JPH0673011A - カルボスチリル誘導体および抗アレルギー剤 - Google Patents
カルボスチリル誘導体および抗アレルギー剤Info
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- JPH0673011A JPH0673011A JP5158685A JP15868593A JPH0673011A JP H0673011 A JPH0673011 A JP H0673011A JP 5158685 A JP5158685 A JP 5158685A JP 15868593 A JP15868593 A JP 15868593A JP H0673011 A JPH0673011 A JP H0673011A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗アレルギー活性を有する化合物を提供す
る。 【構成】 式(Ａ)[式中、並列する破線と実線からなる
記号は１重結合または２重結合、ＲおよびＲ'は水素原
子、ハロゲン原子または低級アルキル基、ＡおよびＢ
は、水素原子、（置換）低級アルキル基、（置換）アリ
ール基または式：−Ｙ−Ｒ２で示される基等、Ｙは低級
アルキレン基、Ｒ２は式(Ｂ)(式中、ｍは１〜３の整
数、ｎは０または１、Ｚは＞Ｎ−、＞ＣＨ−または＞Ｃ
＝、Ｒ３は（置換）ジアリール低級アルキル基またはオ
キソ基を有していてもよい縮合複素環式基を示す)で示
される基を意味する。但し、ＡおよびＢのうち少なくと
も一方は基−Ｙ−Ｒ２である。］で示される化合物また
はその塩ならびに当該化合物またはその塩を含有する抗
アレルギー剤。
る。 【構成】 式(Ａ)[式中、並列する破線と実線からなる
記号は１重結合または２重結合、ＲおよびＲ'は水素原
子、ハロゲン原子または低級アルキル基、ＡおよびＢ
は、水素原子、（置換）低級アルキル基、（置換）アリ
ール基または式：−Ｙ−Ｒ２で示される基等、Ｙは低級
アルキレン基、Ｒ２は式(Ｂ)(式中、ｍは１〜３の整
数、ｎは０または１、Ｚは＞Ｎ−、＞ＣＨ−または＞Ｃ
＝、Ｒ３は（置換）ジアリール低級アルキル基またはオ
キソ基を有していてもよい縮合複素環式基を示す)で示
される基を意味する。但し、ＡおよびＢのうち少なくと
も一方は基−Ｙ−Ｒ２である。］で示される化合物また
はその塩ならびに当該化合物またはその塩を含有する抗
アレルギー剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規なカルボスチリ
ル誘導体、および上記カルボスチリル誘導体からなる抗
アレルギー剤に関するものである。
ル誘導体、および上記カルボスチリル誘導体からなる抗
アレルギー剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】抗ア
レルギー剤としては種々のものが既に市販されている。
例えば、１−[３−{４−(ジフェニルメチル)−１−ピペ
ラジニル}プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン(一般名オキサトミド)は経口投
与で有効な抗アレルギー剤である。
レルギー剤としては種々のものが既に市販されている。
例えば、１−[３−{４−(ジフェニルメチル)−１−ピペ
ラジニル}プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン(一般名オキサトミド)は経口投
与で有効な抗アレルギー剤である。
【０００３】医薬には一般に連用または特異体質等によ
る副作用があり得るので、常に新しい医薬の開発が望ま
れており、抗アレルギー剤もその例外ではない。
る副作用があり得るので、常に新しい医薬の開発が望ま
れており、抗アレルギー剤もその例外ではない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この発明者等は、抗アレ
ルギー作用を有する新規化合物を探索した結果、ある種
のカルボスチリル誘導体がこのような作用を有すること
を見出して、この発明を完成したのである。
ルギー作用を有する新規化合物を探索した結果、ある種
のカルボスチリル誘導体がこのような作用を有すること
を見出して、この発明を完成したのである。
【０００５】すなわち、この発明は、(１）
【化３】 ［式中、並列する破線と実線からなる記号は１重結合ま
たは２重結合、ＲおよびＲ'は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または置換基
を有するアミノ基、ＡおよびＢは、水素原子、所望によ
り低級シクロアルキル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、所望によりハロゲン原子で置換されていても
よいアリール基または式:−Ｙ−Ｒ2で示される基、Ｙは
低級アルキレン基、Ｒ2は式
たは２重結合、ＲおよびＲ'は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または置換基
を有するアミノ基、ＡおよびＢは、水素原子、所望によ
り低級シクロアルキル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、所望によりハロゲン原子で置換されていても
よいアリール基または式:−Ｙ−Ｒ2で示される基、Ｙは
低級アルキレン基、Ｒ2は式
【化４】 (式中、mは１〜３の整数、nは０または１、Ｚは＞Ｎ
−、＞ＣＨ−または＞Ｃ＝、Ｒ3は所望によりハロゲン
原子で置換されていてもよいジアリール低級アルキル基
または所望によりオキソ基を有していてもよい縮合複素
環式基を示す)で示される基を意味する。但し、(イ)Ａ
およびＢのうち少なくとも一方は基−Ｙ−Ｒ2であり、
(ロ)Ａが水素原子でＢが基−Ｙ−Ｒ2のとき、Ｒ3が所望
によりオキソ基を有していてもよい縮合複素環式基でn
が０ならば、Ｚは＞ＣＨ−または＞Ｃ＝である]で示さ
れる化合物またはその塩、および(２)上記(１)記載の化
合物またはその塩を有効成分とする抗アレルギー剤を提
供するものである。
−、＞ＣＨ−または＞Ｃ＝、Ｒ3は所望によりハロゲン
原子で置換されていてもよいジアリール低級アルキル基
または所望によりオキソ基を有していてもよい縮合複素
環式基を示す)で示される基を意味する。但し、(イ)Ａ
およびＢのうち少なくとも一方は基−Ｙ−Ｒ2であり、
(ロ)Ａが水素原子でＢが基−Ｙ−Ｒ2のとき、Ｒ3が所望
によりオキソ基を有していてもよい縮合複素環式基でn
が０ならば、Ｚは＞ＣＨ−または＞Ｃ＝である]で示さ
れる化合物またはその塩、および(２)上記(１)記載の化
合物またはその塩を有効成分とする抗アレルギー剤を提
供するものである。
【０００６】上記一般式(Ａ)において、基ＲおよびＲ'
は同一でも異なってもよく、結合可能な任意の位置に存
在し得る。ハロゲン原子としては、ふっ素、塩素、臭素
およびよう素が含まれる。この発明において、「低級」の
語は、特にことわらない限り炭素原子数１−６の基を表
すために用いる。低級アルキル基としては、炭素原子数
１−６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル等が含まれ
る。置換基を有するアミノ基における置換基としては、
低級アルキル基、低級脂肪族アシル基(例えば低級アル
キル−ＣＯ−または低級アルキル−ＯＣＯＣＯ−)およ
び低級アルキルで置換されていてもよいベンゾイル基の
ようなアシル基が含まれる。このような置換基は、アミ
ノ基上に１個または２個存在することができる。低級シ
クロアルキル基としては、炭素原子３個以上を有する上
記低級アルキル基が炭素原子間で閉環して生ずる基、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
２−メチルシクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれ
る。低級アルキル基が低級シクロアルキル基で置換され
ている場合、低級シクロアルキル置換は１個または２個
が好ましい。低級アルキレン基としては、上記低級アル
キル基から１個の水素原子を除いて得られる基、例えば
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−メチルテトラメ
チレン、１,２−プロピレン、１,１−ジメチルメチレン
等が含まれる。
は同一でも異なってもよく、結合可能な任意の位置に存
在し得る。ハロゲン原子としては、ふっ素、塩素、臭素
およびよう素が含まれる。この発明において、「低級」の
語は、特にことわらない限り炭素原子数１−６の基を表
すために用いる。低級アルキル基としては、炭素原子数
１−６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル等が含まれ
る。置換基を有するアミノ基における置換基としては、
低級アルキル基、低級脂肪族アシル基(例えば低級アル
キル−ＣＯ−または低級アルキル−ＯＣＯＣＯ−)およ
び低級アルキルで置換されていてもよいベンゾイル基の
ようなアシル基が含まれる。このような置換基は、アミ
ノ基上に１個または２個存在することができる。低級シ
クロアルキル基としては、炭素原子３個以上を有する上
記低級アルキル基が炭素原子間で閉環して生ずる基、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
２−メチルシクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれ
る。低級アルキル基が低級シクロアルキル基で置換され
ている場合、低級シクロアルキル置換は１個または２個
が好ましい。低級アルキレン基としては、上記低級アル
キル基から１個の水素原子を除いて得られる基、例えば
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−メチルテトラメ
チレン、１,２−プロピレン、１,１−ジメチルメチレン
等が含まれる。
【０００７】アリール基としては、単環性および２環性
アリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニ
リル基およびこれらが１個以上の低級アルキル基で環置
換されて生ずるトリル、キシリル、メシチル、クメニ
ル、２−メチル−１−ナフチル、１−メチル−２−ナフ
チルのような基が含まれる。アリール基がハロゲン原子
で置換されている場合、ハロゲン原子は１個または２個
以上、例えば２個、３個、４個または５個存在すること
ができる。ジアリール低級アルキル基は、上記のような
アリール基を２個有する低級アルキル基である。２個の
アリール基は、低級アルキル基の同一または異なる炭素
原子上に存在することができる。ジアリール低級アルキ
ル基がハロゲン原子で置換されている場合、ハロゲン原
子は通常アリール基上に存在し、１個または２個以上、
例えば２個、３個、４個または５個存在することができ
る。また、ハロゲン原子が２個以上存在する場合、同一
または異なる環上に存在することができる。
アリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニ
リル基およびこれらが１個以上の低級アルキル基で環置
換されて生ずるトリル、キシリル、メシチル、クメニ
ル、２−メチル−１−ナフチル、１−メチル−２−ナフ
チルのような基が含まれる。アリール基がハロゲン原子
で置換されている場合、ハロゲン原子は１個または２個
以上、例えば２個、３個、４個または５個存在すること
ができる。ジアリール低級アルキル基は、上記のような
アリール基を２個有する低級アルキル基である。２個の
アリール基は、低級アルキル基の同一または異なる炭素
原子上に存在することができる。ジアリール低級アルキ
ル基がハロゲン原子で置換されている場合、ハロゲン原
子は通常アリール基上に存在し、１個または２個以上、
例えば２個、３個、４個または５個存在することができ
る。また、ハロゲン原子が２個以上存在する場合、同一
または異なる環上に存在することができる。
【０００８】縮合複素環式基としては複素環と単素環
(炭素環)、または複素環同士が縮合して生ずる２環系ま
たは３環系以上の縮合環が含まれる。炭素環としてはベ
ンゼン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン等が含まれ、複素環としては、窒素原子、酸素原子
または硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個または２
個以上(例えば２個、３個または４個)有し残りが炭素原
子である５、６または７員環が含まれる。代表的な複素
環は、ピロール、フラン、チオフエン、ピラゾール、オ
キサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾ
ール、チアジアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラ
ン、ピリダジン、オキサジン、チアジン、アゼピン、オ
キセピン、チエピン、ジアゼピン、オキサゼピン、チア
ゼピン、これらのヘテロ原子の位置に関する異性体およ
び部分または完全水素化体である。代表的な縮合複素環
は、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフエン、イ
ンダゾール、キノリン、クロメン、シンノリン、ベンゾ
アゼピン、ベンゾジアゼピン、カルバゾール、フエノキ
サジン、フエノチアジン、ジベンゾアゼピン、ベンゾシ
クロヘプタチオフエン、インドリジン、プリン、キノリ
ジン、ナフチリジン、カルボリン、これらのヘテロ原子
の位置に関する異性体および部分または完全水素化体で
ある。縮合複素環式基がオキソ基を有する場合、オキソ
基は炭素原子に結合し、通常１個または２個存在する。
(炭素環)、または複素環同士が縮合して生ずる２環系ま
たは３環系以上の縮合環が含まれる。炭素環としてはベ
ンゼン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン等が含まれ、複素環としては、窒素原子、酸素原子
または硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個または２
個以上(例えば２個、３個または４個)有し残りが炭素原
子である５、６または７員環が含まれる。代表的な複素
環は、ピロール、フラン、チオフエン、ピラゾール、オ
キサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾ
ール、チアジアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラ
ン、ピリダジン、オキサジン、チアジン、アゼピン、オ
キセピン、チエピン、ジアゼピン、オキサゼピン、チア
ゼピン、これらのヘテロ原子の位置に関する異性体およ
び部分または完全水素化体である。代表的な縮合複素環
は、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフエン、イ
ンダゾール、キノリン、クロメン、シンノリン、ベンゾ
アゼピン、ベンゾジアゼピン、カルバゾール、フエノキ
サジン、フエノチアジン、ジベンゾアゼピン、ベンゾシ
クロヘプタチオフエン、インドリジン、プリン、キノリ
ジン、ナフチリジン、カルボリン、これらのヘテロ原子
の位置に関する異性体および部分または完全水素化体で
ある。縮合複素環式基がオキソ基を有する場合、オキソ
基は炭素原子に結合し、通常１個または２個存在する。
【０００９】酸塩としては、医薬として許容される無機
酸塩と有機酸塩が含まれる。無機酸塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、りん酸塩等が含まれる。有機酸塩として
は、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマール酸塩、マレイン
酸塩、しゅう酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、りんご酸
塩、安息香酸塩等のカルボン酸塩、およびメタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が含まれる。
酸塩と有機酸塩が含まれる。無機酸塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、りん酸塩等が含まれる。有機酸塩として
は、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマール酸塩、マレイン
酸塩、しゅう酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、りんご酸
塩、安息香酸塩等のカルボン酸塩、およびメタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が含まれる。
【００１０】上記の化合物は、例えば次のような方法で
製造することができる。
製造することができる。
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】 [上式中、Ｒ1は−Ｙ−Ｒ2以外のＡまたはＢ基、Ｘはハ
ロゲン、pは１〜６の整数、qは１〜４の整数、rは１〜
３の整数、sは１〜４の整数、Ｅはエステル形成基(例え
ば低級アルキル)、Ｒ4およびＲ5はアミノ基の置換基を
意味し、その他の記号は前と同じ意味]
ロゲン、pは１〜６の整数、qは１〜４の整数、rは１〜
３の整数、sは１〜４の整数、Ｅはエステル形成基(例え
ば低級アルキル)、Ｒ4およびＲ5はアミノ基の置換基を
意味し、その他の記号は前と同じ意味]
【００１１】反応式Ｉに示す方法１において、化合物
(Ｉ)から化合物（IIa）を得る閉環反応は、化合物(Ｉ)
に濃硫酸、ポリリン酸等の縮合剤およびトリエチルアミ
ン等の塩基の存在下、４−ハロアセトアセチルハライド
(例えば４−ブロモアセトアセチルブロミド)を反応させ
ることにより行なわれる。この反応は、通常溶媒中で加
熱して行なう。化合物(IIa)を化合物(IIb)に導く反応
は、反応式IVに示すように行なわれる。すなわち、化合
物(IIa)にまず溶媒中で水素化ナトリウムのようなアル
カリ性縮合剤の存在下マロン酸ジエステルを反応させた
後、酸加水分解して化合物(IId)を得、これをエステル
化して化合物(IIe)とし、ついで水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化ほう素ナトリウムのような化学還元剤で
還元してアルコール(IIf)を得、これをハロゲン化する
と化合物(IIb)が得られる。
(Ｉ)から化合物（IIa）を得る閉環反応は、化合物(Ｉ)
に濃硫酸、ポリリン酸等の縮合剤およびトリエチルアミ
ン等の塩基の存在下、４−ハロアセトアセチルハライド
(例えば４−ブロモアセトアセチルブロミド)を反応させ
ることにより行なわれる。この反応は、通常溶媒中で加
熱して行なう。化合物(IIa)を化合物(IIb)に導く反応
は、反応式IVに示すように行なわれる。すなわち、化合
物(IIa)にまず溶媒中で水素化ナトリウムのようなアル
カリ性縮合剤の存在下マロン酸ジエステルを反応させた
後、酸加水分解して化合物(IId)を得、これをエステル
化して化合物(IIe)とし、ついで水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化ほう素ナトリウムのような化学還元剤で
還元してアルコール(IIf)を得、これをハロゲン化する
と化合物(IIb)が得られる。
【００１２】ついで、得られた化合物(IIb)または直接
化合物(IIa)に、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存
在下化合物Ｒ2−Ｈを反応させると、目的化合物(III)が
得られる。この反応は、通常溶媒中で加熱して行なわれ
る。化合物(III)は、常法により酸を反応させることに
より酸塩(III')に導くことができ、またその逆反応およ
び塩の交換反応を行なうこともできる。また化合物(II
I)を、接触還元用金属触媒(例えばパラジウム、ラネー
ニッケル等)の存在下に水素化するか、発生期の水素(例
えば亜鉛のような金属と酸)等で還元すると、化合物(I
V)が得られ、これも同様に酸塩(IV')に導くことができ
る。
化合物(IIa)に、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存
在下化合物Ｒ2−Ｈを反応させると、目的化合物(III)が
得られる。この反応は、通常溶媒中で加熱して行なわれ
る。化合物(III)は、常法により酸を反応させることに
より酸塩(III')に導くことができ、またその逆反応およ
び塩の交換反応を行なうこともできる。また化合物(II
I)を、接触還元用金属触媒(例えばパラジウム、ラネー
ニッケル等)の存在下に水素化するか、発生期の水素(例
えば亜鉛のような金属と酸)等で還元すると、化合物(I
V)が得られ、これも同様に酸塩(IV')に導くことができ
る。
【００１３】別法として、反応式ＩＩに示す方法２にお
いて、３−オキソグルタール酸に無水酢酸を反応させて
得られる３−アセチル−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２,６−ジオンと化合物(Ｉ)を反
応させて化合物(Ｉa)を得、これを閉環させて化合物(II
da)とし、以下反応式ＩＶの化合物(IId）から(IIb）を
得る工程と同様に処理して化合物(IIb)を得る。以下、
反応式Ｉの化合物(IIa)から(III)を得る工程と同様に処
理して化合物(III)とすることができる。
いて、３−オキソグルタール酸に無水酢酸を反応させて
得られる３−アセチル−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２,６−ジオンと化合物(Ｉ)を反
応させて化合物(Ｉa)を得、これを閉環させて化合物(II
da)とし、以下反応式ＩＶの化合物(IId）から(IIb）を
得る工程と同様に処理して化合物(IIb)を得る。以下、
反応式Ｉの化合物(IIa)から(III)を得る工程と同様に処
理して化合物(III)とすることができる。
【００１４】さらに別法として、反応式IIIの方法３で
は、化合物(Ｖ)に、水素化ナトリウムのようなアルカリ
性縮合剤の存在下、アルキレンジハライド(例えば１−
ブロモ−３−クロロプロパン)を反応させて化合物(VI)
を得る。この反応は室温で充分進行する。ついで、得ら
れた化合物(VI)に化合物Ｒ2−Ｈを反応させるが、この
反応は反応式Ｉにおける化合物(IIa)または(IIb)から(I
II)を得る反応と同様に行なうことができる。得られた
化合物(VII)は常法により酸塩(VII')に導くことができ
る。また、水素化して化合物(VIII)とすることができ、
これも同様に酸塩(VIII')に導くことができる。また反
応式Ｖに示す方法４では、不飽和体のエステル(IIea)を
接触還元用金属触媒(例えば酸化白金、パラジウム等)の
存在下に水素化を行うと、３、４位が飽和された化合物
(II'ea)が得られる。これをさらに化学還元剤(例えばＬ
iＡlＨ4、ＮaＢＨ4)で還元してアルコール(II'fa)を
得、これを水酸基のハロゲン化剤(例えばハロゲン化水
素酸)でハロゲン化すると化合物(II'c)が得られる。以
下、所望により化合物(II'b)を経由して、反応式Ｉの化
合物(IIa)から(III)を得る工程と同様に処理して化合物
(IV)とすることができる。反応式VIに示す方法５では、
化合物(IIb)をニトロ化して(IIba)を得、ついで所望に
より化合物(IIbc)を経由して反応式Ｉの化合物(IIa)か
ら(III)を得る工程と同様、炭酸水素ナトリウムのよう
な塩基の存在下化合物Ｒ2−Ｈを反応させると目的物(II
Ia)が得られる。さらに、ニトロ基をパラジウム炭素の
ような接触還元用金属触媒の存在下に水素化し、アミノ
基として目的物(IIIb)を得る。アミノ基の水素原子１個
が置換される条件下(例えば試薬約１モルの使用、低温
等)でアルキルハライドまたはアシルハライド(もしくは
酸無水物等)である試薬Ｒ4Ｘを反応させてアミノ基を置
換すると、１置換の化合物(IIIc)を得る。さらにＲ5Ｘ
を反応させて２置換の化合物(IIId)を得ることができ
る。この場合、Ｒ4とＲ5(アミノ基の置換基)は同一でも
異なってもよい。また、Ｒ4とＲ5が同一の場合、これら
をアミノ基の水素原子２個が置換される条件下(例えば
試薬約２モル以上の使用、比較的高温等)で同時に導入
することができる。上記の反応式において、何れかの化
合物を他の化合物で置換し、反応を公知の他の反応で置
換し、または他の反応を追加して、この発明に含まれる
化合物を製造することができる。
は、化合物(Ｖ)に、水素化ナトリウムのようなアルカリ
性縮合剤の存在下、アルキレンジハライド(例えば１−
ブロモ−３−クロロプロパン)を反応させて化合物(VI)
を得る。この反応は室温で充分進行する。ついで、得ら
れた化合物(VI)に化合物Ｒ2−Ｈを反応させるが、この
反応は反応式Ｉにおける化合物(IIa)または(IIb)から(I
II)を得る反応と同様に行なうことができる。得られた
化合物(VII)は常法により酸塩(VII')に導くことができ
る。また、水素化して化合物(VIII)とすることができ、
これも同様に酸塩(VIII')に導くことができる。また反
応式Ｖに示す方法４では、不飽和体のエステル(IIea)を
接触還元用金属触媒(例えば酸化白金、パラジウム等)の
存在下に水素化を行うと、３、４位が飽和された化合物
(II'ea)が得られる。これをさらに化学還元剤(例えばＬ
iＡlＨ4、ＮaＢＨ4)で還元してアルコール(II'fa)を
得、これを水酸基のハロゲン化剤(例えばハロゲン化水
素酸)でハロゲン化すると化合物(II'c)が得られる。以
下、所望により化合物(II'b)を経由して、反応式Ｉの化
合物(IIa)から(III)を得る工程と同様に処理して化合物
(IV)とすることができる。反応式VIに示す方法５では、
化合物(IIb)をニトロ化して(IIba)を得、ついで所望に
より化合物(IIbc)を経由して反応式Ｉの化合物(IIa)か
ら(III)を得る工程と同様、炭酸水素ナトリウムのよう
な塩基の存在下化合物Ｒ2−Ｈを反応させると目的物(II
Ia)が得られる。さらに、ニトロ基をパラジウム炭素の
ような接触還元用金属触媒の存在下に水素化し、アミノ
基として目的物(IIIb)を得る。アミノ基の水素原子１個
が置換される条件下(例えば試薬約１モルの使用、低温
等)でアルキルハライドまたはアシルハライド(もしくは
酸無水物等)である試薬Ｒ4Ｘを反応させてアミノ基を置
換すると、１置換の化合物(IIIc)を得る。さらにＲ5Ｘ
を反応させて２置換の化合物(IIId)を得ることができ
る。この場合、Ｒ4とＲ5(アミノ基の置換基)は同一でも
異なってもよい。また、Ｒ4とＲ5が同一の場合、これら
をアミノ基の水素原子２個が置換される条件下(例えば
試薬約２モル以上の使用、比較的高温等)で同時に導入
することができる。上記の反応式において、何れかの化
合物を他の化合物で置換し、反応を公知の他の反応で置
換し、または他の反応を追加して、この発明に含まれる
化合物を製造することができる。
【００１５】この発明で得られるカルボスチリル誘導体
(Ａ)はすぐれた抗アレルギー活性(例えば抗喘息活性)を
有するので、アレルギー性疾患(例えば喘息)の処置用医
薬として有用である。したがって、この発明はまた処置
すべき対象に上記この発明で用いる化合物を投与するこ
とからなる、アレルギー性疾患(例えば喘息)の処置方法
を提供する。上記の活性は、慣用される試験法によって
測定することができる。上記この発明で用いる化合物を
処置すべき対象に投与するに際しては、化合物を有効成
分とし、経口投与、非経口投与または外用に適した有機
または無機の固体または液体賦形剤のような医薬上許容
される坦体と混合して常用の医薬製剤の形で投与するこ
とができる。このような製剤は、カプセル、錠剤、糖衣
錠、軟膏、坐剤等の固体または溶液剤、けんだく剤、乳
剤等の液体とすることができる。また必要に応じて、上
記製剤には補佐薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤お
よび他の常用添加剤を加えることができる。上記の用途
において、化合物(Ａ)の投与量は勿論、患者の年令、症
状、使用化合物、投与方法および所望する処置により異
なる。しかし、一般に約０.１〜１００(好ましくは０.
５〜５０)mg／kgの用量を、好適には１日２ないし４回
の分割用量または持効性製剤の形で投与すると、満足す
べき結果が得られる。
(Ａ)はすぐれた抗アレルギー活性(例えば抗喘息活性)を
有するので、アレルギー性疾患(例えば喘息)の処置用医
薬として有用である。したがって、この発明はまた処置
すべき対象に上記この発明で用いる化合物を投与するこ
とからなる、アレルギー性疾患(例えば喘息)の処置方法
を提供する。上記の活性は、慣用される試験法によって
測定することができる。上記この発明で用いる化合物を
処置すべき対象に投与するに際しては、化合物を有効成
分とし、経口投与、非経口投与または外用に適した有機
または無機の固体または液体賦形剤のような医薬上許容
される坦体と混合して常用の医薬製剤の形で投与するこ
とができる。このような製剤は、カプセル、錠剤、糖衣
錠、軟膏、坐剤等の固体または溶液剤、けんだく剤、乳
剤等の液体とすることができる。また必要に応じて、上
記製剤には補佐薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤お
よび他の常用添加剤を加えることができる。上記の用途
において、化合物(Ａ)の投与量は勿論、患者の年令、症
状、使用化合物、投与方法および所望する処置により異
なる。しかし、一般に約０.１〜１００(好ましくは０.
５〜５０)mg／kgの用量を、好適には１日２ないし４回
の分割用量または持効性製剤の形で投与すると、満足す
べき結果が得られる。
【００１６】
【実施例】以下、この発明の製剤例、実施例および試験
例を挙げてさらに詳細に説明するが、これらによってこ
の発明が限定されるものではない。
例を挙げてさらに詳細に説明するが、これらによってこ
の発明が限定されるものではない。
【表１】 (6)の５％エタノール溶液に(5)を溶解し、さらに(1)を
分散させた。これを(2)−(4)の混合物に加え練合した
後、乾燥、整粒し、(7)を加えて混合した。最後に、圧縮成型
して１錠200mgの錠剤を製した。
分散させた。これを(2)−(4)の混合物に加え練合した
後、乾燥、整粒し、(7)を加えて混合した。最後に、圧縮成型
して１錠200mgの錠剤を製した。
【００１７】
【表２】 (4)を(3)に溶解し、(1)と(2)の混合物に加え、全体が均一
になるように十分撹拌し、カプセル内容物を調製した。
次に、ゼラチンとグリセリンから調製したゼラチンシー
トに１カプセル当り210mgを充填し、乾燥後、軟カプセ
ル剤を製した。
になるように十分撹拌し、カプセル内容物を調製した。
次に、ゼラチンとグリセリンから調製したゼラチンシー
トに１カプセル当り210mgを充填し、乾燥後、軟カプセ
ル剤を製した。
【００１８】
【表３】 (8),(9),(10)を(2)に溶解し、更に、(6),(7)を加えて均
一に分散させた。これに(1)を加えて均一になるまで撹拌
した。これに、別に調製した(3),(4),(13)(の一部)からな
るシロップを徐々に添加し、強撹拌(ホモジナイザー)下
で乳化物を得た。更に、(11)の水溶液でpHを調整し、(1
2)を加えた後、(13)で全量を100mlとした。なお、これらの
操作は窒素気流下で行い、安定なシロップ剤を調製し
た。上記製剤例１−３において、有効成分とあるのはこ
の発明で用いる化合物の任意の１つを示す。
一に分散させた。これに(1)を加えて均一になるまで撹拌
した。これに、別に調製した(3),(4),(13)(の一部)からな
るシロップを徐々に添加し、強撹拌(ホモジナイザー)下
で乳化物を得た。更に、(11)の水溶液でpHを調整し、(1
2)を加えた後、(13)で全量を100mlとした。なお、これらの
操作は窒素気流下で行い、安定なシロップ剤を調製し
た。上記製剤例１−３において、有効成分とあるのはこ
の発明で用いる化合物の任意の１つを示す。
【００１９】参考例１ (方法Ａ２、Ａ６) １,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリン酪酸の合
成 氷冷下、水素化ナトリウム２.０３ｇ(６０％油中分散
物、５０.７８mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド１０ml
懸濁液にマロン酸ジエチル７.７５ml(５０.７８mmol)の
乾燥ジメチルホルムアミド１０ml溶液を滴下した後、２
０分間撹拌した。同条件下、４−(２−ブロモエチル)−
２(１Ｈ)−キノリノン(ＩＩ−２)６.４ｇ(２５.３９mmo
l)と乾燥ジメチルホルムアミド５０mlを順に加えた後、
室温に戻し１６時間反応させた。反応混合物に水(２０
０ml)を注ぎ、続いて２Ｎ−ＨＣｌ溶液により酸性(ｐＨ
≒４)とした後、クロロホルム(３００ml×１)により抽
出した。クロロホルム層を分離し、溶媒を留去した。残
渣にエーテル(３００ml)を注いだ後、水洗(３００ml×
１)し乾燥(無水ＭgＳＯ4)した。溶媒留去後、残渣を展
開溶媒(クロロホルム：メタノール＝９５：５)に溶解
し、シリカゲルカラム(クロロホルム：メタノール＝９
５：５)により精製した。最初に流出する無色溶液を集
め、溶媒を留去し、白色固体を４.１８ｇ得た。この固
体４.１８ｇを２０％ＨＣｌ溶液４０mlに懸濁した後、
１６時間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却した後、
析出固体を吸引濾取した。濾物を水洗後、メタノールと
アセトンで順に洗浄し、乾燥させた。白色結晶、mp ２
６５−２６７℃(エタノール−水から再結晶)の表題化合
物を２.８３ｇ(収率４８.２％)得た。上記参考例に従っ
て、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリンペン
タン酸を合成した。
成 氷冷下、水素化ナトリウム２.０３ｇ(６０％油中分散
物、５０.７８mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド１０ml
懸濁液にマロン酸ジエチル７.７５ml(５０.７８mmol)の
乾燥ジメチルホルムアミド１０ml溶液を滴下した後、２
０分間撹拌した。同条件下、４−(２−ブロモエチル)−
２(１Ｈ)−キノリノン(ＩＩ−２)６.４ｇ(２５.３９mmo
l)と乾燥ジメチルホルムアミド５０mlを順に加えた後、
室温に戻し１６時間反応させた。反応混合物に水(２０
０ml)を注ぎ、続いて２Ｎ−ＨＣｌ溶液により酸性(ｐＨ
≒４)とした後、クロロホルム(３００ml×１)により抽
出した。クロロホルム層を分離し、溶媒を留去した。残
渣にエーテル(３００ml)を注いだ後、水洗(３００ml×
１)し乾燥(無水ＭgＳＯ4)した。溶媒留去後、残渣を展
開溶媒(クロロホルム：メタノール＝９５：５)に溶解
し、シリカゲルカラム(クロロホルム：メタノール＝９
５：５)により精製した。最初に流出する無色溶液を集
め、溶媒を留去し、白色固体を４.１８ｇ得た。この固
体４.１８ｇを２０％ＨＣｌ溶液４０mlに懸濁した後、
１６時間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却した後、
析出固体を吸引濾取した。濾物を水洗後、メタノールと
アセトンで順に洗浄し、乾燥させた。白色結晶、mp ２
６５−２６７℃(エタノール−水から再結晶)の表題化合
物を２.８３ｇ(収率４８.２％)得た。上記参考例に従っ
て、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリンペン
タン酸を合成した。
【化１１】
【表４】
【００２０】参考例２ (方法Ａ２、Ａ６) １,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリン酪酸メチ
ルエステルの合成 １,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリン酪酸１.８
６ｇ(８.０４mmol)を５％メタノール−ＨＣl ４５mlに
懸濁した後、１時間還流した。反応混合物から溶媒を留
去した。残渣に水(２００ml)を注いだ後、析出した固体
を吸引濾取した。濾物を水洗後、減圧下乾燥した。得ら
れた固体を展開溶媒(クロロホルム：メタノール＝９：
１)に溶解し、シリカゲルカラム(クロロホルム：メタノ
ール＝９：１)により精製した。最初に流出する無色溶
液を集め溶媒を留去した。白色結晶、mp １６１−１６
２℃(メタノール−水から再結晶)の表題化合物を１.７
１ｇ(収率８６.９％)得た。上記参考例に従って、１,２
−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリンペンタン酸メチ
ルエステルを合成した。
ルエステルの合成 １,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリン酪酸１.８
６ｇ(８.０４mmol)を５％メタノール−ＨＣl ４５mlに
懸濁した後、１時間還流した。反応混合物から溶媒を留
去した。残渣に水(２００ml)を注いだ後、析出した固体
を吸引濾取した。濾物を水洗後、減圧下乾燥した。得ら
れた固体を展開溶媒(クロロホルム：メタノール＝９：
１)に溶解し、シリカゲルカラム(クロロホルム：メタノ
ール＝９：１)により精製した。最初に流出する無色溶
液を集め溶媒を留去した。白色結晶、mp １６１−１６
２℃(メタノール−水から再結晶)の表題化合物を１.７
１ｇ(収率８６.９％)得た。上記参考例に従って、１,２
−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリンペンタン酸メチ
ルエステルを合成した。
【化１２】
【表５】
【００２１】参考例３ (方法Ａ５５) ４−(４−ヒドロキシブチル)−２(１Ｈ)−キノリノンの
合成 １，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリン酪酸メチ
ルエステル１.６０ｇ(６.５２mmol)を乾燥テトラヒドロ
フラン６０mlに懸濁した。氷冷下、水素化リチウムアル
ミニウム２４７.４ｍｇ(６.５２mmol)を少しづつ加えた
後、室温に戻し、１６時間反応させた。氷冷下、反応混
合物に水を注意深く注ぎ、過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを分解した。次に硫酸(濃Ｈ2ＳＯ4１ml／水１０
０ml)溶液を加えた後、減圧下、テトラヒドロフランを
留去した。析出固体を吸引濾取した。濾物を水洗後、乾
燥した。白色結晶、mp １５２−１５４℃(メタノ−ル
−水から再結晶)の表題化合物を１.３３ｇ(収率９３.６
％)得た。上記参考例に従って、４−(５−ヒドロキシペ
ンチル)−２(１Ｈ)−キノリノンを合成した。
合成 １，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリン酪酸メチ
ルエステル１.６０ｇ(６.５２mmol)を乾燥テトラヒドロ
フラン６０mlに懸濁した。氷冷下、水素化リチウムアル
ミニウム２４７.４ｍｇ(６.５２mmol)を少しづつ加えた
後、室温に戻し、１６時間反応させた。氷冷下、反応混
合物に水を注意深く注ぎ、過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを分解した。次に硫酸(濃Ｈ2ＳＯ4１ml／水１０
０ml)溶液を加えた後、減圧下、テトラヒドロフランを
留去した。析出固体を吸引濾取した。濾物を水洗後、乾
燥した。白色結晶、mp １５２−１５４℃(メタノ−ル
−水から再結晶)の表題化合物を１.３３ｇ(収率９３.６
％)得た。上記参考例に従って、４−(５−ヒドロキシペ
ンチル)−２(１Ｈ)−キノリノンを合成した。
【化１３】
【表６】
【００２２】参考例４ (方法Ａ２、Ａ６) ４−(４−ブロモブチル)−２(１Ｈ)−キノリノン(II−
４)の合成 ４−(４−ヒドロキシブチル)−２(１Ｈ)−キノリノン１
ｇ(４.６０mmol)を４７％ＨＢｒ溶液２０mlに懸濁した
後、１６時間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却した
後、析出固体を吸引濾取した。濾物を水洗後メタノール
から再結晶(活性炭処理)した。白色結晶、mp １５６−
１５８℃(メタノールから再結晶)の表題物質(II−４)を
７９０mg(収率６１.３％)得た。上記参考例に従って、 ４−(５−ブロモペンチル)−２(１Ｈ)−キノリノン (I
I−５) ４−(２−ブロモエチル)−１−メチル−２(１Ｈ)−キノ
リノン (II−７) ７−ブロモ−４−(２−ブロモエチル)−２(１Ｈ)−キノ
リノン (II−８) ４−(２−ブロモエチル)−６−メチル−２(１Ｈ)−キノ
リノン (II−１０) ４−(２−ブロモエチル)−８−メチル−２(１Ｈ)−キノ
リノン (II−１１) ４−(２−ブロモエチル)−７−メチル−２(１Ｈ)−キノ
リノン (II−１２) ４−(２−ブロモエチル)−６−(１−メチルエチル)−２
(１Ｈ)−キノリノン (II−１３) ４−(２−ブロモエチル)−５,７−ジメチル−２(１Ｈ)
−キノリノン (II−１４) ４−(２−ブロモエチル)−８−(１−メチルエチル)−２
(１Ｈ)−キノリノン (II−１５) を合成した。
４)の合成 ４−(４−ヒドロキシブチル)−２(１Ｈ)−キノリノン１
ｇ(４.６０mmol)を４７％ＨＢｒ溶液２０mlに懸濁した
後、１６時間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却した
後、析出固体を吸引濾取した。濾物を水洗後メタノール
から再結晶(活性炭処理)した。白色結晶、mp １５６−
１５８℃(メタノールから再結晶)の表題物質(II−４)を
７９０mg(収率６１.３％)得た。上記参考例に従って、 ４−(５−ブロモペンチル)−２(１Ｈ)−キノリノン (I
I−５) ４−(２−ブロモエチル)−１−メチル−２(１Ｈ)−キノ
リノン (II−７) ７−ブロモ−４−(２−ブロモエチル)−２(１Ｈ)−キノ
リノン (II−８) ４−(２−ブロモエチル)−６−メチル−２(１Ｈ)−キノ
リノン (II−１０) ４−(２−ブロモエチル)−８−メチル−２(１Ｈ)−キノ
リノン (II−１１) ４−(２−ブロモエチル)−７−メチル−２(１Ｈ)−キノ
リノン (II−１２) ４−(２−ブロモエチル)−６−(１−メチルエチル)−２
(１Ｈ)−キノリノン (II−１３) ４−(２−ブロモエチル)−５,７−ジメチル−２(１Ｈ)
−キノリノン (II−１４) ４−(２−ブロモエチル)−８−(１−メチルエチル)−２
(１Ｈ)−キノリノン (II−１５) を合成した。
【化１４】
【表７】
【表８】
【表９】 なお、化合物４−ブロモメチル−２(１Ｈ)−キノリノン
(II−１)、４−(２−ブロモエチル)−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(II−２)および４−(３−ブロモプロピル)−２(１
Ｈ)−キノリノン(II−３)については、ケミカル・アン
ド・ファーマシウティカル・ブリテン、(Ｃhem．Ｐhar
m．Ｂull．)３３巻(９号)、３７７５−３７８６頁(１９
８５年)に従って合成した。
(II−１)、４−(２−ブロモエチル)−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(II−２)および４−(３−ブロモプロピル)−２(１
Ｈ)−キノリノン(II−３)については、ケミカル・アン
ド・ファーマシウティカル・ブリテン、(Ｃhem．Ｐhar
m．Ｂull．)３３巻(９号)、３７７５−３７８６頁(１９
８５年)に従って合成した。
【００２３】参考例５ (方法Ａ１) ４−ブロモメチル−１−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン
(II−６)の合成 Ｂｒ2９.６ｇ(６０mmol)を０℃で、ジケテン５.０４ｇ
(６０mmol)のＣＣｌ4溶液(８０ml)に加えた。別に、Ｎ
−メチルアニリン６.４３ｇ(６０mmol)とトリエチルア
ミン６.０ｇ(６０mmol)をクロロホルム３００mlに溶か
し、ここへ０℃で先の反応混合物を滴下した。滴下終了
後、０℃で１５分間撹拌した。これを水１００mlにより
水洗した。有機層を無水ＭgＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去
した。残渣についてシリカゲルカラムクロマト分離(展
開液：ベンゼン：酢酸エチル＝４：１)を行い、中間体
を得、引き続きこの中間体にＨ2ＳＯ4４０mlを撹拌しな
がら加え、そのまま１８時間放置した。反応混合物を氷
水にあけ、析出した固体を濾取した。この固体を水洗、
乾燥した後、エタノールより再結晶を行い、淡黄色結
晶、mp １８８−１９０℃(エタノールで再結晶)の目的
物(II−６)３.６ｇ(収率２４％)を得た。 参考例６ (方法Ａ５２、Ａ５３) １,２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸の合成 室温下、３−アセチル−テトラヒドロピラン−２,４,６
−トリオン １０ｇ(５８.７８mmol)を酢酸２０mlに懸
濁した後、Ｎ−メチルアニリン ６.５ml(５８.７８mmo
l)を滴下し、同条件下３０分反応させた。反応混合物を
氷水(５００ml)に注いだ後、析出固体を吸引濾取した。
濾物を水とエーテルで順に洗浄後乾燥した。得られた淡
黄色固体１１.０１ｇを濃Ｈ2ＳＯ4 ５０ml中で室温下
１６時間放置した。反応混合物を氷水(５００cc)に注い
だ後、析出固体を吸引濾取した。濾物を水洗後、メタノ
ールから再結晶を行い白色結晶ｍｐ１９９−２０１℃
(メタノールで再結晶)の表題化合物 ４.３５ｇ(収率３
２.０％)を得た。なお、原料の３−アセチル−テトラヒ
ドロピラン−２,４,６−トリオンはジャーナル・オブ・
ケミカル・ソサイエティー、(ケミカル・コミュニケー
ションズ)(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.(Ｃ))、2721−26(1971)に従
って合成した。 参考例７ (方法Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４) ７−ブロモ−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸メチルエステル 室温下、３−アセチル−テトラヒドロピラン−２,４,６
−トリオン２５ｇ(０.１４７mmol)を酢酸５０mlに懸濁
させた後、ｍ−ブロモアニリン２５.３ｇ(０.１４７mmo
l)の酢酸３０ml溶液を加え、同条件下３０分反応させ
た。反応混合物を氷水１ｌに注いだ後、析出固体を吸引
濾取した。濾物を水洗後乾燥した。得られた固体５４ｇ
を濃Ｈ2ＳＯ4 ２５０mlに少しづつ加えた後、室温下１
６時間撹拌した。反応混合物を氷水１ｌに注いだ後、析
出固体を吸引濾取した。濾物をメタノールとアセトンで
順に洗浄後乾燥した。白色固体である７−ブロモ−１,
２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリン酢酸を１９.
５ｇ得た。この固体１９.５ｇをメタノール５００mlに
懸濁させた。室温下、塩化チオニル１５.１ml(２０７mm
ol)を滴下した後、０.５時間還流した。反応混合物を氷
水１ｌに注いだ後、析出固体を吸引濾取した。濾物を水
洗後、メタノールから再結晶を行い、白色結晶、ｍｐ２
０８−２１０℃(メタノールから再結晶)の表題化合物を
１３.６ｇ(収率３１.２％)得た。 参考例８ (方法Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４) １,２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸メチルエステルの合成 ３−アセチル−テトラヒドロピラン−２,４,６−トリオ
ン ２１.１ｇ(１２４mmol)を酢酸２２mlに懸濁させ、
ここへｐ−トルイジン １３.８ｇ(１２９mmol)の酢酸
２０ml溶液を加えた後、室温で１０分間撹拌した。反応
混合物を水に注ぎ析出した固体を濾取した。水洗、乾燥
後、これを濃Ｈ2ＳＯ4 １４０mlに徐々に加えた後、１
０分間撹拌し、その後室温で１６時間放置した。反応混
合物を氷水に注ぎ析出した固体を濾取した。水、メタノ
ール、アセトンで順次洗浄後乾燥した。これに５％ＨＣ
ｌ−メタノール ２５０mlを加え１時間還流した。反応
混合物からメタノールを留去後水を加え析出した固体を
濾取した。水洗、乾燥後メタノール−テトラヒドロフラ
ン−水の混合溶媒から再結晶を行い白色結晶ｍｐ２０２
−２０４℃(メタノール−テトラヒドロフラン−水から
再結晶)の表題化合物１４.８ｇ(収率５１.６％)を得
た。上記参考例に従って １,２−ジヒドロ−８−メチル−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−７−メチル−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−６−(１−メチルエチル)−２−オキ
ソ−４−キノリン酢酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−５,７−ジメチル−２−オキソ−４−
キノリン酢酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−８−(１−メチルエチル)−２−オキ
ソ−４−キノリン酢酸メチルエステル を合成した。
(II−６)の合成 Ｂｒ2９.６ｇ(６０mmol)を０℃で、ジケテン５.０４ｇ
(６０mmol)のＣＣｌ4溶液(８０ml)に加えた。別に、Ｎ
−メチルアニリン６.４３ｇ(６０mmol)とトリエチルア
ミン６.０ｇ(６０mmol)をクロロホルム３００mlに溶か
し、ここへ０℃で先の反応混合物を滴下した。滴下終了
後、０℃で１５分間撹拌した。これを水１００mlにより
水洗した。有機層を無水ＭgＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去
した。残渣についてシリカゲルカラムクロマト分離(展
開液：ベンゼン：酢酸エチル＝４：１)を行い、中間体
を得、引き続きこの中間体にＨ2ＳＯ4４０mlを撹拌しな
がら加え、そのまま１８時間放置した。反応混合物を氷
水にあけ、析出した固体を濾取した。この固体を水洗、
乾燥した後、エタノールより再結晶を行い、淡黄色結
晶、mp １８８−１９０℃(エタノールで再結晶)の目的
物(II−６)３.６ｇ(収率２４％)を得た。 参考例６ (方法Ａ５２、Ａ５３) １,２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸の合成 室温下、３−アセチル−テトラヒドロピラン−２,４,６
−トリオン １０ｇ(５８.７８mmol)を酢酸２０mlに懸
濁した後、Ｎ−メチルアニリン ６.５ml(５８.７８mmo
l)を滴下し、同条件下３０分反応させた。反応混合物を
氷水(５００ml)に注いだ後、析出固体を吸引濾取した。
濾物を水とエーテルで順に洗浄後乾燥した。得られた淡
黄色固体１１.０１ｇを濃Ｈ2ＳＯ4 ５０ml中で室温下
１６時間放置した。反応混合物を氷水(５００cc)に注い
だ後、析出固体を吸引濾取した。濾物を水洗後、メタノ
ールから再結晶を行い白色結晶ｍｐ１９９−２０１℃
(メタノールで再結晶)の表題化合物 ４.３５ｇ(収率３
２.０％)を得た。なお、原料の３−アセチル−テトラヒ
ドロピラン−２,４,６−トリオンはジャーナル・オブ・
ケミカル・ソサイエティー、(ケミカル・コミュニケー
ションズ)(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.(Ｃ))、2721−26(1971)に従
って合成した。 参考例７ (方法Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４) ７−ブロモ−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸メチルエステル 室温下、３−アセチル−テトラヒドロピラン−２,４,６
−トリオン２５ｇ(０.１４７mmol)を酢酸５０mlに懸濁
させた後、ｍ−ブロモアニリン２５.３ｇ(０.１４７mmo
l)の酢酸３０ml溶液を加え、同条件下３０分反応させ
た。反応混合物を氷水１ｌに注いだ後、析出固体を吸引
濾取した。濾物を水洗後乾燥した。得られた固体５４ｇ
を濃Ｈ2ＳＯ4 ２５０mlに少しづつ加えた後、室温下１
６時間撹拌した。反応混合物を氷水１ｌに注いだ後、析
出固体を吸引濾取した。濾物をメタノールとアセトンで
順に洗浄後乾燥した。白色固体である７−ブロモ−１,
２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キノリン酢酸を１９.
５ｇ得た。この固体１９.５ｇをメタノール５００mlに
懸濁させた。室温下、塩化チオニル１５.１ml(２０７mm
ol)を滴下した後、０.５時間還流した。反応混合物を氷
水１ｌに注いだ後、析出固体を吸引濾取した。濾物を水
洗後、メタノールから再結晶を行い、白色結晶、ｍｐ２
０８−２１０℃(メタノールから再結晶)の表題化合物を
１３.６ｇ(収率３１.２％)得た。 参考例８ (方法Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４) １,２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸メチルエステルの合成 ３−アセチル−テトラヒドロピラン−２,４,６−トリオ
ン ２１.１ｇ(１２４mmol)を酢酸２２mlに懸濁させ、
ここへｐ−トルイジン １３.８ｇ(１２９mmol)の酢酸
２０ml溶液を加えた後、室温で１０分間撹拌した。反応
混合物を水に注ぎ析出した固体を濾取した。水洗、乾燥
後、これを濃Ｈ2ＳＯ4 １４０mlに徐々に加えた後、１
０分間撹拌し、その後室温で１６時間放置した。反応混
合物を氷水に注ぎ析出した固体を濾取した。水、メタノ
ール、アセトンで順次洗浄後乾燥した。これに５％ＨＣ
ｌ−メタノール ２５０mlを加え１時間還流した。反応
混合物からメタノールを留去後水を加え析出した固体を
濾取した。水洗、乾燥後メタノール−テトラヒドロフラ
ン−水の混合溶媒から再結晶を行い白色結晶ｍｐ２０２
−２０４℃(メタノール−テトラヒドロフラン−水から
再結晶)の表題化合物１４.８ｇ(収率５１.６％)を得
た。上記参考例に従って １,２−ジヒドロ−８−メチル−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−７−メチル−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−６−(１−メチルエチル)−２−オキ
ソ−４−キノリン酢酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−５,７−ジメチル−２−オキソ−４−
キノリン酢酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−８−(１−メチルエチル)−２−オキ
ソ−４−キノリン酢酸メチルエステル を合成した。
【表１０】 参考例９ (方法Ａ５５) ４−(２−ヒドロキシエチル)−１−メチル−２(１Ｈ)−
キノリノンの合成 １,２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸メチルエステル ２.３５ｇ(１０.１６mmol)を
乾燥テトラヒドロフラン ５０mlに溶解した後、水素化
ほう素ナトリウム１.９２ｇ(５０.８mmol)を加え、還流
させた。同条件下メタノール１９mlを徐々に滴下(１時
間要した)した後、さらに１時間還流した。反応混合物
に２Ｎ−ＨＣlを加え酸性(ｐＨ≒２)とした後、溶媒留
去残液に水(３００ml)を注いだ後、クロロホルム(３０
０ml×３)により抽出した。有機相を乾燥(ＭgＳＯ4)
後、溶媒留去した。残渣をエーテルにより結晶化させ、
白色結晶の標題化合物を１.８０ｇ（収率８７.２％、ｍ
ｐ１４９−１５０℃(クロロホルム−ヘキサン)得た。上
記参考例に従って ７−ブロモ−４−(２−ヒドロキシエチル)−２(１Ｈ)−
キノリノン ４−(２−ヒドロキシエチル)−６−メチル−２(１Ｈ)−
キノリノン ４−(２−ヒドロキシエチル)−８−メチル−２(１Ｈ)−
キノリノン ４−(２−ヒドロキシエチル)−７−メチル−２(１Ｈ)−
キノリノン ４−(２−ヒドロキシエチル)−６−(１−メチルエチル)
−２(１Ｈ)−キノリノン ５,７−ジメチル−４−(２−ヒドロキシエチル)−２(１
Ｈ)−キノリノン ４−(２−ヒドロキシエチル)−８−(１−メチルエチル)
−２(１Ｈ)−キノリノン を合成した。
キノリノンの合成 １,２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−キノ
リン酢酸メチルエステル ２.３５ｇ(１０.１６mmol)を
乾燥テトラヒドロフラン ５０mlに溶解した後、水素化
ほう素ナトリウム１.９２ｇ(５０.８mmol)を加え、還流
させた。同条件下メタノール１９mlを徐々に滴下(１時
間要した)した後、さらに１時間還流した。反応混合物
に２Ｎ−ＨＣlを加え酸性(ｐＨ≒２)とした後、溶媒留
去残液に水(３００ml)を注いだ後、クロロホルム(３０
０ml×３)により抽出した。有機相を乾燥(ＭgＳＯ4)
後、溶媒留去した。残渣をエーテルにより結晶化させ、
白色結晶の標題化合物を１.８０ｇ（収率８７.２％、ｍ
ｐ１４９−１５０℃(クロロホルム−ヘキサン)得た。上
記参考例に従って ７−ブロモ−４−(２−ヒドロキシエチル)−２(１Ｈ)−
キノリノン ４−(２−ヒドロキシエチル)−６−メチル−２(１Ｈ)−
キノリノン ４−(２−ヒドロキシエチル)−８−メチル−２(１Ｈ)−
キノリノン ４−(２−ヒドロキシエチル)−７−メチル−２(１Ｈ)−
キノリノン ４−(２−ヒドロキシエチル)−６−(１−メチルエチル)
−２(１Ｈ)−キノリノン ５,７−ジメチル−４−(２−ヒドロキシエチル)−２(１
Ｈ)−キノリノン ４−(２−ヒドロキシエチル)−８−(１−メチルエチル)
−２(１Ｈ)−キノリノン を合成した。
【００２４】実施例１ (方法Ａ７) ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−２)
の合成 Ａ．４−(２−ブロモエチル)−２(１Ｈ)−キノリノン(I
I−２)５００mg(１．９８mmol)、３−(４−ピペリジニ
ル)−１Ｈ−インドール３９６.５mg(１.９８mmol)およ
び炭酸水素ナトリウム２４９.５mg(２.９７mmol)を乾燥
ジメチルホルムアミド５mlに懸濁した後、８０℃、５時
間反応させた。反応混合物に氷水を注いだ後、析出固体
を吸引濾取した。濾物を水洗後、メタノール−テトラヒ
ドロフラン−水から再結晶させた。淡黄色結晶、ｍｐ
２５９−２６０℃(メタノール−テトラヒドロフラン−
水で再結晶)の目的物(III−２)を３３６mg(収率４５.７
％)得た。 Ｂ．４−(２−ブロモエチル−２(１Ｈ)−キノリノン(II
−２)３０ｇ(１１９mmol)と３−(４−ピペリジニル)−
１Ｈ−インドール ２３.８ｇ(１１９mmol)を乾燥ジメ
チルホルムアミド ３００mlに懸濁させた後、室温下ト
リエチルアミン ３３ml(２３８mmol)を加えて、同条件下(室温)４８時間
反応させた。反応混合物に水６００mlを注いだ後、室温
下１５分撹拌し、析出固体を吸引濾取した。濾物を水洗
後、減圧下乾燥させた後メタノール−テトラヒドロフラ
ン−水により再結晶を行い、白色固体、ｍｐ２５９−２
５９.５℃(メタノール−テトラヒドロフラン−水で再結
晶)の目的物(III−２)を１０３ｇ(収率７０.９％)得
た。上記実施例に従って、化合物４−[[４−(１Ｈ−イ
ンドール−３−イル)−１−ピペリジニル]メチル]−２
(１Ｈ)−キノリノン(III−１)、４−[３−[４−(１Ｈ−
インドール−３−イル)−１−ピペリジニル]プロピル]
−２(１Ｈ)−キノリノン(III−３)、４−[４−[４−(１
Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニル]ブチ
ル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−４)、４−[５−[４−
(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニル]ペ
ンチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−５)、４−[[４−
(ジフェニルメチル)−１−ピペラジニル]メチル]−２
(１Ｈ)−キノリノン(III−６)、４−[２−[４−(ジフェ
ニルメチル)−１−ピペラジニル]エチル]−２(１Ｈ)−
キノリノン(III−７)、４−[３−[４−(ジフェニルメチ
ル)−１−ピペラジニル]プロピル]−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(III−８)、４−[２−[４−(４−クロロフェニル)
フェニルメチル]−１−ピペラジニル]エチル]−２(１
Ｈ)−キノリノン(III−９)、４−[[４−(ジフェニルメ
トキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−２(１Ｈ)−キノ
リノン(III−１０)、４−[２−[４−(ジフェニルメトキ
シ)−１−ピペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノ
ン(III−１１)、４−[３−[４−(ジフェニルメトキシ)
−１−ピペリジニル]プロピル]−２(１Ｈ)−キノリノン
(III−１２)、４,９−ジヒドロ−４−[１−[(１,２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−４−キノリル)メチル]−４−ピペ
リジニリデン]−１０Ｈ−ベンゾ[４,５]シクロヘプタ
[１,２−ｂ]チオフェン−１０−オン(III−１３)、４,
９−ジヒドロ−４−[１−[２−(１,２−ジヒドロ−２−
オキソ−４−キノリル)エチル]−４−ピペリジニリデ
ン]−１０Ｈ−ベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]
チオフェン−１０−オン(III−１４)４,９−ジヒドロ−
４−[１−[３−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キ
ノリル)プロピル]−４−ピペリジニリデン]−１０Ｈ−
ベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]チオフェン−１
０−オン(III−１５)、７−ブロモ−４−[２−[４−(１
Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニル]エチ
ル]−２(１Ｈ)−キノリノン (III−１８)、４−[２−
[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニ
ル]エチル]−６−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン(III−
２３)、４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)
−１−ピペリジニル]エチル]−８−メチル−２(１Ｈ)−
キノリノン(III−２４)、４−[２−[４−(１Ｈ−インド
ール−３−イル)−１−ピペリジニル]エチル]−７−メ
チル−２(１Ｈ)−キノリノン(III−２５)、４−[２−
[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニ
ル]エチル]−６−(１−メチルエチル)−２(１Ｈ)−キノ
リノン (III−２６)、５,７−ジメチル−４−[２−[４
−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニル]
エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン (III−２７)、４−[２
−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジ
ニル]エチル]−８−(１−メチルエチル)−２(１Ｈ)−キ
ノリノン (III−２８)、を合成した。
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−２)
の合成 Ａ．４−(２−ブロモエチル)−２(１Ｈ)−キノリノン(I
I−２)５００mg(１．９８mmol)、３−(４−ピペリジニ
ル)−１Ｈ−インドール３９６.５mg(１.９８mmol)およ
び炭酸水素ナトリウム２４９.５mg(２.９７mmol)を乾燥
ジメチルホルムアミド５mlに懸濁した後、８０℃、５時
間反応させた。反応混合物に氷水を注いだ後、析出固体
を吸引濾取した。濾物を水洗後、メタノール−テトラヒ
ドロフラン−水から再結晶させた。淡黄色結晶、ｍｐ
２５９−２６０℃(メタノール−テトラヒドロフラン−
水で再結晶)の目的物(III−２)を３３６mg(収率４５.７
％)得た。 Ｂ．４−(２−ブロモエチル−２(１Ｈ)−キノリノン(II
−２)３０ｇ(１１９mmol)と３−(４−ピペリジニル)−
１Ｈ−インドール ２３.８ｇ(１１９mmol)を乾燥ジメ
チルホルムアミド ３００mlに懸濁させた後、室温下ト
リエチルアミン ３３ml(２３８mmol)を加えて、同条件下(室温)４８時間
反応させた。反応混合物に水６００mlを注いだ後、室温
下１５分撹拌し、析出固体を吸引濾取した。濾物を水洗
後、減圧下乾燥させた後メタノール−テトラヒドロフラ
ン−水により再結晶を行い、白色固体、ｍｐ２５９−２
５９.５℃(メタノール−テトラヒドロフラン−水で再結
晶)の目的物(III−２)を１０３ｇ(収率７０.９％)得
た。上記実施例に従って、化合物４−[[４−(１Ｈ−イ
ンドール−３−イル)−１−ピペリジニル]メチル]−２
(１Ｈ)−キノリノン(III−１)、４−[３−[４−(１Ｈ−
インドール−３−イル)−１−ピペリジニル]プロピル]
−２(１Ｈ)−キノリノン(III−３)、４−[４−[４−(１
Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニル]ブチ
ル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−４)、４−[５−[４−
(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニル]ペ
ンチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−５)、４−[[４−
(ジフェニルメチル)−１−ピペラジニル]メチル]−２
(１Ｈ)−キノリノン(III−６)、４−[２−[４−(ジフェ
ニルメチル)−１−ピペラジニル]エチル]−２(１Ｈ)−
キノリノン(III−７)、４−[３−[４−(ジフェニルメチ
ル)−１−ピペラジニル]プロピル]−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(III−８)、４−[２−[４−(４−クロロフェニル)
フェニルメチル]−１−ピペラジニル]エチル]−２(１
Ｈ)−キノリノン(III−９)、４−[[４−(ジフェニルメ
トキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−２(１Ｈ)−キノ
リノン(III−１０)、４−[２−[４−(ジフェニルメトキ
シ)−１−ピペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノ
ン(III−１１)、４−[３−[４−(ジフェニルメトキシ)
−１−ピペリジニル]プロピル]−２(１Ｈ)−キノリノン
(III−１２)、４,９−ジヒドロ−４−[１−[(１,２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−４−キノリル)メチル]−４−ピペ
リジニリデン]−１０Ｈ−ベンゾ[４,５]シクロヘプタ
[１,２−ｂ]チオフェン−１０−オン(III−１３)、４,
９−ジヒドロ−４−[１−[２−(１,２−ジヒドロ−２−
オキソ−４−キノリル)エチル]−４−ピペリジニリデ
ン]−１０Ｈ−ベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]
チオフェン−１０−オン(III−１４)４,９−ジヒドロ−
４−[１−[３−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−４−キ
ノリル)プロピル]−４−ピペリジニリデン]−１０Ｈ−
ベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]チオフェン−１
０−オン(III−１５)、７−ブロモ−４−[２−[４−(１
Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニル]エチ
ル]−２(１Ｈ)−キノリノン (III−１８)、４−[２−
[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニ
ル]エチル]−６−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン(III−
２３)、４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)
−１−ピペリジニル]エチル]−８−メチル−２(１Ｈ)−
キノリノン(III−２４)、４−[２−[４−(１Ｈ−インド
ール−３−イル)−１−ピペリジニル]エチル]−７−メ
チル−２(１Ｈ)−キノリノン(III−２５)、４−[２−
[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニ
ル]エチル]−６−(１−メチルエチル)−２(１Ｈ)−キノ
リノン (III−２６)、５,７−ジメチル−４−[２−[４
−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニル]
エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン (III−２７)、４−[２
−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジ
ニル]エチル]−８−(１−メチルエチル)−２(１Ｈ)−キ
ノリノン (III−２８)、を合成した。
【００２５】実施例２ (方法Ａ４) 4-[[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジ
ニル]メチル]−１−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン(III
−１６)の合成 ４−ブロモメチル−１−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン
７５６mg(３mmol)、３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−イ
ンドール６００mg(３mmol)および炭酸水素ナトリウム３
７８mg(４.５mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド５mlに
懸濁させ、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に
あけ、析出した固体を濾取、水洗、乾燥した後、メタノ
ール−テトラヒドロフランより再結晶を行い、白色結
晶、ｍｐ２２８−２２９℃(メタノール−テトラヒドロ
フランで再結晶)の目的物(III−１６)７２０mg(収率６
５％)を得た。
ニル]メチル]−１−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン(III
−１６)の合成 ４−ブロモメチル−１−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン
７５６mg(３mmol)、３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−イ
ンドール６００mg(３mmol)および炭酸水素ナトリウム３
７８mg(４.５mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド５mlに
懸濁させ、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に
あけ、析出した固体を濾取、水洗、乾燥した後、メタノ
ール−テトラヒドロフランより再結晶を行い、白色結
晶、ｍｐ２２８−２２９℃(メタノール−テトラヒドロ
フランで再結晶)の目的物(III−１６)７２０mg(収率６
５％)を得た。
【００２６】実施例３ (方法Ａ４) ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−１−メチル−２(１Ｈ)−キノリノ
ン(III−１７)の合成 ４−(２−ブロモエチル)−１−メチル−２(１Ｈ)−キノ
リノン(II−７)５００mg(１.８８mmol)３−(４−ピペリ
ジニル)−１Ｈ−インドール ３７６.５mg(１.８８mmo
l)及びＮaＨＣＯ3 ２３６.９mg(２.８２mmol)を乾燥ジ
メチルホルムアミド ５ml中、９０℃で３.５時間反応
させた。反応混合物を氷水に注いだ後、析出固体を吸引
濾取した。濾物を水洗後乾燥した。得られた固体を展開
溶媒(クロロホルム：メタノール＝９５：５)に溶解しシ
リカゲルカラム(クロロホルム：メタノール＝９５：５)
により精製した。先に流出する不純物を除いた後の無色
溶液を集め溶媒留去すると白色結晶の目的物(III−１
７)を５３６mg(収率７４.０％、ｍｐ７９−８１℃(ベン
ゼン−ヘキサン))得た。 実施例４ (方法Ａ８) ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン塩酸塩(II
I'−２−ａ)の合成 ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−２)
５００mg(１.３５mmol)をメタノール１５mlとテトラヒ
ドロフラン２５ml中で還流し、溶解した。同条件下、５
％メタノール−ＨＣlを加え、酸性(ｐＨ≒２)とした
後、反応混合物から溶媒留去した。残渣をアセトンで結
晶化後、メタノールから再結晶した。淡黄色結晶、ｍｐ
２９０−２９３℃(メタノ−ルで再結晶)の目的物(II
I'-２−ａ)を２４８mg(収率４５.０％)得た。
ペリジニル]エチル]−１−メチル−２(１Ｈ)−キノリノ
ン(III−１７)の合成 ４−(２−ブロモエチル)−１−メチル−２(１Ｈ)−キノ
リノン(II−７)５００mg(１.８８mmol)３−(４−ピペリ
ジニル)−１Ｈ−インドール ３７６.５mg(１.８８mmo
l)及びＮaＨＣＯ3 ２３６.９mg(２.８２mmol)を乾燥ジ
メチルホルムアミド ５ml中、９０℃で３.５時間反応
させた。反応混合物を氷水に注いだ後、析出固体を吸引
濾取した。濾物を水洗後乾燥した。得られた固体を展開
溶媒(クロロホルム：メタノール＝９５：５)に溶解しシ
リカゲルカラム(クロロホルム：メタノール＝９５：５)
により精製した。先に流出する不純物を除いた後の無色
溶液を集め溶媒留去すると白色結晶の目的物(III−１
７)を５３６mg(収率７４.０％、ｍｐ７９−８１℃(ベン
ゼン−ヘキサン))得た。 実施例４ (方法Ａ８) ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン塩酸塩(II
I'−２−ａ)の合成 ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−２)
５００mg(１.３５mmol)をメタノール１５mlとテトラヒ
ドロフラン２５ml中で還流し、溶解した。同条件下、５
％メタノール−ＨＣlを加え、酸性(ｐＨ≒２)とした
後、反応混合物から溶媒留去した。残渣をアセトンで結
晶化後、メタノールから再結晶した。淡黄色結晶、ｍｐ
２９０−２９３℃(メタノ−ルで再結晶)の目的物(II
I'-２−ａ)を２４８mg(収率４５.０％)得た。
【００２７】実施例５ (方法Ａ８) ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン マレイン
酸塩(III'−２−ｂ)の合成 ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−２)
５００mg(１.３５mmol)をメタノール１５mlとテトラヒ
ドロフラン２５ml中で還流し、溶解した。同条件下、マ
レイン酸１７２.９mg(１.４９mmol)のメタノール１０ml
溶液を加えた後、反応混合物から溶媒留去した。残渣を
アセトンで結晶化後、アセトン−メタノ−ルから再結晶
した。淡黄色結晶、ｍｐ １３８−１４１℃(アセトン
−メタノールで再結晶)の目的物(III'−２−ｂ)を４０
４mg(収率６１.４％)得た。
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン マレイン
酸塩(III'−２−ｂ)の合成 ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−２)
５００mg(１.３５mmol)をメタノール１５mlとテトラヒ
ドロフラン２５ml中で還流し、溶解した。同条件下、マ
レイン酸１７２.９mg(１.４９mmol)のメタノール１０ml
溶液を加えた後、反応混合物から溶媒留去した。残渣を
アセトンで結晶化後、アセトン−メタノ−ルから再結晶
した。淡黄色結晶、ｍｐ １３８−１４１℃(アセトン
−メタノールで再結晶)の目的物(III'−２−ｂ)を４０
４mg(収率６１.４％)得た。
【００２８】実施例６ (方法Ａ８) ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン フマル酸
塩(III'−２−ｃ)の合成 ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−２)
５００mg(１.３５mmol)をメタノール１５mlとテトラヒ
ドロフラン２５ml中で還流し、溶解した。同条件下、フ
マル酸１７３mg(１.４９mmol)のメタノール５ml溶液を
加えた後、さらに１０分間還流した。反応混合物を室温
まで冷却後、析出固体を吸引濾取した。濾物をメタノー
ルで洗浄後乾燥した。白色固体、ｍｐ２６２−２６４℃
である目的物(III'−２−ｃ)を５３８mg(収率８２.０
％)得た。
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン フマル酸
塩(III'−２−ｃ)の合成 ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−２)
５００mg(１.３５mmol)をメタノール１５mlとテトラヒ
ドロフラン２５ml中で還流し、溶解した。同条件下、フ
マル酸１７３mg(１.４９mmol)のメタノール５ml溶液を
加えた後、さらに１０分間還流した。反応混合物を室温
まで冷却後、析出固体を吸引濾取した。濾物をメタノー
ルで洗浄後乾燥した。白色固体、ｍｐ２６２−２６４℃
である目的物(III'−２−ｃ)を５３８mg(収率８２.０
％)得た。
【００２９】参考例１０ (方法Ｂ１) １−(３−クロロプロピル)−６−メチル−２(１Ｈ)−キ
ノリノン(VI−２)の合成 ６−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン(Ｖ−２)１.１８ｇ
(７.４２mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド１０mlに懸
濁させ、ここへＮaＨ(６０％油中分散物)３５６mg(８.
９０mmol)を加え１０分間撹拌後、さらに１−ブロモ−
３−クロロプロパン０.７３ml(７.４２mmol)を加えた
後、室温で１時間撹拌した。その後、反応液を水にあけ
エーテルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4乾燥後、
溶媒を留去した。残渣について、シリカゲルカラムクト
マトグラフィーを実施した(展開液：ベンゼン：酢酸エ
チル＝７：３)。得られた目的物をさらにベンゼン−ヘ
キサン混合溶媒により再結晶を行い、目的物(VI−２)７
８０mg(収率４５％)を得た。同様にして６−クロロ−１
−(３−クロロプロピル)−２(１Ｈ)−キノリノン(VI−
１)、１−(３−クロロプロピル)−２(１Ｈ)−キノリノ
ン(VI−３)を合成した。
ノリノン(VI−２)の合成 ６−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン(Ｖ−２)１.１８ｇ
(７.４２mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド１０mlに懸
濁させ、ここへＮaＨ(６０％油中分散物)３５６mg(８.
９０mmol)を加え１０分間撹拌後、さらに１−ブロモ−
３−クロロプロパン０.７３ml(７.４２mmol)を加えた
後、室温で１時間撹拌した。その後、反応液を水にあけ
エーテルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4乾燥後、
溶媒を留去した。残渣について、シリカゲルカラムクト
マトグラフィーを実施した(展開液：ベンゼン：酢酸エ
チル＝７：３)。得られた目的物をさらにベンゼン−ヘ
キサン混合溶媒により再結晶を行い、目的物(VI−２)７
８０mg(収率４５％)を得た。同様にして６−クロロ−１
−(３−クロロプロピル)−２(１Ｈ)−キノリノン(VI−
１)、１−(３−クロロプロピル)−２(１Ｈ)−キノリノ
ン(VI−３)を合成した。
【００３０】参考例１１ (方法Ｂ１) １−(３−クロロプロピル)−４−メチル−２(１Ｈ)−キ
ノリノン(VI−４)の合成 ＮaＨ１５０mg(６０％油中分散物、３.７８mmol)を乾燥
ジメチルホルムアミド７mlに懸濁させ、これに２−ヒド
ロキシ−４−メチルキノリン(Ｖ−４)５００mg(３.１４
mmol)の１７ml乾燥ジメチルホルムアミド溶液(加熱溶
解)を氷冷下滴下、室温に戻し２０分撹拌した。反応混
合物に室温下１−ブロモ−３−クロロプロパン０.４ml
(４.０８mmol)を加え、室温で５時間撹拌した。反応終
了後、反応混合物を氷水に注ぎ、エーテル抽出(２回)し
た。有機層を水洗後、乾燥、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残渣を展開溶媒(ベンゼン：酢酸エチル＝８５：１
５)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを
実施した。２番目に流出する成分を集め溶媒留去すると
目的物(VI−４)の白色固体４０３mg(収率５７.４％、ｍ
ｐ８０−８３℃)を得た。同様にして、１−(３−クロロ
プロピル)−４−フェニル−２(１Ｈ)−キノリノン(VI−
５)、４−(４−クロロフェニル)−１−(３−クロロプロ
ピル)−２(１Ｈ)−キノリノン(VI−６)、１−(３−クロ
ロプロピル)−４−(４−メチルフェニル)−２(１Ｈ)−
キノリノン(VI−７)を合成した。ただし、(VI−５)は既
知化合物であり、特開昭５６−４９３５９号による。
ノリノン(VI−４)の合成 ＮaＨ１５０mg(６０％油中分散物、３.７８mmol)を乾燥
ジメチルホルムアミド７mlに懸濁させ、これに２−ヒド
ロキシ−４−メチルキノリン(Ｖ−４)５００mg(３.１４
mmol)の１７ml乾燥ジメチルホルムアミド溶液(加熱溶
解)を氷冷下滴下、室温に戻し２０分撹拌した。反応混
合物に室温下１−ブロモ−３−クロロプロパン０.４ml
(４.０８mmol)を加え、室温で５時間撹拌した。反応終
了後、反応混合物を氷水に注ぎ、エーテル抽出(２回)し
た。有機層を水洗後、乾燥、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残渣を展開溶媒(ベンゼン：酢酸エチル＝８５：１
５)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを
実施した。２番目に流出する成分を集め溶媒留去すると
目的物(VI−４)の白色固体４０３mg(収率５７.４％、ｍ
ｐ８０−８３℃)を得た。同様にして、１−(３−クロロ
プロピル)−４−フェニル−２(１Ｈ)−キノリノン(VI−
５)、４−(４−クロロフェニル)−１−(３−クロロプロ
ピル)−２(１Ｈ)−キノリノン(VI−６)、１−(３−クロ
ロプロピル)−４−(４−メチルフェニル)−２(１Ｈ)−
キノリノン(VI−７)を合成した。ただし、(VI−５)は既
知化合物であり、特開昭５６−４９３５９号による。
【００３１】実施例７ (方法Ｂ２) １−[３−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]プロピル]−６−クロロ−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(VII−１)の合成 １−(３−クロロプロピル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キ
ノリノン(VI−１)５４０mg(２.１１mmol)、３−(４−ピ
ペリジニル)−１Ｈ−インドール４６４mg(２.３２mmol)
および炭酸水素ナトリウム２６６mg(３.１７mmol)を乾
燥ジメチルホルムアミド４mlに懸濁させ、８０℃で１８
時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した固体
を吸引濾取した。濾物を水洗、乾燥した後、メタノール
−水より再結晶を行い、目的物(VII−１)７３０mg(収率
８２％)を得た。同様にして、１−[３−[４−(１Ｈ−イ
ンドール−３−イル)−１−ピペリジニル]プロピル]−
６−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン(VII−２)、１−[３
−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジ
ニル]プロピル]−２(１Ｈ)−キノリノン(VII−３)を合
成した。
ペリジニル]プロピル]−６−クロロ−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(VII−１)の合成 １−(３−クロロプロピル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キ
ノリノン(VI−１)５４０mg(２.１１mmol)、３−(４−ピ
ペリジニル)−１Ｈ−インドール４６４mg(２.３２mmol)
および炭酸水素ナトリウム２６６mg(３.１７mmol)を乾
燥ジメチルホルムアミド４mlに懸濁させ、８０℃で１８
時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した固体
を吸引濾取した。濾物を水洗、乾燥した後、メタノール
−水より再結晶を行い、目的物(VII−１)７３０mg(収率
８２％)を得た。同様にして、１−[３−[４−(１Ｈ−イ
ンドール−３−イル)−１−ピペリジニル]プロピル]−
６−メチル−２(１Ｈ)−キノリノン(VII−２)、１−[３
−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジ
ニル]プロピル]−２(１Ｈ)−キノリノン(VII−３)を合
成した。
【００３２】実施例８ (方法Ｂ２) １−[３−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]プロピル]−４−メチル−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(VII−４)の合成。 １−(３−クロロプロピル)−４−メチル−２(１Ｈ)−キ
ノリノン(VI−４)４５５mg(１.９３mmol)、３−(４−ピ
ペリジニル)−１Ｈ−インドール３５０mg(１.７５mmo
l)、および炭酸水素ナトリウム２２０mg(２.６３mmol)
を乾燥ジメチルホルムアミド６mlに懸濁させた後、９０
℃で１５時間反応させた。反応混合物に氷水を注いだ
後、析出固体を吸引濾取した。濾物をクロロホルムに溶
解した後、乾燥、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を
展開溶媒(クロロホルム：メタノール＝９：１)に溶解
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。
先に流出する不純物をのぞいた後の無色溶液を集め、溶
媒留去した。目的物(VII−４)の淡黄色固体４５０mg(収
率６４.４％)を得た。ｍｐ７４−７７℃。同様にして化
合物１−[３−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１
−ピペリジニル]プロピル]−４−フェニル−２(１Ｈ)−
キノリノン(VII−５)、４−(４−クロロフェニル)−１
−[３−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペ
リジニル]プロピル]−２(１Ｈ)−キノリノン(VII−
６)、１−[３−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−
１−ピペリジニル]プロピル]−４−(４−メチルフェニ
ル)−２(１Ｈ)−キノリノン(VII−７)を合成した。
ペリジニル]プロピル]−４−メチル−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(VII−４)の合成。 １−(３−クロロプロピル)−４−メチル−２(１Ｈ)−キ
ノリノン(VI−４)４５５mg(１.９３mmol)、３−(４−ピ
ペリジニル)−１Ｈ−インドール３５０mg(１.７５mmo
l)、および炭酸水素ナトリウム２２０mg(２.６３mmol)
を乾燥ジメチルホルムアミド６mlに懸濁させた後、９０
℃で１５時間反応させた。反応混合物に氷水を注いだ
後、析出固体を吸引濾取した。濾物をクロロホルムに溶
解した後、乾燥、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を
展開溶媒(クロロホルム：メタノール＝９：１)に溶解
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。
先に流出する不純物をのぞいた後の無色溶液を集め、溶
媒留去した。目的物(VII−４)の淡黄色固体４５０mg(収
率６４.４％)を得た。ｍｐ７４−７７℃。同様にして化
合物１−[３−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１
−ピペリジニル]プロピル]−４−フェニル−２(１Ｈ)−
キノリノン(VII−５)、４−(４−クロロフェニル)−１
−[３−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペ
リジニル]プロピル]−２(１Ｈ)−キノリノン(VII−
６)、１−[３−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−
１−ピペリジニル]プロピル]−４−(４−メチルフェニ
ル)−２(１Ｈ)−キノリノン(VII−７)を合成した。
【００３３】参考例１２ (方法Ａ１３) ４−(２−ブロモエチル)−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)
−キノリノン(II'−１)の合成 ３,４−ジヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−２(１
Ｈ)−キノリノン １.６ｇ(８.３７mmol)を４７％ＨＢr
水溶液 ３０mlに懸濁した後、１００℃で７２時間反応
させた。反応混合物を氷水に注いだ後、クロロホルム
(３００ml×１)により抽出した。有機相を乾燥(無水Ｍg
ＳＯ4)後、溶媒留去した。残渣を展開溶媒(クロロホル
ム：メタノール＝９５：５)に溶解し、シリカゲルカラ
ム(クロロホルム：メタノール＝９５：５)により精製し
た。最初に流出する無色溶液を集め溶媒留去すると白色
結晶の表題化合物(II'−１)を１.８０７ｇ(収率８５.０
％、ｍｐ１２５−１２７℃(メタノール−水))得た。な
お、出発原料の３,４−ジヒドロ−４−(２−ヒドロキシ
エチル)−２(１Ｈ)−キノリノンは薬学雑誌85(10)、871
−875(1965)に従って合成した。 実施例９ (方法Ａ１５) ３,４−ジヒドロ−４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−
３−イル)−１−ピペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キ
ノリノン(IV−1)の合成 ４−(２−ブロモエチル)−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)
−キノリノン(II'−１)５００mg(１.９７mmol)、３−
(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール ３９４.５mg
(１.９７mmol)および炭酸水素ナトリウム ２４８.７mg
(２.９６mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド ５mlに懸
濁した後９０℃で４時間反応させた。反応混合物に氷水
(５０cc)を注いだ後、析出固体を吸引濾取した。濾物を
水洗後、クロロホルム(５０cc)に溶解し、乾燥(無水Ｍg
ＳＯ4)した。溶媒留去後、残渣を展開溶媒(クロロホル
ム：メタノール＝８５：１５)に溶解し、シリカゲルカ
ラム(クロロホルム：メタノール＝８５：１５)により精
製した。先に流出する不純物を除いた後の無色溶液を集
め溶媒留去すると、淡黄色固体の目的物(IV−１)を５４
０mg(収率７３.４％、ｍｐ１１５−１１７℃(メタノー
ル−テトラヒドロフラン−水))得た。 参考例１３ (方法Ａ１７) ４−(２−ブロモエチル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キノ
リノン(II−９)の合成 ＨＮＯ3(６０％)２１mlと濃Ｈ2ＳＯ4 １４mlの混液に
氷冷しながら４−(２−ブロモエチル)−２(１Ｈ)−キノ
リノン(II−２)３.５ｇ(１３.９mmol)を加え、その後浴
温４５℃で４５分間撹拌した。反応液を氷水４５０mlに
注ぎ、析出した固体を濾取、水洗、乾燥した。これをエ
タノールより再結晶し、淡黄色結晶、ｍｐ２１５−２１
７℃(エタノールより再結晶)の表題化合物２.６ｇ(収率
６３.０％)を得た。 実施例１０ (方法Ａ１９) ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キノリノ
ン(III−19)の合成 ４−(２−ブロモエチル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キノ
リノン(II−９)８９１mg(３.０mmol)、３−(４−ピペリ
ジニル)−１Ｈ−インドール ６００mg(３.０mmol)及び
炭酸水素ナトリウム ３７８mg(４.５mmol)をジメチル
ホルムアミド９mlに懸濁させ５０℃で３０時間撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ析出した固体を濾取、水洗、
乾燥後、メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合溶
媒により再結晶を行い淡黄色結晶、ｍｐ２５１−２５３
℃(メタノール−テトラヒドロフラン−水から再結晶)目
的物(III−19)６４０mg(収率５１.２％)を得た。 実施例１１ (方法Ａ２０) ６−アミノ−４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−
イル)−１−ピペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(III−20)の合成 ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キノリノ
ン(III−19) ６ｇ(１４.４mmol)をテトラヒドロフラン
８００ml及びメタノール ２００mlの混合溶媒に加温し
て溶かし、ここへパラジウム炭素 ２.５ｇを加え、水
素雰囲気下、５５℃で４時間撹拌した。反応液を熱時濾
過し、濾液から溶媒留去した。残渣を乾燥後、メタノー
ル−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒から再結晶を行
い淡黄色結晶の目的物(III−２０)４.３ｇ(収率７７.３
％、ｍｐ２１４−２１６℃(メタノール−テトラヒドロ
フラン−水から再結晶))を得た。 実施例１２ (方法Ａ２１) ６−アセチルアミノ−４−[２−[４−(１Ｈ−インドー
ル−３−イル)−１−ピペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)
−キノリノン(III−21) ６−アミノ−４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−
イル)−１−ピペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(III−20) １ｇ(２.５９mmol)をジメチルホルムア
ミド ８mlに溶解し、トリエチルアミン ０.７ml(５mm
ol)を加えた後、０℃にてアセチルクロリド ０.２ml
(２.７５mmol)滴下し、同温度で１５分間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、析出した固体を濾取した。水洗、乾燥
後、メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒よ
り再結晶を行い、淡黄色結晶の目的物(III−21)９００m
g(収率８１.１％、ｍｐ１８０−１８３℃(メタノール−
テトラヒドロフラン−水から再結晶))を得た。上記実施
例に従って６−ｎ−ブチルオキザリルアミノ−４−[２
−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジ
ニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−22)を合成
した。
−キノリノン(II'−１)の合成 ３,４−ジヒドロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−２(１
Ｈ)−キノリノン １.６ｇ(８.３７mmol)を４７％ＨＢr
水溶液 ３０mlに懸濁した後、１００℃で７２時間反応
させた。反応混合物を氷水に注いだ後、クロロホルム
(３００ml×１)により抽出した。有機相を乾燥(無水Ｍg
ＳＯ4)後、溶媒留去した。残渣を展開溶媒(クロロホル
ム：メタノール＝９５：５)に溶解し、シリカゲルカラ
ム(クロロホルム：メタノール＝９５：５)により精製し
た。最初に流出する無色溶液を集め溶媒留去すると白色
結晶の表題化合物(II'−１)を１.８０７ｇ(収率８５.０
％、ｍｐ１２５−１２７℃(メタノール−水))得た。な
お、出発原料の３,４−ジヒドロ−４−(２−ヒドロキシ
エチル)−２(１Ｈ)−キノリノンは薬学雑誌85(10)、871
−875(1965)に従って合成した。 実施例９ (方法Ａ１５) ３,４−ジヒドロ−４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−
３−イル)−１−ピペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キ
ノリノン(IV−1)の合成 ４−(２−ブロモエチル)−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)
−キノリノン(II'−１)５００mg(１.９７mmol)、３−
(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール ３９４.５mg
(１.９７mmol)および炭酸水素ナトリウム ２４８.７mg
(２.９６mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド ５mlに懸
濁した後９０℃で４時間反応させた。反応混合物に氷水
(５０cc)を注いだ後、析出固体を吸引濾取した。濾物を
水洗後、クロロホルム(５０cc)に溶解し、乾燥(無水Ｍg
ＳＯ4)した。溶媒留去後、残渣を展開溶媒(クロロホル
ム：メタノール＝８５：１５)に溶解し、シリカゲルカ
ラム(クロロホルム：メタノール＝８５：１５)により精
製した。先に流出する不純物を除いた後の無色溶液を集
め溶媒留去すると、淡黄色固体の目的物(IV−１)を５４
０mg(収率７３.４％、ｍｐ１１５−１１７℃(メタノー
ル−テトラヒドロフラン−水))得た。 参考例１３ (方法Ａ１７) ４−(２−ブロモエチル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キノ
リノン(II−９)の合成 ＨＮＯ3(６０％)２１mlと濃Ｈ2ＳＯ4 １４mlの混液に
氷冷しながら４−(２−ブロモエチル)−２(１Ｈ)−キノ
リノン(II−２)３.５ｇ(１３.９mmol)を加え、その後浴
温４５℃で４５分間撹拌した。反応液を氷水４５０mlに
注ぎ、析出した固体を濾取、水洗、乾燥した。これをエ
タノールより再結晶し、淡黄色結晶、ｍｐ２１５−２１
７℃(エタノールより再結晶)の表題化合物２.６ｇ(収率
６３.０％)を得た。 実施例１０ (方法Ａ１９) ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キノリノ
ン(III−19)の合成 ４−(２−ブロモエチル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キノ
リノン(II−９)８９１mg(３.０mmol)、３−(４−ピペリ
ジニル)−１Ｈ−インドール ６００mg(３.０mmol)及び
炭酸水素ナトリウム ３７８mg(４.５mmol)をジメチル
ホルムアミド９mlに懸濁させ５０℃で３０時間撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ析出した固体を濾取、水洗、
乾燥後、メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合溶
媒により再結晶を行い淡黄色結晶、ｍｐ２５１−２５３
℃(メタノール−テトラヒドロフラン−水から再結晶)目
的物(III−19)６４０mg(収率５１.２％)を得た。 実施例１１ (方法Ａ２０) ６−アミノ−４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−
イル)−１−ピペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(III−20)の合成 ４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピ
ペリジニル]エチル]−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キノリノ
ン(III−19) ６ｇ(１４.４mmol)をテトラヒドロフラン
８００ml及びメタノール ２００mlの混合溶媒に加温し
て溶かし、ここへパラジウム炭素 ２.５ｇを加え、水
素雰囲気下、５５℃で４時間撹拌した。反応液を熱時濾
過し、濾液から溶媒留去した。残渣を乾燥後、メタノー
ル−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒から再結晶を行
い淡黄色結晶の目的物(III−２０)４.３ｇ(収率７７.３
％、ｍｐ２１４−２１６℃(メタノール−テトラヒドロ
フラン−水から再結晶))を得た。 実施例１２ (方法Ａ２１) ６−アセチルアミノ−４−[２−[４−(１Ｈ−インドー
ル−３−イル)−１−ピペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)
−キノリノン(III−21) ６−アミノ−４−[２−[４−(１Ｈ−インドール−３−
イル)−１−ピペリジニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリ
ノン(III−20) １ｇ(２.５９mmol)をジメチルホルムア
ミド ８mlに溶解し、トリエチルアミン ０.７ml(５mm
ol)を加えた後、０℃にてアセチルクロリド ０.２ml
(２.７５mmol)滴下し、同温度で１５分間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、析出した固体を濾取した。水洗、乾燥
後、メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒よ
り再結晶を行い、淡黄色結晶の目的物(III−21)９００m
g(収率８１.１％、ｍｐ１８０−１８３℃(メタノール−
テトラヒドロフラン−水から再結晶))を得た。上記実施
例に従って６−ｎ−ブチルオキザリルアミノ−４−[２
−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジ
ニル]エチル]−２(１Ｈ)−キノリノン(III−22)を合成
した。
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【表５７】
【表５８】
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【表６４】
【表６５】
【表６６】
【表６７】
【表６８】
【表６９】
【００３４】本発明の化合物について、ラットＰＣＡ
(受身皮膚アナフィラキシー：passivecutaneous anaphy
laxis)反応抑制作用、ラット実験的喘息抑制作用および
マウス急性毒性を以下に示す方法で試験した。抗血清
は、ジャーナル・オブ・イムノロジー、(Ｊ.Ｉmmunol.)
１０６巻、１００２頁(１９７１年)に記載の方法に従っ
て作製した。抗血清の力価を４８時間同種ＰＣＡにより
測定し、その力価が２００倍のものを使用した。
(受身皮膚アナフィラキシー：passivecutaneous anaphy
laxis)反応抑制作用、ラット実験的喘息抑制作用および
マウス急性毒性を以下に示す方法で試験した。抗血清
は、ジャーナル・オブ・イムノロジー、(Ｊ.Ｉmmunol.)
１０６巻、１００２頁(１９７１年)に記載の方法に従っ
て作製した。抗血清の力価を４８時間同種ＰＣＡにより
測定し、その力価が２００倍のものを使用した。
【００３５】試験例１ (ラットＰＣＡ抑制反応作用試
験) 剪毛したウィスター系ラットの背部２ケ所に調製した抗
血清(抗卵白アルブミン(ＯＶＡ)ラット血清)を生理食塩
液を用いて７５倍希釈し、０.０５mlを皮内注射して受
動的に感作した。４８時間後、２mgの卵白アルブミンを
含む１％エバンスブルー生理食塩液を０.５ml／匹尾静
脈内投与し反応を惹起させた。３０分後、ラットを断頭
放血死させ、背部皮膚を剥離し、反応部位に漏出した色
素をミクロバイオロジカル・イムノロジー(Ｍicrobiol.
Immunol.)２２巻８９頁(１９７８年)記載の方法に準じ
て抽出した。即ち、感作部位２ケ所と、非感作部位１ケ
所(ブランク)を直径１.８cmの円形に打ち抜いた。その
打ち抜いた皮膚を、それぞれ試験管にとり、１Ｎ−ＫＯ
Ｈ１mlを加え３７℃で一夜放置した。これに０.６Ｎ−
Ｈ3ＰＯ4／アセトン(５／１３)混液９mlを加え，十分に
撹拌した後、遠心分離(3000rpm×１０分)し、その上清
の６２０nmにおける吸光度を測定し、予め作製したエバ
ンスブルーの検量線より色素量を求めた。なお、感作条
件および抗原量は、日薬理誌８０巻２６１頁(１９８２
年)に記載の方法に従った。被検薬および陽性対照であ
るオキサトミドは、反応惹起１時間前に、胃ゾンデを用
いて動物の体重200ｇ当たり１mlの投与量となるように
経口投与した。試験は、被検薬については１群６〜７匹
で行い、対照群は１群８〜９匹で行った。結果を表７
０、７１に示す。
験) 剪毛したウィスター系ラットの背部２ケ所に調製した抗
血清(抗卵白アルブミン(ＯＶＡ)ラット血清)を生理食塩
液を用いて７５倍希釈し、０.０５mlを皮内注射して受
動的に感作した。４８時間後、２mgの卵白アルブミンを
含む１％エバンスブルー生理食塩液を０.５ml／匹尾静
脈内投与し反応を惹起させた。３０分後、ラットを断頭
放血死させ、背部皮膚を剥離し、反応部位に漏出した色
素をミクロバイオロジカル・イムノロジー(Ｍicrobiol.
Immunol.)２２巻８９頁(１９７８年)記載の方法に準じ
て抽出した。即ち、感作部位２ケ所と、非感作部位１ケ
所(ブランク)を直径１.８cmの円形に打ち抜いた。その
打ち抜いた皮膚を、それぞれ試験管にとり、１Ｎ−ＫＯ
Ｈ１mlを加え３７℃で一夜放置した。これに０.６Ｎ−
Ｈ3ＰＯ4／アセトン(５／１３)混液９mlを加え，十分に
撹拌した後、遠心分離(3000rpm×１０分)し、その上清
の６２０nmにおける吸光度を測定し、予め作製したエバ
ンスブルーの検量線より色素量を求めた。なお、感作条
件および抗原量は、日薬理誌８０巻２６１頁(１９８２
年)に記載の方法に従った。被検薬および陽性対照であ
るオキサトミドは、反応惹起１時間前に、胃ゾンデを用
いて動物の体重200ｇ当たり１mlの投与量となるように
経口投与した。試験は、被検薬については１群６〜７匹
で行い、対照群は１群８〜９匹で行った。結果を表７
０、７１に示す。
【００３６】試験例２ (ラット実験的喘息抑制作用試
験) ウィスター系ラットに、調製した抗血清(抗卵白アルブ
ミン(ＯＶＡ)ラット血清)２.０ml／動物を尾静脈内に注
射して受動的に感作し、２４時間後、抗原投与によるア
ナフィラキシー性気道収縮反応をコンツエット(Ｋonzet
t)とレスラー(Ｒoessler)法の変法で測定した。ウレタ
ン(１.５ｇ／kg腹腔内投与)麻酔下に背位に固定し、切
開した気管カニューレを介して人工呼吸器(ハーバード
モデル ６８３ 人工呼吸量３〜５ml／回 呼吸数７２回
／分)に連結した。また、気管カニューレの側枝を気管
支痙攣変換器(ウゴバシルモデル ７０２０)に連結し、
人工呼吸装置により送りだされた一定量の空気のうちラ
ットの呼吸器系に入らないオバーフロー量をアンプリフ
ァイアー(日本光電 ＡＢ６２１Ｇ)を介して記録紙上に
描記(レクチコーダー 日本光電 ＲＪＧ−４１２４)し
た。オキサトミドは日薬理誌８０巻２６１頁(１９８２
年)での報告に従い至適条件である２時間前に、その他
の薬物は、１時間前に胃ゾンデを用いて体重１００ｇ当
たり０.２mlを経口投与した。測定終了時にコッヘルで
気管を閉塞し、これを最大収縮(１００％)として、結果
をこれに対する百分率で示した。結果を表７０、表７１
に示す。
験) ウィスター系ラットに、調製した抗血清(抗卵白アルブ
ミン(ＯＶＡ)ラット血清)２.０ml／動物を尾静脈内に注
射して受動的に感作し、２４時間後、抗原投与によるア
ナフィラキシー性気道収縮反応をコンツエット(Ｋonzet
t)とレスラー(Ｒoessler)法の変法で測定した。ウレタ
ン(１.５ｇ／kg腹腔内投与)麻酔下に背位に固定し、切
開した気管カニューレを介して人工呼吸器(ハーバード
モデル ６８３ 人工呼吸量３〜５ml／回 呼吸数７２回
／分)に連結した。また、気管カニューレの側枝を気管
支痙攣変換器(ウゴバシルモデル ７０２０)に連結し、
人工呼吸装置により送りだされた一定量の空気のうちラ
ットの呼吸器系に入らないオバーフロー量をアンプリフ
ァイアー(日本光電 ＡＢ６２１Ｇ)を介して記録紙上に
描記(レクチコーダー 日本光電 ＲＪＧ−４１２４)し
た。オキサトミドは日薬理誌８０巻２６１頁(１９８２
年)での報告に従い至適条件である２時間前に、その他
の薬物は、１時間前に胃ゾンデを用いて体重１００ｇ当
たり０.２mlを経口投与した。測定終了時にコッヘルで
気管を閉塞し、これを最大収縮(１００％)として、結果
をこれに対する百分率で示した。結果を表７０、表７１
に示す。
【表７０】
【表７１】
【００３７】試験例３ (マウス急性毒性試験) ４週齢の雄性ＩｃＲマウス(ＳＰＦ)(日本ＳＬＣ、体重
２４〜３２ｇ)を試験投与前５時間絶食させ、化合物(II
I−２)を０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム溶液に懸濁(１０ｇ当たり０.２ml)して投与し、生存
例は１４日後に、死亡例は発見後速やかに剖検をした。
結果は、経口投与では、ＬＤ50３ｇ／kg以上、腹腔内投
与では、ＬＤ50１ｇ／kg以上で毒性は低かった。
２４〜３２ｇ)を試験投与前５時間絶食させ、化合物(II
I−２)を０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム溶液に懸濁(１０ｇ当たり０.２ml)して投与し、生存
例は１４日後に、死亡例は発見後速やかに剖検をした。
結果は、経口投与では、ＬＤ50３ｇ／kg以上、腹腔内投
与では、ＬＤ50１ｇ／kg以上で毒性は低かった。
【００３８】試験例４ モルモット実験的アレルギー喘息 Ｈartley系雄性モルモット(日本ＳＬＣ)に３時間ＰＣＡ
の力価が16000倍のモルモット抗卵白アルブミン(ＯＶ
Ａ)血清を生理食塩水で５倍希釈したもの０.２ml／動物
静脈内に注射して受動的に感作し、２４時間後、ウレタ
ン麻酔下に背位に固定し、切開した気管カニューレを挿
入固定し、人工呼吸器(ハーバードモデル６８３、人工
呼吸量４−６ml／回、呼吸数４０回／分)に連結した。 ガラミントリエチオイド １mg／kg静脈内投与により自
発呼吸を停止させた後ＯＶＡ０.３mg／kgを静脈内投与
してアナフィラキシー性気道収縮反応を惹起し前述のラ
ットの方法に準じて惹起し１５分間観察した。オキサト
ミドは抗原チャレンジの２時間前に、化合物(III−２)
およびケトチフェンは1時間前に経口投与した。結果
は、測定終了後に気管カニューレを完全に閉塞し、これ
を最大収縮として、これに対する百分率で示した。
の力価が16000倍のモルモット抗卵白アルブミン(ＯＶ
Ａ)血清を生理食塩水で５倍希釈したもの０.２ml／動物
静脈内に注射して受動的に感作し、２４時間後、ウレタ
ン麻酔下に背位に固定し、切開した気管カニューレを挿
入固定し、人工呼吸器(ハーバードモデル６８３、人工
呼吸量４−６ml／回、呼吸数４０回／分)に連結した。 ガラミントリエチオイド １mg／kg静脈内投与により自
発呼吸を停止させた後ＯＶＡ０.３mg／kgを静脈内投与
してアナフィラキシー性気道収縮反応を惹起し前述のラ
ットの方法に準じて惹起し１５分間観察した。オキサト
ミドは抗原チャレンジの２時間前に、化合物(III−２)
およびケトチフェンは1時間前に経口投与した。結果
は、測定終了後に気管カニューレを完全に閉塞し、これ
を最大収縮として、これに対する百分率で示した。
【表７２】 抗原で反応惹起後、１分以内に気道抵抗の増大が始まり
ほぼ３分で最大に達し、以後１５分までの間に僅かに減
少した。この反応に対し、化合物(III−２)は、有意に
抑制し、抑制率は７０.３％であった。
ほぼ３分で最大に達し、以後１５分までの間に僅かに減
少した。この反応に対し、化合物(III−２)は、有意に
抑制し、抑制率は７０.３％であった。
【００３９】試験例５ 血中トロンボキサン(ＴＸ) Ａ2の測定 ラットの血中ＴＸＡ2濃度測定では、７週齢２８０ｇ前
後のウィスター系雄性ラットに、多田(Ｔada)および奥
村(Ｏkumura)の方法に準じて作製した抗卵白アルブミン
(ＯＶＡ)ラット血清を用いて、受動的に感作し、モルモ
ットでは、８週齢５００ｇ前後のハートレー系モルモッ
トに、ＯＶＡとフロインドの完全アジュバンドの４.
５：５.５混合エマルジョンで免疫して作製した抗ＯＶ
Ａモルモット血清を用いて、受動的に感作した。２４時
間後、ウレタン麻酔下で気管を切開して、人工呼吸器に
連結しコンツェット(Ｋonzett)およびレスラー(Ｒoessl
er)法の変法により気道抵抗を観察しながら、静脈内に
ＯＶＡを投与して反応を惹起した。なお、薬物は反応惹
起１時間前に経口投与し、採血は反応惹起前と、ラット
は反応惹起８分後に、モルモットは１５分後に、動脈よ
り採血した。採血した血液は、１０mＭ ＥＤＴＡ−２
Ｎａおよび０.４mＭインドメタシンと直ちに混和し、遠
心により血漿を分離した。分離した血漿中に存在するＴ
ＸＡ2の代謝物であるＴＸＢ2を、Ｃ１８カラムにより部
分精製し、酵素免疫測定キット(Ｅnzyme Ｉmmunoassay
Ｋit)により定量した。ラットでは、反応惹起後に有意
に血中ＴＸＡ2濃度が上昇し、化合物(III−２)は、有意
にその上昇を抑制した。その抑制率は６８.７％であっ
た。モルモットでも反応惹起後に血中ＴＸＡ２濃度が上
昇し、本薬物は、有意な９４.４％抑制を示した。以上
のことより化合物(III−２)のＴＸＡ2合成阻害作用が認
められた。
後のウィスター系雄性ラットに、多田(Ｔada)および奥
村(Ｏkumura)の方法に準じて作製した抗卵白アルブミン
(ＯＶＡ)ラット血清を用いて、受動的に感作し、モルモ
ットでは、８週齢５００ｇ前後のハートレー系モルモッ
トに、ＯＶＡとフロインドの完全アジュバンドの４.
５：５.５混合エマルジョンで免疫して作製した抗ＯＶ
Ａモルモット血清を用いて、受動的に感作した。２４時
間後、ウレタン麻酔下で気管を切開して、人工呼吸器に
連結しコンツェット(Ｋonzett)およびレスラー(Ｒoessl
er)法の変法により気道抵抗を観察しながら、静脈内に
ＯＶＡを投与して反応を惹起した。なお、薬物は反応惹
起１時間前に経口投与し、採血は反応惹起前と、ラット
は反応惹起８分後に、モルモットは１５分後に、動脈よ
り採血した。採血した血液は、１０mＭ ＥＤＴＡ−２
Ｎａおよび０.４mＭインドメタシンと直ちに混和し、遠
心により血漿を分離した。分離した血漿中に存在するＴ
ＸＡ2の代謝物であるＴＸＢ2を、Ｃ１８カラムにより部
分精製し、酵素免疫測定キット(Ｅnzyme Ｉmmunoassay
Ｋit)により定量した。ラットでは、反応惹起後に有意
に血中ＴＸＡ2濃度が上昇し、化合物(III−２)は、有意
にその上昇を抑制した。その抑制率は６８.７％であっ
た。モルモットでも反応惹起後に血中ＴＸＡ２濃度が上
昇し、本薬物は、有意な９４.４％抑制を示した。以上
のことより化合物(III−２)のＴＸＡ2合成阻害作用が認
められた。
【表７３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３３ 8829−4Ｃ ２４１ 8829−4Ｃ ２４３ 8829−4Ｃ 401/14 ２０９ 8829−4Ｃ 409/14 ２１１ 8829−4Ｃ 471/04 １１３ 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/14 209:00 211:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 409/14 211:00 215:00 333:00） (72)発明者 中継 清一 大阪府堺市庭代台４−７−12 (72)発明者 正井 恵美 大阪府高石市加茂１−17−２ (72)発明者 八島 ツヤ子 奈良県奈良市秋篠町梅ケ丘1043−４ (72)発明者 植田 育男 大阪府豊中市上野東２−11−95
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 [式中、並列する破線と実線からなる記号は１重結合ま
たは２重結合、ＲおよびＲ'は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基または置換基
を有するアミノ基、ＡおよびＢは、水素原子、所望によ
り低級シクロアルキル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、所望によりハロゲン原子で置換されていても
よいアリール基または式：−Ｙ−Ｒ2で示される基、Ｙ
は低級アルキレン基、Ｒ2は式 【化２】 (式中、mは１〜３の整数、nは０または１、Ｚは＞Ｎ
−、＞ＣＨ−または＞Ｃ＝、Ｒ3は所望によりハロゲン
原子で置換されていてもよいジアリール低級アルキル基
または所望によりオキソ基を有していてもよい縮合複素
環式基を示す）で示される基を意味する。但し、(イ)Ａ
およびＢのうち少なくとも一方は基−Ｙ−Ｒ2であり、
(ロ)Ａが水素原子でＢが基−Ｙ−Ｒ2のとき、Ｒ3が所望
によりオキソ基を有していてもよい縮合複素環式基でn
が０ならば、Ｚは＞ＣＨ−または＞Ｃ＝である]で示さ
れる化合物またはその塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物またはその塩を有
効成分とする抗アレルギー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5158685A JPH0673011A (ja) | 1992-07-02 | 1993-06-29 | カルボスチリル誘導体および抗アレルギー剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17541192 | 1992-07-02 | ||
| JP4-175411 | 1992-07-02 | ||
| JP5158685A JPH0673011A (ja) | 1992-07-02 | 1993-06-29 | カルボスチリル誘導体および抗アレルギー剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673011A true JPH0673011A (ja) | 1994-03-15 |
Family
ID=26485723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5158685A Pending JPH0673011A (ja) | 1992-07-02 | 1993-06-29 | カルボスチリル誘導体および抗アレルギー剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0673011A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008524328A (ja) * | 2004-12-21 | 2008-07-10 | アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | ムスカリン作動薬としてのテトラヒドロキノリン類似体 |
| JP2014526438A (ja) * | 2011-06-28 | 2014-10-06 | フジアン・ミンドン・レジュヴネイション・ファーマスーティカル・カンパニー・リミテッド | 抗アレルギ性ベンゾシクロヘプタチオフェン誘導体 |
| WO2017014201A1 (ja) * | 2015-07-17 | 2017-01-26 | 富士フイルム株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
| US10987349B2 (en) | 2016-12-27 | 2021-04-27 | Fujifilm Corporation | Antitumor agent and bromodomain inhibitor |
-
1993
- 1993-06-29 JP JP5158685A patent/JPH0673011A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008524328A (ja) * | 2004-12-21 | 2008-07-10 | アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | ムスカリン作動薬としてのテトラヒドロキノリン類似体 |
| JP2014526438A (ja) * | 2011-06-28 | 2014-10-06 | フジアン・ミンドン・レジュヴネイション・ファーマスーティカル・カンパニー・リミテッド | 抗アレルギ性ベンゾシクロヘプタチオフェン誘導体 |
| WO2017014201A1 (ja) * | 2015-07-17 | 2017-01-26 | 富士フイルム株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
| JPWO2017014201A1 (ja) * | 2015-07-17 | 2018-06-07 | 富士フイルム株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
| US20190077761A1 (en) | 2015-07-17 | 2019-03-14 | Fujifilm Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
| US10696637B2 (en) | 2015-07-17 | 2020-06-30 | Fujifilm Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
| US10987349B2 (en) | 2016-12-27 | 2021-04-27 | Fujifilm Corporation | Antitumor agent and bromodomain inhibitor |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041130 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050517 |