KR20080084823A

KR20080084823A - 융합 헤테로사이클릭 화합물

Info

Publication number: KR20080084823A
Application number: KR1020087016193A
Authority: KR
Inventors: 도모야스 이시카와; 가즈히로 미와; 마사키 세토; 히로시 반노; 유이치 가와키타
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2005-12-02
Filing date: 2006-12-01
Publication date: 2008-09-19
Also published as: US20100216788A1; CR10057A; AU2006319787A1; NO20082870L; WO2007064045A1; BRPI0619911A2; RU2008126949A; TW200730527A; AR057961A1; MA30046B1; EP1957495A1; PE20071089A1; CA2631066A1; JP2009517333A

Abstract

본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:

[식 중, R^1a 는 수소 원자,

R^2a 는 -NR^6a-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6a 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

R^3a 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^4a 은 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^5a 은 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기, 및

X^a 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임].

본 발명의 화합물은 우수한 타이로신 카이네이즈 저해 작용을 가지고, 매우 안전하고, 약학적 제품으로서 충분히 만족스럽다.

Description

융합 헤테로사이클릭 화합물{FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND}

본 발명은, 암 예방 또는 치료에 유용한 성장 인자 수용체 타이로신 카이네이즈 저해 활성을 가지는 융합 피리미딘 화합물, 그 제조 방법 및 그 용도에 관한 것이다.

세포 성장 인자 및 성장 인자 수용체의 유전자는 원암유전자로 불리우고, 인간 종양의 병리에서 주요 역할을 한다. 상피 세포 성장 인자 수용체 패밀리 (erbB) 는 유형 I 수용체 유형 타이로신 카이네이즈인 EGFR, HER2, HER3 및 HER4 를 포함한다. 이러한 erbB 패밀리는 다양한 세포군에서 발현되고, 세포의 성장 및 분화의 제어 및 세포 사멸 억제 (아폽토시스 억제) 의 제어에 깊이 관여한다. 예를 들어, EGFR 및 HER2 의 발현, 수용체의 항상성 활성이 세포를 변환시킨다는 것이 경험적으로 알려져 있다.

이러한 수용체의 고발현 및 동시적 발현은 다양한 암 환자에서 좋지 않은 예후 인자이다. 이러한 수용체는 EGF, TGFα 등과 같은 많은 펩티드 리간드에 결합되고, 리간드의 결합은 수용체의 호모-또는 헤테로이량화를 촉진한다. 이는 수용체가 자가-인산화 또는 트랜스인산화되어 카이네이즈 활성을 증가시키고, 이는 특정 인산화 타이로신 잔기와 결합한 단백질을 통한 다운스트림 신호 경로 (MAPK, Akt) 의 활성을 야기한다. 이는 상기한 세포 성장, 분화, 세포 사멸 억제 등의 수용체 활성의 기작이고, 이는 국소적 리간드 농도 증가에 의해 암의 수용체 고발현 및 암의 악성 퇴화의 원인이라고 여겨진다.

많은 암은 EGFR 또는 HER2 의 고발현과 관계가 있다. 예를 들어, 유방암 (20~30 %), 난소암 (20~40 %), 비소세포 폐암 (30~60 %), 직결장암 (40~80 %), 전립선암 (10~60 %), 방광암 (30~60 %), 신장암 (20~40 %) 등을 언급할 수 있다. 게다가, 수용체 발현 및 예후는 상관관계가 있으며, 유방암, 비소세포 폐암 등에서는 수용체 발현이 좋지 않은 예후 인자이다.

최근, HER2 고발현 유방암에 대한 인간화 안티-HER2 항체 (Trastuzumab) 의 임상적 사용, 안티-EGFR 항체의 임상실험, 및 여러 저분자량 수용체 효소 저해제의 임상실험은 HER2 또는 EGFR 에 대한 이러한 약물의 암 치료제로서의 잠재성을 확인시켜주었다. 이러한 약물이 임상 및 비임상 실험에서 종양 성장 저해 작용을 보여주는 반면, 이는 수용체 효소 활성 저해 및 다운스트림 신호 경로를 억제하는 것으로 알려져있다. 따라서, EGFR 또는 HER2 카이네이즈 저해 화합물, 또는 EGFR 또는 HER2 카이네이즈의 활성 저해 화합물은 암 치료제로서 효과적이다.

수용체 유형 타이로신 카이네이즈를 저해하는 화합물로서, HER2/EGFR 카이네이즈, 융합 헤테로사이클릭 화합물 (예, WO97/13771, WO98/02437, WO00/44728), 퀴나졸린 유도체 (예, WO02/02552, WO01/98277, WO03/049740, WO03/050108), 티에노피리미딘 유도체 (예, WO03/053446), 방향족 아졸 유도체 (예, WO98/03648, WO01/77107, WO03/031442) 등이 공지되어 있으나, 그러나, 현재 암치료제로서 시판 되고 있는 HER2 카이네이즈 저해 물질은 없다.

피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체에 있어서, 하기 화합물이 세포 성장 저해 활성을 가지는 화합물로 공지이다 (Khim .- Farm . Zh . 1982, 16, 1338-1343; Collect . Czech. Chem . Commun . 2003, 68, 779-791):

.

수용체 유형 타이로신 카이네이즈 저해 활성을 가지는 화합물에 있어서 하기 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체가 공지되어 있다(WO96/40142, WO98/23613):

.

또한, 피라졸로[4,3-d]피리미딘 유도체에 있어서, 3,5,7-삼중치환 피라졸로[4,3-d]피리미딘 유도체가 CDK 저해 작용, 세포 성장 저해 작용 및/또는 아폽토시스 유도 작용을 가지는 화합물로 공지되어 있고 (EP-A-1348707), 3-이소프로필피라졸로[4,3-d]피리미딘 유도체가 CDK1/사이클린 B 저해 활성을 가지는 화합물로 공지되어 있다 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2989-2992). 또한, 3-메틸피라졸로[4,3-d]피리미딘 유도체의 합성도 보고되었다 (The Journal of Organic Chemistry, 1956, 21, 833-836).

본 발명은 우수한 타이로신 카이네이즈 저해 작용을 가지고, 저독성이고, 약학적 제품으로 매우 안전한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 문제들을 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 하기 화학식 (Ia)~(Ih) 으로 표시되는 화합물 및 이의 염이 우수한 타이로신 카이네이즈 저해 작용을 가지는 것을 발견하였다. 추가적인 연구를 하여 본 발명을 완결하였다.

따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

[1a] 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R^1a 는 수소 원자,

R^3a 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^4a 은 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^5a 은 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기, 및

X^a 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임],

단, N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드는 제외된다.

[2a] 상기한 [1a] 에 있어서, X^a 가 수소 원자인 화합물.

[3a] 상기한 [2a] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1a 는 수소 원자,

R^2a 는 -NR^6aa-CO-CR^7aR^8a-SO₂-C₁ _-4 알킬로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

여기서, R^6aa 은 수소 원자 또는 메틸기이고, R^7a 및 R^8a 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 메틸기임,

R^3a 는 수소 원자,

R^4a 은 염소 원자 또는 메틸기, 및

R^5a 은 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기임.

[4a] 상기한 [3a] 에 있어서, R^7a 및 R^8a 가 메틸기인 화합물.

[5a] 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 수화물:

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드,

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(에틸설포닐)아세트아미드,

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-N,2-디메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드,

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-메틸페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-플루오로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드, 및

N-[2-(4-{[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드.

[6a] 상기한 [1a] 에 따른 화합물의 전구약물.

[7a] 상기한 [1a] 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 제조 방법:

[식 중, L^a 은 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

[식 중, G^a 은 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[8a] 상기한 [1a] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물을 함유하는 약학적 제제.

[9a] 상기한 [8a] 에 있어서, 타이로신 카이네이즈 저해제인 약학적 제제.

[10a] 상기한 [8a] 에 있어서, 암 예방제 또는 치료제인 약학적 제제.

[11a] 상기한 [10a] 에 있어서, 암은 유방암, 난소암, 직결장암, 위암, 식도암, 전립선암, 폐암, 췌장암 또는 신장암인 약학적 제제.

[12a] 상기한 [1a] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 암 예방법 또는 치료법.

[13a] 암 예방제 또는 치료제의 제조를 위한, 상기한 [1a] 의 화합물 또는 이의 염의 용도.

[1b] 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

W^b 는 C(R^1b) 또는 N,

고리 A^b 는 임의 치환 피리딘 고리,

X^1b 는 -NR^3b-Y^1b-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR^3b-,

여기서 R^3b 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3b 는 고리 A^b 의 피리딘 고리 상의 탄소 원자에 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고, Y^1b 은 결합이거나 C₁ _-4알킬렌 또는 -O-(C₁ _-4알킬렌)- 이고, 이들의 각각은 임의 치환되고,

R^1b 는 수소 원자, 할로겐 원자이거나, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기,

R^2b 는 수소 원자이거나, 또는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기이거나,

R^1b 및 R^2b, 또는 R^2b 및 R^3b 는 임의로 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성함].

[2b] 상기한 [1b] 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, 고리 A^b' 은 임의로 추가 치환되는 피리딘 고리이고, 고리 B^b 는 임의 치환 C₆ _-14 아릴기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[3b] 상기한 [2b] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2b 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C₁ _-6 알킬기:

(i) -NR^6ba-CO-(CH₂)_n1-SO₂-C₁ _-4 알킬

[식 중, R^6ba 은 수소 원자 또는 메틸기이고, n1 은 1 내지 4 의 정수이고, -(CH₂)_n1- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨],

(ii) -NR^6bb-CO-(CH₂)_n2-OH

[식 중, R^6bb 은 수소 원자 또는 메틸기이고, n2 은 1 내지 4 의 정수이고, -(CH₂)_n2- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨],

(iii) -O-(CH₂)_n3-OH

[식 중, n3 은 1 내지 4 의 정수이고, -(CH₂)_n3- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨],

(iv) 하이드록시,

R^3b 는 수소 원자,

고리 A^b' 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 피리딘 고리,

고리 B^b 은 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 페닐기임.

[4b] 상기한 [2b] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

고리 A^b' 은 할로겐으로 임의 치환되는 피리딘 고리,

고리 B^b 은 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 3-위치가 임의 치환되는 페닐기임.

[5b] 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:

2-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올,

N-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

N-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드,

N-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드, 및

N-(tert-부틸)-3-[(3-클로로-5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]벤즈아미드.

[6b] 상기한 [1b] 의 화합물의 전구약물.

[7b] 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 상기한 [1b] 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:

[식 중, L^b 은 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염과 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 반응시킴:

,

[식 중, G^b 은 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[8b] 상기한 [1b] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물을 함유하는 약학적 제제.

[9b] 상기한 [8b] 에 있어서, 타이로신 카이네이즈 저해제인 약학적 제제.

[10b] 상기한 [8b] 에 있어서, 암의 예방제 또는 치료제인 약학적 제제.

[11b] 상기한 [10b] 에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 직결장암, 위암, 식도암, 전립선암, 폐암, 췌장암 또는 신장암인 약학적 제제.

[12b] 상기한 [1b] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 암 예방법 또는 치료법.

[13b] 암의 예방제 또는 치료제 제조를 위한, 상기한 [1b] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 용도.

[14b] 상기한 [1b] 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

[1c] 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R^1c 는 수소 원자이거나, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기,

R^2c 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기이거나,

R^1c 및 R^2c, 또는 R^2c 및 R^3c 는 임의로 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3c 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3c 는 인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 임의 결합하여, 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

고리 A^c 는 임의 치환 벤젠 고리,

R^5c 는;

(i) 임의 치환 아미노기,

(ii) 임의 치환 카르바모일기,

(iii) 임의 치환 우레이도기,

(iv) 임의 치환 설파모일기,

(v) 임의 치환 헤테로사이클릭기,

(vi) 임의 치환 C₂ _-6 알콕시기,

(vii) 임의 치환 아미노메틸기,

(viii) 임의 치환 카르바모일메틸기,

(ix) 임의 치환 알킬설포닐기, 또는

(x) 시아노기이고,

고리 B^c 은 C₆ _-14 아릴기 또는 C₅ _-8 사이클로알킬기이고 각각은 R^5c 이외의 것으로 임의로 추가 치환됨],

(단, N-(tert-부틸)-4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드 하이드로클로라이드,

4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(2,2-디메틸프로필)벤즈아미드,

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조니트릴,

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤조니트릴,

3-[2-클로로-4-(6,7-디하이드로-9H-피리미도[4',5':4,5]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-일아미노)페녹시]벤조니트릴 하이드로클로라이드, 및

(2E)-N-[(2E)-3-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로프-2-엔-1-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드는 제외됨).

[2c] 상기한 [1c] 에 있어서, R^1c 가 수소 원자인 화합물.

[3c] 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,3-티아졸-5-일)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올,

N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드,

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드,

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드,

N-(3-{2-클로로-4-[(6-시아노-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}페닐)사이클로프로판카르복스아미드,

N-(tert-부틸)-5-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-2-플루오로벤즈아미드,

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드,

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

N-(tert-부틸)-2-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]아세트아미드,

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

2-(메틸설포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드,

2-[4-({3-클로로-4-[3-(이소프로필설포닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올, 및

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드.

[4c] 상기한 [1c] 의 화합물의 전구약물.

[5c] 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 상기한 [1c] 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:

[식 중, L^c 은 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

[식 중, G^c 은 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[6c] 상기한 [1c] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물을 함유하는 약학적 제제.

[7c] 상기한 [6c] 에 있어서, 타이로신 카이네이즈 저해제인 약학적 제제.

[8c] 상기한 [6c] 에 있어서, 암의 예방제 또는 치료제인 약학적 제제.

[9c] 상기한 [8c] 에 있어서, 암은 유방암, 난소암, 직결장암, 위암, 식도암, 전립선암, 폐암, 췌장암 또는 신장암인 약학적 제제.

[10c] 상기한 [1c] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 암 예방법 또는 치료법.

[11c] 암의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한, 상기한 [1c] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 용도.

[12c] 상기한 [1c] 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

[13c] 상기한 [1c] 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중, 고리 B^c' 은 페닐기 또는 사이클로헥실기이거나, 각각은 R^5c 이외의 것으로 임의로 추가 치환되고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[14c] 상기한 [1c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물;

R^2c 은 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬기:

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

(여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6c 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨).

[15c] 상기한 [1c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1c 은 수소 원자 또는 시아노기,

R^2c 은 다음로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬기:

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6c 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

고리 A^c 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리,

R^5c 은

(i) 아미노기,

(ii) 모노-C₁ _-6 알킬-아미노기,

(iii) 디-C₁ _-6 알킬-아미노기,

(iv) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(v) 하이드록시-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(vi) 하이드록시 및 할로겐을 가지는 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(vii) C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(viii) C₃ _-7 사이클로알킬 및 할로겐을 가지는 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(ix) C₁ _-6 알킬설포닐-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(x) C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐-아미노기,

(xi) C₁ _-6 알콕시-카르보닐-아미노기,

(xii) 카르바모일기,

(xiii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiv) 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xv) C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xvi) C₆ _-14 아릴-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xvii) C₂ _-6 알키닐-카르바모일기,

(xviii) 피페리딜-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xix) 모르폴리닐-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xx) C₁ _-6 알킬 또는 C₂ _-6 알키닐로 임의 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬-카르바모일기,

(xxi) 산소 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6-원 사이클릭 아미노-카르보닐기

(xxii) 우레이도기,

(xxiii) C₁ _-6 알킬-우레이도기,

(xxiv) C₃ _-7 사이클로알킬-우레이도기,

(xxv) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-우레이도기,

(xxvi) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 설파모일기,

(xxvii) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭기이고, 이는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되고,

(xxviii) C₃ _-7 사이클로알킬, 할로겐, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 알킬-카르바모일로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₂ _-6 알콕시기,

(xxix) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 카르바모일메틸기,

(xxx) C₁ _-6 알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노메틸기,

(xxxi) C₃ _-7 사이클로알킬 또는 할로겐을 임의로 가지는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 또는

(xxxii) 시아노기,

고리 B^c 은 C₆ _-14 아릴기 또는 C₅ _-8 사이클로알킬기이고, 각각 임의 할로겐화 C_1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는, R^5c를 제외한 치환체(들)로 임의로 추가 치환됨.

[16c] 상기한 [1c] 또는 [12c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^5c 은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 아미노기이고:

(i) C₁ _-6 알킬,

(ii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일,

(iii) 하이드록시-C₁ _-6 알카노일,

(iv) 하이드록시 및 할로겐을 가지는 C₁ _-6 알카노일,

(v) C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일,

(vi) C₃ _-7 사이클로알킬 및 할로겐을 가지는 C₁ _-6 알카노일,

(vii) C₁ _-6 알킬설포닐-C₁ _-6 알카노일,

(viii) C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐, 및

(ix) C₁ _-6 알콕시-카르보닐,

고리 B^c 은 C₆ _-14 아릴기 또는 C₅ _-8 사이클로알킬기이고, 각각 임의 할로겐화 C_1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는, R^5c를 제외한 치환체(들)로 임의로 추가 치환되고,

R^1c 는 수소 원자,

R^2c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C₁ _-6 알킬기:

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

고리 A^c 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리임.

[17c] 상기한 [1c] 또는 [12c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^5c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 카르바모일기이고:

(i) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬,

(ii) 하이드록시-C₁ _-6 알킬,

(iii) C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬,

(iv) C₆ _-14 아릴-C₁ _-6 알킬,

(v) C₂ _-6 알키닐,

(vi) 피페리딜-C₁ _-6 알킬,

(vii) 모르폴리닐-C₁ _-6 알킬, 및

(viii) C₁ _-6 알킬 또는 C₂ _-6 알키닐로 임의 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬이고,

R^1c 는 수소 원자이고,

R^2c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C₁ _-6 알킬기이고:

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고,

[18c] 상기한 [1c] 또는 [12c] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

R^5c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 우레이도기:

(i) C₁ _-6 알킬,

(ii) C₃ _-7 사이클로알킬, 및

(iii) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭기,

R^1c 는 수소 원자이고,

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고,

[19c] 상기한 [1c] 또는 [12c] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

R^5c 은 C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 설파모일기이고,

R^1c 는 수소 원자이고,

R^2c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C_1-6 알킬기이고:

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고,

[20c] 상기한 [1c] 또는 [12c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^5c 은 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭기이고, 이는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되고,

R^1c 는 수소 원자이고,

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고,

[21c] 상기한 [16c] 내지 [20c] 중 어느 하나에 있어서, 다음과 같은 화합물:

(i) -NH-CO-CR^7cR^8c-SO₂-C₁ _-4 알킬

여기서 R^7c 및 R^8c 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고,

(ii) -NR^6cb-CO-(CH₂)_n2-OH

여기서 n2 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6cb 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n2- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

(iii) -O-(CH₂)_n3-OH

여기서 n3 은 1 내지 4 의 정수이고, -(CH₂)_n3- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

[22c] 상기한 [1c] 또는 [12c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^2c 는 -NR^6ca-CO-(CH₂)_n1-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기이고,

여기서 n1 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6ca 은 수소 원자 또는 C₁ _-4알킬기이고, -(CH₂)_n1- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

R^1c 는 수소 원자이고,

R^3c 는 수소 원자이고,

고리 A^c 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리임,

R^5c 은

(i) 임의적으로 (a) C₁ _-6 알킬설포닐을 임의적으로 가지는 C₁ _-6 알카노일로 단일-치환, 또는 (b) C₁ _-6 알킬로 단일- 또는 이중 치환되는 아미노기,

(ii) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 카르바모일기,

(iii) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭기,

(iv) C₃ _-7 사이클로알킬, 할로겐, C₁ _-6 알콕시 또는 C₁ _-6 알킬-카르바모일로 임의 치환되는 C₂ _-6 알콕시기,

(v) C₁ _-6 알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노메틸기,

(vi) C₃ _-7 사이클로알킬로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 또는

(vii) 시아노기,

고리 B^c 은 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 R^5c 이외의 치환체(들)로 임의로 추가 치환되는 C₆ _-14 아릴기임.

[23c] 상기한 [22c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^2c 는 -NH-CO-CR^7cR^8c-SO₂-C₁ _-4 알킬로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

여기서 R^7c 및 R^8c 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임.

[24c] 상기한 [1c] 또는 [12c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^2c 는 -NR^6cb-CO-(CH₂)_n2-OH 으로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

R^1c 은 수소 원자이고,

R^3c 은 수소 원자이고,

R^5c 은

(i) 임의적으로 (a) 하이드록시를 임의로 가지는 C₁ _-6 알카노일로 단일-치환되고, 또는 (b) C₁ _-6 알킬로 단일- 또는 이중 치환되는 아미노기이고,

(ii) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 카르바모일기,

(v) C₁ _-6 알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노메틸기,

(vii) 시아노기,

고리 B^c 은 각각 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는, R^5c를 제외한 치환체(들)로 임의로 추가 치환되는 C₆ _-14 아릴기임.

[25c] 상기한 [24c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^2c 는 -NH-CO-CH₂-CR^9cR^10c-OH 으로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

여기서 R^9c 및 R^10c 은 동일 또는 상이하고 각각은 C₁ _-4 알킬기임.

[26c] 상기한 [1c] 또는 [12c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^2c 는 -O-(CH₂)_n3-OH 으로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

R^1c 은 수소 원자,

R^3c 은 수소 원자,

R^5c 은

(i) 아미노기,

(ii) C₁ _-6 알킬-아미노기,

(iii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(iv) 하이드록시-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(v) 하이드록시 및 할로겐을 가지는 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(vi) C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(vii) C₃ _-7 사이클로알킬 및 할로겐을 가지는 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(viii) C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐-아미노기,

(ix) C₁ _-6 알콕시-카르보닐-아미노기,

(x) 카르바모일기,

(xi) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xii) 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiii) C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiv) C₃ _-7 사이클로알킬-카르바모일기,

(xv) 우레이도기,

(xvi) C₁ _-6 알킬-우레이도기,

(xvii) C₃ _-7 사이클로알킬-우레이도기,

(xviii) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-우레이도기,

(xix) 산소 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6-원 사이클릭 아미노-카르보닐기,

(xx)탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의 할로겐화 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시-카르보닐로 임의 치환되는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭기,

(xxi) 임의 할로겐화 C2-6 알콕시기,

(xxii) C₁ _-6 알킬설포닐기, 또는

(xxiii) 시아노기,

[27c] 상기한 [1c] 또는 [12c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^2c 은 하이드록시로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

R^1c 은 수소 원자,

R^3c 은 수소 원자,

R^5c 는

(ii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 카르바모일기,

(iii) C₁ _-6 알킬 또는 C₂ _-6 알키닐로 임의 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬-카르바모일기,

(iv) C₆ _-14 아릴-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(v) 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(vi) 모르폴리닐-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(vii) C₂ _-6 알키닐-카르바모일기,

(viii) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 카르바모일메틸기,

(ix) C₃ _-7 사이클로알킬, 할로겐, C₁ _-6 알콕시 또는 C₁ _-6 알킬-카르바모일로 임의 치환되는 C₂ _-6 알콕시기,

(x) C₁ _-6 알콕시-카르보닐로 임의 치환되는 아미노메틸기, 또는

(xi) C₃ _-7 사이클로알킬로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬설포닐기,

고리 B^c 은 각각 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 R^5c 를 제외한 치환체(들)로 임의로 추가 치환되는 C₆ _-14 아릴기임.

[28c] 상기한 [1c] 또는 [12c] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1c 은 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2c 은

(i) C₁ _-6 알킬기, 또는

(ii) 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C₁ _-6 알킬기:

(a) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(b) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(d) 하이드록시이고,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^5c 은

(i) 아미노기,

(ii) C₁ _-6 알킬-아미노기,

(iii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(iv) 하이드록시-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(vi) C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(viii) C₁ _-6 알킬설포닐-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(ix) C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐-아미노기,

(x) C₁ _-6 알콕시-카르보닐-아미노기,

(xi) 카르바모일기,

(xii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiii) 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiv) C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xv) C₃ _-7 사이클로알킬-카르바모일기,

(xvi) 산소 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6-원 사이클릭 아미노-카르보닐기,

(xvii) 우레이도기,

(xviii) C₁ _-6 알킬-우레이도기,

(xix) C₃ _-7 사이클로알킬-우레이도기,

(xx) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-우레이도기,

(xxi) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 설파모일기, 또는

(xxii) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭기,

[29c] 상기한 [14c] 내지 [20c] 및 [28c] 중 어느 하나에 있어서, 다음과 같은 화합물:

고리 B^c 은 페닐기 또는 사이클로헥실기이고, 각각 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는, R^5c를 제외한 치환체(들)로 임의로 추가 치환되고, 페닐기의 메타-위치 또는 사이클로헥실기의 β-위치에서 R^5c 로 치환됨.

[30c] 상기한 [22c] 내지 [27c] 중 어느 하나에 있어서, 다음과 같은 화합물:

고리 B^c 은 각각 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는, R^5c를 제외한 치환체(들)로 임의로 추가 치환되는 페닐기이고, 여기서 페닐은 페닐기의 메타-위치에서 R^5c 로 치환됨.

[1d] 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

R^1d 는 수소 원자이거나, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기이고,

R^2d 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기이거나,

R^1d 및 R^2d, 또는 R^2d 및 R^3d 는 임의로 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3d 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3d 은 인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

고리 A^d 는 임의 치환 벤젠 고리,

Z^d 는 임의 치환 C₁ _-3 알킬렌,

고리 B^d 는 임의 치환 헤테로사이클릭기임],

(단, 에틸 5-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]-2-푸로에이트,

5-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]-2-푸란카르복실산,

2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올, 및

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드는 제외됨).

[2d] 상기한 [1d] 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R^4d 은 아실기 또는 임의 치환 우레이도기이고, 고리 B^d' 은 R^4d 이외의 것으로 임의로 추가 치환되는 피페리딜기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[3d] 하기에서 선택되는 화합물:

tert-부틸 4-{[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트, 및

tert-부틸 4-[(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트.

[4d] 상기한 [1d] 의 화합물의 전구약물.

[5d] 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 상기한 [1d] 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:

[3d] 하기에서 선택되는 화합물:

[4d] 상기한 [1d] 의 화합물의 전구약물.

[식 중, L^d 은 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

[식 중, G^d 은 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[6d] 상기한 [1d] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물을 함유하는 약학적 제제.

[7d] 상기한 [6d] 에 있어서, 타이로신 카이네이즈 저해제인 약학적 제제.

[8d] 상기한 [6d] 에 있어서, 암의 예방제 또는 치료제인 약학적 제제.

[9d] 상기한 [8d] 에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 직결장암, 위암, 식도암, 전립선암, 폐암, 췌장암 또는 신장암인 약학적 제제.

[10d] 상기한 [1d] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 암 예방법 또는 치료법.

[11d] 암의 예방제 또는 치료제 제조를 위한, 상기한 [1d] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 용도.

[12d] 하기 화학식으로 표시되는 상기한 [1d] 의 화합물:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

[13d] 상기한 [2d] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1d 는 수소 원자이고, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6알킬기,

R^2d 은

(i) C₁ _-6 알킬기, 또는

(ii) 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

(a) -NR^6d-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(b) -NR^6d-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(d) 하이드록시이고,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6d 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환되고,

R^3d 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

고리 A^d 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리임,

Z^d 은 메틸렌이고,

고리 B^d' 은 피페리딜기이고,

R^4d 은 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, C₅ _-8 사이클로알킬-카르보닐기, C₁ _-6 알킬-우레이도기 또는 C₅ _-8 사이클로알킬-우레이도기임.

[14d] 상기한 [2d] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^3d 는 수소 원자이고,

고리 A^d 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리임.

[1e] 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

R^1e 는 수소 원자이거나, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기,

R^2e 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기이거나,

R^1e 및 R^2e, 또는 R^2e 및 R^3e 는 임의로 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3e 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3e 는 인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

고리 A^e 는 임의 치환 벤젠 고리이고,

R^5e 은

(i) 임의 치환 헤테로사이클릭기로 임의 치환되는 선형 알킬기,

(ii) 임의 치환 이미노로 치환되는 선형 알킬기,

(iii) 임의 치환 아릴로 치환되는 선형 알킬기, 이는 임의로 추가 할로겐화 또는 하이드록실화됨,

(iv) 임의 치환 분지형 알킬기,

(v) 임의 치환 알케닐기,

(vi) 임의 치환 아릴로 치환되는 하이드록시기,

(vii) C₁ _-6 알킬로 치환되는 하이드록시기,

(viii) 할로겐화 C₂ _-6알킬로 치환되는 하이드록시기,

(ix) 할로겐화 C₂ _-6 알킬기,

(x) 임의 치환 사이클로알킬기, 또는

(xi) 임의 치환 아릴로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기,

고리 B^e 은 임의적으로 R^5e 이외의 것으로 추가 치환되는 C₆ _-14 아릴기임,

단, 2-(2-{4-[(3-클로로-4-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올 디하이드로클로라이드,

2-(2-{4-[(3-클로로-4-{4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올, 및

1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}에타논은 제외된다.

[2e] 상기한 [1e] 에 있어서, R^5e 에 대한 "임의 치환 헤테로사이클릭기로 치환되는 선형 알킬기" 가 다음과 같은 화합물:

(i) 임의 치환 헤테로사이클릭기로 치환되는 메틸기, 또는

(ii) 치환 헤테로사이클릭기로 치환되는 선형 알킬기.

[3e] 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:

2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올,

(1Z)-1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-온 O-에틸옥심,

1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-올,

1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온,

N-(2-{4-[(3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드, 및

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1-시아노사이클로프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드.

[4e] 상기한 [1e] 화합물의 전구약물.

[5e] 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 상기한 [1e] 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:

[식 중, L^e 은 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음]

[식 중, G^e 은 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[6e] 상기한 [1e] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물을 함유하는 약학적 제제.

[7e] 상기한 [6e] 에 있어서, 타이로신 카이네이즈 저해제인 약학적 제제.

[8e] 상기한 [6e] 에 있어서, 암의 예방제 또는 치료제인 약학적 제제.

[9e] 상기한 [8e] 에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 직결장암, 위암, 식도암, 전립선암, 폐암, 췌장암 또는 신장암인 약학적 제제.

[10e] 상기한 [1e] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 암 예방법 또는 치료법.

[11e] 암의 예방제 또는 치료제 제조를 위한, 상기한 [1e] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 용도.

[12e] 상기한 [1e] 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

[13e] 상기한 [1e] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

R^1e 는 수소 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6알킬기이고,

R^2e 은

(i) C₁ _-6 알킬기, 또는

(a) -NR^6e-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(b) -NR^6e-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(d) 하이드록시이고,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6e 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

R^3e 는 수소 원자이고,

고리 A^e 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리임,

R^5e 은

(i) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, C₁ _-6 알킬을 임의로 가지는, 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-선형 C₁ _-6 알킬기,

(ii) 하이드록시이미노 또는 C₁ _-6알콕시이미노로 치환되는 선형 C₁ _-6 알킬기,

(iii) C₆ _-14 아릴로 치환되는 선형 C₁ _-6 알킬기이고, 이는 임의로 추가 할로겐화 또는 하이드록실화되고,

(iv) 임의 할로겐화 분지형 C₃ _-6 알킬기,

(v) C₂ _-6 알케닐기,

(vi) C₆ _-14 아릴로 치환되는 하이드록시기,

(vii) C₁ _-6 알킬로 치환되는 하이드록시기,

(viii) 할로겐화 C₂ _-6알킬로 치환되는 하이드록시기,

(ix) 할로겐화 C₂ _-6 알킬기,

(x) 시아노 또는 카르바모일로 임의 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬기, 또는

(xi) 페닐로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기, 및

고리 B^e 은 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는, R^5e 이외의 치환체(들)로 임의 치환되고,

[14e] 상기한 [13e] 에 있어서, R^5e 에 대한 "탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의적으로 C₁ _-6 알킬을 가지는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-선형 C₁ _-6 알킬기" 가 다음과 같은 화합물:

(i) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의적으로 C₁ _-6 알킬을 가지는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-메틸기, 또는

(ii) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의적으로 C₁ _-6 알킬을 가지는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-선형 C₁ _-6 알킬기.

[1f] 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

R^1f 는 수소 원자이거나, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기이고,

R^2f 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기,

R^1f 및 R^2f, 또는 R^2f 및 R^3f 는 임의로 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3f 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3f 인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

고리 A^f 는 임의 치환 벤젠 고리,

고리 B^f 은 R^4f 이외의 것으로 임의로 추가 치환되는 피페리딜기, 및

R^4f 은 (i) 임의 치환 C₁ _-6 알킬기, 또는 (ii) 임의 치환 C₅ _-8 사이클로알킬기.

[2f] 상기한 [1f] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1f 는 수소 원자이고, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2f 은

(i) C₁ _-6 알킬기, 또는

(a) -NR^6f-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(b) -NR^6f-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(d) 하이드록시,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6f 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

R^3f 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

고리 A^f 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리,

고리 B^f 은 피페리딜기,

R^4f 은 (i) 임의 치환 C₁ _-6 알킬기, 또는 (ii) 임의 치환 C₅ _-8 사이클로알킬기임.

[3f] 상기한 [1f] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^3f 는 수소 원자이고,

고리 A^f 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리임.

[4f] 상기한 [1f] 의 화합물의 전구약물.

[5f] 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 상기한 [1f] 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:

[식 중, L^f 은 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

[식 중, G^f 은 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[6f] 상기한 [1f] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물을 함유하는 약학적 제제.

[7f] 상기한 [6f] 에 있어서, 타이로신 카이네이즈 저해제인 약학적 제제.

[8f] 상기한 [6f] 에 있어서, 암의 예방제 또는 치료제인 약학적 제제.

[9f] 상기한 [8f] 에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 직결장암, 위암, 식도암, 전립선암, 폐암, 췌장암 또는 신장암인 약학적 제제.

[10f] 상기한 [1f] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 암 예방법 또는 치료법.

[11f] 암의 예방제 또는 치료제 제조를 위한, 상기한 [1f] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 용도.

[12f] 상기한 [1f], 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

[1g] 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

W^g 은 C(R^1g) 또는 N,

고리 A^g 는 임의 치환 벤젠 고리,

고리 B^g 는 임의 치환 질소-함유 헤테로사이클,

X^1g 은 -NR^3g-Y^1g-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR^3g-,

여기서 R^3g 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3g 은 고리 A^g 의 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고, Y^1g 은 결합이거나 C₁ _-4알킬렌 또는 -O-(C₁ _-4 알킬렌)- 이고, 이들의 각각은 임의 치환되고,

R^1g 는 수소 원자, 할로겐 원자이거나, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의로 치환된 군,

R^2g 는 수소 원자이거나, 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의로 치환된 군,

R^1g 및 R^2g, 또는 R^2g 및 R^3g 는 임의로 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성함].

[2g] 상기한 [1g] 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중, R^4g 는 임의 치환 탄화수소기, 고리 B^g' 는 R^4g 이외의 것으로 임의로 추가 치환되는 5 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[3g] 상기한 [2g] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1g 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2g 은 수소 원자 또는 임의 치환 C₁ _-6 알킬기,

R^3g 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^4g 은 (i) 임의 치환 C₆ _-14 아릴-C₁ _-8 알킬기, (ii) 임의 치환 헤테로사이클릴-C_1-8 알킬기, (iii) C₁ _-8 알킬기, 또는 (iv) 임의 치환 C₆ _-14 아릴기임.

[4g] 상기한 [2g] 에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^2g 은

(i) 수소 원자,

(ii) C₁ _-6 알킬기, 또는

(iii) 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C_1-6 알킬기,

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -NR^5g-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR^5g-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(d) 하이드록시,

(e) 아미노,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^5g 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

R^3g 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

는 하기 화학식

또는

이고,

R^4g 는 (i) 할로겐, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로 C₁ _-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₆ _-14 아릴-C₁ _-8 알킬기, (ii) 임의 치환 헤테로사이클릴-C₁ _-8 알킬기, 또는 (iii) 임의 치환 C₆ _-14 아릴기임.

[5g] 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:

N-[2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

N-[2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드,

N-(tert-부틸)-3-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]벤즈아미드,

N-(tert-부틸)-3-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-1-일)메틸]벤즈아미드, 및

N-(tert-부틸)-6-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드.

[6g] 상기한 [1g] 의 화합물의 전구약물.

[7g] 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 상기한 [1g] 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:

[식 중, L^g 은 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

[식 중, G^g 은 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[8g] 상기한 [1g] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물을 함유하는 약학적 제제.

[9g] 상기한 [8g] 에 있어서, 타이로신 카이네이즈 저해제인 약학적 제제.

[10g] 상기한 [8g] 에 있어서, 암의 예방제 또는 치료제인 약학적 제제.

[11g] 상기한 [10g] 에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 직결장암, 위암, 식도암, 전립선암, 폐암, 췌장암 또는 신장암인 약학적 제제.

[12g] 상기한 [1g] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 암 예방법 또는 치료법.

[13g] 암의 예방제 또는 치료제 제조를 위한, 상기한 [1g] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 용도.

[1h] 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

R^1h 은 할로겐 원자 또는 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2h 는 수소 원자이거나, 또는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기, 또는

R^1h 및 R^2h, 또는 R^2h 및 R^3h 는 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3h 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3h 는 인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

Z^h 은 결합 또는 임의 치환 C₁ _-3 알킬렌,

고리 A^h 는 임의 치환 벤젠 고리, 및

고리 B^h 는 (i) 임의 치환 C₆ _-14 아릴기, (ii) 임의 치환 헤테로사이클릭기, 또는 (iii) 임의 치환 C₅ _-8 사이클로알킬기임].

[2h] 상기한 [1h] 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중,

R^5h 은

(i) 임의 치환 아미노기,

(ii) 임의 치환 카르바모일기,

(iii) 임의 치환 우레이도기,

(iv) 임의 치환 설파모일기,

(v) 임의 치환 헤테로사이클릭기,

(vi) 임의 치환 탄화수소기,

(vii) 할로겐 원자, 또는

(viii) 임의 치환 카르복실기,

고리 B^h' 는 (i) C₆ _-14 아릴기, (ii) 헤테로사이클릭기, 또는 (iii) C₅ _-8 사이클로알킬기이고 각각은 R^5h 이외의 것으로 임의로 추가 치환되고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[3h] 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:

N-(3-{2-클로로-4-[(6-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}페닐)사이클로프로판카르복스아미드,

6-클로로-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민,

N-[3-(2-클로로-4-{[6-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드, 및

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[6-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드.

[4h] 상기한 [1h] 의 화합물의 전구약물,

[5h] 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 상기한 [1h] 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:

[식 중, L^h 은 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음]

[식 중, G^h 은 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

[6h] 상기한 [1h] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물을 함유하는 약학적 제제.

[7h] 상기한 [6h] 에 있어서, 타이로신 카이네이즈 저해제인 약학적 제제.

[8h] 상기한 [6h] 에 있어서, 암의 예방제 또는 치료제인 약학적 제제.

[9h] 상기한 [8h] 에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 직결장암, 위암, 식도암, 전립선암, 폐암, 췌장암 또는 신장암인 약학적 제제.

[10h] 상기한 [1h] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 암 예방법 또는 치료법.

[11h] 암의 예방제 또는 치료제 제조를 위한, 상기한 [1h] 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 전구약물의 용도.

[12h] 상기한 [1h] 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

[13h] 상기한 [2h] 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

R^1h 은 할로겐 원자 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2h 은

(i) 수소 원자,

(ii) C₁ _-6 알킬기, 또는

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -NR^6h-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR^6h-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬, 및

(d) 하이드록시,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6h 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

R^3h 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

Z^h 은 결합 또는 메틸렌,

고리 A^h 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리임,

R^5h 는

(i) 아미노기,

(ii) C₁ _-6 알킬-아미노기,

(iii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(iv) 하이드록시-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(vi) C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(viii) C₁ _-6 알킬설포닐-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(ix) C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐-아미노기,

(x) C₁ _-6 알콕시-카르보닐-아미노기,

(xi) 카르바모일기,

(xii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiii) 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiv) C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xv) C₃ _-7 사이클로알킬-카르바모일기,

(xvi) 산소 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6-원 사이클릭 아미노-카르보닐기

(xvii) 우레이도기,

(xviii) C₁ _-6 알킬-우레이도기,

(xix) C₃ _-7 사이클로알킬-우레이도기,

(xxi) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 설파모일기,

(xxiii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

(xxiv) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(xxv) 할로겐 원자, 또는

(xxvi) 카르복실기,

고리 B^h' 은 페닐기, 피리딜기 또는 피페리딜기이고 각각은 R^5h 이외의 것으로 임의로 추가 치환됨.

본원에 사용되는 각 기호는 아래에 자세하게 기재된다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "할로겐 원자" (및 치환체에서 "할로겐") 로서 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "알킬기" 로서, 1 내지 10 (예, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 2 내지 6, 1 내지 4) 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₁ _-10 알킬기" 로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₁ _-8 알킬기" 로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₁ _-6 알킬기" 로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₂ _-6 알킬기" 로서, 예를 들어, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₁ _-4 알킬기" 로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "알케닐기" 로서, 2 내지 10 (예, 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4) 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₂ _-10 알케닐기" 로서, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₂ _-8 알케닐기" 로서, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₂ _-6 알케닐기" 로서, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₂ _-4 알케닐기" 로서, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "알키닐기" 로서, 2 내지 10 (예, 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4) 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₂ _-10 알키닐기" 로서, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₂ _-8 알키닐기" 로서, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₂ _-6 알키닐기" 로서, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₂ _-4 알키닐기" 로서, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "사이클로알킬기" 로서, 3 내지 10 (예, 3 내지 10, 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6, 5 내지 8) 개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬기, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[3.2.2]노닐, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[4.2.1]노닐, 비사이클로[4.3.1]데실, 아다만틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₃ _-10 사이클로알킬기" 로서, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[3.2.2]노닐, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[4.2.1]노닐, 비사이클로[4.3.1]데실, 아다만틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₃ _-8 사이클로알킬기" 로서, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₃ _-7 사이클로알킬기" 로서, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₅ _-8 사이클로알킬기" 로서, 예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "사이클로알케닐기" 로서, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알케닐기, 예를 들어, 2-사이클로펜텐-1-일, 3-사이클로펜텐-1-일, 2-사이클로헥센-1-일, 3-사이클로헥센-1-일 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₃ _-10 사이클로알케닐기" 로서, 예를 들어, 2-사이클로펜텐-1-일, 3-사이클로펜텐-1-일, 2-사이클로헥센-1-일, 3-사이클로헥센-1-일 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "사이클로알카디에닐기" 로서, 4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알카디에닐기, 예를 들어, 2,4-사이클로펜타디엔-1-일, 2,4-사이클로헥사디엔-1-일, 2,5-사이클로헥사디엔-1-일 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₄ _-10 사이클로알카디에닐기" 로서, 예를 들어, 2,4-사이클로펜타디엔-1-일, 2,4-사이클로헥사디엔-1-일, 2,5-사이클로헥사디엔-1-일 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "아릴기" 라는 용어는 모노사이클릭 아릴기 및 융합 폴리사이클릭 아릴기를 포함한다. "아릴기" 로서, 6 내지 18 (예, 6 내지 18, 6 내지 14, 6 내지 10) 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 비페닐릴 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₆ _-18 아릴기" 로서, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 비페닐릴 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₆ _-14 아릴기" 로서, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 비페닐릴 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₆ _-10 아릴기" 로서, 예를 들어, 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "아르알킬기" 로서, 7 내지 16 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기, 예를 들어, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, 비페닐릴메틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₇ _-16 아르알킬기" 로서, 예를 들어, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, 비페닐릴메틸 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "알카노일기" 로서, 1 내지 7 (예, 1 내지 7, 1 내지 6) 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 예를 들어, 포르밀, C₁ _-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발러릴, 피발로일) 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₁ _-6 알카노일기" 로서, 예를 들어, 포르밀, C₁ _-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발러릴, 피발로일) 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "알콕시기" 로서, 1 내지 6 (예, 1 내지 6, 2 내지 6, 1 내지 4) 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₁ _-6 알콕시기" 로서, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₂ _-6 알콕시기" 로서, 예를 들어, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₁ _-4 알콕시기" 로서, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "알킬렌" 로서, 1 내지 4 (예, 1 내지 4, 1 내지 3) 개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌, 예를 들어, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂- 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₁ _-4 알킬렌" 로서, 예를 들어, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂- 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "C₁ _-3 알킬렌" 로서, 예를 들어, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "임의 치환 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 로서, 예를 들어, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 사이클로알카디에닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아릴알케닐기, 사이클로알킬-알킬기 등을 들 수 있다. 이 중, C₁ _-10 알킬기, C₂ _-10 알케닐기, C₂ _-10 알키닐기, C₃ _-10 사이클로알킬기, C₃ _-10 사이클로알케닐기, C₄ _-10 사이클로알카디에닐기, C₆ _-14 아릴기, C_7-16 아르알킬기, C₈ _-13 아릴알케닐기, C₃ _-10 사이클로알킬-C₁ _-6 알킬기 등이 바람직하다.

상기한 C₃ _-10 사이클로알킬기, C₃ _-10 사이클로알케닐기 및 C₄ _-10 사이클로알카디에닐기는 각각 벤젠 고리와 임의 융합되고, 융합 고리기로서, 예를 들어, 인다닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐 등을 들 수 있다. 부가적으로, 상기한 탄화수소기로서, 가교된 탄화수소기 예컨대 노르보르나닐, 아다만틸 등 또한 들 수 있다.

C₈ _-13 아릴알케닐기로서, 예를 들어, 스티릴 등을 들 수 있다.

C₃ _-10 사이클로알킬-C₁ _-6 알킬기로서, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸 등을 들 수 있다.

"탄화수소기"로서 대표적으로 인용되는 상기한 C₁ _-10 알킬기, C₂ _-10 알케닐기 및 C₂ _-10 알키닐기는, 각각 치환가능 위치에 1 내지 3 개의 치환체를 임의적으로 가진다.

이러한 치환체로서, 예를 들어, 다음을 들 수 있다:

(1) 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환되는 C₃ _-10 사이클로알킬기 (예, 사이클로프로필, 사이클로헥실):

할로겐;

하이드록시;

카르복실;

설포;

시아노;

아지도;

니트로;

니트로소;

임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬;

임의 할로겐화 C₂ _-4 알케닐;

임의 할로겐화 C₂ _-4 알키닐;

C₃ _-7 사이클로알킬;

C₆ _-14 아릴;

C₇ _-16 아르알킬;

포르밀;

임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르보닐;

임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시-카르보닐;

임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬설포닐;

카르바모일;

임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬로 단일- 또는 이중-치환되는 카르바모일;

모노- 또는 디-C₆ _-14 아릴-카르바모일;

임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬로 단일- 또는 이중-치환되는 티오카르바모일;

임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬로 단일- 또는 이중-치환되는 우레이도;

모노- 또는 디-C₆ _-14 아릴-우레이도;

임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬로 단일- 또는 이중-치환되는 설파모일;

임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시;

임의 할로겐화 C₂ _-6 알케닐옥시;

C₃ _-10 사이클로알킬옥시;

C₇ _-16 아르알킬옥시;

C₆ _-14 아릴옥시;

C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시;

C₃ _-10 사이클로알킬-C₁ _-6 알콕시;

C₁ _-6 알킬설포닐옥시;

머캅토;

임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬티오;

C₇ _-16 아르알킬티오;

C₆ _-14 아릴티오;

C₁ _-6 알킬설피닐;

옥소;

C₁ _-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시);

C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 하이드록시이미노; 등 (치환체 군 S);

(2) 치환체 군 S 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환되는 C₆ _-14 아릴기 (예, 페닐, 나프틸):

(3) 치환체 군 S 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환되는 헤테로사이클릭기:

(4) 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의 치환되는 아미노기:

할로겐, 하이드록시, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알킬설포닐, C₁ _-6 알콕시 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬;

임의 할로겐화 C₂ _-4 알케닐;

임의 할로겐화 C₂ _-4 알키닐;

C₃ _-7 사이클로알킬;

C₆ _-14 아릴;

C₇ _-16 아르알킬;

고리-구성 원자로서, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 7-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 헤테로사이클릭기 (예, 비방향족 헤테로사이클릭기 예컨대 모르폴리닐 등);

포르밀;

할로겐, 하이드록시, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알킬설포닐, C₁ _-6 알콕시 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬-카르보닐;

C₁ _-6 알콕시-카르보닐;

C₆ _-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일);

C₇ _-16 아르알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐, 펜에틸카르보닐);

C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐;

C₁ _-6 알킬-카르바모일 (예, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐);

C₆ _-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐아미노카르보닐, 1-나프틸아미노카르보닐, 2-나프틸아미노카르보닐);

C₇ _-16 아르알킬-카르바모일 (예, 벤질아미노카르보닐);

C₁ _-6 알킬설포닐 (예, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐);

C₆ _-14 아릴설포닐 (예, 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 1-나프탈렌설포닐, 2-나프탈렌설포닐);

C₇ _-16 아르알킬설포닐 (예, 벤질설포닐);

등 (치환체 군 T);

(5) 아미디노기;

(6) 임의 포르밀화 또는 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르보닐기;

(7) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기;

(8) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬설포닐기 (예, 메틸설포닐);

(9) 치환체 군 T 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의 치환되는 카르바모일기;

(10) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기로 단일- 또는 이중-치환되는 티오카르바모일기;

(11) 치환체 군 T 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의 치환되는 우레이도기;

(12) 치환체 군 T 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의 치환되는 설파모일기;

(13) 카르복실기;

(14) 하이드록시기;

(15) 할로겐, 카르복실, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환되는 C₁ _-6 알콕시기;

(16) 임의 할로겐화 C₂ _-6 알케닐옥시기 (예, 에테닐옥시);

(17) C₃ _-10 사이클로알킬옥시기 (예, 사이클로헥실옥시);

(18) C₇ _-16 아르알킬옥시기 (예, 벤질옥시);

(19) C₆ _-14 아릴옥시기 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시);

(20) C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세틸옥시, tert-부틸카르보닐옥시);

(21) 머캅토기;

(22) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오);

(23) C₇ _-16 아르알킬티오기 (예, 벤질티오);

(24) C₆ _-14 아릴티오기 (예, 페닐티오, 나프틸티오);

(25) 설포기;

(26) 시아노기;

(27) 아지도기;

(28) 니트로기;

(29) 니트로소기;

(30) 할로겐 원자;

(31) C₁ _-6 알킬설피닐기 (예, 메틸설피닐);

(32) 옥소기;

(33) C₃ _-10 사이클로알킬-C₁ _-6 알콕시기 (예, 사이클로프로필메톡시);

(34) C₁ _-3 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시);

(35) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 하이드록시이미노기;

등 (치환체 군 U) 을 들 수 있다.

치환체의 수가 2 이상이면, 각각의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.

대표적으로 "탄화수소기" 로 인용되는 상기한 C₃ _-10 사이클로알킬기, C₃ _-10 사이클로알케닐기, C₄ _-10 사이클로알카디에닐기, C₆ _-14 아릴기, C₇ _-16 아르알킬기, C₈ _-13 아릴알케닐기 및 C₃ _-10 사이클로알킬-C₁ _-6 알킬기는 각각 치환가능 위치에 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다.

이러한 치환체로서, 예를 들어,

(1) 치환체 군 U 에서 선택되는 치환체;

(2) 치환체 군 U 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환되는 C₁ _-10 알킬기;

(3) 치환체 군 U 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환되는 C₂ _-10 알케닐기 (예, 에테닐, 1-프로페닐);

(4) 치환체 군 U 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환되는 C₇ _-16 아르알킬기 (예, 벤질);

등 (치환체 군 V) 을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "임의 치환 헤테로사이클릭기" 의 "헤테로사이클릭기" 로서, 방향족 헤테로사이클릭기 및 비방향족 헤테로사이클릭기를 들 수 있다.

방향족 헤테로사이클릭기로서, 예를 들어, 고리-구성 원자로서, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 7-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기, 및 융합 방향족 헤테로사이클릭기를 들 수 있다. 융합 방향족 헤테로사이클릭기로서, 예를 들어, 융합 고리로부터 유도되는 기를 들 수 있는데, 여기서 고리는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기에 해당하는 융합 고리이고, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리, 하나의 황 원자를 함유하는 5-원 고리 및 벤젠 고리 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 고리가 융합된다.

방향족 헤테로사이클릭기의 바람직한 예로서, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기 예컨대, 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예, 2-피라지닐), 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이족사졸릴 (예, 3-이족사졸릴, 4-이족사졸릴, 5-이족사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예, 1,2,4-트리아진-1-일, 1,2,4-트리아진-3-일) 등;

융합 방향족 헤테로사이클릭기 예컨대

퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예, 3-이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예, 2-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 벤조푸릴 (예, 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤즈옥사졸릴 (예, 2-벤즈옥사졸릴), 벤즈이족사졸릴 (예, 7-벤즈이족사졸릴), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조트리아졸릴 (예, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일), 인돌릴 (예, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 인다졸릴 (예, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리디닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일), 이미다조피라지닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 피라졸피리디닐 (예, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일), 피라졸티에닐 (예, 2H-피라졸로[3,4-b]티오펜-2-일), 피라졸트리아지닐 (예, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일) 등;

등을 들 수 있다.

비방향족 헤테로사이클릭기로서, 예를 들어, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 7-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릭기 및 융합 비방향족 헤테로사이클릭기를 들 수 있다. 융합 비방향족 헤테로사이클릭기로서, 예를 들어, 융합 고리로부터 유도되는 기를 들 수 있는데, 여기서 고리는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기에 해당하는 융합 고리이고, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리, 하나의 황 원자를 함유하는 5-원 고리 및 벤젠 고리 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 고리가 융합된다.

비방향족 헤테로사이클릭기의 바람직한 예로서,

모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릭기 예컨대

옥세타닐 (예, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐), 피롤리디닐 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 피페리디닐 (예, 피페리디노, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐), 모르폴리닐 (예, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (예, 티오모르폴리노), 피페라지닐 (예, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐), 헥사메틸렌이미닐 (예, 헥사메틸렌이민-1-일), 옥사졸리디닐 (예, 옥사졸리딘-2-일), 티아졸리디닐 (예, 티아졸리딘-2-일), 이미다졸리디닐 (예, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일), 옥사졸리닐 (예, 옥사졸린-2-일), 티아졸리닐 (예, 티아졸린-2-일), 이미다졸리닐 (예, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-3-일), 디옥솔릴 (예, 1,3-디옥솔-4-일), 디옥솔라닐 (예, 1,3-디옥솔란-4-일), 디하이드로옥사디아졸릴 (예, 4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 2-티옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일, 피라닐 (예, 4-피라닐), 테트라하이드로피라닐 (예, 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 4-테트라하이드로피라닐), 티오피라닐 (예, 4-티오피라닐), 테트라하이드로티오피라닐 (예, 2-테트라하이드로티오피라닐, 3-테트라하이드로티오피라닐, 4-테트라하이드로티오피라닐), 1-옥시도테트라하이드로티오피라닐 (예, 1-옥시도테트라하이드로티오피란-4-일), 1,1-디옥시도테트라하이드로티오피라닐 (예, 1,1-디옥시도테트라하이드로티오피란-4-일), 테트라하이드로푸릴 (예, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-2-일), 피라졸리디닐 (예, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일), 피라졸리닐 (예, 피라졸린-1-일), 테트라하이드로피리미디닐 (예, 테트라하이드로피리미딘-1-일), 디하이드로트리아졸릴 (예, 2,3-디하이드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 테트라하이드로트리아졸릴 (예, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 등;

융합 비방향족 헤테로사이클릭기 예컨대

디하이드로인돌릴 (예, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일), 디하이드로인소인돌릴 (예, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일), 디하이드로벤조푸라닐 (예, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일), 디하이드로벤조디옥시닐 (예, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐), 디하이드로벤조디옥제피닐 (예, 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥제피닐), 테트라하이드로벤조푸라닐 (예, 4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조푸란-3-일), 크로메닐 (예, 4H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일), 디하이드로퀴놀리닐 (예, 1,2-디하이드로퀴놀린-4-일), 테트라하이드로퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일), 디하이드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일), 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일), 디하이드로프탈라지닐 (예, 1,4-디하이드로프탈라진-4-일) 등;

등을 들 수 있다.

"임의 치환 헤테로사이클릭기" 의 "헤테로사이클릭기" 는 치환가능 위치에 1 내지 3 개의 치환체를 임의로 가진다. 이러한 치환체로서, 예를 들어, 치환체 군 V 에서 선택되는 치환체를 들 수 있다. 치환체의 수가 2 이상이면, 각각의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "임의 치환 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 로서, 1 내지 10 개의 탄소 원자 (바람직하게, 1 내지 8 탄소 원자) 를 가지는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 들 수 있다. "지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, C₁ _-10 알킬기, C₂ _-10 알케닐기, C₂ _-10 알키닐기 및 C₃ _-10 사이클로알킬기를 들 수 있다 (각 기는 상기 정의됨).

"지방족 탄화수소기" 는 치환체 군 V 에서 선택되는 치환체(들)로, 특히 할로겐, 하이드록시, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카르바모일, 설파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬설포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된다. 치환체의 수가 2 이상이면, 각각의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "아실기" 로서, 예를 들어, -COR^Y1, -CO-OR^Y1, -SO₂R^Y1, -SOR^Y1, -PO(OR^Y1)(OR^Y2) (여기서 R^Y1 및 R^Y2 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자, 임의 치환 탄화수소기, 또는 임의 치환 헤테로사이클릭기임), 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "임의 치환 아미노기" 의 "아미노기", "임의 치환 카르바모일기" 의 "카르바모일기", "임의 치환 우레이도기" 의 "우레이도기" 및 "임의 치환 설파모일기" 의 "설파모일기" 는 치환가능 위치(들)에 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 가진다. 이러한 치환체로서, 예를 들어, 임의 치환 탄화수소기, 임의 치환 헤테로사이클릭기, 아실기 등을 들 수 있다. 이 중, 치환체 군 T 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체가 바람직하다. 치환체의 수가 2 이상이면, 각각의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.

상기한 아미노기, 카르바모일기, 우레이도기 또는 설파모일기에 포함되어 있는 질소 원자가 2 개의 치환체로 치환되면, 이러한 치환체는 인접 질소 원자, 질소-함유 헤테로사이클과 함께 조합된 형태일 수 있다. "질소-함유 헤테로사이클" 로서, 예를 들어, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 추가로 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 3 내지 8-원 질소-함유 헤테로사이클을 들 수 있다. 질소-함유 헤테로사이클의 바람직한 예로서, 산소 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6-원 사이클릭 아민 (예, 1-피롤리딘, 피페리딘, 1-피페라진, 모르폴린) 을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "임의 치환 이미노기" 의 "이미노기" 는치환가능 위치(들)에 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 가진다. 이러한 치환체로서, 예를 들어, 임의 치환 탄화수소기, 임의 치환 헤테로사이클릭기, 아실기 등을 들 수 있다. 이 중, 치환체 군 T 에서 선택되는 치환체가 바람직하다. 치환체의 수가 2 이상이면, 각각의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 화학식: -X^x-R^x으로 표시되는 기, 아미노기 및 하이드록시기를 들 수 있다.

상기한 화학식에서, X^x 은 결합, -NR^Y- (여기서 R^Y 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기), 또는 -O- 이다.

상기한 화학식에서, R^x 은 시아노기, 또는 C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카르바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₃ _-8 사이클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C_6-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, 헤테로사이클릭기, 헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클릴카르보닐기 또는 헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이고, 이들의 각각은 임의 치환된다.

상기한 화학식에서, R^x 의 "C₁ _-8 알킬기", "C₂ _-8 알케닐기", "C₂ _-8 알키닐기", "카르바모일기", "C₁ _-8 알킬-카르보닐기", "C₃ _-8 사이클로알킬기", "C₆ _-18 아릴기", "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기", "C₆ _-18 아릴-카르보닐기", "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기", "헤테로사이클릭기", "헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬기", "헤테로사이클릴카르보닐기" 및 "헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기" 는 예를 들어 하기 군 (치환체 군 X) 에서 선택되는 하나 이상의 (바람직하게 1 내지 5, 더 바람직하게 1 내지 3 개) 치환체로 임의 치환된다:

(a) 할로겐 원자,

(b) 옥소기,

(c) 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬기,

(d) -(CH₂)_m-Q^x기,

(e) -(CH₂)_m-Z^1x-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬기,

(f) -(CH₂)_m-Z^1x-C₃ _-8 사이클로알킬기,

(g) -(CH₂)_m-Z^2x-(CH₂)_n-Q^x기,

(h) -(CH₂)_m-Z^2x-(CH₂)_n-Z^1x-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬기,

(i) -(CH₂)_m-Z^2x-(CH₂)_n-Z^1x-C₃ _-8 사이클로알킬기,

(j) -(CH₂)_m-Z^1x-임의 치환 헤테로사이클릭기 (바람직하게, 헤테로사이클릭기 은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭기임),

(k) -(CH₂)_m-Z^2x-C₁ _-4 알콕시기, 및

(l) -(CH₂)_m-Z^2x-(CH₂)_n-Z^1x-(CH₂)_n-Z^1x-C₁ _-4 알킬기.

R^Y 는 바람직하게 수소 원자 또는 메틸, 특히 바람직하게 수소 원자임.

상기한 화학식에서,

m 은 0 내지 4 의 정수,

n 은 1 내지 4 의 정수,

Q^x 는 하이드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, -NR^1xR^2x, -CONR^1xR^2x 또는-SO₂NR^1xR^2x,

Z^1x 는 -O-, -CO-, -C(OH)R^3x-, -C(=N-OR^3x)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR^3x)-, -N(CO₂R^4x)-, -N(SO₂R^4x)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR^3x-, -NR^3x-CO-, -NR^3x-CO₂-, -NR^3x-CO-NH-, -NR^3x-SO₂- 또는 -NR^3x-C(=NH)-NH-,

Z^2x 는 -O-, -CO-, -C(OH)R^3x-, -C(=N-OR^3x)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^3x-, -N(COR^3x)-, -N(CO₂R^4x)-, -N(SO₂R^4x)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR^3x-, -NR^3x-CO-, -NR^3x-CO₂-, -NR^3x-CO-NH-, -NR^3x-C(=NH)-NH-, -NR^3x-SO₂- 또는 -SO₂-NR^3x-.

상기한 화학식에서, -(CH₂)_m- 및 -(CH₂)_n- 는 예를 들어 할로겐, 임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬 및 하이드록시로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 (바람직하게 1 내지 5, 더 바람직하게 1 내지 3 개) 치환체로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상이면, -(CH₂)_m- 또는 -(CH₂)_n- 의 부분집합인 -CH₂CH₂- 은 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로 임의 교체된다.

상기한 화학식에서, R^1x 및 R^2x 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬이거나, R^1x 및 R^2x 는 질소 원자와 임의 결합하여 고리를 형성한다. 상기한 화학식에서, R^3x 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬이고, R^4x 은 C₁ _-4 알킬이다.

R^1x 및 R^2x 가 질소 원자와 결합되어 고리를 형성하는 경우, 질소-함유 헤테로사이클로서 예를 들어, 3 내지 8-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 지방족 헤테로사이클릭기 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 헵타메틸렌이민, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 호모피페라진 등을 들 수 있다.

본원에서, 달리 지시하지 않는 한, "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, C₁ _-8 알킬기, C₂ _-8 알케닐기, C₂ _-8 알키닐기, 카르바모일기, C₁ _-8 알킬-카르보닐기, C₁ _-8 알킬티오기, C₁ _-8 알킬설포닐기, C₃ _-8 사이클로알킬기, C₆ _-18 아릴기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기, C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, C_6-18 아릴티오기, C₆ _-18 아릴설포닐기, 헤테로사이클릭기, 헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬기, 헤테로사이클릴카르보닐기, 헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기, 헤테로사이클릴티오기 및 헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬티오기 등을 들 수 있고, 이들의 각각은 임의 치환된다.

"C₁ _-8 알킬기", "C₂ _-8 알케닐기", "C₂ _-8 알키닐기", "카르바모일기", "C₁ _-8 알킬-카르보닐기", "C₁ _-8 알킬티오기", "C₁ _-8 알킬설포닐기", "C₃ _-8 사이클로알킬기", "C₆ _-18 아릴기", "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬기", "C₆ _-18 아릴-카르보닐기", "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기", "C₆ _-18 아릴티오기", "C₆ _-18 아릴설포닐기", "헤테로사이클릭기", "헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬기", "헤테로사이클릴카르보닐기", "헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기", "헤테로사이클릴티오기" 및 "헤테로사이클릴-C₁ _-4 알킬티오기" 는 예를 들어, 치환체 군 X 에서 선택되는 하나 이상의 (바람직하게 1 내지 5, 더 바람직하게 1 내지 3 개) 치환체로 임의 치환된다.

[화합물 (Ia)]

본 발명은 화학식 (Ia) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서 이후약어 "화합물 (Ia)" 로 지칭함) 을 제공한다.

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^2a 은 바람직하게 화학식 "-NR^6aa-CO-CR^7aR^8a-SO₂-C₁ _-4 알킬" 로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기 (특히, 에틸기)이다.

화학식에서, R^6aa 은 수소 원자 또는 메틸기이고, R^7a 및 R^8a 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 메틸기이다. R^7a 및 R^8a 은 바람직하게 메틸기이다.

R^3a 는 바람직하게 수소 원자이다.

R^4a 의 "할로겐 원자" 로서, 염소 원자가 바람직하다. R^4a의 "C₁ _-6 알킬기" 로서, 메틸기가 바람직하다. R^4a 은 바람직하게 염소 원자 또는 메틸기이다.

R^5a의 "할로겐 원자" 로서, 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다. R^5a 의 "C₁ _-6 알킬기" 로서, 메틸기가 바람직하다. R^5a 은 바람직하게 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이다.

X^a 의 "할로겐 원자" 로서, 불소 원자가 바람직하다. X^a 은 바람직하게 수소 원자 또는 불소 원자, 더 바람직하게 수소 원자이다.

화합물 (Ia) 의 바람직한 구현예로서, 다음과 같은 화합물 (Ia) 를 들 수 있다:

R^1a 는 수소 원자,

R^2a 은 -NR^6aa-CO-CR^7aR^8a-SO₂-C₁ _-4 알킬로 치환되는 C₁ _-6 알킬기 (특히, 에틸기),

여기서 R^6aa 은 수소 원자 또는 메틸기이고, R^7a 및 R^8a 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 메틸기임,

R^3a 는 수소 원자,

R^4a 은 염소 원자 또는 메틸기, 및

R^5a 은 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기,

X^a 은 수소 원자 또는 불소 원자 (바람직하게, 수소 원자),

화합물 (Ia) 의 더 바람직한 구현예로서, 다음과 같은 화합물 (Ia) 을 들 수 있다:

R^1a 는 수소 원자,

R^2a 은 -NR^6aa-CO-CR^7aR^8a-SO₂-C₁ _-4 알킬로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기 (특히, 에틸기),

여기서 R^6aa 은 수소 원자 또는 메틸기이고, R^7a 및 R^8a 는 메틸기임,

R^3a 는 수소 원자,

R^4a 은 염소 원자 또는 메틸기, 및

R^5a 은 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기,

X^a 은 수소 원자 또는 불소 원자 (바람직하게, 수소 원자).

화합물 (Ia) 로서, 특히 바람직하게,

N-[2-(4-{[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드,

이의 염 및 수화물을 들 수 있다.

[화합물 (Ib)]

본 발명은 또한 화학식 (Ib) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이하 약어 "화합물 (Ib)" 로 지칭함) 을 제공함:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

상기한 화학식 (Ib) 에서, 고리 A^b 에서 "임의 치환 피리딘 고리" 의 "피리딘 고리" 는 예를 들어 화학식: -Y^2b-B^b' 으로 표시되는 기로 임의 치환된다. Y^2b 은 결합, -O-, -O-(C₁ _-3 알킬렌)-, -NR^Zb- (여기서 R^Zb 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기), 또는 -S-이고, B^b' 는 C₆ _-18 아릴기 (바람직하게, C₆ _-14 아릴기, 더 바람직하게 페닐기), 헤테로사이클릭기 (바람직하게, 5 또는 6-원 헤테로사이클릭기, 더 바람직하게 피리딜기 또는 피페리딜기), C₃ _-8 사이클로알킬기 (바람직하게, 사이클로헥실기), 카르바모일기, 우레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기이고, 이들의 각각은 임의 치환된다.

Y^2b 은 바람직하게 결합, -O- 또는 -OCH₂-, 더 바람직하게 -O- 또는 -OCH₂-, 특히 바람직하게 -O- 이다.

B^b' 에서"각각이 임의 치환되는 C₆ _-18 아릴기, 헤테로사이클릭기, C₃ _-8 사이클로알킬기, 카르바모일기, 우레이도기, C₆ _-18 아릴-카르보닐기 또는 C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기" 의 "C₆ _-18 아릴기", "헤테로사이클릭기", "C₃ _-8 사이클로알킬기", "카르바모일기", "우레이도기", "C₆ _-18 아릴-카르보닐기" 및 "C₆ _-18 아릴-C₁ _-4 알킬-카르보닐기" 는 각각 임의의 치환가능 위치에 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환체를 임의로 가진다.

치환체로서, 상기한 치환체 군 V 과 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로겐이 바람직하다.

B^b' 은 바람직하게 임의 치환 C₆ _-14 아릴기, 더 바람직하게 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 페닐기 (바람직하게 임의 할로겐화 C_1-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 알킬-카르바모일로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 페닐기), 특히 바람직하게 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬-카르바모일, 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 3-위치가 임의 치환되는 페닐기 (바람직하게, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 알킬-카르바모일로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 3-위치가 임의 치환되는 페닐기).

고리 A^b 에서 "임의 치환 피리딘 고리" 의 "피리딘 고리" 는 추가로, 화학식: -Y^2b-B^b'으로 표시되는 기 이외에 동일 또는 상이한 1 또는 3 개의 치환체로 임의 치환가능 위치가 임의 치환된다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 과 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 할로겐 및 메틸이 바람직하다.

고리 A^b 은 바람직하게 추가로 화학식: -Y^2b-B^b' 로 표시되는 기 이외에, 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 피리딘 고리이고, 더 바람직하게 화학식: -Y^2b-B^b' 로 표시되는 기 이외에 할로겐으로 임의로 추가 치환되는 피리딘 고리이다.

R^3b 에서 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 로서 C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

Y^1b 에서 "각각 임의 치환되는 C₁ _-4알킬렌" 및 "-O-(C₁ _-4알킬렌)-" 의 "C₁ _-4알킬렌" 및 "-O-(C₁ _-4알킬렌)-" 는 할로겐, 하이드록시, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카르바모일, 설파모일, 니트로, 아미노, C_1-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된다.

X^1b 은 바람직하게 -NR^3b- 이다. 상기 식에서, R^3b 은 바람직하게 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자이다.

W^b 은 바람직하게 C(R^1b) 이다.

R^1b 로서 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서 , 시아노기 및 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

알킬기에 대한 치환체로서, 상기한 치환체 군 X 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 할로겐이 바람직하다.

R^1b 은 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자이다.

R^2b 에서 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

알킬기에 대한 치환체로서, 상기한 치환체 군 X 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 바람직하게, 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들) 를 사용할 수 있다:

(i) -NR^6ba-CO-(CH₂)_n1-SO₂-C₁ _-4 알킬

여기서 R^6ba 은 수소 원자 또는 메틸기이고, n1 은 1 내지 4 의 정수이고, -(CH₂)_n1- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

(ii) -NR^6bb-CO-(CH₂)_n2-OH

여기서 R^6bb 은 수소 원자 또는 메틸기이고, n2 은 1 내지 4 의 정수이고, -(CH₂)_n2- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

(iii) -O-(CH₂)_n3-OH

(iv) 하이드록시.

고리 A^b 에서 피리딘 고리 상 탄소 원자와 R^3b 가 결합하여 형성된 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 질소-함유 헤테로사이클을 들 수 있다.

구체적으로,

[식 중, 각 기호는 상기 정의되어 있음]

는 예를 들어 하기 등과 같다:

.

"고리 구조" 는 임의의 치환가능 위치에 동일 또는 상이한 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3, 더 바람직하게 1 또는 2) 개의 치환체를 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

R^1b 및 R^2b 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^1b 및 R^2b 가 서로 결합된 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서 다음을 예로 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기한 정의와 같다].

R^2b 및 R^3b 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^2b 및 R^3b 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 다음을 예로 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기한 정의와 같다].

R^1b 및 R^2b, 또는 R^2b 및 R^3b 로 형성된 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 는 동일 또는 상이한 치환체 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3, 더 바람직하게 1 또는 2) 개를 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

W^b 가 C(R^1b) 인 경우, 화합물 (Ib) 는 하기 화학식 (IbA) 으로 표시된다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

W^b 가 N 인 경우, 화합물 (Ib) 하기 화학식 (IbB) 또는 (IbC) 으로 표시된다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

상기한 화학식에서, 부분적 구조 화학식

은 바람직하게

이다

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

구체적인 예로서, 하기 화학식 (Ib') 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Ib')" 로 지칭됨) 를 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

[화합물 (Iba)]

화합물 (Ib) 의 바람직한 구현예로서, 하기 화학식 (Iba) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Iba)" 로 지칭됨) 를 들 수 있다:

상기한 화학식 (Iba) 에서, 고리 A^b' 의 "추가로 임의 치환되는 피리딘 고리" 의 "피리딘 고리" 는 추가로, 화학식: -O-B^b으로 표시되는 기 이외에, 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 할로겐 및 메틸이 바람직하다.

고리 A^b 은 바람직하게, 화학식: -O-B^b로 표시되는 기 이외에, 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되 치환체(들)로 임의로 추가 치환되는 피리딘 고리, 더 바람직하게, 화학식: -O-B^b 로 표시되는 이외에 할로겐으로 임의로 추가 치환되는 피리딘 고리이다.

고리 B^b 에서 "임의 치환 C₆ _-14 아릴기" 의 "C₆ _-14 아릴기" 는 임의의 치환가능 위치에 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로겐이 바람직하다.

고리 B^b 은 바람직하게 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시, C_1-6 알킬-카르바모일 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 페닐기 (임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 알킬-카르바모일로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 페닐기), 더 바람직하게 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 3-위치가 임의 치환되는 페닐기 (바람직하게, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 알킬-카르바모일로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 3-위치가 임의 치환되는 페닐기)이다.

화합물 (Ib) 의 더 바람직한 구현예로서, 다음과 같은 상기한 화학식 (Iba) 을 들 수 있다:

R^2b 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C_1-6 알킬기:

(i) -NR^6ba-CO-(CH₂)_n1-SO₂-C₁ _-4 알킬

(ii) -NR^6bb-CO-(CH₂)_n2-OH

(iii) -O-(CH₂)_n3-OH

여기서 n3 은 1 내지 4 의 정수이고, -(CH₂)_n3- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨, 및

(iv) 하이드록시,

R^3b 는 수소 원자이고,

고리 A^b' 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 피리딘 고리이고,

고리 A^b' 은 할로겐으로 임의 치환되는 피리딘 고리,

화합물 (Ib) 로서, 특히 바람직하게, 다음을 예로 들 수 있다:

N-(tert-부틸)-3-[(3-클로로-5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]벤즈아미드, 및 이의 염.

[화합물 (Ic)]

본 발명은 또한 화학식 (Ic) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Ic)" 로 지칭됨) 을 제공한다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

상기한 화학식 (Ic) 에서, R^1c 의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 시아노기 및 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^1c 은 바람직하게 수소 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자 또는 시아노기, 특히 바람직하게 수소 원자이다.

R^2c 에서 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

알킬기에 대한 치환체로서, 상기한 치환체 군 X 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 바람직하게, 치환체(들) 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있고:

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

더 바람직하게, 치환체(들) 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있다:

(i) -NH-CO-CR^7cR^8c-SO₂-C₁ _-4 알킬

여기서 R^7c 및 R^8c 은 동일 또는 상이하고 각각은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기임,

(ii) -NR^6cb-CO-(CH₂)_n2-OH

(iii) -O-(CH₂)_n3-OH

여기서 n3 은 1 내지 4 의 정수이고 -(CH₂)_n3- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노.

R^3c 에서 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^3c 은 바람직하게 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자이다.

인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 결합된 R^3c 으로 형성된 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 질소-함유 헤테로사이클을 들 수 있다.

구체적으로,

[식 중, 각 기호는 상기한 정의와 같음]

은 하기 등과 같다:

.

"고리 구조" 는 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3, 더 바람직하게 1 또는 2) 개의 동일 또는 상이한 치환체를 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

R^1c 및 R^2c 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다.

"고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^1c 및 R^2c 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어 다음을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기한 정의와 같음].

R^2c 및 R^3c 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^2c 및 R^3c 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어 다음을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기한 정의와 같음].

R^1c 및 R^2c, 또는 R^2c 및 R^3c 로 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 는 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3, 더 바람직하게 1 또는 2) 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

고리 A^c 에서 "임의 치환 벤젠 고리" 의 "벤젠 고리" 는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 할로겐 및 메틸이 바람직하다.

고리 A^c 은 바람직하게 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리이다.

R^5c 에서 "임의 치환 아미노기" 로서, 아미노기, 모노- 또는 디-C₁ _-6 알킬-아미노기, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일-아미노기, 하이드록시-C₁ _-6 알카노일-아미노기, 하이드록시 및 할로겐을 가지는 C₁ _-6 알카노일-아미노기, C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일-아미노기, C₃ _-7 사이클로알킬 및 할로겐을 가지는 C₁ _-6 알카노일-아미노기, C_1-6 알킬설포닐-C₁ _-6 알카노일-아미노기, C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐-아미노기 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐-아미노기가 바람직하다.

R^5c 에서 "임의 치환 카르바모일기" 로서, C₁ _-6 알킬 또는 C₂ _-6 알키닐로 임의 치환되는 카르바모일기, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르바모일기, 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기, C₁ _-6 알키옥시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기, C₆ _-14 아릴-C₁ _-6 알킬-카르바모일기, C₂ _-6 알키닐-카르바모일기, 피페리딜-C₁ _-6 알킬-카르바모일기, 모르폴리닐-C₁ _-6 알킬-카르바모일기, C₃ _-7 사이클로알킬-카르바모일기, 및 산소 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6-원 사이클릭 아미노-카르보닐기가 바람직하다.

R^5c 에서 "임의 치환 우레이도기" 로서, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 우레이도기, C₁ _-6 알킬-우레이도기, C₃ _-7 사이클로알킬-우레이도기, 및 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-우레이도기가 바람직하다.

R^5c 에서 "임의 치환 설파모일기" 로서, C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 설파모일기가 바람직하다.

R^5c 에서 "임의 치환 헤테로사이클릭기" 로서, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭기가 바람직하다.

R^5c 에서 "임의 치환 C₂ _-6 알콕시기" 로서, C₃ _-7 사이클로알킬, 할로겐, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 알킬-카르바모일로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₂ _-6 알콕시기가 바람직하다.

R^5c 에서 "임의 치환 아미노메틸기" 로서, C₁ _-6 알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노메틸기가 바람직하다.

R^5c 에서 "임의 치환 카르바모일메틸기" 로서, C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 카르바모일메틸기가 바람직하다.

R^5c 에서 "임의 치환 알킬설포닐기" 로서, C₃ _-7 사이클로알킬 또는 할로겐을 임의로 가지는 C₁ _-6 알킬설포닐기가 바람직하다.

고리 B^c 에서 "추가로 임의 치환되는 C₆ _-14 아릴기" 의 "C₆ _-14 아릴기" 로서, 페닐기가 바람직하다.

고리 B^c 에서 "추가로 임의 치환되는 C₅ _-8 사이클로알킬기" 의 "C₅ _-8 사이클로알킬기" 로서, 사이클로헥실기가 바람직하다.

고리 B^c 에서 "추가로 임의 치환되는 C₆ _-14 아릴기" 의 "C₆ _-14 아릴기" 및 고리 B^c 에서 "추가로 임의 치환되는 C₅ _-8 사이클로알킬기" 의 "C₅ _-8 사이클로알킬기" 는 각각 R^5c 를 제외한 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환체로 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐이 바람직하다.

상기한 화학식에서, 부분적 구조 화학식

은 바람직하게,

이다 [식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

구체적인 예로서, 하기 화학식 (Ic')로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Ic')" 로 지칭됨), 및 하기 화학식 (Ic'') 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Ic'')" 로 지칭됨) 를 들 수 있다:

[화합물 (Ic')]

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

[화합물 (Ic'')]

[식 중, 고리 B^c' 은 페닐기 또는 사이클로헥실기이고 각각은 R^5c 이외의 것으로 임의로 추가 치환되고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

화합물 (Ic) 의 바람직한 구현예로서 다음과 같은 화합물 (Ic) 을 들 수 있다:

R^2c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C₁ _-4 알킬기:

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6c 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨.

화합물 (Ic) 의 또 다른 바람직한 구현예로서, 다음과 같은 화합물 (Ic) 을 들 수 있다:

R^1c 은 수소 원자 또는 시아노기,

R^2c 은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬기:

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^5c 은

(i) 아미노기,

(ii) 모노-C₁ _-6 알킬-아미노기,

(iii) 디-C₁ _-6 알킬-아미노기,

(iv) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(v) 하이드록시-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(vii) C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(ix) C₁ _-6 알킬설포닐-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(x) C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐-아미노기,

(xi) C₁ _-6 알콕시-카르보닐-아미노기,

(xii) 카르바모일기,

(xiii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiv) 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xv) C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xvi) C₆ _-14 아릴-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xvii) C₂ _-6 알키닐-카르바모일기,

(xviii) 피페리딜-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xix) 모르폴리닐-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xxi) 산소 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6-원 사이클릭 아미노-카르보닐기,

(xxii) 우레이도기,

(xxiii) C₁ _-6 알킬-우레이도기,

(xxiv) C₃ _-7 사이클로알킬-우레이도기,

(xxv) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-우레이도기,

(xxvi) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 설파모일기,

(xxvii) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭기,

(xxix) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 카르바모일메틸기,

(xxx) C₁ _-6 알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노메틸기,

(xxxii) 시아노기,

고리 B^c 은 각각 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는, R^5c를 제외한 치환체(들)로 임의로 추가 치환되는 C₆ _-14 아릴기 또는 C₅ _-8 사이클로알킬기임.

R^5c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 아미노기:

(i) C₁ _-6 알킬,

(ii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일,

(iii) 하이드록시-C₁ _-6 알카노일,

(iv) 하이드록시 및 할로겐을 가지는 C₁ _-6 알카노일,

(v) C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일,

(vii) C₁ _-6 알킬설포닐-C₁ _-6 알카노일,

(viii) C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐, 및

(ix) C₁ _-6 알콕시-카르보닐,

고리 B^c 은 각각 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는, R^5c를 제외한 치환체(들)로 임의로 추가 치환되는 C₆ _-14 아릴기 또는 C₅ _-8 사이클로알킬기,

R^1c 는 수소 원자이고,

R^2c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C_1-6 알킬기:

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고,

상기한 구현예에서, 더 바람직하게, R^2c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C₁ _-6 알킬기이다:

(i) -NH-CO-CR^7cR^8c-SO₂-C₁ _-4 알킬

(ii) -NR^6cb-CO-(CH₂)_n2-OH

(iii) -O-(CH₂)_n3-OH

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노.

화합물 (Ic) 의 또 다른 바람직한 구현예로서, 다음과 같은 화합물 (Ic) 을 들 수 있다;

R^5c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 카르바모일기:

(i) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬,

(ii) 하이드록시-C₁ _-6 알킬,

(iii) C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬,

(iv) C₆ _-14 아릴-C₁ _-6 알킬,

(v) C₂ _-6 알키닐,

(vi) 피페리딜-C₁ _-6 알킬,

(vii) 모르폴리닐-C₁ _-6 알킬, 및

(viii) C₁ _-6 알킬 또는 C₂ _-6 알키닐로 임의 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬,

R^1c 는 수소 원자이고,

R^2c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C_1-6 알킬기임:

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고,

(i) -NH-CO-CR^7cR^8c-SO₂-C₁ _-4 알킬

(ii) -NR^6cb-CO-(CH₂)_n2-OH

(iii) -O-(CH₂)_n3-OH

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노.

R^5c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 우레이도기이다:

(i) C₁ _-6 알킬,

(ii) C₃ _-7 사이클로알킬, 및

R^1c 는 수소 원자이고,

R^2c 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C_1-6 알킬기,

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고,

(i) -NH-CO-CR^7cR^8c-SO₂-C₁ _-4 알킬

(ii) -NR^6cb-CO-(CH₂)_n2-OH

(iii) -O-(CH₂)_n3-OH

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노.

R^5c 은 C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 설파모일기,

R^1c 는 수소 원자이고,

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고,

(i) -NH-CO-CR^7cR^8c-SO₂-C₁ _-4 알킬

(ii) -NR^6cb-CO-(CH₂)_n2-OH

(iii) -O-(CH₂)_n3-OH

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노.

고리 B^c 은 C₆ _-14 아릴기 또는 C₅ _-8 사이클로알킬기이고, 각각 임의 할로겐화 C_1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는, R^5c를 제외한 치환체(들)로 임의로 추가 치환된고,

R^1c 는 수소 원자,

(i) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(ii) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(iii) -O-(CH₂)_n-OH,

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고,

상기 구현예에서, 더 바람직하게, R^2c 는 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C₁ _-6 알킬기이다:

(i) -NH-CO-CR^7cR^8c-SO₂-C_1-4 알킬

(ii) -NR^6cb-CO-(CH₂)_n2-OH

(iii) -O-(CH₂)_n3-OH

(iv) 하이드록시,

(v) -NR^6c-CO-C₁ _-4 알킬,

(vi) -O-C₁ _-4 알킬,

(vii) -S-C₁ _-4 알킬,

(viii) -SO₂-C₁ _-4 알킬, 및

(ix) 아미노.

R^2c 는 -NR^6ca-CO-(CH₂)_n1-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

R^1c 는 수소 원자이고,

R^3c 는 수소 원자이고,

R^5c 은

(i) 임의적으로 (a) 하이드록시를 임의로 가지는 C₁ _-6 알카노일로 단일-치환되고, 또는 (b) C₁ _-6 알킬로 단일- 또는 이중 치환되는 아미노기,

(ii) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 카르바모일기,

(v) C₁ _-6 알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노메틸기,

(vii) 시아노기,

고리 B^c 은 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는, R^5c를 제외한 치환체(들)로 임의 치환되는 C₆ _-14 아릴기임.

상기한 구현예에서, 더 바람직하게,

R^2c 는 -NH-CO-CR^7cR^8c-SO₂-C₁ _-4 알킬로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기

R^2c 는 -NR^6cb-CO-(CH₂)_n2-OH 로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

R^1c 은 수소 원자,

R^3c 은 수소 원자,

R^5c 은

(ii) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 카르바모일기,

(v) C₁ _-6 알킬-카르보닐로 임의 치환되는 아미노메틸기,

(vii) 시아노기,

고리 B^c 은 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₆ _-14 아릴기.

상기한 구현예에서, 더 바람직하게,

R^2c 는 -NH-CO-CH₂-CR^9cR^10c-OH 로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

R^2c 는 -O-(CH₂)_n3-OH 로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

R^1c 은 수소 원자,

R^3c 은 수소 원자,

R^5c 은

(i) 아미노기,

(ii) C₁ _-6 알킬-아미노기,

(iii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(iv) 하이드록시-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(vi) C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(viii) C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐-아미노기,

(ix) C₁ _-6 알콕시-카르보닐-아미노기,

(x) 카르바모일기,

(xi) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xii) 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiii) C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiv) C₃ _-7 사이클로알킬-카르바모일기,

(xv) 우레이도기,

(xvi) C₁ _-6 알킬-우레이도기,

(xvii) C₃ _-7 사이클로알킬-우레이도기,

(xix) 산소 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6-원 사이클릭 아미노-카르보닐기

(xx) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시-카르보닐로 임의 치환 되는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭기,

(xxi) 임의 할로겐화 C₂ _-6 알콕시기,

(xxii) C₁ _-6 알킬설포닐기, 또는

(xxiii) 시아노기,

R^2c 은 하이드록시로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

R^1c 은 수소 원자,

R^3c 은 수소 원자,

R^5c 은

(iv) C₆ _-14 아릴-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(v) 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(vi) 모르폴리닐-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(vii) C₂ _-6 알키닐-카르바모일기,

(viii) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 카르바모일메틸기,

R^1c 은 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2c 은

(i) C₁ _-6 알킬기, 또는

(a) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(b) -NR^6c-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(d) 하이드록시,

R^3c 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^5c 은

(i) 아미노기,

(ii) C₁ _-6 알킬-아미노기,

(iii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(iv) 하이드록시-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(vi) C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(viii) C₁ _-6 알킬설포닐-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(ix) C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐-아미노기,

(x) C₁ _-6 알콕시-카르보닐-아미노기,

(xi) 카르바모일기,

(xii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiii) 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiv) C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xv) C₃ _-7 사이클로알킬-카르바모일기,

(xvii) 우레이도기,

(xviii) C₁ _-6 알킬-우레이도기,

(xix) C₃ _-7 사이클로알킬-우레이도기,

(xxi) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 설파모일기, 또는

고리 B^c 은 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의로 추가 치환되는 C₆ _-14 아릴기 또는 C₅ _-8 사이클로알킬기.

화합물 (Ic) 의 상기한 바람직한 구현예 중에서, 화합물 (Ic'') 에 해당하는 화합물가 특히 바람직하다.

즉, (i) 고리 B^c 은 페닐기 또는 사이클로헥실기이고, 각각 임의 할로겐화 C_1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의로 추가 치환되고, 페닐기의 메타-위치 또는 사이클로헥실기의 β-위치에서 R^5c 로 치환되는 화합물, 및

(ii) 고리 B^c 은 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 R^5c 이외의 치환체(들)로 임의로 추가 치환되는 페닐기이고, 페닐이 페닐기의 메타-위치에서 R^5c 로 치환되는 화합물이 특히 바람직하다.

화합물 (Ic) 로서, 특히 바람직하게,

2-[4-({3-클로로-4-[3-(이소프로필설포닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올,

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드, 및 이의 염을 들 수 있다.

[화합물 (Id)]

본 발명은 또한 화학식 (Id) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제공한다 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Id)" 로 지칭됨).

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

상기한 화학식 (Id) 에서, R^1d 의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 시아노기 및 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^1d 은 바람직하게 수소 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자이다.

R^2d 의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

(a) -NR^6d-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(b) -NR^6d-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(d) 하이드록시,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6d 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨.

R^3d 의 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 로서 C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^3d 은 바람직하게 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자이다.

인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 결합된 R^3d 로 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 질소-함유 헤테로사이클을 들 수 있다.

구체적으로,

[식 중, 각 기호는 상기한 정의와 같음] 은 예를 들어 하기 등과 같다:

.

"고리 구조" 는 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3, 더 바람직하게 1 또는 2) 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

R^1d 및 R^2d 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^1d 및 R^2d 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어, 하기 등을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^2d 및 R^3d 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^2d 및 R^3d 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어, 하기 등을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^1d 및 R^2d, 또는 R^2d 및 R^3d 로 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 는 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3, 더 바람직하게 1 또는 2) 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

고리 A^d 에서 "임의 치환 벤젠 고리" 의 "벤젠 고리" 는 임의로 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 할로겐 및 메틸이 바람직하다.

고리 A^d 은 바람직하게 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리이고, 더 바람직하게 할로겐으로 임의 치환되는 벤젠 고리이다.

고리 B^d 의 "임의 치환 헤테로사이클릭기" 의 "헤테로사이클릭기" 로서 5 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기가 바람직하고, 및 피페리딜기기가 더 바람직하다.

고리 B^d 에서 "임의 치환 헤테로사이클릭기" 의 "헤테로사이클릭기" 는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 아실 및 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 아실 및 임의 치환 우레이도가 바람직하고, C₁ _-6 알콕시-카르보닐, C₅ _-8 사이클로알킬-카르보닐, C₁ _-6 알킬-우레이도 및 C₅ _-8 사이클로알킬-우레이도가 더 바람직하다.

고리 B^d 은 바람직하게 아실 또는 임의 치환 우레이도로 임의 치환되는 헤테로사이클릭기 (바람직하게, 5 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기, 더 바람직하게, 피페리딜기), 더 바람직하게 C₁ _-6 알콕시-카르보닐, C₅ _-8 사이클로알킬-카르보닐, C₁ _-6 알킬-우레이도 또는 C₅ _-8 사이클로알킬-우레이도로 임의 치환되는 헤테로사이클릭기 (바람직하게, 5 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기, 더 바람직하게, 피페리딜기).

Z^d 에서 "임의 치환 C₁ _-3 알킬렌" 의 "C₁ _-3 알킬렌" 으로서 , 메틸렌이 바람직하다.

Z^d 에서 "임의 치환 C₁ _-3 알킬렌" 의 "C₁ _-3 알킬렌" 은 할로겐, 하이드록시, C_1-4 알콕시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카르바모일, 설파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬설포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환됨.

상기한 화학식에서, 부분적 구조 화학식

은 바람직하게

이다

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

구체적인 예로서, 하기 화학식 (Id') 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Id')" 로 지칭됨) 를 들 수 있다:

[화합물 (Id')]

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

화합물 (Id) 의 바람직한 구현예로서, 하기 화학식 (Ida) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Ida)" 로 지칭됨) 를 들 수 있다:

[화합물 (Ida)]

[식 중, R^4d 은 아실기 또는 임의 치환 우레이도기, 고리 B^d' 은 R^4d 를 제외한 피페리딜기로 임의로 추가 치환되고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

상기한 화학식 (Ida) 에서, R^4d 의 "아실기" 로서, C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 및 C₅ _-8 사이클로알킬-카르보닐기가 바람직하다.

상기한 화학식 (Ida) 에서, R^4d 의 "임의 치환 우레이도기" 로서, C₁ _-6 알킬-우레이도기 및 C₅ _-8 사이클로알킬-우레이도기가 바람직하다.

고리 B^d 에서 "추가로 임의 치환되는 피페리딜기" 의 "피페리딜기" 는 R^4d 이외에 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

화합물 (Id) 의 더 바람직한 구현예로서, 하기와 같은 상기 화합물 (Ida) 을 들 수 있다:

R^2d 은

(i) C₁ _-6 알킬기, 또는

(ii) 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C₁ _-6 알킬기

(a) -NR^6d-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(b) -NR^6d-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(d) 하이드록시,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6d 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

R^3d 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

Z^d 은 메틸렌이고,

고리 B^d' 은 피페리딜기,

R^4d 은 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, C₅ _-8 사이클로알킬-카르보닐기, C₁ _-6 알킬-우레이도기 또는 C₅ _-8 사이클로알킬-우레이도기.

화합물 (Id) 의 더 바람직한 구현예로서, 다음과 같은 상기 화합물 (Ida) 을 들 수 있다:

R^3d 는 수소 원자이고,

화합물 (Id) 로서, 특히 바람직하게,

tert-부틸 4-[(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트, 및 임의 염을 들 수 있다.

[화합물 (Ie)]

본 발명은 또한 화학식 (Ie) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Ie)" 로 지칭됨) 을 제공한다.

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

상기한 화학식 (Ie) 에서, R^1e 의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 시아노기 및 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^1e 은 바람직하게 수소 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자 또는 시아노기, 특히 바람직하게 수소 원자이다.

R^2e의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

알킬기에 대한 치환체로서, 상기한 치환체 군 X 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 바람직하게, 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들) 를 들을 사용할 수 있다:

(a) -NR^6e-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(b) -NR^6e-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(d) 하이드록시,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6e 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨.

R^3e 에서 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^3e 은 바람직하게 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자이다.

인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 R^3e 이 결합되어 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 질소-함유 헤테로사이클을 들 수 있다.

구체적으로,

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음]

은 예를 들어 하기 등과 같다:

.

R^1e 및 R^2e 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^1e 및 R^2e 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어, 하기 등을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^2e 및 R^3e 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^2e 및 R^3e 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어, 하기 등을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^1e 및 R^2e 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 는 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3, 더 바람직하게 1 또는 2) 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

고리 A^e 에서 "임의 치환 벤젠 고리" 의 "벤젠 고리" 는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 할로겐 및 메틸이 바람직하다.

고리 A^e 은 바람직하게 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리이다.

R^5e 의 선형 알킬기로서, 1 내지 10 (바람직하게 1 내지 8, 더 바람직하게 1 내지 6) 개의 탄소 원자를 가지는 선형 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 들 수 있다.

R^5e 에서 분지형 알킬기로서, 3 내지 10 (바람직하게 3 내지 8, 더 바람직하게 3 내지 6) 개의 탄소 원자를 가지는 분지형 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 들 수 있다.

R^5e 의 "추가로 임의 할로겐화 또는 하이드록실화되는 임의 치환 아릴로 치환되는 선형 알킬기", "임의 치환 아릴로 치환되는 하이드록시기" 및 "임의 치환 아릴로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기" 의 "아릴" 을 위한 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

R^5e 에서 "임의 치환 분지형 알킬기", "임의 치환 알케닐기" 및 "임의 치환 사이클로알킬기" 의 치환체로서, 상기한 치환체 군 U 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

R^5e 의 "임의 치환 헤테로사이클릭기로 치환되는 선형 알킬기" 로서, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, C₁ _-6 알킬을 임의로 가지는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-선형 C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^5e 의 "임의 치환 이미노로 치환되는 선형 알킬기" 로서, 하이드록시이미노 또는 C₁ _-6 알콕시이미노로 치환되는 선형 C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^5e 의 "임의 치환 아릴로 치환되는 선형 알킬기이고, 이는 임의로 추가 할로겐화 또는 하이드록실화" 로서, C₆ _-14 아릴로 치환되는 선형 C₁ _-6 알킬기이고, 이는 임의로 추가 할로겐화 또는 하이드록실화가 바람직하다.

R^5e 의 "임의 치환 분지형 알킬기" 로서, 임의 할로겐화 분지형 C₃ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^5e 의 "임의 치환 알케닐기" 로서, C₂ _-6 알케닐기가 바람직하다.

R^5e 의 "임의 치환 아릴로 치환되는 하이드록시기" 로서, C₆ _-14 아릴로 치환되는 하이드록시기가 바람직하다.

R^5e 의 "할로겐화 C₂ _-6알킬로 치환되는 하이드록시기" 의 "할로겐화 C₂ _-6 알킬" 로서 및 R^5e 의 "할로겐화 C₂ _-6 알킬기" 로서, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등, 이들의 각각은 할로겐화,를 들 수 있다. 이 중, 할로겐화 에틸이 바람직하다.

R^5e의"임의 치환 사이클로알킬기" 로서,시아노 또는 카르바모일로 임의 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬기가 바람직하다.

R^5e 의 "임의 치환 아릴로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기" 로서, 페닐로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기가 바람직하다.

R^5e 의 "임의 치환 헤테로사이클릭기로 치환되는 선형 알킬기" 로서,

(i) 임의 치환 헤테로사이클릭기로 치환되는 메틸기, 및

(ii) 치환 헤테로사이클릭기로 치환되는 선형 알킬기가 바람직하다.

고리 B^e 의 "추가로 임의 치환되는 C₆ _-14 아릴기" 의 "C₆ _-14 아릴기" 는 R^5c 이외의 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐이 바람직하다.

고리 B^e 은 바람직하게 C₆ _-14 아릴기 (바람직하게, 페닐기) 이고, R^5e 이외에 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의로 추가 치환된다.

상기한 화학식에서, 부분적 구조 화학식

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음]

는 바람직하게

이다.

구체적인 예로서, 하기 화학식 (Ie') 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Ie')" 로 지칭됨) 를 들 수 있다:

[화합물 (Ie')]

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

화합물 (Ie) 의 바람직한 구현예로서, 다음과 같은 화합물 (Ie) 을 들 수 있다:

R^1e 는 수소 원자이고, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2e 은

(i) C₁ _-6 알킬기, 또는

(a) -NR^6e-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(b) -NR^6e-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(d) 하이드록시,

R^3e 는 수소 원자이고,

R^5e 은

(i) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, C₁ _-6 알킬을 임의로 가지는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-선형 C₁ _-6 알킬기,

(iv) 임의 할로겐화 분지형 C₃ _-6 알킬기,

(v) C₂ _-6 알케닐기,

(vi) C₆ _-14 아릴로 치환되는 하이드록시기,

(vii) C₁ _-6 알킬로 치환되는 하이드록시기,

(viii) 할로겐화 C₂ _-6알킬로 치환되는 하이드록시기,

(ix) 할로겐화 C₂ _-6 알킬기,

(xi) 페닐로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기, 및

고리 B^e 은 R^5e 이외에, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의로 추가 치환되는 C₆ _-14 아릴기.

화합물 (Ie) 의 상기한 바람직한 구현예에서, 다음과 같은 화합물이 바람직하다:

R^5e 의 "탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, C₁ _-6 알킬을 임의로 가지는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-선형 C₁ _-6 알킬기" 가 다음과 같은 것이 바람직하다:

(i) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, C₁ _-6 알킬을 임의로 가지는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-메틸기, 또는

(ii) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, C₁ _-6 알킬을 임의로 가지는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-선형 C₁ _-6 알킬기임.

화합물 (Ie) 로서, 특히 바람직하게,

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1-시아노사이클로프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드 및 이의 염을 들 수 있다.

[화합물 (If)]

본 발명은 또한 화학식 (If) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (If)" 로 지칭됨).

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

상기한 화학식 (If) 에서, R^1f 의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 시아노기 및 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^1f 은 바람직하게 수소 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자 또는 시아노기, 특히 바람직하게 수소 원자이다.

R^2f 의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

(a) -NR^6f-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(b) -NR^6f-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(d) 하이드록시이고,

R^3f 에서 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^3f 은 바람직하게 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자이다.

인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 결합된 R^3f 로 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 질소-함유 헤테로사이클을 들 수 있다.

구체적으로,

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음] 은 예를 들어 하기 등과 같다:

.

R^1f 및 R^2f 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^1f 및 R^2f 이 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어, 하기 등을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^2f 및 R^3f 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^2f 및 R^3f 이 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어, 하기 등을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^1f 및 R^2f, 또는 R^2f 및 R^3f 로 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 는 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3, 더 바람직하게 1 또는 2) 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다

고리 A^f 에서 "임의 치환 벤젠 고리" 의 "벤젠 고리" 는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 할로겐 및 메틸이 바람직하다.

고리 A^f 은 바람직하게 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리임.

고리 B^f 에서 "추가로 임의 치환되는 피페리딜기" 의 "피페리딜기" 는 R^4f를 제외한 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

R^4f 에서 "임의 치환 C₁ _-6 알킬기" 의 "C₁ _-6 알킬기" 는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 U 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

R^4f 에서 "임의 치환 C₅ _-8 사이클로알킬기" 의 "C₅ _-8 사이클로알킬기" 은 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

상기한 화학식에서, 부분적 구조 화학식

은 바람직하게

이다

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

구체적인 예로서, 하기 화학식 (If') 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (If')" 로 지칭됨) 를 들 수 있다:

[화합물 (If')]

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

화합물 (If) 의 바람직한 구현예로서, 다음과 같은 화합물 (If) 을 들 수 있다:

R^2f 은

(i) C₁ _-6 알킬기, 또는

(a) -NR^6f-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(b) -NR^6f-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(d) 하이드록시,

R^3f 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

고리 B^f 은 피페리딜기,

R^4f 은 (i) 임의 치환 C₁ _-6 알킬기, 또는 (ii) 임의 치환 C₅ _-8 사이클로알킬기임

화합물 (If) 의 또 다른 바람직한 구현예로서, 다음과 같은 화합물 (If) 을 들 수 있다:

R^3f 는 수소 원자이고,

[화합물 (Ig)]

본 발명은 또한 화학식 (Ig) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Ig)" 로 지칭됨).

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

상기 화학식 (Ig) 에서, 고리 A^g 에서 "임의 치환 벤젠 고리" 의 "벤젠 고리" 는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

고리 B^g 에서 "임의 치환 질소-함유 헤테로사이클" 의 "질소-함유 헤테로사이클" 로 예를 들어, 3 내지 8-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 방향족 헤테로사이클 또는 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 지방족 헤테로사이클 등을 들 수 있다. 이 중, 3 내지 8-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 지방족 헤테로사이클릭기 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 헵타메틸렌이민, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 호모피페라진 등이 바람직하게 사용될 수 있다.

"질소-함유 헤테로사이클" 은 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

R^3g 에서 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

Y^1g 에서 "각각 임의 치환되는 C₁ _-4알킬렌 또는 -O-(C₁ _-4알킬렌)-" 의 "C₁ _-4알킬렌" 및 "-O-(C₁ _-4알킬렌)-" 은 할로겐, 하이드록시, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카르바모일, 설파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬설포닐아미노에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된다.

X^1g 은 바람직하게 -NR^3g- 이다. 상기 식에서, R^3g 은 바람직하게 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자이다.

W^g 은 바람직하게 C(R^1g) 이다.

R^1g 에서 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 시아노기 및 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^1g 은 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자이다.

R^2g 의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -NR^5g-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR^5g-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(d) 하이드록시,및

(e) 아미노

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^5g 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨.

고리 A^g 에서 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 결합되는 R^3g 로 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 질소-함유 헤테로사이클을 들 수 있다.

구체적으로,

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음], 은 예를 들어 하기 등과 같다:

.

R^1g 및 R^2g 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^1g 및 R^2g 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어, 하기 등을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^2g 및 R^3g 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^2g 및 R^3g 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어, 하기 등을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^1g 및 R^2g, 또는 R^2g 및 R^3g 로 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 는 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3, 더 바람직하게 1 또는 2) 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다

W^g 가 C(R^1g) 이면, 화합물 (Ig) 이 하기 화학식 (IgA) 으로 표시된다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

W^g 가 N 이면, 화합물 (Ig) 는 하기 화학식 (IgB) 또는 (IgC) 으로 표시된다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

[화합물 (Iga)]

화합물 (Ig) 의 바람직한 구현예로서, 하기 화학식 (Iga) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Iga)" 로 지칭됨) 를 들 수 있다:

[식 중, R^4g 는 임의 치환 탄화수소기, 고리 B^g' 은 R^4g 이외의 것으로 추가로임의 치환되는 5 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

상기한 화학식 (Iga) 에서, 고리 B^g' 에서 "추가로 임의 치환되는 5 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클" 의 "5 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클" 로서, 고리 B^g에서의 "임의 치환 질소-함유 헤테로사이클" 의 "질소-함유 헤테로사이클" 로부터의 5 또는 6-원 "질소-함유 헤테로사이클" 을 들 수 있다.

R^4g 은 바람직하게 (i) 임의 치환 C₆ _-14 아릴-C₁ _-8 알킬기, (ii) 임의 치환 헤테로사이클릴-C₁ _-8 알킬기, (iii) C₁ _-8 알킬기, 또는 (iv) 임의 치환 C₆ _-14 아릴기, 더 바람직하게 (i) 할로겐, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로 C₁ _-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₆ _-14 아릴-C₁ _-8 알킬기, (ii) 임의 치환 헤테로사이클릴-C₁ _-8 알킬기, 또는 (iii) 임의 치환 C₆ _-14 아릴기.

R^4g 에서 "임의 치환 C₆ _-14 아릴-C₁ _-8 알킬기" 의 "C₆ _-14 아릴-C₁ _-8 알킬기", R^4g 에서 "임의 치환 헤테로사이클릴-C₁ _-8 알킬기" 의 "헤테로사이클릴-C₁ _-8 알킬기", 및 R^4g 에서 "임의 치환 C₆ _-14 아릴기" 의 "C₆ _-14 아릴기" 는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

상기한 화학식에서, 부분적 구조 화학식

은 바람직하게

또는

이다

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

화합물 (Ig) 의 바람직한 구현예로서, 하기와 같은 상기한 화학식 (Iga) 을 들 수 있다:

R^2g 은 수소 원자 또는 임의 치환 C₁ _-6 알킬기,

R^3g 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^4g 는 (i) 임의 치환 C₆ _-14 아릴-C₁ _-8 알킬기, (ii) 임의 치환 헤테로사이클릴-C_1-8 알킬기, (iii) C₁ _-8 알킬기, 또는 (iv) 임의 치환 C₆ _-14 아릴기임.

화합물 (Ig) 의 더 바람직한 구현예로서, 하기와 같은 상기한 화학식 (Iga) 을 들 수 있다:

R^2g 는

(i) 수소 원자,

(ii) C₁ _-6 알킬기, 또는

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -NR^5g-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR^5g-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(d) 하이드록시,

(e) 아미노,

R^3g 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

은 화학식

또는

,

R^4g 은 (i) 할로겐, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로 C₁ _-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₆ _-14 아릴-C₁ _-8 알킬기, (ii) 임의 치환 헤테로사이클릴-C₁ _-8 알킬기, 또는 (iii) 임의 치환 C₆ _-14 아릴기임.

화합물 (Ig) 로서, 특히 바람직하게,

N-(tert-부틸)-6-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드, 및 이의 염을 들 수 있다.

[화합물 (Ih)]

본 발명은 또한 화학식 (Ih) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Ih)" 로 지칭됨).

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

상기한 화학식 (Ih) 에서, R^2h 의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기" 로서, 임의 치환 C₁ _-8 알킬기가 바람직하다. C₁ _-8 알킬기로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

알킬기에 대한 치환체로서, 상기한 치환체 군 X 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 바람직하게, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들) 를 사용할 수 있다:

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -NR^5g-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR^5g-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬, 및

(d) 하이드록시,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6h 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨.

R^3h 에서 "임의 치환 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 로서, C₁ _-6 알킬기가 바람직하다.

R^3h 은 바람직하게 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기, 더 바람직하게 수소 원자이다.

인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 결합된 R^3h 로 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5 또는 6-원) 질소-함유 헤테로사이클을 들 수 있다.

구체적으로,

은 예를 들어 하기 등과 같다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^1h 및 R^2h 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^1h 및 R^2h 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어, 하기 등을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^2h 및 R^3h 은 서로 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성한다. "고리 구조" 로서, 포화 또는 불포화 (바람직하게 포화) 4 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 들 수 있다.

R^2h 및 R^3h 가 서로 결합하여 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 로서, 예를 들어, 하기 등을 들 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

R^1h 및 R^2h, 또는 R^2h 및 R^3h 로 형성되는 "임의 치환 고리 구조" 의 "고리 구조" 는 1 내지 5 (바람직하게 1 내지 3, 더 바람직하게 1 또는 2) 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다

고리 A^h 에서 "임의 치환 벤젠 고리" 의 "벤젠 고리" 는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다. 이 중, 할로겐 및 메틸이 바람직하다.

고리 A^h 은 바람직하게 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠 고리임.

Z^h 에서 "임의 치환 C₁ _-3 알킬렌" 의 "C₁ _-3 알킬렌" 으로서, 메틸렌이 바람직하다.

Z^h 에서 "임의 치환 C₁ _-3 알킬렌" 의 "C₁ _-3 알킬렌" 는 할로겐, 하이드록시, C_1-4 알콕시, C₁ _-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C₁ _-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카르바모일, 설파모일, 니트로, 아미노, C₁ _-4 알킬-카르보닐아미노, C₁ _-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C₁ _-4 알킬설포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된다.

고리 B^h 에서 "임의 치환 C₆ _-14 아릴기" 의 "C₆ _-14 아릴기" 로서, 페닐기가 바람직하다.

고리 B^h 에서 "임의 치환 헤테로사이클릭기" 의 "헤테로사이클릭기" 로서, 피리딜기 및 피페리딜기가 바람직하다.

고리 B^h 에서 "임의 치환 C₅ _-8 사이클로알킬기" 의 "C₅ _-8 사이클로알킬기" 로서, 사이클로헥실기가 바람직하다.

고리 B^h 에서 "임의 치환 C₆ _-14 아릴기" 의 "C₆ _-14 아릴기", 고리 B^h 에서 "임의 치환 헤테로사이클릭기" 의 "헤테로사이클릭기" 및 고리 B^h 의 "임의 치환 C₅ _-8 사이클로알킬기" 의 "C₅ _-8 사이클로알킬기" 는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

상기한 화학식에서, 부분적 구조 화학식

은 바람직하게

이다

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

구체적인 예로서, 하기 화학식 (Ih') 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Ih')" 로 지칭됨) 를 들 수 있다:

[화합물 (Ih')]

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

화합물 (Ih) 의 바람직한 구현예로서, 하기 (Iha) 로 표시되는 화합물 화학식 또는 이의 염 (본원에서, 이후 종종 약어 "화합물 (Iha)" 로 지칭됨) 를 들 수 있다:

[식 중,

R^5h 은

(i) 임의 치환 아미노기,

(ii) 임의 치환 카르바모일기,

(iii) 임의 치환 우레이도기,

(iv) 임의 치환 설파모일기,

(v) 임의 치환 헤테로사이클릭기,

(vi) 임의 치환 탄화수소기,

(vii) 할로겐 원자, 또는

(viii) 임의 치환 카르복실기,

상기한 화학식 (Iha) 에서, R^5h 에서 "임의 치환 아미노기" 로서, 아미노기, C_1-6 알킬-아미노기, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일-아미노기, 하이드록시-C₁ _-6 알카노일-아미노기, 하이드록시 및 할로겐을 가지는 C₁ _-6 알카노일-아미노기, C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일-아미노기, C₃ _-7 사이클로알킬 및 할로겐을 가지는 C₁ _-6 알카노일-아미노기, C₁ _-6 알킬설포닐-C₁ _-6 알카노일-아미노기, C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐-아미노기 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐-아미노기가 바람직하다.

R^5h 의 "임의 치환 카르바모일기" 로서, 카르바모일기, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르바모일기, 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기, C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기, C₃ _-7 사이클로알킬-카르바모일기, 및 산소 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6-원 사이클릭 아미노-카르보닐기가 바람직하다.

R^5h 의 "임의 치환 우레이도기" 로서, 우레이도기, C₁ _-6 알킬-우레이도기, C₃ _-7 사이클로알킬-우레이도기, 및 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴-우레이도기가 바람직하다.

R^5h의 "임의 치환 설파모일기" 로서, C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 설파모일기가 바람직하다.

R^5h 의 "임의 치환 헤테로사이클릭기" 로서, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 5- 내지 8-원 헤테로사이클릭기가 바람직하다.

R^5h 에서"임의 치환 탄화수소기" 로서, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기 및 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기가 바람직하다.

R^5h 에서 "임의 치환 카르복실기" 로서, 카르복실기가 바람직하다.

상기한 화학식 (Iha) 에서, 고리 B^h 에서 "임의 치환 C₆ _-14 아릴기" 의 "C₆ _-14 아릴기" 로서^', 페닐기가 바람직하다.

고리 B^h' 에서 "임의 치환 헤테로사이클릭기" 의 "헤테로사이클릭기" 로서 피리딜기 및 피페리딜기가 바람직하다.

고리 B^h' 에서 "임의 치환 C₅ _-8 사이클로알킬기" 의 "C₅ _-8 사이클로알킬기" 로서, 사이클로헥실기가 바람직하다.

고리 B^h' 에서 "임의 치환 C₆ _-14 아릴기" 의 "C₆ _-14 아릴기", 고리 B^h' 에서 "임의 치환 헤테로사이클릭기" 의 "헤테로사이클릭기"^' 및 고리 B^h' 에서 "임의 치환 C₅ _-8 사이클로알킬기" 의 "C₅ _-8 사이클로알킬기" 는 R^5h 이외에 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환체를 임의의 치환가능 위치에 임의로 가진다. 치환체로서, 상기한 치환체 군 V 와 유사한 치환체를 들 수 있다.

고리 B^h' 은 바람직하게 페닐기, 피리딜기 또는 피페리딜기, 각각은 R^5h 이외의 것으로 임의로 추가 치환됨.

화합물 (Ih) 의 더 바람직한 구현예로서, 하기와 같은 상기한 화합물 (Iha) 을 들 수 있다:

R^1h 은 할로겐 원자 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2h 은

(i) 수소 원자,

(ii) C₁ _-6 알킬기, 또는

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -NR^6h-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR^6h-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬, 및

(d) 하이드록시,

R^3h 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

Z^h 은 결합 또는 메틸렌,

R^5h 은

(i) 아미노기,

(ii) C₁ _-6 알킬-아미노기,

(iii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(iv) 하이드록시-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(vi) C₃ _-7 사이클로알킬-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(viii) C₁ _-6 알킬설포닐-C₁ _-6 알카노일-아미노기,

(ix) C₃ _-7 사이클로알킬-카르보닐-아미노기,

(x) C₁ _-6 알콕시-카르보닐-아미노기,

(xi) 카르바모일기,

(xii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiii) 하이드록시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xiv) C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬-카르바모일기,

(xv) C₃ _-7 사이클로알킬-카르바모일기,

(xvii) 우레이도기,

(xviii) C₁ _-6 알킬-우레이도기,

(xix) C₃ _-7 사이클로알킬-우레이도기,

(xxi) C₁ _-6 알킬로 임의 치환되는 설파모일기,

(xxiii) 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

(xxiv) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기,

(xxv) 할로겐 원자, 또는

(xxvi) 카르복실기,

고리 B^h' 은 페닐기, 피리딜기 또는 피페리딜기, 각각은 R^5h 이외의 것으로 임의로 추가 치환됨.

화합물 (Ih) 로서, 특히 바람직하게,

N-(3-{2-클로로-4-[(6-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}페닐) 사이클로프로판카르복스아미드,

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[6-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드, 및 이의 염을 들 수 있다.

화학식으로 표시되는 화합물의 염으로서, 예를 들어, 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.

금속염의 바람직한 예로서, 예를 들어, 알칼리 금속염 예컨대 소듐 염, 포타슘염 등; 알칼리 토금속염 예컨대 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등; 알루미늄염 등을 들 수 있다.

유기 염기와의 염의 바람직한 예로서, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(하이드록시메틸)메틸아민], t-부틸아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민과염 염 등을 들 수 있다.

무기산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들어, 염산, 하이드로브롬산, 질산, 황산, 인산과의 염 등을 들 수 있다.

유기산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산과의 염 등을 들 수 있다.

염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들어, 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다.

산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서, 예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.

이 중, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 화합물이 산성 작용기를 함유하는 경우, 예를 들어, 무기 염 예컨대 알칼리 금속염 (예, 소듐 염, 포타슘염 등), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등, 암모늄염 등을 들 수 있다. 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 예를 들어, 무기산 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염, 및 유기산 예컨대 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 들 수 있다.

[제조 방법]

이 후, 본 발명의 (Ia) 내지 (Ih) 의 화합물의 제조 방법을 설명할 것이다.

본 발명의 화합물 (Ia) 은 예를 들어, 하기 도식에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법으로 수득할 수 있다.

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

하기 도식에 있는 각 화합물은 염을 포함하고, 이러한 염으로, 예를 들어, 화합물 (Ia) 의 염과 유사한 염 등이 사용될 수 있다.

각 단계에서 수득되는 화합물은 반응 혼합물로 사용되거나 다음 반응에서 미정제 생성물로 사용될 수 있다. 부가적으로, 화합물은 통상의 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리될 수 있고, 단리 수단 예컨대 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등으로 용이하게 정제될 수 있다.

도식적 반응식이 하기에 제시되고, 여기서 화합물의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물 (Ia) 는 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 화합물

[식 중 L^a 는 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염과 하기 화학식으로 표시되는 화합물

[식 중 G^a 는 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.

G^a 는 주로 할로겐 원자이나, 알칼리 금속 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등, 또는 알칼리 토금속 예컨대 마그네슘, 칼슘 등일 수 있다.

화합물 (IIIa) 또는 이의 염은 바람직하게 화합물 (IIa) 에 대해 1-5 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용되고, 반응은 바람직하게 용매 중에서 수행된다. 부가적으로, 염기 또는 암모늄염은 약 1-10 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용될 수 있다.

상기 언급된 화학식에서, L^a 에 대한 이탈기로서, 할로겐 원자 예컨대 염소, 브롬, 요오드 등, 화학식: -S(O)_kR^z 으로 표시되는 기 (여기서 k 는 0, 1 또는 2 의 정수이고, R^z 는 저급 (C₁ _-4)알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등임), C₆ _-10 아릴기 예컨대 페닐, 톨릴 등, 또는 화학식 -OR^z 으로 표시되는 기 (여기서 R^z 은 상기 정의되었음) 등이 사용될 수 있다.

상기 언급된 반응 중의 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다.

상기 언급된 반응 중의 염기로서, 무기 염기, 유기 염기 등이 사용될 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다.

상기 언급된 반응 중의 암모늄염으로서, 피리딘 하이드로클로라이드, 피리딘 하이드로브로마이드, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 퀴놀린 하이드로클로라이드, 이소퀴놀린 하이드로클로라이드, 피리미딘 하이드로클로라이드, 피라진 하이드로클로라이드, 트리아진 하이드로클로라이드, 트리메틸아민 하이드로클로라이드, 트리에틸아민 하이드로클로라이드, N-에틸디이소프로필아민 하이드로클로라이드 등이 사용될 수 있다.

상기 언급된 반응은 냉각하, 실온에서 또는 가열하 (약 40-200 ℃, 바람직하게 약 40-160 ℃) 에서 수행될 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-30 시간, 바람직하게 약 1-20 시간, 더욱 바람직하게 약 1-10 시간이다.

본 발명의 범주 내의 화합물은 또한 치환체의 도입 및 작용기의 전환을 위해, 수득된 본 발명의 화합물 (Ia) 에 공지된 수단을 그대로 적용하여 제조할 수 있다. 치환체의 전환을 위해, 공지된 통상의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 필요하다면 보호기는 미리 반응성 치환체 내에 공지된 그대로의 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 공지된 그대로의 수단에 의해 제거되어, 본 발명의 범주 내의 화합물이 또한 제조될 수 있다.

반응의 생성물인 화합물 (Ia) 는 단일 화합물 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.

상기 수득된 본 발명의 화합물 (Ia) 을, 예컨대 용매 추출, 농축, 중화, 여과, 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 등과 같은 공지된 그대로의 수단에 적용할 수 있고, 그리하여 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 고순도로 단리 및 정제될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIIa) 로서, 시판되는 것이 사용되거나 공지된 그대로의 수단을 통해 제조될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIa) 는 하기 도식에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (IIaa), (IIab), (IIac), (IIad) 및 (IIae) 이 화합물 (IIa) 에 포함된다.

[식 중 L^1a 및 L^2a 은 할로겐 원자이고, R^z 은 상기 정의되었고, t 은 1 또는 2 의 정수임].

방법 Aa 로서, 화합물 (IIaa) 는 화합물 (IVa) 를 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 방법 Ba 로서, 화합물 (IVa) 를 가황제와 반응시켜 화합물 (Va) 를 산출한 다음, 이것을 염기의 존재하에서 R^zL^2a 로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIab) 를 산출하고, 이것에 추가로 산화 반응을 수행하여 화합물 (IIac) 를 산출한다. 방법 Ca 로서, 화합물 (IIaa) 를 염기의 존재하에서 R^zOH 로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIad) 를 산출한다.

방법 Aa 중의 할로겐화제로서, 예를 들어, 약 1-100 당량의 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 등이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 반응은 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응을 용매 없이 수행할 수 있지만, 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Ba 중의 화합물 (IVa) 에서 화합물 (Va) 까지의 제조 단계에서 사용되는 가황제로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 로에손 시약, 포스포러스 펜타설파이드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 등이 사용될 수 있다. 반응은 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Ba 중의 화합물 (Va) 에서 화합물 (IIab) 까지의 제조 단계에서의 R^zL^2a 로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 메틸 요오다이드, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Ba 중의 화합물 (IIab) 에서 화합물 (IIac) 까지의 제조 단계에서 사용되는 산화제로서, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 하이드로젠 퍼록사이드, 퍼아세트산, t-부틸 하이드로퍼록사이드, 포타슘 퍼록시설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 퍼요오데이트, 소듐 하이포클로라이트, 할로겐 등이 사용될 수 있다. t=1 인 화합물 (IIac) 가 제조되는 경우, 산화제는 화합물 (IIab) 에 대해 약 1-1.5 당량의 양으로 사용되고, t=2 인 화합물 (IIac) 가 제조되는 경우, 그것은 화합물 (IIab) 에 대해 약 2-3 당량의 양으로 사용된다. 반응 용매는 그것이 산화제와 반응하지 않는다면 특별히 제한되지는 않고, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 카르복실산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Ca 중의 화합물 (IIaa) 에서 화합물 (IIad) 까지의 제조 단계에서의 R^zOH 로서, 예를 들어, 약 1-10 당량의 메탄올, 에탄올, 페놀 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

또한, 화합물 (IVa) 는 예를 들어,

하기 화학식으로 나타낸 방법:

[식 중 R^10a 는 C₁ _-4 알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음] 으로 제조될 수 있다.

즉, 화합물 (VIa) 를 약 1-4 당량의 포름아미딘 또는 이의 염과 반응시켜 화합물 (IVa) 를 산출한다. 반응 용매로서, 예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

화합물 (IIae) 는 또한 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법:

[식 중 L^3a 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음] 으로 제조될 수 있다.

상기 방법 중의 화합물 (VIIa) 에서 화합물 (VIIIa) 까지의 제조 단계에 대해, 소노가시라 (Sonogashira) 반응으로 일반적으로 공지된 반응 또는 그와 유사한 반응을 수행할 수 있고, 일반적으로 화합물 (VIIIa) 는 화합물 (VIIa) 를 약 1-3 당량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

과 염기, 약 0.01-1 당량의 팔라듐 촉매 및 구리 요오다이드의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다. 염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU), 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트 등이 사용될 수 있다. 팔라듐 촉매로서, 예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 탄소 상 팔라듐, 팔라듐(II) 디아세테이트, 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(II) 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 리간드로서 3차 포스핀 화합물 예컨대 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 공존하에 수행될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 실온 또는 가열하에서 수행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

상기 방법 중의 화합물 (VIIIa) 에서 화합물 (IIa) 까지의 제조 단계에 있어서, 고리화 반응은 일반적으로 약 1-3 당량의 염기 또는 약 0.01-1 당량의 구리 요오다이드의 존재하에 수행되어, 화합물 (IIa) 를 산출한다. 염기로서, 예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 세슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 저온에서, 실온 또는 가열하에서 수행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

출발 화합물 (IIa) 의 치환체의 종류에 따라, 상이한 치환체를 갖는 출발 화합물 (IIa) 는, 출발 물질로서 상기 언급된 제조법에 의해 제조된 화합물로부터 치환체 전환에 의해 제조될 수 있다. 치환체 전환을 위해, 공지된 통상의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 필요하다면 보호기는 미리 반응성 치환체 내에 공지된 그대로의 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 공지된 그대로의 수단에 의해 제거되어, 출발 화합물 (IIa) 가 또한 제조될 수 있다.

[제조법 B]

본 발명의 화합물 (Ib) 은 예를 들어, 하기 도식에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법으로 수득할 수 있다.

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

하기 도식에 있는 각 화합물은 염을 포함하고, 이러한 염으로, 예를 들어, 화합물 (Ib) 의 염과 유사한 염 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 (Ib) 는 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 화합물

[식 중 L^b 는 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염과 하기 화학식으로 표시되는 화합물

[식 중 G^b 는 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.

X^1b 가 -NR^3b-Y^1b-, -O- 또는 -S- 인 경우, G^b 는 주로 할로겐 원자이나, 알칼리 금속 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등, 또는 알칼리 토금속 예컨대 마그네슘, 칼슘 등일 수 있다.

X^1b 가 -CHR^3b- 인 경우, G^b 는 금속 예컨대 리튬, 할로겐화 마그네슘, 구리, 아연 등일 수 있다.

화합물 (IIIb) 또는 이의 염은 바람직하게 화합물 (IIb) 에 대해 1-5 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용되고, 반응은 바람직하게 용매 중에서 수행된다. 부가적으로, 염기 또는 암모늄염은 약 1-10 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용될 수 있다.

상기 언급된 화학식에서, L^b 에 대한 이탈기로서, 할로겐 원자 예컨대 염소, 브롬, 요오드 등, 화학식: -S(O)_kR^z 으로 표시되는 기 (여기서 k 는 0, 1 또는 2 의 정수이고, R^z 는 저급 (C₁ _-4)알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등임), C₆ _-10 아릴기 예컨대 페닐, 톨릴 등, 또는 화학식 -OR^z 으로 표시되는 기 (여기서 R^z 은 상기 정의되었음) 등이 사용될 수 있다.

X^1b 가 -SO- 또는 -SO₂- 인 화합물 (Ib) 는 X^1b 가 -S- 인 화합물 (Ib) 를 산화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.

제조 단계 중의 산화제로서, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 하이드로젠 퍼록사이드, 퍼아세트산, t-부틸 하이드로퍼록사이드, 포타슘 퍼록시설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 퍼요오데이트, 소듐 하이포클로라이트, 할로겐 등이 사용될 수 있다. X^1b 가 -SO- 인 화합물 (Ib) 가 제조되는 경우, 산화제는 출발 화합물에 대해 약 1-1.5 당량으로 사용되고, X^1b 가 -SO₂- 인 화합물 (Ib) 가 제조되는 경우, 이것은 출발 화합물에 대해 약 2-3 당량으로 사용된다.

반응 용매는 그것이 산화제와 반응하지 않는다면 특별히 제한되지는 않고, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 카르복실산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

본 발명의 범주 내의 화합물은 또한 치환체의 도입 및 작용기의 전환을 위해, 수득된 본 발명의 화합물 (Ib) 에 공지된 수단을 그대로 적용하여 제조할 수 있다. 치환체의 전환을 위해, 공지된 통상의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 필요하다면 보호기는 미리 반응성 치환체 내에 공지된 그대로의 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 공지된 그대로의 수단에 의해 제거되어, 본 발명의 범주 내의 화합물이 또한 제조될 수 있다.

반응의 생성물인 화합물 (Ib) 는 단일 화합물 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.

상기 수득된 본 발명의 화합물 (Ib) 을, 예컨대 용매 추출, 농축, 중화, 여과, 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 등과 같은 공지된 그대로의 수단에 적용할 수 있고, 그리하여 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 고순도로 단리 및 정제될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIIb) 로서, 시판되는 것이 사용되거나 공지된 그대로의 수단을 통해 제조될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIb) 는 하기 도식에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (IIba), (IIbb), (IIbc), (IIbd) 및 (IIbe) 이 화합물 (IIb) 에 포함된다.

[식 중 L^1b 및 L^2b 은 할로겐 원자이고, R^z 은 상기 정의되었고, t 은 1 또는 2 의 정수임].

방법 Ab 로서, 화합물 (IIba) 는 화합물 (IVb) 를 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 방법 Bb 로서, 화합물 (IVb) 를 가황제와 반응시켜 화합물 (Vb) 를 산출한 다음, 이것을 염기의 존재하에서 R^zL^2b 로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIbb) 를 산출하고, 이것에 추가로 산화 반응을 수행하여 화합물 (IIbc) 를 산출한다. 방법 Cb 로서, 화합물 (IIba) 를 염기의 존재하에서 R^zOH 로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIbd) 를 산출한다.

방법 Ab 중의 할로겐화제로서, 예를 들어, 약 1-100 당량의 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 등이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 반응은 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응을 용매 없이 수행할 수 있지만, 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bb 중의 화합물 (IVb) 에서 화합물 (Vb) 까지의 제조 단계에서 사용되는 가황제로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 로에손 시약, 포스포러스 펜타설파이드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 등이 사용될 수 있다. 반응은 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bb 중의 화합물 (Vb) 에서 화합물 (IIbb) 까지의 제조 단계에서의 R^zL^2b 로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 메틸 요오다이드, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bb 중의 화합물 (IIbb) 에서 화합물 (IIbc) 까지의 제조 단계에서 사용되는 산화제로서, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 하이드로젠 퍼록사이드, 퍼아세트산, t-부틸 하이드로퍼록사이드, 포타슘 퍼록시설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 퍼요오데이트, 소듐 하이포클로라이트, 할로겐 등이 사용될 수 있다. t=1 인 화합물 (IIbc) 가 제조되는 경우, 산화제는 화합물 (IIbb) 에 대해 약 1-1.5 당량의 양으로 사용되고, t=2 인 화합물 (IIbc) 가 제조되는 경우, 그것은 화합물 (IIbb) 에 대해 약 2-3 당량의 양으로 사용된다. 반응 용매는 그것이 산화제와 반응하지 않는다면 특별히 제한되지는 않고, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 카르복실산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Cb 중의 화합물 (IIba) 에서 화합물 (IIbd) 까지의 제조 단계에서의 R^zOH 로서, 예를 들어, 약 1-10 당량의 메탄올, 에탄올, 페놀 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

또한, 화합물 (IVb) 는 예를 들어,

하기 화학식으로 나타낸 방법:

[식 중 R^10b 는 C₁ _-4 알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음] 으로 제조될 수 있다.

즉, 화합물 (VIb) 를 약 1-4 당량의 포름아미딘 또는 이의 염과 반응시켜 화합물 (IVb) 를 산출한다. 반응 용매로서, 예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

W^b 가 C(R^1b) 인 경우, 화합물 (IIbe) 는 또한 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법:

[식 중 L^3b 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음] 으로 제조될 수 있다.

상기 방법 중의 화합물 (VIIb) 에서 화합물 (VIIIb) 까지의 제조 단계에 대해, 소노가시라 반응으로 일반적으로 공지된 반응 또는 그와 유사한 반응을 수행할 수 있고, 일반적으로 화합물 (VIIIb) 는 화합물 (VIIb) 를 약 1-3 당량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

상기 방법 중의 화합물 (VIIIb) 에서 화합물 (IIbe) 까지의 제조 단계에 있어서, 고리화 반응은 일반적으로 약 1-3 당량의 염기 또는 약 0.01-1 당량의 구리 요오다이드의 존재하에 수행되어, 화합물 (IIbe) 를 산출한다. 염기로서, 예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 세슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 저온에서, 실온 또는 가열하에서 수행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

출발 화합물 (IIb) 의 치환체의 종류에 따라, 상이한 치환체를 갖는 출발 화합물 (IIb) 는, 출발 물질로서 상기 언급된 제조법에 의해 제조된 화합물로부터 치환체 전환에 의해 제조될 수 있다. 치환체 전환을 위해, 공지된 통상의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 필요하다면 보호기는 미리 반응성 치환체 내에 공지된 그대로의 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 공지된 그대로의 수단에 의해 제거되어, 출발 화합물 (IIb) 가 또한 제조될 수 있다.

[제조법 C]

본 발명의 화합물 (Ic) 는 예를 들어, 하기 도식에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법으로 수득할 수 있다.

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

하기 도식에 있는 각 화합물은 염을 포함하고, 이러한 염으로, 예를 들어, 화합물 (Ic) 의 염과 유사한 염 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 (Ic) 는 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 화합물

[식 중 L^c 는 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염과 하기 화학식으로 표시되는 화합물

[식 중 G^c 는 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.

G^c 는 주로 할로겐 원자이나, 알칼리 금속 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등, 또는 알칼리 토금속 예컨대 마그네슘, 칼슘 등일 수 있다.

화합물 (IIIc) 또는 이의 염은 바람직하게 화합물 (IIc) 에 대해 1-5 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용되고, 반응은 바람직하게 용매 중에서 수행된다. 부가적으로, 염기 또는 암모늄염은 약 1-10 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용될 수 있다.

상기 언급된 화학식에서, L^c 에 대한 이탈기로서, 할로겐 원자 예컨대 염소, 브롬, 요오드 등, 화학식: -S(O)_kR^z 으로 표시되는 기 (여기서 k 는 0, 1 또는 2 의 정수이고, R^z 는 저급 (C₁ _-4)알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등임), C₆ _-10 아릴기 예컨대 페닐, 톨릴 등, 또는 화학식 -OR^z 으로 표시되는 기 (여기서 R^z 은 상기 정의되었음) 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 범주 내의 화합물은 또한 치환체의 도입 및 작용기의 전환을 위해, 수득된 본 발명의 화합물 (Ic) 에 공지된 수단을 그대로 적용하여 제조할 수 있다. 치환체의 전환을 위해, 공지된 통상의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 필요하다면 보호기는 미리 반응성 치환체 내에 공지된 그대로의 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 공지된 그대로의 수단에 의해 제거되어, 본 발명의 범주 내의 화합물이 또한 제조될 수 있다.

반응의 생성물인 화합물 (Ic) 는 단일 화합물 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.

상기 수득된 본 발명의 화합물 (Ic) 를, 예컨대 용매 추출, 농축, 중화, 여과, 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 등과 같은 공지된 그대로의 수단에 적용할 수 있고, 그리하여 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 고순도로 단리 및 정제될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIIc) 로서, 시판되는 것이 사용되거나 공지된 그대로의 수단을 통해 제조될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIc) 는 하기 도식에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (IIca), (IIcb), (IIcc) 및 (IIcd) 가 화합물 (IIc) 에 포함된다.

[식 중 L^1c 및 L^2c 은 할로겐 원자이고, R^z 은 상기 정의되었고, t 은 1 또는 2 의 정수임].

방법 Ac 로서, 화합물 (IIca) 는 화합물 (IVc) 를 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 방법 Bc 로서, 화합물 (IVc) 를 가황제와 반응시켜 화합물 (Vc) 를 산출한 다음, 이것을 염기의 존재하에서 R^zL^2c 로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIcb) 를 산출하고, 이것에 추가로 산화 반응을 수행하여 화합물 (IIcc) 를 산출한다. 방법 Cc 로서, 화합물 (IIca) 를 염기의 존재하에서 R^zOH 로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIcd) 를 산출한다.

방법 Ac 중의 할로겐화제로서, 예를 들어, 약 1-100 당량의 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 등이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 반응은 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응을 용매 없이 수행할 수 있지만, 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bc 중의 화합물 (IVc) 에서 화합물 (Vc) 까지의 제조 단계에서 사용되는 가황제로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 로에손 시약, 포스포러스 펜타설파이드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 등이 사용될 수 있다. 반응은 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bc 중의 화합물 (Vc) 에서 화합물 (IIcb) 까지의 제조 단계에서의 R^zL^2c 로서, 약 1-5 당량의 메틸 요오다이드, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bc 중의 화합물 (IIcb) 에서 화합물 (IIcc) 까지의 제조 단계에서 사용되는 산화제로서, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 하이드로젠 퍼록사이드, 퍼아세트산, t-부틸 하이드로퍼록사이드, 포타슘 퍼록시설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 퍼요오데이트, 소듐 하이포클로라이트, 할로겐 등이 사용될 수 있다. t=1 인 화합물 (IIcc) 가 제조되는 경우, 산화제는 화합물 (IIcb) 에 대해 약 1-1.5 당량의 양으로 사용되고, t=2 인 화합물 (IIcc) 가 제조되는 경우, 그것은 화합물 (IIcb) 에 대해 약 2-3 당량의 양으로 사용된다. 반응 용매는 그것이 산화제와 반응하지 않는다면 특별히 제한되지는 않고, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 카르복실산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Cc 중의 화합물 (IIca) 에서 화합물 (IIcd) 까지의 제조 단계에서의 R^zOH 로서, 약 1-10 당량의 메탄올, 에탄올, 페놀 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

또한, 화합물 (IVc) 는 예를 들어,

하기 화학식으로 나타낸 방법:

[식 중 R^10c 는 C₁ _-4 알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음] 으로 제조될 수 있다.

즉, 화합물 (VIc) 를 약 1-4 당량의 포름아미딘 또는 이의 염과 반응시켜 화합물 (IVc) 를 산출한다. 반응 용매로서, 예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

화합물 (IIc) 는 또한 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법:

[식 중 L^3c 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음] 으로 제조될 수 있다.

상기 방법 중의 화합물 (VIIc) 에서 화합물 (VIIIc) 까지의 제조 단계에 대해, 소노가시라 반응으로 일반적으로 공지된 반응 또는 그와 유사한 반응을 수행할 수 있고, 일반적으로 화합물 (VIIIc) 는 화합물 (VIIc) 를 약 1-3 당량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

과 염기, 약 0.01-1 당량의 팔라듐 촉매 및 구리 요오다이드의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다. 염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU), 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트 등이 사용될 수 있다. 팔라듐 촉매로서, 예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 탄소 상 팔라듐, 팔라듐(II) 디아세테이트, 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(II) 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 리간드로서 3차 포스핀 화합물 예컨대 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 공존하에 수행될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 실온 또는 가열하면서 수행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

상기 방법 중의 화합물 (VIIIc) 에서 화합물 (IIc) 까지의 제조 단계에 있어서, 고리화 반응은 일반적으로 약 1-3 당량의 염기 또는 약 0.01-1 당량의 구리 요오다이드의 존재하에 수행되어, 화합물 (IIc) 를 산출한다. 염기로서, 예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 세슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 저온에서, 실온 또는 가열하에서 수행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

출발 화합물 (IIc) 의 치환체의 종류에 따라, 상이한 치환체를 갖는 출발 화합물 (IIc) 는, 출발 물질로서 상기 언급된 제조법에 의해 제조된 화합물로부터 치환체 전환에 의해 제조될 수 있다. 치환체 전환을 위해, 공지된 통상의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 필요하다면 보호기는 미리 반응성 치환체 내에 공지된 그대로의 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 공지된 그대로의 수단에 의해 제거되어, 출발 화합물 (IIc) 가 또한 제조될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIc) 는 또한 예를 들어, 하기 반응식에서 제시되는 바와 같이 화합물 (IIc') 를 사용하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

상기 방법에서, 일반적으로, 화합물 (IIc') 는 염기를 사용하여 화합물 (IIc') 로부터 양자를 끌어당겨 음이온으로 전환된 다음, 이것을 R^1c 를 갖는 양이온과 반응시켜 화합물 (IIc) 를 산출한다. 염기로서, 예를 들어, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 t-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드 등이 사용될 수 있다. 양이온을 발생시키기 위한 시약으로서, 예를 들어, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 브로마이드, p-톨루엔설포닐 시아나이드, S-(트리플루오로메틸)디벤조티오페늄 트리플루오로메탄설포네이트, N,N-디메틸포름아미드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등, 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 상기 언급된 반응은 냉각하, 바람직하게 약 -20 ℃ 이하에서 수행될 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 15 분-50 시간, 바람직하게 약 30 분-4 시간이다.

[제조법 D]

본 발명의 화합물 (Id) 는 예를 들어, 하기 도식에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법으로 수득할 수 있다.

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

하기 도식에 있는 각 화합물은 염을 포함하고, 이러한 염으로, 예를 들어, 화합물 (Id) 의 염과 유사한 염 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 (Id) 는 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 화합물

[식 중 L^d 는 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염과 하기 화학식으로 표시되는 화합물

[식 중 G^d 는 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.

G^d 는 주로 할로겐 원자이나, 알칼리 금속 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등, 또는 알칼리 토금속 예컨대 마그네슘, 칼슘 등일 수 있다.

화합물 (IIId) 또는 이의 염은 바람직하게 화합물 (IId) 에 대해 1-5 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용되고, 반응은 바람직하게 용매 중에서 수행된다. 부가적으로, 염기 또는 암모늄염은 약 1-10 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용될 수 있다.

상기 언급된 화학식에서, L^d 에 대한 이탈기로서, 할로겐 원자 예컨대 염소, 브롬, 요오드 등, 화학식: -S(O)_kR^z 으로 표시되는 기 (여기서 k 는 0, 1 또는 2 의 정수이고, R^z 는 저급 (C₁ _-4)알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등임), C₆ _-10 아릴기 예컨대 페닐, 톨릴 등, 또는 화학식 -OR^z 으로 표시되는 기 (여기서 R^z 은 상기 정의되었음) 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 범주 내의 화합물은 또한 치환체의 도입 및 작용기의 전환을 위해, 수득된 본 발명의 화합물 (Id) 에 공지된 수단을 그대로 적용하여 제조할 수 있다. 치환체의 전환을 위해, 공지된 통상의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 필요하다면 보호기는 미리 반응성 치환체 내에 공지된 그대로의 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 공지된 그대로의 수단에 의해 제거되어, 본 발명의 범주 내의 화합물이 또한 제조될 수 있다.

반응의 생성물인 화합물 (Id) 는 단일 화합물 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.

상기 수득된 본 발명의 화합물 (Id) 를, 예컨대 용매 추출, 농축, 중화, 여과, 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 등과 같은 공지된 그대로의 수단에 적용할 수 있고, 그리하여 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 고순도로 단리 및 정제될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIId) 로서, 시판되는 것이 사용되거나 공지된 그대로의 수단을 통해 제조될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IId) 는 하기 도식에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (IIda), (IIdb), (IIdc) 및 (IIdd) 가 화합물 (IId) 에 포함된다.

[식 중 L^1d 및 L^2d 은 할로겐 원자이고, R^z 은 상기 정의되었고, t 은 1 또는 2 의 정수임].

방법 Ad 로서, 화합물 (IIda) 는 화합물 (IVd) 를 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 방법 Bd 로서, 화합물 (IVd) 를 가황제와 반응시켜 화합물 (Vd) 를 산출한 다음, 이것을 염기의 존재하에서 R^zL^2d 로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIdb) 를 산출하고, 이것에 추가로 산화 반응을 수행하여 화합물 (IIdc) 를 산출한다. 방법 Cd 로서, 화합물 (IIda) 를 염기의 존재하에서 R^zOH 로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIdd) 를 산출한다.

방법 Ad 중의 할로겐화제로서, 예를 들어, 약 1-100 당량의 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 등이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 반응은 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응을 용매 없이 수행할 수 있지만, 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bd 중의 화합물 (IVd) 에서 화합물 (Vd) 까지의 제조 단계에서 사용되는 가황제로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 로에손 시약, 포스포러스 펜타설파이드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 등이 사용될 수 있다. 반응은 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bd 중의 화합물 (Vd) 에서 화합물 (IIdb) 까지의 제조 단계에서의 R^zL^2d 로서, 약 1-5 당량의 메틸 요오다이드, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bd 중의 화합물 (IIdb) 에서 화합물 (IIdc) 까지의 제조 단계에서 사용되는 산화제로서, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 하이드로젠 퍼록사이드, 퍼아세트산, t-부틸 하이드로퍼록사이드, 포타슘 퍼록시설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 퍼요오데이트, 소듐 하이포클로라이트, 할로겐 등이 사용될 수 있다. t=1 인 화합물 (IIdc) 가 제조되는 경우, 산화제는 화합물 (IIdb) 에 대해 약 1-1.5 당량의 양으로 사용되고, t=2 인 화합물 (IIdc) 가 제조되는 경우, 그것은 화합물 (IIdb) 에 대해 약 2-3 당량의 양으로 사용된다. 반응 용매는 그것이 산화제와 반응하지 않는다면 특별히 제한되지는 않고, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 카르복실산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Cd 중의 화합물 (IIda) 에서 화합물 (IIdd) 까지의 제조 단계에서의 R^zOH 로서, 약 1-10 당량의 메탄올, 에탄올, 페놀 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

또한, 화합물 (IVd) 는 예를 들어,

[식 중 R^10d 는 C₁ _-4 알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음] 으로 제조될 수 있다.

즉, 화합물 (VId) 를 약 1-4 당량의 포름아미딘 또는 이의 염과 반응시켜 화합물 (IVd) 를 산출한다. 반응 용매로서, 예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

화합물 (IId) 는 또한 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법:

[식 중 L^3d 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음] 으로 제조될 수 있다.

상기 방법 중의 화합물 (VIId) 에서 화합물 (VIIId) 까지의 제조 단계에 대해, 소노가시라 반응으로 일반적으로 공지된 반응 또는 그와 유사한 반응을 수행할 수 있고, 일반적으로 화합물 (VIIId) 는 화합물 (VIId) 를 약 1-3 당량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

상기 방법 중의 화합물 (VIIId) 에서 화합물 (IId) 까지의 제조 단계에 있어서, 고리화 반응은 일반적으로 약 1-3 당량의 염기 또는 약 0.01-1 당량의 구리 요오다이드의 존재하에 수행되어, 화합물 (IId) 를 산출한다. 염기로서, 예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 세슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 저온에서, 실온 또는 가열하에서 수행되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

출발 화합물 (IId) 의 치환체의 종류에 따라, 상이한 치환체를 갖는 출발 화합물 (IId) 는, 출발 물질로서 상기 언급된 제조법에 의해 제조된 화합물로부터 치환체 전환에 의해 제조될 수 있다. 치환체 전환을 위해, 공지된 통상의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 필요하다면 보호기는 미리 반응성 치환체 내에 공지된 그대로의 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 공지된 그대로의 수단에 의해 제거되어, 출발 화합물 (IId) 가 또한 제조될 수 있다.

[제조법 E]

본 발명의 화합물 (Ie) 는 예를 들어, 하기 도식에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법으로 수득할 수 있다.

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

하기 도식에 있는 각 화합물은 염을 포함하고, 이러한 염으로, 예를 들어, 화합물 (Ie) 의 염과 유사한 염 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 (Ie) 는 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 화합물

[식 중 L^e 는 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염과 하기 화학식으로 표시되는 화합물

[식 중 G^e 는 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.

G^e 는 주로 할로겐 원자이나, 알칼리 금속 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등, 또는 알칼리 토금속 예컨대 마그네슘, 칼슘 등일 수 있다.

화합물 (IIIe) 또는 이의 염은 바람직하게 화합물 (IIe) 에 대해 1-5 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용되고, 반응은 바람직하게 용매 중에서 수행된다. 부가적으로, 염기 또는 암모늄염은 약 1-10 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용될 수 있다.

상기 언급된 화학식에서, L^e 에 대한 이탈기로서, 할로겐 원자 예컨대 염소, 브롬, 요오드 등, 화학식: -S(O)_kR^z 으로 표시되는 기 (여기서 k 는 0, 1 또는 2 의 정수이고, R^z 는 저급 (C₁ _-4)알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등임), C₆ _-10 아릴기 예컨대 페닐, 톨릴 등, 또는 화학식 -OR^z 으로 표시되는 기 (여기서 R^z 은 상기 정의되었음) 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 범주 내의 화합물은 또한 치환체의 도입 및 작용기의 전환을 위해, 수득된 본 발명의 화합물 (Ie) 에 공지된 수단을 그대로 적용하여 제조할 수 있다. 치환체의 전환을 위해, 공지된 통상의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 필요하다면 보호기는 미리 반응성 치환체 내에 공지된 그대로의 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 공지된 그대로의 수단에 의해 제거되어, 본 발명의 범주 내의 화합물이 또한 제조될 수 있다.

반응의 생성물인 화합물 (Ie) 는 단일 화합물 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.

상기 수득된 본 발명의 화합물 (Ie) 를, 예컨대 용매 추출, 농축, 중화, 여과, 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 등과 같은 공지된 그대로의 수단에 적용할 수 있고, 그리하여 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 고순도로 단리 및 정제될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIIe) 로서, 시판되는 것이 사용되거나 공지된 그대로의 수단을 통해 제조될 수 있다.

이 제조법의 출발 화합물 (IIe) 은 예를 들어 하기 도식에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (IIea), (IIeb), (IIec) 및 (IIed) 는 화합물 (IIe) 에 포함된다.

[식 중, L^1e 및 L^2e 은 할로겐 원자이고, R^z 은 상기 정의되었고, t 는 1 또는 2 의 정수임].

방법 Ae 에서, 화합물 (IIea) 은 화합물 (IVe) 와 할로겐화제를 반응시켜 제조할 수 있다. 방법 Be 에서, 화합물 (IVe) 을 가황제와 반응시켜 화합물 (Ve) 를 수득하고, 그 후 염기의 존재하에서 R^zL^2e 으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIeb) 를 수득하고, 추가로 산화 반응을 수행하여 화합물 (IIec) 을 수득한다. 방법 Ce 에서, 화합물 (IIea) 를 R^zOH 으로 표시되는 화합물과 염기의 존재하에서 반응시켜 화합물 (IIed) 를 수득한다.

방법 Ae 에서 할로겐화제로서, 예를 들어, 약 1-100 당량의 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 등이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 반응은 염기 예컨대 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘 등의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응을 용매 없이 수행할 수 있지만, 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Be 에서 화합물 (IVe) 부터 화합물 (Ve) 까지의 제조 단계에서 사용되는 가황제로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 로에손 시약, 포스포러스 펜타설파이드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 등이 사용될 수 있다. 반응은 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Be 에서 화합물 (Ve) 부터 화합물 (IIeb) 까지의 제조 단계에서의 R^zL^2e 로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 메틸 요오다이드, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Be 에서 화합물 (IIeb) 부터 화합물 (IIec) 까지의 제조 단계에서 산화제로서, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 하이드로젠 퍼록사이드, 퍼아세트산, t-부틸 하이드로퍼록사이드, 포타슘 퍼록시설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 퍼요오데이트, 소듐 하이포클로라이트, 할로겐 등이 사용될 수 있다. t=1 인 화합물 (IIec) 가 제조되는 경우, 산화제는 화합물 (IIeb) 에 대해 약 1-1.5 당량으로 사용되고, t=2 인 화합물 (IIec) 가 제조되는 경우, 화합물 (IIeb) 에 대해 약 2-3 당량으로 사용된다. 반응 용매는 산화제와 반응하지 않는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 카르복실산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Ce 에서 화합물 (IIea) 부터 화합물 (IIed) 까지의 제조 단계에서 R^zOH 로서, 예를 들어, 약 1-10 당량의 메탄올, 에탄올, 페놀 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

더욱이, 화합물 (IVe) 는, 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:

[식 중 R^10e 는 C₁ _-4 알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

즉, 화합물 (VIe) 를 약 1-4 당량의 포름아미딘 또는 이의 염과 반응시켜 화합물 (IVe) 를 제공한다. 반응 용매로서, 예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

화합물 (IIe) 는, 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:

[식 중 L^3e 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

상기 방법에서 화합물 (VIIe) 부터 화합물 (VIIIe) 까지의 제조 단계에 대해, 일반적으로 소노가시라 반응 또는 이와 유사한 반응이 실시될 수 있고, 일반적으로, 화합물 (VIIIe) 는 염기, 약 0.01-1 당량의 팔라듐 촉매 및 구리 요오다이드의 존재 하에서 화합물 (VIIe) 를 약 1-3 당량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

.

염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU), 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트 등이 사용될 수 있다. 팔라듐 촉매로서, 예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 탄소 위 팔라듐, 팔라듐(II) 디아세테이트, 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(II) 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 리간드로서 3차 포스핀 화합물 예컨대 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 공존 하에서 실시될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 또는 가열 하에서 실시되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

상기 방법에서 화합물 (VIIIe) 부터 화합물 (IIe) 까지의 제조 단계에 있어서, 고리화 반응을 약 1-3 당량의 염기 또는 약 0.01-1 당량의 구리 요오다이드의 존재 하에서 실시하여 화합물 (IIe) 를 제공한다. 염기로서, 예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 세슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응이 저온에서, 실온에서 또는 가열 하에서 실시되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

출발 화합물 (IIe) 의 치환체의 종류에 따라, 상이한 치환체를 갖는 출발 화합물 (IIe) 는 출발 재료로서 상기 제조법으로 제조된 화합물로부터의 치환체 전환에 의해 제조될 수 있다. 치환체 전환에 대해, 공지된 일반 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 아미드화 및 가수분해에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환이 언급될 수 있다. 비(非)목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 보호기가 미리 필요에 따라 반응성 치환체 속에 그 자체로 공지된 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 그 자체로 공지된 수단에 의해 제거되고, 이에 의해 출발 화합물 (IIe) 가 또한 제조될 수 있다.

[제조법 F]

본 발명의 화합물 (If) 는, 예를 들어, 하기 도식에 의해 나타내는 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 수득될 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

하기 도식에 있는 각 화합물은 염을 포함하고, 이러한 염으로, 예를 들어, 화합물 (If) 의 염과 유사한 것 등이 사용될 수 있다.

도식적 반응식이 아래 나타나고, 여기에서 화합물의 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물 (If) 는, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중 L^f 는 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염을 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중 G^f 는 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음], 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

G^f 는 주로 수소 원자이지만, 알칼리 금속 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등, 또는 알칼리 토금속, 예컨대, 마그네슘, 칼슘 등일 수 있다.

화합물 (IIIf) 또는 이의 염은 화합물 (IIf) 에 대해 바람직하게 1-5 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용되고, 반응은 바람직하게 용매 중에서 실시된다. 부가적으로, 염기 또는 암모늄 염은 약 1-10 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용될 수 있다.

상기 언급된 화학식에서, L^f 에 대한 이탈기로서, 할로겐 원자, 예컨대, 염소, 브롬, 요오드 등, 화학식: -S(O)_kR^z (여기서 k 는 0, 1 또는 2 의 정수이고, R^z 는 저급 (C₁ _-4)알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등임) 으로 표시되는 기, C₆ _-10 아릴기 예컨대 페닐, 톨릴 등, 또는 화학식 -OR^z 으로 표시되는 기 (여기서 R^z 은 상기 정의되었음) 등이 사용될 수 있다.

상기 언급된 반응에서 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다.

상기 언급된 반응에서 염기로서, 무기 염기, 유기 염기 등이 사용될 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다.

상기 언급된 반응에서 암모늄 염으로서, 피리딘 하이드로클로라이드, 피리딘 하이드로브로마이드, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 퀴놀린 하이드로클로라이드, 이소퀴놀린 하이드로클로라이드, 피리미딘 하이드로클로라이드, 피라진 하이드로클로라이드, 트리아진 하이드로클로라이드, 트리메틸아민 하이드로클로라이드, 트리에틸아민 하이드로클로라이드, N-에틸디이소프로필아민 하이드로클로라이드 등이 사용될 수 있다.

상기 언급된 반응은 냉각 하에서, 실온에서 또는 가열 하에서 (약 40-200 ℃, 바람직하게 약 40-160 ℃) 실시될 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-30 시간, 바람직하게 약 1-20 시간, 더욱 바람직하게 약 1-10 시간이다.

본 발명의 범위 내의 화합물은 또한 치환체의 도입 및 작용기의 전환을 위하여 본 발명의 수득된 화합물 (If) 에 그 자체로 공지된 수단을 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 치환체의 전환을 위해, 공지된 종래 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 보호기는 미리 필요에 따라 반응성 치환체 속에 그 자체로 공지된 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 그 자체로 공지된 수단에 의해 제거되며, 이에 의해 본 발명의 범위 내의 화합물이 또한 제조될 수 있다.

반응 생성물인 화합물 (If) 는 단일 화합물 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.

상기 수득된 본 발명의 화합물 (If) 는 그 자체로 공지된 수단, 예컨대, 용매 추출, 농축, 중화, 여과, 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 등으로 처리될 수 있고, 이에 의해 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 고 순도로 단리 및 정제될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIIf) 로서, 시판되는 것이 사용되거나 공지된 그대로의 수단을 통해 제조될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIf) 는 하기 도식에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (IIfa), (IIfb), (IIfc) 및 (IIfd) 는 화합물 (IIf) 에 포함된다.

[식 중 L^1f 및 L^2f 은 할로겐 원자이고, R^z 은 상기 정의되었고, t 은 1 또는 2 의 정수임].

방법 Af 로서, 화합물 (IIfa) 는 화합물 (IVf) 를 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 방법 Bf 로서, 화합물 (IVf) 를 가황제와 반응시켜 화합물 (Vf) 를 제공하고, 그 다음 염기의 존재하에서 R^zL^2f 로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIfb) 를 제공하고, 추가로 산화 반응을 수행하여 화합물 (IIfc) 를 제공한다. 방법 Cf 로서, 화합물 (IIfa) 를 염기의 존재하에서 R^zOH 로 표시되는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIfd) 를 제공한다.

방법 Af 에서 할로겐화제로서, 예를 들어, 약 1-100 당량의 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 등이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 반응이 염기 예컨대 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘 등의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응을 용매 없이 수행할 수 있지만, 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bf 에서 화합물 (IVf) 부터 화합물 (Vf) 까지의 제조 단계에서 사용되는 가황제로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 로에손 시약, 포스포러스 펜타설파이드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 등이 사용될 수 있다. 반응은 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bf 에서 화합물 (Vf) 부터 화합물 (IIfb) 까지의 제조 단계에서 R^zL^2f 로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 메틸 요오다이드, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bf 에서 화합물 (IIfb) 부터 화합물 (IIfc) 까지의 제조 단계에서 산화제로서, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 하이드로젠 퍼록사이드, 퍼아세트산, t-부틸 하이드로퍼록사이드, 포타슘 퍼록시설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 퍼요오데이트, 소듐 하이포클로라이트, 할로겐 등이 사용될 수 있다. t=1 인 화합물 (IIfc) 가 제조되는 경우, 산화제가 화합물 (IIfb) 에 대해 약 1-1.5 당량으로 사용되고, t=2 인 화합물 (IIfc) 가 제조되는 경우, 화합물 (IIfb) 에 대해 약 2-3 당량으로 사용된다. 반응 용매는 산화제와 반응하지 않는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 카르복실산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Cf 에서 화합물 (IIfa) 부터 화합물 (IIfd) 까지의 제조 단계에서 R^zOH 로서, 예를 들어, 약 1-10 당량의 메탄올, 에탄올, 페놀 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

더욱이, 화합물 (IVf) 는, 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:

[식 중 R^10f 는 C₁ _-4 알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

즉, 화합물 (VIf) 를 약 1-4 당량의 포름아미딘 또는 이의 염과 반응시켜 화합물 (IVf) 를 제공한다. 반응 용매로서, 예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

화합물 (IIf) 는, 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:

[식 중 L^3f 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

상기 방법에서 화합물 (VIIf) 부터 화합물 (VIIIf) 까지의 제조 단계에 대해, 일반적으로 소노가시라 반응 또는 이와 유사한 반응으로 공지된 반응이 실시될 수 있고, 일반적으로, 화합물 (VIIIf) 는 염기, 약 0.01-1 당량의 팔라듐 촉매 및 구리 요오다이드의 존재하에서 화합물 (VIIf) 를 약 1-3 당량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

.

염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU), 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트 등이 사용될 수 있다. 팔라듐 촉매로서, 예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 탄소 위 팔라듐, 팔라듐(II) 디아세테이트, 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(II) 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 리간드로서 3차 포스핀 화합물 예컨대 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 공존하에서 실시될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 상기 반응을 실온에서 또는 가열 하에서 실시되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

상기 방법에서 화합물 (VIIIf) 부터 화합물 (IIf) 까지의 제조 단계에 있어서, 고리화 반응은 일반적으로 약 1-3 당량의 염기 또는 약 0.01-1 당량의 구리 요오다이드의 존재 하에서 실시되어 화합물 (IIf) 를 제공한다. 염기로서, 예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 세슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 저온에서, 실온에서 또는 가열 하에서 실시되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

출발 화합물 (IIf) 의 치환체 종류에 따라, 상이한 치환체를 갖는 출발 화합물 (IIf) 는 출발 재료로서 상기 언급된 제조법에 의해 제조된 화합물로부터의 전환에 의해 제조될 수 있다. 치환체 전환에 대해, 공지된 일반 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 아미드화 및 가수분해에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 보호기는 미리 필요에 따라 반응성 치환체 속에 그 자체로 공지된 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 그 자체로 공지된 수단에 의해 제거되며, 이에 의해 출발 화합물 (IIf) 가 또한 제조될 수 있다.

[제조법 G]

본 발명의 화합물 (Ig) 는, 예를 들어, 하기 도식 또는 이와 유사한 방법으로 표시된 방법에 의해 수득될 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

하기 도식에 있는 각 화합물은 염을 포함하고, 이러한 염으로, 예를 들어, 화합물 (Ig) 의 염과 유사한 것 등이 사용될 수 있다.

도식적 반응식이 하기에 표시되고, 여기에서 화합물의 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물 (Ig) 는, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중 L^g 는 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염을 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중 G^g 는 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음], 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

X^1g 가 -NR^3g-Y^1g-, -O- 또는 -S- 인 경우, G^g 는 주로 수소 원자이지만, 알칼리 금속 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등, 또는 알칼리 토금속 예컨대 마그네슘, 칼슘 등일 수 있다.

X^1g 가 -CHR^3g- 인 경우, G^g 는 금속 예컨대 리튬, 할로겐화 마그네슘, 구리, 아연 등일 수 있다.

화합물 (IIIg) 또는 이의 염은 화합물 (IIg) 에 대해 바람직하게 1-5 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용되고, 반응은 바람직하게 용매 중에서 실시된다. 부가적으로, 염기 또는 암모늄 염은 약 1-10 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용될 수 있다.

상기 언급된 화학식에서, L^g 에 대한 이탈기로서, 할로겐 원자 예컨대 염소, 브롬, 요오드, 화학식: -S(O)_kR^z (여기서 k 는 0, 1 또는 2 의 정수이고, R^z 는 저급 (C₁ _-4)알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등임) 으로 표시되는 기, C₆ _-10 아릴기, 예컨대, 페닐, 톨릴 등, 또는 화학식 -OR^z 으로 표시되는 기 (여기서 R^z 은 상기 정의되었음) 등이 사용될 수 있다.

X^1g 가 -SO- 또는 -SO₂- 인 화합물 (Ig) 는 X^1g 가 -S- 인 화합물 (Ig) 를 산화반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제조 단계에서 산화제로서, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 하이드로젠 퍼록사이드, 퍼아세트산, t-부틸 하이드로퍼록사이드, 포타슘 퍼록시설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 퍼요오데이트, 소듐 하이포클로라이트, 할로겐 등이 사용될 수 있다. X^1g 가 -SO- 인 화합물 (Ig) 가 제조되는 경우, 산화제는 출발 화합물에 대해 약 1-1.5 당량으로 사용되고, X^1g 가 -SO₂- 인 화합물 (Ig) 가 제조되는 경우, 출발 화합물에 대해 약 2-3 당량으로 사용된다. 반응 용매는 산화제와 반응하지 않는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 카르복실산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

본 발명의 범위 내의 화합물은 또한 치환체의 도입 및 작용기의 전환을 위하여 본 발명의 수득된 화합물 (Ig) 에 그 자체로 공지된 수단을 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 치환체의 전환에 대해, 공지된 종래 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 보호기는 미리 필요에 따라 반응성 치환체 속에 그 자체로 공지된 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 그 자체로 공지된 수단에 의해 제거되며, 이에 의해 본 발명의 범위 내의 화합물이 또한 제조될 수 있다.

반응 생성물인 화합물 (Ig) 는 단일 화합물 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.

상기 수득된 본 발명의 화합물 (Ig) 는 그 자체로 공지된 수단, 예컨대, 용매 추출, 농축, 중화, 여과, 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 등으로 처리될 수 있고, 이에 의해 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 고 순도로 단리 및 정제될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIIg) 로서, 시판되는 것이 사용되거나 공지된 그대로의 수단을 통해 제조될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIg) 는 하기 도식에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (IIga), (IIgb), (IIgc), (IIgd) 및 (IIge) 는 화합물 (IIg) 에 포함된다.

[식 중 L^1g 및 L^2g 은 할로겐 원자이고, R^z 은 상기 정의되었고, t 은 1 또는 2 의 정수임].

방법 Ag 로서, 화합물 (IIga) 는 화합물 (IVg) 를 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 방법 Bg 로서, 화합물 (IVg) 를 가황제와 반응시켜 화합물 (Vg) 를 제공하고, 그 다음 이것을 염기의 존재하에서 R^zL^2g 로 나타내는 화합물과 반응시키고, 추가로 산화 반응을 수행하여 화합물 (IIgc) 를 제공한다. 방법 Cg 로서, 화합물 (IIga) 를 염기의 존재하에서 R^zOH 로 나타내는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIgd) 를 제공한다.

방법 Ag 에서 할로겐화제로서, 예를 들어, 약 1-100 당량의 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 등이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 반응이 염기 예컨대 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘 등의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응을 용매 없이 수행할 수 있지만, 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bg 에서 화합물 (IVg) 부터 화합물 (Vg) 까지의 제조 단계에서 사용되는 가황제로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 로에손 시약, 포스포러스 펜타설파이드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 등이 사용될 수 있다. 반응은 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bg 에서 화합물 (Vg) 부터 화합물 (IIgb) 까지의 제조 단계에서 R^zL^2g 로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 메틸 요오다이드, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bg 에서 화합물 (IIgb) 부터 화합물 (IIgc) 까지의 제조 단계에서 산화제로서, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 하이드로젠 퍼록사이드, 퍼아세트산, t-부틸 하이드로퍼록사이드, 포타슘 퍼록시설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 퍼요오데이트, 소듐 하이포클로라이트, 할로겐 등이 사용될 수 있다. t=1 인 화합물 (IIgc) 가 제조되는 경우, 산화제는 화합물 (IIgb) 에 대해 약 1-1.5 당량으로 사용되고, t=2 인 화합물 (IIgc) 가 제조되는 경우, 화합물 (IIgb) 에 대해 약 2-3 당량으로 사용된다. 반응 용매는 산화제와 반응하지 않는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 카르복실산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Cg 에서 화합물 (IIga) 부터 화합물 (IIgd) 까지의 제조 단계에서 R^zOH 로서, 예를 들어, 약 1-10 당량의 메탄올, 에탄올, 페놀 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

더욱이, 화합물 (IVg) 는, 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:

[식 중 R^10g 는 C₁ _-4 알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

즉, 화합물 (VIg) 를 약 1-4 당량의 포름아미딘 또는 이의 염과 반응시켜 화합물 (IVg) 를 제공한다. 반응 용매로서, 예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

W^g 가 C(R^1g) 인 경우, 화합물 (IIge) 는 또한, 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:

[식 중 L^3g 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

상기 방법에서 화합물 (VIIg) 부터 화합물 (VIIIg) 까지의 제조 단계에 대해, 일반적으로 소노가시라 반응 또는 이와 유사한 반응으로 공지된 반응이 실시될 수 있고, 일반적으로, 화합물 (VIIIg) 는 염기, 약 0.01-1 당량의 팔라듐 촉매 및 구리 요오다이드의 존재하에서 화합물 (VIIg) 를 약 1-3 당량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

.

염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU), 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트 등이 사용될 수 있다. 팔라듐 촉매로서, 예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 탄소 위 팔라듐, 팔라듐(II) 디아세테이트, 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(II) 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 리간드로서 3차 포스핀 화합물 예컨대 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 공존하에서 실시될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 또는 가열 하에서 실시되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

상기 방법에서 화합물 (VIIIg) 부터 화합물 (IIge) 까지의 제조 단계를 위해, 고리화 반응은 일반적으로 약 1-3 당량의 염기 또는 약 0.01-1 당량의 구리 요오다이드의 존재하에서 실시되어 화합물 (IIge) 를 제공한다. 염기로서, 예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 세슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 저온에서, 실온에서 또는 가열 하에서 실시되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

출발 화합물 (IIg) 의 치환체 종류에 따라, 상이한 치환체를 갖는 출발 화합물 (IIg) 는 출발 재료로서 상기 언급된 제조법으로 제조된 화합물로부터의 치환체 전환에 의해 제조될 수 있다. 치환체 전환에 대해, 공지된 일반 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 아미드화 및 가수분해에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 보호기는 미리 필요에 따라 반응성 치환체 속에 그 자체로 공지된 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 그 자체로 공지된 수단에 의해 제거되며, 이에 의해 출발 화합물 (IIg) 가 또한 제조될 수 있다.

[제조법 H]

본 발명의 화합물 (Ih) 는 하기 도식 또는 이와 유사한 방법에 의해 표시된 방법으로 수득될 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

하기 도식에 있는 각 화합물은 염을 포함하고, 이러한 염으로, 예를 들어, 화합물 (Ih) 의 염과 유사한 것 등이 사용될 수 있다.

도식적 반응식이 하기 표시되고, 화합물의 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물 (Ih) 는, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중 L^h 는 이탈기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음],

또는 이의 염을 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중 G^h 는 수소 원자 또는 금속 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음], 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

G^h 는 주로 수소 원자이지만, 알칼리 금속 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등, 또는 알칼리 토금속 예컨대 마그네슘, 칼슘 등일 수 있다.

화합물 (IIIh) 또는 이의 염은 화합물 (IIh) 에 대해 바람직하게 1-5 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용되고, 반응은 바람직하게 용매 중에서 실시된다. 부가적으로, 염기 또는 암모늄 염은 약 1-10 당량, 바람직하게 1-2 당량의 양으로 사용될 수 있다.

상기 언급된 화학식에서, L^h 에 대한 이탈기로서, 할로겐 원자 예컨대 염소, 브롬, 요오드 등, 화학식: -S(O)_kR^z (여기서 k 는 0, 1 또는 2 의 정수이고, R^z 는 저급 (C₁ _-4)알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등임) 으로 표시되는 기, C₆ _-10 아릴기, 예컨대, 페닐, 톨릴 등, 또는 화학식 -OR^z 으로 표시되는 기 (여기서 R^z 은 상기 정의되었음) 등이 사용될 수 있다.

상기 언급된 반응은 냉각하에서, 실온에서 또는 가열 하에서 (약 40-200 ℃, 바람직하게 약 40-160 ℃) 실시될 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-30 시간, 바람직하게 약 1-20 시간, 더욱 바람직하게 약 1-10 시간이다.

본 발명의 범위 내의 화합물은 또한 치환체의 도입 및 작용기의 전환을 위하여 본 발명의 수득된 화합물 (Ih) 에 그 자체로 공지된 수단을 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 치환체의 전환에 대해, 공지된 종래 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 보호기는 미리 필요에 따라 반응성 치환체 속에 그 자체로 공지된 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 그 자체로 공지된 수단에 의해 제거되며, 이에 의해 본 발명의 범위 내의 화합물이 또한 제조될 수 있다.

반응 생성물인 화합물 (Ih) 는 단일 화합물 또는 혼합물로서 제조될 수 있다.

상기 수득된 본 발명의 화합물 (Ih) 는 그 자체로 공지된 수단, 예컨대, 용매 추출, 농축, 중화, 여과, 결정화, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 등으로 처리될 수 있고, 이에 의해 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 고 순도로 단리 및 정제될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIIh) 로서, 시판되는 것이 사용되거나 공지된 그대로의 수단을 통해 제조될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIh) 는 하기 도식에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (IIha), (IIhb), (IIhc) 및 (IIhd) 는 화합물 (IIh) 에 포함된다.

[식 중 L^1h 및 L^2h 은 할로겐 원자이고, R^z 은 상기 정의되었고, t 은 1 또는 2 의 정수임].

방법 Ah 로서, 화합물 (IIha) 는 화합물 (IVh) 를 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 방법 Bh 로서, 화합물 (IVh) 를 가황제와 반응시켜 화합물 (Vh) 를 제공하고, 그 다음 염기의 존재하에서 R^zL^2h 로 나타내는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIhb) 를 제공하고, 추가로 산화 반응을 수행하여 화합물 (IIhc) 를 제공한다. 방법 Ch 로서, 화합물 (IIha) 를 염기의 존재하에서 R^zOH 로 나타내는 화합물과 반응시켜 화합물 (IIhd) 를 제공한다.

방법 Ah 에서 할로겐화제로서, 예를 들어, 약 1-100 당량의 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 등이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 반응이 염기 예컨대 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘 등의 존재하에서 실시될 수 있다. 반응을 용매 없이 수행할 수 있지만, 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bh 에서 화합물 (IVh) 부터 화합물 (Vh) 까지의 제조 단계에서 사용되는 가황제로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 로에손 시약, 포스포러스 펜타설파이드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 등이 사용될 수 있다. 반응은 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bh 에서 화합물 (Vh) 부터 화합물 (IIhb) 까지의 제조 단계에서 R^zL^2h 로서, 예를 들어, 약 1-5 당량의 메틸 요오다이드, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Bh 에서 화합물 (IIhb) 부터 화합물 (IIhc) 까지의 제조 단계에서 산화제로서, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 하이드로젠 퍼록사이드, 퍼아세트산, t-부틸 하이드로퍼록사이드, 포타슘 퍼록시설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 퍼요오데이트, 소듐 하이포클로라이트, 할로겐 등이 사용될 수 있다. t=1 인 화합물 (IIhc) 가 제조되는 경우, 산화제는 화합물 (IIhb) 에 대해 약 1-1.5 당량으로 사용되고, t=2 인 화합물 (IIhc) 가 제조되는 경우, 화합물 (IIhb) 에 대해 약 2-3 당량으로 사용된다. 반응 용매는 산화제와 반응하지 않는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 카르복실산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

방법 Ch 에서 화합물 (IIha) 부터 화합물 (IIhd) 까지의 제조 단계에서 R^zOH 로서, 예를 들어, 약 1-10 당량의 메탄올, 에탄올, 페놀 등이 사용될 수 있고, 염기로서, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

더욱이, 화합물 (IVh) 는, 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:

[식 중 R^10h 는 C₁ _-4 알킬기이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

즉, 화합물 (VIh) 를 약 1-4 당량의 포름아미딘 또는 이의 염과 반응시켜 화합물 (IVh) 를 제공한다. 반응 용매로서, 예를 들어, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 냉각하면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행할 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-20 시간, 바람직하게 약 1-10 시간이다.

화합물 (IIh) 는 또한, 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:

[식 중 L^3h 는 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기 정의와 같음].

상기 방법에서 화합물 (VIIh) 부터 화합물 (VIIIh) 까지 제조 단계에 대해, 일반적으로 소노가시라 반응 또는 이와 유사한 반응으로 공지된 반응이 실시될 수 있고, 일반적으로, 화합물 (VIIIh) 는 염기, 약 0.01-1 당량의 팔라듐 촉매 및 구리 요오다이드의 존재하에서 화합물 (VIIh) 를 약 1-3 당량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

.

상기 방법에서 화합물 (VIIIh) 부터 화합물 (IIh) 까지의 제조 단계에 있어서, 고리화 반응이 일반적으로 약 1-3 당량의 염기 또는 약 0.01-1 당량의 구리 요오다이드의 존재하에서 실시되어 화합물 (IIh) 를 제공한다. 염기로서, 예를 들어, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 세슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 세슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드로젠카르보네이트, 포타슘 하이드로젠카르보네이트, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로운데센 (DBU) 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등; 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 반응은 저온에서, 실온에서 또는 가열 하에서 실시되고, 반응 시간은 일반적으로 약 1-50 시간, 바람직하게 약 1-20 시간이다.

출발 화합물 (IIh) 의 치환체 종류에 따라, 상이한 치환체를 갖는 출발 화합물 (IIh) 는 출발 재료로서 상기 언급된 제조법으로 제조된 화합물로부터 치환체 전환에 의해 제조될 수 있다. 치환체 전환에 대해, 공지된 일반 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 하이드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화, 카르보닐기의 환원성 아민화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 및 아민화, 하이드록시기의 알킬화, 하이드록시기의 치환 및 아민화에 의한 알코올 화합물로의 전환 등이 언급될 수 있다. 비목적 반응을 일으키는 반응성 치환체가 치환체의 도입 및 작용기의 전환 동안 존재하는 경우, 보호기는 미리 필요에 따라 반응성 치환체 속에 그 자체로 공지된 수단에 의해 도입되고, 보호기는 목적 반응 후 그 자체로 공지된 수단에 의해 제거되며, 이에 의해 출발 화합물 (IIh) 가 또한 제조될 수 있다.

상기 제조법의 출발 화합물 (IIh) 는, 예를 들어, 하기 도식에 표시된 바와 같은 화합물 (IIh') 를 이용한 방법에 의해 제조될 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의와 같음].

상기 방법에서, 일반적으로, 화합물 (IIh') 는 염기를 이용하여 화합물 (IIh') 로부터 양성자 제거에 의해 음이온으로 전환되고, 그 다음 R^1h 를 갖는 양이온과 반응하여 화합물 (IIh) 를 제공한다. 염기로서, 예를 들어, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 t-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드 등이 사용될 수 있다. 양이온 발생을 위한 시약으로서, 예를 들어, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 브로마이드, p-톨루엔설포닐 시아니드, S-(트리플루오로메틸)디벤조티오페늄 트리플루오로메탄설포네이트, N,N-디메틸포름아미드 등이 사용될 수 있다. 반응 용매로서, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등, 이의 혼합 용매 등이 사용될 수 있다. 상기 언급된 반응은 냉각하에서, 바람직하게 약 -20 ℃ 이하에서 실시될 수 있고, 반응 시간은 일반적으로 약 15 분-50 시간, 바람직하게 약 30 분-4 시간이다.

상기 수득된 화합물 (Ia)-(Ih) 는 그 자체로 공지된 단리 수단 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등으로 단리 및 정제될 수 있다.

화합물 (Ia)-(Ih) 가 유리 (free) 형태로 수득되면, 그 자체로 공지된 방법 또는 이의 변형에 의해 목적 염으로 전환될 수 있고; 반대로, 화합물 (Ia)-(Ih) 가 염으로 수득되면, 그 자체로 공지된 방법 또는 이의 변형에 의해 유리 형태 또는 또다른 목적 염으로 전환될 수 있다.

화합물 (Ia)-(Ih) 가 이성체, 예컨대, 광학 이성체, 입체이성체, 위치이성체, 회전 이성체 등을 갖는 경우, 임의 이성체 및 혼합물이 화합물 (Ia)-(Ih) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (Ia)-(Ih) 가 광학 이성체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성체가 또한 화합물 (Ia)-(Ih) 에 포함된다. 상기 이성체는 독립 생성물로서 그 자체로 공지된 합성 수단 또는 단리 수단 (농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 의해 수득될 수 있다. 화합물 (Ia)-(Ih) 는 결정형일 수 있고, 단일 결정 및 결정 혼합물 양측이 화합물 (Ia)-(Ih) 에 포함된다. 결정은 그 자체로 공지된 결정화 방법에 따라 결정화에 의해 제조될 수 있다.

화합물 (Ia)-(Ih) 는 용매화합물 (예, 수화물 등) 또는 비(非)용매화합물일 수 있고, 이들 양측은 화합물 (Ia)-(Ih) 에 포함된다.

동위원소 (예, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 표지 화합물이 또한 화합물 (Ia)-(Ih) 에 포함된다.

화합물 (Ia)-(Ih) 의 전구약물 또는 이의 염 (이후 화합물 (Ia)-(Ih) 로서 지칭됨) 은 생체내 생리학적 조건하에서 효소, 위산 등에 기인한 반응으로 화합물 (Ia)-(Ih) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 기인한 산화, 환원, 가수분해 등으로 화합물 (Ia)-(Ih) 로 전환되는 화합물; 위산 등에 기인한 가수분해 등에 의해 화합물 (Ia)-(Ih) 로 전환되는 화합물을 의미한다. 화합물 (Ia)-(Ih) 의 전구약물은 화합물 (Ia)-(Ih) 에서 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화시켜 수득된 화합물 (예, 화합물 (Ia)-(Ih) 에서 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화시켜 수득된 화합물); 화합물 (Ia)-(Ih) 에서 하이드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화, 또는 붕산화시켜 수득된 화합물 (예, 화합물 (Ia)-(Ih) 에서 하이드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화시켜 수득된 화합물); 화합물 (Ia)-(Ih) 에서 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시켜 수득된 화합물 (예, 화합물 (Ia)-(Ih) 에서 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 사이클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화시켜 수득된 화합물) 등일 수 있다. 상기 화합물 중 임의의 하나는 화합물 (Ia)-(Ih) 로부터 그 자체로 공지된 방법으로 수득될 수 있다.

화합물 (Ia)-(Ih) 에 대한 전구약물은 생리학적 조건하, 예컨대 "IYAKUHIN no KAIHATSU ( Development of Pharmaceuticals ), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)" 에 기재된 조건하에서 화합물 (Ia)-(Ih) 로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물 (Ia)-(Ih), 또는 이의 염 또는 이의 전구약물 (이후 본 발명의 화합물로 지칭됨) 은 타이로신 카이네이즈-저해 활성을 지니고, 포유류에서 타이로신 카이네이즈-의존적 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 타이로신 카이네이즈-의존적 질병은 비정상적 타이로신 카이네이즈 효소 활성에 의해 세포 증식이 증가되는 것을 특징으로 하는 질병을 포함한다.

특히, 본 발명의 화합물은 구체적으로 HER2 카이네이즈 및/또는 EGFR 카이네이즈를 저해하고, 따라서 HER2 및/또는 EGFR 카이네이즈-발현 암의 성장을 억제하는 치료제로서 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은 호르몬-의존적 암 예방용 및 호르몬-의존적 암이 호르몬-비의존적 암으로의 전이 예방용 예방제로서 유용하다.

부가적으로, 본 발명의 화합물은 독성 (예, 급성 독성, 만성 독성, 유전적 독성, 생식 독성, 심장독성, 약물 상호작용, 발암성 등) 이 낮고, 고 수용성이고, 안정성, 약동학 (흡수, 분포, 대사, 배설 등) 및 효능 발현이 우수하기 때문에 유용하다.

따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 암 (특히, 유방암 (예, 침습 관상 암종, 시험관내 관상 암, 염증성 유방암 등), 전립선암 (예, 호르몬-의존적 전립선암, 비-호르몬 의존적 전립선암 등), 췌장암 (예, 췌장관 암 등), 위암 (예, 유두모양 샘암종, 점액 샘암종, 선편평상피 암종 등), 폐암 (예, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종 등), 직결장암 (예, 가족 직결장암, 유전 비폴립 직결장암, 위장 기질 종양 등), 결장암 (예, 위장 기질 종양 등), 직장암 (예, 위장 기질 종양 등), 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암 (예, 코인두 암종, 입인두암, 하인두 암 등), 침샘 암, 뇌 종양 (예, 송과 별아교세포종, 털모양 별아교세포종, 광범위 별아교세포종, 역형성 별아교세포종 등), 신경집종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암 (예, 원발성 간암, 간외 쓸개관암 등), 신장암 (예, 신장 세포암종, 신우 요관, 이행 세포암 등), 쓸개관암, 자궁 몸통암, 자궁내막 암종, 자궁경 암, 난소암 (예, 난소 상피, 고환외 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 난소 저-악성 잠재성 종양 등), 방광암, 요도암, 피부암 (예, 안구 흑색종, 메르켈 세포암종 등), 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암 (예, 골수 갑상선암종 등), 부갑상선암, 비강암, 부비동암, 뼈 종양 (예, 뼈육종, 유윙 종양, 자궁 육종, 연조직 육종 등), 혈관 섬유종, 망막모세포종, 음경암, 소아기 고체암, 카포시 육종, AIDS 에서 유도되는 카포시 육종, 위턱 종양, 피부 섬유종, 평활근육종, 가로무늬근육종, 백혈병 (예, 급성 골수 백혈병, 급성 림프모구 백혈병 등) 등), 죽상동맥경화증, 혈관신생 (예, 혈관신생은 고체암 및 육종의 성장, 종양 전이, 당뇨병 망막병증 등과 관련이 있음) 및 바이러스 질병 (HIV 감염 등) 과 같은 비정상 세포 증식에 의한 질병의 예방 또는 치료를 위한 안전한 제제로 사용될 수 있다.

타이로신 카이네이즈-의존적 질병은 추가로 비정상 타이로신 카이네이즈 효소 활성과 관련된 심장혈관 질병을 포함한다. 본 발명의 화합물은 따라서 심장혈관 질병 예컨대 재협착의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 암, 특히 유방암, 난소암, 직결장암, 위암, 식도암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 신장암 등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 낮은 독성을 보이고, 그 자체로 약학적 제제로 사용되거나, 통상적으로 공지된 포유류 (예, 인간, 말, 소, 개, 고양이, 래트, 마우스, 토끼, 돼지, 원숭이 등) 에서 약학적으로 허용되는 담체들과 배합된 약학적 조성물로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물에 부가적으로, 상기 약학적 조성물은 기타 활성 성분, 예, 하기의 호르몬성 치료제, 항암제 (예, 화학치료제, 면역치료제, 또는 세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약학적 제제) 등을 함유할 수 있다.

인간과 같은 포유류를 위한 약학적 제제로서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 분말, 과립 등의 형태로 경구 투여, 또는 주사, 좌제, 펠렛 등의 형태로 비경구 투여될 수 있다. "비경구 투여 경로" 의 예에는 정맥내, 근육내, 피하, 조직내, 비내, 진피내, 점적주입, 뇌내, 직장내, 질내, 복막내, 종양내, 종양의 근접부위 및 병변에 직접 투여가 포함된다.

본 발명의 화합물의 투약량은 투여 경로, 증상 등에 따라 달라지는데, 예를 들어 항암제로서 유방암 또는 전립선암 환자(체중 40 ~ 80 kg)에게 경구 투여되면, 그 투약량은, 예를 들어 1일 체중 1 kg 당 0.5 내지 100 mg/kg, 바람직하게 1 내지 50 mg/kg, 더 바람직하게 1 또는 25 mg/kg 이다. 이 양은 1일에 한번 투여하거나 2 또는 3 회에 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구적으로 (예, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 단일 제제로서, 또는 통상적인 방법 (예, 일본 약전에 기재된 방법 등) 에 따라 약물학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물, 예컨대 정제 (당의정, 필름 코팅 정제 포함), 분말, 과립 캡슐, 액체, 에멀젼, 현탁액, 주사, 좌제, 서방형 제제, 플라스터 등으로 안전하게 투여될 수 있다.

또한, (1) 유효량의 본 발명의 화합물 투여, (2) (ⅰ) 유효량의 상이한 항암제 투여, (ⅱ) 유효량의 호르몬 제제 투여, 또는 (ⅲ) 의약물이 없는 요법으로 이루어진 군에서의 1 내지 3종을 조합함에 의해, 암은 효과적으로 예방 또는 치료될 수 있다. 의약물이 없는 요법으로서, 예를 들어, 수술, 방사선 요법, 유전자 요법, 열요법, 한랭요법, 레이저 소작요법 등이 언급되며, 이들 중의 둘 이상을 조합할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 호르몬 제제, 항암제(예컨대, 화학요법제, 면역요법제, 및 세포 성장 인자 및 이의 수용체의 작용을 억제하는 제약학적 약물 등) 등(이하, 간략히 조합 약물로 칭함)과 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독 약물로서 사용될 때조차도 월등한 항암 효과를 나타내지만, 전술한 조합 약물 중 하나 이상과 조합하여 사용될 때(복수개 제제 병용), 그 효과가 더욱 강화될 수 있다.

"호르몬 제제"의 예로는 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니셀린, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스테롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 사이프로테론 아세테이트, 다나졸, 디에노게스트, 아소프리스닐, 알릴에스트레놀, 게스트리논, 노메게스트롤, 타데난, 메파르트리신, 라록시펜, 오르메록시펜, 레보르메록시펜, 항에스트로겐제(예컨대, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트 등), ER 하향 조절제 (예, 풀베스트란트 등), 인간 폐경 성선자극, 난포 자극 호르몬, 피임약, 메피티오스탄, 테스토락톤, 아미노글루테티미드, LH-RH 아고니스트(예컨대, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 등), 드로록시펜, 에피티오스타놀, 에티닐에스트라디올 설포네이트, 아로마타아제 억제제(예컨대, 파드로졸 하이드로클로라이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑스메스탄, 보로졸, 포르메스탄 등), 항안드로겐제(예컨대, 플루타미드, 비카루타미드, 니루타미드 등), 5α-환원효소 억제제(예컨대, 피나스테라이드, 두타스테라이드, 에프리스테라이드 등), 부신피질 호르몬 제제(예컨대, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론 등), 안드로겐 합성 억제제(예컨대, 아비라테론 등), 레티노이드, 및 레티노이드 대사를 지연시키기 위한 약제(예컨대, 리아로졸 등) 등이 포함된다. 이들 중에서, LH-RH 아고니스트(예컨대, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 등) 가 바람직하다.

"화학요법제"의 예로는, 알킬화제, 항대사물질, 항암성 항생제, 식물성 알칼로이드 등이 포함된다.

"알킬화제"의 예로는 질소 머스타드, 질소 머스타드-n-옥사이드 하이드로클로라이드, 크로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보퀀, 임프로설판 토실레이트,부설판, 니무스틴 하이드로클로라이드, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 소듐 에스트라무스틴 포스페이트, 트리에틸렌 멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 디브로스피듐 하이드로클로라이드, 포트무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오설판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라메르, 아도젤레신, 사이스템스틴, 비젤레신 등이 포함된다.

"항대사물질"의 예로는 메르캅토푸린, 6-메르캅토푸린 리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 에노시타빈, 사이타라빈, 사이타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 하이드로클로라이드, 5-FU 약제(예컨대, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르 등), 아미노프테린, 칼슘 류코보린, 타블로이드, 부토신, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조프린, 암바무스틴 등이 포함된다.

"항암성 항생제" 의 예는 악티노마이신 D, 악티노마이신 C, 미토마이신 C, 크로모마이신 A3, 블레오마이신 하이드로클로라이드, 블레오마이신 설페이트, 페플로마이신 설페이트, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드, 아클라루비신 하이드로클로라이드, 피라루비신 하이드로클로라이드, 에피루비신 하이드로클로라이드, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 하이드로클로라이드, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 이다루비신 하이드로클로라이드 등을 포함한다.

"식물-유도 항암제" 의 예는 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신 설페이트, 테니포시드, 파클리탁셀(탁솔(상표)), 도세탁셀, 비노렐빈 등을 포함한다.

"면역요법제" (BRM) 의 예는 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니맥스, 인터페론, 인터류킨, 마크로파지 콜로니 자극 인자, 과립구-콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐, 레바미솔, 폴리사카라이드 K, 프로코다졸 등을 포함한다.

"세포 성장 인자 및 이의 수용체의 작용을 억제하는 약학제" 에서 "세포 성장 인자" 로서, 세포의 증식을 강화시키는 한 임의 물질을 사용할 수 있다. 통상, 분자량 20,000 이하인 펩티드이고 저농도에서 수용체와 결합시 효과를 나타낼 수 있는 인자를 예시한다. 특정예는 (1) EGF (상피 성장 인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질[예, EGF, 헤레굴린(heregulin) 등], (2) 인슐린 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질[예, 인슐린, IGF (인슐린형 성장 인자)-1, IGF-2 등], (3) FGF (섬유아세포 성장 인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질[예, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (각질세포 성장 인자), FGF-10 등], (4) 기타 세포 성장 인자[예, CSF (콜로니 자극 인자), EPO (에리트로포이에틴), IL-2(인터류킨-2), NGF (신경 성장 인자), PDGF (혈소판-유래 성장 인자), TGFβ(형질변환 성장 인자β), HGF (간세포 성장 인자), VEGF (혈관 내피 성장 인자) 등] 등을 포함한다.

"세포 성장 인자의 수용체" 는 상기 언급된 세포 성장 인자와 결합 능력을 갖는 한 임의 수용체일 수 있다. 특정예는 EGF 수용체, HER2 (헤레굴린 수용체), 인슐린 수용체, IGF 수용체, FGF 수용체-1, FGF 수용체-2 등을 포함한다.

상기 "세포 성장 인자의 작용을 저해하는 약학적 제제"의 예로서, HER2 항체 (트라스투주마브(헤르셉틴(상표))), 이마티니브 메실레이트, ZD1839 또는 EGFR 항체(세툭시마브(에르비툭스(상표))), VEGF 에 대한 항체 (예를 들면, 베바시주마브(아바스틴(상표))), VEGFR 항체, VEGFR 저해제, EGFR 저해제 (게피티니브 (이레사(상표))), 에를로티니브 (타르세바(상표) 등) 등을 언급할 수 있다.

전술한 약물 이외에, L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 프로토포르피린-코발트 착염, 수은 헤마토포르피린-소듐, 국소이성화효소 I 저해제 (예를 들면, 이리노테칸, 토포테칸 등), 국소이성화효소 II 저해제 (예를 들어, 소부족산 등), 분화 유도제 (예를 들면, 레티노이드, 비타민 D 등), 혈관생성 저해제 (예를 들면, 탈리도미드, SU11248 등), α-차단제 (예를 들면, 탐술로신 하이드로클로라이드, 나푸토피딜, 우라피딜, 알푸조신, 테라조신, 프라조신, 실로도신 등), 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들면, 아트라센탄 등), 프로테아좀 저해제 (예를 들면, 보르테조미브 등), Hsp 90 저해제 (예를 들면, 17-AAG 등), 스피로놀락톤, 미녹시딜, 11α-히드록시프로게스테론, 골 흡수 저해/전이 억제제 (예를 들면, 졸레드론산, 알렌드론산, 파미드론산, 에티드론산, 이반드론산, 클로드론산) 등을 이용할 수 있다.

전술한 것 중, LH-RH 아고니스트 (예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 등), HER2 항체(트라스투주마브(상표)), EGFR 항체(세툭시마브(에르비툭스(상표))), EGFR 저해제 (에를로티니브 (타르세바(상표)), 게피티니브 (이레사(상표)) 등), VEGFR 저해제 또는 화학요법제 (파클리탁셀(탁솔(상표)) 등) 등이 병용 약물로서 바람직하다.

특히, 트라스투주마브 (헤르셉틴(상표)), 세툭시마브 (에르비툭스(상표)), 에를로티니브 (타르세바)(상표)), 게피티니브 (이레사(상표)), 파클리탁셀 (탁솔(상표)) 등이 바람직하다.

본 발명의 화합물과 병용 약물의 조합에 있어서, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여시기는 제한되지 않고, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 투여 대상에 동시에 투여할 수 있거나, 상이한 시기에 투여할 수 있다. 병용 약물의 투약량은, 임상적으로 이용되는 투여량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.

본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 형태는 특별히 제한되지 않고, 본 발명의 화합물과 병용 약물이 투여시에 결합되면 충분하다. 이러한 투여 형태의 예에는 하기 방법이 포함된다:

(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제제화하여, 단일 제제를 수득하고, 이를 투여함;

(2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이를 동일한 투여 경로로 동시에 투여함;

(3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이를 상이한 시기에 동일한 투여 경로로 투여함;

(4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이를 상이한 투여 경로로 동시에 투여함;

(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이를 상이한 시기 (예를 들면, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 이 순서대로 투여하거나 그 반대 순서로 투여함)에 상이한 투여 경로로 투여함.

본 발명은 하기 실시예, 제형예 및 실험예에 의해 상세히 설명되지만, 이들은 본 발명을 제한하지는 않는다.

실시예 A-1

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피 리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (487 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (249 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (225 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.69 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (316 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→90:10) 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (419 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.70 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.60-3.80 (2H,

m), 4.40-4.60 (2H, m), 6.46 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m),7.15-7.30 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.36 (1H, br s), 8.54 (1H, s).

실시예 A-2

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg), 2-클로로프로판산 (67 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (90 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.29 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (126 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 에 용해시키고, 소듐 메탄설핀산 (420 mg) 및 피리딘 (0.40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (97 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.71 (3H, d, J=7.2 Hz), 2.98 (3H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 3.81 (1H, q, J=7.2 Hz), 4.45-4.55 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.28 (1H, s), 8.51 (1H, s).

실시예 A-3

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(이소프로필설포닐)아세트아미드의 제조

(i) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(이소프로필티오)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (300 mg), 클로로아세트산 (87 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (135 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.43 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (189 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)/테트라하이드로푸란 (4 mL) 에 용해시키고, 소듐 프로판-2-티올레이트 (605 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (201 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.80-2.90 (1H, m), 3.33 (2H, s), 3.60-3.70 (2H, m), 4.45-4.55 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.51 (1H, s).

(ii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(이소프로필설포닐)아세트아미드의 제조

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(이소프로필티오)아세트아미드의 메탄올 (6 mL)/물 (1.5 mL) 중 용액에 OXONE® 모노퍼설페이트 화합물 (339 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화 시켜, 표제 화합물 (173 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.23 (6H, d, J=6.9 Hz), 3.40-3.65 (3H, m), 4.03 (2H, s), 4.50-4.70 (2H, m), 6.58 (1H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 9.28 (1H, br s).

실시예 A-4

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(에틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(에틸티오)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg), 에틸티오아세트산 (99 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (123 mg), 트리에틸아민 (0.57 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (173 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 를 사용하고, 실시예 A-1 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (186 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.52 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.32 (2H, s), 3.60-3.70 (2H, m), 4.45-4.55 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.51 (1H, s).

(ii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(에틸설포닐)아세트아미드의 제조

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(에틸티오)아세트아미드 (180 mg), OXONE® 모노퍼설페이트 화합물 (322 mg) 및 메탄올 (6 mL)/물 (1.2 mL) 을 사용하고, 실시예 A-3 (ii) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (149 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.45-3.55 (2H, m), 4.03 (2H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 6.55-6.60 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 9.22 (1H, br s).

실시예 A-5

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-N-메틸-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]메틸카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]메틸카르바메이트 (2.56 g), 3-클로로-4-(3-클로로페녹시)아닐린 (2.51 g) 및 이소프로필 알코올 (25 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (3.72 g) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.52 (9H, s), 3.01 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.01 (1H, br s), 8.52 (1H, s), 8.83 (1H, s).

(ii) N-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에틸]-5H-피롤 로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]메틸카르바메이트 (3.72 g) 및 10 % (W/W) 염산/메탄올 (30 mL) 의 혼합물을 65 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (2.70 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.50-2.60 (3H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 5.00-5.20 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.73 (1H, s), 9.10-9.30 (2H, m), 10.17 (1H, br s).

(iii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-N-메틸-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

N-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg), 메틸설포닐아세트산 (83 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (87 mg), 트리에틸아민 (0.28 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (123 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하고, 실시예 A-1 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (164 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.17 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.70-3.85 (2H, m), 4.17 (2H, s), 4.45-4.55 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m),7.20-7.30 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.44 (1H, s), 8.52 (1H, s).

실시예 A-6

2-(tert-부틸설포닐)-N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]아세트아미드의 제조

(i) 2-(tert-부틸티오)-N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg), 클로로아세트산 (58 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (90 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.29 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (126 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)/테트라하이드로푸란 (4 mL) 에 용해시키고, 소듐 2-메틸프로판-2-티올레이트 (511 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (159 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (9H, s), 3.33 (2H, s), 3.60-3.70 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J=3.0 Hz, 9.0 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.56 (1H, s).

(ii) 2-(tert-부틸설포닐)-N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]아세트아미드의 제조

2-(tert-부틸티오)-N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]아세트아미드 (159 mg), OXONE® 모노퍼설페이트 화합물 (269 mg) 및 메탄올 (5 mL)/물 (1.5 mL) 을 사용하고, 실시예 A-3(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (99 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (95% CDCl₃+5% DMSO-d₆) δ: 1.43 (9H, s), 3.50-3.70 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.60-4.70 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.31 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.80-8.90 (1H, m), 9.30-9.50 (1H, m).

실시예 A-7

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-N,2-디메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

N-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-5-[2-(메틸아미노)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg) 및 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (100 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.28 mL) 및 디에틸 시아노포스포네이트 (0.097 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0 →90:10) 로 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (94 mg) 을 담황색 결정로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.85 (6H, s), 2.97 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.70-3.80 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.52 (1H, s), 8.69 (1H, br s).

실시예 A-8

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-메틸페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

(i) 5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-메틸페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (594 mg), 3-클로로-4-(3-메틸페녹시)아닐린 (467 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0) 로 정제하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물의 메탄올 (10 mL) 중 용액에 농축 염산 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 추가로 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시켰다. 이소프로필 알코올 및 톨루엔을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 메탄올을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 이소프로필 알코올 및 디이소프로필 에테르를 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여, 표제 화합물 (805 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.31(3H, s), 3.23-3.37 (2H, m), 5.04 (2H, t, J= 6.2 Hz), 6.72-6.80 (2H, m), 6.83 (1H, m), 6.98 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.18 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.29 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 8.8, 2.5 Hz), 7.87 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.07 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.35 (3H, br s), 8.73 (1H, s), 10.15 (1H, br s).

(ii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-메틸페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-메틸페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (140 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (75 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (86 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (69 mg), 트리에틸아민 (0.100 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (155 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.61-3.

74 (2H, m), 4.41-4.51 (2H, m), 6.61 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 6.89 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.34 (1H, t, J= 5.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.5 Hz), 7.97 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.31 (1H, br s), 8.51 (1H, s).

실시예 A-9

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-메틸페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-메틸페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (140 mg), 메틸설포닐아세트산 (62 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (86 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (69 mg), 트리에틸아민 (0.100 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→15:85). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (147 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.33 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.63-3.76 (2H, m), 3.70 (2H, s), 4.41-4.53 (2H, m), 6.58 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 6.90 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.01 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.55-7.64 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J= 8.7, 2.7 Hz), 7.89 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.14 (1H, br s), 8.48 (1H, s).

실시예 A-10

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-플루오로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

(i) 5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-플루오로페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (594 mg), 3-클로로-4-(3-플루오로페녹시)아닐린 (475 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 메탄올 (10 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 농축 염산 (3 mL) 을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 추가로 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시켰다. 이소프로필 알코올 및 톨루엔을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 메탄올을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 이소프로필 알코올 및 디이소프로필 에테르를 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 수집하여, 표제 화합물 (809 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.22-3.39 (2H, m), 5.09 (2H, t, J= 6.3 Hz), 6.73-6.82 (2H, m), 6.83-6.92 (1H, m), 6.96-7.05 (1H, m), 7.31 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.39-7.51 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.9 Hz), 7.93 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.42 (3H, br s), 8.74 (1H, s), 10.30 (1H, br s).

(ii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-플루오로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-플루오로페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (141 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (75 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (86 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (69 mg), 트리에틸아민 (0.100 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (161 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.70 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 4.42-4.53 (2H, m), 6.63 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.64-6.71 (1H, m), 6.74-6.82 (2H, m), 7.09 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.19-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, t, J= 5.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.9 Hz), 8.02 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.36 (1H, br s), 8.53 (1H, s).

실시예 A-11

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-플루오로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-플루오로페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (141 mg), 메틸설포닐아세트산 (62 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (86 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (69 mg), 트리에틸아민 (0.100 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 염 수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→15:85). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로 결정화시켜, 표제 화합물 (146 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.14 (3H, s), 3.64-3.76 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.43-4.54 (2H, m), 6.59 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.63-6.70 (1H, m), 6.73-6.82 (2H, m), 7.08 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.18-7.31 (2H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.93 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.19 (1H, br s), 8.49 (1H, s).

실시예 A-12

N-[2-(4-{[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-{[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (1.0 g) 및 3-메틸-4-[3-클로로페녹시]아닐린 (1.18 g) 의 이소프로필 알코올 (10 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=8:2→에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.7 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.20 (3H, s), 3.48 (2H, m), 4.45 (2H, m), 5.16 (1H, m), 6.57 (1H, d, J= 3 Hz), 6.80-7.00 (4H, m), 7.10-7.30 (2H, m), 7.68 (2H, m), 8.40 (1H, br s), 8.49 (1H, s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-{[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (1.6 g), 2N 염산 (23 mL) 및 테트라하이드로푸란 (46 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가로 농축하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하였다. 결정을 이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (1.35 g) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.19 (3H, s), 3.30 (2H, m), 5.04 (2H, m), 6.72 (1H, d, J= 3 Hz), 6.80-7.00 (2H, m), 7.08 (1H, d, J= 9 Hz), 7.16 (1H, dd, J= 2 Hz, 8 Hz), 7.30-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, m), 8.06 (1H, m), 8.40 (3H, br s), 8.68 (1H, s), 10.00 (1H, br s).

(iii) N-[2-(4-{[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (167 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (89 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (103 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (72.5 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.9 mL) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=85:15) 로 정제하여, 표제 화합물 (179 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.42 (6H, s), 2.14 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.47 (2H, q, J= 6 Hz), 4.56 (2H, t, J= 6 Hz), 6.45 (1H, d, J= 3 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.02 (1H, d, J= 9 Hz), 7.11 (1H, dd, J= 1 Hz, 8 Hz), 7.37 (1H, t, J= 8 Hz), 7.52 (1H, d, J= 3 Hz), 7.58 (2H, m), 8.20 (1H, t, J= 6 Hz), 8.28 (1H, s), 8.49 (1H, br s).

실시예 A-13

N-[2-(4-{[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (167 mg), 메틸설포닐아세트산 (74 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (103 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (72.5 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.9 mL) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=85:15) 로 정제하여, 표제 화합물 (177 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.13 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.45 (2H, q, J= 6 Hz), 4.05 (2H, s), 4.55 (2H, t, J= 6 Hz), 6.46 (1H, d, J= 3 Hz), 6.80-6.95 (2H, m), 7.00 (1H, d, J= 9 Hz), 7.11 (1H, m), 7.37 (1H, t, J= 8 Hz), 7.56 (3H, m), 8.28 (1H, s), 8.52 (1H, br s), 8.66 (1H, m).

실시예 A-14

N-[2-(4-{[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (192 mg), 2-클로로프로판산 (0.057 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (126 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (90 mg), 트리에틸아민 (0.29 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축 시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 로 정제하고, 2-클로로-N-[2-(4-{[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]프로판아미드를 함유한 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 피리딘 (0.4 mL) 에 용해시키고, 소듐 메탄설핀산 (420 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=85:15) 로 정제하여, 표제 화합물 (116 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36 (3H, d, J= 7 Hz), 2.13 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.53 (2H, m), 6.46 (1H, d, J= 3 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.01 (1H, d, J= 9 Hz), 7.10 (1H, d, J= 8 Hz), 7.37 (1H, t, J= 8 Hz), 7.57 (3H, m), 8.28 (1H, s), 8.49 (1H, br s), 8.59 (1H, t, J= 6 Hz).

실시예 A-15

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드 p-톨루엔설포네이트의 제조

에틸 아세테이트 (200 mL) 및 에탄올 (70 mL) 을 N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드 (9.0 g) 에 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 가열하여 용해시키고, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (3.04 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 광 차단하에 23 시간 동안 방치하고, 생성된 결정을 여과하여 수집하였다. 결정을 소량의 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (11.5 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.40 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.91 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.15-8.25 (1H, m), 8.74 (1H, s), 9.80 (1H, br s).

C₃₂H₃₃Cl₂N₅O₇S₂ 에 대한 원소 분석

계산치: C,52.32; H,4.53; N,9.53.

실측치: C,52.35; H,4.54; N,9.49.

mp 217-218 ℃.

실시예 A-16

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드 p-톨루엔설포네이트 모노하이드레이트의 제조

아세톤 (20 mL) 을 N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드 (500 mg) 에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 가열하여 용해시키고, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (168 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 광 차단 하에 4 일 동안 방치하고, 감압하 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (12 mL) 및 에탄올 (4 mL) 을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 가열하여 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 광 차단 하에 17 시간 동안 방치하고, 생성된 결정을 여과하여 수집하였다. 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (543 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.40 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J=2.4 Hz, 9.0 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.15-8.25 (1H, m), 8.73 (1H, s), 9.76 (1H, br s).

C₃₂H₃₃Cl₂N₅O₇S₂ㆍ1.0H₂O 에 대한 원소 분석

계산치: C,51.06; H,4.69; N,9.30.

실측치: C,50.49; H,4.52; N,9.23.

mp 216-217 ℃.

실시예 A-17

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드 벤젠설포네이트 모노하이드레이트의 제조

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드 (400 mg) 에 에틸 아세테이트 (12 mL) 및 에탄올 (4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 가열하여 용해시키고, 벤젠설폰산 모노하이드레이트 (132 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 광 차단 하에 17 시간 동안 방치하고, 감압하 농축하고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 광 차단 하에 17 시간 동안 방치하고, 생성된 결정을 여과하여 수집하였다. 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (447 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.41 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.20-8.25 (1H, m), 8.73 (1H, s), 9.74 (1H, br s).

C₃₁H₃₁Cl₂N₅O₇S₂ㆍ1.0H₂O 에 대한 원소 분석

계산치: C,50.41; H,4.50; N,9.48.

실측치: C,50.53; H,4.43; N,9.48.

mp 142-144 ℃.

실시예 A-18

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드 하이드로클로라이드의 제조

아세톤 (20 mL) 을 N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드 (400 mg) 에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 가열하여 용해시켰다. 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.196 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 광 차단 하에 4 일 동안 방치하고, 생성된 결정을 여과로 수집하였다. 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (401 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.40 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 4.70-4.80 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.94 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.20-8.30 (1H, m), 8.73 (1H, s), 9.89 (1H, br s).

C₂₅H₂₆Cl₃N₅O₄S 에 대한 원소 분석

계산치: C,50.13; H,4.38; N,11.69.

실측치: C,49.70; H,4.41; N,11.48.

mp 194-195 ℃.

실시예 A-19

N-(2-(4-((3-클로로-4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐)아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (1.00 g), 3-클로로-4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)아닐린 (1.51 g) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0) 로 정제하여, 미정제 생성물 (1.52 g) 을 수득하였다. 수득된 미정제 생성물 (150 mg) 을 테트라하이드로푸란 (22.2 mL) 에 용해시켰다. 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (11.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가로 농축하였다. 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 분말을 여과하여 수집하였다. 수득된 분말, 메틸설포닐아세트산 (74 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (103 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (72 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (116 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.22 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.46 (2H, q, J=6.0 Hz), 4.04 (2H, s), 4.55 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.49-7.17 (5H, m), 7.61-7.93 (3H, m), 8.33 (1H, s), 8.65-8.66 (2H, m).

실시예 B-1

2-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

(i) 3-클로로-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘의 제조

아르곤 대기 하에, 3-(트리플루오로메틸)페놀 (0.42 g) 의 테트라하이드로푸란 (8.0 mL) 중 용액에 소듐 하이드라이드 (60 % 광유 중 분산액, 0.11 g) 를 빙냉하에 첨가하였다. 빙냉하에 1 시간 동안 교반한 후, 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (0.50 g) 을 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=9:1→3:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (746 mg) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.35-7.43 (1H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.61 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.88 (1H, d, J= 2.7 Hz).

(ii) 5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-아민의 제조

3-클로로-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘 (746 mg), 환원 철 (0.65 g), 칼슘 클로라이드 (0.13 g) 및 15 % 함수 에탄올 (23 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거시키고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→1:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (290 mg) 을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.65 (2H, br s), 7.20 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.59 (1H, d, J= 2.9 Hz).

(iii) 2-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (100 mg) 및 5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-아민 (100 mg) 의 이소프로필 알코올 (2.0 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래 피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=1:1→에틸 아세테이트) 로 정제하여, 2-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트 (130 mg) 를 무색 비결정질로 수득하였다. 2-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에틸 벤조에이트 (130 mg) 의 이소프로필 알코올-테트라하이드로푸란 (3 mL-2 mL) 중 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (72 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.69-3.80 (4H, m), 4.00-4.04 (2H, m), 4.54-4.59 (2H, m), 6.65 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.23 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.24 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.47 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.83 (1H, s).

실시예 B-2

N-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (189 mg) 및 5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-아민 (184 mg) 의 이소프로필 알코올 (4.0 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=1:1→에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물 (257 mg) 을 담황색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 3.43-4.54 (2H, m), 4.40-4.51 (2H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.60 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.19 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.41-7.53 (3H, m), 8.39 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.47 (1H, s), 8.64 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.79 (1H, s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (257 mg) 의 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 용액에 2N 염산 (5.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 에탄올을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 재농축하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (220 mg) 을 담황색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.23-3.37 (2H, m), 4.95-5.08 (2H, m), 6.74 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.56 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.64-7.74 (3H, m), 8.06 (1H, br s), 8.23-8.45 (5H, m), 8.71 (1H, s), 10.15 (1H, br s).

(iii) N-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드 (95 mg), 메틸설포닐아세트산 (47 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라 이드 (98 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (78 mg) 및 트리에틸아민 (0.12 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=85:15) 로 정제하여, 표제 화합물 (86 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.10 (3H, s), 3.62-3.78 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.41-4.53 (2H, m), 6.63 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.21 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.29-7.55 (5H, m), 8.41-8.50 (4H, m).

실시예 B-3

N-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드 (95 mg), 3-하이드록시 -3-메틸부탄산 (46 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (98 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (78 mg), 트리에틸아민 (0.12 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하고, 실시예 B-2(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (73 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (6H, s), 2.36-2.43 (1H, m), 2.48 (2H, s), 3.55-3.66 (2H, m), 4.41-4.50 (2H, m), 6.60 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.18-7.22 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 8.44 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.47 (1H, s), 8.54 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.97 (1H, s).

실시예 B-4

2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 3-클로로-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘의 제조

아르곤 대기 하에서, 3-(트리플루오로메톡시)페놀 (0.93 g), 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (1.0 g), 소듐 하이드라이드 (60 % 광유 중 분산액, 0.23 g) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 사용하고, 실시예 B-1(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.57 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.06-7.22 (3H, m), 7.49 (1H, t, J=8.3 Hz), 8.59 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.88 (1H, d, J=2.4 Hz).

(ii) 5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-아민의 제조

3-클로로-5-니트로-2-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘 (1.57 g), 환원 철 (1.31 g), 칼슘 클로라이드 (0.26 g) 및 15 % 함수 에탄올 (50 mL) 을 사용하고, 실시예 B-1(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.23 g) 을 오렌지색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.65 (2H, br s), 6.91-7.02 (3H, m), 7.18 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.35 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iii) 2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (100 mg) 및 5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-아민 (101 mg) 의 이소프로필 알코올 (2.0 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.0 mL) 을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물을 여기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔 여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (112 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.11-4.19 (2H, m), 4.39-4.45 (2H, m), 4.83-4.99 (1H, m), 6.31 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.02-7.10 (4H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 8.17 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.44 (1H, s).

실시예 B-5

N-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (300 mg), 5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-아민 (308 mg) 및 이소프로필 알코올 (3.0 mL) 을 사용하고, 실시예 B-2(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (372 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 3.45-3.53 (2H, m), 4.43-4.49 (2H, m), 5.10 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.18 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.36-7.42 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.47 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.77 (1H, br s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (350 mg), 2N 염산 (5.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 사용하고, 실시예 B-2(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (294 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.20-3.34 (2H, m), 4.91-5.03 (2H, m), 6.66-6.76 (1H, m), 7.20-7.32 (3H, m), 7.59 (1H, t, J=8.1 Hz), 8.01 (1H, br s), 8.12-8.37 (5H, m), 8.68 (1H, br s), 9.94-10.06 (1H, m).

(iii) N-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드 (90 mg), 메틸설포닐아세트산 (43 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (90 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (72 mg), 트리에틸아민 (0.12 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 을 사용하고, 실시예 B-2(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (59 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.10 (3H, s), 3.64-3.75 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.43-4.53 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.03-7.13 (3H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.41 (1H, t, J=8.4 Hz), 8.42 (1H, s), 8.44-8.47 (2H, m), 8.49 (1H, s).

실시예 B-6

2-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (100 mg), 5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-아민 (80 mg), 이소프로필 알코올 (2.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.0 mL) 을 사용하고, 실시예 B-4(iii) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (71 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.77 (1H, br s), 3.66-3.80 (4H, m), 4.01 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.56 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.01-7.09 (3H, m), 7.22 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.36-7.42 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.49 (1H, s), 8.83 (1H, s).

실시예 B-7

N-(tert-부틸)-3-[(3-클로로-5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]벤즈아미드의 제조

(i) 메틸 3-[(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥시]벤조에이트의 제조

메틸 3-하이드록시벤조에이트 (0.83 g), 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (1.0 g), 소듐 하이드라이드 (60 % 광유 중 분산액, 0.24 g) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 사용하고, 실시예 B-1(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.61 g) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.93 (3H, s), 7.37-7.41 (1H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 8.58 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.86 (1H, d, J=2.7 Hz).

(ii) 3-[(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥시]벤조산의 제조

메틸 3-[(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥시]벤조에이트 (1.61 g) 의 이소프로필 알코올 (20 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (6.0 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교 반한 후, 1N 염산 (6.0 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 생성된 결정을 여과하여 수집하였다. 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (0.62 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.42-7.48 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.06-8.08 (1H, m), 8.60-8.61 (1H, m), 8.88 (1H, d, J=2.4 Hz).

(iii) N-(tert-부틸)-3-[(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미드의 제조

3-[(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥시]벤조산 (0.62 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 의 테트라하이드로푸란 (12 mL) 중 용액에 티오닐 클로라이드 (0.23 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔여물의 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 용액을 tert-부틸아민 (0.3 g) 및 트리에틸아민 (0.89 mL) 의 테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 중 용액에 0 ℃ 에서 적가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.61 g) 을 담황색 고체로 수득 하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 5.93 (1H, br s), 7.28-7.32 (1H, m), 7.52 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J=2.1 Hz), 7.62-7.65 (1H, m), 8.59 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.87 (1H, d, J=2.4 Hz).

(iv) 3-[(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)옥시]-N-(tert-부틸)벤즈아미드의 제조

N-(tert-부틸)-3-[(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥시]벤즈아미드 (570 mg), 환원 철 (0.46 g), 칼슘 클로라이드 (90 mg) 및 15 % 함수 에탄올 (17 mL) 을 사용하고, 실시예 B-1(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (373 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 3.63 (2H, br s), 5.91 (1H, br s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.36-7.47 (3H, m), 7.56 (1H, d, J=2.7 Hz).

(v) N-(tert-부틸)-3-[(3-클로로-5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]벤즈아미드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (80 mg), 3-[(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)옥시]-N-(tert-부틸)벤즈아미드 (85 mg), 이소프로필 알코올 (2.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.0 mL) 을 사용하고, 실시예 B-4(iii) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (78 mg) 을 무색 결정으로 수득 하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 4.11 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.41 (2H, t, J=4.5 Hz), 5.44-5.56 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.30 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.06 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.28 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.57 (1H, s).

실시예 C-1

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

(i) 1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-2-메틸-1H-이미다졸의 제조

3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페놀 (1.10 g) 및 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.28 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액에 포타슘 카르보네이트 (1.31 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 염수를 반응 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올 =100:0→95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.86 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.40 (3H, s), 7.00-7.25 (6H, m), 7.54 (1H, t, J=8.2 Hz), 8.12 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.4 Hz).

(ii) 3-클로로-4-[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시]아닐린의 제조

1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-2-메틸-1H-이미다졸 (1.86 g) 의 에틸 아세테이트 (30 mL)/메탄올 (2 mL) 중 용액에 5 % 백금-활성탄 (0.37 g) 을 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 수소 대기 하에 교반하고, 백금-활성탄을 여과 제거하고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.26 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.34 (3H, s), 3.73 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz), 6.74 (1H, t, J=2.1 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.9-7.05 (5H, m), 7.37 (1H, t, J=8.1 Hz).

(iii) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (207 mg), 3-클로로-4-[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시]아닐린 (180 mg), 1-메틸-2-피롤리돈 (4.0 mL) 및 피리딘 하이드로클로라이드 (139 mg) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제하였다. 수득된 화합물에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.6 mL) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제하고, 수득된 고체를 여과하여 수집하고 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (158 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.35 (3H, s), 3.70-3.75 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.57 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 6.95-7.05 (4H, m), 7.11 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.40 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.53 (1H, s), 8.82 (1H, s).

실시예 C-2

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

(i) 5-[3-(벤질옥시)페닐]-1,3-옥사졸의 제조

3-(벤질옥시)벤즈알데하이드 (2.12 g) 및 p-톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드 (1.95 g) 의 메탄올 (40 mL) 중 용액에 포타슘 카르보네이트 (1.66 g) 를 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 1 시간 동안 환류하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=20:80→50:50) 로 정제하여, 표제 화합물 (2.04 g) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.12 (2H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.25-7.50 (9H, m), 7.91 (1H, s).

(ii) 3-(1,3-옥사졸-5-일)페놀의 제조

5-[3-(벤질옥시)페닐]-1,3-옥사졸 (2.01 g) 의 메탄올 (10 mL)/테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 용액에 10 % 팔라듐-활성탄 (0.40 g) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 팔라듐-활성탄을 여과 제거하고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 침전물을 디이소프로필 에테르 및 헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (1.25 g) 을 담회색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (95% CDCl₃+5% DMSO-d₆) δ: 6.80-6.90 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.24 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.31 (1H, s), 7.94 (1H, s), 9.13 (1H, s).

(iii) 5-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-1,3-옥사졸의 제조

3-(1,3-옥사졸-5-일)페놀 (1.20 g) 및 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.45 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액에 포타슘 카르보네이트 (1.54 g) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (2.00 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.96 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J=3.0 Hz, 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=3.0 Hz).

(iv) 3-클로로-4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페녹시]아닐린의 제조

5-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-1,3-옥사졸 (1.95 g), 5 % 백금-활성탄 (0.33 g) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)/메탄올 (5 mL) 을 사용하고, 실시예 C-1(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.80 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (95% CDCl₃+5% DMSO-d₆) δ: 6.8-6.9 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.15-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.91 (1H, s), 8.09 (1H, s).

(v) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (346 mg), 3-클로로-4-[3-(1,3-옥사졸-5-일)페녹시]아닐린 (344 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 빙냉하 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제하였다. 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.8 mL) 및 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 을 수득된 화합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 수성 소듐 비카 르보네이트 및 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제하여, 표제 화합물 (26 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.70-3.75 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.58 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.90-6.95 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J=2.4 Hz, 9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=2.1 Hz), 8.53 (1H, s), 8.78 (1H, s).

실시예 C-3

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,3-티아졸-5-일)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

(i) 5-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-1,3-티아졸의 제조

3-(1,3-티아졸-5-일)페놀 (343 mg), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (429 mg), 포타슘 카르보네이트 (401 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하 고, 실시예 C-1(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (624 mg) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.96 (1H, t, J=9.3 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.10-8.15 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.79 (1H, d, J=0.6 Hz).

(ii) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,3-티아졸-5-일)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

5-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-1,3-티아졸 (624 mg), 5 % 백금-활성탄 (312 mg) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 사용하고, 실시예 C-1(ii) 와 동일한 방식으로 수득된 화합물, 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (450 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제하였다. 수득된 화합물에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.2 mL) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감 압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제하고 추가로 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (63.5 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.70-3.85 (4H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.40 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.78 (1H, s).

실시예 C-4

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

(i) 2-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1,3-옥사졸의 제조

3-메톡시벤즈아미드 (4.91 g) 및 클로로아세톤 (3.61 g) 의 톨루엔 (30 mL) 중 현탁액을 110 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성 소듐 비카르보네 이트 및 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=10:90→30:70) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.54 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.25 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.35 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m).

(ii) 3-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)페놀의 제조

2-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1,3-옥사졸 (1.54 g) 의 48 % 하이드로브롬산 중 용액 (10 mL) 을 24 시간 동안 환류하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=10:90→40:60) 로 정제하여, 표제 화합물 (1.14 g) 을 백색 분말로 정제하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.24 (3H, s), 6.09 (1H, br s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.30 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m).

(iii) 2-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸의 제조

3-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)페놀 (1.09 g), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.21 g), 포타슘 카르보네이트 (1.29 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사 용하고, 실시예 C-1(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.86 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.38 (3H, s), 6.94 (1H, t, J=9.2 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.53 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J=2.6, 9.2 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.6 Hz).

(iv) 3-클로로-4-[3-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)페녹시]아닐린의 제조

2-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸 (1.86 g), 5 % 백금-활성탄 (0.31 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 사용하고, 실시예 C-1(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (0.41 g) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 3.69 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 6.80 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.36 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m).

(v) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (392 mg), 3-클로로-4-[3-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)페녹시]아닐린 (410 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 을 사용하여, 반응을 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로 수행하였다. 이어서, 수득된 화합물을 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로 반응 시키고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (4.7 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 사용하여, 표제 화합물 (371 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 3.65-3.85 (4H, m), 4.02 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.57 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.30-7.45 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J=2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.52 (1H, s), 8.79 (1H, s).

실시예 C-5

2-{2-[4-({4-[3-(4-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)페녹시]-3-클로로페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

(i) 4-tert-부틸-2-(3-메톡시페닐)-1,3-옥사졸의 제조

3-메톡시벤즈아미드 (1.51 g), 1-브로모피나콜론 (2.15 g) 및 톨루엔 (10 mL) 을 사용하고, 실시예 C-4(i) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (2.01 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.96 (1H, dd, J=2.6 Hz, 8.4 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m).

(ii) 3-(4-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)페놀의 제조

4-tert-부틸-2-(3-메톡시페닐)-1,3-옥사졸 (2.01 g) 및 48 % 하이드로브롬산 (10 mL) 을 사용하고, 실시예 C-4(ii) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (0.62 g) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (9H, s), 5.20-5.50 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J=1.8 Hz, 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45-7.55 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=7.2 Hz).

(iii) 4-tert-부틸-2-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-1,3-옥사졸의 제조

3-(4-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)페놀 (1.48 g), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.26 g), 포타슘 카르보네이트 (1.41 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 를 사용하고, 실시예 C-1(i) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (2.13 g) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (9H, s), 6.92 (1H, t, J=9.3 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.51 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.94 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.3 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iv) 4-[3-(4-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)페녹시]-3-클로로아닐린의 제조

4-tert-부틸-2-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-1,3-옥사졸 (1.12 g), 5 % 백금-활성탄 (0.19 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)/메탄올 (4 mL) 를 사용하고, 실시예 C-1(ii) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (985 mg) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (9H, s), 3.68 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J=2.6, 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.33 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m).

(v) 2-{2-[4-({4-[3-(4-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)페녹시]-3-클로로페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (444 mg), 4-[3-(4-tert-부틸-1,3-옥사졸-2-일)페녹시]-3-클로로아닐린 (660 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 을 사용하여, 반응을 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로 실시하였다. 그 다음, 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (6.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (12 mL) 을 이용하여 수득된 화합물을 반응시켜 표제 화합물 (316 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (9H, s), 3.70-3.80 (4H, m), 4.02 (2H, t, J=4.2 Hz), 4.56 (2H, t, J=4.2 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.34 (1H, s), 7.37 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.4 Hz, 9.0 Hz), 7.60-7.65 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.77 (1H, s).

실시예 C-6

2-{2-[4-({4-[3-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]-3-클로로페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

(i) 3-메톡시벤젠카르보티오아미드의 제조

3-메톡시벤조니트릴 (9.32 g), O,O-디에틸 디티오포스페이트 (11.85 mL) 및 4N 염산 (70 mL) 의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 세정시켜 표제 화합물 (8.51 g) 을 담녹색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.27 (2H, br s), 3.89 (3H, s), 7.10-7.20 (1H, m), 7.36 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m).

(ii) 4-tert-부틸-2-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸의 제조

에탄올 (50 mL) 내 3-메톡시벤젠카르보티오아미드 (4.18 g) 및 1-브로모피나 콜론 (4.48 g) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 연속해서 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=0:100→10:90) 로 정제시켜 표제 화합물 (4.91 g) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.88 (1H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.32 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.50-7.60 (2H, m).

(iii) 3-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)페놀의 제조

4-tert-부틸-2-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸 (4.91 g) 및 48 % 하이드로브롬산 (30 mL) 을 사용하고, 실시예 C-4(ii) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (3.59 g) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (9H, s), 5.08 (1H, s), 6.80-6.85 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.28 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.45-7.55 (2H, m).

(iv) 4-tert-부틸-2-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-1,3-티아졸의 제조

3-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)페놀 (3.13 g), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (2.48 g), 포타슘 카르보네이트 (2.78 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (24 mL) 를 사용하고, 실시예 C-1(i) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (1.49 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38 (9H, s), 6.93 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.49 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.6 Hz).

(v) 4-[3-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]-3-클로로아닐린의 제조

4-tert-부틸-2-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-1,3-티아졸 (1.49 g), 5 % 백금-활성탄 (0.25 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 사용하고, 실시예 C-1(ii) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (1.37 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38 (9H, s), 3.68 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J=2.8, 8.6 Hz), 6.80-6.95 (4H, m), 7.30 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.55-7.65 (2H, m).

(vi) 2-{2-[4-({4-[3-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]-3-클로로페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (277 mg), 4-[3-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)페녹시]-3-클로로아닐린 (359 mg) 및 이소프로필 알코올 (5.0 mL) 를 사용하여, 반응을 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로 실시하였다. 그 다음, 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (3.7 mL) 및 테트라하이드로푸란 (7.5 mL) 를 사용하여 수득된 화합물을 반응시켜 표제 화합물 (163 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (9H, s), 3.70-3.80 (4H, m), 4.02 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.57 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.89 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.34 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.52 (1H, s), 8.75 (1H, s).

실시예 C-7

2-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올의 제조

(i) 2-(3-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸의 제조

3-메톡시벤젠카르보티오아미드 (4.18 g), 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (4.77 g) 및 에탄올 (50 mL) 를 사용하고, 실시예 C-6(ii) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (4.29 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.90 (3H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=1.0 Hz).

(ii) 3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페놀의 제조

2-(3-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 (4.23 g) 및 48 % 하이드로브롬산 (30 mL) 를 사용하고, 실시예 C-4(ii) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (4.61 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.10-5.50 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.33 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.73 (1H, s).

(iii) 2-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸의 제조

3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페놀 (4.00 g), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (3.01 g), 포타슘 카르보네이트 (3.38 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 를 사용하고, 실시예 C-1(i) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (4.82 g) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.96 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.75-7.80 (2H, m), 7.85 (1H, t, J=8.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iv) 3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}아닐린의 제조

2-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 (2.00 g), 5 % 백금-활성탄 (0.33 g) 및 에틸 아세테이트 (15 mL) 를 사용하고, 실시예 C-1(ii) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (1.87 g) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.70 (2H, br s), 6.59 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.81 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.36 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.73 (1H, s).

(v) 2-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (262 mg), 3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}아닐린 (338 mg) 및 이소프로필 알코올 (5.0 mL) 를 사용하여, 반응을 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로 실시하였다. 그 다음, 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (3.4 mL) 및 테트라하이드로푸란 (7 mL) 를 사용하여 수득된 화합물을 반응시켜 표제 화합물 (173 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.70-3.85 (4H, m), 4.02 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.57 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.39 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.6-7.65 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.52 (1H, s), 8.79 (1H, s).

실시예 C-8

N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 (2-{4-[(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (1.01 g), 3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}아닐린 (1.51 g) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 수성 소듐 비카르보네이트를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0) 로 정 제시켰다. 수득된 고체를 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르 및 헥산으로 세정시켜 표제 화합물 (1.88 g) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.45-4.55 (2H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.40 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.74 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.03 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.61 (1H, br s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 (2-{4-[(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)카르바메이트 (1.70 g) 및 10 % (W/W) 염산/메탄올 (12 mL) 의 혼합물을 65 ℃ 에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세정시켜 표제 화합물 (1.53 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.25-3.35 (2H, m), 5.00-5.10 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.5-7.7 (3H, m), 7.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.20-8.40 (3H, m), 8.61 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.10 (1H, br s).

(iii) N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 내 5-(2-아미노에틸)-N-(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg), 메틸설포닐아세트산 (69 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (75 mg) 의 용액에 빙냉하에서 트리에틸아민 (0.23 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (105 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제시키고, 추가로 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 재결정화시켜 표제 화합물 (179 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.12 (3H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.45-4.55 (2H, m), 6.60-6.65 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.51 (1H, s).

실시예 C-9

N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드의 제조

(i) 디페닐메틸 3-하이드록시벤조에이트의 제조

아세톤 (40 mL) 내 3-하이드록시벤조산 (2.76 g) 의 용액에 디페닐디아조메탄 (3.88 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=15:85→35:65). 목적 분획을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (5.16 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.13 (1H, s), 7.03-7.08 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.25-7.46 (11H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.70-7.76 (1H, m).

(ii) 디페닐메틸 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조에이트의 제조

2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (2.81 g), 디페닐메틸 3-하이드록시벤조에이트 (5.16 g), 포타슘 카르보네이트 (3.32 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키 고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 디이소프로필 에테르를 수득된 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (6.93 g) 을 무색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.90 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.12 (1H, s), 7.27-7.46 (11H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.82 (1H, m), 8.02-8.11 (2H, m), 8.40 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iii) 디페닐메틸 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조에이트의 제조

디페닐메틸 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조에이트 (4.60 g) 에 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 5 % 백금-활성탄 (50 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 농축시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=20:80→40:60) 및, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=15:85→35:65) 시켰다. 목적 분획을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (3.58 g) 을 무색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.69 (2H, br s), 6.57 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.6 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 7.26-7.44 (11H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 7.78-7.83 (1H, m).

(iv) 3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (1.04 g), 디페닐메틸 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조에이트 (1.29 g) 및 이소프로필 알코올 (20 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반시켰다. 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물에 트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 아니솔 (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하 농축시켰다. 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴을 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (1.24 g) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.76-3.83 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=4.7 Hz), 4.27-4.33 (2H, m), 4.89 (2H, m), 6.60-6.64 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.75 (10H, m), 7.91 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.01 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.64 (1H, s), 9.91 (1H, m).

(v) N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), tert-부틸아민 (0.038 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (69 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (55 mg), 트리에틸아민 (0.050 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물에 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (106 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 2.36 (1H, br s), 3.69-3.81 (4H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.53-4.60 (2H, m), 5.96 (1H, br s), 6.61 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.27-7.37 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.79 (1H, br s).

실시예 C-10

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(2,2-디메틸프로필)벤즈아미드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), 네오펜틸아민 (0.042 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (69 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (55 mg), 트리에틸아민 (0.050 mL), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 사용하고, 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (116 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.97 (9H, s), 2.30 (1H, br s), 3.25 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.69-3.81 (4H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.53-4.60 (2H, m), 6.14-6.26 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.32-7.44 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.79 (1H, br s).

실시예 C-11

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (0.029 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (69 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (55 mg), 트리에틸아민 (0.050 mL), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 사용하고, 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (125 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (1H, br s), 3.70-3.82 (4H, m), 3.99-4.17 (4H, m), 4.54-4.62 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.67-6.78 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.14-7.20 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.33 (1H, m), 7.40 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.46-7.51 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.78 (1H, br s).

실시예 C-12

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 내 3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg) 의 용액에 트리에틸아민 (0.050 mL) 및 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) (58 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 7N 암모니아/메탄올 (0.086 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용 매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→15:85). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물에 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→15:85). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (95 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.49 (4H, m), 3.84 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.65 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.72 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.36-7.50 (3H, m), 7.58-7.72 (3H, m), 7.98-8.08 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.97 (1H, br s).

실시예 C-13

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-메틸벤즈아미드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 트리에틸아민 (0.050 mL), 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) (58 mg), 2M 메틸아민/테트라하이드로푸란 (0.30 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 사용하고, 실시예 C-12 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (114 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.76 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.50 (4H, m), 3.84 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.65 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.72 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.52 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.07-7.15 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1H, m), 7.46 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.52-7.60 (1H, m), 7.61-7.73 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.35 (1H, s), 8.44-8.53 (1H, m), 8.97 (1H, br s).

실시예 C-14

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]페닐}아미노)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올 하이드로클로라이드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 트리에틸아민 (0.050 mL), 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) (58 mg), 피페리딘 (0.059 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 사용하고, 실시예 C-12 와 동일한 방식으로, 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올을 수득하였다. 화합물을 에틸 아세테이트-에탄올에 용해시키고, 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.3 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (126 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.34-1.68 (6H, m), 3.15-3.75 (8H, m), 3.84 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.81 (2H, m), 6.70 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.86 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=3.3 Hz), 8.74 (1H, s), 9.90 (1H, br s).

실시예 C-15

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올 하이드로클로라이드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), 모르폴린 (0.031 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (69 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (55 mg), 트리에틸아민 (0.050 mL), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 사용하고, 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로, 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올을 수득하였다. 화합물을 에틸 아세테이트-에탄올에 용해시키고, 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.3 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (116 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.20-3.80 (12H, m), 3.85 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.81 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.94 (1H, m), 7.05-7.12 (1H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=3.3 Hz), 8.74 (1H, s), 9.90 (1H, br s).

실시예 C-16

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), 2-메톡시에틸아민 (0.031 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (69 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (55 mg), 트리에틸아민 (0.050 mL), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 사용하고, 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (134 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.07-2.31 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.51-3.66 (4H, m), 3.69- 3.81 (4H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.54-4.60 (2H, m), 6.51-6.59 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.31-7.46 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.51 (1H, s), 8.78 (1H, br s).

실시예 C-17

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), 3,3,3-트리플루오로프로필아민 하이드로클로라이드 (53 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (69 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (55 mg), 트리에틸아민 (0.092 mL), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 사용하고, 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (150 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.08 (1H, br s), 2.37-2.54 (2H, m), 3.64-3.83 (6H, m), 3.99-4.06 (2H, m), 4.55-4.61 (2H, m), 6.48-6.58 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.27 (1H, m), 7.34-7.45 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=2.5 Hz, 9.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.50 (1H, s), 8.78 (1H, br s).

실시예 C-18

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-이소프로필벤즈아미드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), 이소프로필아민 (0.031 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (69 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (55 mg), 트리에틸아민 (0.050 mL), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 사용하고, 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (125 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.13-2.37 (1H, m), 3.69-3.81 (4H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.18-4.31 (1H, m), 4.53-4.60 (2H, m), 5.92-6.02 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.03 (1H, d, J =8.8 Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.30-7.42 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.8 Hz, 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.50 (1H, s), 8.78 (1H, br s).

실시예 C-19

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-사이클로프로필벤즈아미드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), 사이클로프로필아민 (0.025 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (69 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (55 mg), 트리에틸아민 (0.050 mL), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 사용하고, 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (118 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.52-0.73 (4H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.49 (4H, m), 3.84 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.65 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.72 (1H, t, J=4.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.19 (1H, d, J =8.9 Hz), 7.35 (1H, m), 7.44 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.52-7.58 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=4.1 Hz), 8.97 (1H, br s).

실시예 C-20

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(1,1-디메틸프로필)벤즈아미드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), tert-아밀아민 (0.042 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (69 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (55 mg), 트리에틸아민 (0.050 mL), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 사용하고, 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (135 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.40 (6H, s), 1.83 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.70-3.80 (4H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.54-4.60 (2H, m), 5.84 (1H, br s), 6.63 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.79 (1H, br s).

실시예 C-21

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-N-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드의 제조

3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 하이드로클로라이드 (183 mg), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (0.034 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (69 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (55 mg), 트리에틸아민 (0.050 mL), N,N-디메틸포름아미드 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 사용하고, 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (106 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (6H, s), 3.67 (2H, s), 3.69-3.81 (4H, m), 3.98-4.05 (2H, m), 4.54-4.60 (2H, m), 6.23 (1H, br s), 6.62 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.28 (1H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.49 (1H, s), 8.80 (1H, br s).

실시예 C-22

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[5-(2-{[(메틸설포닐)아세틸]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) 메틸 3-{4-[(5-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조에이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (2.08 g), 메틸 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조에이트 (1.94 g) 및 이소프로필 알코올 (20 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물에 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르를 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (3.26 g) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 3.44-3.54 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.43-4.53 (2H, m), 5.12 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.63 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.9 Hz), 8.03 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.52 (1H, s), 8.61 (1H, br s).

(ii) 3-{4-[(5-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산의 제조

메틸 3-{4-[(5-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조에이트 (2.96 g) 에 메탄올 (50 mL), 테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (11 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 물 및 아세트산 (0.63 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감 압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 메탄올-아세토니트릴-디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (2.58 g) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.32 (9H, s), 3.22-3.32 (2H, m), 4.51 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.49 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 7.52 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.75-7.84 (1H, m), 7.97 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.66 (1H, br s).

(iii) 3-(4-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)벤즈아미드 디하이드로클로라이드의 제조

3-{4-[(5-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}벤조산 (524 mg), tert-부틸아민 (0.126 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (230 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (184 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물에 에탄올 (2 mL) 및 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하 여 표제 화합물 (427 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36 (9H, s), 3.23-3.37 (2H, m), 4.96-5.06 (2H, m), 6.74 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J= 2.6 Hz, 8.1 Hz), 7.25 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.35 (1H, m), 7.47 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.58-7.66 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.90 (1H, m), 8.05 (1H, m), 8.27 (3H, br s), 8.74 (1H, s), 10.04 (1H, br s).

(iv) N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[5-(2-{[(메틸설포닐)아세틸]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조

3-(4-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 (166 mg), 메틸설포닐아세트산 (62 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (86 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (69 mg), 트리에틸아민 (0.100 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→15:85). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-에탄올에 용해하고, 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.3 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발 시키고, 수득된 잔여물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (121 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36 (9H, s), 3.06 (3H, s), 3.50-3.61 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.67-4.77 (2H, m), 6.67 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.25 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.37 (1H, m), 7.47 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.60-7.69 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.93 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J= 3.1 Hz), 8.74 (1H, s), 8.78-8.87 (1H, m), 9.99 (1H, br s).

실시예 C-23

N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

(i) 메틸 3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조

3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (2.80 g) 을 농축 황산 (50 g) 및 물 (50 mL) 에 용해하고, 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시켰다. 물 (120 mL) 을 첨가하고, 소듐 니트라이트 (0.942 g) 의 수용액 (20 mL) 을 적가하였다. 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃ 에서 10 분 동안, 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였 다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하 가열하면서 추가 교반하였다. 식게 놔둔 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 메탄올 (30 mL) 에 용해하였다. 농축 염산 (0.9 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=10:90→30:70). 목적 분획을 감압하 농축하여, 표제 화합물 (1.86 g) 을 담황색 분말로서 산출하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.95 (3H, s), 5.49 (1H, s), 7.29 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.87 (1H, m).

(ii) 메틸 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조

2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.48 g), 메틸 3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.86 g), 포타슘 카르보네이트 (1.75 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=5:95→15:85). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물에 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 5 % 백금-활성탄 (90 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 농축하고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=15:85→35:65). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 헥산을 잔여물에 첨가하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (2.50 g) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.76 (2H, br s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, dd, J= 8.6, 2.7 Hz), 6.81 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.94 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.31 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.95 (1H, m).

(iii) 메틸 3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (346 mg), 메틸 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (346 mg) 및 이소프로필 알코올 (5 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (69 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0). 목적 분획을 감압하 농축하여, 표제 화합물 (609 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.93 (3H, s), 3.95-4.00 (2H, m), 4.06-4.12 (2H, m), 4.47-4.53 (2H, m), 4.56-4.63 (2H, m), 6.64 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.83 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.29-7.43 (4H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.00 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.83 (1H, br s).

(iv) 3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-5-(트리플루오로메틸)벤조산의 제조

메틸 3-{4-[(5-{2-[2-(벤조일옥시)에톡시]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (609 mg) 에 메탄올 (12 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 1N 염산 (3 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고,에탄올-아세토 니트릴-디에틸 에테르를 수득된 잔여물에 첨가하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (416 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.50 (4H, m), 3.85 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.56-4.88 (1H, m), 4.68 (2H, t, J= 4.4 Hz), 6.54 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.38 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.52 (1H, m), 7.59-7.80 (3H, m), 7.90 (1H, m), 8.05 (1H, m), 8.40 (1H, s), 9.11 (1H, br s).

(v) N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (322 mg), tert-부틸아민 (0.126 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (138 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (153 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (247 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 3.70-4.82 (4H, m), 4.02 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.57 (2H, t, J= 4.4 Hz), 6.00 (1H, br s), 6.61 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.06 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.29 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 8.8 Hz), 7.93 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.51 (1H, s), 8.87 (1H, br s).

실시예 C-24

N-(tert-부틸)-3-{2-클로로-4-[(5-{2-[(3-하이드록시-3-메틸부타노일)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

(i) 메틸 3-{4-[(5-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (1.48 g), 메틸 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.73 g) 및 이소프로필 알코올 (20 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바 메이트 (0.30 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물에 아세톤 및 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (2.06 g) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.44-4.54 (2H, m), 5.10-5.18 (1H, m), 6.61 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.11 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.20 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.39 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J= 8.9, 2.5 Hz), 8.00 (1H, s), 8.07 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.53 (1H, s), 8.67 (1H, br s).

(ii) 3-{4-[(5-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}-5-(트리플루오로메틸)벤조산의 제조

메틸 3-{4-[(5-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2.42 g) 에 메탄올 (10 mL), 테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 1N 염산 (8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 메탄올-디에틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (2.03 g) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.32 (9H, s), 3.20-3.36 (2H, m), 4.53 (2H, t, J= 6.4 Hz), 6.51 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.10-7.23 (1H, m), 7.39 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.54 (1H, m), 7.63 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.90 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.73 (1H, br s).

(iii) 3-(4-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디하이드로클로라이드의 제조

3-{4-[(5-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-2-클로로페녹시}-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (888 mg), tert-부틸아민 (0.189 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (345 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (276 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세 테이트:헥산=70:30→100:0→메탄올:에틸 아세테이트=10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물에 에탄올 (1 mL) 및 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에탄올 및 디에틸 에테르 을 첨가하고, 침전 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (815 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.37 (9H, s), 3.23-3.38 (2H, m), 5.06 (2H, m), 6.76 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.66-7.75 (1H, m), 7.94-8.55 (7H, m), 8.76 (1H, s), 9.95-10.04 (1H, m).

(iv) N-(tert-부틸)-3-{2-클로로-4-[(5-{2-[(3-하이드록시-3-메틸부타노일)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

3-(4-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 (186 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (53 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (86 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (69 mg), 트리에틸아민 (0.100 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (152 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (6H, s), 1.48 (9H, s), 2.48 (2H, s), 3.54-3.66 (2H, m), 4.41-4.53 (2H, m), 6.01 (1H, br s), 6.57 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.07 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz), 8.10 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.49 (1H, s), 8.72 (1H, br s).

실시예 C-25

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[5-(2-{[(메틸설포닐)아세틸]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조

3-(4-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-클로로 페녹시)-N-(tert-부틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 (186 mg), 메틸설포닐아세트산 (62 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (86 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (69 mg), 트리에틸아민 (0.100 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하고 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→15:85), 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (146 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 3.14 (3H, s), 3.60-3.74 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.40-4.54 (2H, m), 6.06 (1H, br s), 6.58 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.35 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J= 2.3 Hz, 8.8 Hz), 7.87-7.96 (1H, m), 7.97 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.29 (1H, br s), 9.46 (1H, s).

실시예 C-26

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드의 제조

(i) 3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (1.51 g), 메틸 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조에이트 (1.39 g) 및 이소프로필 알코올 (20 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물에 메탄올 (30 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (13.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 및 1N 염산 (13.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔여물을 아세토니트릴-디에틸 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (1.88 g) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.88 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 6.31 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.23-7.34 (3H, m), 7.51 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.59-7.71 (3H, m), 7.99 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.35 (1H, s), 9.90 (1H, br s).

(ii) N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드의 제조

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산 (850 mg), tert-부틸아민 (0.420 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (466 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (368 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하고 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80), 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물 (630 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 1.66 (1H, br s), 4.08-4.16 (2H, m), 4.35-4.42 (2H, m), 5.99 (1H, br s), 6.16 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.30-7.37 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J= 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.23 (1H, s), 9.68 (1H, br s).

실시예 C-27

tert-부틸 {4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]사이클로헥실}카르바메이트의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (300 mg), tert-부틸 [4-(4-아미노-2-클로로페녹시)사이클로헥실]카르바메이트(384 mg) 및 이소프로필 알코올 (7.0 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 및 포화 수성 소듐 하이드로젠카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→80:20). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 미정 제 생성물을 메탄올 (5.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (1.0 mL) 에 용해하고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90) 에 적용하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여, 표제 화합물 (163 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.20-1.52 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.82-2.14 (4H, m), 3.25-3.32 (4H, m), 3.81 (2H, t, J= 4.9 Hz), 4.15-4.29 (1H, m), 4.60-4.72 (3H, m), 6.48 (1H, d, J= 3 Hz), 6.80-6.83 (1H, m), 7.17 (1H, d, J= 9 Hz), 7.46-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, d, J= 3 Hz), 7.77 (1H, d, J= 3 Hz), 8.26 (1H, s), 8.68 (1H, br s).

실시예 C-28

tert-부틸 {3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤 로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}카르바메이트의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (165 mg), tert-부틸 [3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]카르바메이트 (200 mg), 이소프로필 알코올 (7.0 mL), 메탄올 (5.0 mL), 테트라하이드로푸란 (1.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.5 mL) 을 사용하고, 실시예 C-27 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (90 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.45 (9H, s), 3.49 (4H, s), 3.83 (2H, t, J= 4.7 Hz), 4.63-4.72 (3H, m), 6.51 (2H, d, J= 3 Hz), 7.12-7.24 (4H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.43 (1H, s).

실시예 C-29

tert-부틸 [3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바메이트의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (206 mg), tert-부틸 [3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바메이트 (300 mg), 이소프로필 알코올 (10 mL), 메탄올 (2.0 mL), 테트라하이드로푸란 (1.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-27 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (53 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.53 (9H, s), 3.72-3.82 (5H, m), 4.02 (2H, t, J= 4.9 Hz), 4.58 (2H, t, J= 4.9 Hz), 6.36 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.58 (2H, d, J= 4.7 Hz), 6.66 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.07 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.23-7.25 (2H, m), 7.62 (1H, dt, J= 8.9, 2.1 Hz), 7.87 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.79 (1H, s).

실시예 C-30

N-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-{[2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판올]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드의 제조

(i) 5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드의 제조

1-메틸-2-피롤리돈 (15 mL) 중의 tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (267 mg) 및 tert-부틸 [3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]카르바메이트 (430 mg) 의 용액을 120 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=19:1→3:2→에틸 아세테이트) 로 정제하여, 갈색 고체를 산출하였다. 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 수득된 고체의 용액에 2N 염산 (10 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가 농축하였다. 디이소프로필 에테르를 잔여물에 첨가하고, 수득 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 (342 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.26-3.34 (2H, m), 5.04-5.13 (2H, m), 6.76-7.05 (4H, m), 7.28-7.69 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.45 (3H, br s), 8.76 (1H, s), 10.39 (2H, br s).

(ii) N-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-{[2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판올]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드 (114 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (210 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (380 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (41 mg), 트리에틸아민 (1.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 에 용해하고, N-메틸모르폴린 (1.0 mL) 및 2,2-디메틸프로판올 클로라이드 (0.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 포화 수성 소듐 하이드로젠카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하고, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→에틸 아세테이트:메탄올=80:20) 로 정제하고, 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로 결정화하여, 표제 화합물 (82 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.19 (9H, s), 1.14 (6H, s), 2.96 (3H, s), 3.39-3.50 (2H, m), 4.55-4.59 (2H, m), 6.49 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.66-6.68 (1H, m), 7.17-7.74 (6H, m), 7.97 (1H, s), 8.22 (1H, br s), 8.34 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.26 (1H, s).

실시예 C-31

N-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드 (860 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (700 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.10 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (50 mg), 트리에틸아민 (3.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (30 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (850 mg) 을 산출하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.41(6H, s), 2.96 (3H, s), 3.39-3.51 (2H, m), 4.54-4.59 (2H, m), 5.32 (2H, m), 6.07-6.11 (2H, m), 6.29 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.53 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.94-6.71 (1H, m), 7.11 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 7.70 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.10 (1H, br s), 8.34 (1H, s), 8.91 (1H, s).

실시예 C-32

N-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-{[2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판올]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드 (80 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (87 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (210 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (71 mg), 트리에틸아민 (0.9 mL) 및 테트라하이드로푸란 (8.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-31 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (89 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.41 (6H, s), 1.64 (6H, s), 2.96 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.41-3.52 (2H, m), 4.55-4.59 (2H, m), 6.49 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.73-6.76 (1H, m), 7.17-7.76 (6H, m), 7.99 (1H, d. J= 3.2 Hz), 8.22 (1H, br s), 8.34 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.52 (1H, s).

실시예 C-33

N-{2-[4-({4-[3-(아세틸아미노)페녹시]-3-클로로페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

N-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드 (91 mg), 트리에틸아민 (0.2 mL), 아세트산 무수물 (0.3 mL) 및 테트라하이드로푸란 (7.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 포화 수성 소듐 하이드로젠카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하고, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→80:20) 로 정제하여, 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로 결정화하여, 표제 화합물 (84 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.41(6H, s), 2.00 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.39-3.50 (2H, m), 4.55-4.59 (2H, m), 6.49 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.63-6.68 (1H, m), 7.23-7.30 (4H, m), 7.59 (1H, s), 7.72-7.75 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.20 (1H, br s), 8.34 (1H, s), 8.65 (1H, s), 10.00 (1H, s).

실시예 C-34

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올의 제조

tert-부틸 {3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}카르바메이트 (120 mg) 를 메탄올 (7.0 mL) 에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (8.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 8N 소듐 하이드록사이드 수용액 (8.0 mL) 및 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였 다. 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축하고, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→80:20) 로 정제하고, 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (59 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.49 (4H, s), 3.81-3.85 (2H, m), 4.62-4.65 (2H, t, J= 4.8Hz), 4.71 (1H, m), 5.32 (2H, m), 6.06-6.09 (2H, m), 6.27 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.51 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.94-6.70 (1H, m), 7.11 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.70 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.95 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.93 (1H, s).

실시예 C-35

N-(tert-부틸)-N'-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}우레아의 제조

(i) 2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (206 mg), tert-부틸 [3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]카르바메이트 (300 mg) 및 이소프로필 알코올 (7.0 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 및 소듐 하이드로젠카르보네이트 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=80:20→0:100). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올 (8.0 mL) 에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (8.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-34 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (370 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.76-3.80 (2H, m), 3.87-3.94 (2H, m), 4.22-4.35 (2H, m), 4.85-4.93 (2H, m), 6.62-6.77 (3H, m), 6.87-7.18 (3H, m), 7.30-7.71 (8H, m), 7.90 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.65 (1H, s).

(ii) N-(tert-부틸)-N'-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}우레아의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (200 mg) 를 톨루엔 (10 mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (0.9 mL) 및 2-이소시아나토-2-메틸프로판 (0.4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→15:85). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 메탄올 (6.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 에 용해시켰다. 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (74 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.26 (9H, s), 3.49 (4H, s), 3.83 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, m), 5.93 (1H, s), 6.43-6.52 (2H, m), 6.96-7.21 (4H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.98 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.92 (1H, s).

실시예 C-36

N-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-3,3-디메틸부탄아미드의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (270 mg), 트리에틸아민 (1.9 mL), 3,3-디메틸부타노일 클로라이드 (0.3 mL) 및 테트라하이드로푸란 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 포화 수성 소듐 하이드로젠카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→80:20). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 메탄올 (6.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 에 용해시켰다. 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여 물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (126 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.00 (9H, s), 2.15 (2H, s), 3.49 (4H, s), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.66 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, m), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.68-6.70 (1H, m), 7.16-7.37 (4H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 7.99 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.94 (1H, s), 9.85 (1H, s).

실시예 C-37

N-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (260 mg), 3-하이드록시-2,2-디메틸프로판산 (200 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하 이드로클로라이드 (621 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (70 mg), 트리에틸아민 (2.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 메탄올 (6.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 에 용해시키고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (84 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.30 (6H, s), 3.49 (4H, s), 3.56 (2H, br s), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, s), 4.73 (1H, m), 6.50 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.64 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.15-7.38 (4H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 7.99 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.34 (1H, s), 8.94 (1H, s), 9.90 (1H, s).

실시예 C-38

N-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-1-메틸사이클로프로판카르복스아미드의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (200 mg), 1-메틸사이클로프로판카르복실산 (179 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (600 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (70 mg), 트리에틸아민 (2.3 mL), 테트라하이드로푸란 (20 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL), 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 및 에탄올 (6.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-37 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (69 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.59-0.62 (2H, m), 1.04-1.08 (2H, m), 1.37 (3H, s), 3.49 (4H, s), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.66 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, m), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.60-6.70 (1H, m), 7.15 (1H, d, J= 6.0 Hz), 7.23-7.41 (3H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.70 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.98 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.36 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.22 (1H, s).

실시예 C-39

2-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(2,2-디메틸프로필)아미노]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (220 mg) 를 디클로로메탄 (7.0 mL) 에 현탁시키고, 아세트산 (0.7 mL), 분자체 4A (300 mg) 및 피발알데하이드 (120 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세트옥시브로하이드라이드 (470 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→15:85). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 메탄올 (6.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 에 용해시켰다. 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (67 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (9H, s), 2.77 (2H, d, J= 6.0 Hz), 3.49 (4H, s), 3.83 (2H, t, J= 4.7 Hz), 4.63-4.72 (3H, m), 5.63 (1H, t, J= 6.0 Hz), 6.02-6.05 (1H, m), 6.24 (1H, t, J= 3.0 Hz), 6.34-6.36 (1H, m), 6.51 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.00 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.08 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.68 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.95 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.91 (1H, s).

실시예 C-40

N-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리 미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄아미드의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (50 mg), 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄산 (47 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (125 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (5 mg), 트리에틸아민 (0.7 mL), 테트라하이드로푸란 (7.0 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.5 mL), 테트라하이드로푸란 (3.0 mL) 및 메탄올 (2.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-37 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (25 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18 (3H, d, J= 6.0 Hz), 2.26-2.85 (3H, m), 3.49 (4H, s), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.66 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, m), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.68-6.70 (1H, m), 7.14-7.38 (4H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 7.99 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.95 (1H, s), 10.14 (1H, s).

실시예 C-41

N-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리 미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-N'-사이클로헥실우레아의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (240 mg), 톨루엔 (15 mL), 트리에틸아민 (2.0 mL), 사이클로헥실이소시아네이트 (137 mg), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (3.0 mL), 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 및 메탄올 (6.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-35(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (56 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.09-1.82 (10H, m), 3.34-3.51 (1H, m), 3.49 (4H, s), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, m), 6.00 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.46-6.52 (2H, m), 6.96-7.21 (4H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 7.98 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.34 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.93 (1H, s).

실시예 C-42

N-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아 미드의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (201 mg), 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판산 (175 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (415 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (47 mg), 트리에틸아민 (1.8 mL), 테트라하이드로푸란 (28 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (4.0 mL), 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 및 메탄올 (6.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-37 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (47 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.01 (3H, s), 3.49 (4H, s), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.65 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, m), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.60-6.70 (1H, m), 7.14 (1H, d, J= 6.0 Hz), 7.22-7.45 (3H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.71 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.98 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.36 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.22 (1H, s).

실시예 C-43

N-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복스아미드의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (220 mg), 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복실산 (300 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (450 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (110 mg), 트리에틸아민 (2.6 mL), 테트라하이드로푸란 (15 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (4.0 mL), 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 및 메탄올 (6.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-37 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (23 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14-1.31 (2H, m), 1.42-1.45 (2H, m), 3.49 (4H, s), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, m), 6.51 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.70-6.73 (1H, m), 7.15-7.41 (4H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.99 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.84 (1H, s).

실시예 C-44

N-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-N'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)우레아의 제조

1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) (401 mg) 의 톨루엔 (10 mL) 중 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (250 mg) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (220 mg) 및 트리에틸아민 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 메탄올 (8.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (2.0 mL) 에 용해시켰다. 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (12 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.09-1.82 (4H, m), 3.20-3.63 (4H, m), 3.33-3.55 (1H, m), 3.49 (4H, s), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, m), 6.00 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.45-6.52 (2H, m), 6.97-7.21 (4H, m), 7.59-7.71 (2H, m), 7.99 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.34 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.94 (1H, s).

실시예 C-45

N-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}사이클로프로판카르복스아미드의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (200 mg), 사이클로프로판카르복실산 (200 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로 클로라이드 (470 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (42 mg), 트리에틸아민 (2.0 mL), 테트라하이드로푸란 (29 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (3.0 mL), 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 및 메탄올 (6.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-37 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (98 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.76-0.78 (2H, m), 1.04 (2H, d, J= 6.0 Hz), 1.71-1.75 (1H, m), 3.49 (4H, s), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.66 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, m), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.62-6.66 (1H, m), 7.17 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.23-7.31 (3H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 7.99 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.94 (1H, s), 10.25 (1H, s).

실시예 C-46

N-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (200 mg), 3-하이드록시- 3-메틸부탄산 (200 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (470 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (41 mg), 트리에틸아민 (1.8 mL), 테트라하이드로푸란 (28 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL), 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 및 메탄올 (6.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-37 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (53 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.21 (6H, s), 2.38 (2H, s), 3.49 (4H, s), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, s), 4.73 (1H, m), 6.51 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.63 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.15-7.37 (4H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 7.99 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.34 (1H, s), 8.94 (1H, s), 9.87 (1H, s).

실시예 C-47

N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노일)아미노]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 중 5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-아미노페녹시)- 3-클로로페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드 (150 mg), 3-하이드록시-3-메틸 부탄산 (42 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (357 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (18 mg) 및 트리에틸아민 (0.9 mL) 을 사용하고, 실시예 C-31 과 동일한 방식으로, 반응을 수행하였다. 테트라하이드로푸란 (7.0 mL) 중 3-하이드록시-2,2-디메틸프로판산 (200 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (460 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (150 mg), 트리에틸아민 (2.0 mL) 및 수득된 미정제 생성물을 사용하고, 실시예 C-31 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (90 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.48 (2H, s), 2.80 (2H, br s), 3.59 (2H, s), 3.57-3.65 (2H, m), 4.45-4.51 (2H, m), 6.62 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.05-7.44(8H, m), 7.73 (1H, dd, J= 8.7 Hz, 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.30 (1H, s), 8.50 (1H, s).

실시예 C-48

N-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리 미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}프로판아미드의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아미노페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (200 mg), 프로피온산 (0.5 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (560 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (67 mg), 트리에틸아민 (2.1 mL), 테트라하이드로푸란 (10 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL), 테트라하이드로푸란 (6.0 mL) 및 메탄올 (6.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-37 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (70 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.04 (3H, t, J= 7.5 Hz), 2.28 (2H, dd, J= 7.5 Hz), 3.49 (4H, s), 3.84 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.73 (1H, m), 6.51 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.63 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.15-7.32 (4H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 7.99 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.34 (1H, s), 8.94 (1H, s), 9.92 (1H, s).

실시예 C-49

tert-부틸 4-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤 로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

(i) tert-부틸 4-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (7.27 g) 및 tert-부틸 4-(3-하이드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (11.5 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (42 mL) 에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트 (8.28 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL) 로 희석하고 물 (300 mL) 로 세정하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=100/0→60/40) 처리하여 표제 화합물 (17.6 g) 을 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.84 (2H, d, J= 13 Hz), 2.60-2.90 (3H, m), 4.23 (2H, m), 6.87 (1H, d, J= 9 Hz), 6.92 (2H, m), 7.12 (1H, d, J= 8 Hz), 7.37 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 8.38 (1H, d, J= 3 Hz).

(ii) tert-부틸 4-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 4-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.9 g) 를 에탄올 (43 mL)/물 (4.81 mL) 에 현탁시키고, 칼슘 클로라이드 (270 mg) 를 여기에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 10 분 동안 교반하면서 가열에 의해 용해시켰다. 환원철 (1.63 g) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 잔여 고체를 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석하고 포화 염수 (80 mL) 로 세정하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=80/20→60/40) 로 정제하여 표제 화합물 (1.71 g) 을 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.80 (2H, d, J= 13 Hz), 2.58 (1H, m), 2.77 (2H, t, J= 13 Hz), 3.69 (2H, br s), 4.22 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 6.60-6.90 (5H, m), 7.20 (1H, t, J= 8 Hz).

(iii) tert-부틸 4-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), tert-부틸 4-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (260 mg) 및 이소프로필 알코올 (1.5 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 희석하고, 수성 소듐 비카르보네이트 (40 mL) 로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=90/10→0/100) 로 정제하고, 목적 분 획을 감압하 농축시켰다. 수득된 잔여물을 메탄올 (1.89 mL) 에 용해시키고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.433 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (0.433 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 희석하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시키고, 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=100/0→85/15) 처리하여 표제 화합물 (88 mg) 을 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.50-1.80 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.77 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.79 (2H, m), 4.01 (2H, t, J= 5 Hz), 4.21 (2H, m), 4.55 (2H, t, J= 5 Hz), 6.59 (1H, d, J= 3 Hz), 6.79 (2H, m), 6.90 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.00 (1H, d, J= 9 Hz), 7.18-7.30 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.86 (1H, d, J= 3 Hz), 8.49 (1H, s), 8.78 (1H, br s).

실시예 C-50

N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페 닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (83 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (75 mg), 트리에틸아민 (0.23 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (105 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하고, 실시예 C-8(iii) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (171 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.70 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.6-3.75 (2H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.25-7.45 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.80-7.95 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.36 (1H, s), 8.53 (1H, s).

실시예 C-51

N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페 닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-(3-클로로-4-{3-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페녹시}페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (59 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (75 mg), 트리에틸아민 (0.23 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (105 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하고, 실시예 C-8(iii) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (95.3 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (6H, s), 2.48 (2H, s), 3.60-3.70 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.40 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.60-7.80 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.63 (1H, s).

실시예 C-52

N-(3-{2-클로로-4-[(6-시아노-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}페닐)사이클로프로판카르복스아미드의 제조

디이소프로필아민 (545 mg) 의 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 용액에 n-부틸리튬 (2.9 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 4-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (603 mg) 을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, p-톨루엔설포닐 시아나이드 (1300 mg) 를 여기에 첨가하고, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 -40 ℃ 로 가온시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20→30:70) 로 정제하였다. 감압하 농축시킨 후, 생성된 결정을 이소프로필 알코올 (7.0 mL) 에 용해시켰다. N-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드 (232 mg) 를 여기에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압하 농축시킨 후, 물 및 소듐 하이드로젠카르보네이트 포화 수용액를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=80:20→0:100) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (103 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.77(4H, d, J= 6.1 Hz), 1.73-1.81 (1H, m), 4.31 (3H, s), 6.66-6.70 (1H, m), 7.21-7.40 (4H, m), 7.53 (1H, s), 7.62 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.90 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.87 (1H, br s), 10.25 (1H, s).

실시예 C-53

N-{2-[4-({3,5-디클로로-4-[3-(디메틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) 3,5-디클로로-4-[3-(디메틸아미노)페녹시]아닐린의 제조

3-(디메틸아미노)페놀 (470 mg) 및 1,3-디클로로-2-아이오도-5-니트로벤젠 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 용액에 포타슘 카르보네이트 (850 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제하고 수득된 미정제 생성물을 15 % 함수 에탄올 (23 mL) 에 용해시켰다. 환원철 (750 mg) 및 칼슘 클로라이드 (120 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 감압하 농축시켰 다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (402 mg) 을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.85 (6H, s), 5.58 (2H, s), 5.88 (1H, dd, J=1.9 Hz, 8.0 Hz), 6.19 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.37 (1H, dd, J=1.9 Hz, 8.0 Hz), 6.69 (2H, s), 7.04 (1H, t, J=8.3 Hz).

(ii) N-{2-[4-({3,5-디클로로-4-[3-(디메틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (150 mg), 3,5-디클로로-4-[3-(디메틸아미노)페녹시]아닐린 (150 mg) 및 이소프로필 알코올 (8.0 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 반응 혼합물에 수성 소듐 비카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0) 로 정제하고, 수득된 미정제 생성물 (150 mg) 을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (5.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물 70 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 에탄올 및 디이소프로필 에테르를 잔여물에 첨가하고, 침전된 분말을 여과하여 수집하고 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 mL) 에 용해하였다. 메틸설포닐아세트산 (70 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (160 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (70 mg) 및 트리에틸아민 (0.15 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (74 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.89 (6H, s), 3.11 (3H, s), 3.44-3.49 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.55-4.59 (2H, m), 5.89-7.11 (5H, m), 7.66-8.69 (5H, m), 8.77 (1H, s).

실시예 C-54

N-(tert-부틸)-3-{2-클로로-4-[(5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미 노]페녹시}벤즈아미드의 제조

(i) 메틸 3-{2-클로로-4-[(5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}벤조에이트의 제조

4-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.01 g), 메틸 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조에이트 (1.39 g) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 에틸 아세테이트-디에틸 에테르를 잔여물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 (1.77 g) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.90 (3H, s), 4.15 (3H, s), 6.56 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.83 (1H, br s), 7.06 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.40 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.51 (1H, s).

(ii) 3-{2-클로로-4-[(5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}벤조산의 제조

메틸 3-{2-클로로-4-[(5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹 시}벤조에이트 (1.68 g) 에 메탄올 (20 mL), 테트라하이드로푸란 (5 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (8.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 1N 염산 (8.2 mL), 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르를 여기에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하여, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하고, 표제 화합물 (1.62 g) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.16 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.24-7.32 (3H, m), 7.51 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.64-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.62 (1H, br s).

(iii) N-(tert-부틸)-3-{2-클로로-4-[(5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}벤즈아미드의 제조

3-{2-클로로-4-[(5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}벤조산 (197 mg), tert-부틸아민 (0.105 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (115 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (92 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (215 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 4.15 (3H, s), 5.96 (1H, br s), 6.56 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.85 (1H, br s), 7.02 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.31-7.44 (4H, m), 7.80 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.50 (1H, s).

실시예 C-55

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(디에틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N,N-디에틸아닐린의 제조

3-(디에틸아미노)페놀 (920 mg), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.01 g), 포타슘 카르보네이트 (1.38 g), N,N-디메틸포름아미드 (20 mL), 5 % 백금-활성탄 (300 mg), 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 메탄올 (5.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-6(iv) 및 (v) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (954 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06-1.12 (6H, m), 3.25-3.34 (4H, m), 5.26 (2H, s), 5.94- 6.57 (4H, m), 6.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.12 (1H, t, J=8.3 Hz).

(ii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(디에틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N,N-디에틸아닐린 (150 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (150 mg), 이소프로필 알코올 (10 mL), 테트라하이드로푸란 (15 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (5.0 mL), 메틸설포닐아세트산 (190 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (290 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (10 mg), 트리에틸아민 (4.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 를 사용하고, 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (117 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.05-1.10 (6H, m), 3.10 (3H, s), 3.27-3.34 (4H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.53-4.57 (2H, m), 6.00-6.49 (4H, m), 7.07-7.91 (5H, m), 8.32 (1H, s), 8.62-8.68 (2H, m).

실시예 C-56

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(디에틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N,N-디에틸아닐린 (150 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (150 mg), 이소프로필 알코올 (10 mL), 테트라하이드로푸란 (15 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (5.0 mL), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (75 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (191 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.0 mg), 트리에틸아민 (0.3 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 을 사용하여 실시예 C-53(ii) 에서 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (94 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.05-1.17 (12H, m), 2.20 (2H, s), 3.24-3.34 (4H, m), 3.37-3.44 (2H, m), 4.48-4.53 (2H, m), 4.65 (1H, s), 6.01-6.48 (4H, m), 7.06-7.97 (5H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.80 (1H, s).

실시예 C-57

N-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드의 제조

N-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드 (70 mg) 및 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (63 mg) 의 혼합물을 이소프로필 알코올 (3 mL) 에 용해하고, 피리딘 하이드로클로라이드 (5 mg) 를 여기에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=10:90→0:100→에틸 아세테이트:메탄올=90:10)로 정제하고, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 결정으로 표제 화합물 (49 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.16 (9H, s), 3.86-3.89 (2H, m), 4.52-4.55 (2H, m), 6.50- 6.66 (2H, m), 7.18-7.97 (7H, m), 8.33 (1H, s), 9.22 (1H, s), 9.83 (1H, br s).

실시예 C-58

2-[4-({3-클로로-4-[3-(디에틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N,N-디에틸아닐린 (112 mg), 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (100 mg), 이소프로필 알코올 (5.0 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (5.0 mL) 및 메탄올 (10 mL) 을 사용하여 실시예 C-57 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (52 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.05-1.09 (6H, m), 3.26-3.33 (4H, m), 3.85-3.88 (2H, m), 4.51-4.54 (2H, m), 5.99-6.41 (3H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05-7.94 (5H, m), 8.32 (1H, s), 9.76 (1H, br s).

실시예 C-59

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-(1-메틸사이클로헥실)벤즈아미드의 제조

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산 (170 mg), 1-메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 (180 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (115 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (92 mg), 트리에틸아민 (0.170 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연이어 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80) 를 하고, 목적 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 백색 분말로서 표제 화합물 (92 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.70 (13H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.35-4.42 (2H, m), 5.86 (1H, br s), 6.14 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.68 (1H, br s), 6.97-7.12 (3H, m), 7.30-7.45 (4H, m), 7.81 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.23 (1H, s), 9.69 (1H, br s).

실시예 C-60

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-사이클로헥실벤즈아미드의 제조

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산 (170 mg), 사이클로헥산아민 (119 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (115 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (92 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연이어 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80). 목적 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 백색 분말로서 표제 화합물 (178 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.82 (8H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 3.86-4.01 (1H, m), 4.01-4.18 (2H, m), 4.37-4.44 (2H, m), 6.03 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.04-6.12 (1H, m), 6.22 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.98-7.11 (3H, m), 7.32-7.44 (4H, m), 7.79 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.28 (1H, s), 9.57 (1H, br s).

실시예 C-61

N-(tert-부틸)-3-(4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-메틸페녹시)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) 메틸 3-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조에이트의 제조

메틸 3-하이드록시벤조에이트 (3.04 g), 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (3.10 g), 포타슘 카르보네이트 (4.15 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연이어 세정하고, 무수 마 그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=5:95→15:85). 목적 분획을 감압하에 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (5.66 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.41 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65-7.68 (1H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.8 Hz).

(ii) 3-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조산의 제조

메틸 3-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조에이트 (5.66 g)에 이소프로필 알코올 (100 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (25 mL) 을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하여 백색 분말로서 표제 화합물 (4.54 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.41 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70-7.74 (1H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 8.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.9 Hz).

(iii) N-(tert-부틸)-3-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤즈아미드의 제조

3-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조산 (820 mg), 티오닐 클로라이드 (0.438 mL), N,N-디메틸포름아미드 (한 방울) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드 (0.656 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 다시 감압하에 농축하였다. 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 잔여물의 용액을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸아민 (439 mg) 및 트리에틸아민 (0.627 mL) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=10:90→30:70). 목적 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 백색 분말로서 표제 화합물 (948 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.40 (3H, s), 5.93 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 1.2 Hz, 2.5 Hz, 7.8 Hz), 7.40-7.53 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.8 Hz).

(iv) 3-(4-아미노-2-메틸페녹시)-N-(tert-부틸)벤즈아미드의 제조

에틸 아세테이트 (20 mL) 중 N-(tert-부틸)-3-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤즈아미드 (948 mg) 의 용액에 5 % 의 백금-활성탄 (50 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온의 수소 대기 하에서 6시간 동안 교반하였다. 결정을 여과해내고, 여과물을 농축하고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=25:75→45:55). 목적 분획을 감압하에 농축하여 적자주색 오일로서 표제 화합물 (892 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 2.08 (3H, s), 3.56 (2H, br s), 5.89 (1H, br s), 6.51 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.4 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87-6.94 (1H, m), 7.22-7.30 (3H, m).

(v) N-(tert-부틸)-3-(4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-메틸페녹시)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (121 mg), 3-(4-아미노-2-메틸페녹시)-N-(tert-부틸)벤즈아미드 (119 mg) 및 이소프로필 알코올 (5 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 소듐 하이드로젠 카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0). 목적 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하고, 여과로 수집하였다. 수득된 분말에 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80). 목적 분획을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트-에탄올 및 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.4 mL) 중 용해된 잔여물을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 분말로서 표제 화합물 (139 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36 (9H, s), 2.20 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.69 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.30-6.55 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 7.81 (1H, br s), 7.99 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.72 (1H, s), 10.77 (1H, br s).

실시예 C-62

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-메틸벤즈아미드의 제조

(i) 메틸 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조에이트의 제조

메틸 3-하이드록시벤조에이트 (8.20 g), 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (9.46 g), 포타슘 카르보네이트 (11.2 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 을 사용하여 실시예 C-61(i)과 동일한 방식으로, 담황색 고체로서 표제 화합물 (16.0 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.92 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 0.8 Hz, 2.6 Hz, 8.0 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.70-7.73 (1H, m), 7.91-7.97 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz).

(ii) 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조산의 제조

메틸 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조에이트 (7.08 g), 이소프로필 알코올 (150 mL), 테트라하이드로푸란 (50 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (25.3 mL) 을 사용하여 실시예 C-61(ii)과 동일한 방식으로, 백색 분말로서 표제 화합물 (5.31 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.56 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.76-7.79 (1H, m), 7.97-8.03 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.6 Hz).

(iii) N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-니트로페녹시)-N-메틸벤즈아미드의 제조

3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조산 (881 mg), 티오닐 클로라이드 (1.09 mL), N,N-디메틸포름아미드 (한 방울), 톨루엔 (10 mL), 테트라하이드로푸란 (5 mL), N-메틸-tert-부틸아민 (523 mg), 트리에틸아민 (0.627 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 사용하여 실시예 C-61(iii)과 동일한 방식으로, 무색 오일로서 표제 화합물 (1.14 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 2.87 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz).

(iv) 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)-N-메틸벤즈아미드의 제조

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-니트로페녹시)-N-메틸벤즈아미드 (1.14 g), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 5 % 의 백금-활성탄 (50 mg) 를 사용하여 실시예 C-61(iv)과 동일한 방식으로, 황색 분말로서 표제 화합물 (868 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 2.84 (3H, s), 3.69 (2H, br s), 6.55 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.86-6.93 (3H, m), 7.03-7.08 (1H, m), 7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz).

(v) N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-메틸벤즈아미드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (121 mg), 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)-N-메틸벤즈아미드 (133 mg) 및 이소프로필 알코올 (5 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 소듐 하이드로젠 카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0). 목적 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔여물에 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 처리하였다 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80). 목적 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 백색 분말로서 표제 화합물 (173 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 2.86 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.38 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.19 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.50-6.90 (1H, m), 6.95-7.03 (4H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.26-7.39 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.26 (1H, s), 9.73 (1H, br s).

실시예 C-63

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-(1-에티닐사이클로헥실)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산 (170 mg), 1-에티닐사이클로헥산아민 (148 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (115 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (92 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연이어 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80)로 처리하였다. 목적 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-에탄올에 용해하고, 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.4 mL) 을 여기에 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 분말로서 표제 화합물 (160 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.20-1.37 (1H, m), 1.43-1.64 (5H, m), 1.71-1.88 (2H, m), 2.04-2.18 (2H, m), 3.16 (1H, s), 3.85-3.95 (2H, m), 4.64-4.74 (2H, m), 6.20-6.40 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.1 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.98-8.03 (1H, m), 8.17 (1H, br s), 8.76 (1H, s), 10.76-10.86 (1H, m).

실시예 C-64

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-(1,1-디메틸프로프-2-인-1-일)벤즈아미드의 제조

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산 (170 mg), 3-아미노-3-메틸-1-부틴 (120 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (115 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (92 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 사용하여 실시예 C-59 와 동일한 방식으로, 백색 분말로서 표제 화합물 (155 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.75 (6H, s), 2.37 (1H, s), 4.13 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.39 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.15 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.25 (1H, br s), 6.45 (1H, br s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.31-7.45 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.23 (1H, s), 9.62 (1H, br s).

실시예 C-65

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-(1-에틸사이클로헥실)벤즈아미드의 제조

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산 (170 mg), 1-에틸사이클로헥산아민 (153 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (115 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (92 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 사용하여 실시예 C-59 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (136 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.70 (8H, m), 1.88 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.10-2.21 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.38 (2H, t, J = 4.5 Hz), 5.70 (1H, br s), 6.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.50 (1H, br s), 6.99 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04-7.11 (1H, m), 7.30-7.44 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.23 (1H, s), 9.64 (1H, br s).

실시예 C-66

3-{2-클로로-4-[(5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-메틸사이클로헥실)벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조

3-{2-클로로-4-[(5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}벤조산 (197 mg), 1-메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 (150 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (144 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (115 mg), 트리에틸아민 (0.139 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 사용하여 실시예 C-63 와 동일한 방식으로, 백색 분말로서 표제 화합물 (178 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.18-1.57 (8H, m), 1.31 (3H, s), 2.13-2.29 (2H, m), 4.29 (3H, s), 6.62-6.65 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55-7.68 (3H, m), 7.91- 7.98 (2H, m), 8.71 (1H, s), 9.78-9.94 (1H, m).

실시예 C-67

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-(1-메틸사이클로펜틸)벤즈아미드의 제조

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산 (212 mg), 1-메틸사이클로펜탄아민 하이드로클로라이드 (136 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (144 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (101 mg), 트리에틸아민 (0.139 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 사용하여 실시예 C-59 와 동일한 방식으로, 백색 분말로서 표제 화합물 (162 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (3H, s), 1.65-1.82 (6H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.39 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.06 (1H, br s), 6.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.52 (1H, br s), 7.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.30-7.37 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, s), 9.66 (1H, br s).

실시예 C-68

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) 3-클로로-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]아닐린의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페놀 (1.0 g) 및 1-요오도-3-메틸부탄 (1.0 mL) 의 용액에 세슘 카르보네이트 (1.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=1:0→1:1)로 정제하였다. 수득된 미정제 생성물을 15 % 의 함수 에탄올 (25 mL) 에 용해하고, 환원철 (1.60 g) 및 칼슘 클로라이드 (220 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 8시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1 →1:1)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (806 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89-0.92 (6H, m), 1.53-1.60 (2H, m), 1.70-1.79 (1H, m), 3.91-3.95 (2H, m), 5.33 (2H, s), 6.31-6.33 (2H, m), 6.53-6.60 (2H, m), 6.71-6.72 (1H, m), 6.88-6.91 (1H, m), 7.14-7.20 (1H, m).

(ii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

3-클로로-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]아닐린 (250 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (250 mg), 이소프로필 알코올 (20 mL), 에틸 아세테이트 (10 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (15 mL), 메틸설포닐아세트산 (72 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (187 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (10 mg), 트리에틸아민 (1.5 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 사용하여 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (277 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91-0.93 (6H, m), 1.56-1.78 (3H, m), 3.10 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 3.95-4.05 (4H, m), 4.52-4.60 (2H, m), 6.43-6.70 (4H, m), 7.16-7.94 (5H, m), 8.34 (1H, s), 8.64-8.68 (2H, m).

실시예 C-69

N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) 3-클로로-4-{3-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페녹시}아닐린의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페놀 (1.0 g) 및 1-브로모-3-메틸부트-2-엔 (1.5 mL) 의 용액에 세슘 카르보네이트 (1.8 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=1:0→1:1)로 정제하였다. 수득된 미정제 생성물을 15 % 의 함수 에탄올 (25 mL) 에 용해하고, 환원철 (1.60 g) 및 칼슘 클로라이드 (220 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 8시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→1:1)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (730 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.62-1.71 (6H, m), 4.42-4.47 (2H, m), 5.32-5.36 (1H, m), 6.32-6.35 (2H, m), 6.56-6.59 (2H, m), 6.71-6.72 (1H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m).

(ii) N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

3-클로로-4-{3-[(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시]페녹시}아닐린 (150 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (150 mg), 이소프로필 알코올 (16 mL), 에틸 아세테이트 (10 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (5 mL), 메틸설포닐아세트산 (120 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (470 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (10 mg), 트리에틸아민 (1.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 을 사용하여 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (108 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.75-1.79 (6H, m), 3.10 (3H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 4.03 (2H, s), 4.47-4.60 (4H, m), 5.40-5.51 (1H, m), 6.40-6.70 (4H, m), 7.15-7.95 (5H, m), 8.35 (1H, s), 8.62-8.70 (2H, m).

실시예 C-70

N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(2,2-디메틸프로필)아미노]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)-N-(2,2-디메틸프로필)아닐린의 제조

3-(2-클로로-4-니트로페녹시)아닐린 하이드로클로라이드 (1.98 g) 를 테트라하이드로푸란 (80 mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (0.87 mL), 아세트산 (6.0 mL) 및 피발알데히드 (2.10 g) 를 여기에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (470 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 분리하고, 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=95:5→1:1)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (1.79 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (9H, s), 2.89 (2H, s), 6.31-6.54 (3H, m), 6.89-7.26 (3H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 8.37 (1H, s).

(ii) 3-클로로-4-{3-[(2,2-디메틸프로필)아미노]페녹시}아닐린의 제조

3-(2-클로로-4-니트로페녹시)-N-(2,2-디메틸프로필)아닐린 (1.0 g) 을 15 % 의 함수 에탄올 (30 mL) 에 용해하고, 환원철 (800 mg) 및 칼슘 클로라이드 (100 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 8시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→1:1)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (737 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.95 (9H, s), 2.78-2.82 (2H, m), 6.31-6.54 (3H, m), 6.89-7.26 (3H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 8.37 (1H, s).

(iii) N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(2,2-디메틸프로필)아미노]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

3-클로로-4-{3-[(2,2-디메틸프로필)아미노]페녹시}아닐린 (73 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (71 mg), 이소프로필 알코올 (5 mL), 에틸 아세테이트 (10 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (10 mL), 메틸설포닐아세트산 (61 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (220 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.0 mg), 트리에틸아민 (1.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 mL) 을 사용하여 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (48 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (9H, s), 2.76-2.79 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.42-3.48 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.53-4.59 (2H, m), 5.61-6.50 (5H, m), 6.98-7.12 (2H, m), 7.61-7.91 (3H, m), 8.33 (1H, s), 8.64-8.68 (2H, m).

실시예 C-71

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤즈아미드의 제조

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산 (170 mg), 큐밀아민 (108 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (115 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (81 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 을 사용하여 실시예 C-59 와 동일한 방식으로, 백색 분말로서 표제 화합물 (139 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.79 (6H, s), 4.02 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.32 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.16 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.50 (1H, br s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.07- 7.13 (1H, m), 7.17-7.46 (9H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.22 (1H, s), 9.66 (1H, br s).

실시예 C-72

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드의 제조

(i) 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드의 제조

3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조산 (500 mg) 을 테트라하이드로푸란 (5 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (199 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (347 mg), 트리에틸아민 (0.7 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (496 mg) 를 연이어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=33:67→0:100)로 정제하여 표제 화합물 (448 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (6H, s), 3.48 (2H, d, J= 5.8 Hz), 6.60 (1H, br s), 6.92 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.47-7.58 (2H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.39 (1H, d, J= 2.8 Hz).

(ii) 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드의 제조

3-(2-클로로-4-니트로페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드 (446 mg) 를 에탄올 (13.5 mL)/물 (1.5 mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 환원철 (347 mg) 및 칼슘 클로라이드 (68 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하여 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 용액을 물 및 포화 염수로 연이어 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=33:67→0:100)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (349 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (6H, s), 2.38 (1H, br s), 3.44 (2H, d, J= 6.0 Hz), 3.71 (2H, br s), 6.53-6.64 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m).

(iii) 3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4- 일]아미노}페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (84.3 mg) 및 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드 (110 mg) 의 혼합물을 이소프로필 알코올 (2 mL) 에 용해하고, 촉매량의 피리딘 하이드로클로라이드를 여기에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=10:90→0:100→에틸 아세테이트:메탄올=90:10)로 정제하고, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물 (99.7 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.09 (6H, s), 3.23 (2H, d, J= 6.0 Hz), 3.87 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.47-4.61 (3H, m), 6.30 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.05-7.13 (1H, m), 7.24 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.36-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.56-7.64 (2H, m), 7.66 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.98 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.31 (1H, t, J= 6.0 Hz), 8.34 (1H, s), 9.87 (1H, br s).

실시예 C-73

N-(tert-부틸)-5-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-2-플루오로벤즈아미드의 제조

5-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)-2-플루오로벤즈아미드 (260 mg), 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (150 mg), 이소프로필 알코올 (7.0 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (4.0 mL) 및 메탄올 (10 mL) 을 사용하여 실시예 C-57 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (285 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.33 (9H, s), 3.85-3.89 (2H, m), 4.51-4.54 (2H, m), 6.50-7.29 (5H, m), 7.58-7.97 (4H, m), 8.33 (1H, s), 9.76(1H, br s).

실시예 C-74

N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(메틸티오)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) 4-클로로-5-[2-(메틸티오)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (768 mg), 2-클로로에틸 메틸설파이드 (664 mg), 세슘 카르보네이트 (1.95 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔여물, 세슘 카르보네이트 (3.91 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-클로로에틸 메틸설파이드 (533 mg) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-클로로에틸 메틸설파이드 (533 mg) 의 용액을 다시 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=40:60→60:40). 목적 분획을 감압하에 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (880 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.71 (1H, s).

(ii) N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(메틸티오)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조

4-클로로-5-[2-(메틸티오)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (455 mg), 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)벤즈아미드 (638 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0). 목적 분획을 감압하에 농축하여 N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(메틸티오)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드 (1.00 g) 를 무정형 분말로 수득하였다. 수득된 N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(메틸티오)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드 (200 mg) 를 에틸 아세테이트-에탄올에 용해하고, 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 담황색 분말로서 표제 화합물 (138 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 7.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.84 (1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.73 (1H, s), 10.06 (1H, br s).

실시예 C-75

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-(1,1-디메틸-2-(피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드 디하이드로클로라이드의 제조

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산 (170 mg), 2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-아민 (125 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (115 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (81 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 을 사용하여 실시예 C-63과 동일한 방식으로, 백색 분말로서 표제 화합물 (136 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.33-2.00 (6H, m), 1.51 (6H, s), 2.91-3.09 (2H, m), 3.27-3.62 (4H, m), 3.90 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.71 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.30-6.65 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.3, 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.45-7.53 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, br s), 8.76 (1H, s), 9.70 (1H, br s), 10.88 (1H, br s).

실시예 C-76

5-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드의 제조

(i) 메틸 5-[4-({5-[2-(벤조일옥시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)-2-클로로페녹시]-2-플루오로벤조에이트의 제조

메틸 5-(4-아미노-2-클로로페녹시)-2-플루오로벤조에이트 (1.50 g), 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (1.53 g) 및 이소프로필 알코올 (15 mL) 를 사용하여 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (2.12 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.80 (3H, s), 4.54-4.57 (2H, m), 4.94-4.97 (2H, m), 6.56 (1H, s), 7.21-7.79 (12H, m), 8.32 (1H, s), 8.78 (1H, br s).

(ii) 5-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드의 제조

메틸 5-[4-({5-[2-(벤조일옥시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미 노)-2-클로로페녹시]-2-플루오로벤조에이트 (200 mg), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (3.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로 사용하여 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물을 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로 반응시키고, 사이클로프로판아민 (60 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (200 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.0 mg), 트리에틸아민 (1.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 을 사용하여 결정으로 표제 화합물 (101 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.52-0.71 (4H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 4.52-4.55 (2H, m), 6.15-6.51 (2H, m), 7.01-7.97 (7H, m), 8.33 (1H, s), 8.37-8.38 (1H, m), 9.84(1H, br s).

실시예 C-77

5-(4-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-클로로페녹시)-N-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (286 mg), 5-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 (310 mg) 및 이소프로필 알코올 (5.0 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0)로 정제하였다. 수득된 미정제 생성물 메탄올 (10 mL) 에 용해하고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (5.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 소듐 하이드로젠카르보네이트를 첨가하고, 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=10:90→0:100→에틸 아세테이트:메탄올=90:10)로 정제하여, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 결정으로 표제 화합물 (356 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.53-0.70 (4H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 3.06 (2H, br s), 4.36 (2H, br s), 5.95 (2H, br s), 6.48-8.01 (8H, m), 8.31 (1H, s), 8.37-8.38 (1H, m).

실시예 C-78

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-(1,1-디메틸-2-(모르폴린-4-일)에틸)벤즈아미드 디하이드로클로라이드의 제조

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산 (170 mg), 2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-아민 (127 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (115 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (81 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 사용하여 실시예 C-63에서 와 동일한 방식으로, 백색 분말로서 표제 화합물 (128 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.52 (6H, s), 3.00-4.20 (12H, m), 4.70 (2H, m), 6.20-6.70 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.68-7.76 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (1H, br s), 8.75 (1H, s), 10.38 (1H, br s), 10.85 (1H, br s).

실시예 C-79

5-(2-클로로-4-{[5-(2-메톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드의 제조

5-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 (100 mg), 4-클로로-5-(2-메톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (66 mg) 및 이소프로필 알코올 (5.0 mL) 를 사용하여 실시예 C-22(i) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (131 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.52-0.71 (4H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.72-3.75 (2H, m), 4.64-4.67 (2H, m), 6.50-7.95 (8H, m), 8.34 (1H, s), 8.37-8.39 (1H, m), 9.97(1H, br s).

실시예 C-80

5-[4-({5-[2-(아세틸아미노)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)-2-클로로페녹시]-N-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드의 제조

5-(4-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-클로로페녹시)-N-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드 (100 mg), 아세트산 (40 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (120 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.0 mg), 트리에틸아민 (0.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하여 실시예 C-23(v) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (71 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.52-0.71 (4H, m), 1.79 (3H, s), 2.79-2.82 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 4.48-4.53 (2H, m), 6.49-6.50 (1H, m), 7.02-7.32 (4H, m), 7.63-8.43 (6H, m), 8.79(1H, s).

실시예 C-81

5-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-2-플루오로-N-(1-메틸사이클로헥실)벤즈아미드의 제조

메틸 5-[4-({5-[2-(벤조일옥시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미 노)-2-클로로페녹시]-2-플루오로벤조에이트 (150 mg), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (3.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로 사용하여, 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물을 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로 반응시키고, 1-메틸사이클로헥산아민 (110 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (250 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.0 mg), 트리에틸아민 (1.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 사용하여 결정으로 표제 화합물 (82 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.20-1.51 (13H, m), 2.14-2.18 (1H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 6.49-6.51 (1H, m), 7.17-7.68 (7H, m), 7.98 (1H, s), 8.34(1H, br s), 9.85 (1H, br s).

실시예 C-82

5-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-2-플루오로벤즈아미드의 제조

메틸 5-[4-({5-[2-(벤조일옥시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)-2-클로로페녹시]-2-플루오로벤조에이트 (150 mg), 1N 소듐 하이드록사이드 수 용액 (3.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로 사용하여 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물을 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로 반응시키고, 30 % 의 암모니아/메탄올 용액 (5.0 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (300 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (30 mg), 트리에틸아민 (1.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 을 사용하여 결정으로 표제 화합물 (58 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.86-3.89 (2H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 6.50-6.51 (1H, m), 7.22-8.04 (9H, m), 8.34(1H, br s), 9.86 (1H, br s).

실시예 C-83

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조

(i) 메틸 N-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조일]-2-메틸알라니네이트의 제조

3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조산 (1.47 g), 티오닐 클로라이드 (1.00 mL), N,N-디메틸포름아미드 (한 방울) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축 후, 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 다시 감압하에 농축시켰다. 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 잔여물의 용액을 메틸 2-아미노이소부티레이트 하이드로클로라이드 (922 mg), 트리에틸아민 (1.67 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 의 혼합물에 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1시간 동안, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=20:80→40:60). 목적 분획을 감압하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.72 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69 (6H, s), 3.79 (3H, s), 6.84 (1H, br s), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.61-7.66 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz).

(ii) N-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조일]-2-메틸알라닌의 제조

메틸 N-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조일]-2-메틸알라니네이트 (1.72 g) 에 이소프로필 알코올 (20 mL), 테트라하이드로푸란 (5 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N 염산 (6.6 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하여 백색 분말로서 표제 화 합물 (1.53 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.45 (6H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.55 (1H, br s).

(iii) 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)-N-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 N-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤조일]-2-메틸알라닌 (1.52 g) 의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (920 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (649 mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1시간 동안 교반하였다. 28 % 의 수성 암모니아 (1.4 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에서 1시간 동안, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 하이드록사이드 수용액 및 포화 염수로 연이어 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 수득된 분말을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 감압하에 농축하여 N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤즈아미드 (0.95 g) 를 백색 분말로 수득하였다. 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 수득된 N-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)-3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤즈아미드 (0.95 g) 및 트리에틸아민 (1.12 mL) 의 용액에 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (0.556 mL) 의 용액을 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리에틸아민 (0.697 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.348 mL) 을 빙냉하에 다시 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=15:85→50:50)로 처리하였다. 목적 분획을 감압하에 농축하여 백색 무정형 분말로서 표제 화합물 (419 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.82 (6H, s), 6.21 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.6, 9.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.6 Hz).

(iv) 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조

에틸 아세테이트 (10 mL) 중 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)-N-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드 (419 mg) 의 용액에 5 % 의 백금-활성탄 (20 mg) 를 수소 대기하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해내 고, 여과물을 농축하고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=30:70→60:40)로 처리하였다. 목적 분획을 감압하에 농축하여 녹황색 무정형 분말로서 표제 화합물 (283 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.80 (6H, s), 3.72 (2H, br s), 6.15 (1H, br s), 6.58 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.25-7.40 (3H, m).

(v) 3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-N-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (121 mg), 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드 (132 mg), 이소프로필 알코올 (5 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.8 mL) 을 사용하여 실시예 C-62(v) 와 동일한 방식으로, 백색 분말로서 표제 화합물 (68 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.80 (6H, s), 4.13 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.38 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.24 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.50 (1H, br s), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.28-7.44 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.24 (1H, s), 9.58 (1H, br s).

실시예 C-84

N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(메틸설포닐)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드의 제조

메탄올 (2 mL) 중 N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(메틸티오)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드 (255 mg) 의 용액에 물 (1 mL) 중 옥손® 모노설페이트 화합물 (615 mg) 의 용액을 빙냉하에서 첨가하였다. 메탄올 (18 mL) 및 물 (9 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5 % 의 소듐 티오설페이트 수용액 및 포화 염수로 연이어 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0→에탄올:에틸 아세테이트→10:90). 목적 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 백색 분말로서 표제 화합물 (207 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.73 (3H, s), 3.67 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.87 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.95 (1H, br s), 6.74 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.00-7.12 (2H, m), 7.31-7.40 (4H, m), 7.48 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97 (1H, br s), 8.56 (1H, s).

실시예 C-85

N-(tert-부틸)-5-(2-클로로-4-{[5-(2-메톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-2-플루오로벤즈아미드의 제조

5-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)-2-플루오로벤즈아미드 (60 mg), 4-클로로-5-(2-메톡시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (38 mg) 및 이소프로필 알코올 (3.0 mL) 을 사용하여 실시예 C-22(i)과 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (84 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.32 (9H, s), 3.72-3.76 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.64-4.68 (2H, m), 6.51-7.99 (8H, m), 8.36 (1H, s), 9.01 (1H, s), 9.97(1H, br s).

실시예 C-86

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

(i) 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N,N-디메틸아닐린의 제조

3-(디메틸아미노)페놀 (5.0 g), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (6.38 g), 포타슘 카르보네이트 (5.38 g), N,N-디메틸포름아미드 (100 mL), 5 % 의 백금-활성탄 (0.73 g) 및 에틸 아세테이트 (75 mL) 을 사용하여 실시예 C-1(i) 및 (ii) 와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (8.95 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.84 (6H, s), 5.27 (2H, s), 5.95-6.55 (4H, m), 6.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.3 Hz).

(ii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N,N-디메틸아닐린 (100 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (89 mg), 이소프로필 알 코올 (5.0 mL), 에틸 아세테이트 (5.0 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (5.0 mL), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (54 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (136 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.0 mg), 트리에틸아민 (1.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 사용하여 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (67 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.13 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.89 (6H, s), 3.38-3.44 (2H, m), 4.49-4.53 (2H, m), 4.66 (1H, s), 6.09-7.15 (6H, m), 7.62-8.26 (4H, m), 8.31 (1H, s), 8.81 (1H, s).

실시예 C-87

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N,N-디메틸아닐린 (100 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (89 mg), 이소프로필 알코올 (5.0 mL), 에틸 아세테이트 (5.0 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (5.0 mL), 메틸설포닐아세트산 (52 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로 필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (141 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.0 mg), 트리에틸아민 (1.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 을 사용하여 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (74 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.89 (6H, s), 3.09 (3H, s), 3.44-3.47 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.51-4.59 (2H, m), 6.08-7.16 (6H, m), 7.60-7.91 (3H, m), 8.32 (1H, s), 8.61-8.69 (2H, m).

실시예 C-88

5-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-2-플루오로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드의 제조

메틸 5-[4-({5-[2-(벤조일옥시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)-2-클로로페녹시]-2-플루오로벤조에이트 (100 mg), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 을 실시예 C-2(v) 와 동일한 방식으로 사용하여 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물을 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로 반응시키고, 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (70 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (220 mg), 1-하이드록시벤조트 리아졸 (5.0 mg), 트리에틸아민 (0.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 을 사용하여, 결정으로 표제 화합물 (52 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.86-3.90 (2H, m), 3.99-4.10 (2H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 6.15-6.52 (1H, m), 7.24-7.99 (7H, m), 8.34 (1H, s), 9.13-9.17 (1H, m), 9.87(1H, br s).

실시예 C-89

N-(tert-부틸)-2-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]아세트아미드의 제조

(i) 벤질 [3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]아세테이트의 제조

벤질 (3-하이드록시페닐)아세테이트 (2.50 g), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.83 g), 포타슘 카르보네이트 (1.90 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 를 사용하여 실시예 C-1(i)과 동일한 방식으로 갈색 오일로서 표제 화합물 (1.21 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.81(2H, s), 5.12 (2H, s), 7.00-7.25 (4H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.46-8.47 (1H, m).

(ii) 2-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]-N-(tert-부틸)아세트아미드의 제조

벤질 [3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]아세테이트 (1.00 g)에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (5.3 mL) 및 테트라하이드로푸란 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화하고, 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔여물, 2-메틸프로판-2-아민 (1.1 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (2.11 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (30 mg), 트리에틸아민 (3.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 실시예 C-9(v) 와 동일한 방식으로 반응시키고, 수득된 화합물, 5 % 의 백금-활성탄 (130 mg) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 를 실시예 C-1(ii) 와 동일한 방식으로 반응시켜, 담황색 오일로서 표제 화합물 (340 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.21 (9H, s), 3.61(2H, s), 5.27 (2H, s), 5.92-6.59 (4H, m), 6.65-6.69 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.3 Hz).

(iii) N-(tert-부틸)-2-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]아세트아미드의 제조

2-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]-N-(tert-부틸)아세트아미드 (330 mg), 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (270 mg), 이소프로 필 알코올 (20 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 및 메탄올 (6.0 mL) 을 사용하여 실시예 C-57과 동일한 방식으로 표제 화합물 (115 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.22 (9H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 3.84-3.92 (2H, m), 4.51-4.57 (2H, m), 6.30 (1H, br s), 6.51-7.30 (6H, m), 7.56-7.96 (4H, m), 8.36 (1H, s), 9.91(1H, br s).

실시예 C-90

N-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤질]-2,2-디메틸프로판아미드의 제조

(i) N-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤질]-2,2-디메틸프로판아미드의 제조

N-(3-하이드록시벤질)-2,2-디메틸프로판아미드 (2.07 g), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.79 g), N,N-디메틸포름아미드 (40 mL), 포타슘 카르보네이트 (1.78 g), 15 % 의 함수 에탄올 (23 mL), 환원철 (750 mg) 및 칼슘 클로라이드 (120 mg) 을 사용하여 실시예 C-53(i)과 동일한 방식으로, 갈색 오일로서 표제 화합물 (1.73 g) 을 갈색 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.09 (9H, s), 4.21-4.25 (2H, m), 5.26 (2H, s), 5.90-6.58 (4H, m), 6.64-6.68 (1H, m), 6.85-6.98 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.3 Hz).

(ii) N-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤질]-2,2-디메틸프로판아미드의 제조

N-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤질]-2,2-디메틸프로판아미드 (190 mg), 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (172 mg), 이소프로필 알코올 (5.0 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 및 메탄올 (5.0 mL) 을 사용하여 실시예 C-57과 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (121 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07 (9H, s), 3.86-3.89 (2H, m), 4.21-4.23 (2H, m), 4.51-4.55 (2H, m), 6.51-7.32 (6H, m), 7.56-8.06 (4H, m), 8.33 (1H, s), 9.82(1H, br s).

실시예 C-91

N-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-{[(메틸설포닐)아세틸]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2 -d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤질]-2,2-디메틸프로판아미드의 제조

N-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤질]-2,2-디메틸프로판아미드 (350 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (312 mg), 이소프로필 알코올 (11 mL), 테트라하이드로푸란 (17 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (7.0 mL), 메틸설포닐아세트산 (220 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (380 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (20 mg), 트리에틸아민 (4.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 을 사용하여 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (263 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.08 (9H, s), 3.10 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.22-4.24 (2H, m), 4.54-4.59 (2H, m), 6.48-7.33 (6H, m), 7.62-8.08 (4H, m), 8.34 (1H, s), 8.67(1H, br s).

실시예 C-92

N-{2-[4-({3,5-디클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) 3-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)페닐 벤조에이트의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 3-하이드록시페닐 벤조에이트 (675 mg) 및 1,3-디클로로-2-요오도-5-니트로벤젠 (1.0 g) 의 용액에 포타슘 카르보네이트 (1.25 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 반응 혼합물에 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→1:1)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (269 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 6.90-6.97 (2H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.44-7.77 (4H, m), 8.10-8.12 (2H, m), 8.55(2H, s).

(ii) 3,5-디클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]아닐린의 제조

3-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)페닐 벤조에이트 (269 mg) 에 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 수득된 잔여물 및 1-(브로모메틸)사이클로프로판 (0.78 mL) 의 용액에 포타슘 카르보네이트 (430 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에 틸 아세테이트로 두번 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→1:1)로 정제하였다. 수득된 미정제 생성물을 15 % 의 함수 에탄올 (10 mL) 에 용해하고, 환원철 (250 mg) 및 칼슘 클로라이드 (70 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 8시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→0:1)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (112 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.30-0.57 (4H, m), 1.11-1.35 (1H, m), 3.79-3.81 (2H, m), 5.56 (2H, s), 5.90 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.22 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.71 (2H, s), 7.05 (1H, t, J = 8.3 Hz).

(iii) N-{2-[4-({3,5-디클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

3,5-디클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]아닐린 (110 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (101 mg), 이소프로필 알코올 (5.0 mL), 메탄올 (10 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (3.0 mL), 메틸설포닐아세트산 (90 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프 로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (120 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (5.0 mg), 트리에틸아민 (0.8 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 사용하여 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (43 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.30-0.57 (4H, m), 1.11-1.35 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 3.79-3.81 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.54-4.59 (2H, m), 6.32-6.67 (4H, m), 7.19-7.67 (2H, m), 8.02 (2H, s), 8.41 (1H, s), 8.68(1H, br s), 8.80 (1H, s).

실시예 C-93

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) 2-클로로-4-니트로-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]벤젠의 제조

3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (5 g) 및 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페놀 (6 g) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (28 mL) 에 용해하고, 포타슘 카르보네이트 (5.92 g) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였 다. 물 (200 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10→60:40)로 정제하여 노랑색 오일로서 표제 화합물 (10 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.91 (1H, tt, J= 3.0 Hz, 53.0 Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.44 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H, d, J= 3.0 Hz).

(ii) 3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]아닐린의 제조

에탄올 (270 mL)/물 (30 mL) 중 2-클로로-4-니트로-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]벤젠 (10 g), 환원철 (10.2 g) 및 칼슘 클로라이드 (1.7 g) 의 혼합물을 가열로 90 ℃ 에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여, 잔여물을 에틸 아세테이트 (300 mL)/포화 염수 (200 mL) 의 사이에서 분획하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10→60:40)로 정제하여 무색 결정으로 표제 화합물 (7.91 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.70 (2H, br s), 5.87 (1H, tt, J= 3.0 Hz, 53.0 Hz), 6.58 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 8.0 Hz), 6.70-6.85 (3H, m), 6.85-7.00 (2H, m), 7.26 (1H, t, J= 8.0 Hz).

(iii) tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (1.0 g) 및 3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]아닐린 (1.70 g) 을 이소프로필 알코올 (10 mL) 에 용해하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액 (50 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20→0:100)로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (2.04 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 3.40-3.60 (2H, m), 4.40-4.60 (2H, m), 5.11 (1H, t, J= 6.0 Hz), 5.89 (1H, tt, J= 3.0 Hz, 53.0 Hz), 6.60 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.80-7.00 (3H, m), 7.09 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.31 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 8.03 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.52 (1H, s), 8.64 (1H, br s).

(iv) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (1.98 g) 를 테트라하이드로푸란 (47.2 mL) 에 용해하고, 2N 염산 (23.6 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여물을 에탄올 (50 mL) 에 용해하고, 혼합물을 다시 감압하에 농축하였다. 상기 실시를 두 번 반복하였다. 잔류 고체를 이소프로필 알코올로 여과하고, 건조하여 담황색 분말로서 표제 화합물 (1.65 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.20-3.40 (2H, m), 5.00-5.10 (2H, m), 6.60-7.00 (4H, m), 7.35 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.51 (1H, t, J= 9.0 Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 7.94 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.11 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.40 (3H, br s), 8.75 (1H, s).

(v) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (204 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (63.5 mg), N,N-디메틸포름아미드 (6.9 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (72.5 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (103 mg) 를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)/물 (50 mL) 의 사이에서 분획하고, 유 기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0→85:15) 및 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0→85:15)로 정제하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해하고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.18 mL)으로 처리하고, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물 (134 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.11 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.44-3.56 (2H, m), 4.68 (2H, t, J= 6.0 Hz), 6.60-7.10 (5H, m), 7.35 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.51 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 7.98 (2H, dd, J= 3.0 Hz, 7.0 Hz), 8.43 (1H, m), 8.74 (1H, s).

실시예 C-94

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시] 페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (204 mg), 메틸설포닐아세트산 (74.2 mg), N,N-디메틸포름아미드 (6.9 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (72.5 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (103 mg) 를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)/물 (50 mL) 사이에서 분획하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0→85:15) 및 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0→85:15)로 정제하여 담황색 결정으로 표제 화합물 (140 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.10 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.56 (2H, t, J= 7.0 Hz), 6.50 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.60-7.10 (4H, m), 7.29 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.47 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 9.0 Hz), 7.98 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.35 (1H, s), 8.68 (1H, m), 8.71 (1H, br s).

실시예 C-95

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg) 및 3-클로로-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]아닐린 (217 mg) 을 이소프로필 알코올 (3 mL) 내 80 ℃ 에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액 (40 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10→0:100)로 정제하였다. 수득된 오일 잔여물을 메탄올 (1.89 mL) 에 용해하고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.433 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (0.433 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 염수 (20 mL) 사이에서 분획하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0→90:10) 및 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0→90:10)로 정제하여 백색 결정으로 표제 화합물 (136 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆)d: 3.49 (4H, br s), 3.83 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.64 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.73 (1H, t, J= 4.5 Hz), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.76 (1H, m), 6.79 (1H, tt, J= 3.0 Hz, 52.0 Hz), 6.91 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.47 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 8.01 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.99 (1H, br s).

실시예 C-96

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-이소부톡시페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) 3-클로로-4-(3-이소부톡시페녹시)아닐린의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페놀 (1.00 g) 및 1-요오도-2-메틸프로판 (1.5 mL) 의 용액에 포타슘 카르보네이트 (1.50 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축 후, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=1:0→1:1)로 정제하였다. 수득된 미정제 생성물을 15 % 의 함수 에탄올 (30 mL) 에 용해하고, 환원철 (750 mg) 및 칼슘 클로라이드 (70 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 8시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축 후, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→0:1)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (390 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94-0.96 (6H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 3.67-3.69 (2H, m), 5.33 (2H, s), 6.32-7.34 (2H, m), 6.53-6.59 (2H, m), 6.71-6.72 (1H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.14-7.20 (1H, m).

(ii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-이소부톡시페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

3-클로로-4-(3-이소부톡시페녹시)아닐린 (1.00 g), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (1.02 g), 이소프로필 알코올 (25 mL), 메탄올 (35 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (10 mL), 메틸설포닐아세트산 (870 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (2.50 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (100 mg), 트리에틸아민 (4.1 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 를 사용하여 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (933 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.95-0.97 (6H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.40- 3.50 (2H, m), 3.72-3.74 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.54-4.59 (2H, m), 6.44-7.27 (6H, m), 7.61-7.75 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.66 (2H, s).

실시예 C-97

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) 2-클로로-1-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (10.9 mL) 중 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페놀 (2.92 g) 의 용액에 세슘 카르보네이트 (5.39 g) 및 1-(브로모메틸)사이클로프로판 (1.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)/물 (80 mL) 사이에서 분획하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0→70:30)로 정제하여 백색 결정으로 표제 화합물 (3.17 g) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.30-0.40 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.20-1.40 (1H, m), 3.79 (2H, d, J= 7.0 Hz), 6.60-6.70 (2H, m), 6.70-6.82 (1H, m), 6.92(1H, d, J= 9.0 Hz), 7.29 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.36 (1H, d, J= 3.0 Hz).

(ii) 3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]아닐린의 제조

2-클로로-1-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-4-니트로벤젠 (3.1 g) 을 에탄올 (97 mL)/물 (11 mL) 에 용해하고, 환원철 (3.61 g) 및 칼슘 클로라이드 (717 mg) 를 여기에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (150 mL) 를 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 포화 염수 (100 mL)로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=90:10→60:40)로 정제하여 표제 화합물 (2.50 g) 을 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.20-0.40 (2H, m), 0.50-0.70 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 3.66 (2H, br s), 3.74 (2H, d, J= 7.0 Hz), 6.40-6.50 (2H, m), 6.50-6.60 (2H, m), 6.76 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.85 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.10-7.20 (1H, m).

(iii) tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (0.5 g) 및 3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]아닐린 (732 mg) 을 이소프로필 알코올 (5 mL) 에 용해하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액 (60 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10→0:100)로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 (742 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.30-0.40 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 1.49 (9H, s), 3.40-3.60 (2H, m), 3.76 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.40-4.50 (2H, m), 5.21 (1H, t, J= 5.0 Hz), 6.50-6.70 (4H, m), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 9.0 Hz), 7.98 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.59 (1H, br s).

(iv) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (700 mg) 를 테트라하이드로푸란 (18 mL) 에 용해하고, 2N 염산 (9.0 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여물을 에탄올 (50 mL) 에 용해하고, 용액을 다시 감압하에 농축하였다. 상기 실시를 두 번 반복하였다. 침전된 고체를 이소프로필 알코올로 수집하고, 건조하여 담황색 분말로서 표제 화합물 (599 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.20-0.40 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.10-1.40 (1H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.80 (2H, d, J= 7.0 Hz), 5.00-5.10 (2H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 6.60-6.80 (2H, m), 7.10-7.30 (2H, m), 7.50-7.70 (1H, m), 7.88 (1H, m), 8.08 (1H, m), 8.37 (3H, br s), 8.73 (1H, s), 10.19 (1H, br s).

(v) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (187 mg), 메틸설포닐아세트산 (74.2 mg), N,N-디메틸포름아미드 (6.9 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (72.5 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (103 mg) 를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)/물 (50 mL) 사이에서 분획하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0→85:15) 및 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0→85:15)로 정제하였다. 수득된 화합물을 에틸 아세테이트 (4 mL) 에 용해하고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.18 mL)으로 처리하고, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물 (167 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.20-0.40 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.10-1.40 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 3.80 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.07 (2H, s), 4.73 (1H, t, J= 7.0 Hz), 6.40-6.55 (2H, m), 6.60-6.75 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 9.0 Hz), 7.90 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.72 (1H, s), 8.87 (1H, m), 10.05 (1H, br s).

실시예 C-98

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) 2-클로로-1-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페놀 (1.0 g) 의 용액에 포타슘 하이드록사이드 (423 mg) 및 트리스(디메틸아미노)(2,2-디메틸프로폭시)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (2.99 g) 를 첨가하고, 혼합물을 180 ℃ 에서 30분 동안 교반하였다. 빙냉하, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=1:0→1:1)로 정제하여 표제 화합물 (180 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (9H, s), 3.58(2H, s), 6.63-6.65 (2H, m), 6.80-6.94 (2H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 8.04-8.08 (1H, m), 8.37-8.38 (1H, m).

(ii) 3-클로로-4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]아닐린의 제조

2-클로로-1-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-4-니트로벤젠 (210 mg) 을 15 % 의 함수 에탄올 (7 mL) 에 용해하고, 환원철 (150 mg) 및 칼슘 클로라이드 (20 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 8시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→0:1)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (75 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.98 (9H, s), 3.92 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.31-7.33 (2H, m), 6.52-6.58 (2H, m), 6.70-6.72 (1H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m).

(iii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

3-클로로-4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]아닐린 (75 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (73 mg), 이소프로필 알코올 (10 mL), 메탄올 (10 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (5 mL), 메틸설포닐아세트산 (50 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (120 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (10 mg), 트리에틸아민 (0.7 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사용하여, 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로 결정으로 표제 화합물 (62 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.98 (9H, s), 3.09 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.05 (2H, s), 4.54-4.59 (2H, m), 6.44-7.28 (6H, m), 7.66-7.94 (3H, m), 8.39 (1H, s), 8.67 (1H, br s), 8.81 (1H, s).

실시예 C-99

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-이소부톡시페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

3-클로로-4-(3-이소부톡시페녹시)아닐린 (180 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (185 mg), 이소프로필 알코올 (5.0 mL), 메탄올 (6.0 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (3.0 mL), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (160 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (320 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (20 mg), 트리에틸아민 (1.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 을 사용하여 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로, 결정으로 표제 화합물 (146 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.95-0.97 (6H, m), 1.41 (6H, s), 1.95-2.04 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 3.72-3.74 (2H, m), 4.54-4.59 (2H, m), 6.44-7.27 (6H, m), 7.56-7.97 (3H, m), 8.19-8.22 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.65(1H, s).

실시예 C-100

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (170 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (20 mg) 의 용액에 트리에틸아민 (0.87 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (320 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축 후, 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→90:10)로 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 추가 재결정하여, 무색 결정으로 표제 화합물 (160 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.29-0.58 (4H, m), 1.11-1.28 (1H, m), 1.41 (6H, s), 2.95 (3H, s), 3.44-3.50 (2H, m), 3.78-3.80 (2H, m), 4.55-4.59 (2H, m), 6.32-6.68 (4H, m), 7.16-7.96 (5H, m), 8.20 (1H, br s), 8.33 (1H, s), 8.65(1H, br s).

실시예 C-101

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-이소부톡시페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-이소부톡시페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드 (1.00 g) 를 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (5.0 mL) 을 여기에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (1.03 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.95-0.98 (6H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.40-3.56 (2H, m), 3.72-3.75 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.71-4.75 (2H, m), 6.47-7.32 (6H, m), 7.62-7.97 (3H, m), 8.73 (1H, s), 8.83-8.88 (1H, m), 10.03 (1H, s).

실시예 C-102

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (100 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (293 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (10 mg) 의 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.3 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (216 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에 틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→90:10) 로 분리 및 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 추가로 재결정화하여 표제 화합물 (66 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.29-0.58 (4H, m), 1.11-1.28 (1H, m), 1.16 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.35-3.41 (2H, m), 3.78-3.80 (2H, m), 4.49-4.54 (2H, m), 4.66 (1H, s), 6.43-7.26 (6H, m), 7.63-8.00 (3H, m), 8.25 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 8.86(1H, br s).

실시예 C-103

N-(tert-부틸)-2-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페녹시]아세트아미드의 제조

(i) 2-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페녹시]-N-(tert-부틸)아세트아미드의 제조

3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페놀 (1.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액에 에틸 브로모아세테이트 (1.26 g) 및 포타슘 카르보네이트 (1.20 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 회 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중에 용해시키고, 여기에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (5.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 여기에 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 수득한 잔여물, 2-메틸프로판-2-아민 (1.0 mL) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (10 mg) 의 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (1.3 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.50 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=1:0→1:1) 로 분리 및 정제하였다. 수득한 미정제 생성물을 15 % 함수 에탄올 (23 mL) 중에 용해시키고, 여기에 환원철 (550 mg) 및 칼슘 클로라이드 (70 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→0:1) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (375 mg) 을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.29 (9H, s), 4.35 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.31-7.34 (2H, m), 6.52-6.58 (2H, m), 6.70-6.72 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m).

(ii) N-(tert-부틸)-2-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페녹시]아세트아미드의 제조

2-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페녹시]-N-(tert-부틸)아세트아미드 (100 mg), 2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (87 mg), 이소프로필 알코올 (5.0 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 및 메탄올 (5.0 mL) 을 이용하고 실시예 C-57 와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (73 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.27 (9H, s), 3.86-3.89 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.51-4.55 (2H, m), 6.48-7.66 (9H, m), 7.95-8.97 (1H, m), 8.33 (1H, s), 9.87(1H, br s).

실시예 C-104

2-[4-({3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 2-메틸-4-니트로-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]벤젠의 제조

2-플루오로-5-니트로톨루엔 (2.10 g) 및 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페놀 (3.01 g) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (13 mL) 중에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트 (3.04 g) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0→80:20) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (4.05 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.39 (3H, s), 5.91 (1H, tt, J= 2.8 Hz, 53.0 Hz), 6.87 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.02-7.14 (1H, m), 7.41 (1H, t, J= 8.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J= 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J= 2.6 Hz).

(ii) 3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]아닐린의 제조

2-메틸-4-니트로-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]벤젠 (4.04 g), 환원철 (3.45 g), 칼슘 클로라이드 (691 mg) 및 에탄올 (108 mL)/물 (12 mL) 을 이용하고 실시예 C-72(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (3.45 g) 을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.09 (3H, s), 3.59 (2H, br s), 5.86 (1H, tt, J= 2.9 Hz, 53.0 Hz), 6.53 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 8.7 Hz), 6.59 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.67 (1H, t, J= 2.2 Hz), 6.72-6.77 (1H, m), 6.80 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.81-6.86 (1H, m), 7.19-7.27 (1H, m).

(iii) 2-[4-({3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (102 mg), 3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]아닐린 (110 mg), 이소프로필 알코올 (3 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.5 mL) 을 이용하고 실시예 C-72(iii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (114 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 4.14 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.32-4.42 (2H, m), 5.89 (1H, tt, J= 2.9 Hz, 53.0 Hz), 6.15 (1H, d, J= 3.4 Hz), 6.75-7.02 (5H, m), 7.20-7.34 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 8.24 (1H, s), 9.30 (1H, s).

실시예 C-105

2-(메틸설포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (304 mg) 및 3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]아닐린 (331 mg) 을 이소프로필 알코올 (10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 70 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 소듐 하이드로젠카르보네이트 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=67:33→10:90) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (540 mg) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.21 (3H, s), 3.43-3.57 (2H, m), 4.40-4.54 (2H, m), 5.00 (1H, t, J= 5.5 Hz), 5.88 (1H, tt, J= 2.9 Hz, 53.0 Hz), 6.59 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 6.82-6.93 (2H, m), 6.94-7.02 (1H, m), 7.16 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.27 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.64-7.74 (2H, m), 8.36 (1H, br s), 8.50 (1H, s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (537 mg) 를 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중에 용해시키고, 6N 염산 (0.8 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 에탄올 중에 용해시키고, 혼합물을 다시 감압하에서 농축시켰다. 침전물을 여과로 수집해 표제 화합물 (460 mg) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.19 (3H, s), 3.22-3.48 (2H, m), 4.99 (2H, t, J= 6.1 Hz), 6.72 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.76 (1H, t, J= 2.3 Hz), 6.80 (1H, tt, J= 3.1 Hz, 52 Hz), 6.90-6.96 (1H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.11 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.49 (1H, t, J= 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.03 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.29 (3H, br s), 8.68 (1H, s), 9.87 (1H, br s).

(iii) 2-(메틸설포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (121 mg), 메틸설포닐아세트산 (48.8 mg), 테트라하이드로푸란 (0.6 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (47 mg), 트리에틸아민 (0.3 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (64.3 mg) 를 이용하고 실시예 C-72(i) 에서와 동일한 방법으로 하여, 2-(메틸설포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드를 수득하였다. 화합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트/에탄올로 결정화시켜 표제 화합물 (104 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.19 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.49-3.60 (2H, m), 4.07 (2H, m), 4.70 (2H, t, J= 6.4 Hz), 6.61-6.99 (1H, m), 6.64 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.76 (1H, t, J= 2.3 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 6.99-7.07 (1H, m), 7.12 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.44-7.61 (3H, m), 7.91 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.68 (1H, s), 8.78 (1H, t, J= 5.7 Hz), 9.85 (1H, s).

실시예 C-106

3-하이드록시-3-메틸-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}부탄아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (120 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (40.5 mg), 테트라하이드로푸란 (0.6 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (47.6 mg), 트리에틸아민 (0.3 mL) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (66.1 mg) 를 이용하고 실시예 C-72(i) 에서와 동일한 방법으로 하여, 3-하이드록시-3'-메틸-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}부탄아미드를 수득하였다. 화합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액으로 처리하고, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (108 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.11 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (2H, s), 3.44-3.56 (2H, m), 4.65 (2H, t, J= 6.8 Hz), 6.60-6.99 (1H, m), 6.65 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.75 (1H, t, J= 2.3 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.11 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.49 (1H, t, J= 8.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.60 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.95 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.37 (1H, t, J= 5.5 Hz), 8.68 (1H, s), 10.16 (1H, s).

실시예 C-107

N-{2-[4-({3-클로로-4-[4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) 3-클로로-4-[4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]아닐린의 제조

3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (5.00 g), 4-클로로벤젠-1,3-디올 (4.11 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중 용액에, 포타슘 카르보네이트 (5.50 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기층을 무수 마 그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=1:0→1:1) 로 분리 및 정제하였다. 수득된 미정제 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 용해하고, 여기에 1-(브로모메틸)사이클로프로판 (1.3 mL) 및 포타슘 카르보네이트 (1.50 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=1:0→1:1) 으로 분리 및 정제하였다. 수득된 미정제 생성물을 15 % 함수 에탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 여기에 환원철 (550 mg) 및 칼슘 클로라이드 (70 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→0:1) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (868 mg) 을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.35-0.68 (4H, m), 0.84-0.90 (1H, m), 3.87 (2H, d, J=6.7 Hz), 5.36 (2H, s), 6.33-7.34 (1H, m), 6.52-6.58 (2H, m), 6.69-6.71 (1H, m), 6.86-6.92 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m).

(ii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

3-클로로-4-[4-클로로-3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]아닐린 (200 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (183 mg), 이소프로필 알코올 (9 mL), 메탄올 (15 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (8.0 mL), 메틸설포닐아세트산 (170 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (300 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (50 mg), 트리에틸아민 (1.1 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 이용하고 실시예 C-53(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (61 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.36-0.42 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 0.86-0.90 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.68-3.72 (2H, m), 3.86 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.45-4.52 (2H, m), 6.43-7.28 (6H, m), 7.50 (1H, br s), 7,68-7.72 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.18 (1H, br s), 8.49 (1H, s).

실시예 C-108

2-[4-({4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 3-(2-메틸-4-니트로페녹시)페놀의 제조

2-플루오로-5-니트로톨루엔 (10.0 g), 레조르시놀 (24.8 g), 포타슘 카르보네이트 (31.3 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 을 이용하고 실시예 C-104(i) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (7.19 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.39 (3H, s), 5.12 (1H, s), 6.52 (1H, t, J= 2.3 Hz), 6.55-6.61 (1H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.84 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.24 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.99 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.14 (1H, d, J= 2.8 Hz).

(ii) 1-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-2-메틸-4-니트로벤젠의 제조

3-(2-메틸-4-니트로페녹시)페놀 (939 mg), 1-(브로모메틸)사이클로프로판 (0.55 mL), 포타슘 카르보네이트 (963 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 을 이용하고 실시예 C-104(i) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (1.02 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.28-0.42 (2H, m), 0.58-0.71 (2H, m), 1.17-1.36 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.78 (2H, d, J= 7.2 Hz), 6.53-6.63 (2H, m), 6.71-6.78 (1H, m), 6.82 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.27 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.98 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, 2.8 Hz).

(iii) 4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸아닐린의 제조

1-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.01 g), 환원철 (964 mg), 칼슘 클로라이드 (196 mg) 및 에탄올 (36 mL)/물 (4 mL) 을 이용하고 실시예 C-72(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (809 mg) 을 흑-갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.26-0.38 (2H, m), 0.55-0.68 (2H, m), 1.13-1.34 (1H, m), 2.09 (3H, s), 3.54 (2H, br s), 3.73 (2H, d, J= 6.9 Hz), 6.37-6.45 (2H, m), 6.47-6.54 (2H, m), 6.57 (1H, d, J= 2.5 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.07-7.16 (1H, m).

(iv) 2-[4-({4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (99.7 mg), 4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸아닐린 (98.7 mg), 이소프로필 알코올 (3 mL) 및 1N 소듐 하이드록시드 수용액 (1.5 mL) 을 이용하고, 실시예 C-72(iii) 에 서와 동일한 방법으로, 표제 화합물 (106 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.29-0.39 (2H, m), 0.58-0.70 (2H, m), 1.17-1.33 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.77 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.08-4.17 (2H, m), 4.37 (2H, t, J= 4.4 Hz), 6.13 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.47-6.62 (3H, m), 6.94 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.17 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 8.23 (1H, s), 9.28 (1H, s).

실시예 C-109

2-(4-{[4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에탄올의 제조

(i) 1-(3-이소부톡시페녹시)-2-메틸-4-니트로벤젠의 제조

3-(2-메틸-4-니트로페녹시)페놀 (822 mg), 이소부틸 브로마이드 (0.55 mL), 포타슘 카르보네이트 (834 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 을 이용하고, 실시예 C-104(i) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (884 mg) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.97-2.18 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.70 (2H, d, J= 6.4 Hz), 6.52-6.64 (2H, m), 6.71-6.78 (1H, m), 6.82 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.22-7.33 (1H, m), 7.99 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 9.1 Hz), 8.14 (1H, d, J= 3.0 Hz).

(ii) 4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸아닐린의 제조

1-(3-이소부톡시페녹시)-2-메틸-4-니트로벤젠 (879 mg), 환원철 (823 mg), 칼슘 클로라이드 (162 mg) 및 에탄올 (27 mL)/물 (3 mL) 을 이용하고, 실시예 C-72(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (756 mg) 을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.10 (1H, m), 2.11 (3H, s), 3.55 (2H, br s), 3.66 (2H, d, J= 6.3 Hz), 6.35-6.44 (2H, m), 6.49-6.52 (1H, m), 6.52-6.55 (1H, m), 6.58 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.12 (1H, t, J= 8.1 Hz).

(iii) 2-(4-{[4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (110 mg), 4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸아닐린 (103 mg), 이소프로필 알코올 (3 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.5 mL) 를 이용하고 실시예 C-72(iii) 에서와 동일한 방법으로, 표제 화합물 (116 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.97-2.16 (1H, m), 2.25 (3H,s), 3.70 (2H, d, J= 6.4 Hz), 4.12 (2H, t, J= 4.3 Hz), 4.35 (2H, t, J= 4.3 Hz), 6.10 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.45-6.54 (2H, m), 6.54-6.62 (1H, m), 6.91 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.97 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.17 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 8.21 (1H, s), 9.31 (1H, s).

실시예 C-110

N-{2-[4-({4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (402 mg), 4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸아닐린 (395 mg) 및 이소프로필 알코올 (15 mL) 을 이용하고, 실시예 C-105(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (710 mg) 을 담주황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.27-0.39 (2H, m), 0.54-0.69 (2H, m), 1.16-1.32 (1H, m), 1.46 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.41-3.58 (2H, m), 3.76 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.

39-4.53 (2H, m), 4.99 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.46-6.63 (4H, m), 6.95 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.09-7.20 (2H, m), 7.55-7.73 (2H, m), 8.28 (1H, br s), 8.49 (1H, s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (707 mg), 6N 염산 (1 mL) 및 에탄올 (3 mL) 을 이용하고, 실시예 C-105(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (578 mg) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.25-0.36 (2H, m), 0.49-0.62 (2H, m), 1.12-1.27 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.20-3.33 (2H, m), 3.79 (2H, d, J= 6.9 Hz), 5.01 (2H, t, J= 6.1 Hz), 6.40-6.49 (2H, m), 6.62-6.69 (1H, m), 6.71 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.01 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.19-7.29 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.04 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.33 (3H, br s), 8.67 (1H, s), 9.90 (1H, br s).

(iii) N-{2-[4-({4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (120 mg), 메틸설포닐아세트산 (50.5 mg), 테트라하이드로푸란 (0.6 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (51.5 mg), 트리에틸아민 (0.35 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (116 mg) 를 이용하고 실시예 C-72(i) 에서와 동일한 방법으로, 표제 화합물 (72.4 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.28-0.39 (2H, m), 0.57-0.70 (2H, m), 1.17-1.34 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.62-3.75 (2H, m), 3.77 (2H, d, J= 7.0 Hz), 3.93 (2H, s), 4.38-4.53 (2H, m), 6.45-6.63 (4H, m), 6.95 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.11-7.23 (2H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.57 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.47 (1H, s).

실시예 C-111

N-{2-[4-({4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]-3-메틸페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (121 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (46.2 mg), 테트라하이드로푸란 (0.6 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (59.8 mg), 트리에틸아민 (0.35 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (88.0 mg) 를 이용하고 실시예 C-72(i) 에서와 동일한 방법으로, 표제 화합물 (60.0 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.29-0.38 (2H, m), 0.58-0.68 (2H, m), 1.17-1.33 (1H, m), 1.30 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.44 (2H, s), 3.56-3.70 (2H, m), 3.77 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.41-4.53 (2H, m), 6.48-6.62 (4H, m), 6.86-6.93 (1H, m), 6.95 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.11-7.22 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.62 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.32 (1H, s), 8.47 (1H, s).

실시예 C-112

N-[2-(4-{[4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-{[4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤 로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (307 mg), 4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸아닐린 (304 mg) 및 이소프로필 알코올 (12 mL) 을 이용하고 실시예 C-105(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (504 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.46 (9H, s), 1.97-2.14 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.41-3.58 (2H, m), 3.68 (2H, d, J= 6.4 Hz), 4.39-4.54 (2H, m), 5.01 (1H, t, J= 5.5 Hz), 6.45-6.63 (4H, m), 6.96 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.09-7.21 (2H, m), 7.58-7.71 (2H, m), 8.32 (1H, br s), 8.49 (1H, s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-{[4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (499 mg), 6N 염산 (1 mL) 및 에탄올 (3 mL) 을 이용하고, 실시예 C-105(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (429 mg) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.96 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.91-2.08 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.21-3.85 (2H, m), 3.73 (2H, d J= 6.4 Hz), 5.02 (2H, t, J= 6.1 Hz), 6.40-6.52 (2H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.72 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.26 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.05 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.37 (3H, br s), 8.68 (1H, s), 9.94 (1H, br s).

(iii) N-[2-(4-{[4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (119 mg), 메틸설포닐아세트산 (50.3 mg), 테트라하이드로푸란 (0.6 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (50.1 mg), 트리에틸아민 (0.35 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (82.7 mg) 를 이용하고, 실시예 C-72(i) 에서와 동일한 방법으로 하여, N-[2-(4-{[4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드를 수득하였다. 화합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액으로 처리하고, 침전물을 여과로 수집해 표제 화합물 (104 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.96 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.88-2.09 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.54 (2H, q, J= 6.0 Hz), 3.73 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.06 (2H, s), 4.69 (2H, t, J= 6.0 Hz), 6.39-6.52 (2H, m), 6.64 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.65- 6.72 (1H, m), 7.02 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.26 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.90 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.67 (1H, s), 8.77 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.82 (1H, s).

실시예 C-113

3-하이드록시-N-[2-(4-{[4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-3-메틸부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[4-(3-이소부톡시페녹시)-3-메틸페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (120 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (46.1 mg), 테트라하이드로푸란 (0.6 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (50.2 mg), 트리에틸아민 (0.35 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (82.7 mg) 를 이용하고 실시예 C-72(i) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (91.0 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.30 (6H, s), 1.97-2.15 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.44 (2H, s), 3.57-3.67 (2H, m), 3.69 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.41- 4.54 (2H, m), 6.44-6.63 (4H, m), 6.84 (1H, t, J= 5.9 Hz), 6.95 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.11-7.21 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.48 (1H, s).

실시예 C-114

2-[4-({3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 2-메틸-4-니트로-1-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]벤젠의 제조

3-(2-메틸-4-니트로페녹시)페놀 (797 mg), 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (0.5 mL), 포타슘 카르보네이트 (903 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 이용하고 실시예 C-104(i) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (780 mg) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.39 (3H, s), 4.35 (2H, q, J= 8.0 Hz), 6.64 (1H, t, J= 2.4 Hz), 6.67-6.74 (1H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 6.84 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.34 (1H, t, J= 8.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.16 (1H, d, J= 2.8 Hz).

(ii) 3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]아닐린의 제조

2-메틸-4-니트로-1-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]벤젠 (774 mg), 환원철 (685 mg), 칼슘 클로라이드 (138 mg) 및 에탄올 (22.5 mL)/물 (2.5 mL) 을 이용하고, 실시예 C-72(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (529 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.08 (3H, s), 3.57 (2H, br s), 4.28 (2H, q, J= 8.0 Hz), 6.43 (1H, t, J= 2.5 Hz), 6.48-6.56 (3H, m), 6.58 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.17 (1H, t, J= 8.3 Hz).

(iii) 2-[4-({3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (101 mg), 3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]아닐린 (100 mg), 이소프로필 알코올 (3 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 를 이용하고 C-72(iii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (63.9 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 4.13 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.25-4.43 (4H, m), 6.13 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.54 (1H, t, J= 2.3 Hz), 6.56-6.68 (2H, m), 6.94 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.98 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.23 (1H, t, J= 8.3 Hz), 7.39-7.49 (2H, m), 8.23 (1H, s), 9.32 (1H, s).

실시예 C-115

2-[4-({3-메틸-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 2-메틸-1-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

3-(2-메틸-4-니트로페녹시)페놀 (855 mg), 1-요오도-3-메틸부탄 (0.8 mL), 포타슘 카르보네이트 (968 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 이용하고, 실시예 C-104(i) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (983 mg) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.67 (2H, q, J= 6.6 Hz), 1.74-1.93 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.97 (2H, t, J= 6.6 Hz), 6.55-6.62 (2H, m), 6.71-6.79 (1H, m), 6.82 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.24-7.33 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J= 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.15 (1H, d, J= 2.6 Hz).

(ii) 3-메틸-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]아닐린의 제조

2-메틸-1-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]-4-니트로벤젠 (978 mg), 환원철 (879 mg), 칼슘 클로라이드 (176 mg) 및 에탄올 (27 mL)/물 (3 mL) 으로 이용하고 실시 예 C-72(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (835 mg) 을 갈색 오일로 수득하였다.

실시예 C-116

2-(메틸설포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (305 mg), 3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]아닐린 (326 mg) 로 및 이소프로필 알코올 (12 mL) 을 사용하고, 실시예 C-105(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (489 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.21 (3H, s), 3.42-3.58 (2H, m), 4.31 (2H, q, J= 8.1 Hz), 4.41-4.55 (2H, m), 5.03 (1H, t, J= 5.0 Hz), 6.53 (1H, t, J= 2.4 Hz), 6.56-6.67 (3H, m), 6.91-7.02 (1H, m), 7.16 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.21 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.56-7.77 (2H, m), 8.38 (1H, br s), 8.49 (1H, s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (484 mg), 6N 염산 (1 mL) 및 에탄올 (3 mL) 을 사용하고, 실시예 C-105(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (423 mg) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.20 (3H, s), 3.21-3.33 (2H, m), 4.78 (2H, q, J= 8.9 Hz), 5.01 (2H, t, J= 6.1 Hz), 6.56 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.64 (1H, t, J= 2.0 Hz), 6.72 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.33 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.04 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.34 (3H, br s), 8.68 (1H, s), 9.92 (1H, br s).

(iii) 2-(메틸설포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (152 mg), 메틸설포닐아세트산 (64.5 mg), 테트라하이드로푸란 (0.8 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL), 1- 하이드록시벤조트리아졸 (70.6 mg), 트리에틸아민 (0.4 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (93.8 mg) 를 사용하고, 실시예 C-72(i) 와 동일한 방식으로 2-(메틸설포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드를 수득하였다. 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액으로 처리하고 침전물을 여과하여 수집하여 표제 화합물 (132 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.20 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.49-3.60 (2H, m), 4.07 (2H, s), 4.69 (2H, t, J= 6.5 Hz), 4.77 (2H, q, J= 8.9 Hz), 6.52-6.59 (1H, m), 6.61-6.68 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J= 2.3 Hz, 8.1 Hz), 7.04 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.33 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.91 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.67 (1H, s), 8.79 (1H, t, J= 5.5 Hz), 9.85 (1H, s).

실시예 C-117

N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2- d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (400 mg), 3-메틸-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]아닐린 (408 mg) 및 이소프로필 알코올 (15 mL) 을 사용하고, 실시예 C-105(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (692 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.61-1.71 (2H, m), 1.74-1.91 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.42-3.58 (2H, m), 3.95 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.39-4.54 (2H, m), 5.01 (1H, t, J= 6.1 Hz), 6.45-6.62 (4H, m), 6.96 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.10-7.22 (2H, m), 7.57-7.74 (2H, m), 8.33 (1H, br s), 8.49 (1H, s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-메틸-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (685 mg), 6N 염산 (1 mL) 및 에탄올 (3 mL) 을 사용하고, 실시예 C-105(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (602 mg) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.59 (2H, q, J= 6.6 Hz), 1.67-1.86 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.20-3.33 (2H, m), 3.97 (2H, t, J= 6.6 Hz), 5.01 (2H, t, J= 6.2 Hz), 6.40-6.52 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 8.3 Hz), 6.72 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.26 (1H, t, J= 8.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.35 (3H, br s), 8.67 (1H, s), 9.91 (1H, br s).

(iii) N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-메틸-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (150 mg), 메틸설포닐아세트산 (60.9 mg), 테트라하이드로푸란 (0.8 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (68.1 mg), 트리에틸아민 (0.4 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (92.2 mg) 을 사용하고, 실시예 C-72(i) 와 동일한 방식으로, N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(3-메틸부톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드를 수득하였다. 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액으로 처리하고 침전물을 여과하여 수집하여 표제 화합물 (116 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.59 (2H, q, J= 6.6 Hz), 1.67-1.84 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.54 (2H, q, J= 6.0 Hz), 3.97 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.06 (2H, s), 4.69 (2H, t, J= 6.0 Hz), 6.40-6.52 (2H, m), 6.64 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.66-6.72 (1H, m), 7.02 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.26 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.90 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.67 (1H, s), 8.78 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.83 (1H, s).

실시예 C-118

N-{2-[4-({4-[3-(2-메톡시에톡시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) 1-[3-(2-메톡시에톡시)페녹시]-2-메틸-4-니트로벤젠의 제조

3-(2-메틸-4-니트로페녹시)페놀 (806 mg), 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.5 mL), 포타슘 카르보네이트 (910 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 을 사용하고, 실시예 C-104(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (855 mg) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.39 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.69-3.80 (2H, m), 4.06-4.15 (2H, m), 6.57-6.65 (2H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 6.82 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.24-7.33 (1H, m), 7.99 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.15 (1H, d, J= 2.8 Hz).

(ii) 4-[3-(2-메톡시에톡시)페녹시]-3-메틸아닐린의 제조

1-[3-(2-메톡시에톡시)페녹시]-2-메틸-4-니트로벤젠 (850 mg), 환원철 (825 mg), 칼슘 클로라이드 (167 mg) 및 에탄올 (27 mL)/물 (3 mL) 을 사용하고, 실시예 C-72(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (707 mg) 을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.09 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.56 (2H, br s), 3.67-3.76 (2H, m), 4.02-4.09 (2H, m), 6.35-6.63 (5H, m), 6.79 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.13 (1H, t, J= 8.3 Hz).

(iii) tert-부틸 {2-[4-({4-[3-(2-메톡시에톡시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (358 mg), 4-[3-(2-메톡시에톡시)페녹시]-3-메틸아닐린 (364 mg) 로 및 이소프로필 알코올 (15 mL) 을 사용하고, 실시예 C-105(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (563 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.45-3.56 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 4.40-4.52 (2H, m), 5.01 (1H, t, J= 5.7 Hz), 6.49-6.65 (4H, m), 6.91-6.99 (1H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.53-7.73 (2H, m), 8.31 (1H, br s), 8.49 (1H, s).

(iv) 5-(2-아미노에틸)-N-{4-[3-(2-메톡시에톡시)페녹시]-3-메틸페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({4-[3-(2-메톡시에톡시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (558 mg), 6N 염산 (1 mL) 및 에탄올 (4 mL) 을 사용하고, 실시예 C-105(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (471 mg) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.19 (3H, s), 3.21-3.38 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.58-3.69 (2H, m), 4.00-4.13 (2H, m), 5.00 (2H, t, J= 6.0 Hz), 6.44-6.54 (2H, m), 6.65-6.71 (1H, m), 6.72 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.03 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.20-7.33 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.50 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.04 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.32 (3H, br s), 8.68 (1H, s), 9.88 (1H, br s).

(v) N-{2-[4-({4-[3-(2-메톡시에톡시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{4-[3-(2-메톡시에톡시)페녹시]-3-메틸페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (151 mg), 메틸설포닐아세트산 (67.3 mg), 테트라하이드로푸란 (0.8 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (94.2 mg), 트리에틸아민 (0.4 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (122 mg) 를 사용하고, 실시예 C-72(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (98.4 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.63-3.78 (4H, m), 3.93 (2H, s), 4.04-4.13 (2H, m), 4.38-4.54 (2H, m), 6.51 (1H, t, J= 2.4 Hz), 6.53-6.66 (3H, m), 6.94 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.13-7.23 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 8.7 Hz), 7.51 (1H, t, J= 5.7 Hz), 7.56 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.83 (1H, s), 8.46 (1H, s).

실시예 C-119

N-{2-[4-({4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) 1-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-2-메틸-4-니트로벤젠의 제조

3-(2-메틸-4-니트로페녹시)페놀 (803 mg), 1-아이오도-2,2-디메틸프로판 (0.75 mL), 포타슘 카르보네이트 (911 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사용하고, 실시예 C-104(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (826 mg) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (9H, s), 2.40 (3H, s), 3.57 (2H, s), 6.55-6.62 (2H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 6.82 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.28 (1H, t, J= 8.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 9.0 Hz), 8.15 (1H, d, J= 2.5 Hz).

(ii) 4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-3-메틸아닐린의 제조

1-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-2-메틸-4-니트로벤젠 (821 mg), 환원철 (876 mg), 칼슘 클로라이드 (147 mg) 및 에탄올 (27 mL)/물 (3 mL) 을 사용하고, 실시예 C-72(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (745 mg) 을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (9H, s), 2.11 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.54 (2H, br s), 6.35-6.41 (1H, m), 6.43 (1H, t, J= 2.4 Hz), 6.48-6.56 (2H, m), 6.59 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.12 (1H, t, J= 8.0 Hz).

(iii) tert-부틸 {2-[4-({4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (351 mg), 4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-3-메틸아닐린 (357 mg) 로 및 이소프로필 알코올 (15 mL) 을 사용하고, 실시예 C-105(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (592 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.24 (3H, s), 3.42-3.55 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.39-4.55 (2H, m), 5.02 (1H, t, J= 5.8 Hz), 6.44-6.65 (4H, m), 6.96 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.09-7.22 (2H, m), 7.56-7.72 (2H, m), 8.32 (1H, br s), 8.49 (1H, s).

(iv) 5-(2-아미노에틸)-N-{4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-3-메틸페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (586 mg), 6N 염산 (1 mL) 및 에탄올 (4 mL) 을 사용하고, 실시예 C-105(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (369 mg) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.98 (9H, s), 2.20 (3H, s), 3.18-3.36 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.99 (2H, t, J= 6.2 Hz), 6.40-6.55 (2H, m), 6.63-6.77 (2H, m), 7.02 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.26 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 2.3 Hz, 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.03 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.29 (3H, br s), 8.67 (1H, s), 9.86 (1H, br s).

(v) N-{2-[4-({4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-3-메틸페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (152 mg), 메틸설포닐아세트산 (63.0 mg), 테트라하이드로푸란 (0.8 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (86.5 mg), 트리에틸아민 (0.4 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (125 mg) 을 사용하여, 실시예 C-72(i) 와 동일한 방식으로 N-{2-[4-({4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드를 수득하였다. 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액으로 처리하고 침전물을 여과하여 수집하여 표제 화합물 (126 mg) 을 황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.98 (9H, s), 2.20 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.54 (2H, q, J= 6.0 Hz), 3.61 (2H, s), 4.07 (2H, s), 4.70 (2H, t, J= 6.0 Hz), 6.40-6.53 (2H, m), 6.64 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J= 1.7 Hz, 8.0 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.26 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.91 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.67 (1H, s), 8.80 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.86 (1H, s).

실시예 C-120

2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에탄올의 제조

(i) 2-클로로-4-니트로-1-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)티오]페녹시}벤젠의 제조

3-머캅토페놀 (2.0 g) 및 트리에틸아민 (2.70 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 용액에 2,2,2-트리플루오로-1-아이오도에탄 (1.72 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (2.77 g) 및 포타슘 카르보네이트 (2.18 g) 을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=19:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물 (4.27 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₆) δ: 3.48 (2H, q, J=9.6 Hz), 6.91 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.98-7.02 (1H, m), 7.19-7.21 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.7 Hz).

(ii) 2-클로로-4-니트로-1-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설포닐]페녹시}벤젠의 제조

2-클로로-4-니트로-1-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)티오]페녹시}벤젠 (2.0 g) 의 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 용액에 70 % 3-클로로퍼벤조산 (2.80 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간, 실온에서 4 일 동안 교반하고, 설페이트 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 수성 소듐 비카르보네이트 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=9:1→2:3) 로 정제하여 표제 화합물 (2.34 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.94 (2H, q, J=8.7 Hz), 7.01 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.38-7.43 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 7.81-7.85 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iii) 3-클로로-4-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설포닐]페녹시}아닐린의 제조

2-클로로-4-니트로-1-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설포닐]페녹시}벤젠 (2.34 g), 환원철 (1.54 g) 및 칼슘 클로라이드 (0.31 g) 의 15 % 함수 에탄올 (70 mL) 중 혼합물을 환류하에서 10 시간 동안 가열하였다. 불용성 재료를 여과해내고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 수성 소듐 비카르보네이트를 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분 리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=3:1→3:7) 로 정제하여 표제 화합물 (892 mg) 을 황색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.77 (2H, br s), 3.87 (2H, q, J=9.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.51 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.1 Hz).

(iv) 2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에탄올의 제조

5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (100 mg) 및 3-클로로-4-{3-[(2,2,2-트리플루오로에틸)설포닐]페녹시}아닐린 (117 mg) 의 이소프로필 알코올 (3.0 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 4 일 동안 교반하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 메탄올 (5.0 mL) 및 6N 염산 (1.0 mL) 을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 로 정제하여 표제 화합물 (99 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.90 (2H, q, J=9.0 Hz), 4.16-4.25 (2H, m), 4.43-4.50 (2H, m), 4.91-5.02 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.35 (1H, s), 9.45 (1H, s).

실시예 C-121

2-[4-({3-클로로-4-[3-(메틸설포닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 2-클로로-1-[3-(메틸티오)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

3-머캅토페놀 (3.0 g) 및 트리에틸아민 (3.64 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 용액에 메틸 요오다이드 (1.48 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (4.18 g) 및 포타슘 카르보네이트 (3.29 g) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트 =19:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물 (2.84 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.49 (3H, s), 6.80-6.84 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.96-6.97 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.3 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.7 Hz).

(ii) 2-클로로-1-[3-(메틸설포닐)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

2-클로로-1-[3-(메틸티오)페녹시]-4-니트로벤젠 (2.84 g) 의 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 용액에 70 % 3-클로로퍼벤조산 (5.21 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 소듐 티오설페이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 수성 소듐 비카르보네이트 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=4:1→2:3) 로 정제하여 표제 화합물 (2.79 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.09 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.7 Hz), 8.42 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iii) 3-클로로-4-[3-(메틸설포닐)페녹시]아닐린의 제조

2-클로로-1-[3-(메틸설포닐)페녹시]-4-니트로벤젠 (2.90 g), 환원철 (2.50 g), 칼슘 클로라이드 (0.50 g) 및 15 % 함수 에탄올 (90 mL) 을 사용하여, 실시예 C-120(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (2.29 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.03 (3H, s), 3.74 (2H, br s), 6.59 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.13-7.17 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.56-7.60 (1H, m).

(iv) 2-[4-({3-클로로-4-[3-(메틸설포닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (100 mg) 및 3-클로로-4-[3-(메틸설포닐)페녹시]아닐린 (98.3 mg) 의 이소프로필 알코올 (2.0 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.0 mL) 을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 여기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 로 정제하여 표제 화합물 (116 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.06 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=4.7 Hz), 4.44 (2H, t, J=4.7 Hz), 6.27 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.31 (1H, s), 9.50 (1H, s).

실시예 C-122

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(메틸설포닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (100 mg), 3-클로로-4-[3-(메틸설포닐)페녹시]아닐린 (86.1 mg), 이소프로필 알코올 (2.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-121(iv) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (117 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.78-1.85 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.78-3.84 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.59 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.53 (1H, s), 8.85 (1H, s).

실시예 C-123

2-[4-({3-클로로-4-[3-(이소프로필설포닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 2-클로로-1-[3-(이소프로필티오)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

3-머캅토페놀 (1.5 g) 및 소듐 tert-부톡사이드 (1.37 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 용액에 2-브로모프로판 (1.23 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 소듐 tert-부톡사이드 (1.37 g) 및 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.88 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (0.17 g) 을 추가로 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=19:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물 (3.36 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (6H, d, J=6.9 Hz), 3.42 (1H, quintet, J=6.9 Hz), 6.88-6.92 (2H, m), 7.07-7.08 (1H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.3 Hz), 8.38 (1H, d, J=2.7 Hz).

(ii) 2-클로로-1-[3-(이소프로필설포닐)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

2-클로로-1-[3-(이소프로필티오)페녹시]-4-니트로벤젠 (3.36 g), 70 % 3-클로로퍼벤조산 (5.63 g) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 사용하고, 실시예 C-121(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (3.36 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (6H, d, J=6.9 Hz), 3.22 (1H, quintet, J=6.9 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.54-7.55 (1H, m), 7.61-7.66 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iii) 3-클로로-4-[3-(이소프로필설포닐)페녹시]아닐린의 제조

2-클로로-1-[3-(이소프로필설포닐)페녹시]-4-니트로벤젠 (3.30 g), 환원철 (2.59 g), 칼슘 클로라이드 (0.52 g) 및 15 % 함수 에탄올 (100 mL) 를 사용하고, 실시예 C-120(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (3.00 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (6H, d, J=6.9 Hz), 3.16 (1H, quintet, J=6.9 Hz), 3.73 (2H, br s), 6.59 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.14-7.19 (1H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.44-7.54 (2H, m).

(iv) 2-[4-({3-클로로-4-[3-(이소프로필설포닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (100 mg), 3-클로로-4-[3-(이소프로필설포닐)페녹시]아닐린 (140 mg), 이소프로필 알코올 (2.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.0 mL) 를 사용하고, 실시예 C-121(iv) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (127 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (6H, d, J=6.9 Hz), 3.19 (1H, quintet, J=6.9 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.43 (2H, t, J=4.5 Hz), 5.30-5.71 (1H, m), 6.26 (1H, d, 4J=3.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.48-7.61 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.31 (1H, s), 9.53 (1H, s).

실시예 C-124

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(이소프로필설포닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올 하이드로클로라이드의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (100 mg), 3-클로로-4-[3-(이소프로필설포닐)페녹시]아닐린 (113 mg), 이소프로필 알코올 (2.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-121(iv) 와 동일한 방식으로 담황색 오일을 수득하였다. 수득한 오일의 에탄올 (5.0 mL) 중 용액에 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.50 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 결정을 여과로 수집하였다. 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (130 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15 (6H, d, J=6.9 Hz), 3.38-3.54 (5H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 4.75-4.83 (2H, m), 6.69 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.61-7.75 (3H, m), 7.99-8.03 (2H, m), 8.73 (1H, s), 9.84 (1H, br s).

실시예 C-125

2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에탄올의 제조

(i) 2-클로로-1-{3-[(사이클로프로필메틸)티오]페녹시}-4-니트로벤젠의 제조

3-머캅토페놀 (1.5 g) 및 소듐 tert-부톡사이드 (1.26 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 용액에 1-(브로모메틸)사이클로프로판 (1.27 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 소듐 tert-부톡사이드 (1.27 g) 및 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.88 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=19:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물 (2.93 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.25-0.30 (2H, m), 0.58-0.64 (2H, m), 0.99-1.13 (1H, m), 2.89 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.84-6.89 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.05 (1H, t, J=2.1 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.7 Hz).

(ii) 2-클로로-1-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}-4-니트로벤젠의 제조

2-클로로-1-{3-[(사이클로프로필메틸)티오]페녹시}-4-니트로벤젠 (2.93 g), 70 % 3-클로로퍼벤조산 (4.73 g) 및 에틸 아세테이트 (60 mL) 을 사용하고, 실시예 C-121(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (2.90 g) 을 무색 결정으로 수득하였 다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.14-0.20 (2H, m), 0.57-0.63 (2H, m), 0.95-1.09 (1H, m), 3.05 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.00 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.33-7.36 (1H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iii) 3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}아닐린의 제조

2-클로로-1-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}-4-니트로벤젠 (2.84 g), 환원철 (2.57 g), 칼슘 클로라이드 (0.51 g) 및 15 % 함수 에탄올 (85 mL) 을 사용하고, 실시예 C-120(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (2.60 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.10-0.16 (2H, m), 0.52-0.58 (2H, m), 0.90-1.06 (1H, m), 2.99 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.74 (2H, br s), 6.59 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.15-7.19 (1H, m), 7.34-7.35 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.55-7.59 (1H, m).

(iv) 2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (100 mg), 3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}아닐린 (123 mg), 이소프로필 알 코올 (2.0 mL), 1-메틸-2-피롤리돈 (2.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-121(iv) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (126 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.11-0.19 (2H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 0.94-1.05 (1H, m), 3.01 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.13-4.21 (2H, m), 4.39-4.47 (2H, m), 5.11-5.31 (1H, m), 6.29 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.32 (1H, s), 9.48 (1H, s).

실시예 C-126

2-[4-({3-클로로-4-[3-(이소부틸설포닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 2-클로로-1-[3-(이소부틸티오)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

3-머캅토페놀 (1.5 g) 및 소듐 tert-부톡사이드 (1.26 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 용액에 1-브로모-2-메틸프로판 (1.42 mL) 을 실온에서 첨가하였 다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 소듐 tert-부톡사이드 (1.26 g) 및 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (2.08 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=19:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물 (3.63 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.83-1.96 (1H, m), 2.82 (2H, d, J=6.3 Hz), 6.81-6.84 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.99-7.01 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J=2.4 Hz, 9.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=2.4 Hz).

(ii) 2-클로로-1-[3-(이소부틸설포닐)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

2-클로로-1-[3-(이소부틸티오)페녹시]-4-니트로벤젠 (3.63 g), 70 % 3-클로로퍼벤조산 (5.80 g) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 을 사용하고, 실시예 C-121(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (3.88 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.20-2.23 (1H, m), 3.00 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.00 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.58 (1H, t, J=2.1 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iii) 3-클로로-4-[3-(이소부틸설포닐)페녹시]아닐린의 제조

2-클로로-1-[3-(이소부틸설포닐)페녹시]-4-니트로벤젠 (3.88 g), 환원철 (2.93 g), 칼슘 클로라이드 (0.58 g) 및 15 % 함수 에탄올 (120 mL) 을 사용하고, 실시예 C-120(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (3.40 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.13-2.28 (1H, m), 2.96 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (2H, br s), 6.60 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.13-7.18 (1H, m), 7.34 (1H, t, J=2.1 Hz), 7.47 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.54-7.57 (1H, m).

(iv) 2-[4-({3-클로로-4-[3-(이소부틸설포닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (100 mg), 3-클로로-4-[3-(이소부틸설포닐)페녹시]아닐린 (123 mg), 이소프로필 알코올 (5.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 을 사용하고, 실시예 C-121(iv) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (112 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (6H, d, J =6.9 Hz), 2.18-2.29 (1H, m), 2.98 (2H,d, J=6.6 Hz), 4.12-4.21 (2H, m), 4.39-4.48 (2H, m), 5.45-5.60 (1H, m), 6.25 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.04 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.30 (1H, s), 9.50 (1H, s).

실시예 C-127

2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(2,2-디메틸프로필)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에탄올의 제조

(i) 2-클로로-1-{3-[(2,2-디메틸프로필)티오]페녹시}-4-니트로벤젠의 제조

3-머캅토페놀 (1.5 g) 및 소듐 tert-부톡사이드 (1.26 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 용액에 1-브로모-2,2-디메틸프로판 (1.64 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소듐 tert-부톡사이드 (1.26 g) 및 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (2.08 g) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아 세테이트=19:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물 (2.80 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.05 (9H, s), 2.89 (2H, s), 6.80-6.84 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.02-7.04 (1H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J=3.0 Hz, 9.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=3.0 Hz).

(ii) 2-클로로-1-{3-[(2,2-디메틸프로필)설포닐]페녹시}-4-니트로벤젠의 제조

2-클로로-1-{3-[(2,2-디메틸프로필)티오]페녹시}-4-니트로벤젠 (2.80 g), 70 % 3-클로로퍼벤조산 (4.32 g) 및 에틸 아세테이트 (56 mL) 를 사용하고, 실시예 C-121(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (3.04 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (9H, s), 3.05 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.77-7.81 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iii) 3-클로로-4-{3-[(2,2-디메틸프로필)설포닐]페녹시}아닐린의 제조

2-클로로-1-{3-[(2,2-디메틸프로필)설포닐]페녹시}-4-니트로벤젠 (3.0 g), 환원철 (2.18 g), 칼슘 클로라이드 (0.43 g) 및 15 % 함수 에탄올 (90 mL) 을 사용하고, 실시예 C-120(iii) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (2.34 g) 을 담황색 무 정형으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (9H, s), 3.01 (2H, s), 3.73 (2H, br s), 6.59 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.08-7.14 (1H, m), 7.35-7.36 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m).

(iv) 2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(2,2-디메틸프로필)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (100 mg), 3-클로로-4-{3-[(2,2-디메틸프로필)설포닐]페녹시}아닐린 (140 mg), 이소프로필 알코올 (3.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.5 mL) 을 사용하고, 실시예 C-121(iv) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (131 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (9H, s), 3.04 (2H, s), 4.11-4.20 (2H, m), 4.35-5.46 (2H, m), 5.81-5.96 (1H, m), 6.20 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.02 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.27 (1H, s), 9.55 (1H, s).

실시예 C-128

N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 (2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (1.00 g) 및 3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}아닐린 (1.14 g) 의 이소프로필 알코올 (10 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=1:1→에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.86 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.10-0.20 (2H, m), 0.54-0.61 (2H, m), 0.92-1.06 (1H, m), 1.50 (9H, s), 3.01 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.43-3.53 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 5.02-5.10 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.62 (1H, br s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 (2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)카르바메이트 (1.86 g), 6N 염산 (5.0 mL) 및 에탄올 (20 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 감압하 농축시킨 후, 에탄올을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 감압하 농축시키고, 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (1.66 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.09-0.14 (2H, m), 0.41-0.48 (2H, m), 0.76-0.88 (1H, m), 3.22-3.38 (4H, m), 4.94-5.05 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.61-7.74 (3H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.00-8.08 (1H, m), 8.23-8.32 (3H, m), 8.72 (1H, s), 9.99 (1H, br s).

(iii) N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (100 mg), 메틸설포닐아세트산 (48.4 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (101 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (80 mg) 및 트리 에틸아민 (0.073 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=85:15) 로 정제하여 담황색 무정형을 수득하였다. 수득된 무정형의 에탄올 (5.0 mL) 중 용액에 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과하여 수집하고 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (81 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.06-0.13 (2H, m), 0.40-0.47 (2H, m), 0.75-0.90 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.30 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.49-3.60 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.64-4.73 (2H, m), 6.66 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.30-7.44 (3H, m), 7.65-7.74 (3H, m), 7.91-7.99 (2H, m), 8.68-8.79 (2H, m), 8.86 (1H, br s).

실시예 C-129

N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (120 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (52 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (90 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (72 mg) 및 트리에틸아민 (0.088 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=85:15) 로 정제하여 표제 화합물 (120 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.11-0.18 (2H, m), 0.54-0.61 (2H, m), 0.92-1.07 (1H, m), 1.70 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.01 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.64-3.74 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.51 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.60-7.64 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.07 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.37 (1H, s), 8.53 (1H, s).

실시예 C-130

N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 메탄설포네이트의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-(3-클로로-4-{3-[(사이클로프로필메틸)설포닐]페녹시}페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (120 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (49.7 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (121 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (97 mg) 및 트리에틸아민 (0.090 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=4:1) 로 정제하여 무색 무정형 형태를 수득하였다. 수득된 무정형 형태의 에틸 아세테이트 (5.0 mL) 중 용액에 메탄술폰산 (12.4 μL) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과하여 수집하고 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (116 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.08-0.14 (2H, m), 0.41-0.47 (2H, m), 0.75-0.88 (1H, m), 1.12 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.30 (3H, s), 3.29 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.43-3.56 (2H, m), 4.62 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.31-7.45 (3H, m), 7.64-7.76 (3H, m), 7.93-8.01 (2H, m), 8.34 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.72 (1H, s), 10.14 (1H, br s).

실시예 C-131

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조나이트릴 (115 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (125 mg), 이소프로필 알코올 (2.0 mL), 메탄올 (2 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (3.0 mL), 메틸설포닐아세트산 (170 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (360 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (15 mg), 트리에틸아민 (0.86 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 를 사용하고, 실시예 C- 53(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (169 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.10 (3H, s), 3.44-3.49 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.55-4.60 (2H, m), 6.51-6.52 (1H, m), 7.24-8.01 (8H, m), 8.38 (1H, s), 8.66-8.69 (1H, m), 8.81 (1H, s).

실시예 C-132

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드의 제조

3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조나이트릴 (115 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (125 mg), 이소프로필 알코올 (2.0 mL), 메탄올 (2 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (3.0 mL), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (210 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (370 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (40 mg), 트리에틸아민 (1.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 를 사용하고, 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (173 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.41 (6H, s), 2.95 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 4.58-4.62 (2H, m), 6.50-6.51 (1H, m), 7.24-8.00 (8H, m), 8.20 (1H, br s), 8.40 (1H, s), 8.88 (1H, s).

실시예 C-133

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조나이트릴 (115 mg), tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (125 mg), 이소프로필 알코올 (2.0 mL), 메탄올 (2 mL), 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (3.0 mL), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (190 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (320 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (15 mg), 트리에틸아민 (0.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 를 사용하고, 실시예 C-53(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (115 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.13 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 4.66 (1H, s), 6.50-6.51 (1H, m), 7.24-8.06 (8H, m), 8.24 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 8.92 (1H, s).

실시예 D-1

tert-부틸 4-{[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (156 mg), tert-부틸 4-[(4-아미노-2-클로로페녹시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg) 및 이소프로필 알코올 (15 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 감압하 농축시킨 후, 물 및 소듐 하이드로젠카르보네이트 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→80:20) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올 (5.0 mL) 에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교 반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (74 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.13-1.27 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.76-1.80 (2H, m), 1.86-2.03 (1H, m), 2.65-2.86 (2H, m), 3.47 (4H, s), 3.78-4.01 (6H, m), 4.60-4.68 (3H, m), 6.47 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.12 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J= 9.1, 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.78 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.26 (1H, s), 8.68 (1H, br s).

실시예 D-2

tert-부틸 4-[(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (200 mg), tert-부틸 4-[(4-아미노-2-클로로페녹시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (293 mg) 및 이소프로필 알코올 (5.0 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 감압하 농축시킨 후, 물 및 소듐 하이드로젠카르보네이트 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→80:20) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올 (5.0 mL) 에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (4.0 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (147 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.13-1.27 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.76-1.80 (2H, m), 1.86-2.03 (1H, m), 2.65-2.86 (2H, m), 3.83-4.01 (6H, m), 4.50 (2H, t, J= 4.1 Hz), 6.18-6.21 (1H, m), 6.46 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.13 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 9.1, 2.7 Hz), 7.60 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.75 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.26 (1H, s), 9.53 (1H, br s).

실시예 E-1

2-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올의 제조

(i) [3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]메탄올의 제조

3-(하이드록시메틸)페놀 (6.21 g) 및 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (9.24 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 용액에 포타슘 카르보네이트 (10.37 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시키고, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=20:80→40:60) 로 정제하여 표제 화합물 (5.55 g) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.78 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.74 (2H, d, J=5.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.43 (1H, t, J =8.0 Hz), 8.05-8.10 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m).

(ii) 1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤질]-2-메틸-1H-이미다졸의 제조

[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]메탄올 (1.12 g) 의 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.67 mL) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.33 mL) 를 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하 농축시켰다. 2-메틸이미다졸 (328 mg), 포타슘 카르보네이트 (829 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 수득된 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.96 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.35 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.75-6.9 (3H, m), 6.90-7.05 (3H, m), 7.41 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iii) 3-클로로-4-{3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페녹시}아닐린의 제조

1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)벤질]-2-메틸-1H-이미다졸 (0.96 g) 의 메탄 올 (10 mL) 중 용액에 5 % 백금-활성탄 (192 mg) 을 질소 대기하에 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 5 % 백금-활성탄을 여과제거했다. 여과물을 감압하 농축시키고, 잔여물을 분리하고, 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0) 로 정제하여 표제 화합물 (494 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.32 (3H, s), 3.69 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 6.60-6.70 (2H, m), 6.70-6.85 (3H, m), 6.87 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.93 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.22 (1H, t, J=7.6 Hz).

(iv) 2-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (207 mg), 3-클로로-4-{3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페녹시}아닐린 (154 mg), 1-메틸-2-피롤리돈 (5.0 mL) 및 피리딘 하이드로클로라이드 (139 mg) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제하였다. 수득된 화합물에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.3 mL) 및 테트라하이드로푸란 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (119 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 3.70-3.85 (4H, m), 4.02 (2H, t, J=4.2 Hz), 4.57 (2H, t, J=4.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.75-6.85 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.32 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.4 Hz, 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.54 (1H, s), 8.98 (1H, s).

실시예 E-2

(1E)-1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}에탄온 O-에틸옥심의 제조

(i) (1E)-1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]에탄온 O-에틸옥심의 제조

1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]에탄온 (1.31 g) 의 에탄올 (50 mL) 중 용액에 O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.44 g) 및 소듐 아세테이트 (2.05 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 물을 여기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=20:80→40:60) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켜 표제 화합물 (1.54 g) 을 주황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.19 (3H, s), 3.66 (2H, br s), 4.22 (2H, q, J= 7.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.77-6.83 (2H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.21-7.28 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m).

(ii) (1E)-1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}에탄온 O-에틸옥심의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (173 mg), (1E)-1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]에탄온 O-에틸옥심 (153 mg) 및 이소프로필 알코올 (3 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크 로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물에 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→0:90) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (134 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.88-2.04 (1H, m), 2.21 (3H, s), 3.70-3.82 (4H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.24 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.53-4.59 (2H, m), 6.61 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.86-6.92 (1H, m), 7.01 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.20 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.27-7.40 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.9 Hz), 7.87 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.75 (1H, br s).

실시예 E-3

2-[2-(4-{[4-(3-tert-부틸페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (173 mg), 4-(3-tert-부틸페녹시)-3-클로로아닐린 (138 mg), 이소프로필 알코올 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 사용하고, 실시예 E-2(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (189 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (9H, s), 1.95-2.30 (1H, m), 3.70-3.82 (4H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.52-4.59 (2H, m), 6.60 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.68-6.74 (1H, m), 6.99 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.14-7.28 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.86 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.49 (1H, s), 8.73 (1H, br s).

실시예 E-4

(1E)-1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}에탄온 옥심 하이드로클로라이드의 제조

(i) 2-[2-(4-{[4-(3-아세틸페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d] 피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (1.04 g), 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]에탄온 (785 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켜 표제 화합물 (1.59 g) 을 황색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.59 (3H, s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 4.46-4.52 (2H, m), 4.55-4.62 (2H, m), 6.63 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.82 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.22 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.29-7.54 (6H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 7.75-7.82 (2H, m), 7.89 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.50 (1H, s), 8.77 (1H, br s).

(ii) (1E)-1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}에탄온 옥심 하이드로클로라이드의 제조

2-[2-(4-{[4-(3-아세틸페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (171 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에 하이드록 실아민 하이드로클로라이드 (104 mg) 및 소듐 아세테이트 (123 mg) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.6 mL) 을 수득된 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-에탄올에 용해시키고, 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.3 mL) 을 여기에 첨가하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (75 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.14 (3H, s), 3.40-3.54 (4H, m), 3.81-3.89 (2H, m), 4.76-4.85 (2H, m), 6.69 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.27 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.01 (1H, m), 8.73 (1H, s), 9.80-9.90 (1H, m), 11.31 (1H, s).

실시예 E-5

2-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-페녹시페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올 하이드로클로라이드의 제조

(i) 2-클로로-4-니트로-1-(3-페녹시페녹시)벤젠의 제조

2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.943 g) 및 3-페녹시페놀 (1 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5.4 mL) 에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트 (1.07 g) 를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 희석하고, 물 (70 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=100/0→70/30) 처리하여 표제 화합물 (1.75 g) 을 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.73 (1H, t, J= 2 Hz), 6.78 (1H, m), 6.89 (1H, m), 6.95 (2H, d, J= 9 Hz), 7.05 (2H,m), 7.16 (1H, m), 7.37 (3H, m), 8.07 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 8.37 (1H, d, J= 3 Hz).

(ii) 3-클로로-4-(3-페녹시페녹시)아닐린 의 제조

2-클로로-4-니트로-1-(3-페녹시페녹시)벤젠 (1.7 g) 을 에탄올 (49 mL)/물 (5.45 mL) 에 현탁시키고, 칼슘 클로라이드 (306 mg) 를 여기에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 10 분 동안 교반하면서 가열에 의해 용해시켰다. 환원철 (1.85 g) 을 첨가하고 혼합물을 90 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 잔여 고체를 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석하고, 포화 염수 (100 mL) 로 세정하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=80/20→60/40) 로 정제하여 표제 화합물 (1.58 g) 을 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.67 (2H, br s), 6.50-6.70 (4H, m), 6.76 (1H, d, J= 3 Hz), 6.92 (1H, d, J= 9 Hz), 7.01 (2H, m), 7.10 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.33 (2H, m).

(iii) 2-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-페녹시페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올 하이드로클로라이드의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 3-클로로-4-(3-페녹시페녹시)아닐린 (201 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL) 의 혼합물을 140 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 수성 소듐 비카르보네이트 (30 mL) 로 세정하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 =90:10→0:100) 로 정제하고, 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 수득된 잔여물을 메탄올 (1.89 mL) 에 용해시키고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.433 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (0.433 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 포화 염수 (30 mL) 로 세정하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0→85:15) 처리하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 감압하 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (4 mL) 에 용해시켰다. 4N 염산 (0.125 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (129 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.46 (4H, d, J= 2 Hz), 3.84 (2H, br s), 4.85 (2H, br s), 6.60 (1H, s), 7.07 (2H, d, J= 8 Hz), 7.18 (2H, t, J= 8 Hz), 7.29 (1H, d, J= 8 Hz), 7.30-7.50 (3H, m), 7.64 (1H, d, J= 9 Hz), 7.96 (1H, d, J= 1 Hz), 8.04 (1H, d, J= 3 Hz), 8.74 (1H, s), 10.02 (1H, br s).

실시예 E-6

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-페녹시페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-{[3-클로로-4-(3-페녹시페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (0.5 g) 및 3-클로로-4-(3-페녹시페녹시)아닐린 (786 mg) 의 이소프로필 알코올 (5 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트 (30 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 (80 mL) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산:에틸 아세테이트=7:3→에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (713 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 3.48 (2H, m), 4.46 (2H,m), 5.12 (1H, t, J= 5 Hz), 6.59 (1H, d, J= 3 Hz), 6.69 (3H, m), 7.00-7.40 (8H, m), 7.85 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.98 (1H, d, J= 3 Hz), 8.50 (1H, s), 8.58 (1H, br s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-페녹시페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-{[3-클로로-4-(3-페녹시페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (683 mg), 2N 염산 (8.46 mL) 및 테트 라하이드로푸란 (16.9 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 추가로 농축시켰다. 침전된 분말을 여과하여 수집하였다. 분말을 이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (622 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.30 (2H, m), 5.08 (2H, m), 6.60 (1H, t, J= 2 Hz), 6.73 (3H, m), 7.06 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.29 (1H, d, J= 9 Hz), 7.41 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.90 (1H, d, J= 3 Hz), 8.10 (1H, d, J= 3 Hz), 8.42 (3H, br s), 8.73 (1H, s).

(iii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-페녹시페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[3-클로로-4-(3-페녹시페녹시)페닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (195 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (0.058 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (103 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (72.5 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.9 mL) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=85:15) 로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 감압하 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (4 mL) 에 용해시켰다. 4N 염산 (0.169 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (176 mg) 을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10 (6H, s), 2.19 (2H, s), 3.48 (2H, q, J= 6 Hz), 4.66 (2H, t, J= 6 Hz), 6.60 (1H, t, J= 3 Hz), 6.67 (1H, d, J=3 Hz), 6.72 (2H, dt, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.06 (2H, d, J= 8 Hz), 7.17 (1H, t, J= 7 Hz), 7.29 (1H, d, J= 9 Hz), 7.40 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J= 3 Hz, 9 Hz), 7.92 (1H, d, J= 3 Hz), 7.98 (1H, d, J= 3 Hz), 8.40 (1H, m), 8.71 (1H, s).

실시예 E-7

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

(i) 1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-2,2-디메틸프로판-1-온의 제조

2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (2.63 g), 1-(3-하이드록시페닐)-2,2-디메틸프로판-1-온 (2.55 g), 포타슘 카르보네이트 (2.97 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농 축시키고, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=2:98→15:85) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켜 표제 화합물 (5.17 g) 을 담황녹색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (9H, s), 6.92 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.18 (1H, ddd, J= 1.1 Hz, 2.6 Hz, 8.1 Hz), 7.37 (1H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J= 2.7 Hz).

(ii) 2-클로로-1-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-2,2-디메틸프로판-1-온 (3.34 g) 및 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (6.85 g) 의 디클로로메탄 (100 mL) 중 용액을 가열하면서 환류하에 밤새 교반하였다. 얼음 및 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=2:98→15:85) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켜 표제 화합물 (3.63 g) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.05 (9H, s), 6.87 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.11-7.18 (2H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J= 2.7 Hz).

(iii) 3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]아닐린의 제조

2-클로로-1-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]-4-니트로벤젠 (712 mg), 환원철 (372 mg), 칼슘 클로라이드 (123 mg) 및 10 % 함수 에탄올 (20 mL) 의 혼합물을 가열하면서 환류하에 7 시간 동안 교반하였다. 개별적으로, 2-클로로-1-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]-4-니트로벤젠 (3.00 g), 환원철 (1.57 g), 칼슘 클로라이드 (520 mg) 및 10 % 함수 에탄올 (100 mL) 의 혼합물을 가열하면서 환류하에 밤새 교반하였다. 그들을 배합하고 고체를 여과로 제거하였다. 여과물을 농축시키고 물을 수득된 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=15:85→30:70) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켜 표제 화합물 (2.40 g) 을 담갈색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (9H, s), 3.68 (2H, br s), 6.57 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.8 Hz), 6.79 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m).

(iv) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (173 mg), 3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]아닐린 (163 mg), 이소프로필 알코올 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 사용하고, 실시예 E-2(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (198 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (9H, s), 2.05 (1H, br s), 3.70-3.84 (4H, m), 4.02 (2H, t, J= 4.3 Hz), 4.56 (2H, t, J= 4.3 Hz), 6.61 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.94-7.08 (3H, m), 7.13 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.32 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J= 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.89 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.78 (1H, br s).

실시예 E-8

2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (151 mg), 3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]아닐린 (163 mg) 및 이소프로필 알코올 (3 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 9 시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물에 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→10:90) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (191 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.05 (9H, s), 4.11-4.18 (2H, m), 4.33-4.40 (2H, m), 6.09 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.50 (1H, br s), 6.95 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.97-7.08 (3H, m), 7.14 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.34 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.21 (1H, s), 9.56 (1H, br s).

실시예 E-9

N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(1E)-N-에톡시아세토이미도일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-{[4-(3-아세틸페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (890 mg), 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]에탄온 (785 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시키고 잔여물을 아세톤-디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (1.14 g) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 2.59 (3H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 4.44-4.53 (2H, m), 5.08 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 7.41 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.9 Hz), 8.03 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.52 (1H, s), 8.60 (1H, br s).

(ii) N-[2-(4-{[4-(3-아세틸페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

tert-부틸 [2-(4-{[4-(3-아세틸페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (1.10 g) 에 에탄올 (2 mL) 및 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (5 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시켰다. 수득된 잔여물의 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 용액에 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (374 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (607 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (485 mg) 및 트리에틸아민 (0.882 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트: 헥산=50:50→100:0→메탄올:에틸 아세테이트=20:80) 및 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→0:90) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켜 표제 화합물 (596 mg) 을 백색 무정형 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (6H, s), 2.48 (2H, s), 2.59 (3H, s), 3.58-3.68 (2H, m), 4.44-4.54 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.22 (3H, m), 7.42 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=2.6 Hz, 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.50 (1H, s), 8.66 (1H, br s).

(iii) N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(1E)-N-에톡시아세토이미도일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드의 제조

N-[2-(4-{[4-(3-아세틸페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 (157 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에 O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (88 mg) 및 소듐 아세테이트 (74 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→15:85) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-에탄올에 용해시키고, 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.3 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (91 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.11 (6H, s), 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 2.20 (2H, s), 3.43-3.55 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.66 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.33 (1H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.94 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.98 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.40 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.72 (1H, s), 10.28 (1H, br s).

실시예 E-10

N-(2-{4-[(3-클로로-4-{3-[(1E)-N-이소부톡시아세토이미도일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드의 제조

N-[2-(4-{[4-(3-아세틸페녹시)-3-클로로페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리 미딘-5-일)에틸]-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 (157 mg), 에탄올 (5 mL), O-이소부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (113 mg), 소듐 아세테이트 (74 mg) 및 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.3 mL) 을 사용하고, 실시예 E-9(iii) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (87 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.11 (6H, s), 1.90-2.05 (1H, m), 2.20 (5H, s), 3.44-3.54 (2H, m), 3.91 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.66 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.94-7.02 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.32 (1H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.94 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.99 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.40 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.72 (1H, s), 10.29 (1H, br s).

실시예 E-11

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (594 mg), 3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]아닐린 (652 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 을 사용하고, 실시예 E-9(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.15 g) 을 담황색 무정형 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (9H, s), 1.49 (9H, s), 3.42-3.54 (2H, m), 4.41-4.52 (2H, m), 5.20 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.58 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.96-7.08 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.17 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.32 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.50 (1H, s), 8.61 (1H, br s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (1.15 g) 에 메탄올 (10 mL) 및 농축 염산 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 및 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 이소프로필 알코올 및 메탄올을 여기에 첨가하고, 혼합물을 감압하 재차 농축시켰다. 이소프로필 알코올 및 디이소프로필 에테르를 잔여물에 첨가하고, 결정을 여과하여 수집하여 표제 화합물 (1.09 g) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (9H, s), 3.24-3.36 (2H, m), 5.01 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.73 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.93 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.51 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.9 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=3.1 Hz), 8.23-8.33 (3H, m), 8.71 (1H, s), 10.06 (1H, br s).

(iii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (168 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (53 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (86 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (69 mg), 트리에틸아민 (0.100 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-에탄올에 용해시키고, 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.3 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (134 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (9H, s), 1.11 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.44-3.54 (2H, m), 4.66 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.92 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=2.3 Hz, 8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.52 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.99 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.41 (1H, t, J=5.1 Hz), 8.73 (1H, s), 10.28 (1H, br s).

실시예 E-12

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (168 mg), 메틸설포닐아세트산 (62 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (86 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (69 mg), 트리에틸아민 (0.100 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 메탄올:에틸 아세테이트=0:100→20:80) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (153 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (9H, s), 3.14 (3H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.44-4.53 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.07 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.21 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.94 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.18 (1H, br s), 8.50 (1H, s).

실시예 E-13

1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-온의 제조

(i) 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]-2,2-디메틸프로판-1-온의 제조

1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-2,2-디메틸프로판-1-온 (1.03 g), 환원철 (575 mg), 칼슘 클로라이드 (190 mg) 및 10 % 함수 에탄올 (30 mL) 의 혼합물을 가열하면서 환류하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=20:80→40:60) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켜 표제 화합물 (708 mg) 을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (9H, s), 3.69 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.5 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.26-7.35 (2H, m).

(ii) 1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-온의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (734 mg), 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]-2,2-디메틸프로판-1-온 (645 mg), 이소프로필 알코올 (10 mL), 메탄올 (25 mL), 테트라하이드로푸란 (5 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (5 mL) 을 사용하고, 실시예 E-2(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (858 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (9H, s), 3.70-3.82 (4H, m), 4.02 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.55 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.58 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.22 (1H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.48 (1H, s), 8.81 (1H, br s).

실시예 E-14

(1Z)-1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-온 O-메틸옥심 하이드로클로라이드의 제조

1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-온 (204 mg), 에탄올 (5 mL), O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (100 mg), 소듐 아세테이트 (98 mg) 및 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.4 mL) 을 사용하고, 실시예 E-9(iii) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (201 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10 (9H, s), 3.41-3.51 (4H, m), 3.65 (3H, s), 3.84 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.78-4.85 (2H, m), 6.62 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.82 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.42 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.95 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.73 (1H, s), 9.92 (1H, br s).

실시예 E-15

2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]에탄온의 제조

2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (3.51 g), 3'-하이드록시아세토페논 (2.72 g), 포타슘 카르보네이트 (4.15 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 를 사용하고, 실시예 E-7(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (5.60 g) 을 백색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.62 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.56 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, m), 7.82-7.88 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J=2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.6 Hz).

(ii) 2-클로로-1-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]에탄온 (2.92 g), 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (8.06 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 용액을 50 ℃ 에서 5 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 8N 소듐 하이드록사이드 수용액 (20 mL) 을 여기에 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액, 에틸 아세테이트:헥산=0:100→20:80) 처리하였다. 목적 분획을 감압하 농축시켜 표제 화합물 (2.75 g) 을 주황색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.93 (3H, t, J=18.1 Hz), 6.92 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.51 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iii) 3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]아닐린의 제조

2-클로로-1-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]-4-니트로벤젠 (2.51 g), 환원철 (1.99 g), 칼슘 클로라이드 (493 mg) 및 10 % 함수 에탄올 (100 mL) 을 사용하고, 실시예 E-13(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.81 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.89 (3H, t, J=18.1 Hz), 3.69 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.6 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.86-6.92 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.04 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.32 (1H, t, J=8.0 Hz).

(iv) 2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (151 mg), 3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]아닐린 (142 mg), 이소프로필 알코올 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 사용하고, 실시예 E-8 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (149 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.92 (3H, t, J=18.1 Hz), 4.10-4.18 (2H, m), 4.32-4.39 (2H, m), 6.06 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.72 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.97-7.02 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.18 (1H, s), 9.61 (1H, br s).

실시예 E-16

2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-3,3-디메틸부틸)페녹시]페닐}아미노) -5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온의 제조

2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.76 g), 1-(3-하이드록시페닐)-3,3-디메틸부탄-1-온 (1.92 g), 포타슘 카르보네이트 (2.07 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사용하고, 실시예 E-7(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (3.24 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (9H, s), 2.85 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.54 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.63 (1H, m), 7.80-7.86 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.7 Hz).

(ii) 2-클로로-1-[3-(1,1-디플루오로-3,3-디메틸부틸)페녹시]-4-니트로벤젠의 제조

1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온 (1.90 g), 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (5.0 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 을 사용하고, 실시예 E-15(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (52 mg) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (9H, s), 2.07 (2H, t, J=19.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.49 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.3 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.7 Hz).

(iii) 3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-3,3-디메틸부틸)페녹시]아닐린의 제조

2-클로로-1-[3-(1,1-디플루오로-3,3-디메틸부틸)페녹시]-4-니트로벤젠 (130 mg), 환원철 (99 mg), 칼슘 클로라이드 (25 mg) 및 10 % 함수 에탄올 (10 mL) 을 사용하고, 실시예 E-13(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (100 mg) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (9H, s), 2.04 (2H, t, J=18.9 Hz), 3.69 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.6 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.00 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.30 (1H, t, J=8.1 Hz).

(iv) 2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-3,3-디메틸부틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (121 mg), 3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-3,3-디메틸부틸)페녹시]아닐린 (100 mg), 이소프로필 알코올 (5 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 사용하고, 실시예 E-8 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (67 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (9H, s), 2.07 (2H, t, J=19.0 Hz), 4.11-4.18 (2H, m), 4.33-4.40 (2H, m), 6.09 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.49 (1H, br s), 6.94 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.10 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.35 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.6 Hz, 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.20 (1H, s), 9.55 (1H, br s).

실시예 E-17

2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2-페닐에틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

(i) 1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-2-페닐에탄온의 제조

2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (702 mg), 1-(3-하이드록시페닐)-2-페닐에탄온 (849 mg), 포타슘 카르보네이트 (829 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 사용하고, 실시예 E-7(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (725 mg) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.26 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.20-7.36 (6H, m), 7.53 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J=2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.6 Hz).

(ii) 2-클로로-1-[3-(1,1-디플루오로-2-페닐에틸)페녹시]-4-니트로벤젠의 제 조

1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-2-페닐에탄온 (478 mg), 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (2.0 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 을 사용하고, 실시예 E-15(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (372 mg) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.41 (2H, t, J=15.4 Hz), 6.59 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.91 (1H, m), 7.01-7.13 (3H, m), 7.20-7.29 (4H, m), 7.44 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.5 Hz, 9.1 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.5 Hz).

(iii) 3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2-페닐에틸)페녹시]아닐린의 제조

2-클로로-1-[3-(1,1-디플루오로-2-페닐에틸)페녹시]-4-니트로벤젠 (372 mg), 환원철 (186 mg), 칼슘 클로라이드 (62 mg) 및 10 % 함수 에탄올 (10 mL) 을 사용하고, 실시예 E-13(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (200 mg) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.36 (2H, t, J=15.9 Hz), 3.67 (2H, br s), 6.54 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.85-6.91 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.05-7.12 (2H, m), 7.20-7.30 (4H, m).

(iv) 2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2-페닐에틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (169 mg), 3- 클로로-4-[3-(1,1-디플루오로-2-페닐에틸)페녹시]아닐린 (200 mg), 이소프로필 알코올 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 사용하고, 실시예 E-8 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (171 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.39 (2H, t, J=15.8 Hz), 4.10-4.19 (2H, m), 4.32-4.40 (2H, m), 6.09 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.53 (1H, br s), 6.90-7.14 (7H, m), 7.20-7.38 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.21 (1H, s), 9.57 (1H, br s).

실시예 E-18

1-[3-(4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-메틸페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드의 제조

(i) 1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르보나이트릴의 제조

60 % 소듐 하이드라이드 (2.72 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 에 현탁시키고 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. (3-메톡시페닐)아세토나이트릴 (4.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 1,2-디브로모에탄 (3.5 mL) 을 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0→80:20) 로 정제하여 표제 화합물 (2.76 g) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36-1.44 (2H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.77-6.89 (3H, m), 7.21-7.29 (1H, m).

(ii) 1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복스아미드 및 1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산의 제조

1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르보나이트릴 (2.75 g) 을 에탄올 (100 mL)/물 (50 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 포타슘 하이드록사이드 (8.94 g) 를 여기에 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 환류하에 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 잔여물을 6N 염산으로 pH 1-2 로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=50:50→0:100) 로 정제하여 1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복스아미드 (762 mg) 및 1-(3-메톡시 페닐)사이클로프로판카르복실산 (1.78 g) 을 각각 담주황색 결정으로 수득하였다.

1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복스아미드

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91-0.98 (2H, m), 1.26-1.34 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.11 (1H, br s), 6.79-6.96 (3H, m), 7.02 (1H, br s), 7.25 (1H, t, J= 8.0 Hz).

1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.02-1.20 (2H, m), 1.33-1.50 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.71-7.00 (3H, m), 7.20 (1H, t, J= 7.8 Hz), 12.27 (1H, br s).

(iii) 1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판카르복스아미드의 제조

1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복스아미드 (756 mg) 를 벤조트리플루오라이드 (20 mL) 에 용해시키고, 1N 보론 트리브로마이드/디클로로메탄 용액 (10 mL) 을 여기에 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 포화 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=67:33→0:100) 로 정제하여 표제 화합물 (350 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.85-0.95 (2H, m), 1.22-1.32 (2H, m), 6.04 (1H, br s), 6.59-6.71 (1H, m), 6.71-6.82 (2H, m), 7.02 (1H, br s), 7.12 (1H, t, J= 7.8 Hz), 9.40 (1H, s).

(iv) 1-[3-(2-메틸-4-니트로페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드의 제조

1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판카르복스아미드 (345 mg) 및 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (347 mg) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트 (588 mg) 를 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=67:33→10:90) 로 정제하여 표제 화합물 (561 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.11 (2H, q, J=3.9 Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 2.41 (3H, s), 5.35 (1H, br s), 5.56 (1H, br s), 6.80 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 7.13 (1H, t, J= 2.1 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.41 (1H, t, J= 7.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J= 2.0 Hz).

(v) 1-[3-(4-아미노-2-메틸페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드의 제조

1-[3-(2-메틸-4-니트로페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드 (556 mg) 를 에탄올 (18 mL)/물 (2 mL) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 환원철 (615 mg) 및 칼 슘 클로라이드 (105 mg) 를 여기에 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 환류하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=50:50→0:100) 로 정제하여 표제 화합물 (433 mg) 을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03-1.11 (2H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 2.09 (3H, s), 3.59 (2H, br s), 5.38 (2H, br s), 6.49-6.56 (1H, m), 6.60 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.72-6.82 (2H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 7.23 (1H, t, J= 8.4 Hz).

(vi) 1-[3-(4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-메틸페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (113 mg) 및 1-[3-(4-아미노-2-메틸페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드 (108 mg) 의 혼합물을 이소프로필 알코올 (3 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 70 ℃ 에서 21 시간 동안 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=20:80→0:100→에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (110 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:0.90-0.98 (2H, m), 1.25-1.33 (2H, m), 2.16 (3H, s), 3.87 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.52 (2H, t, J= 4.5 Hz), 6.25 (2H, br s), 6.48 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.74-6.82 (1H, m), 6.82-6.87 (1H, m), 6.96-7.09 (3H, m), 7.30 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.62 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.27 (1H, s), 9.61 (1H, br s).

실시예 E-19

1-[3-(4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-메틸페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴의 제조

(i) 1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판카르보니트릴의 제조

1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르보니트릴 (1.28 g), 톨루엔 (75 mL) 및 1N 붕소 트리브로마이드/디클로로메탄 용액 (25 mL) 을 사용하고, 실시예 E-18(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.11 g) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.37-1.46 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 5.16 (1H, s), 6.70-6.81 (2H, m), 6.83 (1H, t, J= 2.1 Hz), 7.21 (1H, t, J= 7.8 Hz).

(ii) 1-[3-(2-메틸-4-니트로페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴의 제조

2-플루오로-5-니트로톨루엔 (409 mg), 1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판카르보니트릴 (450 mg), 포타슘 카르보네이트 (731 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 을 사용하고, 실시예 E-18(iv) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (776 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38-1.47 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.40 (3H, s), 6.78 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.88-6.95 (1H, m), 7.01 (1H, t, J= 2.1 Hz), 7.10-7.17 (1H, m), 7.38 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.01 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.12-8.22 (1H, m).

(iii) 1-[3-(4-아미노-2-메틸페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴의 제조

1-[3-(2-메틸-4-니트로페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴 (771 mg), 환원철 (847 mg), 칼슘 클로라이드 (151 mg) 및 에탄올 (27 mL)/물 (3 mL) 을 사용하고, 실시예 E-18(v) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (665 mg) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36-1.39 (2H, m), 1.67-1.71 (2H, m), 2.09 (3H, s), 3.57 (2H, br s), 6.52 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.59 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.67-6.70 (1H, m), 6.75-6.79 (2H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 7.21 (1H, t, J= 8.1 Hz).

(iv) 1-[3-(4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-메틸페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (127 mg), 1-[3-(4-아미노-2-메틸페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴 (130 mg), 이소프로필 알코올 (3 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 사용하고, 실시예 E-18(vi) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (115 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38-1.45 (2H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 2.24 (3H, s), 4.08-4.18 (2H, m), 4.31-4.43 (2H, m), 6.12 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.35 (1H, br s), 6.80 (1H, dd, J= 1.9 Hz, 8.0 Hz), 6.88-7.03 (4H, m), 7.25 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.38-7.51 (2H, m), 8.22 (1H, s), 9.31 (1H, m).

실시예 E-20

(1Z)-1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-온 O-에틸옥심 하이드로클로라이드의 제조

1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-온 (255 mg), 에탄올 (5 mL), O-에틸하이드록시l아민 하이드로클로라이드 (146 mg), 소듐 아세테이트 (123 mg) 및 1N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL) 을 사용하고, 실시예 E-9(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (144 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.10 (9H, s), 3.40-3.50 (4H, m), 3.84 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.92 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.82 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.61 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.82 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.93-6.99 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.01 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.71 (1H, s), 9.92 (1H, br s).

실시예 E-21

1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-올의 제조

1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-온 (255 mg) 의 메탄올 (5 mL) 중 용액에 소듐 보로하이드라이드 (38 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르에 첨가하여 표제 화합물 (206 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (9H, s), 2.02 (1H, br s), 2.12 (1H, br s), 3.69-3.80 (4H, m), 4.01 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.36 (1H, s), 4.55 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.59 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.82-6.88 (1H, m), 6.92 (1H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.24 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.73 (1H, br s).

실시예 E-22

1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온의 제조

(i) 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온의

1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온 (1.04 g) 의 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 용액에 5 % 백금-활성탄 (50 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하고 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=15:85→35:65), 목적 분획을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (964 mg) 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (9H, s), 2.80 (2H, s), 3.69 (2H, br s), 6.57 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.05 (1H, ddd, J=0.9 Hz, 2.6 Hz, 8.1 Hz), 7.34 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.41 (1H, m), 7.55-7.59 (1H, m).

(ii) 1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (754 mg), 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온 (795 mg), 이소프로필 알코올 (5 mL), 메탄올 (10 mL), 테트라하이드로푸란 (2 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.5 mL) 을 사용하고, 실시예 E-8 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (878 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (9H, s), 2.84 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.37 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.09 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.58 (1H, br s), 6.95 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13-7.18 (1H, m), 7.39 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.19 (1H, s), 9.59 (1H, br s).

실시예 E-23

1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-3,3-디메틸부탄-1-올의 제조

1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온 (239 mg), 메탄올 (5 mL) 및 소듐 보로하이드라이드 (38 mg) 을 사용하고, 실시예 E-21 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (234 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (9H, s), 1.61 (1H, dd, J=3.4 Hz, 14.5 Hz), 1.74 (1H, dd, J=8.3 Hz, 14.5 Hz), 1.91 (1H, br s), 4.13 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.36 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.82 (1H, dd, J=3.4 Hz, 8.3 Hz), 6.09 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.52 (1H, br s), 6.85 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.00-7.08 (3H, m), 7.28 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.19 (1H, s), 9.56 (1H, br s).

실시예 E-24

1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-2-페닐에타논의 제조

(i) 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]-2-페닐에타논의 제조

1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-2-페닐에타논 (240 mg), 에틸 아세테 이트 (10 mL) 및 5 % 백금-활성탄 (12 mg) 을 사용하고, 실시예 E-22(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (192 mg) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.70 (2H, br s), 4.21 (2H, s), 6.574 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.8 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.19-7.40 (6H, m), 7.46 (1H, m), 7.64-7.69 (1H, m).

(ii) 1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-2-페닐에타논의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (166 mg), 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]-2-페닐에타논 (186 mg), 이소프로필 알코올 (3 mL), 메탄올 (5 mL), 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 사용하고, 실시예 E-8 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (123 mg)

을 담갈색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.14 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.25 (2H, s), 4.38 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.15 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.19 (1H, br s), 6.97 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.17-7.37 (6H, m), 7.42 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.54 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.24 (1H, s), 9.55 (1H, br s).

실시예 E-25

1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-2-페닐에탄올의 제조

1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-2-페닐에타논 (60 mg), 메탄올 (2 mL) 및 소듐 보로하이드라이드 (10 mg) 을 사용하고, 실시예 E-21 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (24 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.08 (1H, br s), 2.98 (1H, dd, J=8.2 Hz, 13.7 Hz), 3.05 (1H, dd, J=4.9 Hz, 13.7 Hz), 4.14 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.38 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.89 (1H, dd, J=4.9 Hz, 8.2 Hz), 6.07 (1H, br s), 6.15 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.87-6.93 (1H, m), 6.96-7.02 (3H, m), 7.08 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.17-7.35 (6H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.24 (1H, s), 9.48 (1H, br s).

실시예 E-26

2-{4-[(3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에탄올의 제조

(i) 3-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤즈알데하이드의 제조

2-플루오로-5-니트로톨루엔 (3.00 g), 3-하이드록시벤즈알데하이드 (2.59 g), 포타슘 카르보네이트 (4.58 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 을 사용하고, 실시예 E-18(iv) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (4.14 g) 을 담황색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.40 (3H, s), 6.85 (1H, d, J= 9 Hz), 7.28-7.36 (1H, m), 7.46-7.54 (1H, m), 7.60 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.68-7.76 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.8 Hz), 10.00 (1H, s).

(ii) 2-메틸-1-{3-[3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}-4-니트로벤젠의 제조

이소부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.86 g) 를 테트라하이드로푸란 (20 mL) 에 현탁시키고, 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액 (3.5 mL) 을 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 3-(2-메 틸-4-니트로페녹시)벤즈알데하이드 (1.00 g) 의 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고,무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=100:0→90:10) 로 정제하여 표제 화합물 (1.09 g, E/Z= 약 1/5) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (5H, d, J= 6.5 Hz), 1.09 (1H, d, J= 6.5 Hz), 2.41 (3H, s), 2.40-2.51 (0.17H, m), 2.77-2.92 (0.83H, m), 5.51 (0.83H, dd, J= 10.3 Hz, 11.6 Hz), 6.15-6.38 (1.17H, m), 6.72-6.96 (2.83H, m), 7.03 (0.17H, t, J= 7.7 Hz), 7.11 (0.83H, d, J= 7.7 Hz), 7.20 (0.17H, d, J= 7.7 Hz), 7.28-7.41 (1H, m), 7.94-8.06 (1H, m), 8.11-8.21 (1H, m).

(iii) 3-메틸-4-{3-[3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}아닐린의 제조

2-메틸-1-{3-[3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}-4-니트로벤젠 (1.08 g), 환원철 (1.01 g), 칼슘 클로라이드 (205 mg) 및 에탄올 (36 mL)/물 (4 mL) 을 사용하고 실시예 E-18(v) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (821 mg, E/Z= 약 1/5) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (5H, d, J= 6.6 Hz), 1.07 (1H, d, J= 6.6 Hz), 2.12 (3H, s), 2.36-2.52 (0.17H, m), 2.74-2.96 (0.83H, m), 3.55 (2H, br s), 5.43 (0.83H, dd, J= 10.2 Hz, 11.6 Hz), 6.08-6.33 (1.17H, m), 6.47-6.92 (5.83H, m), 6.95-7.01 (0.17H, m), 7.16 (0.17H, t, J= 8.0 Hz), 7.19 (0.83H, t, J= 8.0 Hz).

(iv) 3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}아닐린의 제조

3-메틸-4-{3-[3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}아닐린 (815 mg) 을 테트라하이드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, 디페닐 디설파이드 (133 mg) 및 2,2'-아조비스(부티로니트릴) (103 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 환류하 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고,무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=90:10→50:50) 로 정제하여 표제 화합물 (181 mg) 을 오렌지색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (6H, d, J= 6.9 Hz), 2.11 (3H, s), 2.35-2.53 (1H, m), 3.55 (2H, br s), 6.13 (1H, dd, J= 6.3 Hz, 16.0 Hz), 6.25 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.51 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 8.4 Hz), 6.59 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J= 2.6 Hz, 8.0 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.81-6.86 (1H, m), 6.97 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.15 (1H, t, J= 8.0 Hz).

(v) 2-{4-[(3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에탄올의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (69.6 mg), 3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}아닐린 (65.0 mg), 이소프로필 알코올 (2 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 mL) 을 사용하고, 실시예 E-18(vi) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (47.7 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.09 (6H, d, J= 6.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.36-2.56 (1H, m), 4.13 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.31-4.42 (2H, m), 6.12 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.19 (1H, dd, J= 6.6 Hz, 16.2 Hz), 6.30 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.72-6.81 (1H, m), 6.90-6.99 (3H, m), 7.04 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.21 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 8.23 (1H, s), 9.28 (1H, s).

실시예 E-27

N-(2-{4-[(3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 (2-{4-[(3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (120 mg) 및 3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}아닐린 (109 mg) 의 혼합물을 이소프로필 알코올 (5 mL) 에 용해시키고, 70 ℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 하이드로젠카르보네이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=67:33→10:90) 로 정제하여 표제 화합물 (186 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.24 (3H, s), 2.35-2.55 (1H, m), 3.42-3.58 (2H, m), 4.40-4.52 (2H, m), 4.95-5.08 (1H, m), 6.18 (1H, dd, J= 6.6 Hz, 16.2 Hz), 6.29 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.58 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.73-6.81 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.03 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.20 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.58-7.70 (2H, m), 8.32 (1H, br s), 8.49 (1H, s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-(3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 (2-{4-[(3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)카르바메이트 (180 mg) 을 에탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 6N 염산 (0.3 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 에탄 올에 용해시키고, 혼합물을 감압하에서 재농축시켰다. 침전물을 여과하여 수집하여 표제 화합물 (158 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.05 (6H, d, J= 6.8 Hz), 2.22 (3H, s), 2.37-2.54 (1H, m), 3.18-3.32 (2H, m), 5.00 (2H, t, J= 6.1 Hz), 6.22-6.41 (2H, m), 6.67-6.79 (2H, m), 6.92-7.04 (2H, m), 7.16 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J= 3.2 Hz), 8.31 (3H br s), 8.67 (1H, s), 9.87 (1H, br s).

(iii) N-(2-{4-[(3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-(3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (74.8 mg) 및 메틸설포닐아세트산 (31.1 mg) 의 혼합물을 테트라하이드로푸란 (0.4 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.4 mL) 에 첨가하고, 1-하이드록시벤조트리아졸 (32.5 mg), 트리에틸아민 (0.2 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (45.0 mg) 를 연속하여 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고,무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이 트=20:80→0:100→에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 로 정제하여 N-(2-{4-[(3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드를 수득하였다. 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액으로 처리하고, 침전물을 여과하여 수집하여 표제 화합물 (32.5 mg) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.05 (6H, d, J= 6.8 Hz), 2.22 (3H, s), 2.36-2.55 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.47-3.62 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.69 (2H, t, J= 6.4 Hz), 6.20-6.42 (2H, m), 6.64 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.69-6.78 (1H, m), 6.93-7.03 (2H, m), 7.16 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.31 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.90 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.67 (1H, s), 8.79 (1H, t, J= 5.6 Hz), 9.85 (1H, s).

실시예 E-28

N-(2-{4-[(4-{3-[(E)-2-사이클로프로필비닐]페녹시}-3-메틸페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이 드의 제조

(i) 1-{3-[2-사이클로프로필비닐]페녹시}-2-메틸-4-니트로벤젠의 제조

(사이클로프로필메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.86 g), 테트라하이드로푸란 (30 mL), 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액 (3.5 mL) 및 3-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤즈알데하이드 (1.00 g) 을 사용하고, 실시예 E-26(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.15 g, E/Z=약 1/2) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.43-0.56 (2H, m), 0.76-0.89 (2H, m), 1.50-1.63 (0.33H, m), 1.75-1.91 (0.67H, m), 2.40 (1H, s), 2.41 (2H, s), 5.10 (0.67H, dd, J= 10 Hz, 11.5 Hz), 5.72 (0.33H, dd, J= 8.9 Hz, 15.7 Hz), 6.30 (0.67H, d, J= 11.5 Hz), 6.43 (0.33H, d, J= 15.7 Hz), 6.76 (0.33H, d, J= 9.0 Hz), 6.80 (0.67H, d, J= 9.0 Hz), 6.79-6.84 (0.33H, m), 6.84-6.90 (0.67H, m), 6.96 (0.33H, t, J= 1.9 Hz), 7.09 (0.67H, t, J= 1.9 Hz), 7.13 (0.33H, d, J= 8.0 Hz), 7.27 (0.67H, d, J= 8.0 Hz), 7.30 (0.33H, t, J= 8.0 Hz), 7.36 (0.67H, t, J= 8.0 Hz), 7.93-8.02 (1H, m), 8.09 (1H, m).

(ii) 1-{3-[(E)-2-사이클로프로필비닐]페녹시}-2-메틸-4-니트로벤젠의 제조

1-{3-[2-사이클로프로필비닐]페녹시}-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.14 g), 테트라하이드로푸란 (25 mL), 디페닐 디설파이드 (172 mg) 및 2,2'-아조비스(부티로니트릴) (134 mg) 을 사용하고, 실시예 E-26(iv) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (734 mg) 을 오렌지색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.47-0.55 (2H, m), 0.79-0.89 (2H, m), 1.50-1.63 (1H, m), 2.41 (3H, s), 5.73 (1H, dd, J= 9.0 Hz, 15.7 Hz), 6.44 (1H, d, J= 15.7 Hz), 6.77 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 6.97 (1H, t, J= 2.0 Hz), 7.14 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.30 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.98 (1H, dd, J= 2.2 Hz, 9.0 Hz), 8.15 (1H, d, J= 2.2 Hz).

(iii) 4-{3-[(E)-2-사이클로프로필비닐]페녹시}-3-메틸아닐린의 제조

1-{3-[(E)-2-사이클로프로필비닐]페녹시}-2-메틸-4-니트로벤젠 (729 mg), 환원철 (712 mg), 칼슘 클로라이드 (156 mg) 및 에탄올 (18 mL)/물 (2 mL) 을 사용하고, 실시예 E-18(v) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (352 mg) 을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.44-0.53 (2H, m), 0.75-0.85 (2H, m), 1.44-1.63 (1H, m), 2.10 (3H, s), 3.54 (2H, br s), 5.67 (1H, dd, J= 9.0 Hz, 15.7 Hz), 6.39 (1H, d, J= 15.7 Hz), 6.51 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.59 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.61-6.67 (1H, m), 6.75-6.82 (2H, m), 6.92 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.14 (1H, t, J= 7.8 Hz).

(iv) tert-부틸 (2-{4-[(4-{3-[(E)-2-사이클로프로필비닐]페녹시}-3-메틸페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (352 mg), 4-{3-[(E)-2-사이클로프로필비닐]페녹시}-3-메틸아닐린 (347 mg) 로 및 이소프로필 알코올 (15 mL) 을 사용하고 실시예 E-27(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (540 mg) 을 백색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.47-0.55 (2H, m), 0.75-0.87 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.50-1.61 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.43-3.56 (2H, m), 4.39-4.54 (2H, m), 4.98 (1H, t, J= 5.9 Hz), 5.71 (1H, dd, J= 9.0 Hz, 15.7 Hz), 6.41 (1H, d, J= 15.7 Hz), 6.59 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.75 (1H, dd, J= 1.6 Hz, 8.2 Hz), 6.87-7.01 (3H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.57-7.71 (2H, m), 8.31 (1H, br s), 8.50 (1H, s).

(v) 5-(2-아미노에틸)-N-(4-{3-[(E)-2-사이클로프로필비닐]페녹시}-3-메틸페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 (2-{4-[(4-{3-[(E)-2-사이클로프로필비닐]페녹시}-3-메틸페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)카르바메이트 (536 mg), 6N 염산 (1 mL) 및 에탄올 (4 mL) 을 사용하고, 실시예 E-27(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (399 mg) 을 황색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.47-0.55 (2H, m), 0.74-0.84 (2H, m), 1.49-1.64 (1H, m), 2.21 (3H, s), 3.21-3.34 (2H. m), 5.02 (2H, t, J= 6.2 Hz), 5.85 (1H, dd, J= 9.4 Hz, 15.7 Hz), 6.44 (1H, d, J= 15.7 Hz), 6.66-6.74 (2H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.09 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.27 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 2.6 Hz, 8.7 Hz), 7.48 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.04 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.37 (3H, br s), 8.66 (1H, s), 9.93 (1H, br s).

(vi) N-(2-{4-[(4-{3-[(E)-2-사이클로프로필비닐]페녹시}-3-메틸페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-(4-{3-[(E)-2-사이클로프로필비닐]페녹시}-3-메틸페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (149 mg), 메틸설포닐아세트산 (85.1 mg), 테트라하이드로푸란 (0.8 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (118 mg), 트리에틸아민 (0.4 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (178 mg) 및 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액을 사용하고, 실시예 E-27(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (123 mg) 을 황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.47-0.56 (2H, m), 0.74-0.86 (2H, m), 1.47-1.66 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.06 (3H, m), 3.49-3.63 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.69 (2H, t, J= 6.2 Hz), 5.86 (1H, dd, J= 9.2 Hz, 15.8 Hz), 6.44 (1H, d, J= 15.8 Hz), 6.64 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.70 (1H, dd, J= 1.8 Hz, 8.0 Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.10 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.28 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.90 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.66 (1H, s), 8.79 (1H, t, J= 5.7 Hz), 9.85 (1H, br s).

실시예 E-29

N-{2-[4-({4-[3-(1-시아노사이클로프로필)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) tert-부틸 {2-[4-({4-[3-(1-시아노사이클로프로필)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (350 mg), 1-[3-(4-아미노-2-메틸페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴 (351 mg) 로 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 을 사용하고, 실시예 E-27(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (590 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35-1.43 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.66-1.75 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.43-3.57 (2H, m), 4.41-4.53 (2H, m), 5.01 (1H, t, J= 5.8 Hz), 6.59 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.76-6.83 (1H, m), 6.86-6.95 (2H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.16 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.24 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.58-7.76 (2H, m), 8.35 (1H, br s), 8.50 (1H, s).

(ii) 1-[3-(4-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-메틸페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({4-[3-(1-시아노사이클로프로필)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (586 mg), 6N 염산 (1 mL) 및 에탄올 (6 mL) 을 사용하고, 실시예 E-27(ii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (478 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.47-1.58 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.19-3.49 (2H, m), 4.98 (2H, t, J= 6.1 Hz), 6.71 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J= 2.3 Hz, 7.7 Hz), 6.98 (1H, t, J= 2.3 Hz), 7.01 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 7.39 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J= 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.51 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.26 (3H, br s), 8.66 (1H, s), 9.81 (1H, br s).

(iii) N-{2-[4-({4-[3-(1-시아노사이클로프로필)페녹시]-3-메틸페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

1-[3-(4-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-메틸페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴 디하이드로클로라이드 (150 mg), 메틸설포닐아세트산 (65.2 mg), 테트라하이드로푸란 (0.8 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (82.1 mg), 트리에틸아민 (0.4 mL), 1-에틸-3-(3- 디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (117 mg) 및 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액을 사용하고, 실시예 E-27(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (133 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.49-1.57 (2H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.49-3.60 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.70 (2H, t, J= 6.2 Hz), 6.63 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.0 Hz), 6.98 (1H, t, J= 2.5 Hz), 7.01 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.03-7.09 (1H, m), 7.38 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 2.6 Hz, 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.66 (1H, s), 8.81 (1H, t, J= 5.5 Hz), 9.87 (1H, s).

실시예 E-30

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1-시아노사이클로프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

(i) 1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴의 제조

3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (362 mg), 1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판카르보니트릴 (350 mg), 포타슘 카르보네이트 (493 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 을 사용하고, 실시예 E-18(iv) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (650 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39-1.48 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 6.90 (1H, d, J= 9 Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.04 (1H, t, J= 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.42 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J= 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J= 2.6 Hz).

(ii) 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴의 제조

1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴 (643 mg), 환원철 (570 mg), 칼슘 클로라이드 (113 mg) 및 에탄올 (18 mL)/물 (2 mL) 을 사용하고, 실시예 E-18(v) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (508 mg) 을 황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34-1.41 (2H, m), 1.66-1.74 (2H, m), 3.68 (2H, br s), 6.57 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 8.5 Hz), 6.68-6.74 (1H, m), 6.78 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.80 (1H, t, J= 2.1 Hz), 6.88 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.23 (1H, t, J= 8.0 Hz).

(iii) tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(1-시아노사이클로프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (350 mg), 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴 (349 mg) 로 및 이소프로필 알코올 (8 mL) 을 사용하고, 실시예 E-27(i) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (632 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36-1.45 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.66-1.77 (2H, m), 3.43-3.57 (2H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 5.07 (1H, t, J= 5.5 Hz), 6.60 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J= 2.2 Hz, 8.0 Hz), 6.91 (1H, t, J= 2.2 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.18 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.28 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.02 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.58 (1H, s).

(iv) 1-[3-(4-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-클로로페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({3-클로로-4-[3-(1-시아노사이클로프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (627 mg) 를 에탄올 (7 mL)/테트라하이드로푸란 (1 mL) 혼합 용매에 용해시키고, 6N 염산 (1 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 진한 염산 (2 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온 에서 10 분 동안 교반하였다. 에탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물 을 여과하여 수집하여 표제 화합물 (433 mg) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.48-1.60 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 3.21-3.37 (2H, m), 5.01 (2H, t, J= 6.4 Hz), 6.74 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J= 8.0 Hz, 2.2 Hz), 7.03 (1H, t, J= 2.2 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.23 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.42 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.90 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.05 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.29 (3H, br s), 8.71 (1H, s), 10.05 (1H, br s).

(v) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1-시아노사이클로프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조

1-[3-(4-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-클로로페녹시)페닐]사이클로프로판카르보니트릴 디하이드로클로라이드 (149 mg), 메틸설포닐아세트산 (60.0 mg), 테트라하이드로푸란 (0.8 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (0.8 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸 (77.4 mg), 트리에틸아민 (0.4 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (110 mg) 및 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액을 사용하고, 실시예 E-27(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (131 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.50-1.60 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.54 (2H, q, J= 6.0 Hz), 4.06 (2H, s), 4.70 (2H, t, J= 6.0 Hz), 6.66 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J= 2.2 Hz, 8.0 Hz), 7.02 (1H, t, J= 2.2 Hz), 7.08-7.14 (1H, m), 7.24 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.41 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.93 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.71 (1H, s), 8.77 (1H, t, J= 5.8 Hz), 9.91 (1H, br s).

실시예 E-31

N-(tert-부틸)-1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드의 제조

(i) N-(tert-부틸)-1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복스아미드의 제조

1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산 (400 mg) 을 테트라하이드로푸란 (6 mL) 에 용해시키고, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 및 티오닐 클로라이드 (0.4 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 테트라하이드로푸란 (4 mL) 에 용해시켰다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨 tert-부틸아민 (0.25 mL), 트리에틸아민 (1 mL) 및 테트라하이드로푸란 (3 mL) 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고,무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5→67:33) 로 정제하여 표제 화합물 (477 mg) 을 담황색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.97 (2H, q, J= 3.7 Hz), 1.22 (9H, s), 1.52 (2H, q, J= 3.7 Hz), 3.82 (3H, s), 5.22 (1H, br s), 6.81-6.87 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 6.95-7.01 (1H, m), 7.27 (1H, t, J= 7.9 Hz).

(ii) N-(tert-부틸)-1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(tert-부틸)-1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카르복스아미드 (470 mg), 벤조트리플루오라이드 (10 mL) 및 1N 붕소 트리브로마이드/디클로로메탄 용액 (4 mL) 을 사용하고, 실시예 E-18(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (245 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.95-1.04 (2H, m), 1.22 (9H, s), 1.50-1.58 (2H, m), 5.36 (1H, br s), 6.13 (1H, br s), 6.76-6.88 (2H, m), 6.90-6.98 (1H, m), 7.19-7.29 (1H, m).

(iii) N-(tert-부틸)-1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(tert-부틸)-1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로판카르복스아미드 (242 mg), 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (237 mg), 포타슘 카르보네이트 (223 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 사용하고, 실시예 E-18(iv) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (397 mg) 을 백색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.96-1.01 (2H, m), 1.23 (9H, s), 1.52-1.59 (2H, m), 5.08 (1H, br s), 6.88 (1H, d, J= 9.1 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.43 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J= 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J= 2.8 Hz).

(iv) 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]-N-(tert-부틸)사이클로프로판카르복스아미드의 제조

N-(tert-부틸)-1-[3-(2-클로로-4-니트로페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드 (392 mg) 를 메탄올 (7.5 mL)/에틸 아세테이트의 혼합 용매에 용해시키고, 5 % 백금-활성탄 (44.4 mg) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5→50:50) 로 정제하여 표제 화합물 (324 mg) 을 무색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.91-0.98 (2H, m), 1.21 (9H, s), 1.45-1.52 (2H, m), 3.70 (2H, s), 5.17 (1H, br s), 6.59 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.6 Hz), 6.79 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.81-6.87 (2H, m), 6.91 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.99-7.06 (1H, m), 7.21-7.31 (1H, m).

(v) N-(tert-부틸)-1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (120 mg), 1-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]-N-(tert-부틸)사이클로프로판카르복스아미드 (160 mg), 이소프로필 알코올 (4 mL) 및 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.5 mL) 을 사용하고, 실시예 E-18(vi) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (155 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.96 (2H, q, J= 3.7 Hz), 1.21 (9H, s), 1.49 (2H, q, J= 3.7 Hz), 4.14-4.22 (2H, m), 4.37-4.46 (2H, m), 5.19 (1H, s), 6.06 (1H, br s), 6.19 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.02 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.31 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.29 (1H, s), 9.58 (1H, s).

실시예 G-1

N-[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (153 mg) 및 1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-아민 (362 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 용액을 120 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (361 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5.70 (2H, s), 6.57 (1H, d, J= 2 Hz), 7.00-7.20 (3H, m), 7.36 (1H, m), 7.70-7.90 (3H, m), 8.17 (1H, s), 8.41 (1H, m), 8.59 (1H, s), 10.97 (1H, br s), 12.58 (1H, br s).

실시예 G-2

2-[2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-아민 (156 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL) 의 혼합물을 가열하면서 140 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 희석시키고, 유기층을 수성 소듐 비카르보네이트 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30→0:100) 로 정제하여 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 수득한 잔여물을 메탄올 (1.89 mL) 에 용해시키고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.433 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (0.433 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 희석시키고, 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0→90:10) 처리하고, 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (153 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.50 (4H, br s), 3.84 (2H, t, J= 4 Hz), 4.64 (2H, t, J= 4 Hz), 4.69 (1H, m), 5.69 (2H, s), 6.47 (1H, d, J= 3 Hz), 7.00-7.20 (3H, m), 7.36 (1H, m), 7.53 (1H, d, J= 9 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.76 (1H, br s).

실시예 G-3

N-[2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (0.5 g) 및 1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-아민 (608 mg) 의 이소프로필 알코올 (5 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트 (30 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=7:3→에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (820 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 3.50 (2H, m), 4.46 (2H,m), 5.07 (1H, m), 5.58 (2H, s), 6.57 (1H, d, J= 3 Hz), 6.80-7.00 (3H, m), 7.14 (1H, d, J= 3 Hz), 7.20-7.40 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J= 2 Hz, 9 Hz), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, d, J= 1 Hz), 8.45 (1H, s), 8.53 (1H, br s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (780 mg), 2N 염산 (11.1 mL) 및 테트라하이드로푸란 (22.2 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에탄올 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 농축시켰다. 침전된 분말을 여과하여 수집하고, 이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (668 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.32 (2H, m), 5.08 (2H, m), 5.74 (2H, s), 6.72 (1H, d, J= 3 Hz), 7.00-7.20 (3H, m), 7.38 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J= 2 Hz, 9 Hz), 7.80 (1H, d, J= 9 Hz), 7.91 (1H, d, J= 2 Hz), 8.07 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.45 (3H, br s), 8.60 (1H, s).

(iii) N-[2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드 (183 mg), 메틸설포닐아세트산 (74.2 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (103 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (72.5 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.9 mL) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 및 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=90:10) 로 정제하고 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (134 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.07 (3H, s), 3.48 (2H, q, J= 6 Hz), 4.04 (2H, s), 4.56 (2H, t, J= 6 Hz), 5.69 (2H, s), 6.45 (1H, d, J= 3 Hz), 7.00-7.20 (3H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.57 (2H, m), 7.68 (1H, d, J= 9 Hz), 7.95 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.58 (1H, br s), 8.65 (1H, t, J= 6 Hz).

실시예 G-4

N-[1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (153 mg) 및 1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-아민 (360 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 용액을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (377 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5.46 (2H, s), 6.53 (2H, d, J= 3 Hz), 7.05 (3H, m), 7.36 (1H, m), 7.49 (2H, m), 7.56 (1H, d, J= 3 Hz), 7.79 (1H, br s), 8.16 (1H, br s), 8.51 (1H, s), 10.61 (1H, br s), 12.45 (1H, br s).

실시예 G-5

N-[2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 트리하이드로클로라이드 (183 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (0.058 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (103 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (72.5 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.9 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 및 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=85:15) 로 정제하고 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (100 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.12 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.44 (2H, q, J= 7 Hz), 4.52 (2H, t, J= 7 Hz), 4.69 (1H, s), 5.69 (2H, s), 6.44 (1H, d, J= 3 Hz), 7.00-7.20 (3H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.50-7.70 (3H, m), 8.00 (1H, d, J= 2 Hz), 8.09 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.23 (1H, t, J= 7 Hz), 8.76 (1H, br s).

실시예 G-6

2-[2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올의 제조

2-[2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에틸 벤조에이트 (150 mg), 1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-아민 (155 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.863 mL) 의 혼합물을 140 ℃ 로 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 희석시키고, 수성 소듐 비카르보네이트 (30 mL) 로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=70:30→0:100→에틸 아세테이트:메탄올=95:5) 로 정제하고, 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 수득한 잔여물을 메탄올 (1.89 mL) 에 용해시키고, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.433 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (0.433 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=100:0→90:10) 처리하고 이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (107 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.49 (4H, br s), 3.83 (2H, t, J= 4 Hz), 4.61 (2H, t, J= 4 Hz), 4.67 (1H, t, J= 4 Hz), 5.45 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J= 1.5 Hz, 3 Hz), 6.47 (1H, d, J= 3 Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.25 (1H, d, J= 9 Hz), 7.3-7.5 (2H, m), 7.51 (1H, d, J= 3 Hz), 7.59 (1H, d, J= 3 Hz), 7.81 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.58 (1H, br s).

실시예 G-7

N-[2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

(i) tert-부틸 [2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (0.5 g) 및 1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-아민 (606 mg) 의 이소프로필 알코올 (5 mL) 중 용액을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트 (30 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=7:3→에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=95:5) 로 정제하여 표제 화합물 (840 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (9H, s), 3.45 (2H, m), 4.38 (2H,t, J= 7 Hz), 5.17 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J= 1 Hz, 3 Hz), 6.53 (1H, d, J= 3 Hz), 6.78 (1H, d, J= 9 Hz), 6.80-7.00 (2H, m), 7.10 (2H, t, J= 3 Hz), 7.18-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J= 9 Hz), 7.89 (1H, br s), 8.20 (1H, br s), 8.43 (1H, s).

(ii) 5-(2-아미노에틸)-N-[1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (830 mg), 2N 염산 (11.8 mL) 및 테트라하이드로푸란 (23.6 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에탄올 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 농축시켰다. 침전된 분말을 여과하여 수집하고, 이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (828 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.27 (2H, m), 5.07 (2H, m), 5.43 (2H, s), 6.50-6.70 (2H, m), 6.80-7.30 (4H, m), 7.37 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.04 (1H, d, J= 3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.50 (3H, br s), 8.55 (1H, s), 10.01 (1H, br s).

(iii) N-[2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (183 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (0.058 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (103 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (72.5 mg), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.9 mL) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 및 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=85:15) 로 정제하고 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (43 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.12 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.44 (2H, q, J= 7 Hz), 4.50 (2H, t, J= 7 Hz), 4.70 (1H, br s), 5.46 (2H, s), 6.41 (1H, d, J= 3 Hz), 6.47 (1H, d, J= 3 Hz), 6.9-7.2 (3H, m), 7.20-7.50 (3H, m), 7.52 (2H, t, J= 3 Hz), 7.76 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.19 (1H, t, J= 6 Hz), 8.57 (1H, br s).

실시예 G-8

3-하이드록시-3-메틸-N-[2-(4-{[1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]부탄아미드의 제조

(i) 5-니트로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 제조

5-니트로인돌 (1.62 g) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (1.80 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 용액에 포타슘 카르보네이트 (3.46 g) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (2.05 g) 을 황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.49 (2H, s), 6.75-6.80 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.32 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.36 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.58 (1H, dt, J= 2.1 Hz, 7.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.0 Hz), 8.55-8.65 (2H, m).

(ii) 1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-아민의 제조

5-니트로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌 (507 mg) 의 에틸 아세테이트 (10 mL)/메탄올 (2 mL) 중 용액에 5 % 백금-활성탄 (84.5 mg) 을 질소 대기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물 수소 대기하 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 백금-활성탄을 여과제거하고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=70:30→100:0) 로 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 추가 재결정화하여 표제 화합물 (357 mg) 을 연한 복숭아색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.48 (2H, br s), 5.38 (2H, s), 6.39 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.55-6.70 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.03 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.49 (1H, t, J= 7.8 Hz), 8.57 (1H, d, J= 4.2 Hz).

(iii) tert-부틸 [2-(4-{[1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (297 mg), 1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-아민 (246 mg) 및 이소프로필 알코올 (5.0 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→90:10) 로 정제하여 표제 화합물 (498 mg) 을 담자색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (9H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 5.45 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.55 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.52 (1H, dt, J=1.8, 7.8 Hz), 7.90 (1H, s), 8.17 (1H, br s), 8.44 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=4.2 Hz).

(iv) 5-(2-아미노에틸)-N-[1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 테트라하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-{[1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (439 mg) 및 10 % (W/W) 염산/메탄올 (5 mL) 의 혼합물을 65 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (422 mg) 을 담녹색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.2-3.4 (2H, m), 4.90-5.10 (2H, m), 5.63 (2H, s), 6.57 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.69 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.08 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.52 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.67 (1H, s), 7.85-7.95 (1H, m), 8.01 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.25-8.4 (3H, m), 8.56 (1H, s), 8.61 (1H, d, J= 5.1 Hz), 9.97 (1H, s).

(v) 3-하이드록시-3-메틸-N-[2-(4-{[1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 테트라하이드로클로라이드 (200 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (67 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (85 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.52 mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (120 mg) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→70:30) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 추가로 재결정화하여 표제 화합물 (85.3 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.26 (6H, s), 2.37 (2H, s), 3.55-3.7 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 5.45 (2H, s), 6.55 (2H, dd, J= 3.3 Hz, 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.75-6.85 (1H, m), 7.1-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J= 1.8 Hz, 8.7 Hz), 7.53 (1H, dt, J= 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J= 1.5 Hz), 8.22 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.58 (1H, d, J= 4.8 Hz).

실시예 G-9

3-하이드록시-3-메틸-N-{2-[4-({1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-5-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}부탄아미드의 제조

(i) 5-니트로-1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌의 제조

5-니트로인돌 (538 mg), 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠 (0.96 g), 포타슘 카르보네이트 (551 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 mL) 을 사용하고, 실시예 G-8(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (0.95 g) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.39 (2H, s), 6.76 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.15 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35 (1H, t, J= 8.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.0 Hz), 8.62 (1H, d, J= 2.4 Hz).

(ii) 1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-5-아민의 제조

5-니트로-1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌 (504 mg), 5 % 백금-활성탄 (84 mg) 및 에틸 아세테이트 (15 mL) 을 사용하고, 실시예 G-8(ii) 와 동일한 방시긍로 표제 화합물 (466 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.50 (2H, br s), 5.26 (2H, s), 6.37 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 6.90-7.10 (5H, m), 7.08 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.25-7.35 (1H, m).

(iii) tert-부틸 {2-[4-({1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-5-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (405 mg), 1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-5-아민 (459 mg) 및 이소프로필 알코올 (8.0 mL) 을 사용하고, 실시예 G-8(iii) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (692 mg) 을 백색 무정형으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (9H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 4.93 (1H, br s), 5.33 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.55 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.10-7.25 (4H, m), 7.30 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.18 (1H, br s), 8.44 (1H, s).

(iv) 5-(2-아미노에틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-5-일}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 {2-[4-({1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-5-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}카르바메이트 (675 mg), 10 % (W/W) 염산/메탄올 (8.0 mL) 및 메탄올 (6.0 mL) 을 사용하고, 실시예 G-8(iv) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (568 mg) 을 오렌지색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.20-3.35 (2H, m), 4.90-5.10 (2H, m), 5.54 (2H, s), 6.55 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.68 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.15-7.30 (4H, m), 7.46 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.67 (1H, s), 8.01 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.25-8.45 (3H, m), 8.55 (1H, s), 9.93 (1H, s).

(v) 3-하이드록시-3-메틸-N-{2-[4-({1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-5-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-5-일}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (62 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (76 mg), 트리에틸아민 (0.48 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (106 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 을 사용하고, 실시예 G-8(v) 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (143 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (6H, s), 2.38 (2H, s), 3.55-3.70 (2H, m), 4.35-4.50 (2H, m), 5.32 (2H, s), 6.54 (2H, t, J= 3.6 Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.20-7.45 (3H, m), 7.88 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.43 (1H, s).

실시예 G-10

N-(tert-부틸)-3-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]벤즈아미드의 제조

(i) 메틸 3-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤조에이트의 제조

5-니트로인돌 (0.87 g), 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (1.35 g), 포타슘 카르보네이트 (0.89 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 을 이용하고, 실시예 G-8(i) 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (0.83 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.89 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.75 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.39 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 9.1 Hz), 8.60 (1H, d, J= 1.8 Hz).

(ii) 3-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산의 제조

메틸 3-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤조에이트 (0.75 g) 의 메탄올 (12 mL) 중 현탁액에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (12 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (12 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 1N 염산 (12 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 세정해 표제 화합물 (621 mg) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5.55 (2H, s), 6.80 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.15-7.35 (2H, m), 7.67 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.70-7.85 (3H, m), 7.99 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.57 (1H, s).

(iii) N-(tert-부틸)-3-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤즈아미드의 제조

3-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산 (600 mg) 및 tert-부틸아민 (222 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 현탁액에, 트리에틸아민 (0.45 mL) 및 디에틸 시아노포스페이트 (0.49 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21 시간 교반하였다. tert-부틸아민 (0.32 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하 고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=35:65→70:30) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (266 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 5.39 (2H, s), 5.87 (1H, br s), 6.70-6.75 (1H, m), 7.10 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.33 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.67 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.0 Hz), 8.60 (1H, d, J= 2.1 Hz).

(iv) 3-[(5-아미노-1H-인돌-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)벤즈아미드의 제조

N-(tert-부틸)-3-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤즈아미드 (263 mg), 5 % 백금-활성탄 (44 mg) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 을 이용하고 실시예 G-8(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (241 mg) 을 담황색 무정형으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 3.50 (2H, br s), 5.28 (2H, s), 5.84 (1H, br s), 6.37 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 6.94 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.00-7.15 (3H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.54 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.60 (1H, s).

(v) N-(tert-부틸)-3-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]벤즈아미드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (105 mg), 3-[(5-아미노-1H-인돌-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)벤즈아미드 (123 mg) 및 이소프로필 알코올 (5.0 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 빙냉하에서, 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 분리 및 정제하였다. 수득한 화합물에, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.5 mL) 및 테트라하이드로푸란 (3.0 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정화해 표제 화합물 (90 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 4.00-4.10 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 5.33 (2H, s), 5.90 (1H, br s), 6.14 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.52 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.87 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.10-7.35 (5H, m), 7.54 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.63 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.19 (1H, s), 9.15 (1H, s).

실시예 G-11

2-메틸-2-(메틸설포닐)-N-{2-[4-({1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-5-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}프로판아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-5-일}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (87 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (76 mg), 트리에틸아민 (0.48 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (106 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 이용하고 실시예 G-8(v) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (100 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.61 (6H, s), 2.84 (3H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 5.34 (2H, s), 6.55 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.60 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.00-7.45 (9H, m), 7.86 (1H, s), 7.91 (1H, br s), 8.46 (1H, s).

실시예 G-12

2-{4-[(1-{[1-(2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-4-일]메틸}-1H-인돌-5-일)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에탄올의 제조

(i) tert-부틸 4-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.29 g) 및 트리에틸아민 (1.17 mL) 의 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 용액에, 메탄설포닐 클로라이드 (0.56 mL) 를 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 빙냉하에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 5-니트로인돌 (811 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 용액에 소듐 하이드라이드 (오일 중 60 % (220 mg)) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 상기에서 수득한 황색 오일의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간, 및 60 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 빙냉하에서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=30:70→50:50) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (1.79 g) 을 황색 무정형으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 4.00-4.20 (4H, m), 6.69 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.20 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.34 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.12 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.0 Hz), 8.60 (1H, d, J= 2.1 Hz).

(ii) tert-부틸 4-[(5-아미노-1H-인돌-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 4-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.90 g), 5 % 백금-활성탄 (0.15 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 을 이용하고, 실시예 G-8(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (0.83 g) 을 담적색 무정형으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.25 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.90- 2.05 (1H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.91 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 6.28 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.96 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.12 (1H, d, J= 8.7 Hz).

(iii) tert-부틸 4-{[5-({5-[2-(벤조일옥시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)-1H-인돌-1-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (686 mg), tert-부틸 4-[(5-아미노-1H-인돌-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (824 mg) 및 이소프로필 알코올 (20 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (1.04 g) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.98 (2H, d, J= 7.5 Hz), 4.05-4.20 (2H, m), 4.55-4.70 (4H, m), 6.43 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.63 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.04 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.48 (1H, s).

(iv) 2-(4-{[1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 4-{[5-({5-[2-(벤조일옥시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)-1H-인돌-1-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (820 mg) 의 메탄올 (10 mL) 중 용액에 10 % (W/W) 염산/메탄올 (10 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에탄올을 여기에 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 상기 작업을 2 회 반복했다. 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 혼합물을 농축했다. 수득한 분말을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (621 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.35-1.55 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.14 (2H, d, J= 6.9 Hz), 4.60-4.70 (2H, m), 5.10-5.20 (2H, m), 6.45 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.15 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.66 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.81 (2H, d, J= 8.1 Hz), 8.07 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.53 (1H, s), 8.55-8.70 (1H, br m), 8.90-9.00 (1H, br m), 9.90 (1H, br s).

(v) 2-{4-[(1-{[1-(2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-4-일]메틸}-1H-인돌-5-일)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에탄올의 제조

2-(4-{[1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (200 mg) 의 테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 중 현탁액에, 트리에틸아민 (0.23 mL) 및 2,2-디메틸프로파노일 클로라이 드 (0.045 mL) 를 빙냉하에서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 분리 및 정제하였다. 수득한 화합물에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.5 mL) 및 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/메탄올/디이소프로필 에테르로 재결정화해 표제 화합물 (104 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.30 (2H, m), 1.27 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 3.98 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.30-4.50 (4H, m), 6.10 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.46 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.85 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.04 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.18 (1H, s), 9.27 (1H, br s).

실시예 G-13

N-(tert-부틸)-4-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드의 제조

2-(4-{[1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 디하이드로클로라이드 (200 mg) 의 테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 중 현탁액에 트리에틸아민 (0.23 mL) 및 2-이소시아네이트-2-메틸프로판 (0.045 mL) 을 빙냉하에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 물을 빙냉하에 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 분리 및 정제하였다. 수득된 화합물에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (1.6 mL) 및 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 마그 네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/메탄올/디이소프로필 에테르로 재결정화시켜 표제 화합물 (112 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.30 (2H, m), 1.34 (9H, s), 1.50-1.65 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 3.99 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.29 (1H, s), 4.30-4.40 (2H, m), 6.19 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.45-6.50 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.25-7.45 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.23 (1H, s), 9.20 (1H, br s).

실시예 G-14

N-(tert-부틸)-3-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-1-일)메틸]벤즈아미드의 제조

(i) 메틸 3-[(5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸]벤조에이트의 제조

5-니트로인다졸 (816 mg) 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (2.29 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액에 포타슘 카르보네이트 (2.07 g) 을 빙냉하 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 빙냉하에서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=20:80→50:50) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (805 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.90 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.23 (1H, dd, J= 1.8 Hz, 9.0 Hz), 8.20-8.25 (1H, m), 8.74 (1H, d, J= 1.8 Hz).

(ii) 3-[(5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸]벤조산의 제조

메틸 3-[(5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸]벤조에이트 (0.79 g), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (12 mL), 메탄올 (15 mL) 및 테트라하이드로푸란 (15 mL) 을 이용하고 실시예 G-10(ii) 에서와 동일한 방법으로, 표제 화합물 (732 mg) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5.86 (2H, s), 7.40-7.55 (2H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 8.00 (1H, d, J= 9.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.3 Hz), 8.48 (1H, s), 8.86 (1H, d, J= 2.1 Hz), 13.07 (1H, br s).

(iii) N-(tert-부틸)-3-[(5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸]벤즈아미드의 제조

3-[(5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸]벤조산 (595 mg) 의 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (한 방울) 및 티오닐 클로라이드 (0.144 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. tert-부틸아민 (0.73 g) 및 트리에틸아민 (0.25 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 용액에 상술한 반응 혼합물을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=30:70→50:50) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (0.56 g) 을 담황색 무정형으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 5.66 (2H, s), 5.88 (1H, br s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.40 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.56 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.73 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.0 Hz), 8.25 (1H, s), 8.74 (1H, d, J= 2.1 Hz).

(iv) 3-[(5-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)벤즈아미드의 제조

N-(tert-부틸)-3-[(5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸]벤즈아미드 (0.55 g), 5 % 백금-활성탄 (92 mg) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 이용하고, 실시예 G-8(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (0.47 g) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 3.61 (2H, br s), 5.55 (2H, s), 5.86 (1H, br s), 6.81 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.14 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.30 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.56 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.63 (1H, s), 7.83 (1H, s).

(v) N-(tert-부틸)-3-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-1-일)메틸]벤즈아미드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (151 mg), 3-[(5-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)벤즈아미드 (177 mg), 이소프로필 알코올 (8.0 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 을 이용하고 실시예 G-10(v) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (169 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 5.59 (2H, s), 5.92 (1H, br s), 6.18 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.93 (1H, d, J= 3.6 Hz), 7.25-7.35 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.22 (1H, s), 9.33 (1H, br s).

실시예 G-15

N-(tert-부틸)-3-(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)벤즈아미드의 제조

(i) 에틸 3-(5-니트로-1H-인돌-1-일)벤조에이트의 제조

5-니트로인돌 (1.62 g), 에틸 3-요오도벤조에이트 (3.04 g), N,N-디메틸렌디아민 (0.97 g), 포타슘 카르보네이트 (1.66 g), 구리 (I) 요오다이드 (0.19 g) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합 용액을 120 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 빙냉하에서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=20:80→40:60) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (0.95 g) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (3H, t, J= 7.0 Hz), 4.44 (2H, q, J= 7.0 Hz), 6.89 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 8.10-8.20 (3H, m), 8.66 (1H, d, J= 2.4 Hz).

(ii) 3-(5-니트로-1H-인돌-1-일)벤조산의 제조

에틸 3-(5-니트로-1H-인돌-1-일)벤조에이트 (0.95 g), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (15 mL), 에탄올 (15 mL) 및 테트라하이드로푸란 (15 mL) 을 이용하고 실시예 G-10(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (0.71 g) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 6.95-7.05 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 7.83 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.90-8.10 (4H, m), 8.68 (1H, s).

(iii) N-(tert-부틸)-3-(5-니트로-1H-인돌-1-일)벤즈아미드의 제조

3-(5-니트로-1H-인돌-1-일)벤조산 (565 mg), 티오닐 클로라이드 (0.144 mL), 테트라하이드로푸란 (10 mL), tert-부틸아민 (0.73 g), 트리에틸아민 (0.25 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 을 이용하고 실시예 G-14(iii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (0.32 g) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 5.99 (1H, br s), 6.89 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.50-7.65 (4H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.0 Hz), 8.66 (1H, d, J= 2.4 Hz).

(iv) 3-(5-아미노-1H-인돌-1-일)-N-(tert-부틸)벤즈아미드의 제조

N-(tert-부틸)-3-(5-니트로-1H-인돌-1-일)벤즈아미드 (0.32 g), 5 % 백금-활 성탄 (0.05 g) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 이용하고 실시예 G-8(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (253 mg) 을 담분홍색 무정형으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 3.58 (2H, br s), 5.94 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 6.96 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.84 (1H, s).

(v) N-(tert-부틸)-3-(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)벤즈아미드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (164 mg), 3-(5-아미노-1H-인돌-1-일)-N-(tert-부틸)벤즈아미드 (200 mg), 이소프로필 알코올 (8.0 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.5 mL) 및 테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 를 이용하고 실시예 G-10(v) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (154 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.51 (9H, s), 4.10-4.15 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 6.03 (1H, br s), 6.17 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.67 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.91 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.70 (4H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.23 (1H, s), 9.24 (1H, br s).

실시예 G-16

3-하이드록시-3-메틸-N-[2-(4-{[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]부탄아미드의 제조

(i) 5-니트로-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌의 제조

5-니트로인돌 (1.62 g), 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 하이드로클로라이드 (1.87 g), 포타슘 카르보네이트 (4.15 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 를 이용하고 실시예 G-8(i) 과 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.98 g) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.54 (2H, s), 6.74 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.0 Hz), 8.60 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.81 (1H, d, J= 2.1 Hz).

(ii) 1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-아민의 제조

5-니트로-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌 (519 mg) 의 에틸 아세테이트 (20 mL)/메탄올 (4 mL) 중 용액에, 5 % 백금-활성탄 (87 mg) 을 질소 대기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 질소 대기 하에서, 10 % 팔라듐/탄소 (87 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과해내고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=60:40→100:0) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (424 mg) 을 적색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.50 (2H, br s), 5.44 (2H, s), 6.37 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.64 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 8.4 Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 6.94 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 8.77 (1H, d, J= 1.8 Hz).

(iii) tert-부틸 [2-(4-{[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (446 mg), 1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-아민 (414 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 을 이용하고 실시예 G-8(iii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (697 mg) 을 담적색 무정형으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (9H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 4.92 (1H, br s), 5.51 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.56 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.81 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.20 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.88 (1H, s), 8.18 (1H, br s), 8.44 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=2.1 Hz).

(iv) 5-(2-아미노에틸)-N-[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 [2-(4-{[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (675 mg), 10 % (W/W) 염산/메탄올 (10 mL) 및 메탄올 (8.0 mL) 을 이용하고, 실시예 G-8(iv) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (610 mg) 을 담녹색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.25-3.35 (2H, m), 4.90-5.10 (2H, m), 5.57 (2H, s), 6.50 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.69 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J= 1.8 Hz, 8.4 Hz), 7.50-7.65 (4H, m), 8.01 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.25-8.45 (3H, m), 8.55 (1H, s), 9.05 (1H, d, J= 1.8 Hz), 9.97 (1H, s).

(v) 3-하이드록시-3-메틸-N-[2-(4-{[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]부탄아미드의 제조

5-(2-아미노에틸)-N-[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 (200 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (71 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (88 mg), 트리에틸아민 (0.56 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (123 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 이용하고 실시예 G-8(v) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (118 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (6H, s), 2.38 (2H, s), 3.55-3.70 (2H, m), 4.35-4.50 (2H, m), 5.50 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.13 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.15-7.45 (4H, m), 7.83 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, d, J= 1.5 Hz).

실시예 G-17

N-(tert-부틸)-3-[(7-클로로-5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]벤즈아미드의 제조

(i) 7-클로로-5-니트로인돌린의 제조

5-니트로인돌린 (3.28 g), N-클로로석시미드 (2.94 g) 및 아세토니트릴 (100 mL) 의 혼합 용액을 19 시간 동안 환류시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=30:70→50:50) 로 분리 및 정제하여 표 제 화합물 (2.09 g) 을 황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.23 (2H, t, J= 8.7 Hz), 3.84 (2H, t, J= 8.7 Hz), 4.68 (1H, br s), 7.85-7.90 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m).

(ii) 7-클로로-5-니트로-1H-인돌의 제조

7-클로로-5-니트로인돌린 (2.09 g) 의 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 용액에 망간 옥사이드 (9.13 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 망간 옥사이드를 여과해내고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트) 로 분리 및 정제하고, 헥산으로 세정해 표제 화합물 (1.92 g) 을 담갈색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.79-6.82 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 8.15 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.53 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.65-8.85 (1H, m).

(iii) 메틸 3-[(7-클로로-5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤조에이트의 제조

7-클로로-5-니트로-1H-인돌 (950 mg), 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (1.22 g), 포타슘 카르보네이트 (0.80 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 를 이용하고 실시예 G-8(i) 과 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (1.43 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.89 (3H, s), 5.84 (2H, s), 6.80 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J= 0.9 Hz, 7.8 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.95 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.07 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.50 (1H, d, J= 2.1 Hz).

(iv) 3-[(7-클로로-5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산의 제조

메틸 3-[(7-클로로-5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤조에이트 (1.30 g), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (20 mL), 메탄올 (20 mL) 및 테트라하이드로푸란 (30 mL) 을 이용하고, 실시예 G-10(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (1.20 g) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5.92 (2H, s), 6.99 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.26 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.44 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.56 (1H, s), 7.82 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.88 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.98 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.62 (1H, d, J= 1.8 Hz), 12.90-13.10 (1H, br).

(v) N-(tert-부틸)-3-[(7-클로로-5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤즈아미드의 제조

3-[(7-클로로-5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산 (595 mg), 티오닐 클로라이드 (0.13 mL), 테트라하이드로푸란 (10 mL), tert-부틸아민 (0.66 g), 트리에틸아민 (0.23 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 을 이용하고, 실시예 G-14(iii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (460 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 5.83 (2H, s), 5.86 (1H, br s), 6.79 (1H, t, J= 3.3 Hz), 7.02 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.33 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.58 (1H, s), 8.07 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J= 2.4 Hz).

(vi) 3-[(5-아미노-7-클로로-1H-인돌-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)벤즈아미드의 제조

N-(tert-부틸)-3-[(7-클로로-5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]벤즈아미드 (212 mg) 를 에탄올 (10 mL)/물 (1 mL) 중에 현탁시키고, 칼슘 클로라이드 (30.5 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 용해시켰다, 환원철 (184 mg) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 되돌아게 하고, 불용물을 여과해냈다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트를 여기에 첨가하고, 혼합물을 염수로 세정했다. 혼합물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (203 mg) 을 황색 무정형으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 3.45-3.60 (2H, br), 5.69 (2H, s), 5.84 (1H, br s), 6.37 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.61 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.02 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.29 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.53 (1H, d, J= 7.8 Hz).

(vii) N-(tert-부틸)-3-[(7-클로로-5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]벤즈아미드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (151 mg), 3-[(5-아미노-7-클로로-1H-인돌-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)벤즈아미드 (196 mg), 이소프로필 알코올 (8.0 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 을 이용하고 실시예 G-10(v) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (157 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 5.75 (2H, s), 5.89 (1H, s), 6.17 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.53 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.92 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.05 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.22 (1H, s), 9.22 (1H, s).

실시예 G-18

N-(tert-부틸)-6-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4- 일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

(i) 에틸 6-(하이드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트의 제조

디에틸 피리딘-2,6-디카르복실레이트 (4.46 g) 의 에탄올 (50 mL) 중 용액에 소듐 보로하이드라이드 (454 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 염수를 여기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 소금 처리해 분리해내고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→100:0) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (2.42 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.53 (1H, t, J= 5.4 Hz), 4.46 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.86 (2H, d, J= 5.4 Hz), 7.49 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.84 (1H, t, J= 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J= 7.8 Hz).

(ii) 에틸 6-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트의 제조

에틸 6-(하이드록시메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (1.00 g) 및 트리에틸아민 (0.84 mL) 의 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.43 mL) 를 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에 반응 혼합물에 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키 고 감압하 농축시켰다. 수득한 화합물에 5-니트로인돌 (757 mg), 포타슘 카르보네이트 (0.97 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간, 60 ℃ 에서 20 시간 및 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 빙냉하에서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 소금 처리해 분리해내고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.31 g) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (3H, t, J= 7.2 Hz), 4.51 (2H, q, J= 7.2 Hz), 5.62 (2H, s), 6.76 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.79 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.30 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.36 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.70 (1H, t, J= 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.0 Hz), 8.63 (1H, d, J= 2.1 Hz).

(iii) 6-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]피리딘-2-카르복실산의 제조

에틸 6-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]피리딘-2-카르복실레이트 (1.20 g), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (20 mL), 에탄올 (20 mL) 및 테트라하이드로푸란 (40 mL) 을 이용하고, 실시예 G-10(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (1.01 g) 을 담황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5.68 (2H, s), 6.80-6.85 (1H, m), 6.89 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.67 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.70-7.90 (3H, m), 7.99 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.60 (1H, s).

(iv) N-(tert-부틸)-6-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

6-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]피리딘-2-카르복실산 (0.95 g), 티오닐 클로라이드 (0.23 mL), 테트라하이드로푸란 (20 mL), tert-부틸아민 (1.17 g), 트리에틸아민 (0.40 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 mL) 을 이용하고, 실시예 G-14(iii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (636 mg) 을 담황색 무정형으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (9H, s), 5.51 (2H, s), 6.78 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.98 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.66 (1H, br s), 7.76 (1H, t, J= 7.8 Hz), 8.05-8.15 (2H, m), 8.63 (1H, d, J= 2.1 Hz).

(v) 6-[(5-아미노-1H-인돌-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)피리딘-2-카르복스아미드의 제조

N-(tert-부틸)-6-[(5-니트로-1H-인돌-1-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드 (211 mg) 의 에틸 아세테이트 (8.0 mL) 중 용액에 5 % 백금-활성탄 (35 mg) 을 질소 대기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 대기 하 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 질소 대기 하에서, 10 % 팔라듐/탄소 (69 mg) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하 실온에서 2.5 시간 동안 추가 교반하였다. 촉매를 여과해내고, 여과물을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=50:50→80:20) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (160 mg) 을 담분홍색 무정형으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 3.52 (2H, br s), 5.39 (2H, s), 6.41 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.97 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.11 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.68 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.89 (1H, br s), 8.03 (1H, d, J= 7.5 Hz).

(vi) N-(tert-부틸)-6-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드의 제조

2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸 벤조에이트 (136 mg), 6-[(5-아미노-1H-인돌-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)피리딘-2-카르복스아미드 (160 mg), 이소프로필 알코올 (8.0 mL), 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (2.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 을 이용하고 실시예 G-10(v) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (137 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 5.46 (2H, s), 6.16 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.57 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.85-6.90 (2H, m), 7.19 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.69 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.20 (1H, s), 9.15 (1H, br s).

실시예 G-19

N-(tert-부틸)-3-({5-[(5-{2-[(3-하이드록시-3-메틸부탄오일)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤즈아미드의 제조

(i) tert-부틸 (2-{4-[(1-{3-[(tert-부틸아미노)카르보닐]벤질}-1H-인돌-5-일)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)카르바메이트의 제조

tert-부틸 [2-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]카르바메이트 (297 mg), 3-[(5-아미노-1H-인돌-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)벤즈아미드 (354 mg) 및 이소프로필 알코올 (8.0 mL) 을 이용하고 실시예 G-8(iii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (478 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (9H, s), 1.46 (9H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.35-4.50 (2H, m), 4.93 (1H, br s), 5.33 (2H, s), 5.88 (1H, s), 6.49 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.55 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.30 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.16 (1H, br s), 8.43 (1H, s).

(ii) 3-[(5-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)벤즈아미드 디하이드로클로라이드의 제조

tert-부틸 (2-{4-[(1-{3-[(tert-부틸아미노)카르보닐]벤질}-1H-인돌-5-일)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)카르바메이트 (449 mg) 및 10 % (W/W) 염산/메탄올 (5.0 mL) 을 이용하고 실시예 G-8(iv) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (400 mg) 을 담주황색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36 (9H, s), 3.25-3.35 (2H, m), 4.90-5.05 (2H, m), 5.51 (2H, s), 6.56 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.69 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.20 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.37 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.62 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.15-8.30 (3H, m), 8.58 (1H, s), 9.89 (1H, s).

(iii) N-(tert-부틸)-3-({5-[(5-{2-[(3-하이드록시-3-메틸부탄오일)아미노]에틸}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인돌-1-일}메틸)벤즈아미드의 제조

3-[(5-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 (150 mg), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (48 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (59 mg), 트리에틸아민 (0.38 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (83 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 를 이용하고 실시예 G-8(v) 에서와 동일한 방법 으로 하여, 표제 화합물 (80 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, s), 1.46 (9H, s), 2.44 (2H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 4.45-4.55 (2H, m), 5.30 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.51 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.57 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.10-7.35 (6H, m), 7.55 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.64 (1H, s), 7.75-7.80 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.28 (1H, s), 9.55-9.65 (1H, br).

실시예 G-20

N-(tert-부틸)-3-[(5-{[5-(2-{[2-메틸-2-(메틸설포닐)프로파노일]아미노}에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]벤즈아미드의 제조

3-[(5-{[5-(2-아미노에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]-N-(tert-부틸)벤즈아미드 디하이드로클로라이드 (150 mg), 2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판산 (68 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (59 mg), 트리에틸아민 (0.38 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (83 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 를 이용하고 실시예 G-8(v) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (91 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (6H, s), 1.60 (9H, s), 2.84 (3H, s), 3.60-3.75 (2H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 5.34 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.51 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.55-6.60 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.10-7.40 (6H, m), 7.53 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.44 (1H, s).

실시예 H-1

N-(3-{2-클로로-4-[(6-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}페닐)사이클로프로판카르복스아미드의 제조

(i) 4,6-디클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

디이소프로필아민 (540 mg) 의 테트라하이드로푸란 (12 mL) 중 용액에, 0 ℃ 에서 n-부틸리튬 (2.7 mL) 을 첨가했다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 여기에 4-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (500 mg) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (690 mg) 을 여기에 첨가하고, 혼합물이 -40 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 가온되게 했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유 기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=80:20→30:70) 로 분리 및 정제하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 생성 결정을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정해 표제 화합물 (191 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.13 (3H, s), 6.72 (1H, s), 8.68 (1H, s).

(ii) N-(3-{2-클로로-4-[(6-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}페닐)사이클로프로판카르복스아미드의 제조

4,6-디클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (98 mg), N-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드 (167 mg) 및 이소프로필 알코올 (7.0 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 여기에 물 및 포화 수성 소듐 하이드로젠카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 처리하였다 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=80:20→0:100). 목적 분획을 감압하 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (146 mg) 을 백색 분말로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.78-0.84 (2H, m), 0.99-1.05 (2H, m), 1.47-1.54 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.75-6.77 (2H, m), 7.01-7.04 (2H, m), 7.20-7.26 (3H, m), 7.62 (1H, s), 8.10 (1H, br s), 8.47 (1H, s).

실시예 H-2

6-클로로-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4,6-디클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (70 mg), 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아닐린 (109 mg) 및 이소프로필 알코올 (7.0 mL) 을 이용하고 실시예 H-1(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (61 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.07 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.21-7.33 (3H, m), 7.46-7.67 (3H, m), 7.93 (1H, br s), 8.40 (1H, br s), 8.97 (1H, br s).

실시예 H-3

6-클로로-5-메틸-N-{3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4,6-디클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (150 mg), 3-메틸-4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]아닐린 (160 mg) 및 이소프로필 알코올 (8.0 mL) 을 이용하고, 실시예 H-1(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (116 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.17 (3H, s), 2.43 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.65 (1H, s), 6.94 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.16-7.25 (2H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 7.16 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.28 (1H, s), 8.57 (1H, s).

실시예 H-4

6-클로로-N-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4,6-디클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (150 mg), 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (210 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 을 이용하여, 실시예 H-1(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (170 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.03 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.20-7.91 (6H, m), 8.25 (1H, s), 8.54 (1H, br s), 8.58-8.62 (1H, m).

실시예 H-5

N-[3-(2-클로로-4-{[6-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드의 제조

(i) 5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조

4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (2.00 g), (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (4.00 g) 및 세슘 카르보네이트 (6.40 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 빙냉하에서, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:헥산=20:80→40:60) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (3.02 g) 을 갈색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: -0.24 (6H, s), 0.69 (9H, s), 3.90-3.93 (2H, m), 4.61-4.64 (2H, m), 6.76 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.61 (1H, s).

(ii) N-[3-(2-클로로-4-{[6-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드의 제조

디이소프로필아민 (2.20 g), 1.6 M n-부틸리튬 (14 mL), 테트라하이드로푸란 (50 mL), 5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (500 mg), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (6.10 g), N-[3-(4-아미노-2-클로로페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드 (190 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 을 이용하고 실시예 H-1(i) 및 (ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (3.0 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 빙냉하에서, 반응 혼합물에, 수성 소듐 비카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (73 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.75-0.77 (4H, m), 1.69-1.75 (1H, m), 3.88-3.91 (2H, m), 4.53-4.55 (2H, m), 6.62-6.68 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.20-7.96 (6H, m), 8.37 (1H, s), 9.87-9.97 (1H, m), 10.24 (1H, s).

실시예 H-6

6-클로로-N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조

4,6-디클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (150 mg), 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]아닐린 (167 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 을 이용하여 실시예 H-1(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (61 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.03 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.14-7.50 (6H, m), 7.71-7.72 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.52 (1H, s).

실시예 H-7

3-(2-클로로-4-{[6-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조산의 제조

디이소프로필아민 (2.00 g), 1.6M n-부틸리튬 (13 mL), 테트라하이드로푸란 (50 mL), 5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (450 mg), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (6.01 g), 메틸 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)벤조에이트 (190 mg), 이소프로필 알코올 (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (3.0 mL) 을 이용하고 실시예 H-1(i), (ii) 및 실시예 H-5(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 화합물을 수득하였다. 수득한 화합물에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (0.8 mL) 및 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 여기에 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 분리 및 정제하여 표제 화합 물 (127 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.83-3.91 (2H, m), 4.54-4.57 (2H, m), 6.49 (1H, br s), 6.73 (1H, s), 7.24-7.68 (6H, m), 7.98 (1H, s), 9.97 (1H, s), 13.14 (1H, br s).

실시예 H-8

N-(tert-부틸)-3-{2-클로로-4-[(6-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}벤즈아미드의 제조

4,6-디클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (110 mg), 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)벤즈아미드 (197 mg) 및 이소프로필 알코올 (10 mL) 을 이용하고 실시예 H-1(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 표제 화합물 (86 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36 (9H, s), 4.06 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.06-7.64 (6H, m), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, br s), 8.34 (1H, s), 8.81 (1H, s).

실시예 H-9

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[6-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드의 제조

디이소프로필아민 (2.80 g), 1.6M n-부틸리튬 (16 mL), 테트라하이드로푸란 (50 mL), 5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (800 mg), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (7.10 g), 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)벤즈아미드 (811 mg) 및 이소프로필 알코올 (16 mL) 을 이용하고, 실시예 H-1(i) 및 (ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 화합물을 수득하였다. 수득한 화합물을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (10 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 빙냉하, 반응 혼합물에 수성 소듐 비카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메탄올=100:0→95:5) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (576 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.36 (9H, s), 3.88-3.91 (2H, m), 4.53-4.57 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.06-7.61 (6H, m), 7.81 (1H, s), 7.96-7.97 (1H, m), 8.37 (1H, s), 9.52-10.53 (1H, m).

실시예 H-10

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드의 제조

(i) 5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 제조

디이소프로필아민 (300 mg) 의 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 용액에, 1.6 M n-부틸리튬 (2.0 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가했다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 여기에 5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (520 mg) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, S-(트리플루오로메틸)디벤조티오페늄 트리플루오로메탄설포네이트 (2.00 g) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 -40 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 가온되게 했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔여물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 헥산:에틸 아세테이트=80:20→30:70) 로 분리 및 정제하였다. 감압하에서 농축시킨 후, 수득한 결정을 여과로 수집하고 디이소프로필 에테르로 세정해 표제 화합물 (29 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.02 (6H, s), 0.74 (9H, s), 3.92-3.96 (2H, m), 4.74-4.78 (2H, m), 7.17 (1H, s), 8.79 (1H, s).

(ii) N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드의 제조

5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (25 mg), 3-(4-아미노-2-클로로페녹시)-N-(tert-부틸)벤즈아미드 (26 mg) 및 이소프로필 알코올 (1.5 mL) 을 이용하고 실시예 H-2(ii) 에서와 동일한 방법으로 하여, 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물을 메탄올 (2.0 mL) 중에 용해하고, 4N 하이드로젠 클로라이드/에틸 아세테이트 용액 (1.0 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 수성 소듐 비카르보네이트를 반응 혼합물에 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리, 에틸 아세테이트:메 탄올=100:0→95:5) 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 (9.2 mg) 을 결정으로 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (9H, s), 3.92-3.96 (2H, m), 4.61-4.64 (2H, m), 7.06-7.45 (5H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.44 (1H, s), 9.50-10.55 (1H, m).

제형예 1 (정제 당 용량)

(1) 실시예 A-1 에서 수득한 화합물 10.0 mg

(2) 락토오스 60.0 mg

(3) 옥수수 전분 35.0 mg

(4) 젤라틴 3.0 mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

10.0 mg 의 실시예 A-1 에 수득한 화합물, 60.0 mg 의 락토오스 및 35.0 mg 의 옥수수 전분의 혼합물을 0.03 ml 의 10 중량% 의 젤라틴 수용액 (3.0 mg 의 젤라틴) 을 이용해 1 mm-메쉬 체를 통해 과립화한 후, 그 과립을 40 ℃ 에서 건조시키고 또다시 여과시킨다. 수득한 과립을 2.0 mg 의 마그네슘 스테아레이트와 혼합해 압축한다. 수득한 중심 정제를 수크로오스, 티타늄 디옥사이드, 탈크 및 아라비아고무의 현탁액을 포함하는 당의로 코팅하고 밀랍으로 윤기내어 당의정을 수득한다.

제형예 2 (정제 당 용량)

(1) 실시예 A-1 에서 수득한 화합물 10.0 mg

(2) 락토오스 70.0 mg

(3) 옥수수 전분 50.0 mg

(4) 가용성 전분 7.0 mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg

10.0 mg 의 실시예 A-1 에서 수득한 화합물 및 3.0 mg 의 마그네슘 스테아레이트를 0.07 ml 의 가용성 전분의 수용액 (7.0 mg 의 가용성 전분) 을 이용해 과립화한 후, 상기 과립을 건조시키고 70.0 mg 의 락토오스 및 50.0 mg 의 옥수수 전분과 혼합한다. 상기 혼합물을 압축하여 정제를 수득한다.

실험예 1A 인간 HER2 유전자의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스 (baculovirus) 의 제조

인간 HER2 유전자를 MCF7 세포로부터 제조한 전체 RNA 를 주형으로서 이용하는 RT-PCR 로 클로닝하였다. RT-PCR 에 사용한 프라이머는, 단백질이 N-말단 DYKDDDD 펩티드 태그를 함유하도록, HER2 세포내 도메인 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (Genbank Accession No. M11730 의 2176 - 3918) 에 DKYDDD 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 제한 효소 인식 서열을 부가함으로써 HER2 유전자의 뉴클레오티드 서열 (Genbank Accession No. M11730) 정보로부터 제조하였다. 프라이머 뉴클레오티드 서열은 하기에 나타낸다.

HER2-U:

5'-AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACAAGCGACGGCAGCAGAAGATCCGGAAGTAC- 3'(서열 번호:1)

및

HER2-L:

5'-AATTAAGCATGCTCACACTGGCACGTCCAGACCCAGGTACTC-3'(서열 번호:2)

RT 반응은 RT-PCR 에 대한 SuperScript First-Strand Synthesis System (Invitrogen) 를 이용해 실시했고, PCR 반응은 KOD-plus 키트 (TOYOBO) 를 이용해 실시했다. 수득한 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1 %) 로 전기영동해, PCR 에 의해 증폭된 DNA 단편을 겔로부터 회수한 다음, 제한 효소 Sal I 및 Sph I 로 절단했다. 제한 효소로 처리한 DNA를 아가로오스 겔 (1 %) 로 전기영동해, 수득한 DNA 단편을 회수하고, 제한 효소 Sal I 및 Sph I 로 절단한 플라스미드 pFASTBAC1 (Invitrogen) 에 결찰해, 발현 플라스미드 pFB-HER2 를 제조했다. 삽입 단편의 뉴클레오티드 서열을 확인하여, HER2 세포내 도메인의 뉴클레오티드 서열 (Genbank Accession M11730 의 2176 - 3918) 과 동일함을 알아냈다. 게다가, BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (Invitrogen) 를 이용해, 재조합 바큘로바이러스 BAC-HER2 를 제조했다.

실험예 1B HER2 세포내 도메인 단백질의 제조

SF-21 세포를 10 % 소태아 혈청(trace), 50 mg/L 겐타마이신 (gentamicin; Invitrogen) 및 0.1 % Pluronic F-68 (Invitrogen) 을 함유하는 Sf-900II SFM 배지 (1 L, Invitrogen) 에 1×10⁶ 세포/ml 로 파종하고, 2 L 부피의 Erlenmeyer 플라스 크를 27 ℃ 에서 100 rpm 으로 이용해 배지 진탕을 실시했다. 24 시간 동안 배양 후, 재조합 바큘로바이러스 BAC-HER2 (13.4 mL) 을 첨가해, 그 혼합물을 3 일 동안 추가로 배양했다. 배양액을 2,000 rpm 으로 5 분간 원심분리하여 바이러스에 감염된 세포를 수득하였다. 감염된 세포를 인산염 완충 염수 (Invitrogen) 로 세정해 동일한 조건으로 원심분리하고, 세포를 -80 ℃ 에서 보존했다. 저온보존한 세포를 아이스에서 해동시키고, Complete Protease Inhibitor (Boehringer) 로 보충된 완충액 A (20 % 글리세롤, 0.15 M NaCl 를 포함한 50 mM Tris 완충액 (30 mL, pH 7.4))에 현탁시키고, Polytron 균질화기 (Kinematica) 를 이용해 20,000 rpm 으로 30 초 동안 3회 파쇄했다. 파쇄액을 40,000 rpm, 30 분간 원심분리함으로써 청정시키고, 0.45 ㎛필터로 여과했다. 유속을 약 0.5 mL/분으로 하여 Anti-FLAG M2 Affinity Gel (4 mL, Sigma) 로 채운 컬럼에 상기 여과물을 통과시켰다. 상기 컬럼을 완충액 A 로 세정하고, 100 ㎍/mL 의 FLAG 펩티드를 포함한 완충액 A 로 용리했다. 상기 용리액을 분획 분자량 (molecular weight cut off) 이 30 K 인 Vivaspin 20 (Vivascience) 으로 농축했다. 상기 농축액을 완충액 A 로 평형화한 Hi Load Superdex 200pg 16/60 (Amersham Bioscience) 를 이용해 겔 여과함으로써 정제하였다. HER2 세포내 도메인을 함유한 분획을 수집하고, 최종농도가 50 % 가 되도록 글리세롤을 첨가하고 -80 ℃ 에서 저온보존했다.

시험예 1C HER2 카이네이즈 저해 활성의 측정

디메틸 설폭사이드 (DMSO) 에 용해한 시험 화합물을 카이네이즈 반응용 완충 액 (50 mM Tris-HCl (pH7.5), 5 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 2 mM 디티오트레이톨, 0.01 % Tween-20) 로 희석했다. 상기 화합물 용액 (10μL) 에 시험예 1B 에서 수득한 HER2 세포내 도메인 5 ㎍/mL 및 폴리펩티드 기질 poly-Glu:Tyr (4:1)(Sigma) 12.5 ㎍/mL 를 포함하는 카이네이즈 반응용 완충액 (20 ㎕) 을 첨가했다. 수득한 혼합물에 ATP 용액 (1.25 μM ATP, 0.05μCi [γ-³²P]ATP) 를 20μL 첨가하고, 그 혼합물을 25 ℃ 에서 10 분간 반응되게 하고, 20 % TCA 용액 50 μL 로 반응을 정지시켰다. 반응 용액을 4 ℃ 에서 20 분간 방치하고, 세포 수확기 (cell harvester; PerkinElmer) 를 이용해, GF/C 필터 (PerkinElmer) 에 산 불용성 분획을 옮겨, 250 mM 인산 용액으로 세정했다. 세정 후, 플레이트를 45 ℃ 에서 60 분 동안 건조하고, MicroScinti 0 (PerkinElmer) 35μL 을 첨가했다. TopCount (PerkinElmer) 를 이용해 방사 활성을 측정했다. 시험 화합물의 HER2 카이네이즈 저해율 (%) 은 하기 식으로 계산했다:

저해율 (%)=(1-(시험 화합물 카운트 - 공백)÷(대조군 - 공백))×100

화합물을 첨가하지 않고 반응시킨 용액의 카운트를 "대조군" 으로 사용했으며, 화합물 및 HER2 세포내 도메인이 없는 용액의 카운트를 "공백" 으로서 사용했다. 화합물의 저해율의 결과를 표 1 에 나타낸다.

상기로부터, 본 발명의 화합물이 HER2 카이네이즈의 활성을 강하게 저해한다는 점이 나타났다.

[표 1]

실험예 2 시험관내에서의 유방암 세포 BT-474 증식에 대한 저해 작용

인간 유방암 세포 BT-474 의 현탁액 (100 ㎕ (6,000 세포)) 를 96 웰 마이크로플레이트에 붙도록 파종하고 인큐베이터 (37 ℃, 5 % 이산화탄소) 에서 배양했다. 다음날, 이전에 2 배 단계 희석한 각 시험 화합물 용액 100 ㎕ 를 첨가해, 지시 용량을 만들고, 세포를 5 일 동안 배양했다. 시험 화합물을 포함한 배양액을 제거한 후, 세포를 세정하고, 50 % 트리클로로아세트산으로 고정 후, 0.4 %(w/v) SRB 용액 (1 % 아세트산에 용해) 을 첨가해 세포 단백질을 염색했다 (Skehan et al., Journal of the National Cancer Institute, Vol. 82, pp. 1107-1112, 1990). 1 % 아세트산 용액으로 세정한 후, 100 ㎕ 의 Tris 용액 (10 mM) 을 첨가해 색소를 추출하고, 파장 550 nm 에서의 흡광도를 측정해, 단백질 함량으로서 세포량을 정량화했다. 어떠한 시험 화합물 용액도 수여되지 않은 대조군 의 단백질 함량을 l00 % 으로 간주하고, 각 처리군의 잔존 단백질 함량 비율을 측정해, 대조군과 비교해 잔존 세포 함량을 50 % 억제하는데 요구되는 화합물의 농도 (IC₅₀ 값) 를 계산했다. 결과를 표 2 에 나타낸다.

[표 2]

본 발명에 따르면, 피롤로[3,2-d]피리미딘 및 피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도가 제공된다. 이들 융합 피리미딘 화합물은 우수한 타이로신 카이네이즈 저해 작용을 지니며, 안전성이 높고, 의약품으로서 충분히 만족스럽다.

본 출원은 일본 특허 출원 제 2005-349858 호 및 제 2006-060648 호를 바탕으로 하며, 이들의 내용은 그 전체가 본원에서 참조로서 삽입된다.

<110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED <120> FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND <130> 09983 <150> JP 2005-349858 <151> 2005-12-02 <150> JP 2006-060648 <151> 2006-03-07 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for cloning human HER2 gene <400> 1 aattaagtcg acatggacta caaagacgat gacgacaagc gacggcagca gaagatccgg 60 aagtac 66 <210> 2 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for cloning human HER2 gene <400> 2 aattaagcat gctcacactg gcacgtccag acccaggtac tc 42

Claims

하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R^1a 는 수소 원자,

R^2a 는 -NR^6a-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^6a 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

R^3a 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^4a 은 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^5a 은 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기, 및

X^a 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임],

(단, N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드는 제외됨).
제 1 항에 있어서, X^a 가 수소 원자인 화합물.
제 2 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1a 는 수소 원자,

R^2a 는 -NR^6aa-CO-CR^7aR^8a-SO₂-C₁ _-4 알킬로 표시되는 기로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

여기서, R^6aa 은 수소 원자 또는 메틸기이고, R^7a 및 R^8a 은 동일 또는 상이하 고 각각은 수소 원자 또는 메틸기임,

R^3a 는 수소 원자,

R^4a 은 염소 원자 또는 메틸기, 및

R^5a 은 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기임.
제 3 항에 있어서, R^7a 및 R^8a 가 메틸기인 화합물.
하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 수화물:

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드,

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(에틸설포닐)아세트아미드,

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-N,2-디메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드,

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-메틸페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-플루오로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피 리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드, 및

N-[2-(4-{[4-(3-클로로페녹시)-3-메틸페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-메틸-2-(메틸설포닐)프로판아미드.
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

W^b 는 C(R^1b) 또는 N,

고리 A^b 는 임의 치환 피리딘 고리,

X^1b 는 -NR^3b-Y^1b-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR^3b-,

여기서 R^3b 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3b 는 고리 A^b 의 피리딘 고리 상의 탄소 원자에 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고, Y^1b 은 결합이거나 C₁ _-4알킬렌 또는 -O-(C₁ _-4알킬렌)- 이고, 이들의 각각은 임의 치환됨,

R^1b 는 수소 원자, 할로겐 원자이거나, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기,

R^2b 는 수소 원자이거나, 또는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기이거나,

R^1b 및 R^2b, 또는 R^2b 및 R^3b 는 임의로 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성함].
제 6 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중, 고리 A^b' 은 임의로 추가 치환되는 피리딘 고리이고, 고리 B^b 는 임의 치환 C₆ _-14 아릴기이고, 기타 기호는 제 6 항의 정의와 같음].
제 7 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1b 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2b 은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C₁ _-6 알킬기:

(i) -NR^6ba-CO-(CH₂)_n1-SO₂-C₁ _-4 알킬

[식 중, R^6ba 은 수소 원자 또는 메틸기이고, n1 은 1 내지 4 의 정수이고, -(CH₂)_n1- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨],

(ii) -NR^6bb-CO-(CH₂)_n2-OH

[식 중, R^6bb 은 수소 원자 또는 메틸기이고, n2 은 1 내지 4 의 정수이고, -(CH₂)_n2- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨],

(iii) -O-(CH₂)_n3-OH

[식 중, n3 은 1 내지 4 의 정수이고, -(CH₂)_n3- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨],

(iv) 하이드록시,

R^3b 는 수소 원자,

고리 A^b' 은 할로겐 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치 환되는 피리딘 고리,

고리 B^b 은 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 페닐기임.
제 7 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

고리 A^b' 은 할로겐으로 임의 치환되는 피리딘 고리,

고리 B^b 은 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬, 임의 할로겐화 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 3-위치가 임의 치환되는 페닐기임.
하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:

2-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올,

N-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

N-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드,

N-{2-[4-({5-클로로-6-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드, 및

N-(tert-부틸)-3-[(3-클로로-5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]벤즈아미드.
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중, R^1c 는 수소 원자이거나, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기,

R^2c 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기이거나,

R^1c 및 R^2c, 또는 R^2c 및 R^3c 는 임의로 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3c 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3c 는 인접 벤 젠 고리 상의 탄소 원자에 임의 결합하여, 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

고리 A^c 는 임의 치환 벤젠 고리이고,

R^5c 는

(i) 임의 치환 아미노기,

(ii) 임의 치환 카르바모일기,

(iii) 임의 치환 우레이도기,

(iv) 임의 치환 설파모일기,

(v) 임의 치환 헤테로사이클릭기,

(vi) 임의 치환 C₂ _-6 알콕시기,

(vii) 임의 치환 아미노메틸기,

(viii) 임의 치환 카르바모일메틸기,

(ix) 임의 치환 알킬설포닐기, 또는

(x) 시아노기이고,

고리 B^c 은 C₆ _-14 아릴기 또는 C₅ _-8 사이클로알킬기이고, 각각은 R^5c 이외의 것으로 임의로 추가 치환됨],

(단, N-(tert-부틸)-4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드 하이드로클로라이드,

4-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-일}아미노)페녹시]-N-(2,2-디메틸프로필)벤즈아미드,

3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤조니트릴,

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤조니트릴,

3-[2-클로로-4-(6,7-디하이드로-9H-피리미도[4',5':4,5]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-4-일아미노)페녹시]벤조니트릴 하이드로클로라이드, 및

(2E)-N-[(2E)-3-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)프로프-2-엔-1-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드는 제외됨).
제 11 항에 있어서, R^1c 가 수소 원자인 화합물.
하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:

2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,3-티아졸-5-일)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올,

N-(tert-부틸)-3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]벤즈아미드,

3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-일}아미노)페녹시]-N-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드,

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드,

N-(3-{2-클로로-4-[(6-시아노-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}페닐)사이클로프로판카르복스아미드,

N-(tert-부틸)-5-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)-2-플루오로벤즈아미드,

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드,

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

N-(tert-부틸)-2-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]아세트아미드,

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(사이클로프로필메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(2,2-디메틸프로폭시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

2-(메틸설포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드,

2-[4-({3-클로로-4-[3-(이소프로필설포닐)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3, 2-d]피리미딘-5-일]에탄올, 및

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-시아노페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드.
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

R^1d 는 수소 원자이거나, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기,

R^2d 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기이거나,

R^1d 및 R^2d, 또는 R^2d 및 R^3d 는 임의로 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3d 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3d 은 인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

고리 A^d 는 임의 치환 벤젠 고리,

Z^d 는 임의 치환 C₁ _-3 알킬렌,

고리 B^d 는 임의 치환 헤테로사이클릭기임],

(단, 에틸 5-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]-2-푸로에이트,

5-[(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)메틸]-2-푸란카르복실산,

2-[2-(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에톡시]에탄올, 및

N-[2-(4-{[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드는 제외됨).
제 14 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중, R^4d 은 아실기 또는 임의 치환 우레이도기이고, 고리 B^d' 은 R^4d 이외의 것으로 임의로 추가 치환되는 피페리딜기이고, 기타 기호는 제 14 항의 정의와 같음].
하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:

tert-부틸 4-{[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트, 및

tert-부틸 4-[(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트.
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

R^1e 는 수소 원자이거나, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기,

R^2e 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기이거나,

R^1e 및 R^2e, 또는 R^2e 및 R^3e 는 임의로 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3e 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3e 는 인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

고리 A^e 는 임의 치환 벤젠 고리이고,

R^5e 은

(i) 임의 치환 헤테로사이클릭기로 임의 치환되는 선형 알킬기,

(ii) 임의 치환 이미노로 치환되는 선형 알킬기,

(iii) 임의 치환 아릴로 치환되는 선형 알킬기, 이는 임의로 추가 할로겐화 또는 하이드록실화됨,

(iv) 임의 치환 분지형 알킬기,

(v) 임의 치환 알케닐기,

(vi) 임의 치환 아릴로 치환되는 하이드록시기,

(vii) C₁ _-6 알킬로 치환되는 하이드록시기,

(viii) 할로겐화 C₂ _-6알킬로 치환되는 하이드록시기,

(ix) 할로겐화 C₂ _-6 알킬기,

(x) 임의 치환 사이클로알킬기, 또는

(xi) 임의 치환 아릴로 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬-카르보닐기,

고리 B^e 은 R^5e 이외의 것으로 임의로 추가 치환되는 C₆ _-14 아릴기임],

(단, 2-(2-{4-[(3-클로로-4-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올 디하이드로클로라이드,

2-(2-{4-[(3-클로로-4-{4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에톡시)에탄올, 및

1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}에타논은 제외됨).
하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:

2-[4-({3-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에탄올,

(1Z)-1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-온 O-에틸옥심,

1-{3-[2-클로로-4-({5-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일}아미노)페녹시]페닐}-2,2-디메틸프로판-1-올,

1-[3-(2-클로로-4-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]-3,3-디메틸부탄-1-온,

N-(2-{4-[(3-메틸-4-{3-[(1E)-3-메틸부트-1-엔-1-일]페녹시}페닐)아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}에틸)-2-(메틸설포닐)아세트아미드, 및

N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(1-시아노사이클로프로필)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸설포닐)아세트아미드.
하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[식 중,

W^g 은 C(R^1g) 또는 N,

고리 A^g 는 임의 치환 벤젠 고리,

고리 B^g 는 임의 치환 질소-함유 헤테로사이클,

X^1g 은 -NR^3g-Y^1g-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR^3g-,

여기서 R^3g 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3g 은 고리 A^g 의 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고, Y^1g 은 결합이거나 C₁ _-4알킬렌 또는 -O-(C₁ _-4 알킬렌)- 이고, 이들의 각각은 임의 치환됨,

R^1g 는 수소 원자, 할로겐 원자이거나, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의로 치환된 군,

R^2g 는 수소 원자이거나, 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의로 치환된 군이거나,

R^1g 및 R^2g, 또는 R^2g 및 R^3g 는 임의로 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성함].
제 19 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중, R^4g 는 임의 치환 탄화수소기, 고리 B^g' 는 R^4g 이외의 것으로 임의로 추가 치환되는 5 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클이고, 기타 기호는 제 19 항의 정의와 같음].
제 20 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1g 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2g 은 수소 원자 또는 임의 치환 C₁ _-6 알킬기,

R^3g 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

R^4g 은 (i) 임의 치환 C₆ _-14 아릴-C₁ _-8 알킬기, (ii) 임의 치환 헤테로사이클릴-C_1-8 알킬기, (iii) C₁ _-8 알킬기, 또는 (iv) 임의 치환 C₆ _-14 아릴기임.
제 20 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:

R^1g 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 임의 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2g 은

(i) 수소 원자,

(ii) C₁ _-6 알킬기, 또는

(iii) 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 치환되는 C₁ _-6 알 킬기,

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -NR^5g-CO-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR^5g-CO-(CH₂)_n-SO₂-임의 할로겐화 C₁ _-4 알킬,

(d) 하이드록시,

(e) 아미노,

여기서, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R^5g 은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기이고, -(CH₂)_n- 는 C₁ _-4 알킬로 임의 치환됨,

R^3g 은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기,

는 하기 화학식

또는
이고,

R^4g 는 (i) 할로겐, C₁ _-6 알킬-카르바모일 및 할로 C₁ _-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 치환체(들)로 임의 치환되는 C₆ _-14 아릴-C₁ _-8 알킬기, (ii) 임의 치환 헤테로사이클릴-C₁ _-8 알킬기, 또는 (iii) 임의 치환 C₆ _-14 아릴기임.
하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:

N-[2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸설포닐)아세트아미드,

N-[2-(4-{[1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드,

N-(tert-부틸)-3-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]벤즈아미드,

N-(tert-부틸)-3-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-1-일)메틸]벤즈아미드, 및

N-(tert-부틸)-6-[(5-{[5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인돌-1-일)메틸]피리딘-2-카르복스아미드.
하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중,

R^1h 은 할로겐 원자 또는 할로겐화 C₁ _-6 알킬기,

R^2h 는 수소 원자이거나, 또는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합되는 임의 치환된 기, 또는

R^1h 및 R^2h, 또는 R^2h 및 R^3h 는 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

R^3h 은 수소 원자 또는 임의 치환 지방족 탄화수소기이거나, R^3h 는 인접 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 임의 결합하여 임의 치환 고리 구조를 형성하고,

Z^h 은 결합 또는 임의 치환 C₁ _-3 알킬렌,

고리 A^h 는 임의 치환 벤젠 고리, 및

고리 B^h 는 (i) 임의 치환 C₆ _-14 아릴기, (ii) 임의 치환 헤테로사이클릭기, 또는 (iii) 임의 치환 C₅ _-8 사이클로알킬기임].
제 24 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:

[식 중,

R^5h 은

(i) 임의 치환 아미노기,

(ii) 임의 치환 카르바모일기,

(iii) 임의 치환 우레이도기,

(iv) 임의 치환 설파모일기,

(v) 임의 치환 헤테로사이클릭기,

(vi) 임의 치환 탄화수소기,

(vii) 할로겐 원자, 또는

(viii) 임의 치환 카르복실기,

고리 B^h' 는 (i) C₆ _-14 아릴기, (ii) 헤테로사이클릭기, 또는 (iii) C₅ _-8 사이클로알킬기이고 각각은 R^5h 이외의 것으로 임의로 추가 치환되고, 기타 기호는 제 24 항의 정의와 같음].
하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:

N-(3-{2-클로로-4-[(6-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]페녹시}페닐)사이클로프로판카르복스아미드,

6-클로로-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민,

N-[3-(2-클로로-4-{[6-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)페닐]사이클로프로판카르복스아미드, 및

N-(tert-부틸)-3-(2-클로로-4-{[6-클로로-5-(2-하이드록시에틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노}페녹시)벤즈아미드.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 전구약물.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물을 함유하는 약학적 제제.
제 28 항에 있어서, 타이로신 카이네이즈 저해제인 약학적 제제.
제 28 항에 있어서, 암의 예방제 또는 치료제인 약학적 제제.
제 30 항에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 직결장암, 위암, 식도암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 신장암인 약학적 제제.
포유류에서 암을 예방 또는 치료하기 위한 방법으로서, 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
암의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물의 용도.