WO2012029326A1 - ３－ピラゾリル－２－ピリドン誘導体 - Google Patents

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alkyl
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幸祐 鹿沼
英明 天田
直樹 宮腰
智子 民田
修平 柏
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大正製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a phosphodiesterase 10A (PDE10A) inhibitory action and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a psychotic disorder containing them as an active ingredient (schizophrenia, schizophrenia type disorder, paranoid disorder, drug Induced psychosis), mood disorders (major depressive disorder, bipolar disorder, schizophrenic emotional disorder, etc.), anxiety disorders (panic disorder, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, acute stress disorder) General anxiety disorder, etc.), cognitive dysfunction (Alzheimer's disease, dementia, attention deficit hyperactivity disorder, etc.), movement disorder (Parkinson's disease, Huntington's disease, restless leg syndrome, etc.), drug or alcohol addiction Eating disorders (eg, bulimia, anorexia), sleep / wake disorders, metabolic disorders (such as diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, metabolic syndrome), Prophylactic or therapeutic agents of the body or cancer related to.
  • PDE10A phosphodiesterase 10
  • Cyclic nucleotides cAMP (cyclic adenosine monophosphate) and cGMP (cyclic guanosine monophosphate) are second messengers that mediate intracellular responses to various extracellular signal substances such as neurotransmitters and hormones.
  • cAMP and cGMP regulate the intracellular signal transduction process by activating cAMP-dependent kinase and cGMP-dependent kinase, for example, in the central nervous system, and various proteins phosphorylated by the kinase are It is involved in the regulation of signal transduction, neuronal differentiation and neuronal survival.
  • PDE phosphodiesterase
  • PDEs are further divided into three groups: (1) PDE using cAMP as a substrate (PDE4, PDE7 and PDE8), (2) PDE using cGMP as a substrate (PDE5, PDE6 and PDE9), and (3) PDE using cAMP and cGMP as substrates (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10 and PDE11).
  • PDE10A is one of the PDE family cloned in 1999 by three independent groups (Non-Patent Documents 1 to 3). PDE10A exhibits the most limited expression pattern among all PDE families, and is particularly expressed in limited regions of the brain such as the striatum, nucleus accumbens, and olfactory nodule, and also cortex, thalamus, hippocampus And moderate expression is also observed in the cerebellum (Non-patent Documents 4 and 5).
  • PDE10A is a psychotic disorder (schizophrenia, schizophrenia type disorder, delusional disorder, drug-induced psychosis, etc.), mood disorder (major depressive disorder, bipolar) Sexual disorder, schizophrenic emotional disorder, etc.), anxiety disorder (panic disorder, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, acute stress disorder, generalized anxiety disorder, etc.), cognitive dysfunction (Alzheimer's disease, Dementia, attention deficit / hyperactivity disorder, etc.), movement disorders (Parkinson's disease, Huntington's disease, restless legs syndrome, etc.), drug or alcohol dependence, eating disorders (eg, bulimia, anorexia), sleep-wake disorder, This suggests that it is involved in the pathophysiology of metabolic diseases (diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, metabolic syndrome, etc.), pain, or cancer.
  • schizophrenia schizophrenia type disorder, delusional disorder, drug-induced psychosis, etc.
  • mood disorder major depressive
  • PCP phencyclidine
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • PDE10A knockout mice the enhancement of momentum by PCP administration disappeared and various pharmacological actions of papaverine disappeared (Non-patent Document 7).
  • Non-patent Document 8 it has been reported that PDE10A is up-regulated during the LTP formation process in the hippocampus, which is a basic model at the cellular level in memory formation. This suggests that PDE10A is involved in the memory formation process in the hippocampus, and that the PDE10A inhibitor may be a preventive or therapeutic agent for cognitive dysfunction based on the improvement of memory and learning functions in the hippocampus. .
  • Patent Documents 1 and 2 Recently, PDE10A inhibitors having a pyridazinone skeleton have been disclosed in Patent Documents 1 and 2.
  • the object of the present invention is to find a novel compound having a PDE10A inhibitory action, and to develop a psychotic disorder (schizophrenia, schizophrenia type disorder, delusional disorder, drug-induced psychosis, etc.), mood disorder (major depressive disorder, Bipolar disorder, schizophrenic emotional disorder, etc.), anxiety disorder (panic disorder, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, acute stress disorder, generalized anxiety disorder, etc.), cognitive impairment (Alzheimer's disease) , Dementia, attention deficit / hyperactivity disorder, etc.), movement disorders (Parkinson's disease, Huntington's disease, restless feet syndrome, etc.), drug or alcohol dependence, eating disorders (eg, bulimia, anorexia), sleep-wake disorder It is to provide a useful preventive or therapeutic agent for diseases such as metabolic diseases (diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, metabolic syndrome, etc.), pain or cancer.
  • a psychotic disorder schiz
  • R 1 represents a halogen atom, an aryl group or a heteroaryl group [wherein the aryl group or heteroaryl group is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group.
  • the C 1-6 alkyl group or the C 1-6 alkoxy group is a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a mono-C 1-6 alkylamino group, a di-C 1-6 alkylamino group;
  • a heterocyclyl group (wherein the heterocyclyl group may be substituted with a C 1-6 alkyl group), may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of .
  • C 3-6 cycloalkoxy group heterocyclyloxy group (wherein the heterocyclyloxy group may be substituted with a C 1-6 alkyl group), aryloxy group, mono-C 1-6 alkylamino Group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkylcarbonylamino group, formyl group, C 2-6 alkanoyl group, carboxyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylaminocarbonyl group, di- From a C 1-6 alkylaminocarbonyl group, a C 1-6 alkylthio group, a C 1-6 alkylsulfonyl group and a heterocyclyl group (wherein the heterocyclyl group may be substituted with a C 1-6 alkyl group).
  • R 2 represents an aryl group or heteroaryl group [wherein the aryl group or heteroaryl group is a halogen atom, hydroxy group, cyano group, nitro group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group ⁇ here
  • the C 1-6 alkyl group or the C 1-6 alkoxy group is a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group or heterocyclyl.
  • the heterocyclyl group may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of groups (wherein the heterocyclyl group may be substituted with a C 1-6 alkyl group). ⁇ , C 3-6 cycloalkoxy group, heterocyclyloxy group (wherein the heterocyclyloxy group may be substituted with a C 1-6 alkyl group), aryloxy group, mono-C 1-6 alkylamino Group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkylcarbonylamino group, formyl group, C 2-6 alkanoyl group, carboxyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylaminocarbonyl group, di- From a C 1-6 alkylaminocarbonyl group, a C 1-6 alkylthio group, a C 1-6 alkylsulfonyl group and a heterocyclyl group (wherein the heterocyclyl group may be substituted with a C 1-6
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • a medicament comprising as an active ingredient the compound according to 1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Psychiatric disorder Psychiatric disorder, mood disorder, anxiety disorder, cognitive dysfunction, movement disorder, drug or alcohol dependence, feeding, containing as an active ingredient the compound according to 1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof Disorder, sleep-wake disorder, metabolic disease, pain or cancer preventive or therapeutic agent, and
  • a prophylactic or therapeutic agent for schizophrenia comprising the compound according to 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof are novel ones that are not disclosed or suggested in Non-Patent Documents 1, 2, etc., and were shown to have a strong PDE10A inhibitory action.
  • the medicament containing the compound of the present invention is a psychotic disorder (schizophrenia, schizophrenia type disorder, delusional disorder, drug-induced psychosis, etc.), mood disorder (major depressive disorder, bipolar) based on PDE10A inhibitory action.
  • disorders schizophrenic emotional disorders, etc.
  • anxiety disorders panic disorder, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, acute stress disorder, generalized anxiety disorder, etc.
  • cognitive dysfunction Alzheimerer's disease, cognition
  • Attention deficit / hyperactivity disorder etc.
  • movement disorders Parkinson's disease, Huntington's disease, restless feet syndrome, etc.
  • drug or alcohol dependence eating disorders (eg, bulimia, anorexia), sleep-wake disorder, metabolism It is useful as a preventive and therapeutic agent for sexually transmitted diseases (diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, metabolic syndrome, etc.), pain or cancer.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “C 1-6 alkyl group” refers to a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • a linear alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group or a hexyl group.
  • Examples of the branched alkyl group include an isopropyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an isopentyl group, a 1-ethylpropyl group, and an isohexyl group.
  • the “C 1-6 alkoxy group” refers to a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkoxy group having 3 to 6 carbon atoms.
  • a linear alkoxy group is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, or a hexyloxy group.
  • Examples of the branched alkoxy group include an isopropoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, an isopentyloxy group, a 1-ethylpropoxy group, and an isohexyloxy group.
  • the “C 3-6 cycloalkoxy group” refers to a cyclic alkoxy group having 3 to 6 carbon atoms, and is a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, or a cyclohexyloxy group.
  • “Mono-C 1-6 alkylamino group” means an amino group substituted by one C 1-6 alkyl group, and examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group, Examples thereof include a pentylamino group, hexylamino group, isopropylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, isopentylamino group, 1-ethylpropylamino group, and isohexylamino group.
  • “Di-C 1-6 alkylamino group” means an amino group substituted by two independent C 1-6 alkyl groups, for example, dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, dibutyl Amino group, dipentylamino group, dihexylamino group, ethylmethylamino group, diisopropylamino group, diisobutylamino group, di-tert-butylamino group, diisopentylamino group, di- (1-ethylpropyl) amino group, di An isohexylamino group, an isopropylmethylamino group or an isobutylisopropylamino group; “C 1-6 alkylcarbonylamino group” refers to an amino group substituted with a C 1-6 alkylcarbonyl group, such as a methylcarbonylamino group, an ethylcarbonylamino group, a
  • Pentylcarbonylamino group hexylcarbonylamino group, isopropylcarbonylamino group, isobutylcarbonylamino group, tert-butylcarbonylamino group, isopentylcarbonylamino group, 1-ethylpropylcarbonylamino group, isohexylcarbonylamino group, etc. .
  • C 2-6 alkanoyl group refers to a carbonyl group to which a C 1-5 alkyl group is bonded, for example, a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, a butylcarbonyl group, a pentylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group , An isobutylcarbonyl group, a tert-butylcarbonyl group, an isopentylcarbonyl group, or a 1-ethylpropylcarbonyl group.
  • the “mono-C 1-6 alkylaminocarbonyl group” is a carbonyl group bonded to the above “mono-C 1-6 alkylamino group”, and examples thereof include a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, and a propylaminocarbonyl group.
  • the “di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group” is a carbonyl group bonded to the above “di-C 1-6 alkylamino group”, for example, dimethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, dipropylaminocarbonyl group.
  • dibutylaminocarbonyl group dipentylaminocarbonyl group, dihexylaminocarbonyl group, ethylmethylaminocarbonyl group, diisopropylaminocarbonyl group, diisobutylaminocarbonyl group, di-tert-butylaminocarbonyl group, diisopentylaminocarbonyl group, di -(1-ethylpropyl) aminocarbonyl group, diisohexylaminocarbonyl group, isopropylmethylaminocarbonyl group, isobutylisopropylaminocarbonyl group and the like.
  • the “C 1-6 alkylthio group” refers to a linear alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkylthio group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the linear alkylthio group is a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a butylthio group, a pentylthio group, or a hexylthio group.
  • Examples of the branched alkylthio group include an isopropylthio group, an isobutylthio group, a tert-butylthio group, an isopentylthio group, a 1-ethylpropylthio group, and an isohexylthio group.
  • the “C 1-6 alkylsulfonyl group” refers to a linear alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkylsulfonyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the linear alkylsulfonyl group is a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, or a hexylsulfonyl group.
  • Examples of the branched alkylsulfonyl group include an isopropylsulfonyl group, an isobutylsulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group, an isopentylsulfonyl group, a 1-ethylpropylsulfonyl group, and an isohexylsulfonyl group.
  • aryl group refers to a monocyclic to tetracyclic aromatic carbocyclic group composed of 6 to 18 carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, or a 9H-fluorenyl group. is there.
  • a “heteroaryl group” is a monocyclic or polycyclic group containing one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in addition to a carbon atom, and having 5 to 10 atoms in the ring system.
  • Heterocyclyl group refers to a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • an azetidinyl group Oxetanyl group, thietanyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrothienyl group, piperidinyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, piperazinyl group or morpholinyl group.
  • aryloxy group refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the aryl group, such as a phenoxy group or a naphthoxy group.
  • Heterocyclyloxy group refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the heterocyclyl group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above ⁇ and a pharmaceutically acceptable compound thereof Regarding salt.
  • R 1 is a phenyl group or a pyridyl group
  • R 2 is a phenyl group
  • R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen atoms.
  • One embodiment of the compound of the present invention is a medicament containing, as an active ingredient, at least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment of the compound of the present invention is a medicament containing, as an active ingredient, at least one compound described herein which is a PDE10A inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment of the compound of the present invention contains at least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a psychotic disorder (schizophrenia, schizophrenia type disorder, paranoid) Disorders, drug-induced psychosis, etc.), mood disorders (major depressive disorder, bipolar disorder, schizophrenic emotional disorder, etc.), anxiety disorders (panic disorder, social anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, Acute stress disorder, generalized anxiety disorder, etc.), cognitive impairment (Alzheimer's disease, dementia, attention deficit hyperactivity disorder, etc.), movement disorder (Parkinson's disease, Huntington's disease, restless leg syndrome, etc.), drug or alcohol dependence Prevention or cure of dysphagia, eating disorders (eg, bulimia, anorexia), sleep-wakefulness disorders, metabolic disorders (such as diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, metabolic syndrome), pain or cancer It is a medicine.
  • a psychotic disorder schizophrenia, schizophrenia type
  • a prophylactic or therapeutic agent for schizophrenia comprising as an active ingredient at least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, the prevention or treatment of positive symptoms, negative symptoms and / or cognitive symptoms associated with schizophrenia, comprising as an active ingredient at least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is a medicine.
  • One aspect of the present invention is a method for preventing or treating a disease regulated by a PDE10A inhibitor, comprising a step of administering the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human or an animal.
  • One aspect of the present invention is the use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of a disease modulated by a PDE10A inhibitor.
  • One aspect of the present invention is the use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disease modulated by a PDE10A inhibitor.
  • the compound (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be synthesized using various organic synthesis methods known to those skilled in the art. For example, the production method is shown below, but is not limited to this synthesis method. In the following reaction formulas, R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 are as defined above.
  • inert solvent means, for example, an aromatic solvent such as benzene, toluene, xylene and pyridine; a hydrocarbon solvent such as hexane, pentane and cyclohexane; dichloromethane, chloroform, 1 Halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, ethylene glycol; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrol
  • Base means, for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium hydride and potassium hydride; sodium amide, lithium diisopropylamide (LDA), lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidi (LTMP), lithium hexamethyldisilazide (LHMDS), alkali metal or alkaline earth metal amides such as potassium hexamethyldisilazide (KHMDS); sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • LTMP lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidi
  • LHMDS lithium hexamethyldisilazide
  • KHMDS potassium hexamethyldisilazide
  • KHMDS potassium hexamethyldisilazide
  • Alkali metals or alkaline earth metal alkoxides alkyl lithiums such as butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, and methyl lithium; alkali metals such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and barium hydroxide; Lucari earth metal hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; transition of silver carbonate (I), copper carbonate (II), iron carbonate (II), etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • alkali metal or alkaline earth metal fluorides such as potassium fluoride and cesium fluoride
  • triethylamine N, Amines such as N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); pyridine, N, N-dimethyl-4 -Basic heterocyclic compounds such as aminopyridine (DMAP), 2,6-lutidine and imidazole.
  • DMAP aminopyridine
  • imidazole imidazole.
  • Examples of the “acid” include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid (TFA), formic acid and acetic acid; Lewis acids such as zinc chloride (II), aluminum chloride (III), titanium chloride (IV), boron trifluoride diethyl ether complex, boron tribromide, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate. These acids are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • R 3 ′ represents a C 1-6 alkyl group.
  • P 1 represents a protective group of a hydroxy group such as a methyl group, an ethyl group, a methoxymethyl group, an allyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, an acetyl group or a benzyl group [Protective Groups in Organic Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis). Synthesis, 4th edition, see John Wiley & Sons, INC.].
  • the compound (compound (1)) represented by the general formula (1) can be synthesized from a commercially available compound or a known compound by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 1 Protective group P 1 of compound (1) can be obtained by various organic synthesis methods known to those skilled in the art [Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley & Sons (See Sons, INC.)] To obtain the compound (I-I) of the present invention.
  • Step 2 The present compound (II) is subjected to an alkylation reaction with an alkylating agent in an inert solvent in the presence of a base, in the presence or absence of an additive, to thereby produce the present compound (I-II). ) Can be obtained.
  • the compound (I-II) of the present invention can be obtained by subjecting the compound (II) of the present invention to a Mitsunobu reaction with an alcohol compound in an inert solvent.
  • the alkylating agent is, for example, an alkyl halide or an alkyl ester of sulfonic acid
  • the additive is, for example, sodium iodide, potassium iodide, tetrabutylammonium iodide (TBAI), or the like.
  • Mitsunobu reaction refers to azo compounds such as diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) or N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide (TMAD), and It is a reaction using an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine, or a reaction using a phosphorus ylide reagent such as cyanomethylenetributylphosphorane (CMBP) [Chemical Reviews 2009, Vol. 109, p. 2551-2651].
  • CMBP cyanomethylenetributylphosphorane
  • R 1 ′ represents a substituent obtained by removing a halogen atom from the definition of R 1 described above.
  • M represents a metal atom or metal atom group, or a metalloid atom or metalloid group used in the coupling reaction, and examples of the compound (5) include a magnesium reactant, a zinc reactant, a tin reactant, and a boron reaction. Agents or silicon reactants.
  • Step 3 Protective groups such as methyl group, ethyl group, methoxymethyl group, allyl group, tert-butyldimethylsilyl group, acetyl group or benzyl group [Protective Group in Organic Synthesis] Synthesis) (4th edition, see John Wiley & ⁇ Sons, INC.) For protection to give compound (3).
  • Step 4 In an inert solvent, in the presence or absence of a base, in the presence of a transition metal catalyst, a ligand is used as necessary, and the compound (3) is converted into a metal or metalloid reactant, or nitrogen-hydrogen.
  • Compound (4) can be produced by subjecting it to a coupling reaction with an aromatic heterocyclic compound having a bond. Coupling reactions used here are known to those skilled in the art and are described, for example, in [Comprehensive Organic Transformations 2nd edition, John Wiley & Sons, INC.] This method can be carried out by combining these methods, methods based on these methods or methods thereof.
  • the metal reactant is, for example, a magnesium reactant, a zinc reactant, or a tin reactant
  • the semi-metal reactant is, for example, a boron reactant or a silicon reactant, and is an aromatic complex having a nitrogen-hydrogen bond.
  • the ring compound is, for example, pyrazole, imidazole, triazole, indole, benzimidazole, etc., and is a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art. Can be used.
  • transition metal catalyst examples include tetrakistriphenylphosphine palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), palladium acetate (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis (acetonitrile).
  • a ligand include, for example, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl (XPhos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6'-dimethoxybiphenyl (SPhos), 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl (BINAP), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (DPPF), N, N'- Examples thereof include dimethylethylenediamine (DMEDA) and 4,7-dimethoxy-1,10-phenanthroline.
  • DMEDA dimethylethylenediamine
  • DMEDA 4,7-dimethoxy-1,10-phenanthroline.
  • Step 5 A pyridine compound (6) can be obtained by a coupling reaction between the compound (4) and the compound (5) by a method according to Step 4 in Scheme 2.
  • a magnesium reactant, a zinc reactant, a tin reactant, a boron reactant, a silicon reactant, and the like can be mentioned, which are commercially available compounds, known compounds, or various organic compounds known to those skilled in the art.
  • a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound using a synthesis method can be used.
  • R 1 ′, P 1 and M are as defined above.
  • X 1 represents a halogen atom.
  • Step 6 Compound (7) can be converted to compound (8) by the method according to Step 3 in Scheme 2.
  • Step 7 The compound (8) can be converted to the compound (9) by a method according to Step 5 in Scheme 2.
  • Step 8 Compound (9) can be converted to compound (6) by the method according to Step 4 in Scheme 2.
  • R 6 represents a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a mono-C 1-6 alkylamino group, a di-C 1-6 alkyl group) It may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of an amino group and a heterocyclyl group (wherein the heterocyclyl group may be substituted with a C 1-6 alkyl group). Good.
  • P 2 is synonymous with P 1 but represents a protecting group for a hydroxy group that can be deprotected under different reaction conditions [Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Willy and Sons ( John Wiley & Sons, INC.)].
  • Step 9 Protecting group P 2 of compound (10) can be obtained by various organic synthesis methods known to those skilled in the art [Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley & (See Sons, INC.)] To obtain the phenol compound (11).
  • compound (10) can be produced according to the methods shown in Scheme 2 and Scheme 3.
  • Step 10 According to the method of Step 2 in Scheme 1, compound (11) can be converted to compound (12).
  • R 1 ′, R 3 ′ and M are as defined above.
  • X 2 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Step 11 According to the method of Step 4 in Scheme 2, compound (13) can be converted to compound (14).
  • Step 13: The compound (I-III) of the present invention can be obtained by subjecting the compound (15) to a coupling reaction with the compound (5) according to the procedure of Step 5 in Scheme 2.
  • Step 14: The compound (I-IV) of the present invention can be obtained by subjecting the compound (I-III) of the present invention to an alkylation reaction according to the procedure of Step 2 in Scheme 1.
  • R 1 ′, R 3 ′ and X 2 are as defined above.
  • R 7 represents a C 1-6 alkyl group.
  • P 3 represents a C 1-6 alkyl group or an optionally substituted phenyl group or benzyl group.
  • Step 15 Compound (17) can be obtained by subjecting compound (16) to a substitution reaction with various alcohol compounds in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the alcohol compound a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 16 The amide compound (18) can be obtained by subjecting the carboxylic acid compound (17) to an amidation reaction with N, O-dimethylhydroxyamine.
  • the amidation reaction refers to, for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC ⁇ HCl), carbonyldiimidazole (CDI) in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • Step 17 The carbonyl compound (19) can be obtained by reacting the amide compound (18) with an alkyl metal reagent such as an alkyl lithium reagent or an alkyl magnesium reagent in an inert solvent.
  • an alkyl metal reagent such as an alkyl lithium reagent or an alkyl magnesium reagent in an inert solvent.
  • the alkyl metal reagent a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 18 According to the method of Step 4 in Scheme 2, compound (19) can be converted to compound (20).
  • Step 19 According to the method of Step 4 in Scheme 2, compound (18) can be converted to compound (21).
  • Step 20 According to the procedure of Step 17 in Scheme 6, compound (21) can be converted to compound (20).
  • Step 21 1,2-Dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine, 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylethanamine or 1 in the presence of an inert solvent or without solvent
  • Compound (22) can be obtained by reacting with an aminomethylene reagent such as -tert-butoxy-N, N, N'N'-tetramethylmethanediamine.
  • an aminomethylene reagent such as -tert-butoxy-N, N, N'N'-tetramethylmethanediamine.
  • the aminomethylene reagent a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art can be used.
  • Step 22 Pyrazole ring formation reaction by reacting compound (22) with a hydrazine compound in an inert solvent in the presence or absence of an acid catalyst, followed by deprotection of the protecting group according to the procedure of Step 1 in Scheme 1
  • the compound (I-III) of the present invention can be obtained by subjecting it to a reaction.
  • the compound (I-III) of the present invention can also be obtained directly by subjecting compound (22) to a pyrazole ring formation reaction by reaction with a hydrazine compound in the presence or absence of an acid catalyst.
  • the hydrazine compound a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 23 The compound (I-IV) of the present invention can be obtained by subjecting the compound (I-III) of the present invention to an alkylation reaction according to the method of the step 2 in Scheme 1.
  • the compound (I) of the present invention forms a salt and it is used as a medicine, it is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt include salts with inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate or phosphate, or acetate, oxalate, lactate, citrate.
  • Salts with organic acids such as malate, tartrate, maleate, fumarate, succinate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate or p-toluenesulfonate
  • salts include alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.), aluminum salts, or ammonium salts.
  • a salt with an inorganic base such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine or N, N′-dibenzylethylenediamine.
  • the compound (I) of the present invention contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, a single compound and a mixture thereof are included as the compound of the present invention. Moreover, when this invention compound (I) forms a hydrate or a solvate, these are also contained in the scope of the present invention. Further, the compound (I) of the present invention may be labeled with an isotope (for example, D, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S, 125 I, etc.).
  • an isotope for example, D, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S, 125 I, etc.
  • the medicament of the present invention is produced by formulating the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt as it is or with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se.
  • pharmacologically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients in solid formulations (eg, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light Silicic anhydride, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, etc.), binders (eg, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, etc.), disintegrant (eg starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium,
  • preservatives for example, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, etc.
  • antioxidants for example, sulfites, Ascorbic acid and the like
  • colorants for example, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like
  • the medicament of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenous, topical, rectal administration, etc.).
  • the dosage form includes, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, powders, troches, capsules (including soft capsules), liquids, injections (for example, subcutaneous injections, intravenous injections) Injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, nasal preparations, transdermal formulations, ointments, creams, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.) ), Sustained-release agents (eg, sustained-release microcapsules, etc.), pellets, infusions, etc., all of which can be produced by conventional formulation techniques (eg, the method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, etc.). it can.
  • the dosage of the medicament of the present invention is appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, patient age, weight and symptoms. For example, when treating an adult patient, the dose is 1 to 2000 mg per day, and this amount is administered once or divided into several times a day.
  • the medicament of the present invention it is not intended to be used only for humans, but may be used for animals other than humans (eg, cats, dogs, cows, chickens, fish, etc.).
  • ⁇ ISOLUTE Phase Separator '' referred to in the examples is a hydrophobic filter manufactured by Biotage
  • ⁇ ISOLUTE HM-N '' is diatomaceous earth manufactured by Biotage
  • ⁇ SNAP Cartridge KP-Sil '', “SNAP Cartridge HP-Sil”, “SNAP Cartridge KP-NH”, and “SNAP Cartridge KP-C18” are packed columns manufactured by Biotage.
  • Preparation TLC plate means PLC glass plate 20 ⁇ 20 cm silica gel 60F 254 (1 mm) manufactured by Merck and “Preparation NH TLC plate” means NH 2 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Silica gel 60F 254 plate-Wako (layer thickness 0.75mm) (20cm x 20cm) means "room temperature” means 5-35 ° C.
  • MS spectrum Shimadzu LCMS-2010EV or micromass Platform LC NMR spectrum: 600MHz (JNM-ECA600, JEOL) or 200MHz (GEMINI2000 / 200, Varian Inc.)
  • 2-Isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (8.08 g) was added at -60 ° C or lower, stirred at the same temperature for 30 minutes, and then raised to room temperature. Stir for 18 hours.
  • Saturated brine (30 mL) was added to the reaction mixture under ice-cooling, water (20 mL) and EtOAc (100 mL) were added at room temperature, and the organic and aqueous layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (100 mL), and silica gel was added to the combined organic layer, followed by concentration under reduced pressure.
  • Example 1 Synthesis of 6'-methoxy-5- [1- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] -3,3'-bipyridin-6 (1H) -one Step 1-1 BnBr (15.0 g) and Ag 2 CO 3 (24.2 g) were added to a suspension of 3-bromo-5-iodopyridin-2-ol (23.9 g) in toluene (500 mL), and the mixture was stirred at 110 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1-2 Compound (400 mg) obtained in Step 1-1, (6-methoxypyridin-3-yl) boronic acid (173 mg), Pd (PPh 3 ) 4 (119 mg) and Na 2 CO 3 (328 mg ) In toluene / EtOH / water (3/3/2; v / v / v, 5 mL) was stirred at 100 ° C. for 5.5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water and CHCl 3 were added, and then the organic layer and the aqueous layer were separated. The aqueous layer was extracted twice with CHCl 3 , and ISOLUTE HM-N was added to the combined organic layer, followed by concentration under reduced pressure.
  • Step 1-3 Compound (144 mg) obtained in Step 1-2, 1- (3-methoxyphenyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 -Il) -1H-pyrazole (140 mg), PEPPSI-IPr (53 mg) and K 2 CO 3 (161 mg) in toluene / EtOH / water (3/3/2; v / v / v, 1.5 mL) suspension was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was allowed to cool, ISOLUTE HM-N was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 Using the method according to Example 1, the compounds of Example 2 to Example 18 were obtained. The obtained compounds and their physical data are shown in Table 1-1 and Table 1-2.
  • Step 19-1 A suspension of the compound obtained in Step 1-1 (300 mg), pyrazole (79 mg), CuI (73 mg), DMEDA (73 mg) and Cs 2 CO 3 (501 mg) in NMP (5 mL) at 100 ° C. for 2 hours. Stir. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered through celite, and water and hexane / EtOAc (1/1; v / v) were added to the filtrate.
  • Step 19-2 Compound (92 mg) obtained in Step 19-1, 1- (3-methoxyphenyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 -Il) -1H-pyrazole (125 mg), PEPPSI-SIPr (38 mg) and K 2 CO 3 (116 mg) in toluene / EtOH / water (3/3/2; v / v / v, 1.0 mL) suspension was stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, ISOLUTE HM-N was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 20 Synthesis of 5- (3-fluorophenyl) -3- [1- (3-methoxyphenyl-1H-pyrazol-5-yl] pyridin-2 (1H) -one
  • Step 20-1 5-bromo BnBr (3.45 g) and Ag 2 CO 3 (5.55 g) were added to a solution of -3-iodopyridin-2-ol (5.50 g) in toluene (110 mL) and stirred for 2 hours at 70 ° C. The reaction mixture was allowed to reach room temperature.
  • Step 20-2 Compound (612 mg) obtained in Step 20-1, 1- (3-methoxyphenyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 -Yl) -1H-pyrazole (518 mg), Pd (PPh 3 ) 4 (186 mg) and Na 2 CO 3 (505 mg) in toluene / EtOH / water (3/3/2; v / v / v, 12 mL) The suspension was stirred at 120 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. ISOLUTE HM-N was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step 20-3 Compound (45 mg) obtained in Step 20-2, (3-fluorophenyl) boronic acid (29 mg), PEPPSI-IPr (17 mg) and K 2 CO 3 (34 mg) in toluene / EtOH / water (3/3/2; v / v / v, 1 mL) The suspension was stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, ISOLUTE HM-N was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step 23-2 Compound (50.0 g) obtained in Step 23-1, N, O-dimethylhydroxyamine monohydrochloride (23.7 g), EDC ⁇ HCl (46.6 g), HOBt ⁇ H 2 O (37.2 g) ) And Et 3 N (34.0 mL) in DMF (500 mL) were stirred at room temperature for 3 days.
  • EtOAc 700 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous NaHCO 3 solution (300 mL), water (700 mL), and saturated brine (700 mL ⁇ 2).
  • Step 23-3 To a solution of the compound (2.90 g) obtained in Step 23-2 in a THF (29 mL) solution was added a 1.09 M MeLi Et 2 O solution (7.60 mL) at ⁇ 60 ° C. or lower and stirred at the same temperature for 15 minutes did. A saturated NH 4 Cl aqueous solution (10 mL) was added to the reaction mixture at ⁇ 60 ° C. or lower, and the mixture was allowed to warm to room temperature, and then water (10 mL) and EtOAc (80 mL) were added. The organic layer and the aqueous layer were separated, the organic layer was dried over MgSO 4 , ISOLUTE HM-N was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step 23-4 Compound (100 mg) obtained in Step 23-3, [3- (trifluoromethoxy) phenyl] boronic acid (81 mg), Pd (PPh 3 ) 4 (38 mg) and 2M Na 2 CO 3 aqueous solution
  • a suspension of (0.33 mL) in dioxane (2 mL) was stirred at 100 ° C. for 20 minutes.
  • the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water and EtOAc were added, and then the organic layer and the aqueous layer were separated.
  • the aqueous layer was extracted with EtOAc, and the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Step 23-5 A solution of the compound obtained in Step 23-4 (130 mg) in DMF-DMA (0.5 mL) was stirred at 85 ° C. for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, (2-fluorophenyl) hydrazine monohydrochloride (83 mg) and MeOH (3 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Example 24 3- [1- (2-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-5-yl] -5- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] pyridine-2 (1H)- Synthesis of ON Step 24-1: Compound (4.45 g) obtained in Step 23-2, 4,4,5,5-tetramethyl-2- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl ] -1,3,2-Dioxaborolane (3.48 g), PEPPSI-IPr (770 mg) and K 2 CO 3 (4.77 g) in toluene / EtOH / water (3/3/2; v / v / v, 80 mL) The suspension was stirred at 100 ° C.
  • Step 24-2 To a solution of the compound obtained in Step 24-1 (3.69 g) in THF (37 mL) was added 1.09 M MeLi Et 2 O solution (7.7 mL) at ⁇ 60 ° C. or lower and stirred at the same temperature for 30 minutes. did. A 1.09 M MeLi Et 2 O solution (2.5 mL) was added at ⁇ 60 ° C. or lower, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Saturated NH 4 Cl aqueous solution (20 mL) was added to the reaction mixture at ⁇ 60 ° C.
  • the temperature was raised to room temperature, water (10 mL) and EtOAc (150 mL) were added, and then the organic layer and the aqueous layer were separated.
  • the organic layer was dried over MgSO 4 , ISOLUTE HM-N was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step 24-3 A solution of the compound obtained in Step 24-2 (2.41 g) and 1-tert-butoxy-N, N, N ′, N′-tetramethylmethanediamine (8 mL) in toluene (30 mL) was added to 90 Stir for 2 hours at ° C. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, silica gel was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step 24-4 A solution of the compound obtained in Step 24-3 (70 mg), (2-fluorophenyl) hydrazine monohydrochloride (28 mg) and p-TsOH ⁇ H 2 O (catalytic amount) in MeOH (1 mL) The mixture was stirred in a sealed tube at 90 ° C for 5.5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, ISOLUTE HM-N was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step 25-1 Compound obtained in Step 24-3 (100 mg), (4-fluoro-3-methoxyphenyl) hydrazine (132 mg) and p-TsOH ⁇ H 2 O (catalytic amount) ) In MeOH (1 mL) was stirred in a sealed tube at 90 ° C. for 2 hours. Further, TFA (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred in a sealed tube at 90 ° C. for 1 hour.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • TFA 0.5 mL
  • EtOAc 50 mL
  • the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, neutralized with saturated aqueous NaHCO 3 solution, and then EtOAc (50 mL) was added.
  • the organic and aqueous layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL).
  • the combined organic layers were dried over MgSO 4 , ISOLUTE HM-N was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 26 Using the method according to Example 25, the compounds of Example 26 to Example 29 were obtained. The obtained compounds and their physical data are shown in Table 2.
  • Step 30-1 2- (Benzyloxy) -3-bromo-5-iodopyridine (5.00 g), (4- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ phenyl) boronic acid (3.56 g), K A suspension of 2 CO 3 (2.66 g) and Pd (PPh 3 ) 4 (741 mg) in toluene (27.5 mL), EtOH (37.5 mL) and water (25 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and added to water, and CHCl 3 was added to separate the organic and aqueous layers.
  • Step 30-2 Compound (2.70 g) obtained in Step 30-1, 1- (3-methoxyphenyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- A suspension of 2-yl) -1H-pyrazole (2.24 g), K 2 CO 3 (1.19 g) and PEPPSI-IPr (390 mg) in toluene (15 mL), EtOH (20 mL) and water (14 mL) at 80 ° C. Stir for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and added to water, and CHCl 3 was added to separate the organic and aqueous layers.
  • Step 30-3 A 1M TBAF THF solution (4.35 mL) was added to a THF (22 mL) solution of the compound (2.23 g) obtained in Step 30-2 under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. A saturated NH 4 Cl aqueous solution, CHCl 3 and water were added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for several minutes. The organic layer and the aqueous layer were separated, and the aqueous layer was extracted twice with CHCl 3 , and then the combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Step 30-4 A suspension of the compound obtained in Step 30-3 (90 mg), K 2 CO 3 (55 mg) and 1-fluoro-2-iodoethane (45 mg) in DMF (2 mL) at 70 ° C. for 15 hours. Stir. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and added to water, and Et 2 O was added to separate the organic and aqueous layers. The aqueous layer was extracted with Et 2 O, and the combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. A solution of the residue in TFA (2 mL) was stirred at 40 ° C. for 30 minutes. ISOLUTE HM-N was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 31 Using the method according to Example 30, the compounds of Example 31 to Example 36 were obtained. Table 3 shows the obtained compounds and their physical data.
  • Example 37 Synthesis of 5- [4- (2-methoxyethoxy) phenyl] -3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2 (1H) -one
  • Step 37-1 2- (Benzyloxy) -3-bromo-5-iodopyridine (5.00 g), (4-hydroxyphenyl) boronic acid (1.95 g), Na 2 CO 3 (4.08 g) and Pd (PPh 3 ) 4 (1.48 g) Of toluene (30 mL), EtOH (30 mL) and water (20 mL) were stirred at 100 ° C. for 4.5 hours.
  • Step 37-2 Compound (1.20 g) obtained in Step 37-1, 1-phenyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- A suspension of 1H-pyrazole (1.27 g), K 2 CO 3 (1.46 g) and PEPPSI-IPr (574 mg) in toluene (7.2 mL), EtOH (7.2 mL) and water (4.8 mL) at 100 ° C. for 80 minutes Stir. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and added to water, and CHCl 3 was added to separate the organic and aqueous layers. The aqueous layer was extracted with CHCl 3 and the combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Step 37-3 A suspension of the compound obtained in Step 37-2 (90 mg), K 2 CO 3 (59 mg) and 1-bromo-2-methoxyethane (36 mg) in DMF (2 mL) at 70 ° C. Stir for hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and added to water, and Et 2 O was added to separate the organic and aqueous layers. The aqueous layer was extracted with Et 2 O, and the combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. A solution of the residue in TFA (2 mL) was stirred at 40 ° C. for 30 minutes. ISOLUTE HM-N was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 38 Synthesis of 5- [4- (2-fluoroethoxy) phenyl] -3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2 (1H) -one Procedure according to Example 37 To give the title compound.
  • 1 H NMR 600 MHz, DMSO-d 6 , ⁇ ): 4.18-4.32 (m, 2H), 4.66-4.81 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H) , 7.30-7.45 (m, 7H), 7.65-7.76 (m, 3H), 11.97 (brs, 1H); ESI / APCI MS m / z 376 [M + H] + .
  • Example 40 Synthesis of 3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -5- [3- (4,4,4-trifluorobutoxy) phenyl] pyridin-2 (1H) -one ⁇ 1: 2- (benzyloxy) -3-bromo-5-iodopyridine (5.00 g), (3- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ phenyl) boronic acid (3.56 g), K 2 CO A suspension of 3 (2.66 g) and Pd (PPh 3 ) 4 (741 mg) in toluene (28 mL), EtOH (38 mL) and water (25 mL) was stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, EtOAc (10 mL) was added, the organic layer and the aqueous layer were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (25 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (10 mL), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Step 40-2 Compound (4.96 g) obtained in Step 40-1, 1-phenyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-
  • the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, toluene (25 mL) and saturated brine (25 mL) were added, and the organic layer and aqueous layer were separated.
  • Step 40-3 To a solution of the compound obtained in Step 40-2 (4.95 g) in THF (50 mL) was added 1M TBAF THF solution (10.2 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Saturated NH 4 Cl aqueous solution (50 mL), CHCl 3 (50 mL) and water (50 mL) were added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for several minutes. The mixture was passed through an ISOLUTE Phase Separator and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 40-4 Compound (100 mg) obtained in Step 40-3, KI (119 mg), K 2 CO 3 (115 mg), 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane (88 ⁇ L) in MeCN ( 2.0 mL) The suspension was stirred at 200 ° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. EtOAc and water were added to the residue, the organic layer and the aqueous layer were separated, and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. A solution of the residue in TFA (1.7 mL) was stirred at 40 ° C. for 2 hours, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 41 Using the method according to Example 40, the compounds of Example 41 and Example 42 were obtained. The obtained compounds and their physical data are shown in Table 4.
  • Example 43 Synthesis of 3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -5- ⁇ 3- [2- (piperidin-1-yl) ethoxy] phenyl ⁇ pyridin-2 (1H) -one 43-1: A solution of the compound obtained in Step 40-3 (100 mg), 2- (piperidin-1-yl) ethanol (38 ⁇ L) and 90% CMBP (83 ⁇ L) in THF (2.0 mL) under microwave irradiation. Stir at 180 ° C. for 10 minutes. 2- (Piperidin-1-yl) ethanol (41 ⁇ L) and 90% CMBP (56 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at 180 ° C. for 10 minutes under microwave irradiation.
  • Example 44 Using the method according to Example 43, the compounds of Example 44 to Example 48 were obtained. Table 5 shows the obtained compounds and their physical data.
  • Example 49 Synthesis of 5-phenyl-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2 (1H) -one
  • Step 49-1 5-phenylpyridin-2 (1H) -one
  • NIS 5.52 g
  • AcOH 28 mL
  • NIS 1.84 g
  • Water 56 mL
  • Na 2 SO 3 3.09 g
  • Step 49-2 Compound (891 mg) obtained in Step 49-1, 1-phenyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H -A suspension of pyrazole (1.05 g), K 2 CO 3 (622 mg) and PEPPSI-IPr (408 mg) in toluene (4.9 mL), EtOH (6.7 mL) and water (4.5 mL) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. . The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, CHCl 3 (8.9 mL) was added, passed through an ISOLUTE Phase Separator, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 50 Synthesis of 1-methyl-5-phenyl-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2 (1H) -one
  • Example 49 (40 mg) of THF (1.0 mL) ) And DMF (0.5 mL) solution were added 60% NaH (25 mg) and MeI (40 ⁇ L) and stirred at room temperature for 18 hours.
  • a saturated aqueous NH 4 Cl solution (1.0 mL) was added to the reaction mixture under ice cooling, Et 2 O and water were added at room temperature, and then the organic layer and the aqueous layer were separated. The aqueous layer was extracted twice with Et 2 O, and the combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Example 51 PDE10A enzyme activity inhibition test
  • PDE10A cDNA was isolated by RT-PCR using human brain-derived RNA as a template and 5'-CACCCCACCATGGATGAGGATAGAAGAGAGGAAATCC-3 'and 5'-CACCTTGTCTACATGGTTCATCGGTCC-3 as primers.
  • the PCR product was inserted into the entry vector pENTER / D-TOPO, the nucleotide sequence was confirmed, and then recombined into the mammalian cell expression vector pDEST26.
  • the expression vector was introduced into HEK293 cells to express the PDE10A protein. Recombinant PDE10A protein was purified from cell extract by Ni-NTA agarose.
  • PDE10A enzyme activity was measured by IMAP-FP PDE evaluation Assay Kit (Molecular Device Corp., Sunnyvale CA). The reaction was started by adding an optimal concentration of PDE10A to a mixture of 10 mM Tris-HCl, pH 8.0, 1 mM MgCl 2 , 0.02% BSA, 40 nM fluorescently labeled cAMP and 160 nM unlabeled cAMP. After reacting at 30 ° C for 20 minutes, stop the reaction by adding 60 ⁇ L of IMAP-Binding solution to 20 ⁇ L of the reaction solution, and react for 1 hour at room temperature. Then, fluorescence with Envision (trademark, Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts) The strength was measured.
  • Enzyme inhibitory activity is determined by measuring the enzyme activity according to the above measurement method in the presence of each concentration of the test compound.Enzyme activity with no compound added is 100%, enzyme activity without enzyme added is 0%, and enzyme activity is 50%. The inhibitory drug concentration (IC 50 ) was calculated using data analysis software Origin Ver. 6.
  • IC 50 values are shown below.
  • IC 50 values are shown in Table 7 for some of the compounds of the present invention.
  • the compounds of the present invention have been shown to inhibit PDE10A enzyme activity. Therefore, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used alone or in combination with other drugs as a preventive or therapeutic agent for diseases regulated by PDE10A inhibitors. In addition, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a prophylactic or therapeutic agent for a disease regulated by a PDE10A inhibitor as an active pharmaceutical ingredient.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, a psychotic disorder (schizophrenia, schizophrenia type disorder, delusional disorder, drug-induced psychosis, etc.), mood disorder (major depressive disorder, bipolar) Disorders, schizophrenic emotional disorders, etc.), anxiety disorders (panic disorder, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, acute stress disorder, generalized anxiety disorder, etc.), cognitive impairment (Alzheimer's disease, cognition) , Attention deficit / hyperactivity disorder, etc.), movement disorders (Parkinson's disease, Huntington's disease, restless feet syndrome, etc.), drug or alcohol dependence, eating disorders (eg, bulimia, anorexia), sleep-wake disorder, metabolism It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for sexual diseases (diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, metabolic syndrome, etc.), pain, or cancer.
  • a psychotic disorder schizophrenia, schizophrenia type disorder
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be preferably used as a prophylactic or therapeutic agent for schizophrenia. More preferably, it can be used as a prophylactic or therapeutic agent for positive symptoms, negative symptoms and / or cognitive symptoms associated with schizophrenia.

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Abstract

　下記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬上許容される塩。

Description

３－ピラゾリル－２－ピリドン誘導体
　本発明は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）阻害作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物若しくはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌の予防又は治療薬に関する。
　環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰ（cyclic adenosine monophosphate）及びｃＧＭＰ（cyclic guanosine monophosphate）は、神経伝達物質やホルモン等の種々の細胞外シグナル物質に対する細胞内応答を仲介するセカンドメッセンジャーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、例えば中枢神経系において、ｃＡＭＰ依存性キナーゼ及びｃＧＭＰ依存性キナーゼを活性化することにより細胞内情報伝達プロセスを調節しており、上記キナーゼによりリン酸化された各種タンパク質は、シナプスにおける情報伝達、神経細胞の分化及び神経細胞の生存の調節に関与している。
　上記ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内における量は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）による３'，５'－リン酸ジエステル結合の加水分解によって調節されている。ＰＤＥは、哺乳類では２１遺伝子によってコードされ、１１種類の異なるファミリーに分けられるスーパーファミリーを構成している。これらのＰＤＥファミリーはそれぞれ基質である環状ヌクレオチドに対する特異性に対して差異があり、また、それぞれのサブタイプはその発現する臓器の特異性や臓器中の細胞特異性の点で異なる特徴を有する。基質特異性の面では、ＰＤＥはさらに以下の３つのグループに分類される：
（１）ｃＡＭＰを基質とするＰＤＥ（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７及びＰＤＥ８）、
（２）ｃＧＭＰを基質とするＰＤＥ（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６及びＰＤＥ９）、並びに
（３）ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを基質とするＰＤＥ（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０及びＰＤＥ１１）。
　ＰＤＥ１０Ａは１９９９年に３つの独立したグループによってクローニングされたＰＤＥファミリーの１つである（非特許文献１～３）。ＰＤＥ１０Ａは全てのＰＤＥファミリーの中で最も限定された発現パターンを示し、線条体、側坐核、嗅結節等の脳の限局した部位に特に多く発現が認められ、また、皮質、視床、海馬及び小脳にも中程度発現が認められる（非特許文献４及び５）。この様な特定の脳領域におけるＰＤＥ１０Ａの発現は、ＰＤＥ１０Ａが、精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物若しくはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌の病態生理に関与していることを示唆している。
　最近になってＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリンが、動物におけるフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発運動過多及び認知機能障害を抑制するとの報告がなされた。ＰＣＰはＮＭＤＡ（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸）受容体の非競合的アンタゴニストであり、上記ＰＣＰ誘発運動過多及び認知機能障害は、統合失調症の陽性症状、陰性症状及び認知機能障害に類似した異常行動のモデルとされている（非特許文献６）。また、ＰＤＥ１０ＡノックアウトマウスではＰＣＰ投与による運動量の亢進が消失していると共に、パパベリンの種々の薬理作用が消失していた（非特許文献７）。これらの知見は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤がＮＭＤＡ受容体のシグナル伝達を調節し、統合失調症等の精神病性障害の予防又は治療薬になる可能性を示唆している。
　また、記憶形成における細胞レベルの基本モデルとされている海馬におけるＬＴＰ形成過程において、ＰＤＥ１０Ａがアップレギュレートされることが報告された（非特許文献８）。このことは、ＰＤＥ１０Ａが海馬における記憶形成過程に関与しており、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が海馬における記憶や学習機能の改善作用に基づいた認知機能障害の予防又は治療薬になる可能性を示唆している。
　最近、ピリダジノン骨格を有するＰＤＥ１０Ａ阻害剤は特許文献１及び２に開示されている。
国際公開第2010/063610号 国際公開第2010/090737号
K. Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274, 18438-18445, 1999. K. Loughney et al., Gene 234, 109-117, 1999. SH. Soderring et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 7071-7076, 1999. K. Fujishige et al., Eur. J. Biochem. 266, 1118-1127, 1999. TF. Seeger et al., Brain Res. 985, 113-126, 2003. JS. Rodefer et al., Eur. J. Neurosci. 21, 1070-1076, 2005. JA. Siuciak et al., Neuropharmacology 51, 374-385, 2006. V O'Connor et al., J. Biol. Chem. 279, 15841-15849, 2004.
　本発明の課題は、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する新規な化合物を見出し、精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物若しくはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌等の疾患のための有用な予防又は治療剤を提供することにある。
　本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表される３－ピラゾリル－２－ピリドン誘導体が優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、
１）一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［ここで、
Ｒ1は、ハロゲン原子、アリール基又はヘテロアリール基［ここで、該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基｛ここで、該Ｃ1-6アルキル基又は該Ｃ1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。｝、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルオキシ基（ここで、該ヘテロシクリルオキシ基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）、アリールオキシ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、ホルミル基、Ｃ2-6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい。］を示し、
Ｒ2は、アリール基又はヘテロアリール基［ここで、該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基｛ここで、該Ｃ1-6アルキル基又は該Ｃ1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基又はヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。｝、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルオキシ基（ここで、該ヘテロシクリルオキシ基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）、アリールオキシ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、ホルミル基、Ｃ2-6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい。］を示し、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ4は、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒ5は、水素原子又はＣ1-6アルキル基である。］
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩、
２）上記１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
３）ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である上記１）に記載の医薬、
４）上記１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、精神病性障害、気分障害、不安障害、認知機能障害、運動障害、薬物若しくはアルコールによる依存症、摂食障害、睡眠覚醒障害、代謝性疾患、痛み又は癌の予防又は治療薬、並びに
５）上記１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、統合失調症の予防又は治療薬である。
　本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、非特許文献１、２等に開示も示唆もされていない新規なものであり、強いＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有することが示された。
　本発明化合物を含む医薬は、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用に基づいた、精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物若しくはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌等の予防及び治療薬として有用である。
　以下、更に詳細に本発明を説明する。本明細書中で用いられる用語は以下に定義される通りである。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
　「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルキル基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルキル基を示す。直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基である。分岐鎖状アルキル基とは、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基又はイソヘキシル基等である。
　「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルコキシ基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルコキシ基を示す。直鎖状アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基である。分岐鎖状アルコキシ基とは、例えば、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、１－エチルプロポキシ基又はイソヘキシルオキシ基等である。
　「Ｃ3-6シクロアルコキシ基」とは、炭素原子を３から６個有する環状アルコキシ基を示し、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基である。
　「モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、１個のＣ1-6アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、１－エチルプロピルアミノ基又はイソヘキシルアミノ基等である。
　「ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、それぞれ独立した２個のＣ1-6アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ－（１－エチルプロピル）アミノ基、ジイソヘキシルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基又はイソブチルイソプロピルアミノ基等である。
　「Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基」とは、Ｃ1-6アルキルカルボニル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、ペンチルカルボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ基、イソペンチルカルボニルアミノ基、１－エチルプロピルカルボニルアミノ基又はイソヘキシルカルボニルアミノ基等である。
　「Ｃ2-6アルカノイル基」とは、Ｃ1-5アルキル基が結合したカルボニル基を示し、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基又は１－エチルプロピルカルボニル基等である。
　「モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、上記「モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基」と結合したカルボニル基であり、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、１－エチルプロピルアミノカルボニル基又はイソヘキシルアミノカルボニル基等である。
　「ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、上記「ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基」と結合したカルボニル基であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、ジヘキシルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル基、ジイソペンチルアミノカルボニル基、ジ－（１－エチルプロピル）アミノカルボニル基、ジイソヘキシルアミノカルボニル基、イソプロピルメチルアミノカルボニル基又はイソブチルイソプロピルアミノカルボニル基等である。
　「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルキルチオ基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルキルチオ基を示す。直鎖状アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基又はヘキシルチオ基である。分岐鎖状アルキルチオ基とは、例えば、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、イソペンチルチオ基、１－エチルプロピルチオ基又はイソヘキシルチオ基等である。
　「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルキルスルホニル基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルキルスルホニル基を示す。直鎖状アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基又はヘキシルスルホニル基である。分岐鎖状アルキルスルホニル基とは、例えば、イソプロピルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、１－エチルプロピルスルホニル基又はイソヘキシルスルホニル基等である。
　「アリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環基を示し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基又は９Ｈ－フルオレニル基等である。
　「ヘテロアリール基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含有し、その環系に５から１０原子を有する単環又は多環式の芳香族複素環基を示し、例えば、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基又はシンノリニル基等である。
　「ヘテロシクリル基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれる１から３個のヘテロ原子を含有する４から６員の非芳香族複素環基を示し、例えば、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基等である。
　「アリールオキシ基」とは、前記アリール基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、フェノキシ基又はナフトキシ基等である。
　「ヘテロシクリルオキシ基」とは、前記ヘテロシクリル基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、アゼチジニルオキシ基、オキセタニルオキシ基、チエタニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロチエニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオピラニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基又はモルホリニルオキシ基等である。
　本発明化合物の一態様は、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
｛上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記と同義である｝で表される３－ピラゾリル－２－ピリドン化合物及びその医薬上許容される塩に関する。
　好ましい本発明化合物の一態様は、式（Ｉ）中、Ｒ1がフェニル基又はピリジル基であり、Ｒ2がフェニル基であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子である。
　本発明化合物の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬である。
　本発明化合物の一態様は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬である。
　本発明化合物の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物若しくはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌等の予防又は治療薬である。好ましくは、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、統合失調症の予防又は治療薬である。さらに好ましくは、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、統合失調症に関連した陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状の予防又は治療薬である。
　本発明の一態様は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩をヒト又は動物に投与する工程を含む、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって調節される病気の予防又は治療方法である。
　本発明の一態様は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって調節される病気の予防又は治療のための、本発明化合物又はその医薬上許容される塩の使用である。
　本発明の一態様は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって調節される病気の予防又は治療のための医薬を製造するための、本発明化合物又はその医薬上許容される塩の使用である。
　本発明化合物（I）及びその医薬上許容される塩は、当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成することができる。例えば、以下に製造法を示すが、本合成法に限られたものではない。また、以下の反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記と同義である。
　また、以下の製造方法の説明において、「不活性溶媒」とは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「塩基」とは、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム　２，２，６，６－テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸銀（I）、炭酸銅（II）、炭酸鉄（II）等の遷移金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のフッ化物；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）等のアミン；ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６－ルチジン、イミダゾール等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ギ酸、酢酸等の有機酸；塩化亜鉛（II）、塩化アルミニウム（III）、塩化チタン（IV）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等のルイス酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
〔製造法１〕
　本発明化合物（I－I）及び（I－II）は、下記スキーム１に示される方法で製造することができる。
（スキーム１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　スキーム１の式中、Ｒ3'は、Ｃ1-6アルキル基を示す。
　Ｐ1は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、アリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基又はベンジル基等のヒドロキシ基の保護基を示す［プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）　参照］。ここで、一般式（１）に示した化合物（化合物（１））は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成することが可能である。
　工程１：化合物（１）の保護基Ｐ1を当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）　参照］を用いて除去することにより、本発明化合物（I－I）を得ることができる。
　工程２：不活性溶媒中、塩基存在下、添加剤存在下又は非存在下、本発明化合物（I－I）をアルキル化剤とのアルキル化反応に供することにより、本発明化合物（I－II）を得ることができる。又は、不活性溶媒中、本発明化合物（I－I）をアルコール化合物との光延反応に供することにより、本発明化合物（I－II）を得ることができる。
　ここで、アルキル化剤とは、例えばハロゲン化アルキル又はスルホン酸のアルキルエステル等であり、添加剤とは、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又はテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）等である。
　また、光延反応とは、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）若しくはＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）等のアゾ化合物、及び、例えばトリフェニルホスフィン若しくはトリブチルホスフィン等の有機リン化合物を用いる反応、又は、例えばシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）等のリンイリド試薬を用いる反応である［ケミカル　レビューズ（Chemical Reviews）２００９年、第１０９巻、ｐ．２５５１－２６５１　参照］。アルキル化剤及びアルコール化合物は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　また、スキーム１における出発物質であるピリジン化合物は、下記スキーム２に示される方法で、化合物（６）として製造することができる。
（スキーム２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　スキーム２の式中、Ｐ1は、前記と同義である。
　Ｒ1'は、前述したＲ1の定義からハロゲン原子を除いた置換基を示す。
　Ｍは、カップリング反応で用いられる金属原子若しくは金属原子団、又は半金属原子若しくは半金属原子団を示し、化合物（５）の例として、マグネシウム反応剤、亜鉛反応剤、スズ反応剤、ホウ素反応剤又はケイ素反応剤等が挙げられる。
　工程３：ピリドン化合物（２）をメチル基、エチル基、メトキシメチル基、アリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基又はベンジル基等の保護基［プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）　参照］を用いて保護し、化合物（３）を得ることができる。
　工程４：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、遷移金属触媒存在下、必要に応じて配位子を用い、化合物（３）を金属反応剤若しくは半金属反応剤、又は窒素－水素結合を有する芳香族複素環化合物とのカップリング反応に供することにより、化合物（４）を製造することができる。ここで用いるカップリング反応は当業者に公知であり、例えば［コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　（Comprehensive Organic Transformations）第２版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）　参照］等に記載の方法、それに準じた方法又はこれらの方法を組み合わせることにより実施することができる。
　金属反応剤とは、例えばマグネシウム反応剤、亜鉛反応剤又はスズ反応剤等であり、半金属反応剤とは、例えばホウ素反応剤又はケイ素反応剤等であり、窒素－水素結合を有する芳香族複素環化合物とは、例えばピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、インドール又はベンゾイミダゾール等であり、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　また、遷移金属触媒とは、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（II）、［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）　ジクロリド、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾル－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（II）　ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ）、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（II）　ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ－ＳＩＰｒ）、塩化銅（I）、ヨウ化銅（I）又は酸化銅（I）等であり、配位子とは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２'，４'，６'－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２'，６'－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１'－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ＤＰＰＦ）、Ｎ，Ｎ'－ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）又は４，７－ジメトキシ－１，１０－フェナントロリン等である。
　工程５：スキーム２中の工程４に準じた手法により、化合物（４）と化合物（５）とのカップリング反応により、ピリジン化合物（６）を得ることができる。ここで、化合物（５）の例として、マグネシウム反応剤、亜鉛反応剤、スズ反応剤、ホウ素反応剤又はケイ素反応剤等が挙げられ、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　また、スキーム１における出発物質であるピリジン化合物は、スキーム３に示される方法で、化合物（６）及び化合物（９）として製造することができる。
（スキーム３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　スキーム３の式中、Ｒ1'、Ｐ1及びＭは、前記と同義である。
　Ｘ1は、ハロゲン原子を示す。
　工程６：スキーム２中の工程３に準じた手法により、化合物（７）を化合物（８）に変換することができる。
　工程７：スキーム２中の工程５に準じた手法により、化合物（８）を化合物（９）に変換することができる。
　工程８：スキーム２中の工程４に準じた手法により、化合物（９）を化合物（６）に変換することができる。
　また、スキーム１における出発物質であるピリジン化合物は、スキーム４に示される方法で、化合物（１１）及び化合物（１２）として製造することができる。
（スキーム４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　スキーム４の式中、Ｐ1は、前記と同義である。
　Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル基｛ここで、該Ｃ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。｝、Ｃ3-6シクロアルキル基、ヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）又はアリール基を示す。
　Ｐ2は、Ｐ1と同義であるが、異なる反応条件により脱保護可能なヒドロキシ基の保護基を示す［プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）　参照］。
　工程９：化合物（１０）の保護基Ｐ2を当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）　参照］を用いて除去することにより、フェノール化合物（１１）を得ることができる。ここで化合物（１０）は、スキーム２及びスキーム３に示される手法に準じて製造することができる。
工程１０：スキーム１中の工程２の手法に準じて、化合物（１１）を化合物（１２）に変換することができる。
〔製造法２〕
　本発明化合物（I－III）及び（I－IV）は、スキーム５に示される方法で製造することができる。
（スキーム５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　スキーム５の式中、Ｒ1'、Ｒ3'及びＭは、前記と同義である。
　Ｘ2は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
　工程１１：スキーム２中の工程４の手法に準じて、化合物（１３）を化合物（１４）に変換することができる。
　工程１２：不活性溶媒中又は無溶媒にて、酸存在下或いは非存在下、又は塩基存在下或いは非存在下、化合物（１４）を、例えば塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）又はオルト過ヨウ素酸等のハロゲン化剤とのハロゲン化反応に供することにより、化合物（１５）に変換することができる。
　工程１３：スキーム２中の工程５の手法に準じて、化合物（１５）を化合物（５）とのカップリング反応に供することにより、本発明化合物（I－III）を得ることができる。
　工程１４：スキーム１中の工程２の手法に準じて、本発明化合物（I－III）をアルキル化反応に供することにより、本発明化合物（I－IV）を得ることができる。
〔製造法３〕
　本発明化合物（I－III）及び（I－IV）は、スキーム６に示される方法で製造することができる。
（スキーム６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　スキーム６の式中、Ｒ1'、Ｒ3'及びＸ2は、前記と同義である。
　Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基を示す。
　Ｐ3は、Ｃ1-6アルキル基又は置換基を有してもよいフェニル基或いはベンジル基を示す。
　工程１５：不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１６）を種々のアルコール化合物との置換反応に供することにより化合物（１７）を得ることができる。ここでアルコール化合物は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程１６：カルボン酸化合物（１７）をＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミンとのアミド化反応に供することにより、アミド化合物（１８）を得ることができる。
　ここで、アミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、（ベンゾトリアゾル－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）又は無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル又は１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。
　また、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はＮ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を用いることができる。
　工程１７：不活性溶媒中、アミド化合物（１８）をアルキルリチウム試薬又はアルキルマグネシウム試薬等のアルキル金属試薬と反応させることにより、カルボニル化合物（１９）を得ることができる。ここで、アルキル金属試薬は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程１８：スキーム２中の工程４の手法に準じて、化合物（１９）を化合物（２０）に変換することができる。
　工程１９：スキーム２中の工程４の手法に準じて、化合物（１８）を化合物（２１）に変換することができる。
　工程２０：スキーム６中の工程１７の手法に準じて、化合物（２１）を化合物（２０）に変換することができる。
　工程２１：不活性溶媒中存在下又は無溶媒にて、カルボニル化合物（２０）を１，１－ジメトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルメタンアミン、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン又は１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ'Ｎ'－テトラメチルメタンジアミン等のアミノメチレン化試薬と反応させることにより、化合物（２２）を得ることができる。ここで、アミノメチレン化試薬は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程２２：不活性溶媒中、酸触媒存在下又は非存在下、化合物（２２）をヒドラジン化合物との反応によるピラゾール環形成反応、続くスキーム１中の工程１の手法に準じて保護基の脱保護反応に供することにより、本発明化合物（I－III）を得ることができる。
　また、化合物（２２）を酸触媒存在下又は非存在下、ヒドラジン化合物との反応によるピラゾール環形成反応に供することにより、直接、本発明化合物（I－III）を得ることもできる。ここでヒドラジン化合物は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程２３：スキーム１中の工程２の手法に準じて、本発明化合物（I－III）をアルキル化反応に供することにより、本発明化合物（I－IV）を得ることができる。
　本発明化合物（I）が塩を形成し、それが医薬品として用いられる場合、それは医薬上許容される塩が好ましい。医薬上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸との塩、又は酢酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ－トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩が用いられるが、これらの塩に限定されるものではない。
　さらに、医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）、アルミニウム塩若しくはアンモニウム塩等の無機塩基との塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン若しくはＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩が挙げられる。
　本発明化合物（I）が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含む場合は、単一の化合物及びその混合物が本発明の化合物として含まれる。また、本発明化合物（I）が水和物又は溶媒和物を形成する場合、これらも本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明化合物（I）は同位元素（例えば、Ｄ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、35Ｓ、125Ｉ等）で標識されていてもよい。
　本発明の医薬は、本発明化合物（I）又は医薬上許容される塩を、そのまま或いは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段に従って製剤化することによって製造される。
　薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等）、結合剤（例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、或いは液状製剤における溶剤（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、又は例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）等が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等）、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等を用いることもできる。
　本発明の医薬は、経口的又は非経口的（例えば、静脈、局所、直腸投与等）に投与することができる。その投与剤型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤、クリーム剤等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセル等）、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法等）によって製造することができる。
　本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与経路、疾患、患者の年齢、体重及び症状によって適宜選択される。例えば、成人患者を治療する場合、その投与量は１日１～２０００ｍｇであり、この量を１日１回又は数回に分けて投与する。
　本発明の医薬を使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外の動物（例えば、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが考えられる。
　本発明は下記の実施例によって更に詳細に説明されるが、これら実施例は本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　実施例中で言及する「ISOLUTE Phase Separator」とはバイオタージ社製の疎水性フィルターであり、「ISOLUTE HM-N」とはバイオタージ社製のケイソウ土であり、「SNAP Cartridge KP-Sil」、「SNAP Cartridge HP-Sil」、「SNAP Cartridge KP-NH」、「SNAP Cartridge KP-C18」とはバイオタージ社製のパックドカラムである。また、「分取用TLCプレート」とはメルク社製のPLCガラスプレート20×20cmシリカゲル60F254（1mm）を意味し、「分取用NH TLCプレート」とは和光純薬工業社製のNH2シリカゲル60F254プレート－ワコー（層厚0.75mm）（20cm×20cm）を意味し、「室温」とは5～35℃を意味する。
　実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
MSスペクトル：島津LCMS-2010EV又はmicromass Platform LC
NMRスペクトル：600MHz（JNM-ECA600, 日本電子）又は200MHz（GEMINI2000/200, Varian Inc.）
　実施例中で使用した略語を以下に示す。
APCI（大気圧化学イオン化）、BnOH（ベンジルアルコール）、brs（広幅1重線）、CDCl3（重水素化クロロホルム）、CMBP（シアノメチレントリブチルホスホラン）、d（2重線）、dd（2重2重線）、DMEDA（N,N'-ジメチルエチレンジアミン）、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、DMF-DMA（N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）、DMSO-d6（重水素化ジメチルスルホキシド）、dt（2重3重線）、EDC［1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド］、ESI（エレクトロスプレーイオン化）、Et2O（ジエチルエーテル）、H（プロトン）、HOBt（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Hz（ヘルツ）、IPE（ジイソプロピルエーテル）、J（カップリング定数）、m（多重線）、MS（質量分析）、NIS（N-ヨードコハク酸イミド）、NMP（N-メチルピロリドン）、NMR（核磁気共鳴分光法）、PEPPSI-IPr｛[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾル-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II) ジクロリド｝、PEPPSI-SIPr｛[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II) ジクロリド｝、q（4重線）、s（1重線）、t（3重線）、TBAF（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、TFA（トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、v/v（容量/容量）、v/v/v（容量/容量/容量）
参考例１：1-(3-メトキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの合成
　1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール（6.31g）のTHF（50mL）溶液に-60℃以下で2.77M BuLi ヘキサン溶液（14.4mL）を加え、同温で30分間撹拌した。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（8.08g）を-60℃以下で加え、同温で30分間撹拌した後、室温まで昇温させながら18時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和食塩水（30mL）を加え、室温で水（20mL）及びEtOAc（100mL）を加えた後、有機層と水層を分離した。水層をEtOAc（100mL）で抽出し、合わせた有機層にシリカゲルを加えた後、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc=80/20～EtOAc; v/v）及び再結晶（ヘキサン/EtOAc）で順次精製し、表題化合物（742mg，無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 301 [M+H]+.
参考例２：(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ヒドラジンの合成
　2-フルオロ-3-メトキシアニリン（1.00g）の6M塩酸（10mL）懸濁液に0℃以下でNaNO2（512mg）の水（5mL）溶液をゆっくり加え、同温で30分間撹拌した。0℃以下でSnCl2・2H2O（2.56g）の濃塩酸（5mL）溶液をゆっくり加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液で中和した後、CHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した後、減圧下、濃縮し、未精製の表題化合物（703mg, 茶色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 157 [M+H]+.
参考例３：(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ヒドラジンの合成
　参考例２に準じた手法を用いて、表題化合物を得た。
ESI/APCI MS m/z 157 [M+H]+.
実施例１：6'-メトキシ-5-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-3,3'-ビピリジン-6(1H)-オンの合成
　工程１－１：3-ブロモ-5-ヨードピリジン-2-オール（23.9g）のトルエン（500mL）懸濁液にBnBr（15.0g）及びAg2CO3（24.2g）を加え、110℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト濾過し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶し、2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-ヨードピリジン（25.7g, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 390 [M+H]+.
　工程１－２：工程１－１で得られた化合物（400mg）、(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸（173mg）、Pd(PPh3)4（119mg）及びNa2CO3（328mg）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 5mL）懸濁液を100℃で5.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及びCHCl3を加えた後、有機層と水層を分離した。水層をCHCl3で2回抽出し、合わせた有機層にISOLUTE HM-Nを加えた後、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン～ヘキサン/EtOAc=90/10; v/v）で精製し、6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-6'-メトキシ-3,3'-ビピリジン（309mg, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 371 [M+H]+.
　工程１－３：工程１－２で得られた化合物（144mg）、1-(3-メトキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（140mg）、PEPPSI-IPr（53mg）及びK2CO3（161mg）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 1.5mL）懸濁液を100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を放冷してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc=90/10～70/30; v/v）で精製し、6-(ベンジルオキシ)-6'-メトキシ-5-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-3,3'-ビピリジン（145mg, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 465 [M+H]+.
　工程１－４：工程１－３で得られた化合物（145mg）のTFA（1.0mL）溶液を40℃で20分間撹拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl3～CHCl3/MeOH=90/10; v/v）で精製し、表題化合物（104mg，無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ)： 3.76 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.73-6.81 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 375 [M+H]+.
　実施例１に準じた手法を用いて、実施例２から実施例１８の化合物を得た。得られた化合物とその物理データを表１－１および表１－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実施例１９：3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-(1H-ピラゾル-1-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程１９－１：工程１－１で得られた化合物（300mg）、ピラゾール（79mg）、CuI（73mg）、DMEDA（73mg）及びCs2CO3（501mg）のNMP（5mL）懸濁液を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト濾過し、濾液に水及びヘキサン/EtOAc（1/1; v/v）を加えた。有機層と水層を分離し、水層をヘキサン/EtOAc（1/1; v/v）で2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン～ヘキサン/EtOAc=90/10; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-(1H-ピラゾル-1-イル)ピリジン（151mg，無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 330 [M+H]+.
　工程１９－２：工程１９－１で得られた化合物（92mg）、1-(3-メトキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（125mg）、PEPPSI-SIPr（38mg）及びK2CO3（116mg）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 1.0mL）懸濁液を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc=90/10～70/30; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-(1H-ピラゾル-1-イル)ピリジン（110mg, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 424 [M+H]+.
　工程１９－３：工程１９－２で得られた化合物（110mg）のTFA（0.5mL）溶液を40℃で20分間撹拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl3～CHCl3/MeOH=90/10; v/v）で精製した後、得られた固体をEtOAcで洗浄し、表題化合物（43mg，無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ)： 3.76 (s, 3H), 6.42-6.46 (m, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.10 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 12.77 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 334 [M+H]+.
実施例２０：5-(3-フルオロフェニル)-3-[1-(3-メトキシフェニル-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程２０－１：5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-オール（5.50g）のトルエン（110mL）溶液にBnBr（3.45g）及びAg2CO3（5.55g）を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト濾過し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-3-ヨードピリジン（5.33g, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 390 [M+H]+.
　工程２０－２：工程２０－１で得られた化合物（612mg）、1-(3-メトキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（518mg）、Pd(PPh3)4（186mg）及びNa2CO3（505mg）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 12mL）懸濁液をマイクロ波照射下、120℃で20分間攪拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc=85/15～70/30; v/v）及び（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：ヘキサン/EtOAc=95/5～85/15; v/v）］で精製し、2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン（104mg, 無色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 436 [M+H]+.
　工程２０－３：工程２０－２で得られた化合物（45mg）、(3-フルオロフェニル)ボロン酸（29mg）、PEPPSI-IPr（17mg）及びK2CO3（34mg）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 1mL）懸濁液を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc=90/10～70/30; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-5-(3-フルオロフェニル)-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン（32mg, 無色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 452 [M+H]+.
　工程２０－４：工程２０－３で得られた化合物（30mg）のTFA（0.5mL）溶液を40℃で25分間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えてpH=8とし、EtOAcを加えた後、有機層と水層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥した後、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc=50/50～EtOAc; v/v）で精製し、表題化合物（21mg，無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ)： 3.77 (s, 3H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.11 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.67 (brs, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 362 [M+H]+.
実施例２１：5-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)-3,3'-ビピリジン-6(1H)-オンの合成
　実施例２０に準じた手法を用いて、表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ)： 6.82-6.89 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.53-8.59 (m, 1H), 12.90 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 315 [M+H]+.
実施例２２：5-ブロモ-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程２０－２で得られた化合物（34mg）のTFA（1.0mL）溶液を40℃で20分間撹拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl3～CHCl3/MeOH=90/10; v/v）で精製し、表題化合物（9mg，無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ)： 3.72 (s, 3H), 6.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 7.9, 2.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 12.08 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 346 [M+H]+.
実施例２３：3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程２３－１：60% NaH（20.8g）のDMF（500mL）懸濁液に氷冷下、BnOH（26.3mL）を加え、室温で20分間撹拌した。氷冷下、5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-カルボン酸（50.2g）を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和NH4Cl水溶液（50mL）を加え、1M塩酸で中和した後、減圧下、濃縮した。残渣に水を加えて析出物を濾取し、2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン-3-カルボン酸（57.1g, 淡茶色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 308 [M+H]+.
　工程２３－２：工程２３－１で得られた化合物（50.0g）、N,O-ジメチルヒドロキシアミン　１塩酸塩（23.7g）、EDC・HCl（46.6g）、HOBt・H2O（37.2g）及びEt3N（34.0mL）のDMF（500mL）懸濁液を室温で3日間撹拌した。反応混合物にEtOAc（700mL）を加え、飽和NaHCO3水溶液（300mL）、水（700mL）及び飽和食塩水（700mL×2）で順次洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮し、未精製の2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-3-カルボキサミド（50.8g, 茶色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 351 [M+H]+.
　工程２３－３：工程２３－２で得られた化合物（2.90g）のTHF（29mL）溶液に-60℃以下で1.09M MeLi Et2O溶液（7.60mL）を加え、同温で15分間撹拌した。反応混合物に-60℃以下で飽和NH4Cl水溶液（10mL）を加え、室温まで昇温させた後、水（10mL）及びEtOAc（80mL）を加えた。有機層と水層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥してISOLUTE HM-Nを加えた後、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc=90/10～70/30; v/v）で精製し、1-[2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン-3-イル]エタノン（393mg，無色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 306 [M+H]+.
　工程２３－４：工程２３－３で得られた化合物（100mg）、[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸（81mg）、Pd(PPh3)4（38mg）及び2M Na2CO3水溶液（0.33mL）のジオキサン（2mL）懸濁液を100℃で20分間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及びEtOAcを加えた後、有機層と水層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge HP-Sil、移動相：ヘキサン～ヘキサン/EtOAc=90/10; v/v）で精製し、1-{2-(ベンジルオキシ)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}エタノン（130mg）を得た。
ESI/APCI MS m/z 388 [M+H]+. 
　工程２３－５：工程２３－４で得られた化合物（130mg）のDMF-DMA（0.5mL）溶液を85℃で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、(2-フルオロフェニル)ヒドラジン1塩酸塩（83mg）及びMeOH（3mL）を加えた後、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge HP-Sil、移動相：ヘキサン～ヘキサン/EtOAc=80/20; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン（98mg）を得た。
ESI/APCI MS m/z 506 [M+H]+.
　工程２３－６：工程２３－５で得られた化合物（98mg）のTFA（2mL）溶液を40℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えて中和し、CHCl3を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge HP-Sil、移動相：CHCl3～CHCl3/MeOH=90/10; v/v）で精製し、表題化合物（58mg，無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ)： 6.86 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 416 [M+H]+.
実施例２４：3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程２４－１：工程２３－２で得られた化合物（4.45g）、4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン（3.48g）、PEPPSI-IPr（770mg）及びK2CO3（4.77g）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 80mL）懸濁液を100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：ヘキサン/EtOAc=75/25～50/50; v/v）及び再結晶（ヘキサン/EtOAc）で順次精製し、2-(ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチル-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-カルボキサミド（3.69g, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 447 [M+H]+.
　工程２４－２：工程２４－１で得られた化合物（3.69g）のTHF（37mL）溶液に-60℃以下で1.09 M MeLi Et2O溶液（7.7mL）を加え、同温で30分間撹拌した。-60℃以下で1.09M MeLi Et2O溶液（2.5mL）を追加し、同温で30分間撹拌した。反応混合物に-60℃以下で飽和NH4Cl水溶液（20mL）を加えて室温まで昇温させ、水（10mL）及びEtOAc（150mL）を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc=75/25～65/35; v/v）及び再結晶（ヘキサン/EtOAc）で順次精製し、1-{2-(ベンジルオキシ)-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}エタノン（2.41g，無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 402 [M+H]+.
　工程２４－３：工程２４－２で得られた化合物（2.41g）及び1-tert-ブトキシ-N,N,N',N'-テトラメチルメタンジアミン（8mL）のトルエン（30mL）溶液を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、シリカゲルを加えて減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc=50/50～EtOAc; v/v）で精製し、1-{2-(ベンジルオキシ)-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エン-1-オン（2.62g，淡黄色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 457 [M+H]+.
　工程２４－４：工程２４－３で得られた化合物（70mg）、(2-フルオロフェニル)ヒドラジン　1塩酸塩（28mg）及びp-TsOH・H2O（触媒量）のMeOH（1mL）溶液を封管中、90℃で5.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：EtOAc～CHCl3/MeOH=95/5; v/v）及び再結晶（ヘキサン/EtOAc）で順次精製し、表題化合物（41mg，無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ)： 4.36 (q, J = 8.1 Hz, 2H),  6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.42 (brs, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 430 [M+H]+.
実施例２５：3-[1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程２５－１：工程２４－３で得られた化合物（100mg）、(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ヒドラジン（132mg）及びp-TsOH・H2O（触媒量）のMeOH（1mL）溶液を封管中、90℃で2時間撹拌した。さらにTFA（0.5mL）を加え、封管中、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下、濃縮した。残渣にTFA（0.5mL）を加え、封管中、90℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和NaHCO3水溶液を加えて中和した後、EtOAc（50mL）を加えた。有機層と水層を分離し、水層をEtOAc（50mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：EtOAc～CHCl3/MeOH=97/3～90/10; v/v）及び再結晶（ヘキサン/EtOAc）で順次精製し、表題化合物（54mg，淡黄色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ)： 3.85 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.35 (brs, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 460 [M+H]+.
　実施例２５に準じた手法を用いて、実施例２６から実施例２９の化合物を得た。得られた化合物とその物理データを表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実施例３０：5-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程３０－１：2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-ヨードピリジン（5.00g）、(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ボロン酸（3.56g）、K2CO3（2.66g）及びPd(PPh3)4（741mg）のトルエン（27.5mL）、EtOH（37.5mL）及び水（25mL）懸濁液を80℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、CHCl3を加えて有機層と水層を分離した。水層をCHCl3で2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン～ヘキサン/EtOAc=80/20; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン（5.44g, 淡黄色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 470 [M+H]+.
　工程３０－２：工程３０－１で得られた化合物（2.70g）、1-(3-メトキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（2.24g）、K2CO3（1.19g）及びPEPPSI-IPr（390mg）のトルエン（15mL）、EtOH（20mL）及び水（14mL）懸濁液を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、CHCl3を加えて有機層と水層を分離した。水層をCHCl3で2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン～ヘキサン/EtOAc=85/15; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-5-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン（2.25g, 淡黄色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 564 [M+H]+.
　工程３０－３：工程３０－２で得られた化合物（2.23g）のTHF（22mL）溶液に氷冷下、1M TBAF THF溶液（4.35mL）を加え、同温で20分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和NH4Cl水溶液、CHCl3及び水を加え、同温で数分間撹拌した。有機層と水層を分離し、水層をCHCl3で2回抽出した後、合わせた有機層をMgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc=90/10～EtOAc; v/v）で精製し、4-{6-(ベンジルオキシ)-5-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン-3-イル}フェノール（1.73g, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 450 [M+H]+.
　工程３０－４：工程３０－３で得られた化合物（90mg）、K2CO3（55mg）及び1-フルオロ-2-ヨードエタン（45mg）のDMF（2mL）懸濁液を70℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、Et2Oを加えて有機層と水層を分離した。水層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣のTFA（2mL）溶液を40℃で30分間攪拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl3～CHCl3/MeOH=80/20; v/v）で精製し、表題化合物（80mg，無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ)： 3.71 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 2H), 4.67-4.80 (m, 2H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 6.94-7.02 (m, 4H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 11.98 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 406 [M+H]+.
　実施例３０に準じた手法を用いて、実施例３１から実施例３６の化合物を得た。得られた化合物とその物理データを表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
実施例３７：5-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程３７－１：2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-ヨードピリジン（5.00g）、(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸（1.95g）、Na2CO3（4.08g）及びPd(PPh3)4（1.48g）のトルエン（30mL）、EtOH（30mL）及び水（20mL）懸濁液を100℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、CHCl3を加えて有機層と水層を分離した。水層をCHCl3で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン～ヘキサン/EtOAc=80/20; v/v）で精製し、4-[6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン-3-イル]フェノール（1.62g, 淡黄色アモルファス）を得た。
ESI/APCI MS m/z 356 [M+H]+.
　工程３７－２：工程３７－１で得られた化合物（1.20g）、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（1.27g）、K2CO3（1.46g）及びPEPPSI-IPr（574mg）のトルエン（7.2mL）、EtOH（7.2mL）及び水（4.8mL）懸濁液を100℃で80分間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、CHCl3を加えて有機層と水層を分離した。水層をCHCl3で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 90/10～50/50; v/v）及び（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：ヘキサン/EtOAc=80/20～EtOAc; v/v）］で精製し、4-[6-(ベンジルオキシ)-5-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]フェノール（246mg, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 420 [M+H]+.
　工程３７－３：工程３７－２で得られた化合物（90mg）、K2CO3（59mg）及び1-ブロモ-2-メトキシエタン（36mg）のDMF（2mL）懸濁液を70℃で13時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、Et2Oを加えて有機層と水層を分離した。水層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣のTFA（2mL）溶液を40℃で30分間攪拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl3～CHCl3/MeOH=80/20; v/v）で精製し、表題化合物（79mg，無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ)： 3.31 (s, 3H), 3.59-3.71 (m, 2H), 4.01-4.16 (m, 2H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.89-6.98 (m, 2H), 7.29-7.45 (m, 7H), 7.62-7.77 (m, 3H), 11.96 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 388 [M+H]+.
実施例３８：5-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
　実施例３７に準じた手法を用いて、表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ)： 4.18-4.32 (m, 2H), 4.66-4.81 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 7H), 7.65-7.76 (m, 3H), 11.97 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 376 [M+H]+.
実施例３９：5-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程３７－２で得られた化合物（80mg）のTFA（2mL）溶液を40℃で30分間攪拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl3～CHCl3/MeOH=80/20; v/v）で精製し、表題化合物（73mg，淡褐色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ)： 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 4H), 7.59 (brs, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 11.91 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 330 [M+H]+.
実施例４０：3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)-5-[3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程４０－１：2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-ヨードピリジン（5.00g）、(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ボロン酸（3.56g）、K2CO3（2.66g）及びPd(PPh3)4（741mg）のトルエン（28mL）、EtOH（38mL）及び水（25mL）懸濁液を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷してEtOAc（10mL）を加え、有機層と水層を分離した後、水層をEtOAc（25mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（10mL）で洗浄してMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン～ヘキサン/CHCl3=50/50; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン（4.96g, 無色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 470 [M+H]+.
　工程４０－２：工程４０－１で得られた化合物（4.96g）、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（3.70g）、K2CO3（2.19g）及びPEPPSI-IPr（716mg）のトルエン（27mL）、EtOH（37mL）及び水（25mL）懸濁液を80℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、トルエン（25mL）及び飽和食塩水（25mL）を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：ヘキサン～ヘキサン/CHCl3=60/40; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-5-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン（5.05g, 無色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 534 [M+H]+.
　工程４０－３：工程４０－２で得られた化合物（4.95g）のTHF（50mL）溶液に氷冷下、1M TBAF THF溶液（10.2mL）を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和NH4Cl水溶液（50mL）、CHCl3（50mL）及び水（50mL）を加え、同温で数分間撹拌した。混合物をISOLUTE Phase Separatorに通し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン～ヘキサン/EtOAc=20/80; v/v）で精製し、3-[6-(ベンジルオキシ)-5-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]フェノール（3.54g, 無色アモルファス）を得た。
ESI/APCI MS m/z 420 [M+H]+.
　工程４０－４：工程４０－３で得られた化合物（100mg）、KI（119mg）、K2CO3（115mg）、4-ブロモ-1,1,1-トリフルオロブタン（88μL）のMeCN（2.0mL）懸濁液をマイクロ波照射下、200℃で20分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣にEtOAc及び水を加え、有機層と水層を分離した後、有機層をNa2SO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣のTFA（1.7mL）溶液を40℃で2時間攪拌し、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：CHCl3/MeOH=90/10; v/v）で精製し、表題化合物（35mg，淡黄色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ)： 2.04-2.10 (m, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H), 3.97-4.01 (m, 2H), 6.61-6.63 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.81-6.83 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 440 [M+H]+.
　実施例４０に準じた手法を用いて、実施例４１及び実施例４２の化合物を得た。得られた化合物とその物理データを表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
実施例４３：3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)-5-{3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程４３－１：工程４０－３で得られた化合物（100mg）、2-(ピペリジン-1-イル)エタノール（38μL）及び90% CMBP（83μL）のTHF（2.0mL）溶液をマイクロ波照射下、180℃で10分間攪拌した。2-(ピペリジン-1-イル)エタノール（41μL）及び90% CMBP（56μL）を追加し、マイクロ波照射下、180℃で10分間攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残渣にIPE及び水を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用NH TLCプレート、移動相：ヘキサン/EtOAc=65/35; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)-5-{3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}ピリジン（112mg，淡茶橙色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 531 [M+H]+.
　工程４３－２：工程４３－１で得られた化合物（112mg）のTFA（2.2mL）溶液を40℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残渣にCHCl3、水及び飽和NaHCO3水溶液を加えてpH=7とした後、有機層と水層を分離した。有機層をISOLUTE Phase Separatorに通し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：CHCl3/MeOH = 90/10; v/v）で精製し、表題化合物（51mg，無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ)： 1.44-1.50 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 4H), 2.78-2.82 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H); ESI/APCI MS m/z 441 [M+H]+.
　実施例４３に準じた手法を用いて、実施例４４から実施例４８の化合物を得た。得られた化合物とその物理データを表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
実施例４９：5-フェニル-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
　工程４９－１：5-フェニルピリジン-2(1H)-オン（2.80g）のAcOH（28mL）懸濁液にNIS（5.52g）を加え、室温で15時間攪拌した。NIS（1.84g）を追加し、室温で1.5時間、50℃で40分間及び70℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水（56mL）及びNa2SO3（3.09g）を加え、室温で10分間攪拌した。混合物をグラスフィルターで濾過し、固体を水（45mL）で洗浄した後、減圧下送風乾燥し、3-ヨード-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン（2.75g, 淡橙色固体）を得た。
ESI MS m/z 298 [M+H]+.
　工程４９－２：工程４９－１で得られた化合物（891mg）、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（1.05g）、K2CO3（622mg）及びPEPPSI-IPr（408mg）のトルエン（4.9mL）、EtOH（6.7mL）及び水（4.5mL）懸濁液を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷してCHCl3（8.9mL）を加え、ISOLUTE Phase Separatorに通した後、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：CHCl3～CHCl3/MeOH=98/2; v/v）及び（SNAP Cartridge KP-C18、移動相：水～水/MeCN=55/45; v/v）］で精製し、表題化合物（167mg, 淡灰色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ)： 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H); ESI MS m/z 314 [M+H]+.
実施例５０：1-メチル-5-フェニル-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
　実施例４９の化合物（40mg）のTHF（1.0mL）及びDMF（0.5mL）溶液に60% NaH（25mg）及びMeI（40μL）を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、飽和NH4Cl水溶液（1.0mL）を加え、室温でEt2O及び水を加えた後、有機層と水層を分離した。水層をEt2Oで2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：CHCl3/MeOH=95/5; v/v）で精製し、表題化合物（31mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ)： 3.64 (s, 3H), 6.84-6.86 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 5H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H); ESI MS m/z 328 [M+H]+.
　実施例１～５０の化合物の構造は、下記一般式（I）中の各置換基について下記の通りである（表６－１～表６－７）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
実施例５１（PDE10A酵素活性阻害試験）
　PDE10AのcDNAはヒト脳由来RNAを鋳型とし、5'-CACCCCACCATGGATGAGGATAGAAGAGAGGAAATCC-3'と5'-CACCTTGTCTACATGGTTCATCGGTCC-3をプライマーとしてRT-PCRを行い単離した。PCR産物はエントリーベクターpENTER/D-TOPOに挿入し塩基配列を確認後、哺乳類細胞発現ベクターpDEST26に組み換えた。発現ベクターをHEK293細胞に導入し、PDE10Aタンパクを発現させた。組み換えPDE10Aタンパクは細胞抽出液からNi-NTAアガロースにより精製した。
　PDE10A酵素活性はIMAP-FP PDE evaluation Assay Kit（Molecular Device Corp., Sunnyvale CA）により測定した。反応は10mM Tris-HCl, pH8.0, 1mM MgCl2, 0.02% BSA, 40nM 蛍光標識cAMP, 160nM 非標識cAMPの混合液に至適濃度のPDE10Aを添加することで開始した。30℃で20分間反応させた後、反応液20μLに対して60μLのIMAP-Binding溶液を加え反応を停止させ、室温で1時間反応させた後にEnvision（商標、Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts）で蛍光強度を測定した。
　酵素阻害活性は、それぞれの濃度の試験化合物存在下で上記測定法により酵素活性を測定し、化合物非添加時の酵素活性を100%、酵素非添加の酵素活性を0%として酵素活性を50%抑制する薬物濃度（IC50）をデータ解析ソフトOrigin Ver. 6を用いて算出した。
　本発明化合物中、IC50値が100nM以下の化合物を以下に示す。
　実施例番号1，2，3，4，5，9，10，13，14，15，16，17，18，20，23，24，25，26，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，41，44及び48。
　さらに、本発明化合物の幾つかについて、IC50値を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　本発明化合物は、ＰＤＥ１０Ａ酵素活性を阻害することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、単独で又は他の医薬と組み合わせて、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって調節される病気の予防又は治療薬として使用することが可能である。また、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、医薬の有効成分としてＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって調節される病気の予防又は治療薬として使用することが可能である。
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、例えば、精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物若しくはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌等の予防又は治療薬として使用できる。本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、好ましくは統合失調症の予防又は治療薬として使用できる。さらに好ましくは、統合失調症に関連した陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状の予防又は治療薬として使用できる。

Claims (5)

  1. 　下記一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［ここで、
    Ｒ1は、ハロゲン原子、アリール基又はヘテロアリール基［ここで、該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基｛ここで、該Ｃ1-6アルキル基又は該Ｃ1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。｝、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルオキシ基（ここで、該ヘテロシクリルオキシ基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）、アリールオキシ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、ホルミル基、Ｃ2-6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい。］を示し、
    Ｒ2は、アリール基又はヘテロアリール基［ここで、該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基｛ここで、該Ｃ1-6アルキル基又は該Ｃ1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基又はヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。｝、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルオキシ基（ここで、該ヘテロシクリルオキシ基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）、アリールオキシ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、ホルミル基、Ｃ2-6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい。］を示し、
    Ｒ3は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ4は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ5は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す。］
    で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
  2. 　請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  3. 　ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害剤である請求項２に記載の医薬。
  4. 　請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、精神病性障害、気分障害、不安障害、認知機能障害、運動障害、薬物若しくはアルコールによる依存症、摂食障害、睡眠覚醒障害、代謝性疾患、痛み又は癌の予防又は治療薬。
  5. 　請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、統合失調症の予防又は治療薬。
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