JP6768083B2 - 抗腫瘍剤およびブロモドメイン阻害剤 - Google Patents
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Description
ヒストン(histone)は、ヒトをはじめとする多細胞生物から真菌類(カビ・酵
母)に代表される単細胞生物に至るまで、真核細胞の核内に共通に存在し、ゲノムDNAとイオン結合する塩基性タンパク質である。ヒストンは、通常5種類の成分(H1、H2A、H2B、H3およびH4)からなっており、生物種を越えて高度に類似している。ヒストンはヒストンテールと呼ばれるN末端部分で、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびsmall ubiquitin−related modifier(SUMO)化などの修飾を受け、クロマチン構造を維持または特異的に構造変換することによって遺伝子発現、DNA複製、DNA修復などの染色体DNA上で生じる反応がコントロールされている。ヒストンの翻訳後修飾は後成的な調節メカニズムであり、真核細胞の遺伝子調節に対して必須であると考えられている。たとえば、ヒストンのアセチル化は一対の修飾酵素(すなわちヒストンアセチル化酵素と脱アセチル化酵素)によりコントロールされている。通常は脱アセチル化酵素が優位に働き、ヒストンは脱アセチル化状態に保たれているが、細胞が刺激を受け活性化するとヒストンアセチル化酵素によってヒストンのリジン残基のアミノ基がアセチル化され、アミノ基の正電荷が中和されることによってヌクレオソーム間の相互作用が緩み、転写因子がリクルートされて転写が開始する。
近年、ヒストンH3またはヒストンH4がアセチル化されたアセチル化ヒストンH3またはアセチル化ヒストンH4と、BRD2、BRD3及びBRD4が相互作用していることが推定されている。これらのBETファミリータンパク質を標的とするブロモドメイン阻害剤の開発が進められており(特許文献1〜2、非特許文献1〜2)、抗腫瘍剤としての応用が進められている。
<1>
一般式[1]
R1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
X1は、
(1)一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基、
(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、
(3)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または
(4)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;
環Aは、環式炭化水素基または複素環式基を示し;
m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示し;
mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物(以下、化合物Aと称する)またはその塩を含む抗腫瘍剤。
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基であり;
Z1、Z2およびZ3が、CHである<1>に記載の抗腫瘍剤。
<3>
R3が、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である<1>または<2>に記載の抗腫瘍剤。
<4>
R3が、下記のいずれかの複素環式基
<5>
環Aが、環式炭化水素基である<1>から<4>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。
X1が、(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、または、
(4)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基である
<1>から<5>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。
化合物が、一般式[1−1]
R3aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
環A1は、環式炭化水素基を示し;
R7aは、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
または、R7aは、環A1の一つの置換基R4aと一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環A1に結合し、Y1aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基または一般式S(O)n−Y2a「式中、硫黄原子は環A1に結合し、Y2aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8a)−Y3a「式中、窒素原子は環A1に結合し、Y3aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8aは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
m1個のR4aは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4aが一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環A1に結合し、Y1aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、または一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2a「式中、硫黄原子は環A1に結合し、Y2aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、窒素原子は環A1に結合し、Y3aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8aは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
m1は、0〜2の整数を示す。」
で表わされる<1>から<5>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。
X1が、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−1,2−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよい1H−ピラゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよいオキソピロリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソトリアゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソピラゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいオキソピラゾリン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいピリジン−2,3−ジイル基または置換されていてもよいピラジン−2,3−ジイル基である<1>から<6>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。
化合物が、一般式[1−2]
「式中、R1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R3bは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
X1bは、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基を示し;
環A2は、環式炭化水素基を示し;
m2個のR4bは、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
m2は、0〜2の整数を示す。」
で表される<1>から<5>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。
化合物が、N−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド、1−エチル−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、6−(5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−3−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオン、4−クロロ−N−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド、4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、1−エチル−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドおよびN−(3,4−ジメチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドからなる群より選択される少なくとも1種である、<1>に記載の抗腫瘍剤。
<11>
腫瘍が血液癌、胸腺腫、骨髄腫、肝癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、大腸癌、乳癌、皮膚癌または上皮性細胞癌である<1>から<10>のいずれか1つに記載の抗腫瘍剤。
化合物Aまたはその塩を含むブロモドメイン阻害剤。
<13>
ブロモドメイン阻害剤がアセチル化ヒストンとブロモドメインとの結合を阻害する、<12>に記載のブロモドメイン阻害剤。
<14>
ブロモドメインがBETファミリータンパク質に含まれるタンパク質ドメインである、<12>または<13>に記載のブロモドメイン阻害剤。
<15>
化合物Aまたはその塩を含有する、腫瘍の治療のための医薬組成物。
<16>
化合物Aまたはその塩を含有する、ブロモドメインが関与する疾患の治療のための医薬組成物。
<17>
腫瘍の治療方法であって、化合物Aまたはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む方法。
<18>
ブロモドメインが関与する疾患の治療方法であって、化合物Aまたはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む方法。
<19>
腫瘍の治療に用いるための、化合物Aまたはその塩。
<20>
ブロモドメインが関与する疾患または症状の治療に用いるための、化合物Aまたはその塩。
<21>
腫瘍の処置のための医薬組成物の製造のための、化合物Aまたはその塩の使用。
<22>
ブロモドメインが関与する疾患の治療のための医薬組成物の製造のための化合物Aまたはその塩の使用。
本発明において、特に断らない限り、%は質量%である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
C1−6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキル基を意味する。
C1−3アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
C2−6アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、1,3−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルケニル基を意味する。
C2−6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルキニル基を意味する。
C3−8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのC3−8シクロアルキル基を意味する。
C4−8シクロアルケニル基とは、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサンジエニル基などのC4−8シクロアルケニル基を意味する。
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アリールC1−6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアリールC1−6アルキル基を意味する。
C2−4アルキレン基とは、エチリデン、エチレン、トリメチレン、プロピレンおよびテトラメチレン基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−4アルキレン基を意味する。
C2−3アルキレン基とは、エチリデン、エチレン、トリメチレンまたはプロピレン基を意味する。
C1−3アルキレン基とは、メチレン、エチリデン、エチレン、トリメチレンまたはプロピレン基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基を意味する。
C1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1−エトキシエチル基などのC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
アリールC1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、C2−6アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
C1−6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよび1,1−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
アリールC1−6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアリールC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
ジ(C1−6アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、(エチル)(メチル)アミノおよび(メチル)(プロピル)アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。
アリールアミノ基とは、フェニルアミノまたはナフチルアミノ基を意味する。
アリールチオ基とは、フェニルチオまたはナフチルチオ基を意味する。
C1−6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルスルホニル基を意味する。
C1−3アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−3アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
C1−6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシ基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニル、テトラヒドロフリル、オキソテトラヒドロフリル、フリル、テトラヒドロピラニル、オキソテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、テトラヒドロチエニル、オキソテトラヒドロチエニルまたはチエニル基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキソイソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1−オキシドチオモルホリニルおよび1,1−ジオキシドチオモルホリニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式含酸素複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、オキソクロマニル、クロメニル、イソクロマニル、オキソイソクロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジオキサニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
二環式含硫黄複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式含窒素・酸素複素環式基とは、ジヒドロベンゾオキサゾリル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、オキソベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、オキソジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル、オキソジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式含窒素・硫黄複素環式基とは、ジヒドロベンゾチアゾリル、オキソジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
C4−8シクロアルケンとは、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびシクロヘプテンなどのC4−8シクロアルケンを意味する。
環式炭化水素とは、C3−8シクロアルカン、C4−8シクロアルケン、ベンゼンまたはナフタレンを意味する。
含酸素複素環とは、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキソテトラヒドロフラン、フラン、テトラヒドロピラン、オキソテトラヒドロピラン、ジヒドロピランまたはピランを意味する。
含硫黄複素環とは、テトラヒドロチオフェン、オキソテトラヒドロチオフェンまたはチオフェンを意味する。
含窒素・酸素複素環とは、オキサゾール、イソオキサゾール、オキソイソオキサゾール、オキサジアゾールおよびモルホリンなどの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環を意味する。
含窒素・硫黄複素環とは、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンおよび1,1−ジオキシドチオモルホリンなどの、オキソ基で置換されていてもよい、上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環を意味する。
複素環とは、含窒素複素環、含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素・酸素複素環または含窒素・硫黄複素環を意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、2−メチル−2−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールを意味する。
ケトン類とは、アセトン、2−ブタノンまたは4−メチル−2−ペンタノンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
有機塩基とは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジンまたは4−メチルモルホリンを意味する。
本発明において抗腫瘍剤とは、好ましくは抗悪性腫瘍剤であり、制癌剤または抗がん剤などを含む概念である。本発明の抗腫瘍剤は、癌を予防および/または治療する目的で、癌腫を縮小もしくは消滅させるかまたは癌腫を増大させない効果を有するものである。
予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制(維持または遅延)などを意味する。
処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
処置剤とは、各種疾患に対して予防または治療などの目的で供せられる物質を意味する。
処置の対象は、その処置の必要のあるヒトまたは非ヒト動物を含む。
ブロモドメインと、アセチル化タンパク質との結合を阻害する化合物、より具体的には、アセチル化リジン残基の結合を阻害する化合物が見出されている。このような化合物は、本明細書中で「ブロモドメイン阻害剤」と称される。
本発明においてはヒストンH3またはヒストンH4がアセチル化されたアセチル化ヒストンH3またはアセチル化ヒストンH4とブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物を用いることが好ましい。ブロモドメイン含有タンパク質は、BETファミリーに属するタンパク質であることが好ましい。BETファミリータンパク質はヒト由来以外にも、ハエ由来、イースト菌由来のタンパク質などが知られているが、本発明においてはヒト由来のBETファミリータンパク質とアセチル化ヒストンとの結合を阻害すると推定される化合物を用いることが望ましい。ヒト由来のBETファミリータンパク質の具体例としては、BRD2、BRD3、BRD4またはBRDTを挙げることができ、BRD2、BRD3またはBRD4を好ましい例として挙げることができる。
本発明のさらに別の観点からは、上記の医薬組成物の製造のための化合物Aまたはその塩の使用;腫瘍の治療方法であって、上記化合物Aまたはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む方法;ブロモドメインが関与する疾患の治療方法であって、上記化合物Aまたはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む方法が提供される。
ブロモドメインが関与する疾患としては、たとえば、腫瘍が挙げられる。その腫瘍としては、たとえば、血液癌、胸腺腫、骨髄腫、肝癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、大腸癌、乳癌、皮膚癌または上皮性細胞癌が挙げられる。
本発明は、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療において有用性を有すると考えられているが、腫瘍への適応が好ましい。
一般式[1]
R1のC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R1が、C1−6アルキル基である化合物が好ましく、C1−3アルキル基である化合物がより好ましく、エチル基である化合物がさらに好ましい。
R2のC1−6アルキル基は、置換基群Bから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R2が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子またはC1−6アルキル基である化合物がより好ましく、水素原子である化合物がさらに好ましい。
R3のC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、C4−8シクロアルケニル基、アリール基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R3が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基である化合物が好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がより好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がさらに好ましい。
R3が、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がよりさらに好ましい。
R3が、置換されていてもよい複素環式基である化合物が特に好ましい。
R3が、下記式
R9は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R9のC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R9が、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましい。
R9が、置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物がより好ましい。
R9が、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物がさらに好ましい。
Z1、Z2およびZ3が、一般式CR5「式中、R5は、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、CHである化合物がより好ましい。
R5のC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R5が、水素原子またはハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
X1の隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の環式炭化水素基および隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R7のC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R7が環Aの一つの置換基R4と一緒になって形成するC2−4アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R7が、アミノ保護基もしくは置換されていてもよいC1−6アルキル基、または、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一般式O−Y1a「式中、Y1aは上記と同様な意味を有する。」で表される基もしくは一般式S(O)n−Y2a「式中、Y2aおよびnは上記と同様な意味を有する。」で表される基もしくは一般式N(R8a)−Y3a「式中、Y3aおよびR8aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましい。
R7が、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基もしくは一般式N(R8a)−Y3a「式中、Y3aおよびR8aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましい。
R7が、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基である化合物がさらに好ましい。
R7が、ヒドロキシル基、アリール基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物がよりさらに好ましい。
Y1のC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y1が、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。
Y1aは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y1aのC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y1aが、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。
Y2のC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y2が、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。
Y2aは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y2aのC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y2aが、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。
Y3のC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y3が、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。
Y3aは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y3aのC1−3アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Y3aが、C1−3アルキレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。
nは、0〜2の整数である。
nが、0または2である化合物が好ましく、0である化合物がより好ましい。
R8のC1−6アルキル基およびアリール基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R8が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
R8aは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R8aのC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R8aが、水素原子またはC1−3アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
X1が、一般式N(R7a)C(=O)「式中、R7aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましい。
R7およびR7aの好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のR7の範囲と同様である。
X1が、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−1,2−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよい1H−ピラゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよいオキソピロリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソトリアゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソピラゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいオキソピラゾリン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいピリジン−2,3−ジイル基または置換されていてもよいピラジン−2,3−ジイル基である化合物がより好ましい。
X1が、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基である化合物がさらに好ましい。
X1のジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基、イミダゾール−1,2−ジイル基、イミダゾール−4,5−ジイル基、1,2,4−トリアゾール−1,5−ジイル基、1H−ピラゾール−4,5−ジイル基、オキソピロリジン−1,2−ジイル基、ジオキソトリアゾリジン−1,2−ジイル基、ジオキソピラゾリジン−1,2−ジイル基、オキソピラゾリン−1,2−ジイル基、ピリジン−2,3−ジイル基およびピラジン−2,3−ジイル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
環Aが、環式炭化水素基である化合物が好ましく、アリール基である化合物がより好ましく、フェニル基である化合物がさらに好ましい。
隣接する2つのR4が一緒になって形成するC2−5アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R4が、R7と一緒になって形成するC2−4アルキレン基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、Y1aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2a「式中、Y2aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、R8aおよびY3aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましい。
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、R8aおよびY3aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましい。
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、R8aおよびY3aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がさらに好ましい。
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。
R3aのC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R3aが、置換されていてもよい複素環式基である化合物が好ましい。
R3aが、下記式
R9は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R9の好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のR9の範囲と同様である。
R7aの1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R7aが、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物が好ましい。
R7aが、ヒドロキシル基、アリール基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物がより好ましい。
環A1が、アリール基である化合物が好ましく、フェニル基である化合物がより好ましい。
隣接する2つのR4aが一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環A1に結合し、Y1aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2a「式中、硫黄原子は環A1に結合し、Y2aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、窒素原子は環A1に結合し、R8aおよびY3aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である。
R4aのC1−3アルキル基、カルバモイル基およびC1−3アルキルスルホニル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
m1個のR4aは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4aが一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、R8aおよびY3aは、上記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましい。
m1個のR4aは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4aが一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基である化合物がより好ましい。
R8aのC1−6アルキル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R8aが、水素原子またはC1−6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
m1は、0〜2の整数である。
Y2aの好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のY2aの範囲と同様である。
Y3aの好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のY3aの範囲と同様である。
nの好ましい範囲は、一般式[1]で表わされる化合物のnの範囲と同様である。
R3bのC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R3bの好ましい範囲は、一般式[1−1]で表わされる化合物のR3aの範囲と同様である。
X1bのジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
X1bが、下記式
R10のC1−6アルキル基、アリール基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R10が、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基である化合物がより好ましく、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物がさらに好ましく、水素原子である化合物がよりさらに好ましい。
R11のC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アリール基および複素環式基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R11が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物がより好ましく、水素原子である化合物がさらに好ましい。
R10が、水素原子であり、R11が、水素原子である化合物が、特に好ましい。
環A2が、アリール基である化合物が好ましく、フェニル基である化合物がより好ましい。
6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、6−(5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オンおよび1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−3−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オンから選択される少なくとも1種の化合物またはその塩であることが特に好ましい。
一般式[1]で表される化合物において、異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造方法にしたがって製造することができる。
一般式[3]で表される化合物として、たとえば、p−クロロ安息香酸などが知られている。
一般式[1a]で表される化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式[2]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、EDCがより好ましい。
縮合剤の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
添加剤としては、たとえば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)およびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが挙げられ、HOBTおよびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
一般式[3]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[3]で表される化合物として、たとえば、p−クロロ安息香酸クロリドなどが知られている。
一般式[1a]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[2]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類およびエステル類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリンおよびピリジンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリンおよびピリジンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[3]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[1b]で表される化合物は、一般式[4]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。
一般式[5]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化メチルなどが知られている。
一般式[1c]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[1b]で表される化合物に一般式[5]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
塩基の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
一般式[5]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[1d]で表される化合物は、一般式[6]で表される化合物に一般式[7]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。
一般式[1e]で表される化合物は、一般式[6]で表される化合物に一般式[8]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。
一般式[9]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化メチルなどが知られている。
一般式[1f]で表される化合物は、一般式[1e]で表される化合物に一般式[9]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法2<第2工程>に準じて行えばよい。
一般式[1g]で表される化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[10]で表される化合物に一般式[11]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類および水の混合溶媒並びにエーテル類および水の混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[10]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.2倍モルであればよい。
リガンドの使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.02〜0.5倍モルであればよい。
塩基の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
一般式[11]で表される化合物の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、通常、不活性気体(たとえば、窒素および/またはアルゴン)雰囲気下、0〜160℃、好ましくは、20〜120℃で、1分間〜96時間実施すればよい。
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。
一般式[1i]で表される化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式[14]で表される化合物に一般式[15]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[15]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[S1]で表される化合物として、たとえば、4−クロロ−6−ニトロキノリン−2(1H)−オンなどが知られている。
一般式[S2]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化エチルなどが知られている。
一般式[S3]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[S1]で表される化合物に一般式[S2]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸セシウムがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[S2]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[S4]で表される化合物として、たとえば、シクロプロピルホウ酸などが知られている。
一般式[S5]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[S3]で表される化合物に一般式[S4]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。
一般式[4]で表される化合物は、一般式[S5]で表される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。この反応は、リチャード C.ラロック(Richard C. Larock)ら、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、第2版、第823〜827頁、1999年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、金属触媒を用いる接触水素添加反応および鉄または亜鉛などの金属を用いる還元反応などが挙げられる。
この反応に使用される金属触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩;ラネーニッケルなどのニッケル金属;ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。
金属触媒の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して0.001〜5倍量(w/w)、好ましくは、0.01〜1倍量(w/w)である。
水素源としては、たとえば、水素;ギ酸;ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩;シクロヘキセン;ならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられる。
水素源の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して2〜100倍モルであればよく、好ましくは、2〜10倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
この反応に用いられる金属としては、たとえば、鉄、亜鉛、スズおよび塩化スズ(II)などが挙げられる。
金属の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルである。
この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、酢酸および塩化アンモニウムなどが挙げられる。
酸の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して0.001〜100倍量(v/w)であればよく、好ましくは、0.01〜20倍量(v/w)である。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
一般式[S6]で表される化合物として、たとえば、N−エチル−4−ヨードアニリンなどが知られている。
一般式[S7]で表される化合物として、たとえば、3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピオン酸などが知られている。
一般式[S8]で表される化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式[S6]で表される化合物に一般式[S7]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。
一般式[S9]で表される化合物は、一般式[S8]で表される化合物に脱水剤を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S8]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる脱水剤しては、たとえば、五酸化二リン、五塩化リン、塩化ホスホリルおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
脱水剤の使用量は、一般式[S8]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
L8が、たとえば、ハロゲン原子の場合、一般式[S10]で表される化合物は、一般式[S9]で表される化合物にハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S9]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられるハロゲン化剤しては、たとえば、オキシ塩化リン、塩化ホスホリルおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式[S9]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。また、ハロゲン化剤を溶媒として使用してもよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[S11]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式[S10]で表される化合物にギ酸ナトリウムを反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基しては、たとえば、有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に使用されるパラジウム触媒としては、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;クロロ(2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)(2−(2−アミノエチル)フェニル)パラジウム(II);テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、(E)−ジ(μ−アセタート)ビス(o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル)ジパラジウム(II)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス(アセタート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)およびポリマー担持ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)などのポリマー担持有機パラジウム錯体などが挙げられ、有機パラジウム錯体が好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.2倍モルであればよい。
ギ酸ナトリウムの使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[S4]で表される化合物として、たとえば、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートなどが知られている。
一般式[6a]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[S11]で表される化合物に一般式[S4]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。
上記した製造方法で使用される化合物において、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上記した製造方法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP
KP−Sil Cartridge(Biotage社)、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005(山善株式会社)を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP−NH Cartridge(Biotage社)を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。たとえば、「ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−50:50」は、100%ヘキサン/0%酢酸エチルの溶離液を最終的に50%ヘキサン/50%酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
マイクロウェーブ装置は、Initiator+またはInitiator Sixty(いずれもBiotage社)を使用した。
MSスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System(Waters社、イオン化法:ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法)、M−8000型(日立製作所、イオン化法:ESI法)、LCMS−2010EV(島津製作所、イオン化法:ESIとAPCI(Atomospheric Pressure ChemicalIonization、大気圧化学イオン化)を同時に行うイオン化法)またはJMS−T100LP(DART)(JEOL社、イオン化法:DART(Direct Analysis in Real Time、リアルタイム直接分析)法)を用いて測定した。
NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300(Bruker社)またはJNM−AL400型(JEOL社)を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
s:シングレット
brs:ブロードシングレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
t:トリプレット
q:クアルテット
quint:クインテット
m:マルチプレット
DMSO-D6:重ジメチルスルホキシド
Bn:ベンジル
Me:メチル
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.3Hz),4.39(2H,q,J=7.3Hz),7.01(1H,s),7.51(1H,d,J=9.9Hz),8.48(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),8.94(1H,d,J=2.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.79-0.87(2H,m),1.15-1.24(2H,m),1.37(3H,t,J=7.3Hz),2.11-2.23(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.54(1H,s),7.47(1H,d,J=9.2Hz),8.42(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),9.00(1H,d,J=2.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.71-0.79(2H,m),0.99-1.08(2H,m),1.33(3H,t,J=7.3Hz),1.96-2.08(1H,m),3.74(2H,brs),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.42(1H,s),6.99(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.23(1H,d,J=9.2Hz),7.38(1H,d,J=2.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.3Hz),3.10-3.18(4H,m),3.95-4.03(4H,m),4.36(2H,q,J=7.0Hz),6.27(1H,s),7.46(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),8.71(1H,d,J=2.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.04-3.12(4H,m),3.71(2H,brs),3.89-3.96(4H,m),4.29(2H,q,J=7.0Hz),6.18(1H,s),6.96(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.09(1H,d,J=3.3Hz),7.24(1H,d,J=9.2Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=6.9Hz),3.10-3.17(4H,m),3.89-3.97(4H,m),4.32(2H,q,J=7.0Hz),4.86(2H,d,J=4.0Hz),5.93-6.01(1H,m),6.22(1H,s),6.98(1H,s),7.34(1H,d,J=9.2Hz),7.42-7.56(3H,m),7.59-7.68(1H,m),7.96-8.03(3H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=6.9Hz),3.12(2H,q,J=7.0Hz),3.60(1H,brs),6.34-6.42(2H,m),7.37-7.45(2H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.42(9H,s),3.07(2H,s),3.75(2H,q,J=7.0Hz),6.94-7.01(2H,m),7.71-7.79(2H,m).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.14(3H,t,J=7.3Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz),5.86(1H,s),7.36(1H,d,J=9.2Hz),7.88(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.14(1H,d,J=2.0Hz),11.56(1H,brs).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.3Hz),4.25(2H,q,J=7.0Hz),6.98(1H,s),7.52(1H,d,J=9.2Hz),8.01(1H,dd,J=9.2,2.0Hz),8.19(1H,d,J=2.0Hz).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.23(3H,t,J=7.3Hz),4.31(2H,q,J=7.0Hz),7.06(1H,s),7.80(1H,d,J=9.2Hz),8.22(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz),13.27(1H,brs).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.14-2.19(3H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),5.13-5.18(1H,m),5.49-5.53(1H,m),6.66(1H,s),7.48(1H,d,J=9.3Hz),8.40(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),8.64(1H,d,J=2.7Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(6H,d,J=6.8Hz),1.27-1.38(3H,m),3.23-3.35(1H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),6.63(1H,s),6.98(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.10(1H,d,J=2.4Hz),7.23-7.30(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.43(2H,s),6.93(1H,s),7.34-7.52(6H,m),8.30(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.75(1H,d,J=2.0Hz).
得られたベンジル 4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラートのギ酸4mL溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液2.5mLを加え、外温80℃で1時間30分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液に反応混合物および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−70:30]で精製し、淡褐色固体のベンジル 1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート1.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.45(3H,s),2.42-2.53(2H,m),2.71(2H,t,J=5.6Hz),3.13-3.21(2H,m),4.37(2H,q,J=7.2Hz),5.39(2H,s),5.80-5.87(1H,m),6.58(1H,s),7.33-7.50(6H,m),8.21(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.45(1H,d,J=2.0Hz).
1H-NMR(D2O)δ:1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.85(2H,m),2.01-2.12(2H,m),2.81(3H,s),3.13-3.23(2H,m),3.24-3.34(1H,m),3.48-3.57(2H,m),4.13(2H,q,J=7.3Hz),6.41(1H,s),7.51(1H,d,J=9.0Hz),7.98(1H,d,J=9.0Hz),8.25(1H,s).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.04-3.13(4H,m),3.90-3.99(4H,m),4.28(2H,q,J=7.3Hz),6.18(1H,s),7.14(1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),8.10(1H,d,J=8.9Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.45(15H,m),3.05-3.22(4H,m),3.90-4.05(4H,m),4.25-4.41(2H,m),6.14-6.22(1H,m),7.33-7.43(1H,m,),7.89-8.00(1H,m),8.23-8.33(1H,m).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.17(3H,t,J=7.0Hz),3.01-3.08(4H,m),3.79-3.86(4H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz),4.70(2H,d,J=5.1Hz),5.99(1H,s),6.50(1H,t,J=5.2Hz),7.47(1H,d,J=9.3Hz),7.56(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.61-7.67(2H,m),8.01-8.07(3H,m),9.07(1H,s).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.43(9H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.58(1H,s),6.87(1H,s),7.13-7.20(2H,m),7.29-7.39(3H,m),7.45(1H,d,J=2.7Hz),7.54-7.60(2H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.67-0.73(2H,m),0.94-1.01(2H,m),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.41(9H,s),1.90-2.00(1H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.44(1H,d,J=0.98Hz),6.56(1H,s),7.08-7.19(2H,m),7.25-7.39(3H,m),7.52(1H,d,J=2.4Hz),7.57-7.63(2H,m).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.62-0.69(2H,m),0.87-0.95(2H,m),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.90-2.00(1H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz),6.20(1H,s),6.65(1H,t,J=7.2Hz),6.74-6.81(2H,m),7.08-7.15(3H,m),7.41(1H,d,J=9.3Hz),7.45(1H,d,J=2.4Hz),7.69-7.77(2H,m).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),7.02(1H,s),7.52(1H,brs),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.25(1H,brs),8.50(1H,d,J=2.2Hz).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),2.31(3H,s),3.16(3H,s),3.19(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),7.00(1H,s),7.72(1H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.64(1H,d,J=2.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.75-0.79(2H,m),1.07-1.12(2H,m),1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.01-2.08(1H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.43(1H,d,J=1.2Hz),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,2.0Hz), 8.38(1H,d,J=2.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.38(12H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.88(1H,s),7.39(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),8.46(1H,d,J=1.5Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.92(1H,s),7.35-7.42(4H,m),7.55-7.60(2H,m),7.76(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.77-0.83(2H,m),1.08-1.16(2H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.08-2.19(1H,m),4.35(2H,q,J=7.2Hz),6.45-6.49(1H,m),7.34-7.42(4H,m),7.55-7.61(2H,m),7.71(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.85(2H,t,J=6.2Hz),2.39-2.56(4H,m),3.94-4.00(4H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.71-5.76(1H,m),6.41(1H,s),7.69(1H,d,J=9.0Hz),8.11(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.26(1H,d,J=2.2Hz),13.02(1H,brs).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.60-1.93(8H,m),3.10-3.25(1H,m),3.87-3.96(4H,m),4.29(2H,q,J=6.9Hz),6.46-6.51(1H,m),7.66-7.73(1H,m),8.13(1H,dd,J=8.7Hz,1.6Hz),8.45(1H,d,J=1.5Hz),13.06(1H,brs).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.83-2.00(2H,m),2.09-2.19(2H,m),2.26-2.37(2H,m),2.71-2.83(2H,m),3.67-3.77(1H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.58-6.62(1H,m),7.73(1H,d,J=9.0Hz),8.16(1H,dd,J=8.9Hz,1.8Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.75-0.84(2H,m),1.02-1.11(2H,m),1.20(3H,t,J=6.9Hz),2.09-2.21(1H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.32(1H,s),7.44-7.66(4H,m),7.91-8.09(3H,m),8.65(1H,d,J=2.0Hz),10.45(1H,s).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.48-0.57(2H,m),0.86-0.95(2H,m),1.13(3H,t,J=6.9Hz),1.93-2.06(1H,m),3.44(3H,s),4.19(2H,q,J=6.8Hz),6.24(1H,s),7.16-7.33(5H,m),7.46-7.58(2H,m),7.76-7.81(1H,m).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.54-2.65(4H,m),3.44-3.53(4H,m),4.17-4.29(2H,m),5.98(1H,s),6.87(1H,d,J=2.6Hz),7.05-7.12(2H,m),7.14-7.31(4H,m),7.59-7.68(2H,m),10.57-10.63(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=6.9Hz),3.55(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),6.81(1H,s),7.07-7.13(2H,m),7.15-7.32(4H,m),7.65(1H,dd,J=9.2,2.0Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=6.9Hz),1.56(9H,s),1.94-2.14(2H,m),3.53(3H,s),3.57(2H,t,J=5.6Hz),3.99-4.06(2H,m),4.30(2H,q,J=7.0Hz),5.42(1H,brs),6.41(1H,s),6.99-7.07(2H,m),7.10-7.19(1H,m),7.22-7.33(3H,m),7.35-7.41(1H,m),7.77(1H,dd,J=9.2,2.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.40-1.58(4H,m),1.50(9H,s),2.62-2.85(3H,m),3.56(3H,s),4.15-4.34(4H,m),6.49(1H,s),7.04-7.11(2H,m),7.12-7.20(1H,m),7.23-7.33(3H,m),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.73(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.55-1.67(4H,m),2.67-2.90(3H,m),3.22-3.34(2H,m),3.56(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),6.55(1H,s),7.05-7.20(3H,m),7.22-7.32(3H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.05(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.3Hz),1.31-1.52(4H,m),1.92-2.06(2H,m),2.40(2H,q,J=7.0Hz),2.47-2.63(1H,m),2.86-2.98(2H,m),3.43(3H,s),4.20(2H,q,J=7.0Hz),6.36(1H,s),7.10-7.32(5H,m),7.50-7.58(2H,m),7.73(1H,dd,J=8.9,1.7Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.10(2H,quint,J=6.6Hz),2.88(2H,t,J=6.6Hz),3.96(2H,t,J=6.7Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.83-6.90(2H,m),7.00-7.06(1H,m),7.18-7.28(2H,m),7.56(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.09(1H,d,J=2.2Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=6.9Hz),2.05-2.18(4H,m),2.41(3H,s),2.45-2.55(2H,m),2.87(2H,t,J=6.6Hz),2.94-3.02(2H,m),3.95(2H,t,J=6.6Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.29-5.36(1H,m),6.47(1H,s),6.54(1H,d,J=7.9Hz),6.80-6.89(1H,m),6.94-7.02(1H,m),7.18(1H,d,J=7.3Hz),7.35(1H,d,J=9.2Hz),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.18(3H,t,J=6.9Hz),1.24-1.52(4H,m),1.80-1.94(2H,m),1.95-2.10(2H,m),2.19(3H,s),2.50-2.65(1H,m),2.70-2.81(2H,m),2.87(2H,t,J=6.3Hz),3.81(2H,t,J=6.6Hz),4.24(2H,q,J=6.8Hz),6.38(1H,s),6.58(1H,d,J=7.9Hz),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.96(1H,t,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=7.3Hz),7.50-7.55(1H,m),7.62(1H,d,J=9.2Hz),7.73-7.81(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.29(3H,s),3.51(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.81(1H,s),6.98(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.14-2.21(2H,m),2.26(3H,s),2.45(3H,s),2.61(2H,t,J=5.6Hz),3.04-3.11(2H,m),3.50(3H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.36-5.42(1H,m),6.45(1H,s),6.92(2H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,dd,J=8.9,2.1Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.50-1.71(4H,m),1.99-2.10(2H,m),2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.48-2.59(1H,m),2.91-3.00(2H,m),3.53(3H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),6.55(1H,s),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.0Hz),7.25-7.30(1H,m),7.60(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=8.8,2.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.6Hz),1.31-1.40(3H,m),3.34-3.47(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.67(1H,s),7.42(1H,d,J=9.2Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.23(1H,s),8.33(1H,d,J=2.3Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6.8Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.01-3.14(1H,m),3.53(3H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.61(1H,s),7.12-7.19(2H,m),7.24-7.29(2H,m),7.31-7.37(3H,m).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.36-1.57(4H,m),1.89-2.06(4H,m),2.24(3H,s),2.69-2.89(6H,m),3.29-3.37(1H,m),3.39(3H,s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),6.38(1H,s),6.84-6.92(1H,m),7.07(1H,d,J=8.0Hz),7.15(1H,s),7.52-7.61(2H,m),7.75(1H,dd,J=8.9,1.6Hz).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.17(3H,t,J=6.9Hz),2.65-2.76(4H,m),3.42-3.53(4H,m),3.74(3H,s),4.21(2H,q,J=6.8Hz),5.95(1H,s),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.37-7.64(7H,m),7.81(1H,s).
本明細書において記述されている手順に準拠して、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、表1〜25に記載される化合物を製造した。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=6.8Hz),2.64-2.73(4H,m),3.50-3.57(4H,m),4.23(2H,q,J=6.8Hz),6.00(1H,s),6.95(1H,s),7.07-7.13(2H,m),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.32-7.38(2H,m),7.57(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),7.65(1H,d,J=9.0Hz),10.67(1H,s).
MS(ESI,m/z):451(M+H),449(M-H)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.64-2.72(4H,m),3.28(3H,s),3.50-3.57(4H,m),4.23(2H,q,J=6.8Hz),6.01(1H,s),7.05-7.12(2H,m),7.07(1H,s),7.26(1H,d,J=2.4Hz),7.34-7.39(2H,m),7.57(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.66(1H,d,J=9.0Hz).
MS(ESI,m/z):465(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.43(6H,d,J=6.8Hz),2.63-2.70(4H,m),3.55-3.62(4H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),4.55(1H,quint,J=6.8Hz),6.09(1H,s),6.51(1H,s),7.07-7.12(2H,m),7.15-7.28(3H,m),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.43(1H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,dd,J=9.0,2.4Hz).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.57-0.65(2H,m),0.92-1.01(2H,m),1.14(3H,t,J=7.0Hz),2.03-2.14(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz),6.29(1H,s),7.20-7.27(1H,m),7.34-7.47(4H,m),7.60(1H,d,J=9.3Hz),7.70(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),8.03(1H,d,J=2.4Hz),12.09(1H,s).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),3.03-3.13(4H,m),3.81-3.90(4H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),6.04(1H,s),7.59(1H,d,J=9.3Hz),7.64(2H,d,J=8.5Hz),7.98(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),8.01(2H,d,J=8.5Hz),8.35(1H,d,J=2.2Hz),10.48(1H,s).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.16(3H,t,J=7.1Hz),2.45-2.60(4H,m),3.42(3H,s),3.60-3.71(4H,m),4.19(2H,q,J=6.9Hz),5.96(1H,s),7.21(1H,s),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.60(1H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,dd,J=9.0,2.2Hz).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.54-0.61(2H,m),0.70-0.79(2H,m),1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.70-1.79(1H,m),2.40(3H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),6.31(1H,s),7.42-7.57(5H,m),7.64(1H,d,J=9.0Hz),7.81(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.03(1H,d,J=2.0Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.02-2.08(1H,m),2.60-2.97(7H,m),3.73-3.80(4H,m),4.20-4.33(2H,m),5.29-5.32(1H,m),6.11(1H,s),7.23-7.35(6H,m),7.75(1H,d,J=2.4Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,2.4Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.57(1H,m),0.64-0.71(1H,m),0.82-0.99(2H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.79-1.86(1H,m),2.05-2.12(1H,m),2.63-2.85(3H,m),4.26(2H,q,J=7.5Hz),5.27-5.30(1H,m),6.39(1H,d,J=1.2Hz),7.25-7.40(6H,m),7.79(1H,dd,J=9.2,2.4Hz),7.99(1H,d,J=2.4Hz).
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.20(3H,t,J=7.3Hz),2.57-2.66(4H,m),3.42-3.52(4H,m),4.26(2H,q,J=6.8Hz),6.03(1H,s),7.22(1H,d,J=1.3Hz),7.28-7.38(6H,m),7.59(1H,s),7.71-7.77(2H,m).
MS(ESI,m/z):401(M+H)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.20(3H,t,J=6.9Hz),2.23(3H,s),2.56-2.66(4H,m),3.41-3.51(4H,m),4.20-4.30(2H,m),6.02(1H,s),7.22-7.36(7H,m),7.67-7.76(2H,m).
MS(ESI,m/z):415(M+H)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.16(3H,t,J=6.9Hz),2.64-2.73(4H,m),3.47-3.57(4H,m),4.19(2H,q,J=7.0Hz),5.97(1H,s),7.23-7.38(3H,m),7.39-7.63(6H,m),7.74-7.85(1H,m).
MS(ESI,m/z):401(M+H)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=6.9Hz),2.46-2.55(4H,m),3.50-3.58(4H,m),4.23(2H,q,J=7.0Hz),5.93(1H,s),7.13-7.22(3H,m),7.23-7.31(3H,m),7.42-7.53(4H,m),7.59-7.70(2H,m).
MS(ESI,m/z):411(M+H)
本明細書において記述されている手順に準拠して、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、表26〜28に記載される化合物を製造した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.89(1H,s),7.24-7.29(3H,m),7.32-7.42(5H,m),7.81(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.94(1H,d,J=2.2Hz) ,8.74(1H,dd,J=4.8,1.7Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.53-0.59(2H,m),0.81-0.92(2H,m),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.71-1.80(1H,m),4.33(2H,q,J=7.3Hz),6.39-6.44(1H,m),7.20-7.49(8H,m),7.82(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),7.87(1H,d,J=2.2Hz),8.73(1H,dd,J=4.6,1.5Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),2.57-2.65(4H,m),3.57-3.66(4H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.09(1H,s),7.20-7.29(2H,m),7.35-7.49(6H,m),7.61(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.74(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),8.73(1H,dd,J=4.9,1.7Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.58-0.65(2H,m),0.95-1.03(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.64(3H,d,J=7.8Hz),1.84-1.94(1H,m),3.47(1H,q,J=7.7Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),6.44(1H,d,J=1.2Hz),7.18-7.24(1H,m),7.31-7.39(5H,m),7.61(1H,dd,J=9.1Hz,2.6Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.58-0.65(2H,m),0.95-1.02(2H,m),1.10-1.18(3H,m),1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.85-1.94(1H,m),2.15-2.24(2H,m),3.42(1H,t,J=5.5Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),6.42-6.45(1H,m),7.18-7.24(1H,m),7.31-7.40(5H,m),7.61(1H,dd,J=9.1Hz,2.6Hz),7.95(1H,d,J=2.4Hz).
a)4−シクロプロピル−1−エチル−6−(3−メチル−5−オキソ−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.63-0.69(2H,m),0.99-1.05(2H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.91-2.00(1H,m),2.12(3H,d,J=1.0Hz),4.26(2H,q,J=7.0Hz),5.61(1H,d,J=0.7Hz),6.40(1H,d,J=1.0Hz),7.21-7.39(6H,m),7.71(1H,dd,J=9.3Hz,2.4Hz),7.95(1H,d,J=2.4Hz).
b)4−シクロプロピル−1−エチル−6−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン1H-NMR(CDCl3)δ:0.64-0.70(2H,m),1.02-1.09(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.90-1.99(1H,m),2.14(3H,s),4.27(2H,q,J=7.0Hz),5.61-5.65(1H,m),6.44-6.48(1H,m),7.13(1H,t,J=7.3Hz),7.22-7.42(6H,m),7.87(1H,d,J=2.2Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.59-0.67(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.79-1.90(1H,m),2.55(3H,s),4.33(2H,q,J=7.2Hz),6.36-6.42(1H,m),6.72(1H,s),7.20-7.41(4H,m),7.42-7.55(1H,m),7.75-7.79(1H,m),8.19-8.26(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.52-0.58(2H,m),0.77-0.85(2H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.65-1.75(1H,m),4.33(2H,q,J=7.2Hz),6.37-6.41(1H,m),7.31-7.41(4H,m),7.47-7.54(2H,m),7.86(1H,dd,J=8.9Hz,2.1Hz),8.13(1H,d,J=2.2Hz),8.63(2H,dd,J=6.8Hz,2.4Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.74-1.88(2H,m),1.95-2.04(2H,m),2.42-2.61(4H,m),3.07-3.17(1H,m),3.55(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.55-6.58(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.22-7.33(3H,m),7.66(1H,dd,J=8.9Hz,2.1Hz),7.71(1H,d,J=1.7Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.36-1.70(6H,m),2.09-2.20(2H,m),2.50-2.61(1H,m),3.54(3H,s),3.60-3.75(1H,m),4.29(2H,q,J=7.0Hz),6.51-6.55(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.20-7.35(3H,m),7.55(1H,d,J=2.0Hz),7.72(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz).
MS(ESI,m/z):502(M+H)
MS(ESI,m/z):504(M+H)
MS(ESI,m/z):404(M+H)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.12-1.55(7H,m),2.05(3H,s),2.20(3H,s),2.57-2.69(1H,m),2.86-2.99(1H,m),3.10-3.23(1H,m),3.40(3H,s),3.87(1H,d,J=13.9Hz),4.20(2H,q,J=6.9Hz),4.49(1H,d,J=12.9Hz),6.37(1H,s),7.06-7.13(4H,m),7.52-7.62(2H,m),7.74(1H,d,J=8.8Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.3Hz),2.21(3H,d,J=1.0Hz),4.33(2H,q,J=7.3Hz),6.55(1H,d,J=0.96Hz),7.23-7.32(4H,m),7.34-7.42(4H,m),7.48(1H,d,J=1.9Hz),7.81(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),8.73(1H,dd,J=4.9,1.7Hz).
MS(ESI,m/z):341(M+H)
本明細書において記述されている手順に準拠して、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、表29に記載される化合物を製造した。
(バインディングアッセイ)
BRD2 BD1、BRD3 BD1およびBRD4 BD1(Cisbio社)、[Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-25)-GSGSK(Biotin)(以下、Peptide-Biotin、AnaSpec社)ならびにEPIgeneous(登録商標)Binding Domain KitA(Cisbio社)を用いてアッセイを実施した。ウェル1個当たり、Diluent bufferで20nmol/Lとなるように調製したBRD2 BD1、BRD3 BD1またはBRD4 BD1を4μL、25nmol/LのPeptide-Biotinを4μL、ジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈した試験化合物またはDMSOを含むDilution buffer(Cisbio社)を2μL、2.5nmol/LのStreptavidin-d2を5μL、Detection Bufferにて50倍希釈したAnti-Gst-Eu+3+ Cryptate Conjugateを5μL、384ウェルプレート(Corning社)に添加した。
また、BRD2 BD2、BRD3 BD2およびBRD4 BD2(Cisbio社)、Peptide-Biotin(AnaSpec社)ならびにEPIgeneous(登録商標)Binding Domain KitB(Cisbio社)を用いてアッセイを実施した。ウェル1個当たり、Diluent bufferで20nmol/Lとなるように調製したBRD2 BD2、BRD3 BD2またはBRD4 BD2を4μL、250nmol/LのPeptide-Biotinを4μL、DMSOで段階希釈した試験化合物またはDMSOを含むDilution buffer(Cisbio社)を2μL、25nmol/LのStreptavidin-XL665を5μL、Detection Bufferにて50倍希釈したAnti-Gst-Eu+3+Cryptate Conjugateを5μL、384ウェルプレート(Corning社)に添加した。
室温で20時間静置した後、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer社)を用いて665nmおよび620nmの蛍光強度を測定することで、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインとの結合阻害率(%)を算出した。
(がん細胞に対する細胞増殖試験)
ヒト未分化胸腺腫細胞株Ty-82(JCRB社)、ヒト急性骨髄性白血病細胞株であるMV4-11(ATCC社)、MOLM-13(ATCC社)およびRS4-11(ATCC社)、ヒトリンパ腫細胞株Raji(JCRB社)、ヒト子宮頸部類上皮癌細胞株Hela(JCRB社)、ヒト肺腺癌細胞株A549(ATCC社)、ヒト大腸癌細胞株であるDLD1(DSファーマ社)およびHCT116(DSファーマ社)、ならびにヒト膵臓癌細胞株MIAPACA-2(ATCC社)を用いて、細胞増殖試験を行った。
Ty-82、MV4-11、MOLM-13、RS4-11、RajiおよびDLD1は、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび終濃度10%のウシ胎児血清(FBS)を含有するRoswell Park Memorial Institute(RPMI)-1640培地を入れたウェルプレートにそれぞれ播種した。Helaはペニシリン/ストレプトマイシンおよび終濃度10%のFBSを含有するDulbecco's Modified Eagle's medium(DMEM)培地で播種した。A549およびMIAPACA-2は、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび終濃度10%のFBSを含有するMinimum Essential Medium(MEM)培地を入れたウェルプレートにそれぞれ播種した。HCT116は、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび終濃度10%のFBSを含有するMaccoy5A培地を入れたウェルプレートに播種した。
その後、DMSOで段階希釈した試験化合物あるいはDMSOを含む培地を、細胞を播種したプレートの各ウェルに添加し、37℃、5%CO2条件下で3〜5日間培養した。Cell Titer Glo反応液(Promega社)を添加し、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer社)を用いて発光量を測定した。発光量は細胞内のアデノシン三リン酸(ATP)濃度に比例するため、発光量を生細胞数の指標とした。各試験化合物濃度における増殖阻害率を下式にて算出した。
Ty-82、MV4-11およびMOLM-13におけるGI50(nmol/L)値を表32に示す。
以下に特記した細胞以外はすべて、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび終濃度10%のFBSを含有するRPMI-1640培地を入れたウェルプレートにそれぞれ播種した。ヒト前立腺癌細胞株VcaP(ATCC社)はペニシリン/ストレプトマイシンおよび終濃度10%のFBSを含有するDMEM培地を入れたウェルプレートに播種した。ヒトリンパ腫細胞株OCI-Ly7(DSMZ社)は終濃度0.05mg/mLのゲンタマイシンおよび終濃度20%のFBSを含有するIscove's Modified Dulbecco's Medium(IMDM)培地を入れたウェルプレートに播種した。その後、DMSOで段階希釈した試験化合物あるいはDMSOを含む培地を、細胞を播種したプレートの各ウェルに添加し、37℃、5%CO2条件下で3日間培養した。Cell Titer Blue反応液(Promega社)を添加し、4時間培養した後、Enspire マルチモードプレートリーダー(PerkinElmer社)を用いて励起波長531nm、蛍光波長615nmの蛍光量を測定した。蛍光量は酸化還元色素であるレサズリンが生細胞により変換される蛍光産物レゾルフィン濃度に比例するため、蛍光量を生細胞数の指標とした。各試験化合物濃度における増殖阻害率を下式にて算出した。
(MV4-11皮下移植担がんマウスモデルでの薬効試験)
6週齢の雌性BALB/c nu/nuマウス(日本クレア社)に、ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4-11(ATCC社)をRPMI-1640培地およびマトリゲル(Corning社)の混和物に懸濁した後、皮下に移植した。平均腫瘍体積が200mm3を超えることを確認した後、試験化合物を溶媒(0.5%メチルセルロース水溶液もしくは1当量塩酸水)に溶解し、10〜30mg/kgで1日1回14日間マウスに経口投与した。陰性対照として0.5%メチルセルロース水溶液を投与した溶媒投与群を設けた。経日的に腫瘍径を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積は腫瘍の長径および短径を測定し、以下の式によって算出した。
T/C(%)=[1−(薬剤投与群の平均腫瘍体積)/(溶媒投与群の平均腫瘍体積)]×100%
結果を表35に示す。
6週齢の雌性BALB/c nu/nuマウス(日本クレア社)に、ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV4-11(ATCC社)をRPMI-1640培地およびマトリゲル(Corning社)の混和物に懸濁した後、皮下に移植した。平均腫瘍体積が200mm3を超えることを確認した後、試験化合物を溶媒(1当量塩酸含有生理食塩水)に溶解し、10〜30mg/kgで1日1回25日間マウスに静脈内投与した。陰性対照として生理食塩水を投与した溶媒投与群を設けた。経日的に腫瘍径を測定し、腫瘍体積を算出した。上記と同様に、腫瘍体積およびT/C(%)を算出し、薬効を評価した。
結果を表36に示す。
(がん細胞における薬理作用確認試験)
ブロモドメイン阻害剤の抗腫瘍作用に、c-Mycタンパク質が関与していることが知られている。たとえば、非特許文献3:Delmore JEら、セル、第146巻、904〜917頁、2011年を参照。
非特許文献3に記載された方法を参考として、ウェスタンブロッティングにより本実施例化合物のがん細胞におけるc-Mycタンパク質発現阻害能を評価した。
評価に用いたヒト未分化胸腺腫細胞株Ty-82(JCRB社)は、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび終濃度10%のFBSを含有するRPMI-1640培地を入れた6ウェルプレートに播種した。DMSOで段階希釈した試験化合物あるいはDMSOを含む培地を、細胞を播種した6ウェルプレートの各ウェルに添加し、37℃、5%CO2条件下で24時間培養した。細胞を回収し、PBSで洗浄した後、Lysis Buffer(Cell Lysis Buffer (10X)(CSTジャパン社)を10倍希釈し、Halt Protease and Phosphatase Inhibitor Cocktail(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)を添加したもの)を加えた。上記細胞懸濁液を超音波処理して細胞を破砕後、遠心分離して上清を回収した。Sample bufferを添加後、95℃、5分間加熱した。
実施例14、実施例17、実施例245の化合物において、100nmol/Lの濃度でc-Mycの発現量の顕著な低下が認められた。
(MV4-11細胞におけるc-Myc、IL-7RおよびHEXIM1遺伝子の発現変動解析)
ブロモドメイン阻害剤処理によって、c-MycおよびInterleukin-7 receptor subunit alpha(IL-7R)の遺伝子発現が低下する一方、Hexamethylene bisacetamide inducible 1(HEXIM1)の遺伝子発現が増加することが知られている。たとえば、非特許文献4:Dyana T. Saenzら、Leukemia、第31巻、678〜687頁、2017年を参照。
逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)法により、試験化合物を処理したMV4-11(ATCC社)細胞におけるc-Myc、IL-7R及びHEXIM1遺伝子の発現変動を解析した。
実施例14の化合物を、10nmol/L、30nmol/Lおよび100nmol/Lとなるように添加したペニシリン/ストレプトマイシンおよび終濃度10%のFBSを含有するRPMI-1640培地でMV4-11細胞を6時間培養した。また、化合物非添加の上記培地でMV4-11細胞を6時間培養した無処置群(Non-treatment)を設けた。上記細胞から、Rneasy(登録商標)(Qiagen社)を用いて、マニュアルにしたがってRNAを抽出した。Buffer RLTを添加して細胞を破砕した後、QIAshredderスピンカラムにライセートを直接ピペットで添加し、20000gで2分間遠心操作した。gDNA Eliminatorスピンカラムに添加し、8,000gで1分間遠心操作をし、エタノールを添加した。RNeasyスピンカラムに添加し、Buffer RW1、Buffer RPEで洗浄した後、Rnase free水を添加し回収した。その後、PrimeScript RT reagent Kit (Takara社)を用いて42℃ 30分逆転写反応の後、95℃ 5分で酵素を不活性化し、cDNAを調製した。調製したcDNAをそれぞれ鋳型DNAとして以下に示したプライマーを用いて95℃ 30 秒で初期変性を行った後、95℃5秒、60℃ 30秒を40サイクルでPCR反応を実施し、その反応産物を測定した。
c-Mycプライマー:PrimePCR SYBR(登録商標)Green Assay: MYC, Human(BioRad社)
IL-7Rプライマー:PrimePCR SYBR(登録商標)Green Assay: IL7R, Human(BioRad社)
HEXIM1プライマー:PrimePCR SYBR(登録商標)Green Assay: HEXIM1, Human(BioRad社)
その結果、図1〜図3に示した通り、実施例14の化合物処理により、MV4-11細胞において化合物濃度依存的にc-MycおよびIL-7Rの発現が低下する一方、HEXIM1の発現が上昇することが確認できた。
(MV4-11皮下移植担がんマウスモデルにおける腫瘍内c-Myc遺伝子の発現変動解析)
RT-PCR法により、試験化合物を投与したMV4-11皮下移植担がんマウスモデルにおける腫瘍内c-Myc遺伝子の発現変動を解析した。
実施例14の化合物を溶媒(0.5%メチルセルロース水溶液もしくは1当量塩酸水)に溶解し、30mg/kgでマウスに経口投与した。陰性対照として0.5%メチルセルロース水溶液を投与した溶媒投与群(vehicle)を設けた。また、試験化合物を溶媒(1当量塩酸含有生理食塩水)に溶解し、30mg/kgでマウスに静脈内投与した。陰性対照として生理食塩水を投与した溶媒投与群(vehicle)を設けた。経口または静脈内投与したMV4-11皮下移植担がんマウスから投与後1、3、6および24時間(hr)後に腫瘍を摘出した。摘出した腫瘍をマルチビーズショッカー(安井器械)にて凍結下で破砕した。破砕した腫瘍サンプルから、RNeasy(Qiagen社)を用いて、マニュアルに従ってRNAを抽出したのち、PrimeScript RT reagent Kit (Takara社)を用いてcDNAを調製した。試験例5と同様の方法でPCR反応を行い、腫瘍におけるGAPDHおよびc-Mycの遺伝子発現変動を評価した。
その結果、図4〜図5に示した通り、実施例14の化合物投与により、腫瘍内のc-Myc遺伝子の発現が低下することが確認できた。
(ラットにおける静脈内投与毒性試験)
ブロモドメイン阻害剤を経口投与することにより、体重減少が起こることが報告されている。また、ブロモドメイン阻害剤の活性および血中濃度曲線下面積(AUC)と体重減少率が相関することが報告されている。さらに、BRD4阻害により消化管上皮幹細胞に障害を誘発することが報告されている。たとえば、非特許文献5:P.Newhamら、“In vivo and in vitro models of bromodomain and extraterminal domain inhibitor-induced intestinal stem cell loss and villous atrophy reveal differential human vs pre-clinal species sensitivity”、バーゼル・ライフ・サイエンス・ウィーク2015、ポスターセッション資料、2015年9月21日)を参照。
上記の知見を参考として、本実施例化合物をラットに反復静脈内投与し、体重および消化管への影響を評価した。
実施例14の化合物を溶媒(1当量塩酸含有生理食塩水)に溶解し、30〜60mg/kgで1日1回7日間、6週齢の雄性SD系ラット(日本チャールス・リバー社)に静脈内投与した。陰性対照として生理食塩水を投与した溶媒投与群を設けた。最終投与時に実施例14の化合物の血漿中濃度を測定したところ、投与量に比例して血漿中濃度が上昇することを確認した。また、投与期間中に体重減少は認められなかった。さらに、最終投与後翌日に病理評価を実施したところ、消化管上皮幹細胞を含む消化管上皮細胞に障害は認められなかった。
実施例14の化合物では、試験例3の静脈内投与時のAUCより3.8倍以上高いAUCにおいても体重減少を認めなかった。また、非特許文献4ではBRD4阻害により消化管上皮幹細胞に障害を誘発することが報告されているが、実施例14の化合物の静脈内投与では消化管上皮障害を起こさないことが明らかとなった。
Claims (13)
- 一般式[1]
「式中、R1は、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
X1は、
(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、または
(4)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;
環Aは、環式炭化水素基または複素環式基を示し;
m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示し;
mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物またはその塩を含む抗腫瘍剤。 - R2が、水素原子またはC1−6アルキル基であり;
Z1、Z2およびZ3が、CHである請求項1に記載の抗腫瘍剤。 - R3が、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である請求項1または2に記載の抗腫瘍剤。
- R3が、下記のいずれかの複素環式基
- 環Aが、環式炭化水素基である請求項1から4のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 化合物が、一般式[1−1]
R3aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
環A1は、環式炭化水素基を示し;
R7aは、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
または、R7aは、環A1の一つの置換基R4aと一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環A1に結合し、Y1aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2a「式中、硫黄原子は環A1に結合し、Y2aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8a)−Y3a「式中、窒素原子は環A1に結合し、Y3aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8aは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
m1個のR4aは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4aが一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環A1に結合し、Y1aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、または一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2a「式中、硫黄原子は環A1に結合し、Y2aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または、
一つのR4aがR7aと一緒になって形成する一般式N(R8a)−Y3a「式中、窒素原子は環A1に結合し、Y3aは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8aは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
m1は、0〜2の整数を示す。」
で表わされる請求項1から5のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。 - X1が、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−1,2−ジイル基、置換されていてもよいイミダゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−1,5−ジイル基、置換されていてもよい1H−ピラゾール−4,5−ジイル基、置換されていてもよいオキソピロリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソトリアゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいジオキソピラゾリジン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいオキソピラゾリン−1,2−ジイル基、置換されていてもよいピリジン−2,3−ジイル基または置換されていてもよいピラジン−2,3−ジイル基である請求項1から5のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 化合物が、一般式[1−2]
R3bは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
X1bは、置換されていてもよいジヒドロオキソイミダゾール−1,5−ジイル基を示し;
環A2は、環式炭化水素基を示し;
m2個のR4bは、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
m2は、0〜2の整数を示す。」
で表される請求項1から5のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。 - 化合物が、1−エチル−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、6−(5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−3−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン、1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオン、4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、1−エチル−N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド、N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドおよびN−(3,4−ジメチルフェニル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が血液癌、胸腺腫、骨髄腫、肝癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、大腸癌、乳癌、皮膚癌または上皮性細胞癌である請求項1から9のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 一般式[1]
R2は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
X1は、
(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、または
(4)隣接する2つの原子上の水素原子をそれぞれ一つ除いてできる置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;
環Aは、環式炭化水素基または複素環式基を示し;
m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示し;
mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物またはその塩を含むブロモドメイン阻害剤。 - ブロモドメイン阻害剤がアセチル化ヒストンとブロモドメインとの結合を阻害する、請求項11に記載のブロモドメイン阻害剤。
- ブロモドメインがBETファミリータンパク質に含まれるタンパク質ドメインである、請求項11または12に記載のブロモドメイン阻害剤。
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