するための化合物、治療の方法における使用、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置とは、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)、例えば、増殖性障害、がん、糖尿病、心血管障害などの処置のことである。

増殖性障害
一実施形態では、障害は増殖性障害である。

用語「増殖性障害」は、本明細書において使用する場合、望ましくない過剰な細胞又は異常な細胞、例えば新生物又は肥厚成長という望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。

一実施形態では、増殖性障害は、例えば:新生物、肥厚、腫瘍(例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫)、がん、乾癬、骨疾患、(例えば、結合組織の)線維増殖性障害、肺線維症、アテローム性動脈硬化及び血管における平滑筋細胞増殖、例えば狭窄又は血管形成術後の再狭窄を含めた、良性、前悪性、悪性、前転移性、転移性又は非転移性細胞増殖を特徴とする。

がん
一実施形態では、障害はがんである。

一実施形態では、がんは以下である:
骨又は筋肉の肉腫、例えば:骨がん;硬骨肉腫;軟骨肉腫;ユーイング肉腫;心臓がん;平滑筋肉腫;骨の悪性線維性組織球腫;骨肉腫;又は横紋筋肉腫;
脳及び神経系がん、例えば:
星状細胞腫;脳がん;脳幹神経膠腫;小脳星状細胞腫;大脳星状細胞腫;上衣腫;膠芽腫;神経膠腫;髄芽腫;神経芽細胞腫;乏突起神経膠腫;毛様細胞性星状細胞腫;松果体星状細胞腫;下垂体腺腫;原始神経外胚葉性腫瘍;神経鞘腫;又は視覚経路及び視床下部神経膠腫;
乳がん、例えば:乳がん;侵襲性篩状癌;炎症性乳がん;浸潤性小葉癌;髄様癌;男性の乳がん;葉状腫瘍;又は管状癌;
内分泌系がん、例えば:副腎がん;副腎皮質癌;甲状腺乳頭がん;甲状腺濾胞がん;膵島細胞癌;多発性内分泌腫瘍症候群;副甲状腺がん;褐色細胞腫;甲状腺がん;又は甲状腺がん;
眼のがん、例えば:網膜芽細胞腫;又はぶどう膜黒色腫;
胃腸がん、例えば:
肛門がん;虫垂がん;胆管がん;腸がん;胆管細胞癌;大腸腺癌;結腸腺腫;結腸がん;膵外分泌癌;肝外胆管がん;胆嚢がん;胃(gastric)(胃(stomach))がん;胃腸がん;消化管カルチノイド腫瘍;消化管カルチノイド腫瘍;胃腸管間質腫瘍(GIST);肝細胞がん;肝芽腫;腎臓がん;大腸がん;肝臓がん;大腸(ocolorectal)がん;膵臓がん;直腸がん;又は小腸がん;
泌尿生殖器がん又は婦人科がん、例えば:膀胱がん;子宮頚がん;子宮内膜がん;性腺外胚細胞腫瘍;尿生殖器がん;妊娠性絨毛腫瘍;婦人科がん;卵巣がん;卵巣上皮がん;卵巣胚細胞腫瘍;陰茎がん;前立腺がん;腎細胞癌;腎盂及び尿管、移行上皮がん;精上皮腫;奇形癌腫;精巣がん;尿管及び腎盂の移行上皮がん;尿道がん;子宮肉腫;膣がん;外陰がん;又はウィルムス腫瘍;
頭頚部のがん、例えば:食道がん;頭頚部がん;頭頚部扁平上皮癌;下咽頭がん;;鼻咽腔がん;鼻咽頭癌;口内がん;中咽頭がん;副鼻腔及び鼻腔がん;咽頭がん;又は唾液腺がん;
造血組織がん、例えば:
形質細胞腫瘍、例えば、形質細胞腫又は多発性骨髄腫;
白血病、例えば:急性二表現型白血病;急性好酸球性白血病;急性リンパ芽球性白血病;急性骨髄性樹状細胞白血病;急性骨髄性白血病;急性前骨髄球性白血病;B細胞前リンパ球性白血病;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;有毛細胞白血病;大顆粒リンパ球性白血病;肥満細胞性白血病;前駆体Bリンパ芽球性白血病;T細胞前リンパ球性白血病;
リンパ腫、例えば:AIDS関連リンパ腫;未分化大細胞型リンパ腫;血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫;バーキットリンパ腫;皮膚T細胞リンパ腫;びまん性大細胞型B細胞リンパ腫;濾胞性リンパ腫;肝脾T細胞リンパ腫;ホジキンリンパ腫;血管内大細胞型B細胞リンパ腫;リンパ腫様肉芽腫症;リンパ形質細胞性リンパ腫;マントル細胞リンパ腫;辺縁帯B細胞リンパ腫;縦隔大細胞型B細胞リンパ腫;粘膜関連リンパ組織リンパ腫;菌状息肉腫;節性辺縁帯B細胞リンパ腫;非ホジキンリンパ腫;形質芽球性リンパ腫;原発性中枢神経系リンパ腫;原発性皮膚濾胞性リンパ腫;原発性皮膚免疫細胞腫;原発性滲出性リンパ腫;セザリー症候群;又は脾臓周辺帯リンパ腫;又は
骨髄異形成症候群;
皮膚がん、例えば:基底細胞癌;隆起性皮膚線維肉腫;線維肉腫;角化棘細胞腫;悪性黒色腫;黒色腫;メルケル細胞癌;脂腺癌;又は扁平上皮癌;
胸郭がん及び呼吸器がん、例えば:腺癌;気管支腺腫;気管支カルチノイド;喉頭がん;肺がん;縦隔がん;中皮腫;非小細胞肺がん;腹膜がん;胸膜肺芽腫;小細胞肺がん;胸腺癌;又は胸腺腫癌;
HIV/AIDS関連がん、例えば、カポジ肉腫;
又は他のがん、例えば、類上皮血管内皮腫;線維形成性小細胞腫瘍;又は脂肪肉腫。

一実施形態では、がんは以下である:
黒色腫
線維肉腫
乳がん、例えばトリプルネガティブサブタイプ乳がん
神経膠腫
膠芽腫
肺がん、例えば非小細胞肺がん
中皮腫
甲状腺がん
腎細胞癌
膵臓がん
胃がん
大腸がん
胆嚢がん
胆管細胞癌
神経芽細胞腫
精巣胚細胞がん
卵巣がん又は
前立腺がん。

一実施形態では、がん(例えば、上記)は、ALDH1A3の発現異常を特徴とする。

一実施形態では、がん(例えば、上記)は、ALDH1A3の過剰発現を特徴とする。

一実施形態では、がん(例えば、上記)は、化学療法抵抗性がん及び/又は放射線治療抵抗性がんとして特徴付けられるか、又はさらに特徴付けられる。

一実施形態では、がん(例えば、上記)は、免疫療法抵抗性がんとして特徴付けられるか、又はさらに特徴付けられる。

一実施形態では、がん(例えば、上記)は、制御性T細胞の存在によって又は存在量の上昇によって特徴付けられる免疫療法抵抗性がんとして特徴付けられるか、又はさらに特徴付けられる。

一実施形態では、がん(例えば、上記)は、転移性がんとして特徴付けられるか、又はさらに特徴付けられる。

肥満
一実施形態では、障害は、肥満又は肥満の合併症である。

一実施形態では、障害は肥満である。

一実施形態では、障害は、II型糖尿病を含めた、肥満の合併症である。

糖尿病
一実施形態では、障害は糖尿病である。

一実施形態では、障害はII型糖尿病である。

心血管障害
一実施形態では、障害は心血管障害である。

一実施形態では、障害は再狭窄である。

一実施形態では、障害は内膜過形成である。

一実施形態では、障害は血管再建後の内膜過形成である。

一実施形態では、障害は、冠動脈血管形成術/ステント留置術後の内膜過形成、バイパス静脈移植、動静脈瘻(例えば、透析アクセスのため)又は同種移植片移植である。

一実施形態では、障害は肺動脈性高血圧症(PAH)である。

処置
用語「処置」とは、一般に、本明細書において使用する場合、障害(例えば、疾患)を処置する文脈では、ある所望の治療効果、例えば、障害の進行の阻害(例えば、進行速度の低下、進行速度の停止を含む)、障害の症状の緩和、障害の改善及び障害の治癒が実現される、ヒト又は動物(例えば、獣医学的用途において)の処置に関する。予防的手段(すなわち、予防)としての処置も含まれる。例えば、障害を未だ発症していないが、障害を発症するリスクにある対象(例えば、患者)の場合の使用が、用語「処置」によって包含される。

例えば、がんの処置は、がんの進行の低減、がんの症状の軽減、がんの出現率の低下、がんの予防などが含まれる。

用語「治療有効量」は、本明細書において使用する場合、化合物若しくは物質、化合物を含む組成物、又は剤形のそのような量であって、所望の処置レジメンに従い投与されると、ある所望の治療効果を生じるのに有効で、妥当な利益/リスク比に見合う量に関する。

併用療法
用語「処置」は、本明細書において使用する場合、併用処置及び併用療法を含み、この場合、2つ以上の処置又は治療法が、例えば、逐次に又は同時に組み合わされる。例えば、本明細書に記載されているALDHI化合物はまた、例えば、他の薬剤と連携した併用療法で使用されてもよい。

したがって、1種以上(例えば、1種、2種、3種、4種など)の追加的な治療剤と組み合わせた本明細書に記載されているALDHI化合物もまた、本明細書に記載されている。

特定の組合せは、共通した一般的な知識、及び熟練医師に公知の投与レジメンを使用して投与量を選択する医師の自由裁量にある。

薬剤(例えば、本明細書に記載されているALDHI化合物及び1種以上の他の薬剤)は、同時又は逐次に投与されてもよく、個別の様々な用量スケジュールで及び様々な経路によって投与されてもよい。例えば、薬剤は、逐次に投与される場合、間隔を近く設けて(例えば、5～10分間の期間にわたる)、又は一層長い間隔(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間又はそれより長い時間、間隔を空ける、又は必要な場合、さらに一層長い期間、間隔を空ける)で投与され得、正確な投与量レジメンは、治療剤の特性と整合する。

薬剤(例えば、本明細書に記載されているALDHI化合物及び1種以上の他の薬剤)は、単一剤形で一緒に製剤化されてもよく、又は代替的に、個々の薬剤は個別に製剤化されてもよく、場合によりそれらを使用するための説明書と共に、キットの形態で一緒に提供されてもよい。

一実施形態では、他の薬剤(例えば、追加的な治療剤)は、免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤である。

他の使用
本明細書に記載されているALDHI化合物はまた、ALDH1A3酵素を阻害するため(例えば、ALDH1A3酵素の活性若しくは機能を阻害するため、又は低下させるため、又は遮断するため)の細胞培養向け添加物として使用されてもよい。

本明細書に記載されているALDHI化合物はまた、例えば、候補宿主が対象とする化合物による処置から利益を受ける可能性が高いかどうかを判定するため、インビトロでのアッセイの一部として使用されてもよい。

本明細書に記載されているALDHI化合物は、例えば、他の活性化合物、すなわち他のALDH1A3酵素阻害剤などを特定するため、アッセイにおける標準品として使用されてもよい。

キット
同様に、(a)好適な容器中で、及び/又は好適な包装で組成物(例えば、医薬組成物)として好ましくは供給される、本明細書に記載されているALDHI化合物、及び(b)例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法における使用説明書、例えば本化合物を投与する方法に関する書面による説明書を含むキットが、本明細書において記載されている。

書面による説明書はまた、ALDHI化合物が好適な処置である適応症のリストを含むことができる。

投与経路
ALDHI化合物、又はALDHI化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢、又は局所的(すなわち、所望の作用部位)であろうとなかろうと、任意の好都合の投与経路によって対象に投与されてもよい。

投与経路は、例えば、経口(例えば、服用による);口内;舌下;経皮(例えば、パッチ剤、プラスター剤などによるものを含む);経粘膜(例えば、パッチ剤、プラスター剤などによるものを含む);鼻内(例えば、鼻内噴霧剤による);眼(例えば、点眼剤による);肺(例えば、口又は鼻から、例えばエアロゾルによるものを使用する、例えば吸入療法又は吸送療法による);直腸(例えば、坐剤又は浣腸による);膣(例えば、ペッサリーによる);例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下及び胸骨内を含めた、注入による非経口;例えば、皮下又は筋肉内へのデポ剤又はレザーバーの埋め込みによるものを含む。

対象
対象(例えば、患者)は、無脊椎動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤を持つ哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、ウシ)、霊長類、サル類(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)又はヒトとすることができる。

さらに、対象(例えば、患者)は、発育のその形態のいずれか、例えば、胎児であってもよい。

好ましい一実施形態では、対象(例えば、患者)はヒトである。

製剤
ALDHI化合物は単独で投与することが可能であるが、本明細書に記載されている少なくとも1つのALDHI化合物を当業者に周知の1種以上の他の薬学的に許容される成分(例えば、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝液、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含む)と一緒に含む医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬)として該化合物を提供することが好ましい。製剤は、他の活性剤、例えば、他の治療剤又は予防剤をさらに含んでもよい。

したがって、上で定義した医薬組成物、及び本明細書に記載されている少なくとも1つのALDHI化合物を当業者に周知の1種以上の他の薬学的に許容される成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合する工程を含む医薬組成物を作製する方法もまた、本明細書に記載されている。個別の単位(例えば、錠剤など)として製剤化される場合、各単位は、所定量(投与量)の化合物を含有する。

用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用する場合、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、問題の対象(例えば、ヒト)の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合う、化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関する。担体、希釈剤、賦形剤などもそれぞれ、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。

好適な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準医薬品の教書、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippinott Williams and Wilkins、2005;Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第22版、Pharmaceutical Press、2012;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients、第7版、Pharmaceutical Press、2012に見出すことができる。

製剤は、調剤学の分野で周知の任意の方法により調製されてもよい。このような方法は、本化合物を1種以上の副成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、製剤は、本化合物を担体(例えば、液体担体、微粉砕固体担体など)と均一かつ密にして一緒にし、必要な場合、生成物を成形することによって調製される。

製剤は、急速又は緩徐放出;即時放出、遅延放出、時間調節放出若しくは持続放出、又はそれらの組合せを実現するよう調製されてもよい。

製剤は、液体、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、点滴剤、錠剤(例えば、コーティング錠剤を含む)、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カプセル剤(例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、発泡体剤、噴霧剤、ミスト剤又はエアロゾル剤の形態にあるのが好適であり得る。

製剤は、パッチ剤、粘着性プラスター剤、包帯、ドレッシング剤などとして好適に提供されてもよく、これは、1つ以上の化合物、及び場合により、例えば、貫通促進剤、浸透促進剤及び吸収促進剤を含めた1種以上の他の薬学的に許容される成分と共に含浸される。製剤はまた、デポ剤又はレザーバーの形態で好適なことに提供されてもよい。

本化合物は、1種以上の他の薬学的に許容される成分に溶解させてもよく、懸濁させてもよく、又はこれらと混合されてもよい。本化合物は、化合物が、例えば血液構成成分又は1つ以上の臓器を標的とするよう設計されているリポソーム又は他のマイクロ微粒子中で供給されてもよい。

経口投与(例えば、服用による)に好適な製剤には、液体剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤が含まれる。

口腔投与に好適な製剤には、洗口剤、ロゼンジ剤、パステル剤、並びにパッチ剤、粘着性プラスター剤、デポ剤及びレザーバーが含まれる。ロゼンジ剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に本化合物を通常、含む。パステル剤は、不活性マトリックス、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア中に本化合物を通常、含む。洗口剤は、好適な液体担体中に本化合物を通常含む。

舌下投与に好適な製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カプセル剤及び丸剤が含まれる。

経口用経粘膜投与に好適な製剤には、液体剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、洗口剤、ロゼンジ剤、パステル剤、並びにパッチ剤、粘着性プラスター剤、デポ剤及びレザーバーが含まれる。

非経口用経粘膜投与に好適な製剤には、液体剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、並びにパッチ剤、粘着性プラスター剤、デポ剤及びレザーバーが含まれる。

経皮投与に好適な製剤には、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤及び油剤、並びにパッチ剤、粘着性プラスター剤、包帯、ドレッシング剤、デポ剤及びレザーバーが含まれる。

錠剤は、場合により1種以上の副成分と共に、慣用的な手段、例えば圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース、リン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム);表面活性剤又は分散剤又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム);保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);フレーバー、フレーバー増強剤及び甘味剤のうちの1種以上と場合により混合された、自由流動形態、例えば粉末又は顆粒の本化合物を好適な機器で圧縮することによって調製することができる。成形済み錠剤は、不活性液状希釈剤により湿潤させた粉末にした化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製されてもよい。錠剤は、場合によりコーティングされてもよく、又は刻印が施されてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、錠剤中の本化合物の緩徐放出又は制御放出を実現するよう製剤化されて、所望の放出プロファイルを実現することができる。錠剤は、場合により、例えば放出を行うためのコーティング、例えば腸溶コーティングが設けられて、胃以外の消化管の部分での放出を実現することができる。

軟膏剤は、本化合物、及びパラフィン系基剤又は水混和性軟膏剤用基剤から通常、調製される。

クリーム剤は、本化合物及び水中油型クリーム剤用基剤から通常、調製される。所望の場合、クリーム剤用基剤の水相は、多価アルコール、すなわち2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール、並びにそれらの混合物を、例えば少なくとも約30%w/w含むことができる。局所製剤は、皮膚又は他の罹患領域から本化合物の吸収又は貫通を増強する化合物を望ましくは含んでもよい。このような皮膚貫通促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連アナログが含まれる。

エマルション剤は、単に乳化剤(他には、乳剤としても知られている)を場合により含んでもよい、本化合物及び油性相から通常、調製されるか、又はエマルション剤は、少なくとも1種の乳化剤と脂肪若しくは油との、又は脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含まれる。親水性乳化剤は、油と脂肪の両方を含むことがやはり好ましい。同時に、安定剤を含む又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックス、並びに油と一緒になったワックスを構成する、及び/又は脂肪は、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化用軟膏剤基剤を構成する。

好適な乳剤及びエマルション剤の安定剤は、Tween60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。薬学的エマルション製剤に使用される可能性が高い大部分の油への本化合物の溶解度が非常に低いことがあるので、製剤に好適な油又は脂肪の選択は、所望の化粧特性の実現に基づく。したがって、クリーム剤は、好ましくは、管又は他の容器からの漏れを避けるため、好適な稠度を有する、べたつきがなく、染みにならず、かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖若しくは分岐鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、又は分枝鎖エステルのブレンド(Crodamol CAPとして知られている)が使用されてもよく、最後の3つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独で又は組み合わせて使用されてもよい。代替的に、高融点脂質、例えば白色ワセリン及び/又は流動パラフィン又は他の鉱物油を使用することができる。

担体が液体である場合、鼻内投与に好適な製剤には、例えば、鼻内噴霧剤、点鼻薬、又はネブライザーによるエアロゾル投与によるものが含まれ、本化合物の水溶液剤又は油性溶液剤を含む。

担体が固体である場合、鼻内投与に好適な製剤は、嗅ぎ薬が摂取される方法で、すなわち、鼻に近づけて保持した粉末の容器から鼻道を介して急速吸入することにより投与される、例えば、約20～約500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末として供給されるものが含まれる。

肺投与(例えば、吸入又は吸送治療による)に好適な製剤は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスの使用による、加圧パックからのエアロゾルスプレーとして供給されるものを含む。

眼の投与に好適な製剤は点眼剤を含み、この場合、本化合物は、好適な担体、とりわけ本化合物のための水性溶媒中に溶解又は懸濁される。

直腸投与に好適な製剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液状ポリオール又は液状ポリオール、例えばカカオ脂若しくはサリチレートを含む好適な基剤を含む坐剤として;又は浣腸により処置するための溶液剤若しくは懸濁液剤として供給されてもよい。

膣投与に好適な製剤は、本化合物に加えて、当分野において適切であることが公知であるこのような担体を含有する、ペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、発泡体製剤又は噴霧製剤として供給されてもよい。

非経口投与(例えば、注入による)に好適な製剤は、水性又は非水性、等張性、発熱物質不含の、滅菌液体剤(例えば、溶液剤、懸濁液剤)を含み、この場合、本化合物は、溶解される、懸濁される、又は他の方法(例えば、リポソーム又は他のマイクロ微粒子中)で提供される。このような液体は、他の薬学的に許容される成分、例えば抗酸化剤、緩衝液、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤及び製剤を所期のレシピエントの血液(又は他の関連体液)と等張性にする溶質をさらに含有してもよい。賦形剤の例には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが含まれる。このような製剤において使用するのに好適な等張性担体の例は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液又は乳酸添加リンゲル液を含む。通常、液体中の本化合物の濃度は、約1ng/mL～約10μg/mL、例えば約10ng/mL～約1μg/mLである。製剤は、単位用量又は多回用量用の密封容器、例えば、アンプル及びバイアルで供給されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保管することができる。即時使用注射溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製されてもよい。

投与量
ALDHI化合物、及びALDHI化合物を含む組成物の適切な投与量は、対象ごと(例えば、患者ごと)に様々となり得ることが当業者によって理解されよう。最適投与量の決定は、一般に、治療利益のレベルと任意のリスク又は有害な副作用とのバランスをとることを含む。選択される投与量レベルは、特定のALDHI化合物、投与経路、投与時間、ALDHI化合物の排出速度、処置期間、他の薬物、併用される化合物及び/又は物質、障害の重症度、並びに対象(例えば、患者)の種、性別、年齢、体重、状態、一般的な健康状態、並びに既往歴を含めた、様々な要因に依存する。ALDHI化合物の量及び投与経路は、最終的には、医師、獣医又は臨床医の自由裁量にあるが、一般に、投与量は、大きな害をなす又は有害な副作用を引き起こすことなく、作用部位において、所望の効果を実現する局所濃度を達成するよう選択されよう。

投与は、処置の経過全体を通じて、一用量で、連続的又は断続的に行われ得る(例えば、適切な間隔での分割用量で)。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療の目的、処置される標的細胞及び処置される対象に応じて様々となろう。単回投与又は多回投与は、処置する医師、獣医又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンにより行われ得る。

一般に、ALDHI化合物の好適な用量は、1日あたり約0.01mg～約5000mg(さらに典型的には、約0.1mg～約1000mg、例えば、約0.1mg～約300mg)の範囲にある。

本化合物が、塩、溶媒和物、エステル、アミド、プロドラッグなどの場合、投与される量は、親化合物を基準に計算され、したがって、使用される実際の重量は、比例して増量される。

化学合成
略称
{1H}:プロトンデカップリング。
Aq.:水性。
BAST:[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]三フッ化硫黄(Deoxo-Fluor(登録商標))。
t-Boc:tert-ブチルオキシカルボニル。
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカー7-エン。
DCM:ジクロロメタン(塩化メチレン)。
DDQ:2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン。
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート。
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン。
DME:1,2-ジメトキシエタン。
DMP:デス-マーチンペルヨージナン。
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン。
DMSO:ジメチルスルホキシド。
ES:エレクトロスプレーイオン化。
Et₂O:エーテル(ジエチルエーテル)。
EtOAc:酢酸エチル。
EtOH:エタノール(エチルアルコール)。
HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
MeCN:アセトニトリル。
MeOH:メタノール(メチルアルコール)。
NaBH₄:水素化ホウ素ナトリウム。
NaOtBu:ナトリウムtert-ブトキシド。
NBS:N-ブロモスクシンイミド。
NaHCO₃:炭酸水素ナトリウム。
NH₄Cl:塩化アンモニウム。
Pd/C:パラジウム炭素。
pTSA:p-トルエンスルホン酸一水和物。
RT:室温。
Na₂S₂O₃:チオ硫酸ナトリウム。
Sat.aq:飽和水性。
tBuBrettPhos Pd G3:[(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート。
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム。
TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル。
THF:テトラヒドロフラン。
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー。

一般実験
フラッシュクロマトグラフィーは、事前充填シリカゲルカートリッジ(RediSep Rf、Isco)を使用して行った。薄層クロマトグラフィーは、Merck Type60 F254シリカゲルで0.25mmの厚さまでコーティングした5x10cmのプレートを用いて行った。供給業者から得た試薬のすべてをさらに精製することなく使用した。無水溶媒は、Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd.又はFisher Chemicals Ltd.から得て、さらに乾燥することなく使用した。HPLCグレード溶媒は、Fisher Chemicals Ltd.から得た。

化合物はすべて、特に示さない限り、LCMS及び¹H NMRスペクトルの両方の試験によって求めると、>90%の純度であった。Cl又はBrが存在する場合、予想される同位体分布パターンを観察した。
NMR

プロトン(¹H)及び炭素(¹³C)NMRスペクトルは、300MHz Bruker分光計で記録した。溶液は、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)又は重水素化溶媒を基準にしたケミカルシフトで、重水素化クロロホルム(CDCl₃)、重水素化メタノール(メタノール-d4)又は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)のいずれか中で通常、調製した。¹H NMRデータは、ケミカルシフト(δ)、積分値(例えば、¹H)、多重度(s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;m、マルチプレット;br、ブロード;dd、ダブレットのダブレット)及びカップリング定数(J)(Hz単位)を表示して報告する。重水素化溶媒は、Sigma-Aldrich Chemical Company、Goss又はFluorochemから購入した。

分析LC-MS
LCMS分析は、SQD質量分析計に接続したダイオードアレイ検出器を備えるBEH C₁₈ 1.7μMカラム(2.1x50mm)を使用するWaters Acquity UPLC、又はQDa質量分析計に接続したダイオードアレイ検出器を備えるBEH C₁₈ 1.7μMカラム(2.1x50mm)を使用するAcquity I-Class UPLCで行った。分析は、以下に記載されている通り、グラジエントを使用する緩衝酸性溶媒又は緩衝塩基性溶媒のどちらか一方で行った。
低pH:
溶媒A -水+10mM 炭酸水素アンモニウム+0.1%ギ酸。
溶媒B - MeCN+5%水+0.1%ギ酸。

高pH:
溶媒A -水+10mM 炭酸水素アンモニウム+0.1%アンモニア溶液。
溶媒B - MeCN+5%水+0.1%アンモニア溶液。

分取HPLC-MS
一部の化合物は、Phenomonex Gemini NX 5μm C₁₈、100mmx21.2mm i.d.カラム(低pH実施用)を備えるWaters FractionLynx MS自動精製システム、又は20mL/分の流量で動作する、UVダイオードアレイ検出(210～400nm)及びマスディレクテッドコレクション(ポジティブ質量イオン及びネガティブ質量イオン検出の両方を使用)を備えるWaters XBridge 5μm C₁₈、100mmx19mm i.d.カラム(高pH実施用)で分取HPLCによって精製した。

精製は、適宜、緩衝酸性溶媒系又は塩基性溶媒系を使用して行った。システムにおける化合物の保持時間は、30～50μLの試験用注入及び標準グラジエントを使用して型通りに評価し、次に、観察された保持時間に基づいて、適切に選択した以下に記載されている通りに特化したグラジエントを使用して精製した。

低pH:
溶媒A -水+10mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸。
溶媒B - MeCN+5%水+0.1%ギ酸。

高pH:
溶媒A -水+10mMのギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液。
溶媒B- MeCN+5%水+0.1%アンモニア溶液。

合成法
本発明の化合物の化学合成に関するいくつかの方法は、本明細書に記載されている。これら及び/又は他の周知の方法は、本発明の範囲内の追加の化合物の合成を容易にするために、公知の方法で修正及び/又は適合させてもよい。

アルキル化によるアルキル-アリールエーテルの調製
スキーム1
6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンによる2-置換環式アミンのアルキル化

合成1
6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

窒素下、MeCN(30mL)中の6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(1.0g、6.13mmol、1当量)及びK₂CO₃(1.69g、12.3mmol、2当量)の混合物に、1-ブロモ-2-クロロエタン(2.6mL、30.6mmol、5当量)を加えた。この混合物を3日間、還流した。この混合物を冷却してろ過し、MeCN(3×10mL)により洗浄し、真空で濃縮した。得られた固体をDCM(25mL)中で0.5時間、撹拌し、ろ過してDCM(3×25mL)により洗浄し、真空で濃縮した。固体は、溶離液として5～95%MeCN:H₂Oを使用してクロマトグラフィー(C₁₈)にかけて、表題化合物(766mg、3.39mmol、55%)を白色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 226.2/ 228.2 (M+H), Cl同位体パターン.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (s, 1H), 6.84 - 6.62 (m, 3H), 4.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H).

一般方法A:
6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンによる2-アリール環式アミンのアルキル化
MeCN(0.02M～0.11M)中の6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(1当量)、2-置換環式アミン(1.2～2.4当量)、K₂CO₃(2～3当量)及びKI(0.2～1当量)からなる混合物を窒素下、3～6日間、加熱して還流した。必要な場合、追加の2-アリール環式アミン及びKIを加えて、反応を完了させた。この混合物を冷却し、水、次いでDCM又はEtOAcを加え、相を分離した。水相をDCM又はEtOAcにより洗浄し、有機抽出物を合わせて疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をMeOH:DCM(場合により、1%水性NH₃を含有)のグラジエントを使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)、MeCN:H₂Oのグラジエントを使用する逆相クロマトグラフィー(C₁₈)、及び/又は高pH若しくは低pH水性MeCNのグラジエントを使用する分取HPLC-MSのいずれかによって精製した。必要に応じて、Et₂O又は石油エーテルによるトリチュレーションによるさらなる精製。

合成2
6-[2-[2-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2034)

MeCN(2.5mL)中の6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(30mg、0.133mmol、1当量)、2-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン塩酸塩(43mg、0.199mmol、1.5当量)、K₂CO₃(55mg、0.399mmol、3当量)、KI(22mg、0.133mmol、1当量)から、方法Aに記載されている通りに調製し、分取HPLC-MS(高pH)後に、表題化合物(27mg、0.0723mmol、54%)を白色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 367.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.83 - 6.64 (m, 4H), 3.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.59 - 2.48 (m, 3H), 2.43 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.64 (m, 3H).

以下の実施例化合物を、適切な2-置換環式アミンを用い、方法Aを使用して同様に調製した。

合成3
6-[2-(2-フェニルピロリジン-1-イル)エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2019)

MS (ES+) m/z 337.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.88 (s, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 5H), 6.75 - 6.61 (m, 3H), 3.92 (td, J = 6.1, 2.3 Hz, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.45 - 2.28 (m, 4H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 1H).

合成4
6-[2-[2-(p-トリル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2010)

MS (ES+) m/z 351.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 - 6.56 (m, 3H), 3.93 (td, J = 6.2, 1.5 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 1H).

合成5
6-[2-[2-(m-トリル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2011)

MS (ES+) m/z 351.5 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.63 - 2.34 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 1H).

合成6
6-[2-[2-(o-トリル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2012)

MS (ES+) m/z 351.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.69 - 6.56 (m, 3H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.75 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 1H).

合成7
6-[2-[2-(4-ピリジル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2004)

MS (ES+) m/z 338.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.56 - 8.47 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.69 - 6.55 (m, 3H), 3.95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 3H), 2.46 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 3H), 1.74 - 1.53 (m, 1H).

合成8
6-[2-[2-(3-ピリジル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2005)

MS (ES+) m/z 338.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 3H), 3.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 3H), 2.48 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.83 (m, 3H).

合成9
6-[2-[2-(2-ピリジル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2006)

MS (ES+) m/z 338.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.56 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.70 (m, 4H).

合成10
6-[2-[2-(6-メチル-3-ピリジル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2030)

MS (ES+) m/z 352.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.63 (m, 3H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 6H), 2.36 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 1H).

合成11
6-[2-[(2R)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2007)

MS (ES+) m/z 335.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.65 - 2.49 (m, 3H), 2.41 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.74 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 1H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -113.48.

合成12
6-[2-[(2S)-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2018)

MS (ES+) m/z 355.3.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.64 - 2.48 (m, 3H), 2.41 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.60 (m, 3H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -113.49.

合成13
6-[2-[2-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2002)

MS (ES+) m/z 355.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (ddd, J = 10.5, 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.57 (m, 3H), 3.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 3H), 2.66 - 2.51 (m, 3H), 2.43 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 1H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -120.19.

合成14
6-[2-[2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2003)

MS (ES+) m/z 355.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.67 - 6.57 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.51 (dt, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 2.40 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 1H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -116.14.

合成15
6-[2-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2039)

MS (ES+) m/z 373.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.88 (s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 7.35 - 7.09 (m, 2H), 6.78 - 6.61 (m, 3H), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 1H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -140.05, -145.94.

合成16
6-[2-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2032)

MS (ES+) m/z 373.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d4-d4) δ 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.81 - 6.65 (m, 4H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.68 - 2.39 (m, 4H), 2.34 - 2.15 (m, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 1H).
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, メタノール-d4) δ -112.19.

合成17
6-[2-[2-(2-チエニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2013)

MS (ES+) m/z 343.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (s, 1H), 7.21 (ddd, J = 4.8, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.70 - 6.57 (m, 3H), 3.99 (td, J = 6.3, 1.9 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 3H), 2.44 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.74 (m, 3H).

合成18
6-[2-[2-(3-チエニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2014)

MS (ES+) m/z 343.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.47 (m, 3H), 2.38 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.69 (m, 3H).

合成19
6-[2-[2-(2-メチルチアゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2033)

MS (ES+) m/z 358.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 7.24 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.64 (m, 3H), 4.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 13.1, 5.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 4H), 2.60 - 2.43 (m, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.79 (m, 3H).

合成20
6-[2-[2-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2016)

MS (ES+) m/z 355.4 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.70 - 6.58 (m, 3H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 3.06 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.49 (dt, J = 12.5, 6.0 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.68 (m, 3H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

合成21
6-[2-[2-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2015)

MS (ES+) m/z 355.4 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.70 - 6.58 (m, 3H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.30 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.62 (m, 3H).

合成22
6-[2-[2-(1-メチルピロール-2-イル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2017)

MS (ES+) m/z 340.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (s, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 3H), 6.54 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.01 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.63 - 2.46 (m, 3H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 3H).

合成23
6-[2-[2-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
ジアステレオマーの混合物(4:1)
(ALDHI-2035)

MS (ES+) m/z 371.3 (M+H).
報告されている主要異性体:¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.78 - 6.60 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 6.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 3H), 1.96 (ddd, J = 12.9, 6.8, 2.5 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J = 12.8, 9.8, 7.1 Hz, 1H).
報告されている両異性体:¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.42 (主異性体), -113.54 (副異性体).

合成24
6-[2-[2-(3-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2021)

MS (ES+) m/z 341.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 6.89 (tdd, J = 8.1, 2.7, 1.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 3H), 4.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 1H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -113.51.

合成25
6-[2-[2-(3-フルオロフェニル)-1-ピペリジル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2038)

MS (ES+) m/z 369.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.87 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (dddd, J = 9.1, 8.2, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 6.76 - 6.57 (m, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 2H), 1.80 - 1.22 (m, 6H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.35.

合成26
6-[2-(4-メチルスルホニル-2-フェニル-ピペラジン-1-イル)エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2046)

MS (ES+) m/z 430.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.88 (s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 5H), 6.86 - 6.55 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 4H), 2.85 - 2.66 (m, 4H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 3H).

合成27
6-[2-[3-(3-フルオロフェニル)モルホリン-4-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2031)

MS (ES+) m/z 371.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 1H), 6.82 - 6.63 (m, 3H), 4.10 - 3.86 (m, 3H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 3H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 2.42 (dt, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H).
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, メタノール-d₄) δ -114.97.

合成28
6-[2-(3-メチル-3-フェニル-モルホリン-4-イル)エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2040)

MS (ES+) m/z 367.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 6.75 - 6.56 (m, 3H), 3.99 - 3.79 (m, 3H), 3.61 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).

合成29
6-[2-(2-メチル-5-フェニル-モルホリン-4-イル)エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
ジアステレオマーの混合物(1:4)。
(ALDHI-2042)

MS (ES+) m/z 367.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.88 (s, 1H), 7.49 - 7.23 (m, 5H), 6.83 - 6.57 (m, 3H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 3H), 2.43 - 2.22 (m, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H).

合成30
6-[2-(2-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2036)

MeCN(5mL)中の6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(60mg、0.266mmol、1当量)、tert-ブチル3-フェニルピペラジン-1-カルボキシレート(105mg、0.399mmol、1.5当量)、K₂CO₃(75mg、0.532mmol、2当量)及びKI(44mg、0.266mmol、1当量)からなる混合物を窒素下、6日間、加熱して還流した。この混合物を冷却し、水(10mL)、次いでDCM(10mL)を加え、相を分離した。水相をDCM(10mL)により洗浄し、有機抽出物を合わせ、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物を、溶離液として0～100%EtOAc:石油エーテルを使用するクロマトグラフィー(SiO₂)にかけた。残留物をDCM(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0mL、26.0mmol、97.6当量)を加えた。混合物を室温で1時間、撹拌した。得られた混合物をDCM(20mL)により希釈し、飽和水性NaHCO₃(50mL)でクエンチし、相を分離して、水をDCM(20mL)により抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。残留物を分取HPLC-MS(低pH、次に高pH)によって精製した。適切なフラクションを一緒にして、飽和水性NaHCO3(10mL)を加え、DCM(2×10mL)により抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物をEt₂Oでトリチュレーションし、50℃、真空で乾燥し、表題化合物(15mg、0.0435mmol、16%)を白色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 352.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.87 (s, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 6.74 - 6.56 (m, 3H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 10.2, 3.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.92 - 2.61 (m, 6H), 2.48 - 2.19 (m, 5H).

合成31
6-[2-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2041)

MeCN(2.5mL)中の6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(30mg、0.133mmol、1当量)、2-フェニル-1H-イミダゾール(29mg、0.199mmol、1.5当量)、K₂CO₃(37mg、0.266mmol、2当量)及びKI(22mg、0.133mmol、1.0当量)から、方法Aに記載されている通りに調製し、分取HPLC-MS(高pH)による精製後に、表題化合物(16.2mg、0.0486mmol、37%)を白色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 334.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.91 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.38 (m, 4H), 7.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.60 (m, 3H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H).

合成32
6-[2-[5-(3-フルオロフェニル)ピラゾール-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2023)

MeCN(8mL)中の6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(100mg、0.400mmol、1当量)、3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール塩酸塩(118.8mg、0.600mmol、1.5当量)、K₂CO₃(165.4mg、1.2mmol、3当量)及びKI(66.2mg、0.400mmol、1当量)から、方法Aに記載されている通りに調製し、分取HPLC-MS(高pH)による精製後に、表題化合物(10mg、0.0296mmol、7%)を白色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 352.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (tdd, J = 8.4, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 3H), 6.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -112.20.

合成33
6-[2-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2037)

工程1:5-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
THF(40mL)中のtert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1.8mL、10.8mmol、1当量)の混合物に、窒素下、-78℃で臭化3-フルオロフェニルマグネシウム(THF中の1M、16mL、16.2mmol、1.5当量)を滴下して加えた。この混合物を18時間、撹拌し、この間、温度をゆっくりと室温まで温めた。この混合物をMeOH(50mL)でクエンチし、1時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、次に、EtOAc(100mL)及びブライン(100mL)を加えて、ろ過して相を分離した。有機相をブライン(3×100mL)、飽和水性NaHCO₃(3×100mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮し、黄色油状物を得た。油状物をMeOH(40mL)に溶解し、濃HCl(3.3mL、108mmol、10当量)を加えた。この混合物を90℃で2時間、撹拌した。この混合物を冷却し、飽和水性NaHCO₃(50mL)により注意深く中和し、EtOAc(3×100mL)により抽出して合わせた抽出物を疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物を溶離液として0～25%EtOAc:石油エーテルを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、5-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(792mg、4.85mmol、45%)を薄黄色油状物として得た。
MS (ES+) m/z 164.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.65 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.12 (tdd, J = 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.08 (tt, J = 7.4, 2.1 Hz, 2H), 2.93 (ddt, J = 8.3, 7.3, 2.1 Hz, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 2H).
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -113.03.

工程2:2-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-ピロリジン
5-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(775mg、4.27mmol、1当量)のTHF(45mL)溶液に、-78℃で約5分間かけて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.1mL、8.55mmol、2当量)を加えた。この混合物を40分間、撹拌し、次に、メチルリチウム(6.7mL、10.7mmol、2.5当量)を10分間かけて滴下して加えた。この混合物を16時間、撹拌し、室温までゆっくりと温めた。水(40mL)、次いで水性HCl(2M、10mL)、次にEtOAc(50mL)を加え、相を分離した。有機相を水性HCl(1M、25mL)により洗浄し、水相を一緒にした。水相を水性NaOH(2M)でpH12へと塩基性にし、EtOAc(2×50mL)により抽出し、抽出物をブライン(100mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮し、2-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-ピロリジン(669mg、0.448mmol、10%、LCMSによって約12%純度)がオレンジ色油状物として得られ、さらに精製することなく次の工程に使用した。
MS (ES+) m/z 180.2 (M+H).

工程3:6-[2-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
MeCN(5mL)中の6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(30mg、0.133mmol、1当量)、2-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-ピロリジン(300mg、0.201mmol、1.5当量、LCMSにより約12%純度)、K₂CO₃(37mg、0.266mmol、2当量)及びKI(22mg、0.133mmol、1当量)から、方法Aに記載されている通りに調製し、溶離液として5～95%MeCN:H₂Oを使用した逆相クロマトグラフィー(C₁₈)及びその後の分取HPLC-MS(高pH)による精製後に、表題化合物(10.1mg、0.0274mmol、21%)を薄ベージュ色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 369.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.10 - 6.93 (m, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 2.82 (t, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.91 - 1.61 (m, 4H), 1.30 (s, 3H).
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.60.

合成34
6-[2-[4-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2052)

工程1:tert-ブチル2-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート
THF(10mL)中の5-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-オール塩酸塩(ジアステレオマー混合物)(250mg、1.15mmol、1当量)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.48mL、3.45mmol、3当量)、DMAP(7mg、0.0574mmol、0.05当量)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(276mg、1.26mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間、撹拌し、次に水(20mL)でクエンチしてDCM(2×25mL)により抽出した。抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物を溶離液として5～95%MeCN:H₂Oを使用してクロマトグラフィー(C₁₈)にかけ、tert-ブチル2-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(238mg、0.846mmol、74%)がオフホワイト粉末として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS (ES+) m/z 262.12 m/z (M+H-tBu).

工程2:tert-ブチル4-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.355mmol、1当量)のDCM(10mL)溶液に、窒素下、シリンジによりBAST(トルエン中の50%、0.27mL、0.533mmol、1.5当量)を加えた。この混合物を室温で16時間、撹拌し、次に水性NaOH(1M、5mL)を加え、0.5時間、撹拌した。相を分離し、有機層をブライン(3×10mL)により洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過して真空で濃縮した。残留物を溶離液として0～20%EtOAc:石油エーテルを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、tert-ブチル4-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(40mg、0.141mmol、40%)を無色油状物として得、これは静置すると固化した。
MS (ES+) m/z 228.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 (td, J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.10 - 6.93 (m, 3H), 5.45 - 5.18 (m, 1H), 5.09 - 4.85 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 1H), 2.82 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.57 - 1.02 (m, 9H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -114.08, -170.17.

工程3:4-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩
tert-ブチル4-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(33mg、0.116mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中の4M、2.0mL、8.00mmol、69当量)を加え、この混合物を1時間、60℃まで加熱した。次に、この混合物を冷却して真空で濃縮し、得られた固体をEt₂Oによりトリチュレーションし、真空で50℃で乾燥し、4-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(24mg、0.109mmol、94%)をオフホワイト粉末として得た。
MS (ES+) m/z 184.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.93 (br.s, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 3H), 5.71 - 5.45 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.41 (m, 2H), 3.05 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.23 (m, 1H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -112.23, -170.12.

工程4:6-[2-[4-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
MeCN(2.5mL)中の6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(22mg、0.0956mmol、0.9当量)、4-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(23mg、0.105mmol、1当量)、K₂CO₃(44mg、0.315mmol、3当量)及びKI(17mg、0.105mmol、1当量)から、方法Aに記載されている通りに調製し、分取HPLC-MS(低pH)による精製後に、表題化合物(10mg、0.0256mmol、23%)を白色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 373.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.82 - 6.64 (m, 3H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 3H), 2.78 - 2.49 (m, 5H), 1.94 - 1.80 (m, 1H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, メタノール-d₄) δ -115.27, -167.41.

合成35
6-[2-[4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2053)

工程1:tert-ブチル2-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(160mg、0.569mmol、1当量)のDCM(5mL)溶液に、DMP(289mg、0.682mmol、1.2当量)を加えた。この反応混合物を室温で40時間、撹拌し、次に水性NaOH(1M、5mL)を加え、この混合物を1時間、撹拌した。混合物をDCM(10mL)により希釈し、相を分離して、水相をDCM(10mL)により抽出し、抽出物を一緒にした。抽出物を水(20mL)、ブライン(25mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた固体を溶離液として0～30%EtOAc:石油エーテルを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、tert-ブチル2-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(138mg、0.494mmol、87%)を無色油状物として得、これを次の工程に直接使用した。
MS (ES-) m/z 278.2 (M-H-tBu).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 6.95 (m, 3H), 5.26 (br. s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 18.6, 3.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.11 (m, 9H).
¹⁹F NMR {¹H} (282 MHz, DMSO-d₆) δ -111.94 - -113.63 (m).

工程2:tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボキシレート(133mg、0.476mmol、1当量)のDCM(10mL)溶液に、窒素下、BAST(トルエン中の50%、0.36mL、0.714mmol、1.5当量)をシリンジにより加えた。この混合物を室温で18時間、撹拌した。水性NaOH(1M、5mL)を加え、0.5時間、撹拌した。相を分離し、水層をDCM(10mL)により洗浄し、抽出物を一緒にした。抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物を0～20%EtOAc:石油エーテルを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(113mg、0.375mmol、79%)を無色油状物として得、これを次の工程に直接、使用した。
MS (ES+) m/z 246.1 (M+H-tBu).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 6.97 (m, 3H), 4.99 (s, 1H), 4.09 - 3.79 (m, 2H), 3.07 - 2.85 (m, 1H), 2.46 - 2.19 (m, 1H), 1.58 - 0.99 (m, 9H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -98.03 - -100.70 (m), -101.00 - -103.61 (m), -112.94 - -114.40 (m).

工程3:4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩
tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(110mg、0.365mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中の4M、2.0mL、8.00mmol、22当量)を加えた。この混合物を1時間、60℃まで加熱し、次に、室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた固体をEt₂Oにより粉末にし、50℃において真空で乾燥し、4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(68mg、0.286mmol、78%)をピンク色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 202.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.29 (br s, 2H), 7.61 - 7.26 (m, 4H), 5.01 (dd, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.68 (m, 2H), 3.14 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.68 (m, 1H).
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -90.76 (d, J = 233.0 Hz), -96.40 (d, J = 233.0 Hz), -112.16.

工程4:6-[2-[4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
MeCN(2.5mL)中の6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(25mg、0.111mmol、1当量)、4,4-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(29mg、0.122mmol、1.1当量)、K₂CO₃(47mg、0.332mmol、3当量)及びKI(18mg、0.111mmol、1当量)から、方法Aに記載されている通りに調製し、分取HPLC-MS(低pH)による精製後に、白色粉末として表題化合物(10mg、0.0256mmol、23%)を得た。
MS (ES+) m/z 391.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 1H), 6.81 - 6.61 (m, 3H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.00 - 2.60 (m, 5H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.22 - 1.96 (m, 1H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -89.39 (d, J = 226.0 Hz), -93.33 (d, J = 226.0 Hz), -112.97.

スキーム2
7-(2-クロロエトキシ)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オンによる2-置換環式アミンのアルキル化

合成36
7-(2-クロロエトキシ)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン

窒素下、MeCN(5mL)中の7-ヒドロキシ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン(100mg、0.606mmol、1当量)(Laら、Journal of Medicinal Chemistry、2008年、51巻、1695～1705頁に報告されている通りに調製)及びK₂CO₃(167mg、1.21mmol、2当量)からなる混合物に、1-ブロモ-2-クロロエタン(0.25mL、3.03mmol、5当量)を加えた。この混合物を3日間、加熱して還流し、次に室温まで冷却し、水(10mL)、次いでDCM(10mL)を加えた。相を分離し、水相をDCM(10mL)により洗浄し、合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた固体を溶離液として0～5%MeOH:DCM(+1%水性NH3)を使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけて、表題化合物(41mg、0.180mmol、30%)をオレンジ粉末として得た。
MS (ES-) m/z 226.1/228.1 (M-H), Cl同位体パターン.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.49 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H).

一般方法B:
7-(2-クロロエトキシ)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オンによる2-置換環式アミンのアルキル化
MeCN(0.04M～0.05M)中の7-(2-クロロエトキシ)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン(1当量)、2-置換環式アミン(1.5当量)、K₂CO₃(2当量)及びKI(1当量)からなる混合物を窒素下、3日間、加熱して還流し、次に、室温まで冷却した。水、次いでDCMを加え、相を分離した。水相をDCMにより洗浄し、有機抽出物を合わせて疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。粗製物質を高pH又は低pHの水性MeCNのグラジエントを使用して、分取HPLC-MSによって精製した。

合成37
7-[2-[2-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
(ALDHI-2024)

MeCN(2.5mL)中の7-(2-クロロエトキシ)-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン(20mg、0.0879mmol、1当量)、1-メチル-4-(ピロリジン-2-イル)-1H-ピラゾール(20mg、0.132mmol、1.5当量)、K₂CO₃(24mg、0.176mmol、2当量)及びKI(15mg、0.0879mmol、1当量)から、方法Bに記載されている通りに調製し、表題化合物(17mg、0.0497mmol、57%)を分取HPLC-MS(高pH)による精製後に、無色ガム状物として得た。
MS (ES+) m/z 343.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.49 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 6.61 - 6.49 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.24 - 4.04 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 3H).

以下の実施例化合物を、適切な2-置換環式アミンを用い、方法Bを使用して同様に調製した。

合成38
7-[2-[2-(2-ピリジル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
(ALDHI-2025)

MS (ES+) m/z 340.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.57 - 8.47 (m, 2H), 7.82 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 1H).

スキーム3
7-(2-クロロエトキシ)-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンによる2-置換環式アミンのアルキル化

合成39
7-(2-クロロエトキシ)-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン

窒素下、MeCN(5mL)中の7-ヒドロキシ-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン(89mg、0.491mmol、1当量)(Zhangら、Chemical and Pharmaceutical Bulletin、2010年、58巻、326～331頁に報告されている通りに調製)及びK₂CO₃(136mg、0.982mmol、2当量)からなる混合物に、1-ブロモ-2-クロロエタン(0.20mL、2.46mmol、5当量)を加えた。この混合物を3日間、加熱して還流し、次に室温まで冷却し、水(10mL)、次いでDCM(10mL)を加えた。相を分離し、水相をDCM(10mL)により洗浄し、合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた固体を溶離液として0～5%MeOH:DCM(+1%水性NH₃)を使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけて、表題化合物(83mg、0.341mmol、69%)をオフホワイトの粉末として得た。
MS (ES+) m/z 244.2/246.2 (M+H), Cl同位体パターン.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (s, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H).

一般方法C:
7-(2-クロロエトキシ)-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンによる2-置換環式アミンのアルキル化
MeCN(0.03～0.05M)中の7-(2-クロロエトキシ)-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン(1当量)、2-置換環式アミン(1.5当量)、K₂CO₃(2当量)及びKI(1当量)からなる混合物を、3日間、加熱して還流し、次に、室温まで冷却した。水、次いでDCMを加え、相を分離した。水相をDCMにより洗浄し、有機抽出物を合わせて疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。粗製物質を高pH又は低pHの水性MeCNのグラジエントを使用して、分取HPLC-MSによって精製した。

合成40
7-[2-[2-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン
(ALDHI-2026)

MeCN(1.5mL)中の7-(2-クロロエトキシ)-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン(20mg、0.0821mmol、1当量)、1-メチル-4-(ピロリジン-2-イル)-1H-ピラゾール(19mg、0.123mmol、1.5当量)、K₂CO₃(23mg、0.164mmol、2当量)、KI(14mg、0.0821mmol、1当量)から、方法Cに記載されている通りに調製し、分取HPLC-MS(高pH)後に、表題化合物(19mg、0.053mmol、65%)をギ酸塩として、無色ガム状物として得た。
MS (ES+) m/z 359.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (s, 1H), 7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.15 (dt, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.86 (m, 3H).

以下の実施例化合物を、適切な2-置換環式アミンを用い、方法Cを使用して同様に調製した。

合成41
7-[2-[2-(2-ピリジル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン
(ALDHI-2027)

MS (ES+) m/z 356.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.59 - 8.49 (m, 2H), 7.65 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.20 (m, 3H), 2.97 (dt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 12.5, 5.8 Hz, 1H), 2.56 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.73 (m, 3H).

合成42
7-[2-[2-(3-ピリジル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン
(ALDHI-2028)

MS (ES+) m/z 356.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 7.89 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 10.1, 7.6, 3.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.53 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 1H).

合成43
7-[2-[2-(4-ピリジル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン
(ALDHI-2029)

MS (ES+) m/z 356.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.47 - 8.39 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 9.6, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.92 (ddd, J = 13.2, 6.5, 5.0 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 13.2, 5.8, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30 (dtd, J = 12.4, 8.4, 6.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 1H).

6-(2-クロロエトキシ)-1H-キノリン-2-オンによる2-(3-フルオロフェニル)ピロリジンのアルキル化
合成44
6-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2022)

工程1:6-(2-クロロエトキシ)-1H-キノリン-2-オン
6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(150mg、0.665mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、DDQ(226mg、0.997mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を16時間、加熱して還流し、次に、室温まで冷却して、水(25mL)により希釈し、EtOAc(2×25mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、乾燥(MgSO₄)してろ過し、溶媒を真空で除去した。残留物を0～5%MeOH:DCMを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、6-(2-クロロエトキシ)-1H-キノリン-2-オン(54mg、0.241mmol、36%)をベージュ色粉末として得た。
MS (ES+) 224.1/226.1 (M+H), Cl同位体パターン.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.65 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H).

工程2:6-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]キノリン-2-オール
6-(2-クロロエトキシ)-1H-キノリン-2-オン(54mg、0.241mmol、1当量)、2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン(60mg、0.362mmol、1.5当量)のMeCN(5mL)溶液に、K₂CO₃(67mg、0.483mmol、2当量)及びKI(4mg、0.0241mmol、0.1当量)を加え、この混合物を5日間、還流した。この混合物を室温まで冷却し、水(20mL)、次いでEtOAc(25mL)を加えた。相を分離して水相をEtOAc(2×25mL)により洗浄し、有機抽出物を一緒にして乾燥(MgSO4)し、ろ過して真空で濃縮した。得られた残留物を、溶離液として5～95%MeCN:H₂Oを使用してクロマトグラフィー(C₁₈)にかけて、表題化合物(27.8mg、0.0789mmol、33%)を黄色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 353.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.61 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 5H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 2.84 (dt, J = 12.5, 6.1 Hz, 1H), 2.38 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.52 (dtd, J = 12.2, 9.8, 6.5 Hz, 1H).

スキーム4
6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンによる2-置換アルキルアミンのアルキル化

一般方法D:
6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンによる2-置換アルキルアミンのアルキル化
MeCN(0.04M～0.05M)中の6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(1当量)、2-置換アルキルアミン(1.5当量)、K₂CO₃(2～3当量)及びKI(1当量)からなる混合物を窒素下、3～7日間、加熱して還流した。必要な場合、追加の2-アリールアミンを加えて、反応を完了させた。この混合物を室温まで冷却し、水、次いでDCM又はEtOAcを加え、相を分離した。水相をDCM又はEtOAcにより洗浄し、有機抽出物を合わせて疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をMeOH:DCM(場合により、1%水性NH₃を含有)のグラジエントを使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)又は高pH又は低pH水性MeCNのグラジエントを使用する分取HPLC-MSのいずれかによって精製した。得られた固体を塩として単離した場合、固体を飽和水性NaHCO₃に溶解し、DCMで抽出して真空で濃縮し、遊離塩基を得た。必要な場合、Et₂Oによりトリチュレーションによりさらなる精製を行った。

合成45
6-[2-[メチル(3-ピリジルメチル)アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3010)

MeCN(2.5mL)中の6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(30mg、0.133mmol、1当量)、N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)アミン(24mg、0.199mmol、1.5当量)、K₂CO₃(37mg、0.266mmol、2当量)及びKI(22mg、0.133mmol、1当量)から、方法Dに記載されている通りに調製し、分取HPLC-MS(高pH)による精製後に、表題化合物(18mg、0.0562mmol、42%)をオレンジ色ガム状物として得た。
MS (ES+) m/z 312.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 6.79 - 6.63 (m, 3H), 4.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.92 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).

以下の実施例化合物を、適切な2-置換アルキルアミン出発原料を用い、方法Dを使用して同様に調製した。

合成46
6-[2-[メチル(2-ピリジルメチル)アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3012)

MS (ES+) m/z 312.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.59 (m, 3H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).

合成47
6-[2-[メチル(4-ピリジルメチル)アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3014)

MS (ES+) m/z 312.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.90 (s, 1H), 8.54 - 8.46 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 6.83 - 6.67 (m, 3H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).

合成48
6-[2-[(3-フルオロフェニル)メチル-メチル-アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3001)

MS (ES+) m/z 329.3 (MH).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 3H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -113.73.

合成49
6-[2-[メチル-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3009)

MS (ES+) m/z 315.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.90 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).

合成50
6-[2-[(3-フルオロフェニル)メチル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3002)

MS (ES+) m/z 359.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 7.39 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 6.87 - 6.68 (m, 3H), 4.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 2H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, メタノール-d₄) -115.74.

合成51
6-[2-[2-ヒドロキシエチル(3-ピリジルメチル)アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3005)

MS (ES+) m/z 342.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.7, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.63 (m, 3H), 4.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.49 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 4H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H).

合成52
6-[2-[2-ヒドロキシエチル-[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3006)

MS (ES+) m/z 355.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 4H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 6.78 - 6.60 (m, 3H), 4.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 3H), 3.42 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.54 (m, 5H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

合成53
6-[2-[2-ヒドロキシエチル-[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3007)

MS (ES+) m/z 355.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 4H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 6.77 - 6.60 (m, 3H), 4.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 3H), 3.42 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.55 (m, 5H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

合成54
6-[2-[ベンジル-[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3004)

MS (ES+) m/z 396.4 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 7.44 - 7.20 (m, 5H), 6.85 - 6.70 (m, 3H), 4.08 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 4H), 2.81 - 2.70 (m, 4H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

合成55
6-[2-[[1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-メチル-アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3003)

MS (ES+) m/z 359.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 3H), 4.51 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.58 (m, 3H), 2.88 - 2.72 (m, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -114.00.

合成56
6-[2-[2-ヒドロキシエチル-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-3011)

工程1:2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]エタンアミン
THF(2.5mL)及びエタノール(2.5mL)中の4-ホルミル-1-メチル-1H-ピラゾール(100mg、0.908mmol、1当量)の溶液に、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(0.20mL、1.14mmol、1.25当量)を加えた。この混合物を室温で16時間、撹拌し、次にNaBH₄(34mg、0.908mmol、1当量)を加え、撹拌を3時間、継続した。追加のNaBH₄(34mg、0.908mmol、1当量)を加え、この混合物をさらに18時間、撹拌し、次に、水性飽和NH₄Cl(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)により抽出した。合わせた抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物を溶離液として0～5%MeOH:DCM(+1%水性NH₃)を使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]エタンアミン(192mg、0.713mmol、78%)を無色油状物(約10%w/wの2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン)として得た。¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.74 (t, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).

工程2:6-[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
MeCN(2.5mL)中の6-(2-クロロエトキシ)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(50mg、0.222mmol、1当量)、2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]エタンアミン(90mg、0.332mmol、1.5当量)、K₂CO₃(62mg、0.443mmol、2当量)及びKI(37mg、0.222mmol、1当量)から、方法Dに記載されている通りに調製し、溶離液として0～5%MeOH:DCM(+1%水性NH₃)を使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)後に、6-[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(66mg、0.144mmol、65%)を無色残留物として得た。次の工程に直接、使用した。MS (ES+) m/z 459.3 (M+H).

工程3:6-[2-[2-ヒドロキシエチル-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
6-[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]アミノ]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(65mg、0.142mmol、1当量)のTHF(5mL)溶液に、TBAF(THF中1M、0.15mL、0.149mmol、1.05当量)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌し、次に飽和水性NaHCO₃(10mL)でクエンチしてDCM(2×10mL)により抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、溶離液として0～5%MeOH:DCMを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけて、次に、分取HPLC(高pH)により精製し、表題化合物(7.9mg、0.0229mmol、16%)を無色ガム状物として得た。
MS (ES+) m/z 345.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.90 (s, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 3H), 4.32 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.48 (q, J = 6.4, 5.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H).

スキーム5
Mitsunobuカップリングによるアルキル-アリールエーテルの調製

合成57
2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エタノール

MeCN(20mL)中の2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン(2.4mL、15.7mmol、1当量)、2-ブロモエタノール(2.2mL、31.4mmol、2当量)及びK₂CO₃(4.34g、31.5mmol、2当量)からなる混合物を18時間、還流した。この混合物を冷却し、EtOAc(20mL)と水(20mL)との間に分配し、相を分離して水相をEtOAc(20mL)により洗浄した。合わせた抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。残留物を溶離液として0～5%MeOH:DCM(+1%水性NH₃)を使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エタノール(2.1g、10.2mmol、65%)を黄色油状物として得た。
MS (ES+) m/z 210.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.51 - 3.22 (m, 4H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.24 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 2H), 1.57 - 1.39 (m, 1H).

一般方法E:
置換フェノールと2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エタノールとの間のMitsunobuカップリング
THF(0.05～0.1M)中の2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エタノール(1～1.05当量)及びトリフェニルホスフィン(1.5当量)の懸濁液に、DIAD(1.5当量)、次に適切に置換されているフェノール(1～1.1当量)を加えた。この混合物を、窒素下、室温で18時間、撹拌した。この混合物を水により希釈し、DCM又はEtOAcによって抽出し、相を分離した。水相をDCM又はEtOAcにより洗浄し、有機抽出物を合わせてブラインにより洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。粗製物質を最初にMeOH:DCM(場合により、1%水性NH₃を含有)のグラジエントを使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)によって、次に、MeCN:H₂Oのグラジエントを使用する逆相クロマトグラフィー(C₁₈)、又は高pH若しくは低pH水性MeCNのグラジエントを使用する分取HPLC-MSによって精製した。

合成58
7-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-2-オン
(ALDHI-2020)

2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エタノール(100mg、0.480mmol)、トリフェニルホスフィン(188mg、0.720mmol)、DIAD(0.14mL、0.720mmol)及び7-ヒドロキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-2-オン(93.2mg、0.530mmol)を使用し、方法Eに記載されている通りに調製し、溶離液として0～70%EtOAc:石油エーテルを使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)、及びその後の溶離液として5～95%MeCN:H₂Oを使用する逆相クロマトグラフィー(C₁₈)後に、表題化合物(16mg、0.0434mmol、9%)を白色固体粉末として得た。
MS (ES+) m/z 369.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.27 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 6.89 - 6.68 (m, 3H), 3.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 5H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 1H).

以下の実施例化合物を、適切なフェノールを用い、方法Eを使用して同様に調製した。

合成59
6-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2001)

MS (ES+) m/z 355.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (s, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.91 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.56 (m, 3H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.65 - 2.49 (m, 3H), 2.43 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.54 (m, 3H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -113.45.

合成60
7-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
(ALDHI-2009)

MS (ES+) m/z 357.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.51 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.04 (dddd, J = 9.1, 8.2, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.54 - 6.43 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 2.78 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.35 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 1H).

合成61
7-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-4H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン
(ALDHI-2008)

MS (ES+) m/z 373.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.36 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.35 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 1H).

スキーム6
ハロゲン化アリールを用いるPd触媒カップリングによるアルキル-アリールエーテルの調製
臭化アリールと一級アルコールとのパラジウム触媒カップリング

臭化アリールの合成

合成62
6-ブロモ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン

工程1:3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
メチル2-ジエトキシホスホリルプロパノエート(408mg、1.82mmol、1.1当量)のTHF(10mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中60%、79mg、1.99mmol、1.2当量)を加えた。この混合物を0.5時間、撹拌し、次に2-ニトロベンズアルデヒド(250mg、1.65mmol、1当量)のTHF(10mL)溶液を加え、撹拌を室温で一晩、継続した。水(5mL)、次いで飽和水性NaHCO₃(10mL)を滴下して加えた。この混合物をEtOAc(3×25mL)により抽出した。有機相を分離し、ブライン(50mL)により洗浄して乾燥(MgSO₄)し、ろ過して真空で濃縮した。残留物を0～20%EtOAc:石油エーテルを使用するクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、黄色油状物を得た。この油状物をEtOH(26mL)に溶解し、10%Pd/C H-キューブカートリッジ(1mL/分、50℃、50bar)に流した。溶媒を真空で除去し、3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(194mg、1.20mmol、92%)が無色油状物として得られ、これを静置すると固化して、オフホワイトの粉末が得られた。¹H NMRによれば、約10%の未還元生成物を含有する。次の工程に直接、使用した。MS (ES+) m/z 162.0 (M+H). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 10.03 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 6.96 - 6.67 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

工程2:6-ブロモ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
0℃に冷却した3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(194mg、1.20mmol、1当量)のDMF(5mL)溶液に、NBS(214mg、1.20mmol、1当量)を少量ずつ加えた。この混合物を室温まで温め、2時間、撹拌し、次に水に注ぎ入れてEtOAc(2×25mL)により抽出した。有機相を水性Na₂S₂O₃(25mL)、ブライン(25mL)により洗浄して乾燥(MgSO₄)し、ろ過して真空で濃縮した。残留物を0～50%EtOAc:石油エーテルを使用するクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、表題化合物(200mg、0.833mmol、69%)を白色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 240.0/242.0 (M+H), Br同位体パターン.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.16 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 15.6, 5.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

一般方法F:
置換2-ブロモ酢酸メチルによる2-アミノ-5-ブロモフェノールの環化

2-アミノ-5-ブロモフェノール(1.1～1.2当量)、DBU(1.1～1.2当量)、置換2-ブロモ酢酸メチル(1当量)及びNMP(0.22～0.51M)からなる混合物を、マイクロ波用反応器中、180℃で3分間、加熱した。この反応物をEtOAc(25mL)と水(25mL)との間に分配した。有機相を分離し、水(25mL)、ブライン(3×25mL)により洗浄して乾燥(MgSO₄)し、ろ過して真空で濃縮した。粗製物質をEtOAc:石油エーテルのグラジエントを使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)によって精製した。必要な場合、さらなる精製のため、この物質を水でトリチュレーションした。

合成63
7-ブロモ-2-エチル-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン

NMP(4mL)中の2-アミノ-5-ブロモフェノール(249mg、1.33mmol、1.2当量)、DBU(0.18mL、1.22mmol、1.1当量)、メチル2-ブロモブチレート(0.13mL、1.10mmol、1当量)から、方法Fに記載されている通りに調製し、溶離液として0～40%EtOAc:石油エーテルを使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)後に、表題化合物(235mg、0.918mmol、83%)をオレンジ色固体として得た。MS (ES-) m/z 254.0/256.0 (M-H), Br同位体パターン. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.64 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

以下の中間化合物は、適切に置換されている2-ブロモ酢酸メチルを使用して、方法Fを使用して同様に調製した。

合成63
7-ブロモ-2-プロピル-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン

MS (ES+) 270.0/272.0 (M+H), Br同位体パターン.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 1.85 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.34 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

合成64
7-ブロモ-2,2-ジメチル-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン

MS (ES+) 254/256 (M-H), Br同位体パターン.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 10.74 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 1.40 (s, 6H).

合成65
7-ブロモ-2-イソプロピル-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン

2-アミノ-5-ブロモフェノール(500mg、2.66mmol、1当量)のTHF(10mL)溶液に、0℃でNaHCO3(670mg、7.98mmol、3当量)を加え、この混合物を10分間、撹拌した。塩化2-ブロモ-3-メチルブタノイル(530mg、2.66mmol、1当量)のTHF(1mL)溶液を滴下して加え、次に、6時間、撹拌した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄して乾燥(MgSO₄)し、ろ過して真空で濃縮した。粗製アミドをDMF(5mL)に溶解し、K₂CO₃(551mg、3.99mmol、1.5当量)を加え、室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を水(50mL)により希釈し、酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。有機抽出物をブライン(3×50mL)により洗浄して乾燥(MgSO₄)し、ろ過して真空で濃縮した。残留物を溶離液として0～30%EtOAc:石油エーテルを使用するクロマトグラフィー(SiO₂)にかけて、表題化合物(569mg、2.11mmol、79%)を黄色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 268.0/270.0 (M+H), Br同位体パターン.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.79 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.15 (pd, J = 6.8, 5.5 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

一般方法G:
ハロゲン化アリールを用いるPd触媒カップリングによるアルキル-アリールエーテルの調製
1,4-ジオキサン(0.1～0.2M)中の一級アルコール(1～2当量)、臭化アリール(1当量)、tBuBrettPhos Pd G3(0.02～0.1当量)及びNaOtBu(1～2当量)からなる混合物に窒素をパージ(×3)し、次に、16～36時間、80℃まで加熱した。必要な場合、追加のtBuBrettPhos Pd G3(0.05当量)、次いで一級アルコール(0.2当量)を加えて反応を完了させた。この混合物を冷却し、セライトのパッドに通してろ過し、EtOAcにより洗浄した。有機相を水、ブラインにより洗浄し、疎水性フリットに通してろ過するか、又はMgSO₄で脱水し、真空で濃縮した。粗製物質をEtOAc:石油エーテルのグラジエントを使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)、及び/又はMeCN:H₂Oのグラジエントを使用する逆相クロマトグラフィー(C₁₈)、及び/又は高pH若しくは低pH水性MeCNのグラジエントを使用する分取HPLC-MSのいずれかによって精製した。

合成66
6-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2048)

1,4-ジオキサン(2.9mL)中の2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エタノール(0.25g、1.20mmol、2当量)、6-ブロモ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(100mg、0.416mmol、1当量)、tBuBrettPhos Pd G3(36mg、0.0416mmol、0.100当量)及びNaOtBu(48mg、0.500mmol、1.2当量)から、方法Gに記載されている通りに調製し、溶離液として5～95%MeCN:H₂Oを使用する逆相クロマトグラフィー(C₁₈)後に、表題化合物(8mg、0.0217mmol、5.2%)を白色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 369.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.86 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 3H), 3.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 9.1, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

以下の実施例化合物を、適切に置換されている臭化アリールを用い、方法Gを使用して同様に調製した。

合成67
7-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-2-メチル-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
(ALDHI-2044)

MS (ES+) m/z 371.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.45 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 - 6.43 (m, 2H), 4.60 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.35 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

合成68
2-エチル-7-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
(ALDHI-2045)

MS (ES+) m/z 385.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.45 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.42 (m, 2H), 4.44 (ddd, J = 7.8, 4.6, 0.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.35 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.61 (m, 4H), 1.59 - 1.41 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

合成69
7-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-2-プロピル-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
(ALDHI-2047)

MS (ES+) m/z 399.2 (M+H)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.91 (tdd, J = 8.3, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 8.6, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 2.93 (dt, J = 12.5, 6.1 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 12.4, 5.9 Hz, 1H), 2.41 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.42 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

合成70
7-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-2,2-ジメチル-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
(ALDHI-2043)

MS (ES+) m/z 385.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.41 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.35 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 1H), 1.37 (s, 6H).

合成71
7-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-2-イソプロピル-4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン
(ALDHI-2049)

MS (ES+) m/z 399.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.47 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 - 6.39 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 5.7, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 9.1, 7.2, 3.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.35 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 3H).

合成72
7-フルオロ-6-[2-[2-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2050)

MS (ES+) m/z 373.2 (M+H)
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.93 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.27 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 3H), 2.49 - 2.30 (m, 4H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 1H).

合成73
6-[2-(2-オキソ-5-フェニル-ピロリジン-1-イル)エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
(ALDHI-2051)

工程1:1-(2-ヒドロキシエチル)-5-フェニル-ピロリジン-2-オン
7a-フェニル-2,3,6,7-テトラヒドロピロロ[2,1-b]オキサゾール-5-オン(758mg、3.73mmol、1当量)(Trapaniら、Journal of Pharmacy and Pharmacology、1996年、48巻、834～840頁に報告されているように調製)及びトリエチルシラン(1.8mL、11.2mmol、3当量)のDCM(40mL)溶液に、窒素下、-78℃で、四塩化チタン(IV)(トルエン中の1M、7.5mL、7.46mmol、2当量)を加えた。この混合物を室温まで一晩、温め、次に、0℃まで冷却した。水性飽和NH₄Cl(25mL)及び水(25mL)を加え、相を分離した。有機相をブライン(50mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた固体を溶離液として0～10%MeOH:DCMを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、1-(2-ヒドロキシエチル)-5-フェニル-ピロリジン-2-オン(578mg、2.82mmol、76%)を油状物として得、これは白色固体に固化した。
MS (ES+) m/z 206.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.44 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.23 (m, 2H), 2.59 - 2.23 (m, 4H), 1.83 - 1.67 (m, 1H).

工程2:6-[2-(2-オキソ-5-フェニル-ピロリジン-1-イル)エトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
1,4-ジオキサン(10mL)中の1-(2-ヒドロキシエチル)-5-フェニル-ピロリジン-2-オン(200mg、0.974mmol、1当量)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノリノン(220mg、0.974mmol、1当量)、tBuBrettPhos Pd G3(83mg、0.0974mmol、0.1当量)及びNaOtBu(187mg、1.95mmol、2当量)から、方法Gに記載されている通りに調製し、溶離液として5～95%MeCN:H₂Oを使用する逆相クロマトグラフィー(C₁₈)、及びその後の分取HPLC-MS(高pH)による精製後に、表題化合物(40mg、0.114mmol、12%)を白色粉末として得た。16時間後に追加のtBuBrettPhos Pd G3(42mg、0.0487mmol、0.05当量)、次いで1-(2-ヒドロキシエチル)-5-フェニル-ピロリジン-2-オン(40mg、0.195mmol、0.2当量)を加え、80℃でさらに16時間、撹拌して完了させた。
MS (ES+) mz 351.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.90 (s, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 5H), 6.78 - 6.61 (m, 3H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 3H), 2.47 - 2.25 (m, 5H), 1.89 - 1.68 (m, 1H).

合成74
3-フルオロ-N-メチル-N-[2-[(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)オキシ]エチル]ベンズアミド
(ALDHI-3008)

工程1:3-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ベンズアミド
塩化3-フルオロベンゾイル(0.77mL、6.31mmol、1当量)のDCM(10mL)溶液に、窒素下、0℃でDIPEA(1.6mL、9.46mmol、1.5当量)、次いで2-(メチルアミノ)エタノール(0.76mL、9.46mmol、1.5当量)を加えた。この混合物を室温で19時間、撹拌し、次に、水(10mL)でクエンチして、相を分離した。有機相を水性HCl(1M、10mL)、ブライン(10mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮し、3-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ベンズアミド(1.04g、5.27mmol、84%)を無色油状物として得た。次の工程に直接、使用した。
MS (ES+) m/z 198.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.39 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.01 (m, 3H), 3.98 - 2.90 (m, 8H).

工程2:3-フルオロ-N-メチル-N-[2-[(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)オキシ]エチル]ベンズアミド
1,4-ジオキサン(25mL)中の3-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ベンズアミド(1.01g、5.12mmol、1当量)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノリノン(1.16g、5.12mmol、1当量)、NaOtBu(591mg、6.15mmol、1.2当量)及びtBuBrettPhos Pd G3(438mg、0.512mmol、0.1当量)から、方法Gに記載されている通りに調製し、溶離液として0～100%EtOAc:石油エーテルを使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)、及びその後の溶離液として5～95%MeCN:H₂Oを使用する逆相クロマトグラフィー(C₁₈)後に、表題化合物(288mg、0.842mmol、16%)を白色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 343.0 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.91 (s, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 3H), 6.90 - 6.59 (m, 3H), 4.17 (br.s, 1H), 4.02 (br.s, 1H), 3.79 (br.s, 1H), 3.56 (br.s, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
¹⁹F NMR {¹H} (282 MHz, DMSO-d₆) δ -112.30 - -112.64 (m).

合成75
N-メチル-N-[2-[(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボキサミド
(ALDHI-3013)

工程1:N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-N-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド
DMF(5mL)(無水)中のニコチン酸(290mg、2.36mmol、1当量)及びHATU(1.75g、2.83mmol、1.2当量)の混合物に、DIPEA(0.82mL、4.71mmol、2当量)を加えた。この混合物を0.25時間、撹拌し、次に、N-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]メチルアミン(491mg、2.59mmol、1.1当量)を加え、撹拌を室温で24時間、継続した。水(20mL)を加え、この混合物をEtOAc(2×10mL)により抽出した。合わせた抽出物をブライン(25mL)により洗浄して乾燥(MgSO₄)し、ろ過して真空で濃縮した。得られた残留物を、溶離液として5～95%MeCN:H₂Oを使用してクロマトグラフィー(C₁₈)にかけて、生成物を含有するフラクションを一緒にして、DCM(2×100mL)により抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮し、N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-N-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド(533mg、1.81mmol、77%)をオレンジ色油状物として得た。
MS (ES+) m/z 295.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.74 - 8.60 (m, 2H), 7.85 - 7.71 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 3H), 0.99 - 0.80 (m, 9H), 0.07 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 6H).

工程2:N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド
N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-N-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド(532mg、1.81mmol、1当量)のTHF(5mL)溶液に、窒素下、TBAF(THF中1M、1.9mL、1.90mmol、1.05当量)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌し、次に飽和水性NaHCO₃(10mL)でクエンチしてDCM(2×20mL)により抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。残留物を、溶離液として5～95%MeCN:H₂Oを使用してクロマトグラフィー(C₁₈)にかけて、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド(138mg、0.766mmol、42%)を無色ガム状物として得た。
MS (ES+) m/z 181.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 - 8.57 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 3H).

工程3:N-メチル-N-[2-[(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)オキシ]エチル]ピリジン-3-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(5mL)中のN-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド(136mg、0.755mmol、1当量)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノリノン(171mg、0.755mmol、1当量)、tBuBrettPhos Pd G3(64mg、0.0755mmol、0.1当量)及びNaOtBu(87mg、0.906mmol、1.2当量)から、方法Gに記載されている通りに調製し、溶離液として5～95%MeCN:H₂Oを使用する逆相クロマトグラフィー(C₁₈)、及びその後の分取HPLC-MS(低pH)による精製後に、表題化合物(28mg、0.0861mmol、11%)を黄色粉末として得た。MS (ES+) m/z 326.1 (M+H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.93 (s, 1H), 8.71 - 8.52 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 6.89 - 6.58 (m, 3H), 4.26 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 3H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H).

スキーム7
アミン及びカルボン酸からのアミドの調製

カルボン酸アルキルの調製

合成76
エチル2-ブロモ-4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート

工程1:エチル2-ブロモ-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソ-プロパノエート
3-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1.4mL、7.66mmol、1当量)のDCM(60mL)溶液に、pTSA(291mg、1.53mmol、0.2当量)、次いでNBS(1.70g、9.57mmol、1.25当量)を加えた。この混合物を室温で20時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をEt₂O(25mL)に溶解し、沈殿物をろ過し、Et₂O(2×25mL)により洗浄した。ろ液を飽和水性NaHCO₃(25mL)及び水(25mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物を溶離液として0～5%EtOAc:石油エーテルを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、エチル2-ブロモ-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソ-プロパノエート(1.91g、6.61mmol、86%)を薄黄色油状物として得、これを次の工程に直接、使用した。MS (ES-) m/z 287.0/289.0 (M-H), Br同位体パターン. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.33 (tdd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ¹⁹F NMR {¹H} (282 MHz, CDCl₃) δ -110.71.

工程2:エチル2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート
エチル2-ブロモ-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソ-プロパノエート(1.90g、6.57mmol、1当量)のEtOH(50mL)溶液に、チオウレア(600mg、7.89mmol、1.2当量)を加えた。この混合物を2時間、還流した。溶液を冷却して、真空で濃縮し、得られた残留物をDCM(20mL)に溶解して、飽和水性NaHCO₃(20mL)により洗浄した。水層をDCM(20mL)により抽出し、有機抽出物を合わせて、真空で濃縮した。固体を最小量のEt₂O中で撹拌し、ろ過して、Et₂O(2×20mL)及び石油エーテル(2×20mL)により洗浄し、エチル2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート(1.43g、5.37mmol、82%)を薄黄色粉末として得た。MS (ES+) m/z 267.0 (M+H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 (s, 2H), 7.54 - 7.38 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -114.52.

工程3:エチル2-ブロモ-4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート
MeCN(50mL)中のエチル2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート(1.40g、5.26mmol、1当量)及び臭化銅(I)(905mg、6.31mmol、1.2当量)からなる混合物に、窒素下、亜硝酸t-ブチル(0.94mL、7.89mmol、1.5当量)を加えた。この混合物を1時間、60℃まで加熱し、次に、冷却してセライトに通してろ過し、MeCN(4×25mL)により洗浄して真空で濃縮した。残留物をDCM(50mL)と飽和水性NaHCO₃(50mL)との間に分配し、相を分離した。水層をDCM(2×50mL)により洗浄し、合わせた有機抽出物をブライン(100mL)により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた固体を溶離液として0～10%EtOAc:石油エーテルを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、エチル2-ブロモ-4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート(1.22g、3.70mmol、70%)を白色粉末として得た。MS (ES+) m/z 329.9/331.9 (M+H), Br同位体パターン. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.63 - 7.44 (m, 3H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ¹⁹F NMR {¹H} (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.74.

合成77
エチル4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート

エチル2-ブロモ-4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート(225mg、0.681mmol、1当量)の0.05M EtOH(14mL)溶液を10% Pd/C Hキューブカートリッジに通した(1mL/分、80℃、40bar)。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を溶離液として0～10%EtOAc:石油エーテルを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、エチル4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート(133mg、0.529mmol、78%)を白色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 252.0 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.36 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
¹⁹F NMR {¹H} (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.99.

一般方法H:
カルボン酸の調製

水及びTHF(1:5)中のエチルカルボキシレート(1当量)及び水酸化リチウム一水和物(2当量)又は水酸化ナトリウム(1当量)の混合物を3.5～4時間、60℃まで加熱した。この混合物を冷却し、真空で濃縮し、残りの水層を水性HCl(2M)により酸性にし、水で希釈して沈殿物をろ過し、水(2×25mL)により洗浄し、真空で、50℃で乾燥し、所望の化合物を得た。

合成78
2-ブロモ-4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボン酸

水(4mL)及びTHF(20mL)中のエチル2-ブロモ-4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート(1.18g、3.57mmol、1当量)及び水酸化リチウム一水和物(307mg、7.15mmol、2当量)から、方法Hに記載されている通りに調製し、表題化合物(1.05g、3.48mmol、97%)を白色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 301.8/303.8 (M+H), Br同位体パターン.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.91 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 1H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.76.

以下の中間化合物は、適切なエステルを使用して、方法Hを使用して同様に調製した。

合成79
4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボン酸

MS (ES+) m/z 223.9 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.54 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (dddd, J = 9.2, 8.3, 2.6, 1.1 Hz, 1H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -114.02.

一般方法I:
アミドの調製
DMF(0.2M)中のカルボン酸(1当量)、6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1当量)及びHATU(1.1当量)からなる混合物にDIPEA(2当量)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、ブラインでクエンチして、0.25時間、撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、水により洗浄して、50℃において真空で乾燥した。粗製物質をEtOAc:石油エーテルのグラジエントを使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)、又はMeCN:H₂Oのグラジエントを使用する逆相クロマトグラフィー(C₁₈)、又は分取HPLC-MS(高pH)によって精製した。

合成80
2-ブロモ-4-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド

DMF(20mL)中の2-ブロモ-4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボン酸(1.04g、3.44mmol、1当量)、6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(558mg、3.44mmol、1当量)、HATU(1.44g、3.79mmol、1.1当量)及びDIPEA(1.2mL、6.88mmol、2当量)から、方法Iに記載されている通りに調製し、溶離液として0～100%EtOAc:石油エーテルを使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)後に、表題化合物(730mg、1.64mmol、48%)を薄オレンジ粉末として得た。
MS (ES+) m/z 445.8/447.8 (M+H), Br同位体パターン.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.56 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -112.68.

以下の実施例化合物を、適切なカルボン酸を用い、方法Iを使用して同様に調製した。

合成81
4-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1003)

MS (ES+) m/z 367.9 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.53 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 4H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -112.95.

合成82
3-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
(ALDHI-1006)

MS (ES+) m/z 349.0 (M-H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.57 - 7.33 (m, 4H), 7.04 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H).

合成83
3'-フルオロ-N-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド
(ALDHI-1007)

MS (ES+) m/z 361.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.15 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.62-7.35 (m, 6H), 7.29-7.11 (m, 4H), 6.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H)

一般方法J:
2-ブロモ-4-アリール-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミドのアミノ化

MeCN(0.02～0.04M)中の2-ブロモ-4-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(1当量)、置換アミン(2当量)及びCs₂CO₃(3当量)又はK₂CO₃(3当量)からなる混合物を1～3日間、加熱して還流した。必要な場合、追加の置換アミン及び塩基を加えて、反応を完了させた。この混合物を冷却し、次に、水、次いでDCMを加えた。この段階において、沈殿が起こった場合、固体を0.5時間、撹拌し、ろ過してDCM、水により洗浄し、50℃において真空で乾燥した。沈殿物が形成しなかった場合、相を分離して水相をDCMにより洗浄した。有機抽出物を合わせて、ブラインにより洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をMeOH:DCM(場合により、1%水性NH₃を含有)のグラジエントを使用する順相クロマトグラフィー(SiO₂)、又は高pH若しくは低pH水性MeCNのグラジエントを使用する分取HPLC-MS、又は必要な場合、Et₂O又は石油エーテルによるトリチュレーションによって精製した。

合成84
4-(3-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1004)

MeCN(2.5mL)中の2-ブロモ-4-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(40mg、0.0896mmol、1当量)、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(20mg、0.179mmol、2当量)及びCs₂CO₃(88mg、0.269mmol、3当量)から、方法Jに記載されている通りに調製し、分取HPLC-MS(高pH)後に、表題化合物(16mg、0.0358mmol、40%)を薄黄色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 439.0 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.02 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 4H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H).
¹⁹F NMR {¹H} (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.61.

以下の実施例化合物を、適切なアミンを用い、方法Jを使用して同様に調製した。

合成85
2-(ジメチルアミノ)-4-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1002)

MS (ES+) m/z 411.4 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.02 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 4H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.68.

合成86
4-(3-フルオロフェニル)-2-モルホリノ-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1001)

MS (ES+) m/z 453.4 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.03 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 4H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 4H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H).
¹⁹F {¹H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.55.

合成87
4-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)-2-ピペラジン-1-イル-チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1005)

MeCN(2.5mL)中の2-ブロモ-4-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド(49mg、0.110mmol、1当量)、Cs₂CO₃(108mg、0.329mmol、3当量)及び1-t-Boc-ピペラジン(41mg、0.220mmol、2当量)からなる混合物を5日間、還流した。この混合物を冷却し、水(10mL)、次いでDCM(10mL)を加え、得られた混合物を0.5時間、撹拌した。相を分離し、水相をDCM(10mL)により洗浄し、合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた固体を溶離液として0～5%MeOH:DCM(+1%水性NH₃)を使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけて、t-Boc保護中間体(31mg)を褐色粉末として得た。MS(ES+)m/z 552.3(M+H)。この残留物をDCM(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.50mL、6.49mmol、59.1当量)を加えた。この混合物を1.5時間、撹拌し、真空で濃縮し、得られた固体をEt₂Oによりトリチュレーションし、次に分取HPLC-MS(低pH)によって精製し、表題化合物(8mg、0.0177mmol、16%)を黄色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 452.0 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.03 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.54 - 7.33 (m, 4H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 2.91 - 2.76 (m, 6H), 2.47 - 2.35 (m, 2H).
¹⁹F NMR {¹H} (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.60.

合成88
メチル3-(3-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート

塩化(1Z)-3-フルオロ-N-ヒドロキシ-ベンゾイミドイル(90mg、0.519mmol、1.00当量)及び3-オキソブタン酸メチル(120mg、1.04mmol、2.00当量)のメタノール(6.6724mL)溶液に、-10℃でナトリウムメトキシド(メタノール中25%、0.36mL、1.56mmol、3.00当量)を加えた。この反応混合物を2時間かけて、室温まで温め、次に蒸発乾固した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、この有機層を水及びブラインにより洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して蒸発乾固した。粗製混合物を石油エーテル中の酢酸エチルの0～10%グラジエントを使用するシリカ(SiO₂)ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル3-(3-フルオロフェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキシレート(30mg、0.128mmol、25%)を無色油状物として得た。
MS (ES+) m/z 236.2 (M+H).
¹H NMR (300, CDCl₃) δ 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.76 (s, 3H) ppm.

合成89
エチル4-(3-フルオロフェニル)-2-メチルチアゾール-5-カルボキシレート

エチル2-ブロモ-3-(3-フルオロフェニル)-3-オキソ-プロパノエート(1.23g、3.87mmol、1当量)のEtOH(20mL)溶液に、チオアセトアミド(349mg、4.65mmol、1.2当量)を加えた。この混合物を3時間、還流し、次に、冷却して真空で濃縮した。得られた残留物をDCM(30mL)に溶解し、飽和水性NaHCO₃(30mL)により洗浄した。有機層を疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。粗製混合物を石油エーテル中のEtOAcの0～100%グラジエントを使用してフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂)によって精製し、残留物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS (ES+) m/z 266.2 (M+H).

一般方法K:
β-ケトエステルからのチアゾールの合成

工程1:ベータ-ケトエステルのブロモ化
適切に置換されているフェニル3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1当量)のDCM(0.13M)溶液に、pTSA(0.2当量)及びNBS(1.25当量)を加えた。この混合物を室温で20時間、撹拌し、次に蒸発乾固した。得られた残留物をEt₂Oに溶解し、沈殿物をろ過してEt₂Oにより洗浄した。ろ液を飽和水性NaHCO₃及び水により洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物を溶離液として石油エーテル中のEtOAcのグラジエントを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、適切に置換されているフェニルエチル2-ブロモ-3-オキソ-プロパノエートを得た。

工程2:チアゾール環の形成
適切に置換されているフェニルエチル2-ブロモ-3-オキソ-プロパノエート(1当量)のEtOH(0.13M)溶液に、チオウレア(1.2当量)を加えた。この混合物を2時間、還流し、次に、冷却して真空で濃縮した。得られた残留物をDCMに溶解し、飽和水性NaHCO₃により洗浄した。水層をDCMにより抽出し、有機抽出物を合わせて、真空で濃縮した。得られた固体を最小量のEt₂O中で撹拌し、ろ過して、Et₂O及び石油エーテルにより洗浄し、適切に置換されているフェニルエチル2-アミノ-チアゾール-5-カルボキシレートを得た。

工程3:アミンの臭素置換基への変換
MeCN(0.1M)中の適切に置換されているフェニルエチル2-アミノ-チアゾール-5-カルボキシレート(1当量)及び臭化銅(I)(1.2当量)からなる混合物に、窒素下、亜硝酸t-ブチル(1.5当量)を加えた。この混合物を1～6時間、60℃まで加熱し、次に、冷却してセライトに通してろ過し、MeCNにより洗浄して真空で濃縮した。残留物をDCMと飽和水性NaHCO₃との間に分配し、相を分離した。水層をDCMにより洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、疎水性フリットに通してろ過し、真空で濃縮した。得られた固体をさらに精製することなく、次の工程に直接使用するか、又は溶離液として石油エーテル中のEtOAcのグラジエントを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、適切に置換されているエチル2-ブロモ-チアゾール-5-カルボキシレートを得た。

工程4:臭素原子と水素原子との変換
適切に置換されているエチル2-ブロモ-チアゾール-5-カルボキシレート(225mg,1当量)のEtOH(0.05M)溶液を10%Pd/C Hキューブカートリッジに通した(1mL/分、80℃、40bar)。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を溶離液として石油エーテル中のEtOAcのグラジエントを使用してクロマトグラフィー(SiO₂)にかけ、所望の中間体を得た。

以下の中間化合物を方法Kに記載されている通り、4工程で調製した。

合成90
エチル4-(2-クロロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート

MS (ES+) m/z 268.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

合成91
エチル4-(m-トリル)チアゾール-5-カルボキシレート

MS (ES+) m/z 249.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.32 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

一般方法L:
臭素化複素芳香族エステルのSuzukiカップリング

臭素化カルボン酸エチル(1.00当量)及びボロン酸(1.00当量)のDME(0.1M)溶液に、Pd(PPh₃)₄(0.05当量)及びK₂CO₃(水中の0.4M、2.00当量)を加えた。得られた混合物を15分間、脱気し、85℃で2時間、撹拌し、室温まで冷却して、次に、水により希釈し、ろ過して酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で脱水し、ろ過して蒸発乾固した。粗製物質を石油エーテル中のEtOAcのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂)によって精製し、所望の化合物を得た。

合成92
エチル4-(3-フルオロフェニル)オキサゾール-5-カルボキシレート

DME(8mL)中のエチル4-ブロモ-オキサゾール-5-カルボキシレート(200mg、0.909mmol、1.00当量)、3-フルオロベンゼンボロン酸(127mg、0.909mmol、1.00当量)、Pd(PPh₃)₄(53mg、0.0455mmol、0.0500当量)及びK₂CO₃(水中0.4M、4.5mL、1.82mmol、2.00当量)から、方法Lに記載されている通りに調製し、表題化合物であるエチル4-(3-フルオロフェニル)オキサゾール-5-カルボキシレート(48mg、0.196mmol、22%)を黄色油状物として得た。
MS (ES+) m/z 236.2 (M+H).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.55 (td, J= 8.2, 6.3 Hz, 1H), 7.33 (tdd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm.

以下の中間化合物は、適切な臭素化エステル及びボロン酸を使用して、方法Lを使用して同様に調製した。

合成93
エチル3-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート

MS (ES+) m/z 246.2 (M+H).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.67 (dt, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dt, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J= 7.9, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.37-7.12 (m, 3H), 4.15 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.05 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm.

合成94
エチル4-(2-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート

MS (ES+) m/z 252.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.20 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.16 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -114.52 ppm.

合成95
エチル3-(3-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボキシレート

MS (ES+) m/z 251.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.45 (dddd, J= 8.2, 7.5, 6.2, 0.6 Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 4H), 4.18 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -114.18 ppm.

合成96
エチル4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-5-カルボキシレート

MS (ES+) m/z 240.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 3.8, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 5.1, 3.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm.

合成97
エチル4-(3,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート

MS (ES+) m/z 287.2 (M+NH₄).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.37 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 1H), 4.26 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -110.53 ppm.

一般方法M:
ワンポットSuzukiカップリング及びカルボン酸へのエステル脱保護

臭素化カルボン酸エチル(1.00当量)及びボロン酸(1.00当量)のDME(0.1M)溶液に、Pd(PPh₃)₄(0.05当量)及びK₂CO₃(水中の0.4M、2.00当量)を加えた。得られた混合物を20分間、脱気し、110℃で24時間、撹拌し、室温まで冷却して、次にセライトパッドに通してろ過し、蒸発乾固した。得られた残留物を水性HCl 2Mにより希釈し、ジエチルエーテルにより抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で脱水し、ろ過して蒸発乾固した。この残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

合成98
5-(ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボン酸

DME(9.5mL)中のエチル5-ブロモチアゾール-4-カルボキシレート(250mg、1.06mmol、1.00当量)、ピリジン-3-ボロン酸(130mg、1.06mmol、1.00当量)、Pd(PPh₃)₄(61mg、0.05mmol、0.05当量)及び炭酸カリウム(水中0.4M、5.4mL、2.14mmol、2.00当量)から、方法Mに記載されている通りに調製し、残留物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS (ES+) m/z 207.1 (M+H).

以下の中間化合物は、適切な臭素化エステル及びボロン酸を使用して、方法Mを使用して同様に調製した。

合成99
5-(チオフェン-3-イル)チアゾール-4-カルボン酸

MS (ES+) m/z 212.1 (M+H).

合成100
5-(3-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸

MS (ES+) m/z 224.2 (M+H).

合成101
4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-カルボン酸

MS (ES+) m/z 274.1 (M+H).

合成102
4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボン酸

MS (ES+) m/z 224.1 (M+H).

合成103
4-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボン酸

MS (ES-) m/z 217.0 (M-H).

合成104
3-(3-フルオロフェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸

水(1.5mL)及びTHF(3.7mL)中のエチル3-(3-フルオロフェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキシレート(30mg、0.12mmol、1.00当量)及び水酸化ナトリウム(4.9mg、0.12mmol、1.00当量)から、方法Hに記載されている通りに調製し、表題化合物3-(3-フルオロフェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸(22mg、0.099mmol、83%)を無色油状物として得た。
MS (ES+) m/z 222.0 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.57 - 7.35 (m, 3H), 7.27 - 7.10 (m, 1H), 2.77 (s, 3H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -113.07 ppm.

合成105
4-(2-クロロフェニル)チアゾール-5-カルボン酸

MS (ES+) m/z 240.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H) ppm.

合成106
4-(m-トリル)チアゾール-5-カルボン酸

MS(ES+)m/z 220.0(M+H);さらに精製することなく次の工程に使用した。

合成107
4-(3-フルオロフェニル)オキサゾール-5-カルボン酸

MS (ES-) m/z 206.0 (M-H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.54 (td, J= 8.2, 6.2 Hz, 1H), 7.31 (tdd, J= 8.5, 2.6, 1.1 Hz, 1H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.24 ppm.

合成108
3-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルボン酸

MS (ES+) m/z 218.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, 1H), 8.64 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.11 ppm.

合成109
4-(2-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボン酸

MS (ES+) m/z 224.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.43 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -114.21 ppm.

合成110
3-(3-フルオロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸

MS (ES-) m/z 220.9 (M-H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.98 (s, 1H), 7.89 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -114.22 ppm.

合成111
4-(2-チエニル)チアゾール-5-カルボン酸

MS (ES+) m/z 212.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.63 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 3.8, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 5.1, 3.8 Hz, 1H) ppm.

合成112
4-(3,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-カルボン酸

MS (ES-) m/z 239.9 (M-H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.67 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.36 (tt, J= 9.4, 2.4 Hz, 1H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -110.58 ppm.

合成113
4-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸

MS (ES+) m/z 238.9 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.46 (td, J= 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 2.70 (s, 3H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -114.06 ppm.

合成114
2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ベンズアミド
(ALDHI-1008)

DMF(1mL)中の2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)安息香酸(50mg、0.245mmol、1.00当量;市販の中間体)、6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(40mg、0.245mmol、1.00当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.085mL、0.490mmol、2.00当量)及び2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(102mg、0.269mmol、1.10当量)から、方法Iに記載されている通りに調製し、分取HPLC-MS(高pH)による精製後に、表題化合物2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)ベンズアミド(29mg、0.0821mmol、34%)を黄色粉末として得た。
MS (ES+) m/z 349.1 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.40 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.83-7.67 (m, 3H), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.87 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H) ppm.

合成115
3-(3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド
(ALDHI-1009)

MS (ES+) m/z 366.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 26.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 8.6, 6.5 Hz, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -110.09 ppm.

合成116
N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)-5-(3-ピリジル)チアゾール-4-カルボキサミド
(ALDHI-1010)

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.29 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.9, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 2H) ppm.

合成117
N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)-5-(3-チエニル)チアゾール-4-カルボキサミド
(ALDHI-1011)

MS (ES+) m/z 356.0 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.24 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H) ppm.

合成118
4-(2-クロロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1012)

MS (ES+) m/z 384.0 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.04 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H) ppm.

合成119
4-(m-トリル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1013)

MS (ES+) m/z 364.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.40 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.66 - 7.19 (m, 6H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H) ppm.

合成120
5-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
(ALDHI-1014)

MS (ES+) m/z 368.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.27 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 4H), 7.29 (dddd, J = 9.1, 7.8, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.34 ppm.

合成121
N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1015)

MS (ES+) m/z 417.9 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.53 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -61.32 ppm.

合成122
4-(3-フルオロフェニル)-N-(3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1016)

MS (ES+) m/z 370.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.69 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -112.95 ppm.

合成123
4-(4-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1017)

MS (ES+) m/z 367.9 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, CD₃OD) δ -114.36 (s) ppm.

合成124
4-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
(ALDHI-1018)

MS (ES+) m/z 363.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.59 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.30 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 8.6, 6.5 Hz, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -112.61 ppm.

合成125
4-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)オキサゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1019)

MS (ES+) m/z 352.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.44 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (dt, J= 11.0, 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dt, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.29 (tdd, J= 8.4, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.89 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.16 ppm.

合成126
3-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
(ALDHI-1020)

MS (ES+) m/z 362.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.47 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.68 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 3H), 6.79 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.43 ppm.

合成127
4-(2-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1021)

MS (ES+) m/z 368.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.24 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.36-7.20 (m, 3H), 6.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.43 (dd, J= 8.6, 6.5 Hz, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -114.47 ppm.

合成128
3-(3-フルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
(ALDHI-1022)

MS (ES+) m/z 367.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.11 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.81 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.49-7.13 (m, 7H), 6.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.27 ppm.

合成129
N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)-4-(2-チエニル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1023)

MS (ES+) m/z 356.2 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.67 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 1H), 7.12 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.88 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H) ppm.

合成130
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1024)

MS (ES+) m/z 386.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.62 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.86 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.44 (dd, J= 8.6, 6.5 Hz, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -109.39 (s) ppm.

合成131
N-(7-フルオロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)-4-(3-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1025)

MS (ES+) m/z 386.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.70-7.45 (m, 3H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (tdd, J= 8.2, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.86 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.42 (m, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.16 (s), -123.59 (s) ppm.

合成132
4-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-N-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(ALDHI-1026)

MS (ES+) m/z 382.3 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.45 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.34-7.18 (m, 2H), 6.80 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.43 (dd, J= 8.6, 6.5 Hz, 2H) ppm.
¹⁹F {1H} NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -113.05 (s) ppm.

生物学的方法
組換えタンパク質産生:ALDH1A3、ALDH1A1、ALDH1A2
クローニング:完全長ヒトALDH1A1(Uniprot ID P00352)、ALDH1A2(O94788)及びALDH1A3(P47895)のタンパク質コード配列に対応するオープンリーディングフレームを、ヒトcDNAからポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅し、標準分子遺伝学的技法を使用して、市販(Novagen)の大腸菌(E.coli)発現ベクターpET47b(ALDH1A1、EcoRI制限部位;ALDH1A2、BamHI及びEcoRI部位)又はpET28a(ALDH1A3、NdeI及びBamHI部位)のマルチクローニング部位に挿入した。組換えDNA産生物は、発現検討に使用する前に配列検証した。

発現:発現構築物を大腸菌株ロゼッタ(DE3)(Merck)に形質転換し、個々のコロニーを使用して、それぞれ50μg/mL及び34μg/mLのカナマイシン及びクロラムフェニコールを補給した10mLの溶原菌ブロス(LB)培地に接種した。培養物を37℃で一晩、飽和するまで成長させた後、新しい1LのLB培地培養物(前と同様に抗生物質を添加)に継代接種するために使用した。600nmにおける光学密度(OD600)が約0.8に到達するまで、1Lの培養物を37℃、200rpmで1日中、成長させて、この時点で、成長温度を18℃まで低下させて、1mMのイソプロピルβ-d-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)を加え、タンパク質発現を誘導した。これらの条件下で培養物を一晩(少なくとも16時間)、置き、翌日、遠心分離(4000G、10分間)によって収穫した。培養液の上澄み液を廃棄し、細胞ペレットをさらに処理するまで-80℃で保管した。

精製:細胞ペレットを氷上で解凍し、プロテアーゼ阻害剤(cOmplete Ultraプロテアーゼ阻害剤、Roche)を含むNi親和性緩衝液A(20mM HEPES pH7.5、300mM NaCl、20mMイミダゾール、1mMトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP))中で再懸濁して、超音波照射によって溶解した。溶解物を18,000G、4℃で40分間、遠心分離することによって濁りをとり、予め平衡にした(緩衝液A)5mL HisTrap Fast Flowカラム(GE Healthcare)に、AKTA高速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPLC)システムを経由して直接、ロードした。カラムを6カラム体積(CV)の100%緩衝液A、8CVの90%緩衝液A:10%緩衝B(20mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)pH7.5、300mM NaCl、500mM イミダゾール、1mM TCEP)、及び最後に8CVを10から70%までの緩衝液Bの直線グラジエントで逐次に処理し、組換えHisタグ付きタンパク質を溶出させた。溶出中に収集した関連フラクション(280nmの吸光度によって測定)をプールし、サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex200 26/600、GE Healthcare、泳動用緩衝液20mMの2-(カルバモイルメチルアミノ)エタンスルホン酸(ACES)pH7.5、1mM TCEP)によってさらなる精製を施した。この工程に由来する関連フラクションをプールし、一定分量をとり、化合物のプロファイリングアッセイに必要になるまで-80℃で保管した。

生化学的アッセイ(一次及び選択性スクリーニング)
物質:ALDH2はAbnovaから購入した。トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris)は、MP Biomedicalsから購入した。TCEP、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、プロピオンアルデヒド、DMSO及びTween-20は、Sigmaから購入した。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)は、Abcamから購入した。NAD(P)H-Glo(商標)検出システムはPromegaから購入した。白色の非結合性表面の384ウェルプレートは、Corning(#3574)によって供給を受けた。

方法:ALDH1A3の阻害は、Promega製のNAD(P)H-Glo(商標)検出システム(カタログ番号G9062)を使用して評価した。このアッセイは、発光シグナルを生成するプロルシフェリンレダクターゼ基質の共役酵素変換を介して、ALDH1A3によるNADからのNADHの生成を検出する。低分子阻害剤によるALDH1A3の阻害は、バックグラウンドを超える発光シグナルの増大の減少又は抑止をもたらす。ALDH1A1、ALDH1A2及びALDH2(選択性アッセイ)の阻害は、同一アッセイを使用して評価した。

Echoアコースティックディスペンサを使用して化合物をCorning384ウェルアッセイ用プレートに与え、3倍希釈シリーズで10点の曲線を得た。化合物を20mM DMSO保存溶液から分注し、最初に、20μM(ALDH1A3)又は250μM(ALDH1A1、ALDH1A2及びALDH2)の最高濃度でスクリーニングした。このプレートに以下の表1中の最終濃度に従い、5μLの体積で酵素を添加し、室温で30分間、化合物と共に事前インキュベートした後、5μLの基質(プロピオンアルデヒド)及び補因子(NAD)を加え、表1に示されているKmに等しい最終濃度にした。使用したアッセイ用緩衝液は、1A1(pH7.6)、1A2(pH7.6)及び1A3(pH9.0)の場合、40mM Tris、及びALDH2(pH8.0)の場合、10mM Trisからなり、これらには、1mM TCEP、0.01% Tween-20、0.1mM EDTAを補給されている。反応ミックスを振とうインキュベータで26℃、30分間、インキュベートした後、10μLのPromega検出試薬及び個々のアイソフォームの阻害剤を100×IC₅₀添加することによって停止させた。反応を停止後、プレートを室温で60分間、インキュベートし、発光シグナルをPheraStar FSマイクロプレートリーダー(BMG Labtech)で読み取り、得られたIC₅₀値をDotmaticsソフトウェアを使用して計算した。

酵素、基質及び補因子の濃度は、初期速度条件下で反応が実施されることが確実となるように選択した。

ALDH1A3細胞アッセイ
物質:WM266.4細胞をATCCから得た(WM266-4は、転移性ヒト黒色腫細胞系である)。ALDEFLUOR(商標)アッセイキット(カタログ番号01700)及びAldefluor緩衝液(カタログ番号01702)は、StemCell Technologiesから得た。ダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)、FluoroBrite DMEM、Glutamax及びHoechst33342は、ThermoFisherから購入した。ベラパミルはFluorochemから得た。FBSはSigmaから得た。Echo Qualified384ウェル低デッドボリュームマイクロプレート及びEcho Qualified384ウェルポリプロピレンマイクロプレートをLabcyteから購入し、マイクロクリア黒色滅菌ポリスチレンマイクロプレートは、Greiner Bio-oneから購入した。

方法:ALDH1A3の細胞内阻害は、ALDEFLUOR(商標)アッセイキットを使用して評価した。活性化ALDEFLUOR(商標)試薬であるBODIPY-アミノアセトアルデヒド(BAAA)は、ALDH酵素のための蛍光非毒性基質であり、これは、無傷細胞内及び生存細胞内に自由に拡散する。ALDH酵素活性の存在下、BAAAはBODIPY-アミノアセテート(BAA)に変換され、これを細胞内に保持される。蛍光性反応生成物の量は、細胞におけるALDH活性に比例し、イメージングサイトメータを使用して測定する。反応生成物の能動的な流出は、ALDEFLUOR(商標)アッセイ用緩衝液中の流出阻害剤(ベラパミル)によって阻害される。

WM266.4黒色腫細胞系は特徴付けが行われており、ALDH1A3アイソフォームを主に発現することが示されており、したがって、この細胞系中の阻害剤の評価は、細胞ALDH1A3活性のためのアッセイを構成する。DMEM、高グルコース、10%のFBS、1%のglutamax、1%のHEPESを含有するT225フラスコに、細胞の凍結バイアルを回収した。翌日、培地を交換し、回収して72時間後から、細胞のアッセイの準備が整った。細胞をFluoroBrite DMEM(及び10%のFBS、1%のglutamax及び1%のHEPES)に移送し、2.5x10⁵細胞/mLまで希釈した。30μLの細胞を各ウェルに加え、7500個の細胞/ウェルを得て、次に、37℃、5%CO₂で一晩、インキュベートした。一晩のインキュベート後、培地を吸引し、20μL基質/Hoechst緩衝溶液によって置きかえた。各プレートは、9mLのALDEFLUORアッセイ用緩衝液、18μLのBAAA基質(最終濃度500nM)、4.5μLのHoechst33342(最終濃度5μg/mL)及び4.5μLのベラパミル(最終濃度50μM)を含む9mLの溶液を必要とする。化合物は、ソースプレートに一定分量をとることによって、Echoアコースティックディスペンサを使用して投与するために調製し、細胞アッセイ用プレートに直接、投与し、3倍希釈工程で、10μMから0.0005μMまでの最終濃度の範囲の、化合物あたり10点の用量応答を得た。次に、プレートを37℃、5%CO₂で、60分間、インキュベートした。次に、緩衝液を吸引し、細胞を氷冷PBS中で2回、洗浄した。プレートを氷上に維持し、50μMのベラパミルを含む冷Aldefluor緩衝液30μLをウェルあたりに分注した。次に、CellInsight蛍光顕微鏡を使用して、プレートを画像化した。405nmチャネルにおけるHoechst蛍光は、核内領域を示し、これを使用して、核内、次に細胞領域周囲を画定した。画定した細胞領域の488nmチャネルにおける蛍光が、ALDH1A3活性を示す。ALDH活性にポジティブな細胞の割合を化合物濃度に対してプロットし、Dotmaticsソフトウェアにおいて規定した曲線あてはめパラメータを使用してEC50値を生成した。

生物学的データ
一次生化学的アッセイ(ALDH1A3 IC₅₀)、Aldefluor細胞アッセイ(ALDH1A3 Aldefluor IC₅₀)及び選択性アッセイ(ALDH1A1 IC₅₀、ALDH1A2 IC₅₀、ALDH2 IC₅₀)に関するデータを以下の表に要約する。

インビボ薬物動態(PK)
動物を含む手順はすべて、動物(科学的処置)法1986(Animals(Scientific Procedures)Act 1986)の下での英国内務省規則、並びに施設動物倫理委員会及び腫瘍実験における動物の福祉に関する英国癌研究調整委員会(United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research's ad hoc Committee on the Welfare of Animals in Experimental Neoplasia)により設定されたガイドラインを順守して実施した。6週齢の雌のBALB/cマウス(Charles River Laboratories)をPK分析に使用した。マウスは、強制投与によって経口により(DMSO:水1:19v:v中、5mg/kg、n=6)、又は尾部静脈の静脈(DMSO:Tween20:生理食塩水10:1:89v:v:v中、1mg/kg、n=6)に投与した。投与後の5、15及び30分時、1、2、4及び6及び8時間時に交互に、マウスの各群(2つの群で3匹のマウス/群)の尾部静脈から、血液試料(約20μL)を採取した。明確にするため、群1は、5分間、30分間、2時間及び6時間時に採血し、群2は、15分間、1時間、4時間及び8時間時に採血した。血漿試料は、液体窒素中で手早く凍結し、次に、分析前に-80℃で保管した。

試験化合物溶液(DMSO中の1mg/mL)を使用して、適切な濃度の保存溶液標準曲線(SC)及び品質管理(QC)溶液を作製した。ブランク血漿を保存溶液でスパイクし、1.5～10,000ug/mLの範囲の9点標準曲線を生成した。2QC濃度は、この範囲内とし、DMSO濃度は血漿体積の10%とした。血漿PK試料、標準品及びQC品を個々のEppendorf管に加え、DMSO(血漿体積の10%)を血漿PK試料に加えた。SC、QC及び血漿試料は、内部標準を含有するメタノール(100μL)で抽出した。タンパク質の沈殿後、試料を冷却遠心機(4℃)で14000rpmにおいて10分間、遠心分離した。上清を96ウェルプレートに除去し、冷却遠心機(4℃)で3700rpmにおいてさらに10分間、遠心分離した。試料の化合物の血漿中濃度を液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS/MS)によって分析した。非区画解析は、Excel macro PK Solver2.0を使用して血漿中濃度データに関して行った。

薬物動態データを以下の表に要約する。

上述は、本発明の原理、好ましい実施形態及び操作の様式を記載している。しかし、本発明は、議論した特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。代わりに、上記の実施形態は、限定よりも例示として捉えられるべきである。本発明の範囲から逸脱することなく、当業者によってそれらの実施形態に修正が行われてもよいことが理解されるべきである。

参考文献
本発明が関連する技術の現状についてより完全に記載するために、公開物が本明細書において引用されている。これらの参考文献に関する全引用を以下に提示する。

これらの公開物の各々は、個々の参考文献の各々が参照により組み込まれているよう具体的かつ個別に示されているかのごとく同じ程度に、本開示にその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
Aissa et al., 2021, “Single-cell transcriptional changes associated with drug tolerance and response to combination therapies in cancer", Nature Communications, Vol. 12, Article 1628.
Bazewicz et al., 2019, “Aldehyde dehydrogenase in regulatory T-cell development, immunity and cancer", Immunology, Vol. 156, No. 1, pp. 47-55.
Burke et al., 2017, “db/db Mice exhibit features of human type 2 diabetes that are not present in weight-matched C57BL/6J mice fed a Western diet", Journal of Diabetes Research, Article ID 8503754.
Burke et al., 2018, “Pancreatic deletion of the interleukin-1 receptor disrupts whole body glucose homeostasis and promotes islet β-cell de-differentiation", Molecular Metabolism, Vol. 14, pp. 95-107.
Cai et al., 2021, “TNRC6C Functions as a Tumor Suppressor and Is Frequently Downregulated in Papillary Thyroid Cancer", International Journal of Endocrinology, Article ID 6686998.
Casanova-Salas et al., 2015, “MiR-187 targets the androgen-regulated gene ALDH1A3 in prostate cancer", PLOS One, Vol. 10, No. 5, e0125576.
Chefetz et al., 2019, “A Pan-ALDH1A Inhibitor Induces Necroptosis in Ovarian Cancer Stem-like Cells", Cell Rep., Vol. 26, No. 11, pp. 3061-3075.e6.
Chen et al., 2016, “ALDH1A3, the Major Aldehyde Dehydrogenase Isoform in Human Cholangiocarcinoma Cells, Affects Prognosis and Gemcitabine Resistance in Cholangiocarcinoma Patients", Clin Cancer Res, Vol. 22, No. 16. pp. 4225-4235.
Cheng et al., 2016, “FOXD1-ALDH1A3 Signaling Is a Determinant for the Self-Renewal and Tumorigenicity of Mesenchymal Glioma Stem Cells", Cancer Res., Vol. 76, No. 24, pp. 7219-7230.
Cinti et al., 2016, “Evidence of β-cell dedifferentiation in human type 2 diabetes", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 101, No. 3, pp. 1044-54.
Cioce et al., 2021, “Insights into Intra-Tumoral Heterogeneity: Transcriptional Profiling of Chemoresistant MPM Cell Subpopulations Reveals Involvement of NFkB and DNA Repair Pathways and Contributes a Prognostic Signature", Int. J. Mol. Sci., Vol. 22, No. 21, 12071.
Croker et al., 2017, “Differential Functional Roles of ALDH1A1 and ALDH1A3 in Mediating Metastatic Behavior and Therapy Resistance of Human Breast Cancer Cells", Int. J. Mol. Sci., Vol. 18, No. 10, 2039.
Dinavahi et al., 2019, “Aldehyde Dehydrogenase Inhibitors for Cancer Therapeutics", Trends Pharmacol. Sci., Vol. 40, No. 10, pp. 774-789.
Duan et al., 2016, “ALDH1A3, a metabolic target for cancer diagnosis and therapy", Int. J. Cancer, Vol. 139, No. 5, pp. 965-975.
Durinikova et al., 2018, “ALDH1A3 upregulation and spontaneous metastasis formation is associated with acquired chemoresistance in colorectal cancer cells", BMC Cancer, Vol. 18, No. 1, 848.
Esposito et al., “Heterocyclic Compounds and Uses Thereof", international (PCT) patent publication number WO 2021/151062 A1 published 29 July 2021.
Esposito et al., “Tetrahydroquinolino derivatives for the treatment of metastatic and chemoresistant cancers", international (PCT) patent publication number WO 2020/028461 A1 published 06 February 2020.
Flahaut et al., 2016, “Aldehyde dehydrogenase activity plays a key role in the aggressive phenotype of neuroblastoma", BMC Cancer, Vol. 16, No. 1, 781.
Gelardi et al., 2021, “A Selective Competitive Inhibitor of Aldehyde Dehydrogenase 1A3 Hinders Cancer Cell Growth, Invasiveness and Stemness In Vitro", Cancers (Basel), Vol. 13, No. 2, 356.
Gerner Seitzberg et al., 2016, “Compounds active towards bromodomains", international (PCT) patent publication number WO 2016/016316 A1 published 04 February 2016.
Ginestier et al., 2007, “ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome", Cell Stem Cell, Vol. 1, No. 5, pp. 555-567.
Grimley et al., 2021, “Aldehyde dehydrogenase inhibitors promote DNA damage in ovarian cancer and synergize with ATM/ATR inhibitors", Theranostics, Vol. 11, No. 8, pp. 3540-3551.
Haldar et al., “Methods And Compositions For Targeting Retinoic Acid For Solid Tumor Immunotherapy", US patent publication number US 2020/0352958 A1 published 12 November 2020.
Huang et al., 2021, “Diethyldithiocarbamate-copper complex (CuET) inhibits colorectal cancer progression via miR-16-5p and 15b-5p/ALDH1A3/PKM2 axis-mediated aerobic glycolysis pathway", Oncogenesis, Vol. 10, Article No. 4.
Huddle et al., 2018, “Structure-Based Optimization of a Novel Class of Aldehyde Dehydrogenase 1A (ALDH1A) Subfamily-Selective Inhibitors as Potential Adjuncts to Ovarian Cancer Chemotherapy", J. Med. Chem., Vol. 61, No. 19, pp. 8754-8773.
Huddle et al., 2021, “Development of 2,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one inhibitors of aldehyde dehydrogenase 1A (ALDH1A) as potential adjuncts to ovarian cancer chemotherapy", Eur. J. Med. Chem., Vol. 211, 113060.
Ibrahim et al., 2021, “Design, Synthesis, Biological Evaluation and In Silico Study of Benzyloxybenzaldehyde Derivatives as Selective ALDH1A3 Inhibitors", Molecules, Vol. 26, No. 19, 5770.
Kamada et al., 2021, “Functional inhibition of cancer stemness-related protein DPP4 rescues tyrosine kinase inhibitor resistance in renal cell carcinoma", Oncogene, Vol. 40, No. 22, pp. 3899-3913.
Kawakami et al., 2020, “ALDH1A3-mTOR axis as a therapeutic target for anticancer drug-tolerant persister cells in gastric cancer", Cancer Science, Vol. 111, No. 3, pp. 962-973.
Kim-Muller et al., 2016, “Aldehyde dehydrogenase 1a3 defines a subset of failing pancreatic β cells in diabetic mice", Nat. Commun., Vol. 7, 12631.
Koga et al., 1997, “Carbostyril derivatives as antithrombic agents", international (PCT) patent publication number WO 97/12869 A1 published 10 April 1997.
Kong et al., 2016, “A subset of metastatic pancreatic ductal adenocarcinomas depends quantitatively on oncogenic Kras/Mek/Erk-induced hyperactive mTOR signalling", Gut, Vol. 65, No. 4, pp. 647-657.
Koppaka et al., 2012, “Aldehyde dehydrogenase inhibitors: a comprehensive review of the pharmacology, mechanism of action, substrate specificity, and clinical application", Pharmacol. Rev., Vol. 64, No. 3, pp. 520-539.
Kozovska et al., 2016, “Malignant melanoma: diagnosis, treatment and cancer stem cells", Neoplasma, Vol. 63, No. 4, pp. 510-517.
Larsen et al., “Small molecule inhibitors of ALDH and uses thereof", international (PCT) patent publication number WO 2017/223086 A1 published 28 December 2017.
Laskar and Younus, 2019, “Aldehyde toxicity and metabolism: the role of aldehyde dehydrogenases in detoxification, drug resistance and carcinogenesis", Drug Metab. Rev., Vol. 51, No. 1, pp. 42-64.
Li et al., 2018, “ALDH1A3 induces mesenchymal differentiation and serves as a predictor for survival in glioblastoma", Cell Death Dis., Vol. 9, No. 12, 1190.
Li et al., 2021, “ALDH1A3 coordinates metabolism with gene regulation in pulmonary arterial hypertension", Circulation, Vol. 143, pp. 2074-2090.
Luo et al., 2012, “ALDH1A isozymes are markers of human melanoma stem cells and potential therapeutic targets", Stem Cells, Vol. 30, No. 10, pp. 2100-2013.
Mao et al., 2013, “Mesenchymal glioma stem cells are maintained by activated glycolytic metabolism involving aldehyde dehydrogenase 1A3", Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, Vol. 110, No. 21, pp. 8644-8649.
Marayati et al., 2021, “PIM kinases mediate resistance to cisplatin chemotherapy in hepatoblastoma", Scientific Reports, Vol. 11, No. 1, 5984.
Marcato et al., 2011a, “Aldehyde dehydrogenase: its role as a cancer stem cell marker comes down to the specific isoform", Cell Cycle, Vol. 10, No. 9, pp. 1378-1384.
Marcato et al., 2011b, “Aldehyde dehydrogenase activity of breast cancer stem cells is primarily due to isoform ALDH1A3 and its expression is predictive of metastasis", Stem Cells, Vol. 29, No. 1, pp. 32-45.
Marcato et al., 2015, “Aldehyde dehydrogenase 1A3 influences breast cancer progression via differential retinoic acid signaling", Mol. Oncol., Vol. 9, No. 1, pp. 17-31.
Masui et al., 2008, “Nirogenous heterocyclic derivatives substituted with cyclic groups", European patent publication number EP 1988077 A1 published 05 November 2008.
Matsunaga et al., 2018, “Optimized Dosing Schedule Based on Circadian Dynamics of Mouse Breast Cancer Stem Cells Improves the Antitumor Effects of Aldehyde Dehydrogenase Inhibitor", Cancer Res., Vol. 78, No. 13, pp. 3698-3708.
Morgan et al., 2015, “N,N-diethylaminobenzaldehyde (DEAB) as a substrate and mechanism-based inhibitor for human ALDH isoenzymes", Chem. Biol. Interact., Vol. 234, pp. 18-28.
Ni et al., 2020, “High expression of ALDH1A3 might independently influence poor progression-free and overall survival in patients with glioma via maintaining glucose uptake and lactate production", Cell Biol. Int., Vol. 44, No. 2, pp. 569-582.
Nie et al., 2020, “ALDH1A3 accelerates pancreatic cancer metastasis by promoting glucose metabolism", Front. Oncol., Vol. 10, 915.
Nishi et al., 1987, “Carbostyryl derivatives, process for preparing them, pharmaceutical compositions, and use", European patent publication number EP 0240015 A2 published 07 October 1987.
Opdenaker et al., 2014, “Immunohistochemical analysis of aldehyde dehydrogenase isoforms and their association with estrogen-receptor status and disease progression in breast cancer", Breast Cancer (Dove Med Press), Vol. 6, pp. 205-209.
Pattabiraman et al., 2014, “Tackling the cancer stem cells - what challenges do they pose?", Nat. Rev. Drug Discov., Vol. 13, No. 7, pp. 497-512.
Perez-Alea et al., 2017, “ALDH1A3 is epigenetically regulated during melanocyte transformation and is a target for melanoma treatment", Oncogene, Vol. 36, No. 41, pp. 5695-5708.
Pors et al., 2014, “Aldehyde dehydrogenases in cancer: an opportunity for biomarker and drug development?", Drug Discov. Today, Vol. 19, No. 12, pp. 1953-1963.
Rodriguez-Torres and Allan, 2016, “Aldehyde dehydrogenase as a marker and functional mediator of metastasis in solid tumors", Clin. Exp. Metastasis, Vol. 33, No. 1, pp. 97-113.
Rodriguez-Zavala et al., 2019, “Role of Aldehyde Dehydrogenases in Physiopathological Processes", Chem. Res. Toxicol., Vol. 32, No. 3, pp. 405-420.
Schmidtova et al., 2019, “Disulfiram Overcomes Cisplatin Resistance in Human Embryonal Carcinoma Cells", Cancers, Vol. 11, No. 9, 1224.
Shao et al., 2014, “Essential role of aldehyde dehydrogenase 1A3 for the maintenance of non-small cell lung cancer stem cells is associated with the STAT3 pathway", Clin. Cancer Res., Vol. 20, No. 15, pp. 4154-4166.
Simoes et al., 2015, “Anti-estrogen Resistance in Human Breast Tumors Is Driven by JAG1-NOTCH4-Dependent Cancer Stem Cell Activity", Cell Rep., Vol. 12, No. 12, pp. 1968-1977.
Takasugi et al., 2002, “Amide Compounds", international (PCT) patent publication number WO 02/090347 A1 published 14 November 2002.
Thomas et al., 2016, “Citral reduces breast tumor growth by inhibiting the cancer stem cell marker ALDH1A3", Mol. Oncol., Vol. 10, No. 9, pp. 1485-1496.
Tominaga et al., 1982, “Cardiotonic agent", Japanese patent publication number JP S5780322 A published 19 May 1982.
Vasilogiannakopoulou et al., 2018, “Impact of Aldehyde Dehydrogenase Activity on Gliomas", Trends Pharmacol. Sci., Vol. 39, No. 7, pp. 605-609.
Xie et al., 2019, “ALDH1A3 Regulations of Matricellular Proteins Promote Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation", iScience, Vol. 27, pp. 872-882.
Yang et al., 2013, “Positive ALDH1A3 and negative GPX3 expressions are biomarkers for poor prognosis of gallbladder cancer", Dis. Markers, Vol. 35, No. 3, pp. 163-172.
Yasgar et al., 2017, “A High-Content Assay Enables the Automated Screening and Identification of Small Molecules with Specific ALDH1A1-Inhibitory Activity", PLOS One, Vol. 12, No. 1, e0170937.
Zhang et al., 2013, “Genome-wide DNA methylation profiling identifies ALDH1A3 promoter methylation as a prognostic predictor in G-CIMP- primary glioblastoma", Cancer Lett., Vol. 328, No. 1, pp. 120-125.

Claims

以下の式の化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物:
[式中、-Jは、

であり、
式中、
環Aは、
5個又は6個の環原子を有する芳香族単環式環であり、
1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されており、
-R^Aはそれぞれ独立して、-R^AA、-R^AAX、-OH、-OR^AA、-OR^AAX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^AA、-NR^AA ₂、-R^AAN、-C(=O)R^AA、-C(=O)OH、-C(=O)OR^AA、-OC(=O)R^AA、-NHC(=O)R^AA、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^AA、-C(=O)NR^AA ₂、-C(=O)R^AAN、-S(=O)₂R^AA、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^AA、-S(=O)₂NR^AA ₂、-S(=O)₂R^AAN、-CN又は-NO₂であり、
-R^AAはそれぞれ独立して、線状若しくは分岐状の飽和C_1～4アルキル又は飽和C_3～6シクロアルキルであり、
-R^AAXはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4ハロアルキルであり、
-R^AANはそれぞれ独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1,1-ジオキソ-チオモルホリノであり、-R^AA、-OH及び-OR^AAから選択される1つ以上の置換基により場合により置換されており、
-M¹は、

(式中、
-R^M1a及び-R^M1eはそれぞれ独立して、-H又は-R^M1-オルトであり、
-R^M1b及び-R^M1dはそれぞれ独立して、-H又は-R^M1-メタであり、
-R^M1cは独立して、-H又は-R^M1-パラであり、
ただし、-R^M1a、-R^M1b、-R^M1c、-R^M1d及び-R^M1eは、すべてが-Hではないことを条件とし、
各-R^M1-オルト、各-R^M1-メタ、-R^M1-パラは独立して、-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-C(=O)R^M11、-C(=O)OH、-C(=O)OR^M11、-OC(=O)R^M11、-NHC(=O)R^M11、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^M11、-C(=O)NR^M11 ₂、-C(=O)R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^M11、-S(=O)₂NR^M11 ₂、-S(=O)₂R^M11N、-CN又は-NO₂であり、
-M¹は、-M¹の環炭素原子と環Aの環炭素原子との間の結合によって、環Aに結合されている)
であるか、
又は-M¹は、5個又は6個の環原子を有する芳香族単環式複素環であり、
1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されており、
-R^M1はそれぞれ独立して、-R^M11、-R^M11X、-OH、-OR^M11、-OR^M11X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M11、-NR^M11 ₂、-R^M11N、-C(=O)R^M11、-C(=O)OH、-C(=O)OR^M11、-OC(=O)R^M11、-NHC(=O)R^M11、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^M11、-C(=O)NR^M11 ₂、-C(=O)R^M11N、-S(=O)₂R^M11、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^M11、-S(=O)₂NR^M11 ₂、-S(=O)₂R^M11N、-CN又は-NO₂であり、
-R^M11はそれぞれ独立して、線状若しくは分岐状の飽和C_1～4アルキルであり、
-R^M11Xはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4ハロアルキルであり、
-R^M11Nはそれぞれ独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1,1-ジオキソ-チオモルホリノであり、-R^M11、-OH及び-OR^M11から選択される1つ以上の置換基により場合により置換されており、
-M¹は、-M¹の環炭素原子と環Aの環炭素原子との間の結合によって、環Aに結合されているか
のどちらか一方である、
又は式中、-Jは、

(式中、
-R^J1はそれぞれ独立して、-H又は-R^JJであり、
-R^J2はそれぞれ独立して、-H又は-R^JJであり、
-R^J3は独立して、-R^JJ、-L^JJ-OH、-L^JJ-NH₂、-L^JJ-NHR^JJ又は-L^JJ-NR^JJ ₂であり、
-R^J4は独立して、-H、-R^JJ、-L^JJ-OH、-L^JJ-NH₂、-L^JJ-NHR^JJ又は-L^JJ-NR^JJ ₂であり、
-R^J5は独立して、-H、-R^JJ、-L^JJ-OH、-L^JJ-NH₂、-L^JJ-NHR^JJ又は-L^JJ-NR^JJ ₂である、
又は、-R^J4及び-R^J5は一緒になって=Oを形成し、
-R^JJはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキルであり、
-L^JJ-はそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキレンであり、
環Bは独立して、環B1又は環B2であり、
環B1は、4～7個の環原子を有する非芳香族単環式複素環であり、
1つ以上の置換基-R^B1により場合により置換されており、
及び/又は=Oにより場合により置換されており、
-R^B1はそれぞれ独立して、-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^BB、-NR^BB ₂、-R^BBN、-C(=O)R^BB、-C(=O)OH、-C(=O)OR^BB、-OC(=O)R^BB、-NHC(=O)R^BB、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^BB、-C(=O)NR^BB ₂、-C(=O)R^BBN、-S(=O)₂R^BB、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^BB、-S(=O)₂NR^BB ₂、-S(=O)₂R^BBN、-CN又は-NO₂であり、
環B2は、5個又は6個の環原子を有する複素芳香族単環式環であり、
1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されており、
-R^B2はそれぞれ独立して、-R^BB、-R^BBX、-OH、-OR^BB、-OR^BBX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^BB、-NR^BB ₂、-R^BBN、-C(=O)R^BB、-C(=O)OH、-C(=O)OR^BB、-OC(=O)R^BB、-NHC(=O)R^BB、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^BB、-C(=O)NR^BB ₂、-C(=O)R^BBN、-S(=O)₂R^BB、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^BB、-S(=O)₂NR^BB ₂、-S(=O)₂R^BBN、-CN又は-NO₂であり、
-R^BBはそれぞれ独立して、線状若しくは分岐状の飽和C_1～4アルキル又は飽和C_3～6シクロアルキルであり、
-R^BBXはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4ハロアルキルであり、
-R^BBNはそれぞれ独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1,1-ジオキソ-チオモルホリノであり、-R^BB、-OH及び-OR^BBから選択される1つ以上の置換基により場合により置換されており、
-M²は独立して、
フェニルであり、
1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されているか、又は
5個又は6個の環原子を有する芳香族単環式複素環であり、
1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されており、
-R^M2はそれぞれ独立して、-R^M22、-R^M22X、-OH、-OR^M22、-OR^M22X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^M22、-NR^M22 ₂、-R^M22N、-C(=O)R^M22、-C(=O)OH、-C(=O)OR^M22、-OC(=O)R^M22、-NHC(=O)R^M22、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^M22、-C(=O)NR^M22 ₂、-C(=O)R^M22N、-S(=O)₂R^M22、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^M22、-S(=O)₂NR^M22 ₂、-S(=O)₂R^M22N、-CN又は-NO₂であり、
-R^M22はそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキルであり、
-R^M22Xはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4ハロアルキルであり、
-R^M22Nはそれぞれ独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1,1-ジオキソ-チオモルホリノであり、-R^M22、-OH及び-OR^M22から選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている)
であり、
-Q-は独立して、:
-CH₂-CR^Q1R^Q2-
-O-CR^Q1R^Q2-
-S-CR^Q1R^Q2-
-CH₂-CH₂-CR^Q1R^Q2-又は
-CR^Q3=CR^Q4-
であり、
-R^Q1はそれぞれ独立して、-H又は-R^QQであり、
-R^Q2はそれぞれ独立して、-H又は-R^QQであり、
-R^Q3は独立して、-H又は-R^QQであり、
-R^Q4は独立して、-H又は-R^QQであり、
-R^QQはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキルであり、
-R¹は独立して、-H又は-R¹¹であり、
-R³は独立して、-H又は-R³³であり、
-R⁴は独立して、-H又は-R⁴⁴であり、
R¹¹はそれぞれ独立して、-R、-R^X、-OH、-OR、-OR^X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR、-NR₂、-R^N、-CN又は-NO₂であり、
R³³はそれぞれ独立して、-R、-R^X、-OH、-OR、-OR^X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR、-NR₂、-R^N、-CN又は-NO₂であり、
R⁴⁴はそれぞれ独立して、-R、-R^X、-OH、-OR、-OR^X、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR、-NR₂、-R^N、-CN又は-NO₂であり、
-Rはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4アルキルであり、
-R^Xはそれぞれ独立して、線状又は分岐状の飽和C_1～4ハロアルキルであり、
-R^Nはそれぞれ独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又は1,1-ジオキソ-チオモルホリノであり、-R、-OH及び-ORから選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている]
であって、
ただし、上記化合物は、以下の式のうちの1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物でないことを条件とする:

ただし、上記化合物は、以下の式のうちの1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物でないことを条件とする:

ただし、上記化合物は、以下の式のうちの1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物でないことを条件とする:

ただし、上記化合物は、以下の式のうちの1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物でないことを条件とする:

ただし、上記化合物は、以下の式のうちの1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物でないことを条件とする:

上記の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
-Q-が-CH₂-CR^Q1R^Q2-である、請求項1に記載の化合物。
-R^Q1がそれぞれ、存在する場合、-Hである、請求項1又は2に記載の化合物。
-R^Q2がそれぞれ、存在する場合、-Hである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
-R¹が-Hである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
-R³が-Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
-R³が-R³³であり、-R³³が、独立して、-R、-F又は-Clである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
-R⁴が-Hである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
-Jが

である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
環Aが、存在する場合、C₅ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^Aにより場合により置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
環Aが、存在する場合、チアゾリルであり、置換基-R^Aにより場合により置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
環Aが、存在する場合、以下の式のチアゾリル(式中、(*)は-M¹への結合点を表し、(#)は基-Jの-C(=O)-への結合点を表す)であり、置換基-R^Aにより場合により置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Aがそれぞれ、存在する場合、独立して-R^AA、-R^AAX、-OH、-OR^AA、-OR^AAX、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NHR^AA、-NR^AA ₂、-R^AAN、-CN又は-NO₂である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
-R^AAがそれぞれ、存在する場合、独立して-Me又は-Etである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
-R^AANがそれぞれ、存在する場合、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、-R^AA、-OH及び-OR^AAから選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
-M¹が、存在する場合、

である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
-M¹が、存在する場合、

である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
-R^M1bが、存在する場合、-R^M1-メタである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
-R^M1-オルトがそれぞれ、存在する場合、-Fであり、
-R^M1-メタがそれぞれ、存在する場合、-Fであり、及び
-R^M1-パラがそれぞれ、存在する場合、-Fである
請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
-M¹が、存在する場合、

である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
-M¹が、存在する場合、C₅ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
-M¹が、存在する場合、チエニルであり、1つ以上の置換基-R^M1により場合により置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
-R^M1がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M11、-F、-Cl、-Br又は-Iである、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
-R^M11がそれぞれ、存在する場合、独立して-Me又は-Etである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
-Jが

である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
-Jが

である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
環B1が、存在する場合、独立してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、1つ以上の置換基-R^B1により場合により置換されている、及び/又は=Oにより場合により置換されている、請求項1から8及び25のいずれか一項に記載の化合物。
環B2が、存在する場合、C₅ヘテロアリール基であり、1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されている、請求項1から8及び25のいずれか一項に記載の化合物。
環B2が、存在する場合、独立してイミダゾリル又はピラゾリルであり、1つ以上の置換基-R^B2により場合により置換されている、請求項1から8及び25のいずれか一項に記載の化合物。
-M²が、存在する場合、フェニルであり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、請求項1から8及び25から29のいずれか一項に記載の化合物。
-M²が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、1つ以上の置換基-R^M2により場合により置換されている、請求項1から8及び25から29のいずれか一項に記載の化合物。
-R^M2がそれぞれ、存在する場合、独立して-R^M22、-F、-Cl、-Br又は-Iである、請求項1から8及び25から31のいずれか一項に記載の化合物。
-R^M22がそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～3アルキルである、請求項1から8及び25から32のいずれか一項に記載の化合物。
-R^J1がそれぞれ、存在する場合、-Hである、請求項1から8及び25から33のいずれか一項に記載の化合物。
-R^J2がそれぞれ、存在する場合、-Hである、請求項1から8及び25から34のいずれか一項に記載の化合物。
-R^J3が、存在する場合、-R^JJである、請求項1から8及び25から35のいずれか一項に記載の化合物。
-R^J4が、存在する場合、独立して-H、-R^JJ又は-L^JJ-OHであり、
-R^J5が、存在する場合、独立して-H、-R^JJ又は-L^JJ-OHである、又は
-R^J4及び-R^J5が、存在する場合、一緒になって=Oを形成する、
請求項1から8及び25から36のいずれか一項に記載の化合物。
-R^JJがそれぞれ、存在する場合、独立して線状又は分岐状の飽和C_1～3アルキルである、請求項1から8及び25から37のいずれか一項に記載の化合物。
以下の式のうちの1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物:
ALDHI-1001からALDHI-1026
ALDHI-2001からALDHI-2053、及び
ALDHI-3001からALDHI-3014
である、請求項1に記載の化合物。
請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合する工程を含む、医薬組成物を調製する方法。
インビトロ又はインビボで、アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素ALDH1A3を阻害する方法であって、前記酵素を有効量の請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物に接触させる工程を含む、方法。
インビトロ又はインビボで、細胞におけるアルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素ALDH1A3機能を阻害する方法であって、細胞を有効量の請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物に接触させる工程を含む、方法。
治療によるヒト又は動物の身体の処置の方法において使用するための、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素ALDH1A3の阻害によって改善される、ヒト又は動物の身体の障害の処置の方法において使用するための、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素ALDH1A3の阻害によって改善される、ヒト又は動物の身体の障害の処置のための医薬の製造における、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物の使用。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素ALDH1A3の阻害によって改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に治療有効量の請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
増殖性障害の処置の方法において使用するための、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物。
増殖性障害を処置するための医薬の製造における、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ヒト又は動物の身体の増殖性障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に治療有効量の請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
増殖性障害ががんである、請求項48に記載の使用のための化合物、請求項49に記載の使用又は請求項50に記載の方法。
増殖性障害が黒色腫、線維肉腫、乳がん、神経膠腫、膠芽腫、肺がん、中皮腫、甲状腺がん、腎細胞癌、膵臓がん、胃がん、大腸がん、胆嚢がん、胆管細胞癌、神経芽細胞腫、精巣胚細胞がん、卵巣がん又は前立腺がんである、請求項48に記載の使用のための化合物、請求項49に記載の使用又は請求項50に記載の方法。
がんが、ALDH1A3の発現異常を特徴とする、請求項51若しくは52に記載の使用のための化合物、請求項51若しくは52に記載の使用又は請求項51若しくは52に記載の方法。
がんが、ALDH1A3の過剰発現を特徴とする、請求項51若しくは52に記載の使用のための化合物、請求項51若しくは52に記載の使用又は請求項51若しくは52に記載の方法。
がんが、化学療法抵抗性がん及び/又は放射線治療抵抗性がんとして特徴付けられるか、又はさらに特徴付けられる、請求項51から54のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項51から54のいずれか一項に記載の使用又は請求項51から54のいずれか一項に記載の方法。
がんが、免疫療法抵抗性がんとして特徴付けられるか、又はさらに特徴付けられる、請求項51から55のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項51から55のいずれか一項に記載の使用又は請求項51から55のいずれか一項に記載の方法。
がんが、制御性T細胞の存在によって又は存在量の上昇によって特徴付けられる免疫療法抵抗性がんとして特徴付けられるか、又はさらに特徴付けられる、請求項51から55のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項51から55のいずれか一項に記載の使用又は請求項51から55のいずれか一項に記載の方法。
II型糖尿病を含めた、肥満又は肥満の合併症の処置の方法において使用するための、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物。
II型糖尿病を含めた、肥満又は肥満の合併症の処置のための医薬の製造における、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ヒト又は動物の身体の、II型糖尿病を含めた肥満又は肥満の合併症の処置の方法であって、処置を必要とする対象に治療有効量の請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
II型糖尿病を含めた、糖尿病の処置の方法において使用するための、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物。
II型糖尿病を含めた、糖尿病を処置するための医薬の製造における、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ヒト又は動物の身体の、II型糖尿病を含めた糖尿病を処置する方法であって、処置を必要とする対象に治療有効量の請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
再狭窄、内膜過形成、血管再建後の内膜過形成、冠動脈血管形成術/ステント留置術後の内膜過形成、バイパス静脈移植後の内膜過形成、動静脈瘻後の内膜過形成、同種移植後の内膜過形成及び肺動脈性高血圧症を含めた、心血管障害の処置の方法において使用するための、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物。
再狭窄、内膜過形成、血管再建後の内膜過形成、冠動脈血管形成術/ステント留置術後の内膜過形成、バイパス静脈移植後の内膜過形成、動静脈瘻後の内膜過形成、同種移植後の内膜過形成及び肺動脈性高血圧症を含めた、心血管障害の処置のための医薬の製造における、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ヒト又は動物の身体の、再狭窄、内膜過形成、血管再建後の内膜過形成、冠動脈血管形成術/ステント留置術後の内膜過形成、バイパス静脈移植後の内膜過形成、動静脈瘻後の内膜過形成、同種移植後の内膜過形成及び肺動脈性高血圧症を含めた、心血管障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に治療有効量の請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。