KR102271111B1 - 항종양제 및 브로모도메인 저해제 - Google Patents

항종양제 및 브로모도메인 저해제 Download PDF

Info

Publication number
KR102271111B1
KR102271111B1 KR1020197018536A KR20197018536A KR102271111B1 KR 102271111 B1 KR102271111 B1 KR 102271111B1 KR 1020197018536 A KR1020197018536 A KR 1020197018536A KR 20197018536 A KR20197018536 A KR 20197018536A KR 102271111 B1 KR102271111 B1 KR 102271111B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
optionally substituted
ethyl
oxo
diyl
Prior art date
Application number
KR1020197018536A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190089033A (ko
Inventor
게이코 마키타
가즈노리 사에키
다다시 다나카
마사타카 후지노
도루 나츠메
겐타로 후루야
Original Assignee
후지필름 가부시키가이샤
후지필름 도야마 케미컬 가부시키가이샤
고쿠리츠켄큐카이하츠호진 상교기쥬츠 소고켄큐쇼
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 후지필름 가부시키가이샤, 후지필름 도야마 케미컬 가부시키가이샤, 고쿠리츠켄큐카이하츠호진 상교기쥬츠 소고켄큐쇼 filed Critical 후지필름 가부시키가이샤
Publication of KR20190089033A publication Critical patent/KR20190089033A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102271111B1 publication Critical patent/KR102271111B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 과제는, 브로모도메인이 관여하는 종양의 예방 및/또는 치료 등의 처치제로서 더욱 우수한 항종양제를 제공하는 것, 또, 브로모도메인이 관여하는 질환 또는 상태의 처치제로서 유용한 브로모도메인 저해제를 제공하는 것이다.
일반식
Figure 112019065587948-pct00217

「식 중, R1 은, C1-6 알킬기 등을 나타내고 ; R2 는, 수소 원자 등을 나타내고 ; R3 은, 할로겐 원자 등을 나타내고 ; Z1, Z2 및 Z3 은, CH 등을 나타내고 ; X1 은, CONH 등을 나타내고 ; 고리 A 는, 페닐기 등을 나타내고 ; R4 는, 할로겐 원자 등을 나타내고 ; m 은, 0 ∼ 5 의 정수를 나타낸다.」 으로 나타내는 화합물을 포함하는 항종양제 및 브로모도메인 저해제는, 우수한 브로모도메인 저해 활성을 갖고, 브로모도메인이 관여하는 종양의 예방 및/또는 치료 등의 처치제로서 유용하다.

Description

항종양제 및 브로모도메인 저해제
본 발명은, 항종양제 및 브로모도메인 저해제에 관한 것이다.
브로모도메인은, 히스톤의 아세틸화리신을 인식하고, 제어 단백질을 모아 크로마틴 구조 및 유전자 발현을 제어하는 기능이 알려져 있는 단백질 도메인이다 (비특허문헌 1). 인간에서는 약 50 종류의 브로모도메인 함유 단백질이 존재한다. 브로모도메인을 포함하는 단백질로는, 브로모도메인 반복 서열 및 특이적 말단 서열을 가지는 BET (bromodomain and extra-terminal (브로모도메인 및 엑스트라-말단)) 패밀리 단백질을 들 수 있다. BET 패밀리 단백질로는, BRD2 (bromodomain-containing protein 2 (브로모도메인-함유 단백질 2)), BRD3, BRD4 및 BRDT 가 알려져 있다. 이들 단백질은, 각각 N 말단 브로모도메인인 BD1 (Bromodomain 1) 및 BD2 (Bromodomain 2) 를 갖는다.
히스톤 (histone) 은, 인간을 비롯한 다세포 생물부터 진균류 (곰팡이·효모) 로 대표되는 단세포 생물에 이르기까지, 진핵 세포의 핵 내에 공통으로 존재하고, 게놈 DNA 와 이온 결합하는 염기성 단백질이다. 히스톤은, 통상 5 종류의 성분 (H1, H2A, H2B, H3 및 H4) 으로 이루어져 있고, 생물종을 초월하여 고도로 유사하다. 히스톤은 히스톤 테일이라고 불리는 N 말단 부분에서, 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴화, 및 SUMO (small ubiquitin-related modifier (스몰 유비퀴틴-관련 모디파이어)) 화 등의 수식을 받고, 크로마틴 구조를 유지 또는 특이적으로 구조 변환함으로써 유전자 발현, DNA 복제, DNA 수복 등의 염색체 DNA 상에서 생기는 반응이 컨트롤되고 있다. 히스톤의 번역 후 수식은 후성적인 조절 메커니즘이고, 진핵 세포의 유전자 조절에 대하여 필수라고 생각되고 있다. 예를 들어, 히스톤의 아세틸화는 1 쌍의 수식 효소 (즉 히스톤 아세틸화 효소와 탈아세틸화 효소) 에 의해 컨트롤되고 있다. 통상은 탈아세틸화 효소가 우위에 작용하고, 히스톤은 탈아세틸화 상태로 유지되고 있지만, 세포가 자극을 받아 활성화되면 히스톤 아세틸화 효소에 의해 히스톤의 리신 잔기의 아미노기가 아세틸화되고, 아미노기의 정전하가 중화됨으로써 뉴클레오솜 간의 상호 작용이 느슨해지고, 전사 인자가 리크루트되어 전사가 개시된다.
최근, 히스톤 H3 또는 히스톤 H4 가 아세틸화된 아세틸화 히스톤 H3 또는 아세틸화 히스톤 H4 와, BRD2, BRD3 및 BRD4 가 상호 작용하고 있는 것이 추정되고 있다. 이들 BET 패밀리 단백질을 표적으로 하는 브로모도메인 저해제의 개발이 진행되고 있고 (특허문헌 1 ∼ 2, 비특허문헌 1 ∼ 2), 항종양제로서의 응용이 진행되고 있다.
국제 공개 제2016/016316호 팜플렛 국제 공개 제2009/084693호 팜플렛
Panagis F 등, 네이처·리뷰즈·드러그·디스커버리, 제 13 권, 337 ∼ 356 페이지, 2014년 스즈키 등, 교토 부립 의과 대학 잡지, 제 124 권, 839 ∼ 847 페이지, 2015년
본 발명의 과제는, 브로모도메인이 관여하는 종양의 예방 및/또는 치료 등의 처치제로서 더욱 우수한 항종양제를 제공하는 것에 있다. 또, 브로모도메인이 관여하는 질환 또는 상태의 처치제로서 유용한 브로모도메인 저해제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제에 대하여 예의 검토를 거듭한 결과, 특정 구조를 갖는 함질소 복소 고리 화합물 또는 그 염이, 우수한 브로모도메인 저해 작용을 갖는 것을 알아냈다. 또, 우수한 브로모도메인 저해 작용을 갖는 본 발명의 화합물은, 항종양제로서도 유용한 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 이하를 제공한다.
＜1＞
일반식 [1]
[화학식 1]
Figure 112019065587948-pct00001
「식 중,
R1 은, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ;
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ;
R3 은, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C4-8 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기를 나타내고 ;
Z1, Z2 및 Z3 은, 동일 또는 상이하고, 질소 원자 또는 일반식 CR5 「식 중, R5 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타낸다.」 로 나타내는 기를 나타내고 ;
X1 은,
(1) 일반식 C(=O)N(R6) 「식 중, 탄소 원자는 고리 A 에 결합하고, R6 은, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타낸다.」 으로 나타내는 기,
(2) 일반식 N(R7)C(=O) 「식 중, 질소 원자는 고리 A 에 결합하고, R7 은, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ; 또는, R7 은, 고리 A 의 1 개의 치환기 R4 와 하나로 되어, 치환되어 있어도 되는 C2-4 알킬렌기, 일반식 O-Y1 「식 중, 산소 원자는 고리 A 에 결합하고, Y1 은 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타낸다.」 로 나타내는 기, 일반식 S(O)n-Y2 「식 중, 황 원자는 고리 A 에 결합하고, Y2 는 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, n 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.」 로 나타내는 기 혹은 일반식 N(R8)-Y3 「식 중, 질소 원자는 고리 A 에 결합하고, Y3 은 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, R8 은, 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 아릴기를 나타낸다.」 으로 나타내는 기를 나타낸다.」 로 나타내는 기,
(3) 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 고리형 탄화수소기 또는
(4) 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 복소 고리형기를 나타내고 ;
고리 A 는, 고리형 탄화수소기 또는 복소 고리형기를 나타내고 ;
m 개의 R4 는, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C4-8 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 치환되어 있어도 되는 아릴아미노기, 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 치환되어 있어도 되는 술파모일기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬티오기, 치환되어 있어도 되는 아릴티오기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬술포닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴술포닐기, 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기, 보호되어 있어도 되는 아미노기, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기,
인접하는 2 개의 R4 가 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-5 알킬렌기,
1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-4 알킬렌기,
1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 일반식 O-Y1 「식 중, 산소 원자는 고리 A 에 결합하고, Y1 은 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타낸다.」 로 나타내는 기,
1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 일반식 S(O)n-Y2 「식 중, 황 원자는 고리 A 에 결합하고, Y2 는 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, n 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.」 로 나타내는 기, 또는
1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 일반식 N(R8)-Y3 「식 중, 질소 원자는 고리 A 에 결합하고, Y3 은 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, R8 은, 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 아릴기를 나타낸다.」 으로 나타내는 기를 나타내고 ;
m 은, 0 ∼ 5 의 정수를 나타낸다.」 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 A 라고 칭한다) 또는 그 염을 포함하는 항종양제.
＜2＞
R2 가, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고 ;
Z1, Z2 및 Z3 이, CH 인 ＜1＞ 에 기재된 항종양제.
＜3＞
R3 이, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기인 ＜1＞ 또는 ＜2＞ 에 기재된 항종양제.
＜4＞
R3 이, 하기 중 어느 복소 고리형기
[화학식 2]
Figure 112019065587948-pct00002
「식 중, R9 는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고, * 는 결합 위치를 나타낸다.」 인 ＜1＞ 내지 ＜3＞ 중 어느 하나에 기재된 항종양제.
＜5＞
고리 A 가, 고리형 탄화수소기인 ＜1＞ 내지 ＜4＞ 중 어느 하나에 기재된 항종양제.
＜6＞
X1 이, (2) 일반식 N(R7)C(=O) 「식 중, 질소 원자는 고리 A 에 결합하고, R7 은, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ; 또는, R7 은, 고리 A 의 1 개의 치환기 R4 와 하나로 되어, 치환되어 있어도 되는 C2-4 알킬렌기, 일반식 O-Y1 「식 중, 산소 원자는 고리 A 에 결합하고, Y1 은 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타낸다.」 로 나타내는 기, 일반식 S(O)n-Y2 「식 중, 황 원자는 고리 A 에 결합하고, Y2 는 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, n 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.」 로 나타내는 기 혹은 일반식 N(R8)-Y3 「식 중, 질소 원자는 고리 A 에 결합하고, Y3 은 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, R8 은, 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 아릴기를 나타낸다.」 으로 나타내는 기를 나타낸다.」 로 나타내는 기, 또는,
(4) 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 복소 고리형기인
＜1＞ 내지 ＜5＞ 중 어느 하나에 기재된 항종양제.
＜7＞
화합물이, 일반식 [1-1]
[화학식 3]
Figure 112019065587948-pct00003
「식 중, R1 은, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ;
R3a 는, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기를 나타내고 ;
고리 A1 은, 고리형 탄화수소기를 나타내고 ;
R7a 는, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ;
또는, R7a 는, 고리 A1 의 1 개의 치환기 R4a 와 하나로 되어, 치환되어 있어도 되는 C2-3 알킬렌기, 일반식 O-Y1a 「식 중, 산소 원자는 고리 A1 에 결합하고, Y1a 는 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타낸다.」 로 나타내는 기 또는 일반식 S(O)n-Y2a 「식 중, 황 원자는 고리 A1 에 결합하고, Y2a 는 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, n 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.」로 나타내는 기 혹은 일반식 N(R8a)-Y3a 「식 중, 질소 원자는 고리 A1 에 결합하고, Y3a 는 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, R8a 는, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타낸다.」 로 나타내는 기를 나타내고 ;
m1 개의 R4a 는, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 시아노기, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬술포닐기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기,
인접하는 2 개의 R4a 가 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-5 알킬렌기,
1 개의 R4a 가 R7a 와 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-3 알킬렌기,
1 개의 R4a 가 R7a 와 하나로 되어 형성하는 일반식 O-Y1a 「식 중, 산소 원자는 고리 A1 에 결합하고, Y1a 는 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타낸다.」 로 나타내는 기, 또는 1 개의 R4a 가 R7a 와 하나로 되어 형성하는 일반식 S(O)n-Y2a 「식 중, 황 원자는 고리 A1 에 결합하고, Y2a 는 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, n 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.」 로 나타내는 기, 또는,
1 개의 R4a 가 R7a 와 하나로 되어 형성하는 일반식 N(R8a)-Y3a 「식 중, 질소 원자는 고리 A1 에 결합하고, Y3a 는 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, R8a 는, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타낸다.」 로 나타내는 기를 나타내고 ;
m1 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.」
로 나타내는 ＜1＞ 내지 ＜5＞ 중 어느 하나에 기재된 항종양제.
＜8＞
X1 이, 치환되어 있어도 되는 디하이드로옥소이미다졸-1,5-디일기, 치환되어 있어도 되는 이미다졸-1,2-디일기, 치환되어 있어도 되는 이미다졸-4,5-디일기, 치환되어 있어도 되는 1,2,4-트리아졸-1,5-디일기, 치환되어 있어도 되는 1H-피라졸-4,5-디일기, 치환되어 있어도 되는 옥소피롤리딘-1,2-디일기, 치환되어 있어도 되는 디옥소트리아졸리딘-1,2-디일기, 치환되어 있어도 되는 디옥소피라졸리딘-1,2-디일기, 치환되어 있어도 되는 옥소피라졸린-1,2-디일기, 치환되어 있어도 되는 피리딘-2,3-디일기 또는 치환되어 있어도 되는 피라진-2,3-디일기인 ＜1＞ 내지 ＜6＞ 중 어느 하나에 기재된 항종양제.
＜9＞
화합물이, 일반식 [1-2]
[화학식 4]
Figure 112019065587948-pct00004
「식 중, R1 은, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ;
R3b 는, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기를 나타내고 ;
X1b 는, 치환되어 있어도 되는 디하이드로옥소이미다졸-1,5-디일기를 나타내고 ;
고리 A2 는, 고리형 탄화수소기를 나타내고 ;
m2 개의 R4b 는, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ;
m2 는, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.」
로 나타내는 ＜1＞ 내지 ＜5＞ 중 어느 하나에 기재된 항종양제.
＜10＞
화합물이, N-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드, 1-에틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)-N-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 6-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-1-에틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 6-(5-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 6-(5-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소-5-페닐-3-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-2-페닐-1,2,4-트리아졸리딘-3,5-디온, 4-클로로-N-(1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드, 4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 1-에틸-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, N-(3-클로로-4-메틸페닐)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 및 N-(3,4-디메틸페닐)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인, ＜1＞ 에 기재된 항종양제.
＜11＞
종양이 혈액암, 흉선종, 골수종, 간암, 췌암, 난소암, 전립선암, 폐암, 골육종, 대장암, 유방암, 피부암 또는 상피성 세포암인 ＜1＞ 내지 ＜10＞ 중 어느 하나에 기재된 항종양제.
＜12＞
화합물 A 또는 그 염을 포함하는 브로모도메인 저해제.
＜13＞
브로모도메인 저해제가 아세틸화 히스톤과 브로모도메인의 결합을 저해하는, ＜12＞ 에 기재된 브로모도메인 저해제.
＜14＞
브로모도메인이 BET 패밀리 단백질에 포함되는 단백질 도메인인, ＜12＞ 또는 ＜13＞ 에 기재된 브로모도메인 저해제.
＜15＞
화합물 A 또는 그 염을 함유하는, 종양의 치료를 위한 의약 조성물.
＜16＞
화합물 A 또는 그 염을 함유하는, 브로모도메인이 관여하는 질환의 치료를 위한 의약 조성물.
＜17＞
종양의 치료 방법으로서, 화합물 A 또는 그 염의 치료 유효량을, 인간을 포함하는 포유 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법.
＜18＞
브로모도메인이 관여하는 질환의 치료 방법으로서, 화합물 A 또는 그 염의 치료 유효량을, 인간을 포함하는 포유 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법.
＜19＞
종양의 치료에 사용하기 위한, 화합물 A 또는 그 염.
＜20＞
브로모도메인이 관여하는 질환 또는 증상의 치료에 사용하기 위한, 화합물 A 또는 그 염.
＜21＞
종양의 처치를 위한 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그 염의 사용.
＜22＞
브로모도메인이 관여하는 질환의 치료를 위한 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그 염의 사용.
본 발명의 항종양제 및 브로모도메인 저해제는, 우수한 브로모도메인 저해 활성을 갖고, 브로모도메인이 관여하는 종양의 예방 및/또는 치료 등의 처치제로서 유용하다.
도 1 은, 실시예 14 의 화합물을 처리한 MV4-11 세포에 있어서의, c-Myc 유전자의 GAPDH 보정에 의한 mRNA 발현 레벨을 나타내는 그래프이다.
도 2 는, 실시예 14 의 화합물을 처리한 MV4-11 세포에 있어서의, HXIM1 유전자의 GAPDH 보정에 의한 mRNA 발현 레벨을 나타내는 그래프이다.
도 3 은, 실시예 14 의 화합물을 처리한 MV4-11 세포에 있어서의, IL-7R 유전자의 GAPDH 보정에 의한 mRNA 발현 레벨을 나타내는 그래프이다.
도 4 는, 실시예 14 의 화합물을 MV4-11 피하 이식 담암 마우스 모델에 정맥 내 투여했을 때의, 종양 내에 있어서의 c-Myc 유전자의 GAPDH 보정에 의한 mRNA 발현 레벨을 나타내는 그래프이다.
도 5 는, 실시예 14 의 화합물을 MV4-11 피하 이식 담암 마우스 모델에 경구 투여했을 때의, 종양 내에 있어서의 c-Myc 유전자의 GAPDH 보정에 의한 mRNA 발현 레벨을 나타내는 그래프이다.
본 발명에 대하여 이하에 상세히 서술한다.
본 발명에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, ％ 는 질량％ 이다.
본 발명에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, 각 용어는, 다음의 의미를 갖는다.
할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
C1-6 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-6 알킬기를 의미한다.
C1-3 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 의미한다.
C2-6 알케닐기란, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 1,3-부타디에닐, 펜테닐 및 헥세닐기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C2-6 알케닐기를 의미한다.
C2-6 알키닐기란, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C2-6 알키닐기를 의미한다.
C3-8 시클로알킬기란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기 등의 C3-8 시클로알킬기를 의미한다.
C4-8 시클로알케닐기란, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥산디에닐기 등의 C4-8 시클로알케닐기를 의미한다.
아릴기란, 페닐 또는 나프틸기를 의미한다.
아릴 C1-6 알킬기란, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 및 나프틸메틸기 등의 아릴 C1-6 알킬기를 의미한다.
C2-5 알킬렌기란, 에틸리덴, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C2-5 알킬렌기를 의미한다.
C2-4 알킬렌기란, 에틸리덴, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 및 테트라메틸렌기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C2-4 알킬렌기를 의미한다.
C2-3 알킬렌기란, 에틸리덴, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 프로필렌기를 의미한다.
C1-3 알킬렌기란, 메틸렌, 에틸리덴, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 프로필렌기를 의미한다.
C1-6 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-6 알킬옥시기를 의미한다.
아릴옥시기란, 페녹시 또는 나프틸옥시기를 의미한다.
C1-6 알콕시 C1-6 알킬기란, 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸기 등의 C1-6 알킬옥시 C1-6 알킬기를 의미한다.
아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기란, 벤질옥시메틸 및 페네틸옥시메틸기 등의 아릴 C1-6 알킬옥시 C1-6 알킬기를 의미한다.
C2-6 알카노일기란, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C2-6 알카노일기를 의미한다.
아로일기란, 벤조일 또는 나프토일기를 의미한다.
복소 고리형 카르보닐기란, 푸로일, 테노일, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐 또는 피리디닐카르보닐기를 의미한다.
아실기란, 포르밀기, C2-6 알카노일기, 아로일기 또는 복소 고리형 카르보닐기를 의미한다.
C1-6 알콕시카르보닐기란, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 1,1-디메틸프로폭시카르보닐기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-6 알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
아릴옥시카르보닐기란, 페닐옥시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐기를 의미한다.
아릴 C1-6 알콕시카르보닐기란, 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 아릴 C1-6 알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
C1-6 알킬아미노기란, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-6 알킬아미노기를 의미한다.
디(C1-6 알킬)아미노기란, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, (에틸)(메틸)아미노 및 (메틸)(프로필)아미노기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 디(C1-6 알킬)아미노기를 의미한다.
아릴아미노기란, 페닐아미노 또는 나프틸아미노기를 의미한다.
C1-6 알킬티오기란, 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-6 알킬티오기를 의미한다.
아릴티오기란, 페닐티오 또는 나프틸티오기를 의미한다.
C1-6 알킬술포닐기란, 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-6 알킬술포닐기를 의미한다.
C1-3 알킬술포닐기란, 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-3 알킬술포닐기를 의미한다.
아릴술포닐기란, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 또는 나프탈렌술포닐기를 의미한다.
C1-6 알킬술포닐옥시기란, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 및 프로필술포닐옥시기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-6 알킬술포닐옥시기를 의미한다.
아릴술포닐옥시기란, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 나프탈렌술포닐옥시기를 의미한다.
실릴기란, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 트리부틸실릴기를 의미한다.
고리형 아미노기란, 예를 들어, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 디하이드로티아디아졸릴, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 벤조모르폴리닐, 디하이드로피리드옥사지닐 및 퀴누클리디닐 등의 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 1 개 이상의 질소 원자를 포함하고, 추가로 1 개 이상의 산소 원자 또는 황 원자를 포함해도 되는 고리형 아미노기를 의미한다.
고리형 탄화수소기란, C3-8 시클로알킬기, C4-8 시클로알케닐기 또는 아릴기를 의미한다.
단고리의 함질소 복소 고리형기란, 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피페리딜, 옥소피페리딜, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피리딜, 피리딜, 호모피페리디닐, 옥타하이드로아조시닐, 이미다졸리디닐, 옥소이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 디하이드로옥소이미다졸릴, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아졸리디닐, 디옥소트리아졸리디닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴기 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 질소 원자만을 포함하는 단고리의 함질소 복소 고리형기를 의미한다.
단고리의 함산소 복소 고리형기란, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 옥소테트라하이드로푸릴, 푸릴, 테트라하이드로피라닐, 옥소테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐 또는 피라닐기를 의미한다.
단고리의 함황 복소 고리형기란, 테트라하이드로티에닐, 옥소테트라하이드로티에닐 또는 티에닐기를 의미한다.
단고리의 함질소·산소 복소 고리형기란, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥소이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 모르폴리닐기 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 단고리의 함질소·산소 복소 고리형기를 의미한다.
단고리의 함질소·황 복소 고리형기란, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오모르폴리닐, 1-옥사이드티오모르폴리닐 및 1,1-디옥사이드티오모르폴리닐기 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 황 원자만을 포함하는 단고리의 함질소·황 복소 고리형기를 의미한다.
단고리의 복소 고리형기란, 단고리의 함질소 복소 고리형기, 단고리의 함산소 복소 고리형기, 단고리의 함황 복소 고리형기, 단고리의 함질소·산소 복소 고리형기 또는 단고리의 함질소·황 복소 고리형기를 의미한다.
2 고리형 함질소 복소 고리형기란, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 옥소이소인돌리닐, 이소인돌릴, 피롤로피리디닐, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 옥소테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 옥소디하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥소옥타하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 옥소테트라하이드로퀴녹살리닐, 하이드로퀴녹살리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐 및 퀴누클리디닐기 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 질소 원자만을 포함하는 2 고리형의 함질소 복소 고리형기를 의미한다.
2 고리형 함산소 복소 고리형기란, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 옥소-2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 옥소크로마닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 옥소이소크로마닐, 1,3-벤조디옥소릴, 1,3-벤조디옥사닐 및 1,4-벤조디옥사닐기 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 산소 원자만을 포함하는 2 고리형의 함산소 복소 고리형기를 의미한다.
2 고리형 함황 복소 고리형기란, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 옥소-2,3-디하이드로벤조티에닐 및 벤조티에닐기 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 황 원자만을 포함하는 2 고리형의 함황 복소 고리형기를 의미한다.
2 고리형 함질소·산소 복소 고리형기란, 디하이드로벤조옥사졸릴, 옥소디하이드로벤조옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조모르폴리닐, 옥소벤조모르폴리닐, 디하이드로피라노피리딜, 옥소디하이드로피라노피리딜, 디하이드로디옥시노피리딜, 옥소디하이드로디옥시노피리딜 및 디하이드로피리드옥사지닐기 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 2 고리형의 함질소·산소 복소 고리형기를 의미한다.
2 고리형 함질소·황 복소 고리형기란, 디하이드로벤조티아졸릴, 옥소디하이드로벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴 및 벤조티아디아졸릴기 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 황 원자를 포함하는 2 고리형의 함질소·황 복소 고리형기를 의미한다.
2 고리형 복소 고리형기란, 2 고리형의 함질소 복소 고리형기, 2 고리형의 함산소 복소 고리형기, 2 고리형의 함황 복소 고리형기, 2 고리형의 함질소·산소 복소 고리형기 또는 2 고리형의 함질소·황 복소 고리형기를 의미한다.
복소 고리형기란, 단고리의 복소 고리형기 또는 2 고리형 복소 고리형기를 의미한다.
C3-8 시클로알칸이란, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 또는 시클로옥탄을 의미한다.
C4-8 시클로알켄이란, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥센, 시클로헥사디엔 및 시클로헵텐 등의 C4-8 시클로알켄을 의미한다.
고리형 탄화수소란, C3-8 시클로알칸, C4-8 시클로알켄, 벤젠 또는 나프탈렌을 의미한다.
함질소 복소 고리란, 아제티딘, 피롤리딘, 옥소피롤리딘, 피롤린, 피롤, 피페리딘, 옥소피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피리딘, 옥소디하이드로피리딘, 피리딘, 호모피페리딘, 옥타하이드로아조신, 이미다졸리딘, 옥소이미다졸리딘, 이미다졸린, 디하이드로옥소이미다졸, 이미다졸, 피라졸리딘, 디옥소피라졸리딘, 피라졸린, 옥소피라졸린, 피라졸, 피페라진, 호모피페라진, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아졸리딘, 디옥소트리아졸리딘, 트리아졸, 테트라졸, 1H-벤즈이미다졸 및 퀴녹살린 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 질소 원자만을 포함하는 함질소 복소 고리를 의미한다.
함산소 복소 고리란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥소테트라하이드로푸란, 푸란, 테트라하이드로피란, 옥소테트라하이드로피란, 디하이드로피란 또는 피란을 의미한다.
함황 복소 고리란, 테트라하이드로티오펜, 옥소테트라하이드로티오펜 또는 티오펜을 의미한다.
함질소·산소 복소 고리란, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥소이소옥사졸, 옥사디아졸 및 모르폴린 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 단고리의 함질소·산소 복소 고리를 의미한다.
함질소·황 복소 고리란, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 티오모르폴린, 1-옥사이드티오모르폴린 및 1,1-디옥사이드티오모르폴린 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 상기 고리를 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 황 원자만을 포함하는 단고리의 함질소·황 복소 고리를 의미한다.
복소 고리란, 함질소 복소 고리, 함산소 복소 고리, 함황 복소 고리, 함질소·산소 복소 고리 또는 함질소·황 복소 고리를 의미한다.
인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 2 가의 고리형 탄화수소기란, 시클로프로판-1,2-디일, 시클로부탄-1,2-디일, 시클로부텐-1,2-디일, 시클로펜탄-1,2-디일, 시클로펜텐-1,2-디일, 시클로펜타디엔-1,2-디일, 시클로헥산-1,2-디일, 시클로헥센-1,2-디일, 시클로헥사디엔-1,2-디일, 시클로헵탄-1,2-디일, 시클로헵텐-1,2-디일, 시클로옥탄-1,2-디일, 벤젠-1,2-디일, 나프탈렌-1,2-디일 및 나프탈렌-2,3-디일 등의, 고리형 탄화수소로부터 인접하는 2 개의 원자에 결합하는 2 개의 수소 원자를 제외하여 생기는 기를 의미한다.
인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 2 가의 복소 고리형기란, 아제티딘-1,2-디일, 피롤리딘-1,2-디일, 옥소피롤리딘-1,2-디일, 옥소피롤리딘-3,4-디일, 피롤린-3,4-디일, 피롤-3,4-디일, 피페리딘-2,3-디일, 피페리딘-3,4-디일, 옥소피페리딘-2,3-디일, 테트라하이드로피리딘-1,2-디일, 테트라하이드로피리딘-2,3-디일, 테트라하이드로피리딘-3,4-디일, 디하이드로피리딘-2,3-디일, 디하이드로피리딘-3,4-디일, 디하이드로피리딘-1,2-디일, 옥소디하이드로피리딘-1,2-디일, 피리딘-2,3-디일, 피리딘-3,4-디일, 호모피페리딘-2,3-디일, 호모피페리딘-3,4-디일, 옥타하이드로아조신-2,3-디일, 이미다졸리딘-1,5-디일, 옥소이미다졸리딘-1,5-디일, 1,2-디하이드로이미다졸-3,4-디일, 4,5-디하이드로이미다졸-1,2-디일, 디하이드로옥소이미다졸-1,5-디일, 2H-이미다졸-4,5-디일, 이미다졸-1,2-디일, 이미다졸-1,5-디일, 이미다졸-4,5-디일, 피라졸리딘-1,2-디일, 디옥소피라졸리딘-1,2-디일, 피라졸린-1,2-디일, 옥소피라졸린-1,2-디일, 피라졸린-1,5-디일, 1H-피라졸-3,4-디일, 1H-피라졸-4,5-디일, 1H-피라졸-1,5-디일, 피페라진-1,2-디일, 피페라진-2,3-디일, 호모피페라진-1,2-디일, 호모피페라진-2,3-디일, 피라진-2,3-디일, 피리다진-3,4-디일, 피리미딘-4,5-디일, 1,2,4-트리아졸리딘-1,2-디일, 디옥소트리아졸리딘-1,2-디일, 1,2,3-트리아졸-1,5-디일, 1,2,4-트리아졸-1,5-디일, 1,2,4-트리아졸-3,4-디일, 테트라졸-1,5-디일, 1H-벤즈이미다졸-1,2-디일, 퀴녹살린-2,3-디일, 옥세탄-2,3-디일, 테트라하이드로푸란-2,3-디일, 옥소테트라하이드로푸란-2,3-디일, 푸란-2,3-디일, 테트라하이드로피란-2,3-디일, 옥소테트라하이드로피란-2,3-디일, 디하이드로피란-2,3-디일, 피란-2,3-디일, 테트라하이드로티오펜-2,3-디일, 옥소테트라하이드로티오펜-2,3-디일, 티오펜-3,4-디일, 옥사졸-4,5-디일, 이소옥사졸-3,4-디일, 디하이드로옥소이소옥사졸-3,4-디일, 1,2,3-옥사디아졸-4,5-디일, 모르폴린-2,3-디일, 모르폴린-3,4-디일, 티아졸-4,5-디일, 이소티아졸-4,5-디일, 1,2,3-티아디아졸-4,5-디일, 티오모르폴린-2,3-디일, 1-옥사이드티오모르폴린-2,3-디일, 1,1-디옥사이드티오모르폴린-2,3-디일 등의, 옥소기로 치환되어 있어도 되는, 복소 고리로부터 인접하는 2 개의 원자에 결합하는 2 개의 수소 원자를 제외하여 생기는 기를 의미한다.
탈리기란, 할로겐 원자, C1-6 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 의미한다. C1-6 알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
치환기군 A : 할로겐 원자, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 술파모일기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 아실기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C4-8 시클로알케닐기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬술포닐기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴술포닐기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴아미노기, 시아노기, 보호되어 있어도 되는 아미노기, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기, 옥소기.
치환기군 B : 할로겐 원자, 아실기, 치환기군 C 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기군 C 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기군 C 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 치환기군 C 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환기군 C 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기, 시아노기, 보호되어 있어도 되는 아미노기, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기, 옥소기.
치환기군 C : 할로겐 원자, 보호되어 있어도 되는 아미노기, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기.
하이드록실 보호기로는, 통상적인 하이드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들어, 그린즈·프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) 제 5 판, 제 17 ∼ 471 페이지, 2014년, 존·와일리·앤드·선즈사 (John Wiley & Sons, INC.) 에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, C1-6 알킬기, 아릴 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아릴 C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 실릴기, 테트라하이드로푸릴기 또는 테트라하이드로피라닐기를 들 수 있다. 이들 기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
카르복실 보호기로는, 통상적인 카르복실 보호기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들어, 그린즈·프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) 제 5 판, 제 686 ∼ 836 페이지, 2014년, 존·와일리·앤드·선즈사 (John Wiley & Sons, INC.) 에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, C1-6 알킬기, 아릴 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아릴 C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 또는 실릴기를 들 수 있다. 이들 기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
아미노 보호기로는, 통상적인 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들어, 그린즈·프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) 제 5 판, 제 895 ∼ 1193 페이지, 2014년, 존·와일리·앤드·선즈사 (John Wiley & Sons, INC.) 에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 아릴 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아릴 C1-6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기를 들 수 있다. 이들 기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
지방족 탄화수소류란, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 또는 에틸시클로헥산을 의미한다.
할로겐화탄화수소류란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄을 의미한다.
에테르류란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디에틸렌글리콜디에틸에테르를 의미한다.
알코올류란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 2-메틸-2-프로판올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 디에틸렌글리콜을 의미한다.
케톤류란, 아세톤, 2-부타논 또는 4-메틸-2-펜타논을 의미한다.
에스테르류란, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산이소프로필 또는 아세트산부틸을 의미한다.
아미드류란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈을 의미한다.
니트릴류란, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 의미한다.
술폭시드류란, 디메틸술폭시드 또는 술포란을 의미한다.
방향족 탄화수소류란, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌을 의미한다.
무기 염기란, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 인산삼칼륨, 아세트산칼륨, 불화세슘 또는 탄산세슘을 의미한다.
유기 염기란, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, tert-부톡시나트륨, tert-부톡시칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데카-7-엔 (DBU), 피리딘, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 또는 4-메틸모르폴린을 의미한다.
본 발명은, 일반식 [1] 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 포함하는 항종양제 및 브로모도메인 저해제이다.
본 발명에 있어서 종양 (tumor) 이란, 양성 종양 (benign tumor), 악성 종양 (malignant tumor), 암 또는 암 (cancer) 등을 포함하는 개념이다.
본 발명에 있어서 항종양제란, 바람직하게는 항악성 종양제이고, 제암제 또는 항암제 등을 포함하는 개념이다. 본 발명의 항종양제는, 암을 예방 및/또는 치료하는 목적으로, 암종을 축소 혹은 소멸시키거나 또는 암종을 증대시키지 않는 효과를 갖는 것이다.
예방이란, 발증의 저해, 발증 리스크의 저감 또는 발증의 지연 등을 의미한다.
치료란, 대상이 되는 질환 또는 상태의 개선 또는 진행의 억제 (유지 또는 지연) 등을 의미한다.
처치란, 각종 질환에 대한 예방 또는 치료 등을 의미한다.
처치제란, 각종 질환에 대하여 예방 또는 치료 등의 목적으로 제공되는 물질을 의미한다.
처치의 대상은, 그 처치의 필요가 있는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다.
본 발명의 항종양제는, 적응되는 종양의 종류를 불문한다. 구체예로는, 혈액암, 흉선종, 골수종, 간암, 췌암, 난소암, 전립선암, 폐암, 골육종, 대장암, 유방암, 피부암 또는 상피성 세포암을 들 수 있고, 바람직하게는 혈액암, 흉선종, 자궁암, 폐암, 대장암 또는 췌장암을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 혈액암 또는 흉선종을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 혈액암이란 림프종, 백혈병을 포함하는 것이고, 바람직한 예로는 급성 골수성 백혈병을 들 수 있다.
본 발명의 항종양제 및 브로모도메인 저해제는, 아세틸화 히스톤과 단백질 중의 브로모도메인의 결합을 저해하는 것으로 추정된다.
브로모도메인과, 아세틸화 단백질의 결합을 저해하는 화합물, 보다 구체적으로는, 아세틸화리신 잔기의 결합을 저해하는 화합물이 발견되어 있다. 이와 같은 화합물은, 본 명세서 중에서 「브로모도메인 저해제」라고 칭해진다.
본 발명에 있어서는 히스톤 H3 또는 히스톤 H4 가 아세틸화된 아세틸화 히스톤 H3 또는 아세틸화 히스톤 H4 와 브로모도메인 함유 단백질의 결합을 저해하는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 브로모도메인 함유 단백질은, BET 패밀리에 속하는 단백질인 것이 바람직하다. BET 패밀리 단백질은 인간 유래 이외에도, 파리 유래, 이스트균 유래의 단백질 등이 알려져 있지만, 본 발명에 있어서는 인간 유래의 BET 패밀리 단백질과 아세틸화 히스톤의 결합을 저해하는 것으로 추정되는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 인간 유래의 BET 패밀리 단백질의 구체예로는, BRD2, BRD3, BRD4 또는 BRDT 를 들 수 있고, BRD2, BRD3 또는 BRD4 를 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한 본 발명은, 상기의 화합물 A 또는 그 염을 함유하는, 종양의 치료를 위한 의약 조성물 및 브로모도메인이 관여하는 질환의 치료를 위한 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 관점에서는, 상기의 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그 염의 사용 ; 종양의 치료 방법으로서, 상기 화합물 A 또는 그 염의 치료 유효량을, 인간을 포함하는 포유 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법 ; 브로모도메인이 관여하는 질환의 치료 방법으로서, 상기 화합물 A 또는 그 염의 치료 유효량을, 인간을 포함하는 포유 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
브로모도메인이 관여하는 질환이란, 브로모도메인을 저해함으로써 예방 또는 치료가 가능한 모든 질환을 의미한다.
브로모도메인이 관여하는 질환으로는, 예를 들어, 종양을 들 수 있다. 그 종양으로는, 예를 들어, 혈액암, 흉선종, 골수종, 간암, 췌암, 난소암, 전립선암, 폐암, 골육종, 대장암, 유방암, 피부암 또는 상피성 세포암을 들 수 있다.
본 발명은, 브로모도메인 저해제가 적응되는 질환 또는 병태의 치료에 있어서 유용성을 갖는다고 생각되고 있지만, 종양에 대한 적응이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 바람직한 화합물로는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
일반식 [1]
[화학식 5]
Figure 112019065587948-pct00005
R1 은, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이다.
R1 의 C1-6 알킬기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R1 이, C1-6 알킬기인 화합물이 바람직하고, C1-3 알킬기인 화합물이 보다 바람직하고, 에틸기인 화합물이 더욱 바람직하다.
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이다.
R2 의 C1-6 알킬기는, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R2 가, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물이 보다 바람직하고, 수소 원자인 화합물이 더욱 바람직하다.
R3 은, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C4-8 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기이다.
R3 의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-8 시클로알킬기, C4-8 시클로알케닐기, 아릴기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기 및 복소 고리형기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R3 이, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C4-8 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기인 화합물이 바람직하다.
R3 이, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기인 화합물이 보다 바람직하다.
R3 이, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기인 화합물이 더욱 바람직하다.
R3 이, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기인 화합물이 더욱더 바람직하다.
R3 이, 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기인 화합물이 특히 바람직하다.
R3 이, 하기 식
[화학식 6]
Figure 112019065587948-pct00006
「식 중, R9 및 * 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 으로 나타내는 복소 고리형기인 화합물이 가장 바람직하다.
R9 는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이다.
R9 의 C1-6 알킬기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R9 가, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인 화합물이 바람직하다.
R9 가, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인 화합물이 보다 바람직하다.
R9 가, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기인 화합물이 더욱 바람직하다.
Z1, Z2 및 Z3 은, 동일 또는 상이하고, 질소 원자 또는 일반식 CR5 「식 중, R5 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기이다.
Z1, Z2 및 Z3 이, 일반식 CR5 「식 중, R5 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기인 화합물이 바람직하고, CH 인 화합물이 보다 바람직하다.
R5 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이다.
R5 의 C1-6 알킬기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R5 가, 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화합물이 바람직하고, 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
X1 은, (1) 일반식 C(=O)N(R6) 「식 중, R6 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 으로 나타내는 기, (2) 일반식 N(R7)C(=O) 「식 중, R7 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기, (3) 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 고리형 탄화수소기 또는 (4) 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 복소 고리형기이다.
X1 의 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 고리형 탄화수소기 및 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 복소 고리형기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
X1 이, (2) 일반식 N(R7)C(=O) 「식 중, R7 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기, 또는, (4) 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 복소 고리형기인 화합물이 바람직하다.
R7 은, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이다. 또는, R7 은, 고리 A 의 1 개의 치환기 R4 와 하나로 되어, 치환되어 있어도 되는 C2-4 알킬렌기, 일반식 O-Y1 「식 중, Y1 은 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기, 일반식 S(O)n-Y2 「식 중, Y2 및 n 은 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기 혹은 일반식 N(R8)-Y3 「식 중, Y3 및 R8 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 으로 나타내는 기이다.
R7 의 C1-6 알킬기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R7 이 고리 A 의 1 개의 치환기 R4 와 하나로 되어 형성하는 C2-4 알킬렌기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R7 이, 아미노 보호기 혹은 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 또는, 고리 A 의 1 개의 치환기 R4 와 하나로 되어, 치환되어 있어도 되는 C2-3 알킬렌기, 일반식 O-Y1a 「식 중, Y1a 는 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기 혹은 일반식 S(O)n-Y2a 「식 중, Y2a 및 n 은 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기 혹은 일반식 N(R8a)-Y3a 「식 중, Y3a 및 R8a 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기인 화합물이 바람직하다.
R7 이, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 또는, 고리 A 의 1 개의 치환기 R4 와 하나로 되어, 치환되어 있어도 되는 C2-3 알킬렌기 혹은 일반식 N(R8a)-Y3a 「식 중, Y3a 및 R8a 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기인 화합물이 보다 바람직하다.
R7 이, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 또는, 고리 A 의 1 개의 치환기 R4 와 하나로 되어, 치환되어 있어도 되는 C2-3 알킬렌기인 화합물이 더욱 바람직하다.
R7 이, 하이드록실기, 아릴기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인 화합물이 더욱더 바람직하다.
Y1 은, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기이다.
Y1 의 C1-3 알킬렌기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
Y1 이, C1-3 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, 에틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
Y1a 는, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기이다.
Y1a 의 C1-3 알킬렌기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
Y1a 가, C1-3 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, 에틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
Y2 는, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기이다.
Y2 의 C1-3 알킬렌기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
Y2 가, C1-3 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, 에틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
Y2a 는, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기이다.
Y2a 의 C1-3 알킬렌기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
Y2a 가, C1-3 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, 에틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
Y3 은, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기이다.
Y3 의 C1-3 알킬렌기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
Y3 이, C1-3 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, 에틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
Y3a 는, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기이다.
Y3a 의 C1-3 알킬렌기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
Y3a 가, C1-3 알킬렌기인 화합물이 바람직하고, 에틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
n 은, 0 ∼ 2 의 정수이다.
n 이, 0 또는 2 인 화합물이 바람직하고, 0 인 화합물이 보다 바람직하다.
R8 은, 수소 원자, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 아릴기이다.
R8 의 C1-6 알킬기 및 아릴기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R8 이, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
R8a 는, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이다.
R8a 의 C1-6 알킬기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R8a 가, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
다른 양태로서, X1 이, 일반식 N(R7)C(=O) 「식 중, R7 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기인 화합물이 바람직하다.
X1 이, 일반식 N(R7a)C(=O) 「식 중, R7a 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기인 화합물이 보다 바람직하다.
R7 및 R7a 의 바람직한 범위는, 일반식 [1] 로 나타내는 화합물의 R7 의 범위와 동일하다.
다른 양태로서, X1 이, 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 복소 고리형기인 화합물이 바람직하다.
X1 이, 치환되어 있어도 되는 디하이드로옥소이미다졸-1,5-디일기, 치환되어 있어도 되는 이미다졸-1,2-디일기, 치환되어 있어도 되는 이미다졸-4,5-디일기, 치환되어 있어도 되는 1,2,4-트리아졸-1,5-디일기, 치환되어 있어도 되는 1H-피라졸-4,5-디일기, 치환되어 있어도 되는 옥소피롤리딘-1,2-디일기, 치환되어 있어도 되는 디옥소트리아졸리딘-1,2-디일기, 치환되어 있어도 되는 디옥소피라졸리딘-1,2-디일기, 치환되어 있어도 되는 옥소피라졸린-1,2-디일기, 치환되어 있어도 되는 피리딘-2,3-디일기 또는 치환되어 있어도 되는 피라진-2,3-디일기인 화합물이 보다 바람직하다.
X1 이, 치환되어 있어도 되는 디하이드로옥소이미다졸-1,5-디일기인 화합물이 더욱 바람직하다.
X1 의 디하이드로옥소이미다졸-1,5-디일기, 이미다졸-1,2-디일기, 이미다졸-4,5-디일기, 1,2,4-트리아졸-1,5-디일기, 1H-피라졸-4,5-디일기, 옥소피롤리딘-1,2-디일기, 디옥소트리아졸리딘-1,2-디일기, 디옥소피라졸리딘-1,2-디일기, 옥소피라졸린-1,2-디일기, 피리딘-2,3-디일기 및 피라진-2,3-디일기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
또한, 다른 양태로서, X1 이, 일반식 C(=O)N(R6) 「식 중, R6 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 으로 나타내는 기, 또는, 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 고리형 탄화수소기인 화합물이 바람직하다.
고리 A 는, 고리형 탄화수소기 또는 복소 고리형기이다.
고리 A 가, 고리형 탄화수소기인 화합물이 바람직하고, 아릴기인 화합물이 보다 바람직하고, 페닐기인 화합물이 더욱 바람직하다.
m 개의 R4 는, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C4-8 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴옥시기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 치환되어 있어도 되는 아릴아미노기, 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 치환되어 있어도 되는 술파모일기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬티오기, 치환되어 있어도 되는 아릴티오기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬술포닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴술포닐기, 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기, 보호되어 있어도 되는 아미노기, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기이다. 여기서, 인접하는 2 개의 R4 는, 하나로 되어, 치환되어 있어도 되는 C2-5 알킬렌기를 형성해도 되고, 또한, 1 개의 R4 는, R7 과 하나로 되어, 치환되어 있어도 되는 C2-4 알킬렌기, 일반식 O-Y1 「식 중, Y1 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기, 일반식 S(O)n-Y2 「식 중, Y2 및 n 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기 또는 일반식 N(R8)-Y3 「식 중, Y3 및 R8 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 으로 나타내는 기를 형성해도 된다.
R4 의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C4-8 시클로알케닐기, 아릴기, C1-6 알콕시기, 아릴옥시기, C1-6 알킬아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 아릴아미노기, 카르바모일기, 술파모일기, C1-6 알킬티오기, 아릴티오기, C1-6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 복소 고리형기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
인접하는 2 개의 R4 가 하나로 되어 형성하는 C2-5 알킬렌기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R4 가, R7 과 하나로 되어 형성하는 C2-4 알킬렌기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
m 개의 R4 가, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노 보호기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C4-8 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 치환되어 있어도 되는 아릴아미노기, 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 치환되어 있어도 되는 술파모일기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬술포닐기, 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기, 보호되어 있어도 되는 아미노기, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기,
인접하는 2 개의 R4 가 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-5 알킬렌기, 1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-3 알킬렌기,
1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 일반식 O-Y1a 「식 중, Y1a 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기,
1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 일반식 S(O)n-Y2a 「식 중, Y2a 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기, 또는
1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 일반식 N(R8a)-Y3a 「식 중, R8a 및 Y3a 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기인 화합물이 바람직하다.
m 개의 R4 가, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 시아노기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기, 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬술포닐기, 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기, 보호되어 있어도 되는 아미노기, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기,
인접하는 2 개의 R4 가 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-5 알킬렌기, 1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-3 알킬렌기, 또는,
1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 일반식 N(R8a)-Y3a 「식 중, R8a 및 Y3a 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기인 화합물이 보다 바람직하다.
m 개의 R4 가, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 시아노기, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬술포닐기, 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기, 보호되어 있어도 되는 아미노기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기, 인접하는 2 개의 R4 가 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-5 알킬렌기, 1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-3 알킬렌기, 또는,
1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 일반식 N(R8a)-Y3a 「식 중, R8a 및 Y3a 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기인 화합물이 더욱 바람직하다.
m 은, 0 ∼ 5 의 정수이다.
m 이, 0 ∼ 2 의 정수인 화합물이 바람직하다.
다른 양태로서, 화합물이 일반식 [1-1]
[화학식 7]
Figure 112019065587948-pct00007
「식 중, R1, R3a, R4a, R7a, A1 및 m1 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
R1 의 바람직한 범위는, 일반식 [1] 로 나타내는 화합물의 R1 의 범위와 동일하다.
R3a 는, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기이다.
R3a 의 C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기 및 복소 고리형기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R3a 가, 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기인 화합물이 바람직하다.
R3a 가, 하기 식
[화학식 8]
Figure 112019065587948-pct00008
「식 중, R9 및 * 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 으로 나타내는 복소 고리형기인 화합물이 보다 바람직하다.
R9 는, 수소 원자, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이다.
R9 의 바람직한 범위는, 일반식 [1] 로 나타내는 화합물의 R9 의 범위와 동일하다.
R7a 는, 아미노 보호기 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이다.
R7a 의 C1-6 알킬기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R7a 가, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기인 화합물이 바람직하다.
R7a 가, 하이드록실기, 아릴기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인 화합물이 보다 바람직하다.
고리 A1 은, 고리형 탄화수소기이다.
고리 A1 이, 아릴기인 화합물이 바람직하고, 페닐기인 화합물이 보다 바람직하다.
m1 개의 R4a 는, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 시아노기, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬술포닐기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기,
인접하는 2 개의 R4a 가 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-5 알킬렌기,
1 개의 R4a 가 R7a 와 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-3 알킬렌기,
1 개의 R4a 가 R7a 와 하나로 되어 형성하는 일반식 O-Y1a 「식 중, 산소 원자는 고리 A1 에 결합하고, Y1a 는 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타낸다.」 로 나타내는 기,
1 개의 R4a 가 R7a 와 하나로 되어 형성하는 일반식 S(O)n-Y2a 「식 중, 황 원자는 고리 A1 에 결합하고, Y2a 는 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고, n 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.」 로 나타내는 기, 또는,
1 개의 R4a 가 R7a 와 하나로 되어 형성하는 일반식 N(R8a)-Y3a 「식 중, 질소 원자는 고리 A1 에 결합하고, R8a 및 Y3a 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기이다.
R4a 의 C1-3 알킬기, 카르바모일기 및 C1-3 알킬술포닐기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
m1 개의 R4a 는, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 시아노기, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬술포닐기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기,
인접하는 2 개의 R4a 가 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-5 알킬렌기,
1 개의 R4a 가 R7a 와 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-3 알킬렌기, 또는,
1 개의 R4a 가 R7a 와 하나로 되어 형성하는 일반식 N(R8a)-Y3a 「식 중, R8a 및 Y3a 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 기인 화합물이 바람직하다.
m1 개의 R4a 는, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 시아노기, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬기, 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬술포닐기, 보호되어 있어도 되는 카르복실기,
인접하는 2 개의 R4a 가 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-5 알킬렌기,
1 개의 R4a 가 R7a 와 하나로 되어 형성하는 치환되어 있어도 되는 C2-3 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
R8a 는, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기이다.
R8a 의 C1-6 알킬기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R8a 가, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
m1 은, 0 ∼ 2 의 정수이다.
Y1a 의 바람직한 범위는, 일반식 [1] 로 나타내는 화합물의 Y1a 의 범위와 동일하다.
Y2a 의 바람직한 범위는, 일반식 [1] 로 나타내는 화합물의 Y2a 의 범위와 동일하다.
Y3a 의 바람직한 범위는, 일반식 [1] 로 나타내는 화합물의 Y3a 의 범위와 동일하다.
n 의 바람직한 범위는, 일반식 [1] 로 나타내는 화합물의 n 의 범위와 동일하다.
다른 양태로서, 화합물이 일반식 [1-2]
[화학식 9]
Figure 112019065587948-pct00009
「식 중, R1, R3b, R4b, X1b, A2 및 m2 는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
R1 의 바람직한 범위는, 일반식 [1] 로 나타내는 화합물의 R1 의 범위와 동일하다.
R3b 는, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기이다.
R3b 의 C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기 및 복소 고리형기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R3b 의 바람직한 범위는, 일반식 [1-1] 로 나타내는 화합물의 R3a 의 범위와 동일하다.
X1b 는, 치환되어 있어도 되는 디하이드로옥소이미다졸-1,5-디일기이다.
X1b 의 디하이드로옥소이미다졸-1,5-디일기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
X1b 가, 하기 식
[화학식 10]
Figure 112019065587948-pct00010
「식 중, R10 은, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기를 나타내고, R11 은, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기를 나타내고, * 는 결합 위치를 나타낸다.」 으로 나타내는 치환되어 있어도 되는 디하이드로옥소이미다졸-1,5-디일기인 화합물이 바람직하다.
R10 의 C1-6 알킬기, 아릴기 및 복소 고리형기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R10 이, 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 치환되어 있어도 되는 아릴기인 화합물이 보다 바람직하고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인 화합물이 더욱 바람직하고, 수소 원자인 화합물이 더욱더 바람직하다.
R11 의 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 아릴기 및 복소 고리형기는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.
R11 이, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기인 화합물이 보다 바람직하고, 수소 원자인 화합물이 더욱 바람직하다.
R10 이, 수소 원자이고, R11 이, 수소 원자인 화합물이, 특히 바람직하다.
고리 A2 는, 고리형 탄화수소기이다.
고리 A2 가, 아릴기인 화합물이 바람직하고, 페닐기인 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명 중의 바람직한 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
N-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드, 1-에틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)-N-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 6-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-1-에틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 6-(5-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 6-(5-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소-5-페닐-3-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-2-페닐-1,2,4-트리아졸리딘-3,5-디온, 4-클로로-N-(1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드, 4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 1-에틸-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, N-(3-클로로-4-메틸페닐)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, N-(3,4-디메틸페닐)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드.
N-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드, 1-에틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)-N-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 6-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-1-에틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 6-(5-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 6-(5-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소-5-페닐-3-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-2-페닐-1,2,4-트리아졸리딘-3,5-디온 및 4-클로로-N-(1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드로부터 선택되는 적어도 1 종의 화합물 또는 그 염인 것이 보다 바람직하고,
6-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-1-에틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 6-(5-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 6-(5-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 및 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소-5-페닐-3-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온으로부터 선택되는 적어도 1 종의 화합물 또는 그 염인 것이 특히 바람직하다.
일반식 [1] 로 나타내는 화합물의 염으로는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 하이드록실 혹은 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염 ; 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 아스파르트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산과의 염 ; 그리고 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로는, 예를 들어, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염 ; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염 ; 암모늄염 ; 그리고 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, 4-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서, 바람직한 염으로는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
일반식 [1] 로 나타내는 화합물에 있어서, 이성체 (예를 들어, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등) 가 존재하는 경우, 본 발명은, 그들 이성체를 포함하고, 또, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정을 포함하는 것이다.
다음으로 본 발명 화합물의 제조 방법에 대하여 설명한다.
본 발명 화합물은, 자체 공지된 방법을 조합함으로써 제조되는데, 예를 들어, 다음에 나타내는 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
[제조 방법 1]
[화학식 11]
Figure 112019065587948-pct00011
「식 중, L1 은, 하이드록실기 또는 탈리기를 나타내고 ; R1, R2, R3, R4, R6, Z1, Z2, Z3, A 및 m 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
(1-1) L1 이 하이드록실기인 경우
일반식 [3] 으로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, p-클로로벤조산 등이 알려져 있다.
일반식 [1a] 로 나타내는 화합물은, 축합제 또는 산할로겐화물의 존재하, 염기의 존재하, 일반식 [2] 로 나타내는 화합물에 일반식 [3] 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류 및 아미드류를 들 수 있고, 할로겐화탄화수소류 및 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [2] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로는, 유기 염기를 들 수 있고, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 4-메틸모르폴린이 보다 바람직하고, N,N-디이소프로필에틸아민 및 4-메틸모르폴린이 더욱 바람직하다.
염기의 사용량은, 일반식 [2] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 축합제로는, 예를 들어, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), N,N'-디-(tert-부틸)카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-(tert-부틸)-N'-에틸카르보디이미드 (BEC), N-시클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 (CMC) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 등의 카르보디이미드류 ; 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 및 1,1'-카르보닐디(1,2,4-트리아졸) (CDT) 등의 이미다졸륨류 ; 디페닐포스포릴아지드 등의 산아지드류 ; 디에틸포스포릴시아나이드 등의 산시아나이드류 ; 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 ; O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBPyU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(펜타메틸렌)우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBPipU), O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HCTU), O-(3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HDBTU), O-(2-옥소-1(2H)피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (TPTU), O-((에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HOTU), O-((에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TOTU), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-숙신이미딜)우로늄헥사플루오로포스페이트 (HSTU), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-숙신이미딜)우로늄테트라플루오로보레이트 (TSTU) 디피롤리디노(N-숙신이미딜옥시)카르베늄헥사플루오로포스페이트 (HSPyU) 및 S-(1-옥사이드-2-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸티오우로늄테트라플루오로보레이트 (TOTT) 등의 우로늄류를 들 수 있다.
바람직한 축합제로는, 카르보디이미드류를 들 수 있고, EDC 가 보다 바람직하다.
축합제의 사용량은, 일반식 [2] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 배몰이면 된다.
축합제로서 카르보디이미드류를 사용하는 경우, 첨가제를 첨가하는 것이 바람직하다.
첨가제로는, 예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT) 및 에틸(하이드록시이미노)시아노아세테이트를 들 수 있고, HOBT 및 에틸(하이드록시이미노)시아노아세테이트가 바람직하다.
첨가제의 사용량은, 일반식 [2] 로 나타내는 화합물에 대하여, 0.01 ∼ 10 배몰, 바람직하게는 0.1 ∼ 1 배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 산할로겐화물로는, 예를 들어, 옥살릴클로라이드 ; 염화아세틸 및 트리플루오로아세틸클로라이드 등의 카르복실산할로겐화물류 ; 염화메탄술포닐 및 염화토실 등의 술폰산할로겐화물류 ; 클로로포름산에틸 및 클로로포름산이소부틸 등의 클로로포름산에스테르류를 들 수 있다.
일반식 [3] 으로 나타내는 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [2] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는, 0 ∼ 100 ℃ 에서 30 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
(1-2) L1 이 탈리기인 경우
일반식 [3] 으로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, p-클로로벤조산클로라이드 등이 알려져 있다.
일반식 [1a] 로 나타내는 화합물은, 염기의 존재하, 일반식 [2] 로 나타내는 화합물에 일반식 [3] 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류 및 에스테르류를 들 수 있고, 할로겐화탄화수소류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [2] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로는, 유기 염기를 들 수 있고, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린 및 피리딘이 보다 바람직하고, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린 및 피리딘이 더욱 바람직하다.
염기의 사용량은, 일반식 [2] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
일반식 [3] 으로 나타내는 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [2] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는, 0 ∼ 100 ℃ 에서 30 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
[제조 방법 2]
[화학식 12]
Figure 112019065587948-pct00012
「식 중, R6A 는, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ; L2 는, 탈리기를 나타내고 ; R1, R2, R3, R4, L1, Z1, Z2, Z3, A 및 m 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
＜제 1 공정＞
일반식 [1b] 로 나타내는 화합물은, 일반식 [4] 로 나타내는 화합물에 일반식 [3] 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조 방법 1 에 준하여 실시하면 된다.
＜제 2 공정＞
일반식 [5] 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, 요오드화메틸 등이 알려져 있다.
일반식 [1c] 로 나타내는 화합물은, 염기의 존재하, 일반식 [1b] 로 나타내는 화합물에 일반식 [5] 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 에테르류 및 아미드류를 들 수 있고, 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [1b] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민 등의 유기 염기 ; 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 바람직한 염기로는, 수소화나트륨 및 탄산칼륨을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [1b] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 20 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 배몰이면 된다.
일반식 [5] 로 나타내는 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [1b] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는, 0 ∼ 100 ℃ 에서 30 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
[제조 방법 3]
[화학식 13]
Figure 112019065587948-pct00013
「식 중, L3 은, 하이드록실기 또는 탈리기를 나타내고 ; R1, R2, R3, R4, R7, Z1, Z2, Z3, A 및 m 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [7] 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, N-메틸아닐린 등이 알려져 있다.
일반식 [1d] 로 나타내는 화합물은, 일반식 [6] 으로 나타내는 화합물에 일반식 [7] 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조 방법 1 에 준하여 실시하면 된다.
[제조 방법 4]
[화학식 14]
Figure 112019065587948-pct00014
「식 중, R7A 는, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ; L4 는, 탈리기를 나타내고 ; R1, R2, R3, R4, L3, Z1, Z2, Z3, A 및 m 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
＜제 1 공정＞
일반식 [1e] 로 나타내는 화합물은, 일반식 [6] 으로 나타내는 화합물에 일반식 [8] 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조 방법 1 에 준하여 실시하면 된다.
＜제 2 공정＞
일반식 [9] 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, 요오드화메틸 등이 알려져 있다.
일반식 [1f] 로 나타내는 화합물은, 일반식 [1e] 로 나타내는 화합물에 일반식 [9] 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조 방법 2 ＜제 2 공정＞ 에 준하여 실시하면 된다.
[제조 방법 5]
[화학식 15]
Figure 112019065587948-pct00015
「식 중, Ra 는, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ; Rb 는, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ; 또는, Ra 및 Rb 는, 하나로 되어, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고 ; L5 는, 탈리기를 나타내고 ; X1A 는, 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 고리형 탄화수소기 또는 인접하는 2 개의 원자 상의 수소 원자를 각각 1 개 제외하여 생기는 치환되어 있어도 되는 2 가의 복소 고리형기를 나타내고 ; R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, A 및 m 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [11] 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, 2-비페닐붕산 등이 알려져 있다.
일반식 [1g] 로 나타내는 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식 [10] 으로 나타내는 화합물에 일반식 [11] 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물, 알코올류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 방향족 탄화수소류 및 물의 혼합 용매 그리고 에테르류 및 물의 혼합 용매를 들 수 있다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [10] 으로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 팔라듐 촉매로는, 팔라듐-탄소 및 팔라듐 블랙 등의 금속 팔라듐 ; 염화팔라듐 등의 무기 팔라듐염 ; 아세트산팔라듐 등의 유기 팔라듐염 ; 클로로(2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-(2-아미노에틸)페닐)팔라듐 (II) ; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 (II) 디클로라이드, (E)-디(μ-아세테이트)비스(o-(디-o-톨릴포스피노)벤질)디팔라듐 (II) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 등의 유기 팔라듐 착물 그리고 폴리머 담지 비스(아세테이트)트리페닐포스핀팔라듐 (II) 및 폴리머 담지 디(아세테이트)디시클로헥실페닐포스핀팔라듐 (II) 등의 폴리머 담지 유기 팔라듐 착물 등을 들 수 있고, 유기 팔라듐 착물이 바람직하다.
팔라듐 촉매의 사용량은, 일반식 [10] 으로 나타내는 화합물에 대하여 0.00001 ∼ 1 배몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 0.2 배몰이면 된다.
이 반응에 있어서 원하는 바에 따라 사용되는 리간드로는, 예를 들어, 트리메틸포스핀 및 트리-tert-부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀류 ; 트리시클로헥실포스핀 등의 트리시클로알킬포스핀류 ; 트리페닐포스핀 및 트리톨릴포스핀 등의 트리아릴포스핀류 ; 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트 및 트리부틸포스파이트 등의 트리알킬포스파이트류 ; 트리시클로헥실포스파이트 등의 트리시클로알킬포스파이트류 ; 트리페닐포스파이트 등의 트리아릴포스파이트류 ; 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨클로라이드 등의 이미다졸륨염 ; 아세틸아세톤 및 옥타플루오로아세틸아세톤 등의 디케톤류 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민 및 트리부틸아민 등의 아민류 ; 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 ; 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 ; 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 ; 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 ; 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 ; 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 ; 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 ; 그리고 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐을 들 수 있다.
리간드의 사용량은, 일반식 [10] 으로 나타내는 화합물에 대하여 0.00001 ∼ 1 배몰, 바람직하게는 0.02 ∼ 0.5 배몰이면 된다.
이 반응에 있어서 원하는 바에 따라 사용되는 염기로는, 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있고, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 인산삼칼륨 등의 무기 염기가 바람직하다.
염기의 사용량은, 일반식 [10] 으로 나타내는 화합물에 대하여 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 2 ∼ 10 배몰이면 된다.
일반식 [11] 로 나타내는 화합물의 사용량은, 일반식 [10] 으로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 배몰이면 된다.
이 반응은, 통상, 불활성 기체 (예를 들어, 질소 및/또는 아르곤) 분위기하, 0 ∼ 160 ℃, 바람직하게는, 20 ∼ 120 ℃ 에서, 1 분간 ∼ 96 시간 실시하면 된다.
[제조 방법 6]
[화학식 16]
Figure 112019065587948-pct00016
「식 중, L6 은, 탈리기를 나타내고 ; R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, X1A, Z1, Z2, Z3, A 및 m 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [1h] 로 나타내는 화합물은, 일반식 [12] 로 나타내는 화합물에 일반식 [13] 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조 방법 5 에 준하여 실시하면 된다.
[제조 방법 7]
[화학식 17]
Figure 112019065587948-pct00017
「식 중, R3A 는, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬아미노기, 치환되어 있어도 되는 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 고리형 아미노기를 나타내고 ; L7 은, 탈리기를 나타내고 ; R1, R2, R4, X1, Z1, Z2, Z3, A 및 m 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [15] 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, 모르폴린 등이 알려져 있다.
일반식 [1i] 로 나타내는 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하, 일반식 [14] 로 나타내는 화합물에 일반식 [15] 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류 및 아미드류를 들 수 있고, 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [14] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로는, 유기 염기를 들 수 있고, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 4-메틸모르폴린이 보다 바람직하고, N,N-디이소프로필에틸아민 및 4-메틸모르폴린이 더욱 바람직하다.
염기의 사용량은, 일반식 [14] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
일반식 [15] 로 나타내는 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [14] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는, 0 ∼ 150 ℃ 에서 30 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
다음으로, 본 발명 화합물의 제조 원료의 제조 방법에 대하여 설명한다.
[제조 방법 A]
[화학식 18]
Figure 112019065587948-pct00018
「식 중, R3B 는, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 복소 고리형기를 나타내고 ; Rc 는, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ; Rd 는, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ; 또는, Rc 및 Rd 는, 하나로 되어, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬렌기를 나타내고 ; L8 은, 탈리기를 나타내고 ; L9 는, 탈리기를 나타내고 ; R1, R2, Z1, Z2 및 Z3 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
＜제 1 공정＞
일반식 [S1] 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, 4-클로로-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 등이 알려져 있다.
일반식 [S2] 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, 요오드화에틸 등이 알려져 있다.
일반식 [S3] 으로 나타내는 화합물은, 염기의 존재하, 일반식 [S1] 로 나타내는 화합물에 일반식 [S2] 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 아미드류 및 술폭시드류를 들 수 있고, 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [S1] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로는, 무기 염기를 들 수 있고, 탄산세슘이 보다 바람직하다.
염기의 사용량은, 일반식 [S1] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
일반식 [S2] 로 나타내는 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [S1] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는, 0 ∼ 100 ℃ 에서 30 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
＜제 2 공정＞
일반식 [S4] 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, 시클로프로필붕산 등이 알려져 있다.
일반식 [S5] 로 나타내는 화합물은, 염기의 존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식 [S3] 으로 나타내는 화합물에 일반식 [S4] 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조 방법 5 에 준하여 실시하면 된다.
＜제 3 공정＞
일반식 [4] 로 나타내는 화합물은, 일반식 [S5] 로 나타내는 화합물을 환원 반응에 부여함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은, 리차드 C. 라로크 (Richard C. Larock) 등, 콤프리헨시브·오가닉·트랜스포메이션즈 (Comprehensive Organic Transformations), 제 2 판, 제 823 ∼ 827 페이지, 1999년, 존·와일리·앤드·선즈사 (John Wiley & Sons, INC.) 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법으로 실시하면 된다. 구체적으로는, 금속 촉매를 사용하는 접촉 수소 첨가 반응 및 철 또는 아연 등의 금속을 사용하는 환원 반응 등을 들 수 있다.
일반식 [S5] 로 나타내는 화합물을 접촉 수소 첨가 반응에 부여하는 경우, 사용되는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물, 알코올류, 아미드류, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 아세토니트릴, 케톤류, 에스테르류, 아세트산 및 피리딘을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 된다.
이 반응에 사용되는 금속 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐-탄소 및 팔라듐 블랙 등의 금속 팔라듐 ; 산화팔라듐 및 수산화팔라듐 등의 팔라듐염 ; 라니 니켈 등의 니켈 금속 ; 그리고 산화백금 등의 백금염 등을 들 수 있다.
금속 촉매의 사용량은, 일반식 [S5] 로 나타내는 화합물에 대하여 0.001 ∼ 5 배량 (w/w), 바람직하게는 0.01 ∼ 1 배량 (w/w) 이다.
수소원으로는, 예를 들어, 수소 ; 포름산 ; 포름산나트륨, 포름산암모늄 및 포름산트리에틸암모늄 등의 포름산염 ; 시클로헥센 ; 그리고 시클로헥사디엔 등을 들 수 있다.
수소원의 사용량은, 일반식 [S5] 로 나타내는 화합물에 대하여 2 ∼ 100 배몰이면 되고, 바람직하게는 2 ∼ 10 배몰이다.
이 반응은, 0 ∼ 200 ℃, 바람직하게는, 0 ∼ 100 ℃ 에서 1 분간 ∼ 24 시간 실시하면 된다.
일반식 [S5] 로 나타내는 화합물을 금속을 사용하는 환원 반응에 부여하는 경우, 사용되는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물, 알코올류, 아미드류, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 아세토니트릴, 케톤류 및 에스테르류를 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 된다.
이 반응에 사용되는 금속으로는, 예를 들어, 철, 아연, 주석 및 염화주석 (II) 등을 들 수 있다.
금속의 사용량은, 일반식 [S5] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 배몰이다.
이 반응에 있어서 원하는 바에 따라 사용되는 산으로는, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 아세트산 및 염화암모늄 등을 들 수 있다.
산의 사용량은, 일반식 [S5] 로 나타내는 화합물에 대하여 0.001 ∼ 100 배량 (v/w) 이면 되고, 바람직하게는 0.01 ∼ 20 배량 (v/w) 이다.
이 반응은, 0 ∼ 200 ℃, 바람직하게는, 0 ∼ 100 ℃ 에서 1 분간 ∼ 24 시간 실시하면 된다.
[제조 방법 B]
[화학식 19]
Figure 112019065587948-pct00019
「식 중, Re 는, 카르복실 보호기를 나타내고 ; R1, R2, R3B, Rc, Rd, L5, L8, Z1, Z2 및 Z3 은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
＜제 1 공정＞
일반식 [S6] 으로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, N-에틸-4-요오드아닐린 등이 알려져 있다.
일반식 [S7] 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, 3-tert-부톡시-3-옥소프로피온산 등이 알려져 있다.
일반식 [S8] 로 나타내는 화합물은, 축합제 또는 산할로겐화물의 존재하, 염기의 존재하, 일반식 [S6] 으로 나타내는 화합물에 일반식 [S7] 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조 방법 1 에 준하여 실시하면 된다.
＜제 2 공정＞
일반식 [S9] 로 나타내는 화합물은, 일반식 [S8] 로 나타내는 화합물에 탈수제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 아미드류 및 술폭시드류를 들 수 있고, 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [S8] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 탈수제로는, 예를 들어, 오산화이인, 오염화인, 염화포스포릴 및 염화티오닐 등을 들 수 있다.
탈수제의 사용량은, 일반식 [S8] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는, 0 ∼ 100 ℃ 에서 30 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
＜제 3 공정＞
L8 이, 예를 들어, 할로겐 원자인 경우, 일반식 [S10] 으로 나타내는 화합물은, 일반식 [S9] 로 나타내는 화합물에 할로겐화제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 지방족 탄화수소, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 방향족 탄화수소류를 들 수 있다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [S9] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 할로겐화제로는, 예를 들어, 옥시염화인, 염화포스포릴 및 염화티오닐 등을 들 수 있다.
할로겐화제의 사용량은, 일반식 [S9] 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 배몰이면 된다. 또, 할로겐화제를 용매로서 사용해도 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는, 0 ∼ 100 ℃ 에서 30 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
＜제 4 공정＞
일반식 [S11] 로 나타내는 화합물은, 염기의 존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 일반식 [S10] 으로 나타내는 화합물에 포름산나트륨을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로는, 아미드류 및 술폭시드류를 들 수 있고, 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 [S10] 으로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 500 배량 (v/w) 이면 된다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식 [S10] 으로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
이 반응에 사용되는 팔라듐 촉매로는, 팔라듐-탄소 및 팔라듐 블랙 등의 금속 팔라듐 ; 염화팔라듐 등의 무기 팔라듐염 ; 아세트산팔라듐 등의 유기 팔라듐염 ; 클로로(2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-(2-아미노에틸)페닐)팔라듐 (II) ; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 (II) 디클로라이드, (E)-디(μ-아세테이트)비스(o-(디-o-톨릴포스피노)벤질)디팔라듐 (II) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 등의 유기 팔라듐 착물 그리고 폴리머 담지 비스(아세테이트)트리페닐포스핀팔라듐 (II) 및 폴리머 담지 디(아세테이트)디시클로헥실페닐포스핀팔라듐 (II) 등의 폴리머 담지 유기 팔라듐 착물 등을 들 수 있고, 유기 팔라듐 착물이 바람직하다.
팔라듐 촉매의 사용량은, 일반식 [S10] 으로 나타내는 화합물에 대하여 0.00001 ∼ 1 배몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 0.2 배몰이면 된다.
포름산나트륨의 사용량은, 일반식 [S10] 으로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 50 배몰, 바람직하게는 1 ∼ 10 배몰이면 된다.
이 반응은, -30 ∼ 150 ℃, 바람직하게는, 0 ∼ 100 ℃ 에서 30 분간 ∼ 48 시간 실시하면 된다.
＜제 5 공정＞
일반식 [S4] 로 나타내는 화합물로서, 예를 들어, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 등이 알려져 있다.
일반식 [6a] 로 나타내는 화합물은, 염기의 존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식 [S11] 로 나타내는 화합물에 일반식 [S4] 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조 방법 5 에 준하여 실시하면 된다.
상기한 제조 방법에서 사용되는 화합물에 있어서, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정이 존재하는 경우, 이들 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정도 사용할 수 있다.
상기한 제조 방법에서 사용되는 화합물에 있어서, 예를 들어, 아미노기, 하이드록실기 또는 카르복실기 등을 가지고 있는 화합물은, 미리 이들 기를 통상적인 보호기로 보호해 두고, 반응 후, 자체 공지된 방법으로 이들 보호기를 탈리할 수 있다.
상기한 제조 방법으로 얻어지는 화합물은, 예를 들어, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 혹은 가수 분해 등의 자체 공지된 반응에 부여함으로써, 또는, 그들의 반응을 적절히 조합함으로써, 다른 화합물로 유도할 수 있다.
일반식 [1] 로 나타내는 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제 보조제를 적절히 혼합해도 된다. 이들은, 통상적인 방법에 따라, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체 제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 또한 투여 방법, 투여량 및 투여 횟수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적절히 선택할 수 있다. 통상, 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구 (예를 들어, 주사, 점적 및 직장 부위에 대한 투여 등) 투여에 의해, 1 일, 0.01 ∼ 1000 ㎎/㎏ 을 1 회 내지 수 회로 분할하여 투여하면 된다.
의약 조성물이란, 유효 성분인 본 발명의 화합물 또는 그 염 이외에, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제 보조제를 적절히 혼합한 조성물을 의미한다.
다음으로, 본 발명을 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
특별히 기재가 없는 경우, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는, 자동 정제 장치 ISOLERA (Biotage 사) 또는 중압 액체 크로마토그래프 YFLC-Wprep2XY.N (야마젠 주식회사) 을 사용하였다.
특별히 기재가 없는 경우, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, SNAP KP-Sil Cartridge (Biotage 사), 하이플래시 칼럼 W001, W002, W003, W004 또는 W005 (야마젠 주식회사) 를, 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, SNAP KP-NH Cartridge (Biotage 사) 를 사용하였다.
용리액에 있어서의 혼합비는, 용량비이다. 예를 들어, 「헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 50 : 50」 은, 100 ％ 헥산/0 ％ 아세트산에틸의 용리액을 최종적으로 50 ％ 헥산/50 ％ 아세트산에틸의 용리액으로 변화시킨 것을 의미한다.
플로우식 수소화 반응 장치는, H-Cube (ThalesNano 사) 를 사용하였다.
마이크로웨이브 장치는, Initiator＋ 또는 Initiator Sixty (모두 Biotage 사) 를 사용하였다.
MS 스펙트럼은, ACQUITY SQD LC/MS System (Waters 사, 이온화법 : ESI (ElectroSpray Ionization, 일렉트로스프레이 이온화) 법), M-8000 형 (히타치 제작소, 이온화법 : ESI 법), LCMS-2010EV (시마즈 제작소, 이온화법 : ESI 와 APCI (Atomospheric Pressure Chemical Ionization, 대기압 화학 이온화) 를 동시에 실시하는 이온화법) 또는 JMS-T100LP (DART) (JEOL 사, 이온화법 : DART (Direct Analysis in Real Time, 리얼타임 직접 분석) 법) 를 사용하여 측정하였다.
NMR 스펙트럼은, 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, Bruker AV300 (Bruker 사) 또는 JNM-AL400 형 (JEOL 사) 을 사용하여 측정하고, 전체 δ 값을 ppm 으로 나타냈다.
NMR 측정에 있어서의 약호는, 이하의 의미를 갖는다.
s : 싱글렛
brs : 브로드 싱글렛
d : 더블렛
dd : 더블 더블렛
t : 트리플렛
q : 콰르텟
quint : 퀸텟
m : 멀티플렛
DMSO-D6 : 중 (重) 디메틸술폭시드
참고예 및 실시예에 있어서의 약호는, 이하의 의미를 갖는다.
Bn : 벤질
Me : 메틸
참고예 1
[화학식 20]
Figure 112019065587948-pct00020
4-클로로-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 18.5 g 의 N,N-디메틸아세트아미드 150 ㎖ 현탁액에, 40 ∼ 50 ℃ 에서 탄산세슘 53.8 g 을 첨가하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 요오드화에틸 7.91 ㎖ 를 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 2 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정하였다. 고형물을 여과 채취하고, 물로 세정하여, 미갈색 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정하여, 미갈색 고체의 4-클로로-1-에틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 8.88 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00021
참고예 2
[화학식 21]
Figure 112019065587948-pct00022
4-클로로-1-에틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 5.17 g, 시클로프로필붕산 1 수화물 4.26 g, 탄산나트륨 10.9 g, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 0.44 g, 에틸렌글리콜디메틸에테르 50 ㎖ 및 물 5.0 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취 (分取) 하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르, 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 미갈색 고체의 4-시클로프로필-1-에틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 4.81 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00023
참고예 3
[화학식 22]
Figure 112019065587948-pct00024
4-시클로프로필-1-에틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 4.8 g, 염화암모늄 0.68 g, 철분 (鐵粉) 3.91 g, 에탄올 48 ㎖ 및 물 9.6 ㎖ 의 혼합물을, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과 찌꺼기를 아세트산에틸 및 물로 세정하였다. 여과액과 세액 (洗液) 을 합치고, 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 6-아미노-4-시클로프로필-1-에틸퀴놀린-2(1H)-온 3.92 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00025
참고예 4
[화학식 23]
Figure 112019065587948-pct00026
4-클로로-1-에틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 2.0 g, N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎖ 및 모르폴린 3.46 ㎖ 의 혼합물을, 외온 130 ∼ 140 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 미갈색 고체의 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 2.29 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00027
참고예 5
[화학식 24]
Figure 112019065587948-pct00028
1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 2.27 g, 염화암모늄 0.26 g, 철분 1.46 g, 에탄올 20 ㎖ 및 물 4.0 ㎖ 의 혼합물을, 3 시간 20 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 디옥산 20 ㎖ 및 아세트산에틸 20 ㎖ 를 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 하룻밤 정치 (靜置) 한 후에, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 100 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에, 염화암모늄 0.26 g 및 철분 0.73 g 을 첨가하고, 5 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과 찌꺼기를 클로로포름 및 물로 세정하였다. 여과액과 세액을 합치고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미갈색 고체의 6-아미노-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 1.76 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00029
참고예 6
[화학식 25]
Figure 112019065587948-pct00030
6-아미노-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 0.7 g 의 디클로로메탄 14 ㎖ 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.46 g 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 트리에틸아민 0.54 ㎖ 를 첨가하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 2-아미노-1-페닐에타논염산염 0.48 g 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 2 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미갈색 고체의 1-(1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-3-(2-옥소-2-페닐에틸)우레아 0.86 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00031
참고예 7
[화학식 26]
Figure 112019065587948-pct00032
N-에틸아닐린 5 ㎖ 의 디클로로메탄 50 ㎖ 및 메탄올 25 ㎖ 용액에, 실온에서 탄산수소나트륨 6.7 g 을 첨가한 후, 벤질트리메틸암모늄디클로로아이오데이트 13.8 g 을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 미갈색 고체의 N-에틸-4-요오드아닐린 9.8 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00033
참고예 8
[화학식 27]
Figure 112019065587948-pct00034
N-에틸-4-요오드아닐린 9.8 g, 3-tert-부톡시-3-옥소프로피온산 7.0 g 및 디클로로메탄 50 ㎖ 의 혼합물에, 수랭하, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 8.38 g 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 트리에틸아민 6.1 ㎖ 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 5.34 g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 3-tert-부톡시-3-옥소프로피온산 1.75 g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 4.2 g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 1 ㏖/L 염산으로 2 회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체의 tert-부틸 3-(에틸(4-요오드페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트 8.1 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00035
참고예 9
[화학식 28]
Figure 112019065587948-pct00036
메탄술폰산 40 ㎖ 에, 실온에서 tert-부틸 3-(에틸(4-요오드페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트 8.1 g 을 첨가하였다. 얻어진 혼합물에, 오산화이인 5.91 g 을 첨가한 후, 외온 50 ∼ 60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 승온하고, 외온 100 ∼ 110 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 고형물을 여과 채취하고, 물로 세정하여, 미갈색 고체의 1-에틸-4-하이드록시-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온 6.55 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00037
참고예 10
[화학식 29]
Figure 112019065587948-pct00038
옥시염화인 25 ㎖ 에 1-에틸-4-하이드록시-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온 6.5 g 을 실온에서 첨가하고, 외온 90 ∼ 100 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸] 로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르, 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미갈색 고체의 4-클로로-1-에틸-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온 4.87 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00039
참고예 11
[화학식 30]
Figure 112019065587948-pct00040
4-클로로-1-에틸-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온 1.48 g, 포름산나트륨 0.9 g, 염화리튬 0.56 g, N,N-디이소프로필에틸아민 1.51 ㎖, 무수 아세트산 0.86 ㎖, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 0.12 g 및 N,N-디메틸아세트아미드 10 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 외온 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과 찌꺼기를 5 ㏖/L 수산화나트륨 수용액 및 물로 세정하였다. 여과액과 세액을 합치고, 6 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정한 후, 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 고형물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 미갈색 고체의 4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 1.06 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00041
참고예 12
[화학식 31]
Figure 112019065587948-pct00042
4-클로로-1-에틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 10.1 g, 이소프로페닐보론산피나콜에스테르 8.07 g, 인산삼칼륨 17.38 g, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 0.28 g, 디옥산 225 ㎖ 및 물 90 ㎖ 의 혼합물을 질소 분위기하, 3 시간 10 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 0.28 g 을 첨가하고, 30 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 0.28 g 을 첨가하고, 1 시간 30 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 황색 고체의 1-에틸-6-니트로-4-(프로프-1-엔-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 10.19 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00043
참고예 13
[화학식 32]
Figure 112019065587948-pct00044
1-에틸-6-니트로-4-(프로프-1-엔-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 5.0 g 의 메탄올 450 ㎖ 및 디옥산 50 ㎖ 용액에, 10 ％ 팔라듐-탄소 2.5 g 을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 거품상 물질의 6-아미노-1-에틸-4-(프로판-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 3.86 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00045
참고예 14
[화학식 33]
Figure 112019065587948-pct00046
4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 1.01 g 의 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 현탁액에, 탄산칼륨 0.83 g 및 벤질클로라이드 0.51 ㎖ 를 첨가하고, 외온 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 6 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 80 : 20 - 70 : 30] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 벤질 4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 1.09 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00047
참고예 15
[화학식 34]
Figure 112019065587948-pct00048
벤질 4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 1.09 g, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 1.18 g, 인산삼칼륨 1.36 g, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 68 ㎎, 디옥산 23 ㎖ 및 물 9 ㎖ 의 혼합물을 질소 분위기하, 30 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 70 : 30 - 60 : 40] 로 정제하여, 황색 유상물의 벤질 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트를 얻었다.
얻어진 벤질 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트의 포름산 4 ㎖ 용액에, 37 ％ 포름알데히드 수용액 2.5 ㎖ 를 첨가하고, 외온 80 ℃ 에서 1 시간 30 분간 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액에 반응 혼합물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 70 : 30] 로 정제하여, 담갈색 고체의 벤질 1-에틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 1.17 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00049
참고예 16
[화학식 35]
Figure 112019065587948-pct00050
벤질 1-에틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트 118 ㎎ 의 메탄올 20 ㎖ 용액에, 10 ％ 팔라듐-탄소 118 ㎎ 을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 15 분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-에틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 62 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00051
참고예 17
[화학식 36]
Figure 112019065587948-pct00052
4-클로로-1-에틸-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온 0.39 g, N,N-디메틸아세트아미드 2.0 ㎖ 및 모르폴린 0.51 ㎖ 의 혼합물을, 봉관 (封管) 중, 외온 130 ∼ 140 ℃ 에서 1 시간 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 2 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미갈색 고체의 1-에틸-6-요오드-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 0.33 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00053
참고예 18
[화학식 37]
Figure 112019065587948-pct00054
1-에틸-6-요오드-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 0.25 g, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 (II) 디클로라이드 53 ㎎, 아세트산칼륨 0.19 g, 비스(피나콜레이트)디보론 0.17 g 및 디옥산 3.0 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 4 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 80 : 20 - 0 : 100] 로 정제하여, 미갈색 유상물의 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 66 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00055
참고예 19
[화학식 38]
Figure 112019065587948-pct00056
6-아미노-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 1.0 g 의 디클로로메탄 10 ㎖ 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.65 g 을 첨가하고, 외온 40 ∼ 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 트리에틸아민 0.76 ㎖ 및 2-아미노-1-(4-클로로페닐)에타논염산염 0.84 g 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 2 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 90 : 10] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미갈색 고체의 1-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)-3-(1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)우레아 0.74 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00057
참고예 20
[화학식 39]
Figure 112019065587948-pct00058
4-클로로-1-에틸-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온 11.14 g, tert-부틸 1-페닐히드라진카르복실레이트 7.93 g, 트리-tert-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트 581 ㎎, 아세트산팔라듐 375 ㎎, 탄산세슘 16.32 g 및 톨루엔 160 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 1 시간 30 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 80 : 20 - 60 : 40) 로 정제하여, 황색 고체의 tert-부틸 2-(4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-1-페닐히드라진카르복실레이트 6.01 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00059
참고예 21
[화학식 40]
Figure 112019065587948-pct00060
tert-부틸 2-(4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-1-페닐히드라진카르복실레이트 690 ㎎, 시클로프로필붕산 172 ㎎, 인산삼칼륨 1.06 g, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 35 ㎎, 디옥산 12 ㎖ 및 물 4.0 ㎖ 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 140 ℃ 에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 60 : 40 - 40 : 60) 로 정제하여, 담황색 고체의 tert-부틸 2-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-1-페닐히드라진카르복실레이트 527 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00061
참고예 22
[화학식 41]
Figure 112019065587948-pct00062
tert-부틸 2-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-1-페닐히드라진카르복실레이트 200 ㎎ 및 20 ％ 나트륨에톡시드-에탄올 용액 2 ㎖ 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 140 ℃ 에서 2 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 담황색 고체의 4-시클로프로필-1-에틸-6-(2-페닐히드라지닐)퀴놀린-2(1H)-온 115 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00063
참고예 23
[화학식 42]
Figure 112019065587948-pct00064
4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 4.0 g 의 테트라하이드로푸란 25 ㎖ 현탁액에, 실온에서, 옥살릴클로라이드 2.6 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 10 μL 를 첨가하고, 3 시간 교반하였다. 28 ％ 암모늄 수용액에, 빙랭하, 반응 혼합물 및 물 100 ㎖ 를 첨가하였다. 고형물을 여과 채취하고, 물로 세정하여, 미갈색 고체의 4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 3.70 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00065
참고예 24
[화학식 43]
Figure 112019065587948-pct00066
4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 2.0 g 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민 10 ㎖ 의 혼합물을, 4 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 미갈색 고체의 4-클로로-N-((1E)-1-(디메틸아미노)에틸리덴)-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 2.13 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00067
참고예 25
[화학식 44]
Figure 112019065587948-pct00068
6-아미노-4-시클로프로필-1-에틸퀴놀린-2(1H)-온 0.50 g 의 아세토니트릴 9 ㎖ 용액에, p-톨루엔술폰산 1 수화물 1.25 g 을 첨가하고, 빙랭하 요오드화칼륨 0.91 g 및 아질산나트륨 0.30 g 의 수용액 1.3 ㎖ 를 첨가하고, 10 분간 교반한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 포화 탄산나트륨 수용액, 1 ％ 티오황산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 70 : 30 - 40 : 60] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 4-시클로프로필-1-에틸-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온 0.31 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00069
참고예 26
[화학식 45]
Figure 112019065587948-pct00070
참고예 18 과 동일한 방법에 의해, 4-클로로-1-에틸-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온으로부터 4-클로로-1-에틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00071
참고예 27
[화학식 46]
Figure 112019065587948-pct00072
4-클로로-1-에틸-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온 334 ㎎, 에티닐벤젠 112 ㎎, 요오드화구리 (I) 2 ㎎, 트리페닐포스핀 5 ㎎, 디클로로팔라듐 2 ㎎, 트리에틸아민 0.42 ㎖ 및 테트라하이드로푸란 5 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸, 물 및 1 ㏖/L 염산을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 갈색 고체의 4-클로로-1-에틸-6-(페닐에티닐)퀴놀린-2(1H)-온 160 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00073
참고예 28
[화학식 47]
Figure 112019065587948-pct00074
4-클로로-1-에틸-6-(페닐에티닐)퀴놀린-2(1H)-온 154 ㎎, 시클로프로필붕산 52 ㎎, 인산삼칼륨 318 ㎎, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 11 ㎎, 디옥산 3 ㎖ 및 물 1 ㎖ 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 140 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸, 물 및 2 ㏖/L 염산을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 80 : 20 - 60 : 40] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-시클로프로필-1-에틸-6-(페닐에티닐)퀴놀린-2(1H)-온 100 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00075
참고예 29
[화학식 48]
Figure 112019065587948-pct00076
4-시클로프로필-1-에틸-6-(페닐에티닐)퀴놀린-2(1H)-온 31 ㎎, 황산마그네슘 24 ㎎, 과망간산칼륨 19 ㎎, 탄산수소나트륨 5 ㎎, 아세톤 3 ㎖ 및 물 1.7 ㎖ 의 혼합물을, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 과망간산칼륨 43 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아질산나트륨 30 ㎎ 및 10 ％ 황산 수용액을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과 찌꺼기를 아세트산에틸 및 물로 세정하였다. 여과액과 세액을 합치고, 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 60 : 40 - 30 : 70] 로 정제하여, 1-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-2-페닐에탄-1,2-디온 20 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00077
참고예 30
[화학식 49]
Figure 112019065587948-pct00078
4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 503 ㎎, 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔 639 ㎎, 인산삼칼륨 849 ㎎, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 42 ㎎, 디옥산 12 ㎖ 및 물 4 ㎖ 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 140 ℃ 에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 수층을 분취하고, 아세트산에틸로 2 회 세정하였다. 수층에 6 ㏖/L 염산을 첨가하여 pH 2.0 으로 조정하고, 테트라하이드로푸란을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-일)-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 590 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00079
참고예 31
[화학식 50]
Figure 112019065587948-pct00080
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데카-7-엔-8-일)-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 583 ㎎, 디옥산 20 ㎖ 및 메탄올 100 ㎖ 의 혼합물에, 20 ％ 수산화팔라듐-탄소 291 ㎎ 을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데카-8-일)-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 502 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00081
참고예 32
[화학식 51]
Figure 112019065587948-pct00082
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데카-8-일)-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 250 ㎎ 의 테트라하이드로푸란 10 ㎖ 현탁액에, 실온에서 농염산 1.0 ㎖ 를 첨가하고, 4 시간 교반하였다. 고형물을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체의 1-에틸-2-옥소-4-(4-옥소시클로헥실)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 182 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00083
실시예 1
[화학식 52]
Figure 112019065587948-pct00084
6-아미노-4-시클로프로필-1-에틸퀴놀린-2(1H)-온 1.2 g 의 피리딘 6 ㎖ 현탁액에, 벤조일클로라이드 0.73 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 2 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미갈색 고체의 N-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 1.75 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00085
실시예 2
[화학식 53]
Figure 112019065587948-pct00086
N-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 1.75 g 의 N,N-디메틸아세트아미드 15 ㎖ 용액에, 빙랭하에서 60 ％ 수소화나트륨 0.25 g 을 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 요오드화메틸 0.43 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 6 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정하고, 고형물을 여과 채취하였다. 여과액의 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물 및 여과 채취한 고형물에, 디이소프로필에테르, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하여, 미갈색 고체의 N-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드 1.45 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00087
실시예 3
[화학식 54]
Figure 112019065587948-pct00088
1-(1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-3-(2-옥소-2-페닐에틸)우레아 0.86 g 의 디옥산 5.0 ㎖ 현탁액에, 실온에서 농염산 5.0 ㎖ 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하여, 미갈색 고체의 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온 0.72 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00089
실시예 4
[화학식 55]
Figure 112019065587948-pct00090
4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 3.0 g 의 테트라하이드로푸란 30 ㎖ 현탁액에, 실온에서, 옥살릴클로라이드 1.25 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 10 μL 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, N-메틸아닐린 1.55 ㎖ 및 트리에틸아민 1.81 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 50 : 50 - 20 : 80] 로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미갈색 고체의 4-클로로-1-에틸-N-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 2.01 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00091
실시예 5
[화학식 56]
Figure 112019065587948-pct00092
4-클로로-1-에틸-N-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 2.0 g, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 2.18 g, 탄산나트륨 1.24 g, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 0.21 g, 에틸렌글리콜디메틸에테르 20 ㎖ 및 물 4.0 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 50 : 50 - 0 : 100] 로 정제하여, 미갈색 거품상 물질의 tert-부틸 4-(1-에틸-6-(메틸(페닐)카르바모일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 2.9 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00093
실시예 6
[화학식 57]
Figure 112019065587948-pct00094
tert-부틸 4-(1-에틸-6-(메틸(페닐)카르바모일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 1.47 g, 5 ％ 팔라듐-탄소 0.44 g, 포름산암모늄 0.29 g 및 메탄올 15 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 1 시간 30 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과 찌꺼기를 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액과 세액을 합치고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에, 5 ％ 팔라듐-탄소 0.44 g, 포름산암모늄 0.29 g 및 메탄올 15 ㎖ 를 첨가하고, 질소 분위기하, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과 찌꺼기를 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액과 세액을 합치고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체의 tert-부틸 4-(1-에틸-6-(메틸(페닐)카르바모일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 1.26 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00095
실시예 7
[화학식 58]
Figure 112019065587948-pct00096
tert-부틸 4-(1-에틸-6-(메틸(페닐)카르바모일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 1.26 g 의 디클로로메탄 5 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 5 ㎖ 의 혼합물을, 실온에서 30 분간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 분취하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 추가로 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 백색 고체의 1-에틸-N-메틸-2-옥소-N-페닐-4-(피페리딘-4-일)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 1.0 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00097
실시예 8
[화학식 59]
Figure 112019065587948-pct00098
1-에틸-N-메틸-2-옥소-N-페닐-4-(피페리딘-4-일)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 1.0 g 의 아세톤 15 ㎖ 및 테트라하이드로푸란 8 ㎖ 의 현탁액에, 탄산칼륨 0.71 g 및 요오드화에틸 0.25 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 외온 40 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 0.24 g 및 요오드화에틸 82 μL 를 첨가하고, 외온 40 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 50 : 50 - 0 : 100] 로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-에틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)-N-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 0.76 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00099
실시예 9
[화학식 60]
Figure 112019065587948-pct00100
실시예 4 와 동일한 방법에 의해, 4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 4-클로로-6-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-1-에틸퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00101
실시예 10
[화학식 61]
Figure 112019065587948-pct00102
4-클로로-6-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-1-에틸퀴놀린-2(1H)-온 64 ㎎, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 47 ㎎, 탄산나트륨 55 ㎎, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 12.3 ㎎, 에틸렌글리콜디메틸에테르 2 ㎖ 및 물 0.2 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 50 : 50 - 0 : 100] 로 정제하여, 미갈색 거품상 물질의 6-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-1-에틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 62 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00103
실시예 11
[화학식 62]
Figure 112019065587948-pct00104
6-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-1-에틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 60 ㎎ 의 메탄올 15 ㎖ 및 아세트산에틸 15 ㎖ 의 혼합물을, 플로우식 수소화 반응 장치를 사용하여 수소 첨가 반응 (25 ℃, 1 bar, 유속 2 ㎖/min, 10 ％ 팔라듐-탄소) 을 실시하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 50 : 50 - 0 : 100] 로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 6-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-1-에틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 10 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00105
실시예 12
[화학식 63]
Figure 112019065587948-pct00106
실시예 4 와 동일한 방법에 의해, 4-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산으로부터 4-클로로-1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드를 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00107
실시예 13
[화학식 64]
Figure 112019065587948-pct00108
실시예 10 과 동일한 방법에 의해, 4-클로로-1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드로부터 1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드를 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00109
실시예 14
[화학식 65]
Figure 112019065587948-pct00110
참고예 13 과 동일한 방법에 의해, 1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드로부터 1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드를 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00111
실시예 15
[화학식 66]
Figure 112019065587948-pct00112
실시예 1 과 동일한 방법에 의해, 6-아미노-1-에틸-4-(프로판-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 및 4-클로로벤조일클로라이드로부터 4-클로로-N-(1-에틸-2-옥소-4-(프로판-2-일)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00113
실시예 16
[화학식 67]
Figure 112019065587948-pct00114
실시예 2 와 동일한 방법에 의해, 4-클로로-N-(1-에틸-2-옥소-4-(프로판-2-일)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드로부터 4-클로로-N-(1-에틸-2-옥소-4-(프로판-2-일)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드를 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00115
실시예 17
[화학식 68]
Figure 112019065587948-pct00116
1-에틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 80 ㎎, N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-아민 80 μL, 디클로로메탄 3 ㎖, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 90 ㎎, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 63 ㎎ 및 트리에틸아민 0.3 ㎖ 의 혼합물을, 외온 70 ∼ 80 ℃ 에서, 봉관 중, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 2 ㏖/L 수산화나트륨 수용액 1 ㎖, 테트라하이드로푸란 4 ㎖ 및 메탄올 2 ㎖ 를 첨가하고, 외온 40 ∼ 50 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 80 : 20] 로 정제하여, 백색 고체의 N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 8 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00117
실시예 18
[화학식 69]
Figure 112019065587948-pct00118
참고예 2 와 동일한 방법에 의해, 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 및 4-브로모-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸로부터 1-에틸-6-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00119
실시예 19 ∼ 244
본 명세서에 있어서 기술되어 있는 순서에 준거하여, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 혹은 가수 분해 등의 자체 공지된 반응에 부여함으로써, 또는, 그들의 반응을 적절히 조합함으로써, 표 1 ∼ 25 에 기재된 화합물을 제조하였다.
Figure 112019065587948-pct00120
Figure 112019065587948-pct00121
Figure 112019065587948-pct00122
Figure 112019065587948-pct00123
Figure 112019065587948-pct00124
Figure 112019065587948-pct00125
Figure 112019065587948-pct00126
Figure 112019065587948-pct00127
Figure 112019065587948-pct00128
Figure 112019065587948-pct00129
Figure 112019065587948-pct00130
Figure 112019065587948-pct00131
Figure 112019065587948-pct00132
Figure 112019065587948-pct00133
Figure 112019065587948-pct00134
Figure 112019065587948-pct00135
Figure 112019065587948-pct00136
Figure 112019065587948-pct00137
Figure 112019065587948-pct00138
Figure 112019065587948-pct00139
Figure 112019065587948-pct00140
Figure 112019065587948-pct00141
Figure 112019065587948-pct00142
Figure 112019065587948-pct00143
Figure 112019065587948-pct00144
실시예 245
[화학식 70]
Figure 112019065587948-pct00145
1-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)-3-(1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)우레아 0.70 g 의 디옥산 4.0 ㎖ 현탁액에, 실온에서 농염산 4.0 ㎖ 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 얻어진 고형물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 90 : 10] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 6-(5-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 0.59 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00146
실시예 246
[화학식 71]
Figure 112019065587948-pct00147
6-(5-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 300 ㎎ 의 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖ 용액에, 빙랭하에서 60 ％ 수소화나트륨 30 ㎎ 을 첨가하고, 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 요오드화메틸 50 μL 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 1 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정하고, 고형물을 여과 채취하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체의 6-(5-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 203 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00148
실시예 247
[화학식 72]
Figure 112019065587948-pct00149
1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온 330 ㎎ 의 N,N-디메틸아세트아미드 2 ㎖ 현탁액에, 빙랭하에서 60 ％ 수소화나트륨 35 ㎎ 을 첨가하고, 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 2-요오드프로판 119 μL 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2-요오드프로판 60 μL 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙랭하, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 1 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸 → 클로로포름 : 메탄올의 구배 용리 ＝ 95 : 5 - 90 : 10] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하였다. 얻어진 고형물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소-5-페닐-3-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온 68 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00150
실시예 248
[화학식 73]
Figure 112019065587948-pct00151
4-시클로프로필-1-에틸-6-(2-페닐히드라지닐)퀴놀린-2(1H)-온 100 ㎎, 에틸카르바모일카르바메이트 46 ㎎ 및 톨루엔 3 ㎖ 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 140 ℃ 에서 1 시간 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 50 : 50 - 0 : 100] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 1-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-2-페닐-1,2,4-트리아졸리딘-3,5-디온 15 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00152
실시예 249
[화학식 74]
Figure 112019065587948-pct00153
6-아미노-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 2.0 g 의 피리딘 10 ㎖ 현탁액에, 빙랭하에서 4-클로로벤조일클로라이드 1.12 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 빙랭하에서 반응 혼합물에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 2 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정하였다. 고형물을 여과 채취하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체의 4-클로로-N-(1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 3.01 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00154
실시예 250
[화학식 75]
Figure 112019065587948-pct00155
4-클로로-N-(1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 3.0 g 의 N,N-디메틸아세트아미드 24 ㎖ 현탁액에, 빙랭하에서 60 ％ 수소화나트륨 0.35 g 을 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 요오드화메틸 0.68 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 빙수를 첨가하고, 2 ㏖/L 염산으로 pH 2.0 으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에, 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체의 4-클로로-N-(1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-N-메틸벤즈아미드 2.55 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00156
실시예 251
[화학식 76]
Figure 112019065587948-pct00157
4-클로로-N-((1E)-1-(디메틸아미노)에틸리덴)-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 1.5 g, 페닐히드라진 0.51 ㎖ 및 아세트산 12 ㎖ 의 혼합물을, 외온 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에, 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 담갈색 고체의 4-클로로-1-에틸-6-(3-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-2(1H)-온 1.37 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00158
실시예 252
[화학식 77]
Figure 112019065587948-pct00159
4-클로로-1-에틸-6-(3-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-2(1H)-온 1.37 g, 시클로프로필붕산 0.48 g, 인산삼칼륨 1.6 g, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 0.26 g, 디옥산 15 ㎖ 및 물 3.0 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 외온 100 ∼ 110 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 50 : 50 - 0 : 100] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 시클로헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 미갈색 고체의 4-시클로프로필-1-에틸-6-(3-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-2(1H)-온 1.10 g 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00160
실시예 253
[화학식 78]
Figure 112019065587948-pct00161
1-에틸-6-요오드-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 41 ㎎, (5S)-5-페닐피롤리딘-2-온 17 ㎎, 요오드화구리 (I) 1 ㎎, 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 4 ㎎, 탄산세슘 48 ㎎ 및 N-메틸-2-피롤리돈 0.5 ㎖ 의 혼합물을, 외온 130 ∼ 135 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액에, 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 70 : 30 - 40 : 60] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-((5S)-2-옥소-5-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-2(1H)-온 23 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00162
실시예 254
[화학식 79]
Figure 112019065587948-pct00163
4-시클로프로필-1-에틸-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온 38 ㎎, (5S)-5-페닐피롤리딘-2-온 18 ㎎, 요오드화구리 (I) 1 ㎎, 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 4 ㎎, 탄산세슘 51 ㎎ 및 N-메틸-2-피롤리돈 0.5 ㎖ 의 혼합물을, 외온 130 ∼ 135 ℃ 에서 1 시간 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액에, 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 80 : 20 - 60 : 40] 로 정제하여, 담황색 고체의 4-시클로프로필-1-에틸-6-((5S)-2-옥소-5-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-2(1H)-온 22 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00164
실시예 255
[화학식 80]
Figure 112019065587948-pct00165
1-에틸-6-요오드-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 60 ㎎, 2-페닐-1H-이미다졸 25 ㎎, 산화구리 (I) 1.1 ㎎, 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 5.6 ㎎, 폴리에틸렌글리콜 29 ㎎, 탄산세슘 71 ㎎ 및 부티로니트릴 4 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 170 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온 10 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00166
실시예 256
[화학식 81]
Figure 112019065587948-pct00167
1-에틸-6-요오드-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 50 ㎎, 4-메틸-2-페닐-1H-이미다졸 23 ㎎, 산화구리 (I) 1.9 ㎎, 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 6.2 ㎎, 폴리에틸렌글리콜 25 ㎎, 탄산세슘 64 ㎎ 및 부티로니트릴 1.5 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 210 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 산화구리 (I) 1.9 ㎎ 을 첨가하고, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 225 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 산화구리 (I) 6.0 ㎎ 및 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 6.2 ㎎ 을 첨가하고, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 230 ℃ 에서 1 시간 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-에틸-6-(4-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-1-일)-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 5 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00168
실시예 257
[화학식 82]
Figure 112019065587948-pct00169
1-에틸-6-요오드-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 50 ㎎, 1-페닐-1H-이미다졸 28 ㎎, 요오드화구리 (I) 50 ㎎, 아세트산팔라듐 1.5 ㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 2 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 185 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로 205 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 N,N-디메틸아세트아미드를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하였다. 얻어진 고형물에 클로로포름을 첨가하고, 10 분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담갈색 고체의 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(1-페닐-1H-이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 10 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00170
실시예 258
[화학식 83]
Figure 112019065587948-pct00171
1-에틸-6-요오드-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 50 ㎎, 비페닐-2-일보론산 28 ㎎, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 6 ㎎, 탄산세슘 85 ㎎ 및 디옥산 2 ㎖ 의 혼합물을, 질소 분위기하, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 150 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 추가로 160 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 6-(비페닐-2-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 6 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00172
실시예 259 ∼ 276
본 명세서에 있어서 기술되어 있는 순서에 준거하여, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 혹은 가수 분해 등의 자체 공지된 반응에 부여함으로써, 또는, 그들의 반응을 적절히 조합함으로써, 표 26 ∼ 28 에 기재된 화합물을 제조하였다.
Figure 112019065587948-pct00173
Figure 112019065587948-pct00174
Figure 112019065587948-pct00175
실시예 277
[화학식 84]
Figure 112019065587948-pct00176
4-클로로-1-에틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 0.17 g, 3-브로모-2-페닐피리딘 0.11 g, 인산삼칼륨 0.20 g, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 33 ㎎, 디옥산 6 ㎖ 및 물 2 ㎖ 의 혼합물을 질소 분위기하, 외온 100 ∼ 110 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 60 : 40] 로 정제하여, 백색 거품상 물질의 4-클로로-1-에틸-6-(2-페닐피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 134 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00177
실시예 278
[화학식 85]
Figure 112019065587948-pct00178
4-클로로-1-에틸-6-(2-페닐피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 36 ㎎, 시클로프로필붕산 17 ㎎, 인산삼칼륨 43 ㎎, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 8 ㎎, 디옥산 0.6 ㎖ 및 물 0.2 ㎖ 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 120 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 50 : 50] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-시클로프로필-1-에틸-6-(2-페닐피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 3 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00179
실시예 279
[화학식 86]
Figure 112019065587948-pct00180
4-클로로-1-에틸-6-(2-페닐피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 30 ㎎, N,N-디메틸포름아미드 0.7 ㎖, 탄산칼륨 35 ㎎ 및 모르폴린 21.5 μL 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 150 ℃ 에서 5 분간 교반하였다. 추가로 200 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 0 : 100 → 클로로포름 : 메탄올 ＝ 95 : 5] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 갈색 고체의 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(2-페닐피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 8 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00181
실시예 280
[화학식 87]
Figure 112019065587948-pct00182
tert-부틸 2-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-1-페닐히드라진카르복실레이트 20 ㎎, 메틸말론산디에틸 0.5 ㎖ 및 20 ％ 나트륨에톡시드-에탄올 용액 1 ㎖ 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 180 ℃ 에서 3 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 2 ㏖/L 염산으로 pH 1.0 으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 95 : 5] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-4-메틸-2-페닐피라졸리딘-3,5-디온 6 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00183
실시예 281
[화학식 88]
Figure 112019065587948-pct00184
tert-부틸 2-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-1-페닐히드라진카르복실레이트 20 ㎎, 디에틸말론산디에틸 0.5 ㎖ 및 20 ％ 나트륨에톡시드-에탄올 용액 1 ㎖ 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 150 ℃ 에서 3 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 2 ㏖/L 염산으로 pH 1.0 으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 95 : 5] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 1-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-4-에틸-2-페닐피라졸리딘-3,5-디온 8 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00185
실시예 282a, 282b
[화학식 89]
Figure 112019065587948-pct00186
4-시클로프로필-1-에틸-6-(2-페닐히드라지닐)퀴놀린-2(1H)-온 56 ㎎, 4-메틸리덴옥세탄-2-온 14 μL, 트리에틸아민 27 μL 및 클로로포름 1 ㎖ 의 혼합물을, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸 : 메탄올의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 95 : 5] 로 정제하여, 백색 고체의 a) 4-시클로프로필-1-에틸-6-(3-메틸-5-옥소-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온 7 ㎎ 및 백색 고체의 b) 4-시클로프로필-1-에틸-6-(5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온 4 ㎎ 을 얻었다.
a) 4-시클로프로필-1-에틸-6-(3-메틸-5-옥소-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112019065587948-pct00187
b) 4-시클로프로필-1-에틸-6-(5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112019065587948-pct00188
실시예 283
[화학식 90]
Figure 112019065587948-pct00189
1-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-2-페닐에탄-1,2-디온 40 ㎎, 아세트산 1 ㎖, 아세트산암모늄 89 ㎎ 및 아세트알데히드 32 μL 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 120 ℃ 에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 140 ℃ 에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 [아세트산에틸 : 메탄올의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 90 : 10] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-시클로프로필-1-에틸-6-(2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 4.7 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00190
실시예 284
[화학식 91]
Figure 112019065587948-pct00191
1-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-2-페닐에탄-1,2-디온 27 ㎎ 및 폴리에틸렌글리콜 400 1 ㎖ 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 100 ℃ 에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 에탄-1,2-디아민 5.2 μL 를 첨가하고, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 150 ℃ 에서 7 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 160 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 50 : 50 - 0 : 100] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-시클로프로필-1-에틸-6-(3-페닐피라진-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 2 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00192
실시예 285
[화학식 92]
Figure 112019065587948-pct00193
1-에틸-2-옥소-4-(4-옥소시클로헥실)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복실산 134 ㎎ 의 디클로로메탄 5 ㎖ 현탁액에, 4-클로로-N-메틸아닐린 72 ㎎, 트리에틸아민 0.27 ㎖ 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산클로라이드 216 ㎎ 의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 9 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-메틸-4-클로로아닐린 72 ㎎, 트리에틸아민 0.27 ㎖ 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산클로라이드 216 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 N-(4-클로로페닐)-1-에틸-N-메틸-2-옥소-4-(4-옥소시클로헥실)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 73 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00194
실시예 286
[화학식 93]
Figure 112019065587948-pct00195
N-(4-클로로페닐)-1-에틸-N-메틸-2-옥소-4-(4-옥소시클로헥실)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 51 ㎎, 수소화붕소나트륨 8.8 ㎎ 및 메탄올 1.0 ㎖ 의 혼합물을, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 1 ㏖/L 염산을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합치고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [아세트산에틸 : 메탄올의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 90 : 10] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 N-(4-클로로페닐)-1-에틸-4-(4-하이드록시시클로헥실)-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 41 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00196
실시예 287
[화학식 94]
Figure 112019065587948-pct00197
실시예 5 와 동일한 방법에 의해, 4-클로로-1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드로부터 tert-부틸 4-(1-에틸-6-(메틸(4-메틸페닐)카르바모일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 얻었다.
MS(ESI,m/z):502(M+H)
실시예 288
[화학식 95]
Figure 112019065587948-pct00198
실시예 6 과 동일한 방법에 의해, tert-부틸 4-(1-에틸-6-(메틸(4-메틸페닐)카르바모일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트로부터 tert-부틸 4-(1-에틸-6-(메틸(4-메틸페닐)카르바모일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
MS(ESI,m/z):504(M+H)
실시예 289
[화학식 96]
Figure 112019065587948-pct00199
실시예 7 과 동일한 방법에 의해, tert-부틸 4-(1-에틸-6-(메틸(4-메틸페닐)카르바모일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드를 얻었다.
MS(ESI,m/z):404(M+H)
실시예 290
[화학식 97]
Figure 112019065587948-pct00200
1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 50 ㎎, 염화아세틸 20 μL, 트리에틸아민 0.1 ㎖ 및 디클로로메탄 1 ㎖ 의 혼합물을, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [클로로포름 : 메탄올의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 80 : 20] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산 및 아세트산에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 황색 고체의 4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 13 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00201
실시예 291
[화학식 98]
Figure 112019065587948-pct00202
4-클로로-1-에틸-6-(2-페닐피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 30 ㎎, 메틸붕산 10 ㎎, 인산삼칼륨 35 ㎎, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) 6 ㎎, 디옥산 0.5 ㎖ 및 물 0.2 ㎖ 의 혼합물을, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 120 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 [헥산 : 아세트산에틸의 구배 용리 ＝ 100 : 0 - 30 : 70] 로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 1-에틸-4-메틸-6-(2-페닐피리딘-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 5 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112019065587948-pct00203
실시예 292 ∼ 294
본 명세서에 있어서 기술되어 있는 순서에 준거하여, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 혹은 가수 분해 등의 자체 공지된 반응에 부여함으로써, 또는, 그들의 반응을 적절히 조합함으로써, 표 29 에 기재된 화합물을 제조하였다.
Figure 112019065587948-pct00204
시험예 1
(바인딩 어세이)
BRD2 BD1, BRD3 BD1 및 BRD4 BD1 (Cisbio 사), [Lys(Ac)5/8/12/16]-히스톤 H4(1-25)-GSGSK(비오틴) (이하, 펩타이드-비오틴 (Peptide-Biotin), AnaSpec 사) 및 EPIgeneous (등록 상표) 결합 도메인 키트 A (Cisbio 사) 를 사용하여 어세이를 실시하였다. 웰 1 개당, 희석 완충액 (Diluent buffer) 으로 20 nmol/L 가 되도록 조제한 BRD2 BD1, BRD3 BD1 또는 BRD4 BD1 을 4 μL, 25 nmol/L 의 펩타이드-비오틴을 4 μL, 디메틸술폭시드 (DMSO) 로 단계 희석한 시험 화합물 또는 DMSO 를 포함하는 희석 완충액 (Cisbio 사) 을 2 μL, 2.5 nmol/L 의 스트렙트아비딘-d2 (Streptavidin-d2) 를 5 μL, 검출 완충액 (Detection Buffer) 으로 50 배 희석한 항-Gst-Eu+3+ 크립테이트 콘주게이트 (Cryptate Conjugate) 를 5 μL, 384 웰 플레이트 (Corning 사) 에 첨가하였다.
또, BRD2 BD2, BRD3 BD2 및 BRD4 BD2 (Cisbio 사), 펩타이드-비오틴 (AnaSpec 사) 및 EPIgeneous (등록 상표) 결합 도메인 키트 B (Cisbio 사) 를 사용하여 어세이를 실시하였다. 웰 1 개당, 희석 완충액으로 20 nmol/L 가 되도록 조제한 BRD2 BD2, BRD3 BD2 또는 BRD4 BD2 를 4 μL, 250 nmol/L 의 펩타이드-비오틴을 4 μL, DMSO 로 단계 희석한 시험 화합물 또는 DMSO 를 포함하는 희석 완충액 (Cisbio 사) 을 2 μL, 25 nmol/L 의 스트렙트아비딘-XL665 를 5 μL, 검출 완충액으로 50 배 희석한 항-Gst-Eu+3+ 크립테이트 콘주게이트를 5 μL, 384 웰 플레이트 (Corning 사) 에 첨가하였다.
실온에서 20 시간 정치한 후, Envision 플레이트 리더 (Perkin Elmer 사) 를 사용하여 665 ㎚ 및 620 ㎚ 의 형광 강도를 측정함으로써, 아세틸화 히스톤과 브로모도메인 함유 단백질의 브로모도메인의 결합 저해율 (％) 을 산출하였다.
결합 저해율 (％) ＝ [1 － {(시험 화합물 첨가 웰의 665 ㎚ 에 있어서의 형광 강도) ÷ (시험 화합물 첨가 웰의 620 ㎚ 에 있어서의 형광 강도)} ÷ {(DMSO 첨가 웰의 665 ㎚ 에 있어서의 형광 강도) ÷ (DMSO 첨가 웰의 665 ㎚ 에 있어서의 형광 강도)}] × 100
또, Graphpad prism 5 (GraphPad software 사) 를 사용하여, 비선형 회귀 해석 (log(저해제) 대 반응 -- 가변형 슬로프 (4 개의 파라미터)) 에 의해, 50 ％ 저해 농도 [IC50 (nmol/L)] 를 산출하였다. 결과를 표 30 에 나타낸다.
Figure 112019065587948-pct00205
그 밖의 시험 화합물에 대해서는, 상기와 동일한 방법에 의해, 종농도가 300 nmol/L 가 되도록 DMSO 로 희석하고, 300 nmol/L 에 있어서의 아세틸화 히스톤과 브로모도메인 함유 단백질의 브로모도메인의 결합 저해율 (％) 을 산출하였다. 결과를 표 31 에 나타낸다.
Figure 112019065587948-pct00206
이상의 결과로부터, 본 발명의 실시예 화합물은, 아세틸화 히스톤과 브로모도메인 함유 단백질의 브로모도메인의 결합 저해능을 가지고 있는 것이 밝혀졌다.
시험예 2
(암세포에 대한 세포 증식 시험)
인간 미분화 흉선종 세포주 Ty-82 (JCRB 사), 인간 급성 골수성 백혈병 세포주인 MV4-11 (ATCC 사), MOLM-13 (ATCC 사) 및 RS4-11 (ATCC 사), 인간 림프종 세포주 Raji (JCRB 사), 인간 자궁 경부 유상피암 세포주 Hela (JCRB 사), 인간 폐선암 세포주 A549 (ATCC 사), 인간 대장암 세포주인 DLD1 (DS 파마사) 및 HCT116 (DS 파마사), 그리고 인간 췌장암 세포주 MIAPACA-2 (ATCC 사) 를 사용하여, 세포 증식 시험을 실시하였다.
Ty-82, MV4-11, MOLM-13, RS4-11, Raji 및 DLD1 은, 페니실린/스트렙토마이신 및 종농도 10 ％ 의 소태아 혈청 (FBS) 을 함유하는 RPMI (Roswell Park Memorial Institute (로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트)) - 1640 배지를 넣은 웰 플레이트에 각각 파종하였다. Hela 는 페니실린/스트렙토마이신 및 종농도 10 ％ 의 FBS 를 함유하는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's medium (둘베코스 변형 이글스 배지)) 배지에서 파종하였다. A549 및 MIAPACA-2 는, 페니실린/스트렙토마이신 및 종농도 10 ％ 의 FBS 를 함유하는 MEM (Minimum Essential Medium (미니멈 에센셜 배지)) 배지를 넣은 웰 플레이트에 각각 파종하였다. HCT116 은, 페니실린/스트렙토마이신 및 종농도 10 ％ 의 FBS 를 함유하는 Maccoy5A 배지를 넣은 웰 플레이트에 파종하였다.
그 후, DMSO 로 단계 희석한 시험 화합물 혹은 DMSO 를 포함하는 배지를, 세포를 파종한 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 3 ∼ 5 일간 배양하였다. Cell Titer Glo 반응액 (Promega 사) 을 첨가하고, Envision 플레이트 리더 (PerkinElmer 사) 를 사용하여 발광량을 측정하였다. 발광량은 세포 내의 아데노신삼인산 (ATP) 농도에 비례하기 때문에, 발광량을 생세포수의 지표로 하였다. 각 시험 화합물 농도에 있어서의 증식 저해율을 하기 식으로 산출하였다.
증식 저해율 (％) ＝ (시험 화합물 첨가 웰의 발광량) ÷ (DMSO 첨가 웰의 발광량) × 100
각 화합물 농도에 있어서의 증식 저해율을, Graphpad prism 5 를 사용하여 비선형 회귀 해석 [(log(저해제) 대 반응 -- 가변형 슬로프 (4 개의 파라미터))] 을 실시하여 플롯하고, 50 ％ 증식 저해 농도 [GI50 (nmol/L)] 를 산출하였다.
Ty-82, MV4-11 및 MOLM-13 에 있어서의 GI50 (nmol/L) 값을 표 32 에 나타낸다.
Figure 112019065587948-pct00207
그 밖의 세포주에 대한 GI50 (nmol/L) 값을 표 33 에 나타낸다.
Figure 112019065587948-pct00208
또, 실시예 14 의 화합물에 대하여, 각종 세포주를 사용하여 세포 증식 시험을 실시하였다.
이하에 특별히 기재한 세포 이외에는 모두, 페니실린/스트렙토마이신 및 종농도 10 ％ 의 FBS 를 함유하는 RPMI-1640 배지를 넣은 웰 플레이트에 각각 파종하였다. 인간 전립선암 세포주 VcaP (ATCC 사) 는 페니실린/스트렙토마이신 및 종농도 10 ％ 의 FBS 를 함유하는 DMEM 배지를 넣은 웰 플레이트에 파종하였다. 인간 림프종 세포주 OCI-Ly7 (DSMZ 사) 은 종농도 0.05 ㎎/㎖ 의 겐타마이신 및 종농도 20 ％ 의 FBS 를 함유하는 IMDM (Iscove's Modified Dulbecco's Medium (이스코브스 변형 둘베코스 배지)) 배지를 넣은 웰 플레이트에 파종하였다. 그 후, DMSO 로 단계 희석한 시험 화합물 혹은 DMSO 를 포함하는 배지를, 세포를 파종한 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 3 일간 배양하였다. Cell Titer Blue 반응액 (Promega 사) 을 첨가하고, 4 시간 배양한 후, Enspire 멀티모드 플레이트 리더 (PerkinElmer 사) 를 사용하여 여기 파장 531 ㎚, 형광 파장 615 ㎚ 의 형광량을 측정하였다. 형광량은 산화 환원 색소인 레사주린이 생세포에 의해 변환되는 형광 산물 레조루핀 농도에 비례하기 때문에, 형광량을 생세포수의 지표로 하였다. 각 시험 화합물 농도에 있어서의 증식 저해율을 하기 식으로 산출하였다.
증식 저해율 (％) ＝ (시험 화합물 첨가 웰의 형광량) ÷ (DMSO 첨가 웰의 형광량) × 100
각 화합물 농도에 있어서의 증식 저해율을, Oncotest Data Warehouse 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 비선형 회귀 해석을 실시하여 플롯하고, GI50 (nmol/L) 값을 산출하였다. 결과를 표 34 에 나타낸다.
Figure 112019065587948-pct00209
이상의 결과로부터, 본 발명의 실시예 화합물은, 각종 암세포에 대하여 세포 증식 저해 활성을 나타냈다.
시험예 3
(MV4-11 피하 이식 담암 마우스 모델에서의 약효 시험)
6 주령의 자성 BALB/c nu/nu 마우스 (니혼 쿠레아사) 에, 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 MV4-11 (ATCC 사) 을 RPMI-1640 배지 및 마트리겔 (Corning 사) 의 혼화물에 현탁한 후, 피하에 이식하였다. 평균 종양 체적이 200 ㎣ 를 초과하는 것을 확인한 후, 시험 화합물을 용매 (0.5 ％ 메틸셀룰로오스 수용액 혹은 1 당량 염산수) 에 용해하고, 10 ∼ 30 ㎎/㎏ 으로 1 일 1 회 14 일간 마우스에 경구 투여하였다. 음성 대조로서 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 수용액을 투여한 용매 투여군을 형성하였다. 경일적으로 종양 직경을 측정하고, 종양 체적을 산출하였다. 종양 체적은 종양의 장경 및 단경을 측정하고, 이하의 식에 의해 산출하였다.
종양 체적 (㎣) ＝ [장경 (㎜) × 단경 (㎜) × 단경 (㎜)]/2
각 군의 평균 종양 체적으로부터 이하의 식에 의해 T/C (％) 를 산출하고, 약효를 평가하였다.
T/C (％) ＝ [1 － (약제 투여군의 평균 종양 체적)/(용매 투여군의 평균 종양 체적)] × 100 ％
결과를 표 35 에 나타낸다.
Figure 112019065587948-pct00210
또, 상기 마우스 모델을 사용하여, 정맥 내 투여시의 약효를 평가하였다.
6 주령의 자성 BALB/c nu/nu 마우스 (니혼 쿠레아사) 에, 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 MV4-11 (ATCC 사) 을 RPMI-1640 배지 및 마트리겔 (Corning 사) 의 혼화물에 현탁한 후, 피하에 이식하였다. 평균 종양 체적이 200 ㎣ 를 초과하는 것을 확인한 후, 시험 화합물을 용매 (1 당량 염산 함유 생리 식염수) 에 용해하고, 10 ∼ 30 ㎎/㎏ 으로 1 일 1 회 25 일간 마우스에 정맥 내 투여하였다. 음성 대조로서 생리 식염수를 투여한 용매 투여군을 형성하였다. 경일적으로 종양 직경을 측정하고, 종양 체적을 산출하였다. 상기와 동일하게, 종양 체적 및 T/C (％) 를 산출하고, 약효를 평가하였다.
결과를 표 36 에 나타낸다.
Figure 112019065587948-pct00211
이상의 결과로부터, 본 발명의 실시예 화합물은, 상기의 모델에 있어서 종양 증식 저해 효과를 갖는 것이 밝혀지고, 항종양제로서 사용하는 것이 가능하다는 것이 분명해졌다.
시험예 4
(암세포에 있어서의 약리 작용 확인 시험)
브로모도메인 저해제의 항종양 작용에, c-Myc 단백질이 관여하고 있는 것이 알려져 있다. 예를 들어, 비특허문헌 3 : Delmore JE 등, 셀, 제 146 권, 904 ∼ 917 페이지, 2011년을 참조.
비특허문헌 3 에 기재된 방법을 참고로 하여, 웨스턴 블로팅에 의해 본 실시예 화합물의 암세포에 있어서의 c-Myc 단백질 발현 저해능을 평가하였다.
평가에 사용한 인간 미분화 흉선종 세포주 Ty-82 (JCRB 사) 는, 페니실린/스트렙토마이신 및 종농도 10 ％ 의 FBS 를 함유하는 RPMI-1640 배지를 넣은 6 웰 플레이트에 파종하였다. DMSO 로 단계 희석한 시험 화합물 혹은 DMSO 를 포함하는 배지를, 세포를 파종한 6 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 조건하에서 24 시간 배양하였다. 세포를 회수하고, PBS 로 세정한 후, 용해 완충액 (세포 용해 완충액 (10X) (CST 재팬사) 를 10 배 희석하고, 홀트 프로테아제 및 포스파타아제 저해제 칵테일 (halt Protease and Phosphatase Inhibitor Cocktail (서모피셔 사이언티픽사) 을 첨가한 것) 을 첨가하였다. 상기 세포 현탁액을 초음파 처리하여 세포를 파쇄 후, 원심 분리하고 상청을 회수하였다. 샘플 완충액을 첨가 후, 95 ℃, 5 분간 가열하였다.
상기의 상청으로부터 조제한 샘플을 단백질량 10 ㎍/레인으로 XV PANTERAGEL 7.5 ％ - 15 ％ (D.R.C 사) 에 로드하고, 전기 영동을 실시하였다. 영동한 단백질을 전사막에 전사하고, 항-Myc 항체 (CST 사, 카탈로그 번호 9402) 에 계속해서 IRDye (등록 상표) 680LT 동키 항-래빗 IgG(H + L) (LI-COR 사) 로 인큐베이트하였다. Odessey (LI-COR 사) 로 여기 파장 700 ㎚ 에 있어서의 형광 강도를 측정하고, c-Myc 단백질의 발현량을 정량하였다.
실시예 14, 실시예 17, 실시예 245 의 화합물에 있어서, 100 nmol/L 의 농도로 c-Myc 의 발현량의 현저한 저하가 확인되었다.
시험예 5
(MV4-11 세포에 있어서의 c-Myc, IL-7R 및 HEXIM1 유전자의 발현 변동 해석)
브로모도메인 저해제 처리에 의해, c-Myc 및 인터류킨-7 억셉터 서브유닛 알파 (IL-7R) 의 유전자 발현이 저하하는 한편, HEXIM1 (Hexamethylene bisacetamide inducible 1 (헥사메틸렌 비스아세트아미드 인듀시블 1)) 의 유전자 발현이 증가하는 것이 알려져 있다. 예를 들어, 비특허문헌 4 : Dyana T. Saenz 등, Leukemia, 제 31 권, 678 ∼ 687 페이지, 2017년을 참조.
역전사 폴리머라아제 연쇄 반응 (RT-PCR) 법에 의해, 시험 화합물을 처리한 MV4-11 (ATCC 사) 세포에 있어서의 c-Myc, IL-7R 및 HEXIM1 유전자의 발현 변동을 해석하였다.
실시예 14 의 화합물을, 10 nmol/L, 30 nmol/L 및 100 nmol/L 가 되도록 첨가한 페니실린/스트렙토마이신 및 종농도 10 ％ 의 FBS 를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 MV4-11 세포를 6 시간 배양하였다. 또, 화합물 비첨가의 상기 배지에서 MV4-11 세포를 6 시간 배양한 무처치군 (Non-treatment) 을 형성하였다. 상기 세포로부터, Rneasy (등록 상표) (Qiagen 사) 를 사용하여, 매뉴얼에 따라 RNA 를 추출하였다. 완충액 RLT 를 첨가하여 세포를 파쇄한 후, QIAshredder 스핀 칼럼에 라이세이트를 직접 피펫으로 첨가하고, 20000 g 으로 2 분간 원심 조작하였다. gDNA Eliminator 스핀 칼럼에 첨가하고, 8,000 g 으로 1 분간 원심 조작을 하고, 에탄올을 첨가하였다. RNeasy 스핀 칼럼에 첨가하고, 완충액 RW1, 완충액 RPE 로 세정한 후, Rnase 없는 물을 첨가하고 회수하였다. 그 후, PrimeScript RT 시약 키트 (Takara 사) 를 사용하여 42 ℃ 30 분 역전사 반응 후, 95 ℃ 5 분으로 효소를 불활성화하고, cDNA 를 조제하였다. 조제한 cDNA 를 각각 주형 DNA 로서 이하에 나타낸 프라이머를 사용하여 95 ℃ 30 초로 초기 변성을 실시한 후, 95 ℃ 5 초, 60 ℃ 30 초를 40 사이클로 PCR 반응을 실시하고, 그 반응 산물을 측정하였다.
GAPDH 프라이머 : PrimePCR SYBR (등록 상표) Green 어세이 : GAPDH, 인간 (BioRad 사)
c-Myc 프라이머 : PrimePCR SYBR (등록 상표) Green 어세이 : MYC, 인간 (BioRad 사)
IL-7R 프라이머 : PrimePCR SYBR (등록 상표) Green 어세이 : IL7R, 인간 (BioRad 사)
HEXIM1 프라이머 : PrimePCR SYBR (등록 상표) Green 어세이 : HEXIM1, 인간 (BioRad 사)
하우스키핑 유전자로서 GAPDH (Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (글리세르알데히드 3-포스페이트 디하이드로게나제)) 의 유전자 발현도 아울러 평가하였다. GAPDH 에 대한 c-Myc, IL-7R 및 HEXIM1 의 mRNA 의 발현 레벨의 비를 산출하고, 각 유전자의 발현 레벨 (상대 발현량) 을 정량하였다. 이 RT-PCR 에 있어서 SYBR (등록 상표) Premix Ex Taq II (Takara 사) 를 사용하였다.
그 결과, 도 1 ∼ 도 3 에 나타낸 바와 같이, 실시예 14 의 화합물 처리에 의해, MV4-11 세포에 있어서 화합물 농도 의존적으로 c-Myc 및 IL-7R 의 발현이 저하하는 한편, HEXIM1 의 발현이 상승하는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 6
(MV4-11 피하 이식 담암 마우스 모델에 있어서의 종양 내 c-Myc 유전자의 발현 변동 해석)
RT-PCR 법에 의해, 시험 화합물을 투여한 MV4-11 피하 이식 담암 마우스 모델에 있어서의 종양 내 c-Myc 유전자의 발현 변동을 해석하였다.
실시예 14 의 화합물을 용매 (0.5 ％ 메틸셀룰로오스 수용액 혹은 1 당량 염산수) 에 용해하고, 30 ㎎/㎏ 으로 마우스에 경구 투여하였다. 음성 대조로서 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 수용액을 투여한 용매 투여군 (비히클) 을 형성하였다. 또, 시험 화합물을 용매 (1 당량 염산 함유 생리 식염수) 에 용해하고, 30 ㎎/㎏ 으로 마우스에 정맥 내 투여하였다. 음성 대조로서 생리 식염수를 투여한 용매 투여군 (비히클) 을 형성하였다. 경구 또는 정맥 내 투여한 MV4-11 피하 이식 담암 마우스로부터 투여 후 1, 3, 6 및 24 시간 (hr) 후에 종양을 적출하였다. 적출한 종양을 멀티비즈 쇼커 (야스이 기계) 로 동결하에서 파쇄하였다. 파쇄한 종양 샘플로부터, RNeasy (Qiagen 사) 를 사용하여, 매뉴얼에 따라 RNA 를 추출한 후, PrimeScript RT 시약 키트 (Takara 사) 를 사용하여 cDNA 를 조제하였다. 시험예 5 와 동일한 방법으로 PCR 반응을 실시하고, 종양에 있어서의 GAPDH 및 c-Myc 의 유전자 발현 변동을 평가하였다.
그 결과, 도 4 ∼ 도 5 에 나타낸 바와 같이, 실시예 14 의 화합물 투여에 의해, 종양 내의 c-Myc 유전자의 발현이 저하하는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 7
(래트에 있어서의 정맥 내 투여 독성 시험)
브로모도메인 저해제를 경구 투여함으로써, 체중 감소가 일어나는 것이 보고되어 있다. 또, 브로모도메인 저해제의 활성 및 혈중 농도 곡선 하면적 (AUC) 과 체중 감소율이 상관하는 것이 보고되어 있다. 또한, BRD4 저해에 의해 소화관 상피 간세포에 장해를 유발하는 것이 보고되어 있다. 예를 들어, 비특허문헌 5 : P.Newham 등, "In vivo and in vitro models of bromodomain and extraterminal domain inhibitor-induced intestinal stem cell loss and villous atrophy reveal differential human vs pre-clinal species sensitivity", 바젤·라이프·사이언스·위크 2015, 포스터세션 자료, 2015년 9월 21일을 참조.
상기의 지견을 참고로 하여, 본 실시예 화합물을 래트에 반복 정맥 내 투여하고, 체중 및 소화관에 대한 영향을 평가하였다.
실시예 14 의 화합물을 용매 (1 당량 염산 함유 생리 식염수) 에 용해하고, 30 ∼ 60 ㎎/㎏ 으로 1 일 1 회 7 일간, 6 주령의 웅성 SD 계 래트 (니혼 찰스·리버사) 에 정맥 내 투여하였다. 음성 대조로서 생리 식염수를 투여한 용매 투여군을 형성하였다. 최종 투여시에 실시예 14 의 화합물의 혈장 중 농도를 측정한 결과, 투여량에 비례하여 혈장 중 농도가 상승하는 것을 확인하였다. 또, 투여 기간 중에 체중 감소는 확인되지 않았다. 또한, 최종 투여 후 익일에 병리 평가를 실시한 결과, 소화관 상피 간세포를 포함하는 소화관 상피 세포에 장해는 확인되지 않았다.
실시예 14 의 화합물에서는, 시험예 3 의 정맥 내 투여시의 AUC 보다 3.8 배 이상 높은 AUC 에 있어서도 체중 감소가 확인되지 않았다. 또, 비특허문헌 4 에서는 BRD4 저해에 의해 소화관 상피 간세포에 장해를 유발하는 것이 보고되어 있지만, 실시예 14 의 화합물의 정맥 내 투여에서는 소화관 상피 장해를 일으키지 않는 것이 분명해졌다.
산업상 이용가능성
일반식 [1] 로 나타내는 항종양제 및 브로모도메인 저해제는, 우수한 브로모도메인 저해 활성을 갖고, 브로모도메인이 관여하는 종양의 예방 및/또는 치료 등의 처치제로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 [1] 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 포함하는 항종양제 :
    Figure 112021058120979-pct00212

    [식 중, R1 은, 에틸기를 나타내고 ;
    R2 는, 수소 원자를 나타내고 ;
    R3 은, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기 또는 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 모르폴리닐기를 나타내고 ;
    Z1, Z2 및 Z3 은, 일반식 CR5 로 나타내는 기 (식 중, R5 는, 수소 원자) 를 나타내고 ;
    X1 은,
    일반식 N(R7)C(=O) 로 나타내는 기 (식 중, 질소 원자는 고리 A 에 결합하고, R7 은, C1-6 알킬기를 나타내고 ; 또는, R7 은, 고리 A 의 1 개의 치환기 R4 와 하나로 되어, C2-4 알킬렌기를 나타낸다), 또는
    치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 디하이드로옥소이미다졸-1,5-디일기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 이미다졸-1,2-디일기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 이미다졸-4,5-디일기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 1,2,4-트리아졸-1,5-디일기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 1H-피라졸-4,5-디일기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 옥소피롤리딘-1,2-디일기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 디옥소트리아졸리딘-1,2-디일기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 디옥소피라졸리딘-1,2-디일기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 옥소피라졸린-1,2-디일기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2,3-디일기 또는 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2,3-디일기를 나타내고 ;
    고리 A 는, 페닐기를 나타내고 ;
    m 개의 R4 는, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기,
    인접하는 2 개의 R4 가 하나로 되어 형성하는 C2-5 알킬렌기, 또는
    1 개의 R4 가 R7 과 하나로 되어 형성하는 C2-4 알킬렌기를 나타내고 ;
    m 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.
    치환기군 A : 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 아실기, 치환기군 B 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 하이드록실기, 옥소기.
    치환기군 B : 모르폴리닐기, 하이드록실기.].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3 이, 하기 중 어느 복소 고리형기
    Figure 112021058120979-pct00223

    「식 중, R9 는, 수소 원자, 아실기 또는 1 개 이상의 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고, * 는, 결합 위치를 나타낸다.」 인 항종양제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화합물이, 일반식 [1-2]
    Figure 112021058120979-pct00215

    「식 중, R1 은, 에틸기를 나타내고 ;
    R3b 는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기 또는 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 모르폴리닐기를 나타내고 ;
    X1b 는, 치환기군 A 로부터 선택되는 1 개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 디하이드로옥소이미다졸-1,5-디일기를 나타내고 ;
    고리 A2 는, 페닐기를 나타내고 ;
    m2 개의 R4b 는, 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 또는 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내고 ;
    m2 는, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.」
    로 나타내는 항종양제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화합물이, 1-에틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)-N-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 6-(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-1-에틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 6-(5-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 6-(5-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-1-에틸-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-(2-옥소-5-페닐-3-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온, 1-(4-시클로프로필-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-2-페닐-1,2,4-트리아졸리딘-3,5-디온, 4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-에틸-N-메틸-N-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, 1-에틸-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드, N-(3-클로로-4-메틸페닐)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드 및 N-(3,4-디메틸페닐)-1-에틸-N-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카르복사미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 항종양제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    종양이 혈액암, 흉선종, 골수종, 간암, 췌암, 난소암, 전립선암, 폐암, 골육종, 대장암, 유방암, 피부암 또는 상피성 세포암인 항종양제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
KR1020197018536A 2016-12-27 2017-12-27 항종양제 및 브로모도메인 저해제 KR102271111B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2016-253157 2016-12-27
JP2016253157 2016-12-27
JP2017117482 2017-06-15
JPJP-P-2017-117482 2017-06-15
JPJP-P-2017-206012 2017-10-25
JP2017206012 2017-10-25
PCT/JP2017/046901 WO2018124180A1 (ja) 2016-12-27 2017-12-27 抗腫瘍剤およびブロモドメイン阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190089033A KR20190089033A (ko) 2019-07-29
KR102271111B1 true KR102271111B1 (ko) 2021-06-29

Family

ID=62709391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197018536A KR102271111B1 (ko) 2016-12-27 2017-12-27 항종양제 및 브로모도메인 저해제

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10987349B2 (ko)
EP (1) EP3563851B1 (ko)
JP (1) JP6768083B2 (ko)
KR (1) KR102271111B1 (ko)
CN (1) CN110430878A (ko)
AU (1) AU2017385292B2 (ko)
BR (1) BR112019013273A2 (ko)
CA (1) CA3048602A1 (ko)
RU (1) RU2752163C2 (ko)
WO (1) WO2018124180A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3327004B1 (en) 2015-07-17 2020-11-04 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound
EP3750885A4 (en) * 2018-02-06 2021-10-27 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. COMPOUND PRESENTING AN INHIBITORING ACTIVITY OF BET, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS USE
GB202019475D0 (en) * 2020-12-10 2021-01-27 Cancer Research Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
WO2023205251A1 (en) * 2022-04-19 2023-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016034512A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Ucl Business Plc Quinolones as inhibitors of class iv bromodomain proteins

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2091173A1 (en) 1990-09-07 1992-03-08 Adriano Afonso Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5457099A (en) 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
JPH0673011A (ja) 1992-07-02 1994-03-15 Sawai Seiyaku Kk カルボスチリル誘導体および抗アレルギー剤
GB9402275D0 (en) 1994-02-07 1994-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
JP2000256323A (ja) 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
AU2001293847B2 (en) 2000-10-02 2007-05-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1347966B1 (en) 2000-12-27 2006-03-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives
DE60119383T2 (de) 2000-12-27 2007-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferasehemmende 4-heterocyclylchinolin- und chinazolinderivate
EP1454898A4 (en) 2001-12-13 2006-12-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
AU2003259117A1 (en) 2002-07-10 2004-01-23 The Regents Of The University Of California Antimicrobial activity of interferon-inducible elr chemokines
CA2536349A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
JP2010280569A (ja) 2007-09-25 2010-12-16 Jimro Co Ltd Ｃｘｃｌ１０産生抑制剤
JP5478262B2 (ja) 2007-12-28 2014-04-23 田辺三菱製薬株式会社 抗癌剤
US20110152316A1 (en) * 2008-05-22 2011-06-23 Austin Chih-Yu Chen 3,4-substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
BRPI0913518A2 (pt) 2008-09-03 2016-07-26 Teva Pharma composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio mediado por função imune
CA2765983C (en) 2009-06-26 2017-11-14 Novartis Ag 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP2968360B1 (en) * 2013-03-14 2021-01-20 ConverGene LLC Quinolinone derivatives for the inhibition of bromodomain-containing proteins
US10752640B2 (en) * 2014-08-01 2020-08-25 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
CA2966908A1 (en) * 2014-11-13 2016-05-19 Convergene Llc Methods and compositions for inhibition of bromodomain and extraterminal proteins
EP3327004B1 (en) 2015-07-17 2020-11-04 Fujifilm Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016034512A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Ucl Business Plc Quinolones as inhibitors of class iv bromodomain proteins

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2018124180A1 (ja) 2019-10-31
RU2752163C2 (ru) 2021-07-23
US10987349B2 (en) 2021-04-27
RU2019119836A3 (ko) 2021-02-01
BR112019013273A2 (pt) 2019-12-17
KR20190089033A (ko) 2019-07-29
RU2019119836A (ru) 2021-02-01
JP6768083B2 (ja) 2020-10-14
CN110430878A (zh) 2019-11-08
EP3563851A1 (en) 2019-11-06
AU2017385292B2 (en) 2020-05-14
WO2018124180A1 (ja) 2018-07-05
CA3048602A1 (en) 2018-07-05
EP3563851B1 (en) 2021-04-21
AU2017385292A1 (en) 2019-07-11
EP3563851A4 (en) 2019-12-25
US20190314360A1 (en) 2019-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102271111B1 (ko) 항종양제 및 브로모도메인 저해제
KR102075886B1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염
US11208403B2 (en) Pyridone derivatives having tetrahydropyranylmethyl groups
AU2010339423C1 (en) Therapeutic compounds and related methods of use
JP2020196726A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
KR20210003160A (ko) 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도
JP2011526295A (ja) ５員および６員複素環化合物
MX2013003918A (es) Derivados de bencimidazol como inhibidores de cinasa pi3.
US20160297806A1 (en) Inhibitors of lysine methyl transferase
EP3027602A1 (fr) Nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2021269397A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of cancer
JP6734277B2 (ja) 含窒素複素環化合物
WO2013024427A1 (en) Novel urea derivatives as tec kinase inhibitors and uses thereof
CN109384785B (zh) 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
MX2012013438A (es) Inhibidores de cinasa del extremo n-terminal de c-jun (jnk).
KR101800916B1 (ko) Jnk 억제제로서 유용한 2-아미노-피리미딘 유도체
RU2527459C1 (ru) Новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток
WO2021060307A1 (ja) イミダゾピリジン化合物またはその塩および医薬組成物
WO2024038378A1 (en) Substituted pyridinone compounds as cbl-b inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant