JPWO2017014201A1 - 含窒素複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
「式中、R1は、C1−6アルキル基などを示し;R2は、水素原子などを示し;R3は、ハロゲン原子などを示し;Z1、Z2およびZ3は、CHなどを示し;X1は、CONHなどを示し;環Aは、フェニル基などを示し;R4は、ハロゲン原子などを示し。mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物またはその塩は、優れたCXCL10阻害活性を有し、CXCL10の過剰産生が関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用である。
Description
炎症性腸疾患、関節炎、乾癬、全身性硬化症、全身性エリテマトーデスおよび自己免疫神経炎症性疾患などの免疫疾患は、CXCL10の産生亢進によって発症することが示唆されていることから、優れたCXCL10阻害活性を有する化合物は、CXCL10の過剰産生が関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用であると考えられる(特許文献1)。
本発明は、優れたCXCL10阻害活性を有し、CXCL10の過剰産生が関与する疾患の予防および/または治療などの処置剤として有用である化合物を提供することを解決すべき課題とした。
<1>
一般式[1]
「式中、
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
X1は、
(1)一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基、
(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、
(3)隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または
(4)隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;
環Aは、環式炭化水素基または複素環式基を示し;
m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」
で表される基を示し;
mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物またはその塩。
R2が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Z1、Z2およびZ3が、CHである<1>に記載の化合物またはその塩。
<3>
R1が、C1−3アルキル基であり、
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基である<1>または<2>に記載の化合物またはその塩。
<4>
環Aが、環式炭化水素基である<1>から<3>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
X1が、一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<6>
X1が、一般式C(=O)N(R6a)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6aは、水素原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノ基であり;
mが、0〜2の整数である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式C(=O)N(R6b)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
mが、0〜2の整数である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<8>
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;
mが、0〜2の整数である<7>に記載の化合物またはその塩。
X1が、一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<10>
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式N(R7a)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7aは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7aは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基もしくは一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1aはエチレン基を示す。」で表される基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4がR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1aはエチレン基を示す。」で表される基であり;
mが、0〜2の整数である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7bは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基;
mが、0〜2の整数である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<12>
X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7bは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基であり;
mが、0〜2の整数である<11>に記載の化合物またはその塩。
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<14>
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;
mが、0〜2の整数である<1>から<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である<14>に記載の化合物またはその塩。
<16>
<1>から<15>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
<17>
<1>から<15>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含有する免疫疾患の処置剤。
本発明において、特に断らない限り、%は質量%である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
C1−6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキル基を意味する。
C1−3アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
C2−6アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、1,3−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルケニル基を意味する。
C2−6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルキニル基を意味する。
C3−8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのC3−8シクロアルキル基を意味する。
C4−8シクロアルケニル基とは、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサンジエニル基などのC4−8シクロアルケニル基を意味する。
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アルC1−6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルC1−6アルキル基を意味する。
C2−4アルキレン基とは、エチリデン、エチレン、トリメチレン、プロピレンおよびテトラメチレン基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−4アルキレン基を意味する。
C2−3アルキレン基とは、エチリデン、エチレン、トリメチレンまたはプロピレン基を意味する。
C1−3アルキレン基とは、メチレン、エチリデン、エチレン、トリメチレンまたはプロピレン基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基を意味する。
C1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1−エトキシエチル基などのC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
アルC1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、C2−6アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
C1−6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよび1,1−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
アルC1−6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
C1−3アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびイソプロピルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−3アルキルアミノ基を意味する。
ジ(C1−6アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、(エチル)(メチル)アミノおよび(メチル)(プロピル)アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。
アリールアミノ基とは、フェニルアミノまたはナフチルアミノ基を意味する。
アリールチオ基とは、フェニルチオまたはナフチルチオ基を意味する。
C1−6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのC1−6アルキルスルホニル基を意味する。
C1−3アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのC1−3アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
C1−6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシ基などのC1−6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシ基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキソテトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、オキソテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、テトラヒドロチエニル、オキソテトラヒドロチエニルまたはチエニル基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキソイソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1−オキシドチオモルホリニルおよび1,1−ジオキシドチオモルホリニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式含酸素複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、オキソクロマニル、クロメニル、イソクロマニル、オキソイソクロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジオキサニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環基を意味する。
二環式含硫黄複素環基とは、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式含窒素・酸素複素環式基とは、ジヒドロベンゾオキサゾリル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、オキソベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、オキソジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル、オキソジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式含窒素・硫黄複素環式基とは、ジヒドロベンゾチアゾリル、オキソジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
C4−8シクロアルケンとは、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびシクロヘプテンなどのC4−8シクロアルケンを意味する。
環式炭化水素とは、C3−8シクロアルカン、C4−8シクロアルケン、ベンゼンまたはナフタレンを意味する。
含酸素複素環とは、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキソテトラヒドロフラン、フラン、テトラヒドロピラン、オキソテトラヒドロピラン、ジヒドロピランまたはピランを意味する。
含硫黄複素環とは、テトラヒドロチオフェン、オキソテトラヒドロチオフェンまたはチオフェンを意味する。
含窒素・酸素複素環とは、オキサゾール、イソオキサゾール、オキソイソオキサゾール、オキサジアゾールおよびモルホリンなどの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環を意味する。
含窒素・硫黄複素環とは、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンおよび1,1−ジオキシドチオモルホリンなどの、オキソ基で置換されていてもよい、該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環を意味する。
複素環とは、含窒素複素環、含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素・酸素複素環または含窒素・硫黄複素環を意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、2−メチル−2−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールを意味する。
ケトン類とは、アセトン、2−ブタノンまたは4−メチル−2−ペンタノンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
有機塩基とは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジンまたは4−メチルモルホリンを意味する。
R2のC1−6アルキル基は、置換基群Bから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R1が、C1−3アルキル基である化合物が好ましく、エチル基である化合物がより好ましい。
R2が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
R3が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基である化合物が好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がより好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がさらに好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい複素環式基である化合物がよりさらに好ましい。
R3が、置換されていてもよい複素環式基である化合物がより特に好ましい。
Z1、Z2およびZ3が、一般式CR5「式中、R5は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、CHである化合物がより好ましい。
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である化合物がより好ましい。
環Aが、環式炭化水素基である化合物が好ましい。
環Aが、フェニル基である化合物がより好ましい。
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルアミノ基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基または保護されていてもよいアミノ基である化合物がより好ましい。
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノ基である化合物がさらに好ましい。
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物がよりさらに好ましく、ハロゲン原子である化合物がより特に好ましい。
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、Y1は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、Y2は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、R8およびY3は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましい。
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、Y1は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、Y2は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、R8およびY3は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましい。
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、Y1は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、Y2は、前記と同様な意味を有する。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、R8およびY3は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がさらに好ましい。
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一つのR4がR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、Y1aは、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がよりさらに好ましい。
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基である化合物が特に好ましい。
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基である化合物が最も好ましい。
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。
R5が、水素原子である化合物が好ましい。
R6が、水素原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物が好ましく、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物がより好ましい。
R7が、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物、R7が、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基、一般式O−Y1a「式中、Y1aは前記と同様な意味を有する。」で表される基または一般式N(R8a)−Y3「式中、R8aは、置換されていてもよいC1−3アルキル基を示し;Y3は、前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物が好ましい。
R7が、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物またはR7が、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基または一般式O−Y1a「式中、Y1aは前記と同様な意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましい。
R7が、置換されていてもよいC1−3アルキル基である化合物またはR7が、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基である化合物がさらに好ましい。
R8が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Y1が、エチレン基である化合物が好ましい。
Y2は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y2が、C1−3アルキレン基である化合物が好ましい。
Y3は、置換されていてもよいC1−3アルキレン基である。
Y3が、C1−3アルキレン基である化合物が好ましい。
R2が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Z1、Z2およびZ3が、CHである化合物が好ましい。
R1が、C1−3アルキル基であり、
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基である化合物が好ましい。
X1が、一般式C(=O)N(R6a)「式中、R6aは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノ基であり;
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式C(=O)N(R6b)「式中、R6bは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。
X1が、一般式N(R7a)C(=O)「式中、R7aは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4がR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、Y1aは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。
X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、R7bは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基であり;
mが、0〜2の整数である化合物がより好ましい。
X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、R7bは、前記と同様な意味を有する。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基であり;
mが、0〜2の整数である化合物がさらに好ましい。
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;
mが、0〜2の整数である化合物が好ましい。
R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;
mが、0〜2の整数である化合物がより好ましい。
一般式[1]で表される化合物において、異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造方法にしたがって製造することができる。
「式中、L1は、ヒドロキシル基または脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、R6、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」
一般式[3]で表される化合物として、たとえば、p−クロロ安息香酸などが知られている。
一般式[1a]で表される化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式[2]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、EDCがより好ましい。
縮合剤の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
添加剤としては、たとえば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)およびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが挙げられ、HOBTおよびエチル (ヒドロキシイミノ)シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
一般式[3]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[3]で表される化合物として、たとえば、p−クロロ安息香酸クロリドなどが知られている。
一般式[1a]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[2]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類およびエステル類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリンおよびピリジンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリンおよびピリジンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[3]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
「式中、R6Aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;L2は、脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、L1、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」
一般式[1b]で表される化合物は、一般式[4]で表される化合物に一般式[3]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。
一般式[5]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化メチルなどが知られている。
一般式[1c]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[1b]で表される化合物に一般式[5]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
塩基の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
一般式[5]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[1b]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
「式中、L3は、ヒドロキシル基または脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、R7、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」
一般式[1d]で表される化合物は、一般式[6]で表される化合物に一般式[7]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。
「式中、R7Aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;L4は、脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、L3、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」
一般式[1e]で表される化合物は、一般式[6]で表される化合物に一般式[8]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。
一般式[9]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化メチルなどが知られている。
一般式[1f]で表される化合物は、一般式[1e]で表される化合物に一般式[9]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法2<第2工程>に準じて行えばよい。
「式中、Raは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;Rbは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、RaおよびRbは、一緒になって、置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し;L5は、脱離基を示し;X1Aは、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」
一般式[1g]で表される化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[10]で表される化合物に一般式[11]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類および水の混合溶媒並びにエーテル類および水の混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[10]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.2倍モルであればよい。
リガンドの使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.02〜0.5倍モルであればよい。
塩基の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
一般式[11]で表される化合物の使用量は、一般式[10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、通常、不活性気体(たとえば、窒素および/またはアルゴン)雰囲気下、0〜160℃、好ましくは、20〜120℃で、1分間〜96時間実施すればよい。
「式中、L6は、脱離基を示し;R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、X1A、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。
「式中、R3Aは、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい環状アミノ基を示し;L7は、脱離基を示し;R1、R2、R4、X1、Z1、Z2、Z3、Aおよびmは、前記と同様な意味を有する。」
一般式[1i]で表される化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式[14]で表される化合物に一般式[15]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがより好ましく、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[15]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[14]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。
「式中、R3Bは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を示し;Rcは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;Rdは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、RcおよびRdは、一緒になって、置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し;L8は、脱離基を示し;L9は、脱離基を示し;R1、R2、Z1、Z2およびZ3は、前記と同様な意味を有する。」
一般式[S1]で表される化合物として、たとえば、4−クロロ−6−ニトロキノリン−2(1H)−オンなどが知られている。
一般式[S2]で表される化合物として、たとえば、ヨウ化エチルなどが知られている。
一般式[S3]で表される化合物は、塩基の存在下、一般式[S1]で表される化合物に一般式[S2]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸セシウムがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
一般式[S2]で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式[S1]で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[S4]で表される化合物として、たとえば、シクロプロピルホウ酸などが知られている。
一般式[S5]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[S3]で表される化合物に一般式[S4]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。
一般式[4]で表される化合物は、一般式[S5]で表される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。この反応は、リチャード C.ラロック(Richard C. Larock)ら、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、第2版、第823〜827頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、金属触媒を用いる接触水素添加反応および鉄または亜鉛などの金属を用いる還元反応などが挙げられる。
この反応に使用される金属触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩;ラネーニッケルなどのニッケル金属;ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。
金属触媒の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して0.001〜5倍量(w/w)、好ましくは、0.01〜1倍量(w/w)である。
水素源としては、たとえば、水素;ギ酸;ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩;シクロヘキセン;ならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられる。
水素源の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して2〜100倍モルであればよく、好ましくは、2〜10倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
この反応に用いられる金属としては、たとえば、鉄、亜鉛、スズおよび塩化スズ(II)などが挙げられる。
金属の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルである。
この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、酢酸および塩化アンモニウムなどが挙げられる。
酸の使用量は、一般式[S5]で表される化合物に対して0.001〜100倍量(v/w)であればよく、好ましくは、0.01〜20倍量(v/w)である。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
「式中、Reは、カルボキシル保護基を示し;R1、R2、R3B、Rc、Rd、L5、L8、Z1、Z2およびZ3は、前記と同様な意味を有する。」
一般式[S6]で表される化合物として、たとえば、N−エチル−4−ヨードアニリンなどが知られている。
一般式[S7]で表される化合物として、たとえば、3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピオン酸などが知られている。
一般式[S8]で表される化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式[S6]で表される化合物に一般式[S7]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法1に準じて行えばよい。
一般式[S9]で表される化合物は、一般式[S8]で表される化合物に脱水剤を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S8]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる脱水剤しては、たとえば、五酸化二リン、五塩化リン、塩化ホスホリルおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
脱水剤の使用量は、一般式[S8]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
L8が、たとえば、ハロゲン原子の場合、一般式[S10]で表される化合物は、一般式[S9]で表される化合物にハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S9]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられるハロゲン化剤しては、たとえば、オキシ塩化リン、塩化ホスホリルおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式[S9]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。また、ハロゲン化剤を溶媒として使用してもよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[S11]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式[S10]で表される化合物にギ酸ナトリウムを反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびスルホキシド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基しては、たとえば、有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に使用されるパラジウム触媒としては、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;クロロ(2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)(2−(2−アミノエチル)フェニル)パラジウム(II);テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、(E)−ジ(μ−アセタート)ビス(o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル)ジパラジウム(II)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス(アセタート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)およびポリマー担持ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)などのポリマー担持有機パラジウム錯体などが挙げられ、有機パラジウム錯体が好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.2倍モルであればよい。
ギ酸ナトリウムの使用量は、一般式[S10]で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[S4]で表される化合物として、たとえば、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートなどが知られている。
一般式[6a]で表される化合物は、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[S11]で表される化合物に一般式[S4]で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法5に準じて行えばよい。
上記した製造方法で使用される化合物において、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上記した製造方法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。
医薬組成物とは、有効成分である本発明の化合物またはその塩以外に、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合した組成物を意味する。
処置剤は、処置を目的とした医薬組成物を意味する。
処置は、予防または治療を含む。予防は、発症の阻害、発症リスクの低減、発症の遅延を含む。治療は、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制(維持または遅延)を含む。処置の対象は、その処置の必要のあるヒトまたは非ヒト動物を含む。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP
KP−Sil Cartridge(Biotage社)、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005(山善株式会社)を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP−NH Cartridge(Biotage社)を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。たとえば、「ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−50:50」は、100%ヘキサン/0%酢酸エチルの溶離液を最終的に50%ヘキサン/50%酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
マイクロウェーブ装置は、Initiator+またはInitiator Sixty(いずれもBiotage社)を使用した。
MSスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System(Waters社、イオン化法:ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法)、M−8000型(日立製作所、イオン化法:ESI法)、LCMS−2010EV(島津製作所、イオン化法:ESIとAPCI(Atomospheric Pressure ChemicalIonization、大気圧化学イオン化)を同時に行うイオン化法)またはJMS−T100LP(DART)(JEOL社、イオン化法:DART(Direct Analysis in Real Time、リアルタイム直接分析)法)を用いて測定した。
NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300(Bruker社)またはJNM−AL400型(JEOL社)を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
s:シングレット
brs:ブロードシングレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
t:トリプレット
q:クアルテット
quint:クインテット
m:マルチプレット
DMSO-D6:重ジメチルスルホキシド
Bn:ベンジル
Me:メチル
4−クロロ−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン18.5gのN,N−ジメチルアセトアミド150mL懸濁液に、40〜50℃で炭酸セシウム53.8gを加えた。反応混合物に氷冷下、ヨウ化エチル7.91mLを加えた後、室温で3時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。固形物をろ取し、水で洗浄し、微褐色固体を得た。得られた固体に酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン8.88gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.3Hz),4.39(2H,q,J=7.3Hz),7.01(1H,s),7.51(1H,d,J=9.9Hz),8.48(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),8.94(1H,d,J=2.6Hz).
4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン5.17g、シクロプロピルホウ酸一水和物4.26g、炭酸ナトリウム10.9g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.44g、エチレングリコールジメチルエーテル50mLおよび水5.0mLの混合物を、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン4.81gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.79-0.87(2H,m),1.15-1.24(2H,m),1.37(3H,t,J=7.3Hz),2.11-2.23(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.54(1H,s),7.47(1H,d,J=9.2Hz),8.42(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),9.00(1H,d,J=2.6Hz).
4−シクロプロピル−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン4.8g、塩化アンモニウム0.68g、鉄粉3.91g、エタノール48mLおよび水9.6mLの混合物を、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の6−アミノ−4−シクロプロピル−1−エチルキノリン−2(1H)−オン3.92gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.71-0.79(2H,m),0.99-1.08(2H,m),1.33(3H,t,J=7.3Hz),1.96-2.08(1H,m),3.74(2H,brs),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.42(1H,s),6.99(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.23(1H,d,J=9.2Hz),7.38(1H,d,J=2.6Hz).
4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン2.0g、N,N−ジメチルアセトアミド10mLおよびモルホリン3.46mLの混合物を、外温130〜140℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン2.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.3Hz),3.10-3.18(4H,m),3.95-4.03(4H,m),4.36(2H,q,J=7.0Hz),6.27(1H,s),7.46(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),8.71(1H,d,J=2.6Hz).
1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン2.27g、塩化アンモニウム0.26g、鉄粉1.46g、エタノール20mLおよび水4.0mLの混合物を、3時間20分間加熱還流した。反応混合物にジオキサン20mLおよび酢酸エチル20mLを加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩静置した後に、1時間加熱還流した。反応混合物にクロロホルム100mLを加え、1時間加熱還流した。反応混合物に、塩化アンモニウム0.26gおよび鉄粉0.73gを加え、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓をクロロホルムおよび水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の6−アミノ−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン1.76gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.04-3.12(4H,m),3.71(2H,brs),3.89-3.96(4H,m),4.29(2H,q,J=7.0Hz),6.18(1H,s),6.96(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.09(1H,d,J=3.3Hz),7.24(1H,d,J=9.2Hz).
6−アミノ−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン0.7gのジクロロメタン14mL溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール0.46gを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に室温でトリエチルアミン0.54mLを加えた。反応混合物に氷冷下、2−アミノ−1−フェニルエタノン塩酸塩0.48gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の1−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−3−(2−オキソ−2−フェニルエチル)ウレア0.86gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=6.9Hz),3.10-3.17(4H,m),3.89-3.97(4H,m),4.32(2H,q,J=7.0Hz),4.86(2H,d,J=4.0Hz),5.93-6.01(1H,m),6.22(1H,s),6.98(1H,s),7.34(1H,d,J=9.2Hz),7.42-7.56(3H,m),7.59-7.68(1H,m),7.96-8.03(3H,m).
N−エチルアニリン5mLのジクロロメタン50mLおよびメタノール25mL溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム6.7gを加えた後、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーダート13.8gを加えた。室温で30分間攪拌した後、反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、微褐色固体のN−エチル−4−ヨードアニリン9.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=6.9Hz),3.12(2H,q,J=7.0Hz),3.60(1H,brs),6.34-6.42(2H,m),7.37-7.45(2H,m).
N−エチル−4−ヨードアニリン9.8g、3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピオン酸7.0gおよびジクロロメタン50mLの混合物に、水冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩8.38gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン6.1mLおよびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン5.34gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピオン酸1.75gおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩4.2gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および1mol/L塩酸で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体のtert−ブチル 3−(エチル(4−ヨードフェニル)アミノ)−3−オキソプロパノアート8.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.42(9H,s),3.07(2H,s),3.75(2H,q,J=7.0Hz),6.94-7.01(2H,m),7.71-7.79(2H,m).
メタンスルホン酸40mLに、室温でtert−ブチル 3−(エチル(4−ヨードフェニル)アミノ)−3−オキソプロパノアート8.1gを加えた。得られた混合物に、五酸化二リン5.91gを加えた後、外温50〜60℃で30分間攪拌した。反応混合物を昇温し、外温100〜110℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に加えた。固形物をろ取し、水で洗浄し、微褐色固体の1−エチル−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン6.55gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.14(3H,t,J=7.3Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz),5.86(1H,s),7.36(1H,d,J=9.2Hz),7.88(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.14(1H,d,J=2.0Hz),11.56(1H,brs).
オキシ塩化リン25mLに1−エチル−4−ヒドロキシ−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン6.5gを室温で加え、外温90〜100℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を水に加えた。得られた混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル]で精製した。得られた残留物にジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン4.87gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.3Hz),4.25(2H,q,J=7.0Hz),6.98(1H,s),7.52(1H,d,J=9.2Hz),8.01(1H,dd,J=9.2,2.0Hz),8.19(1H,d,J=2.0Hz).
4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン1.48g、ギ酸ナトリウム0.9g、塩化リチウム0.56g、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.51mL、無水酢酸0.86mL、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)0.12gおよびN,N−ジメチルアセトアミド10mLの混合物を、窒素雰囲気下、外温90℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓を5mol/L水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加えた。固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸1.06gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.23(3H,t,J=7.3Hz),4.31(2H,q,J=7.0Hz),7.06(1H,s),7.80(1H,d,J=9.2Hz),8.22(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz),13.27(1H,brs).
4−クロロ−1−エチル−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン10.1g、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル8.07g、リン酸三カリウム17.38g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.28g、ジオキサン225mLおよび水90mLの混合物を窒素雰囲気下、3時間10分間加熱還流した。反応混合物にビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.28gを加え、30分間加熱還流した。反応混合物にビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.28gを加え、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の1−エチル−6−ニトロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン10.19gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.14-2.19(3H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),5.13-5.18(1H,m),5.49-5.53(1H,m),6.66(1H,s),7.48(1H,d,J=9.3Hz),8.40(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),8.64(1H,d,J=2.7Hz).
1−エチル−6−ニトロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン5.0gのメタノール450mLおよびジオキサン50mL溶液に、10%パラジウム−炭素2.5gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去し、黄色泡状物質の6−アミノ−1−エチル−4−(プロパン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン3.86gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(6H,d,J=6.8Hz),1.27-1.38(3H,m),3.23-3.35(1H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),6.63(1H,s),6.98(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.10(1H,d,J=2.4Hz),7.23-7.30(1H,m).
4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸1.01gのN,N−ジメチルホルムアミド5mL懸濁液に、炭酸カリウム0.83gおよびベンジルクロリド0.51mLを加え、外温80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−70:30]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のベンジル 4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート1.09gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),5.43(2H,s),6.93(1H,s),7.34-7.52(6H,m),8.30(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.75(1H,d,J=2.0Hz).
ベンジル 4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート1.09g、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート1.18g、リン酸三カリウム1.36g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)68mg、ジオキサン23mLおよび水9mLの混合物を窒素雰囲気下、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=70:30−60:40]で精製し、黄色油状物のベンジル 4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラートを得た。
得られたベンジル 4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラートのギ酸4mL溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液2.5mLを加え、外温80℃で1時間30分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液に反応混合物および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−70:30]で精製し、淡褐色固体のベンジル 1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート1.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.45(3H,s),2.42-2.53(2H,m),2.71(2H,t,J=5.6Hz),3.13-3.21(2H,m),4.37(2H,q,J=7.2Hz),5.39(2H,s),5.80-5.87(1H,m),6.58(1H,s),7.33-7.50(6H,m),8.21(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.45(1H,d,J=2.0Hz).
ベンジル 1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキシラート118mgのメタノール20mL溶液に、10%パラジウム−炭素118mgを加え、水素雰囲気下、室温で3時間15分間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸62mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ:1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.85(2H,m),2.01-2.12(2H,m),2.81(3H,s),3.13-3.23(2H,m),3.24-3.34(1H,m),3.48-3.57(2H,m),4.13(2H,q,J=7.3Hz),6.41(1H,s),7.51(1H,d,J=9.0Hz),7.98(1H,d,J=9.0Hz),8.25(1H,s).
4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン0.39g、N,N−ジメチルアセトアミド2.0mLおよびモルホリン0.51mLの混合物を、封管中、外温130〜140℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の1−エチル−6−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン0.33gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.04-3.13(4H,m),3.90-3.99(4H,m),4.28(2H,q,J=7.3Hz),6.18(1H,s),7.14(1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),8.10(1H,d,J=8.9Hz).
1−エチル−6−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン0.25g、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド53mg、酢酸カリウム0.19g、ビス(ピナコラート)ジボロン0.17gおよびジオキサン3.0mLの混合物を、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−0:100]で精製し、微褐色油状物の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン66mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.45(15H,m),3.05-3.22(4H,m),3.90-4.05(4H,m),4.25-4.41(2H,m),6.14-6.22(1H,m),7.33-7.43(1H,m,),7.89-8.00(1H,m),8.23-8.33(1H,m).
6−アミノ−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン1.0gのジクロロメタン10mL溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール0.65gを加え、外温40〜50℃で2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、トリエチルアミン0.76mLおよび2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エタノン塩酸塩0.84gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の1−(2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル)−3−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ウレア0.74gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.17(3H,t,J=7.0Hz),3.01-3.08(4H,m),3.79-3.86(4H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz),4.70(2H,d,J=5.1Hz),5.99(1H,s),6.50(1H,t,J=5.2Hz),7.47(1H,d,J=9.3Hz),7.56(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.61-7.67(2H,m),8.01-8.07(3H,m),9.07(1H,s).
4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン11.14g、tert−ブチル 1−フェニルヒドラジンカルボキシラート7.93g、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート581mg、酢酸パラジウム375mg、炭酸セシウム16.32gおよびトルエン160mLの混合物を、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−60:40)で精製し、黄色固体のtert−ブチル 2−(4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート6.01gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.43(9H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.58(1H,s),6.87(1H,s),7.13-7.20(2H,m),7.29-7.39(3H,m),7.45(1H,d,J=2.7Hz),7.54-7.60(2H,m).
tert−ブチル 2−(4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート690mg、シクロプロピルホウ酸172mg、リン酸三カリウム1.06g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)35mg、ジオキサン12mLおよび水4.0mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で5分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=60:40−40:60)で精製し、淡黄色固体のtert−ブチル 2−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート527mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.67-0.73(2H,m),0.94-1.01(2H,m),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.41(9H,s),1.90-2.00(1H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.44(1H,d,J=0.98Hz),6.56(1H,s),7.08-7.19(2H,m),7.25-7.39(3H,m),7.52(1H,d,J=2.4Hz),7.57-7.63(2H,m).
tert−ブチル 2−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート200mgおよび20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液2mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で2分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−(2−フェニルヒドラジニル)キノリン−2(1H)−オン115mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.62-0.69(2H,m),0.87-0.95(2H,m),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.90-2.00(1H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz),6.20(1H,s),6.65(1H,t,J=7.2Hz),6.74-6.81(2H,m),7.08-7.15(3H,m),7.41(1H,d,J=9.3Hz),7.45(1H,d,J=2.4Hz),7.69-7.77(2H,m).
4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸4.0gのテトラヒドロフラン25mL懸濁液に、室温で、オキサリルクロリド2.6mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド10μLを加え、3時間攪拌した。28%アンモニウム水溶液に、氷冷下、反応混合物および水100mLを加えた。固形物をろ取し、水で洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド3.70gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),7.02(1H,s),7.52(1H,brs),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.25(1H,brs),8.50(1H,d,J=2.2Hz).
4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.0gおよび1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルエタンアミン10mLの混合物を、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の4−クロロ−N−((1E)−1−(ジメチルアミノ)エチリデン)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.13gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),2.31(3H,s),3.16(3H,s),3.19(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),7.00(1H,s),7.72(1H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.64(1H,d,J=2.0Hz).
6−アミノ−4−シクロプロピル−1−エチルキノリン−2(1H)−オン0.50gのアセトニトリル9mL溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物1.25gを加え、氷冷下ヨウ化カリウム0.91gおよび亜硝酸ナトリウム0.30gの水溶液1.3mLを添加し、10分間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、1%チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチル加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=70:30−40:60]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン0.31gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.75-0.79(2H,m),1.07-1.12(2H,m),1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.01-2.08(1H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.43(1H,d,J=1.2Hz),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,2.0Hz), 8.38(1H,d,J=2.0Hz).
参考例18と同様の方法により、4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オンから4−クロロ−1−エチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.38(12H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.88(1H,s),7.39(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),8.46(1H,d,J=1.5Hz).
4−クロロ−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン334mg、エチニルベンゼン112mg、ヨウ化銅(I)2mg、トリフェニルホスフィン5mg、ジクロロパラジウム2mg、トリエチルアミン0.42mLおよびテトラヒドロフラン5mLの混合物を、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および1mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、褐色固体の4−クロロ−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン160mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.2Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.92(1H,s),7.35-7.42(4H,m),7.55-7.60(2H,m),7.76(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz).
4−クロロ−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン154mg、シクロプロピルホウ酸52mg、リン酸三カリウム318mg、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)11mg、ジオキサン3mLおよび水1mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル、水および2mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−60:40]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン100mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.77-0.83(2H,m),1.08-1.16(2H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.08-2.19(1H,m),4.35(2H,q,J=7.2Hz),6.45-6.49(1H,m),7.34-7.42(4H,m),7.55-7.61(2H,m),7.71(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz).
4−シクロプロピル−1−エチル−6−(フェニルエチニル)キノリン−2(1H)−オン31mg、硫酸マグネシウム24mg、過マンガン酸カリウム19mg、炭酸水素ナトリウム5mg、アセトン3mLおよび水1.7mLの混合物を、室温で20分間攪拌した。反応混合物に過マンガン酸カリウム43mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム30mgおよび10%硫酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=60:40−30:70]で精製し、1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン20mgを得た。1H-NMR(CDCl3)δ:0.74-0.80(2H,m),1.05-1.12(2H,m),1.35(3H,t,J=7.1Hz),2.07-2.16(1H,m),4.36(2H,q,J=7.2Hz),6.46-6.49(1H,m),7.46(1H,d,J=9.0Hz),7.54(2H,t,J=7.9Hz),7.69(1H,t,J=7.4Hz),8.02(2H,dd,J=8.3,1.2Hz),8.14(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.77(1H,d,J=2.0Hz).
4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸503mg、8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン639mg、リン酸三カリウム849mg、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)42mg、ジオキサン12mLおよび水4mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で5分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。水層を分取し、酢酸エチルで2回洗浄した。水層に6mol/L塩酸を加えpH2.0に調整し、テトラヒドロフランを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸590mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.85(2H,t,J=6.2Hz),2.39-2.56(4H,m),3.94-4.00(4H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.71-5.76(1H,m),6.41(1H,s),7.69(1H,d,J=9.0Hz),8.11(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.26(1H,d,J=2.2Hz),13.02(1H,brs).
4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸583mg、ジオキサン20mLおよびメタノール100mLの混合物に、20%水酸化パラジウム−炭素291mgを加え、水素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸502mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.60-1.93(8H,m),3.10-3.25(1H,m),3.87-3.96(4H,m),4.29(2H,q,J=6.9Hz),6.46-6.51(1H,m),7.66-7.73(1H,m),8.13(1H,dd,J=8.7Hz,1.6Hz),8.45(1H,d,J=1.5Hz),13.06(1H,brs).
4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸250mgのテトラヒドロフラン10mL懸濁液に、室温で濃塩酸1.0mLを加え、4時間攪拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体の1−エチル−2−オキソ−4−(4−オキソシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸182mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.83-2.00(2H,m),2.09-2.19(2H,m),2.26-2.37(2H,m),2.71-2.83(2H,m),3.67-3.77(1H,m),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.58-6.62(1H,m),7.73(1H,d,J=9.0Hz),8.16(1H,dd,J=8.9Hz,1.8Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz).
6−アミノ−4−シクロプロピル−1−エチルキノリン−2(1H)−オン1.2gのピリジン6mL懸濁液に、ベンゾイルクロリド0.73mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体のN−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド1.75gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.75-0.84(2H,m),1.02-1.11(2H,m),1.20(3H,t,J=6.9Hz),2.09-2.21(1H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.32(1H,s),7.44-7.66(4H,m),7.91-8.09(3H,m),8.65(1H,d,J=2.0Hz),10.45(1H,s).
N−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド1.75gのN,N−ジメチルアセトアミド15mL溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム0.25gを加え、10分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化メチル0.43mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整し、固形物をろ取した。ろ液の有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物およびろ取した固形物に、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよび水を加え、固形物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体のN−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド1.45gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.48-0.57(2H,m),0.86-0.95(2H,m),1.13(3H,t,J=6.9Hz),1.93-2.06(1H,m),3.44(3H,s),4.19(2H,q,J=6.8Hz),6.24(1H,s),7.16-7.33(5H,m),7.46-7.58(2H,m),7.76-7.81(1H,m).
1−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−3−(2−オキソ−2−フェニルエチル)ウレア0.86gのジオキサン5.0mL懸濁液に、室温で濃塩酸5.0mLを加え、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、微褐色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン0.72gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.54-2.65(4H,m),3.44-3.53(4H,m),4.17-4.29(2H,m),5.98(1H,s),6.87(1H,d,J=2.6Hz),7.05-7.12(2H,m),7.14-7.31(4H,m),7.59-7.68(2H,m),10.57-10.63(1H,m).
4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸3.0gのテトラヒドロフラン30mL懸濁液に、室温で、オキサリルクロリド1.25mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド10μLを加え、2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、N−メチルアニリン1.55mLおよびトリエチルアミン1.81mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−20:80]で精製した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の4−クロロ−1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.01gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=6.9Hz),3.55(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),6.81(1H,s),7.07-7.13(2H,m),7.15-7.32(4H,m),7.65(1H,dd,J=9.2,2.0Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz).
4−クロロ−1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド2.0g、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート2.18g、炭酸ナトリウム1.24g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.21g、エチレングリコールジメチルエーテル20mLおよび水4.0mLの混合物を、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製し、微褐色泡状物質のtert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート2.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=6.9Hz),1.56(9H,s),1.94-2.14(2H,m),3.53(3H,s),3.57(2H,t,J=5.6Hz),3.99-4.06(2H,m),4.30(2H,q,J=7.0Hz),5.42(1H,brs),6.41(1H,s),6.99-7.07(2H,m),7.10-7.19(1H,m),7.22-7.33(3H,m),7.35-7.41(1H,m),7.77(1H,dd,J=9.2,2.0Hz).
tert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート1.47g、5%パラジウム−炭素0.44g、ギ酸アンモニウム0.29gおよびメタノール15mLの混合物を、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、5%パラジウム−炭素0.44g、ギ酸アンモニウム0.29gおよびメタノール15mLを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体のtert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート1.26gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.40-1.58(4H,m),1.50(9H,s),2.62-2.85(3H,m),3.56(3H,s),4.15-4.34(4H,m),6.49(1H,s),7.04-7.11(2H,m),7.12-7.20(1H,m),7.23-7.33(3H,m),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.73(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).
tert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(フェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート1.26gのジクロロメタン5mLおよびトリフルオロ酢酸5mLの混合物を、室温で30分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、さらにクロロホルムで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−4−(ピペリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド1.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),1.55-1.67(4H,m),2.67-2.90(3H,m),3.22-3.34(2H,m),3.56(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),6.55(1H,s),7.05-7.20(3H,m),7.22-7.32(3H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).
1−エチル−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−4−(ピペリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド1.0gのアセトン15mLおよびテトラヒドロフラン8mLの懸濁液に、炭酸カリウム0.71gおよびヨウ化エチル0.25mLを加え、室温で30分間攪拌した後、外温40℃で2時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム0.24gおよびヨウ化エチル82μLを加え、外温40℃で1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の1−エチル−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド0.76gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.05(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.3Hz),1.31-1.52(4H,m),1.92-2.06(2H,m),2.40(2H,q,J=7.0Hz),2.47-2.63(1H,m),2.86-2.98(2H,m),3.43(3H,s),4.20(2H,q,J=7.0Hz),6.36(1H,s),7.10-7.32(5H,m),7.50-7.58(2H,m),7.73(1H,dd,J=8.9,1.7Hz).
実施例4と同様の方法により、4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸から4−クロロ−6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチルキノリン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.10(2H,quint,J=6.6Hz),2.88(2H,t,J=6.6Hz),3.96(2H,t,J=6.7Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.83-6.90(2H,m),7.00-7.06(1H,m),7.18-7.28(2H,m),7.56(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.09(1H,d,J=2.2Hz).
4−クロロ−6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチルキノリン−2(1H)−オン64mg、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン47mg、炭酸ナトリウム55mg、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)12.3mg、エチレングリコールジメチルエーテル2mLおよび水0.2mLの混合物を、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製し、微褐色泡状物質の6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン62mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=6.9Hz),2.05-2.18(4H,m),2.41(3H,s),2.45-2.55(2H,m),2.87(2H,t,J=6.6Hz),2.94-3.02(2H,m),3.95(2H,t,J=6.6Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.29-5.36(1H,m),6.47(1H,s),6.54(1H,d,J=7.9Hz),6.80-6.89(1H,m),6.94-7.02(1H,m),7.18(1H,d,J=7.3Hz),7.35(1H,d,J=9.2Hz),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,dd,J=8.6,2.0Hz).
6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン60mgのメタノール15mLおよび酢酸エチル15mLの混合物を、フロー式水素化反応装置を用いて水素添加反応(25℃、1bar、流速2mL/min、10%パラジウム−炭素)を行った。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の6−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン10mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.18(3H,t,J=6.9Hz),1.24-1.52(4H,m),1.80-1.94(2H,m),1.95-2.10(2H,m),2.19(3H,s),2.50-2.65(1H,m),2.70-2.81(2H,m),2.87(2H,t,J=6.3Hz),3.81(2H,t,J=6.6Hz),4.24(2H,q,J=6.8Hz),6.38(1H,s),6.58(1H,d,J=7.9Hz),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.96(1H,t,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=7.3Hz),7.50-7.55(1H,m),7.62(1H,d,J=9.2Hz),7.73-7.81(1H,m).
実施例4と同様の方法により、4−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸から4−クロロ−1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.29(3H,s),3.51(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.81(1H,s),6.98(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz).
実施例10と同様の方法により、4−クロロ−1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドから1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.14-2.21(2H,m),2.26(3H,s),2.45(3H,s),2.61(2H,t,J=5.6Hz),3.04-3.11(2H,m),3.50(3H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.36-5.42(1H,m),6.45(1H,s),6.92(2H,d,J=8.3Hz),7.03(2H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,dd,J=8.9,2.1Hz).
参考例13と同様の方法により、1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドから1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.50-1.71(4H,m),1.99-2.10(2H,m),2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.48-2.59(1H,m),2.91-3.00(2H,m),3.53(3H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),6.55(1H,s),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.0Hz),7.25-7.30(1H,m),7.60(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=8.8,2.0Hz).
実施例1と同様の方法により、6−アミノ−1−エチル−4−(プロパン−2−イル)キノリン−2(1H)−オンおよび4−クロロベンゾイルクロリドから4−クロロ−N−(1−エチル−2−オキソ−4−(プロパン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,d,J=6.6Hz),1.31-1.40(3H,m),3.34-3.47(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.67(1H,s),7.42(1H,d,J=9.2Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.23(1H,s),8.33(1H,d,J=2.3Hz).
実施例2と同様の方法により、4−クロロ−N−(1−エチル−2−オキソ−4−(プロパン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミドから4−クロロ−N−(1−エチル−2−オキソ−4−(プロパン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6.8Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.01-3.14(1H,m),3.53(3H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.61(1H,s),7.12-7.19(2H,m),7.24-7.29(2H,m),7.31-7.37(3H,m).
1−エチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸80mg、N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−アミン80μL、ジクロロメタン3mL、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩90mg、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール63mgおよびトリエチルアミン0.3mLの混合物を、外温70〜80℃で、封管中、3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1mL、テトラヒドロフラン4mLおよびメタノール2mLを加え、外温40〜50℃で20分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−80:20]で精製し、白色固体のN−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1−エチル−N−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド8mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.36-1.57(4H,m),1.89-2.06(4H,m),2.24(3H,s),2.69-2.89(6H,m),3.29-3.37(1H,m),3.39(3H,s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),6.38(1H,s),6.84-6.92(1H,m),7.07(1H,d,J=8.0Hz),7.15(1H,s),7.52-7.61(2H,m),7.75(1H,dd,J=8.9,1.6Hz).
参考例2と同様の方法により、1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−2(1H)−オンおよび4−ブロモ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾールから1−エチル−6−(1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.17(3H,t,J=6.9Hz),2.65-2.76(4H,m),3.42-3.53(4H,m),3.74(3H,s),4.21(2H,q,J=6.8Hz),5.95(1H,s),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.37-7.64(7H,m),7.81(1H,s).
本明細書において記述されている手順に準拠して、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、表1〜25に記載される化合物を製造した。
1−(2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル)−3−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ウレア0.70gのジオキサン4.0mL懸濁液に、室温で濃塩酸4.0mLを加え、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン0.59gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=6.8Hz),2.64-2.73(4H,m),3.50-3.57(4H,m),4.23(2H,q,J=6.8Hz),6.00(1H,s),6.95(1H,s),7.07-7.13(2H,m),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.32-7.38(2H,m),7.57(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),7.65(1H,d,J=9.0Hz),10.67(1H,s).
MS(ESI,m/z):451(M+H),449(M-H)
6−(5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン300mgのN,N−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム30mgを加え、5分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化メチル50μLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH2.0に調整し、固形物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の6−(5−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン203mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.64-2.72(4H,m),3.28(3H,s),3.50-3.57(4H,m),4.23(2H,q,J=6.8Hz),6.01(1H,s),7.05-7.12(2H,m),7.07(1H,s),7.26(1H,d,J=2.4Hz),7.34-7.39(2H,m),7.57(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.66(1H,d,J=9.0Hz).
MS(ESI,m/z):465(M+H)
1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン330mgのN,N−ジメチルアセトアミド2mL懸濁液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム35mgを加え、5分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、2−ヨードプロパン119μLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に2−ヨードプロパン60μLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル→ クロロホルム:メタノールの勾配溶離=95:5−90:10]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−オキソ−5−フェニル−3−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン68mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.43(6H,d,J=6.8Hz),2.63-2.70(4H,m),3.55-3.62(4H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),4.55(1H,quint,J=6.8Hz),6.09(1H,s),6.51(1H,s),7.07-7.12(2H,m),7.15-7.28(3H,m),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.43(1H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,dd,J=9.0,2.4Hz).
4−シクロプロピル−1−エチル−6−(2−フェニルヒドラジニル)キノリン−2(1H)−オン100mg、エチル カルバモイルカルバマート46mgおよびトルエン3mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、140℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製し、得られた残留物にクロロホルムを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾリジン−3,5−ジオン15mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.57-0.65(2H,m),0.92-1.01(2H,m),1.14(3H,t,J=7.0Hz),2.03-2.14(1H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz),6.29(1H,s),7.20-7.27(1H,m),7.34-7.47(4H,m),7.60(1H,d,J=9.3Hz),7.70(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),8.03(1H,d,J=2.4Hz),12.09(1H,s).
6−アミノ−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン2.0gのピリジン10mL懸濁液に、氷冷下で4−クロロベンゾイルクロリド1.12mLを加え、室温で1時間攪拌した。氷冷下で反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。固形物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の4−クロロ−N−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド3.01gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),3.03-3.13(4H,m),3.81-3.90(4H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),6.04(1H,s),7.59(1H,d,J=9.3Hz),7.64(2H,d,J=8.5Hz),7.98(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),8.01(2H,d,J=8.5Hz),8.35(1H,d,J=2.2Hz),10.48(1H,s).
4−クロロ−N−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド3.0gのN,N−ジメチルアセトアミド24mL懸濁液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム0.35gを加え、10分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化メチル0.68mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび氷水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の4−クロロ−N−(1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド2.55gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.16(3H,t,J=7.1Hz),2.45-2.60(4H,m),3.42(3H,s),3.60-3.71(4H,m),4.19(2H,q,J=6.9Hz),5.96(1H,s),7.21(1H,s),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.60(1H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,dd,J=9.0,2.2Hz).
4−クロロ−N−((1E)−1−(ジメチルアミノ)エチリデン)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド1.5g、フェニルヒドラジン0.51mlおよび酢酸12mLの混合物を、外温120℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の4−クロロ−1−エチル−6−(3−メチル−1−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン1.37gを得た。1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.18(3H,t,J=7.1Hz),2.41(3H,s),4.25(2H,q,J=6.9Hz),6.97(1H,s),7.44-7.58(5H,m),7.72(1H,d,J=9.0Hz),7.77(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.99(1H,d,J=2.0Hz).
4−クロロ−1−エチル−6−(3−メチル−1−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン1.37g、シクロプロピルホウ酸0.48g、リン酸三カリウム1.6g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)0.26g、ジオキサン15mLおよび水3.0mLの混合物を、窒素雰囲気下、外温100〜110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびシクロヘキサンを加え、固形物をろ取し、微褐色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−(3−メチル−1−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)キノリン−2(1H)−オン1.10gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:0.54-0.61(2H,m),0.70-0.79(2H,m),1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.70-1.79(1H,m),2.40(3H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),6.31(1H,s),7.42-7.57(5H,m),7.64(1H,d,J=9.0Hz),7.81(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.03(1H,d,J=2.0Hz).
1−エチル−6−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン41mg、(5S)−5−フェニルピロリジン−2−オン17mg、ヨウ化銅(I)1mg、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン4mg、炭酸セシウム48mgおよびN−メチル−2−ピロリドン0.5mLの混合物を、外温130〜135℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ液に、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=70:30−40:60]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−((5S)−2−オキソ−5−フェニルピロリジン−1−イル)キノリン−2(1H)−オン23mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.02-2.08(1H,m),2.60-2.97(7H,m),3.73-3.80(4H,m),4.20-4.33(2H,m),5.29-5.32(1H,m),6.11(1H,s),7.23-7.35(6H,m),7.75(1H,d,J=2.4Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,2.4Hz).
4−シクロプロピル−1−エチル−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン38mg、(5S)−5−フェニルピロリジン−2−オン18mg、ヨウ化銅(I)1mg、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン4mg、炭酸セシウム51mgおよびN−メチル−2−ピロリドン0.5mLの混合物を、外温130〜135℃で1時間15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ液に、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=80:20−60:40]で精製し、淡黄色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−((5S)−2−オキソ−5−フェニルピロリジン−1−イル)キノリン−2(1H)−オン22mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.57(1H,m),0.64-0.71(1H,m),0.82-0.99(2H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.79-1.86(1H,m),2.05-2.12(1H,m),2.63-2.85(3H,m),4.26(2H,q,J=7.5Hz),5.27-5.30(1H,m),6.39(1H,d,J=1.2Hz),7.25-7.40(6H,m),7.79(1H,dd,J=9.2,2.4Hz),7.99(1H,d,J=2.4Hz).
1−エチル−6−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン60mg、2−フェニル−1H−イミダゾール25mg、酸化銅(I)1.1mg、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン5.6mg、ポリエチレングリコール29mg、炭酸セシウム71mgおよびブチロニトリル4mLの混合物を、窒素雰囲気下、マイクロウェーブ装置を使用して、170℃で40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン10mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.20(3H,t,J=7.3Hz),2.57-2.66(4H,m),3.42-3.52(4H,m),4.26(2H,q,J=6.8Hz),6.03(1H,s),7.22(1H,d,J=1.3Hz),7.28-7.38(6H,m),7.59(1H,s),7.71-7.77(2H,m).
MS(ESI,m/z):401(M+H)
1−エチル−6−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン50mg、4−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール23mg、酸化銅(I)1.9mg、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン6.2mg、ポリエチレングリコール25mg、炭酸セシウム64mgおよびブチロニトリル1.5mLの混合物を、窒素雰囲気下、マイクロウェーブ装置を使用して、210℃で45分間攪拌した。反応混合物に酸化銅(I)1.9mgを加え、マイクロウェーブ装置を使用して、225℃で45分間攪拌した。反応混合物に酸化銅(I)6.0mgおよび4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン6.2mgを加え、マイクロウェーブ装置を使用して、230℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の1−エチル−6−(4−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン5mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.20(3H,t,J=6.9Hz),2.23(3H,s),2.56-2.66(4H,m),3.41-3.51(4H,m),4.20-4.30(2H,m),6.02(1H,s),7.22-7.36(7H,m),7.67-7.76(2H,m).
MS(ESI,m/z):415(M+H)
1−エチル−6−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン50mg、1−フェニル−1H−イミダゾール28mg、ヨウ化銅(I)50mg、酢酸パラジウム1.5mgおよびN,N−ジメチルアセトアミド2mLの混合物を、窒素雰囲気下、マイクロウェーブ装置を使用して、185℃で30分間攪拌した。さらに205℃で20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下でN,N−ジメチルアセトアミドを留去した。得られた残留物にメタノールを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にクロロホルムを加え、10分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール]で精製し、得られた残留物にヘキサンおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(1−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン10mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.16(3H,t,J=6.9Hz),2.64-2.73(4H,m),3.47-3.57(4H,m),4.19(2H,q,J=7.0Hz),5.97(1H,s),7.23-7.38(3H,m),7.39-7.63(6H,m),7.74-7.85(1H,m).
MS(ESI,m/z):401(M+H)
1−エチル−6−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン50mg、ビフェニル−2−イルボロン酸28mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)6mg、炭酸セシウム85mgおよびジオキサン2mLの混合物を、窒素雰囲気下、マイクロウェーブ装置を使用して、150℃で30分間攪拌した。さらに160℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチル]で精製し、得られた残留物にヘキサンおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の6−(ビフェニル−2−イル)−1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)キノリン−2(1H)−オン6mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.19(3H,t,J=6.9Hz),2.46-2.55(4H,m),3.50-3.58(4H,m),4.23(2H,q,J=7.0Hz),5.93(1H,s),7.13-7.22(3H,m),7.23-7.31(3H,m),7.42-7.53(4H,m),7.59-7.70(2H,m).
MS(ESI,m/z):411(M+H)
本明細書において記述されている手順に準拠して、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、表26〜28に記載される化合物を製造した。
4−クロロ−1−エチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン0.17g、3−ブロモ−2−フェニルピリジン0.11g、リン酸三カリウム0.20g、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)33mg、ジオキサン6mLおよび水2mLの混合物を窒素雰囲気下、外温100〜110℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−60:40]で精製し、白色泡状物質の4−クロロ−1−エチル−6−(2−フェニルピリジン−3−イル)キノリン−2(1H)−オン134mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.89(1H,s),7.24-7.29(3H,m),7.32-7.42(5H,m),7.81(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.94(1H,d,J=2.2Hz) ,8.74(1H,dd,J=4.8,1.7Hz).
4−クロロ−1−エチル−6−(2−フェニルピリジン−3−イル)キノリン−2(1H)−オン36mg、シクロプロピルホウ酸17mg、リン酸三カリウム43mg、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)8mg、ジオキサン0.6mLおよび水0.2mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、120℃で15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−50:50]で精製し、得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−(2−フェニルピリジン−3−イル)キノリン−2(1H)−オン3mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.53-0.59(2H,m),0.81-0.92(2H,m),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.71-1.80(1H,m),4.33(2H,q,J=7.3Hz),6.39-6.44(1H,m),7.20-7.49(8H,m),7.82(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),7.87(1H,d,J=2.2Hz),8.73(1H,dd,J=4.6,1.5Hz).
4−クロロ−1−エチル−6−(2−フェニルピリジン−3−イル)キノリン−2(1H)−オン30mg、N,N−ジメチルホルムアミド0.7mL、炭酸カリウム35mgおよびモルホリン21.5μLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、150℃で5分間攪拌した。さらに200℃で40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−0:100→クロロホルム:メタノール=95:5]で精製し、得られた残留物にヘキサンおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、褐色固体の1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−(2−フェニルピリジン−3−イル)キノリン−2(1H)−オン8mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),2.57-2.65(4H,m),3.57-3.66(4H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.09(1H,s),7.20-7.29(2H,m),7.35-7.49(6H,m),7.61(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.74(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),8.73(1H,dd,J=4.9,1.7Hz).
tert−ブチル 2−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート20mg、メチルマロン酸ジエチル0.5mLおよび20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液1mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、180℃で3分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH1.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−95:5]で精製し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−4−メチル−2−フェニルピラゾリジン−3,5−ジオン6mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.58-0.65(2H,m),0.95-1.03(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.64(3H,d,J=7.8Hz),1.84-1.94(1H,m),3.47(1H,q,J=7.7Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),6.44(1H,d,J=1.2Hz),7.18-7.24(1H,m),7.31-7.39(5H,m),7.61(1H,dd,J=9.1Hz,2.6Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz).
tert−ブチル 2−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−フェニルヒドラジンカルボキシラート20mg、ジエチルマロン酸ジエチル0.5mLおよび20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液1mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、150℃で3分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH1.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−95:5]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−4−エチル−2−フェニルピラゾリジン−3,5−ジオン8mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.58-0.65(2H,m),0.95-1.02(2H,m),1.10-1.18(3H,m),1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.85-1.94(1H,m),2.15-2.24(2H,m),3.42(1H,t,J=5.5Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),6.42-6.45(1H,m),7.18-7.24(1H,m),7.31-7.40(5H,m),7.61(1H,dd,J=9.1Hz,2.6Hz),7.95(1H,d,J=2.4Hz).
4−シクロプロピル−1−エチル−6−(2−フェニルヒドラジニル)キノリン−2(1H)−オン56mg、4−メチリデンオキセタン−2−オン14μL、トリエチルアミン27μLおよびクロロホルム1mLの混合物を、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル:メタノールの勾配溶離=100:0−95:5]で精製し、白色固体のa)4−シクロプロピル−1−エチル−6−(3−メチル−5−オキソ−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン7mgおよび白色固体のb)4−シクロプロピル−1−エチル−6−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン4mgを得た。
a)4−シクロプロピル−1−エチル−6−(3−メチル−5−オキソ−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.63-0.69(2H,m),0.99-1.05(2H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.91-2.00(1H,m),2.12(3H,d,J=1.0Hz),4.26(2H,q,J=7.0Hz),5.61(1H,d,J=0.7Hz),6.40(1H,d,J=1.0Hz),7.21-7.39(6H,m),7.71(1H,dd,J=9.3Hz,2.4Hz),7.95(1H,d,J=2.4Hz).
b)4−シクロプロピル−1−エチル−6−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−2(1H)−オン1H-NMR(CDCl3)δ:0.64-0.70(2H,m),1.02-1.09(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.90-1.99(1H,m),2.14(3H,s),4.27(2H,q,J=7.0Hz),5.61-5.65(1H,m),6.44-6.48(1H,m),7.13(1H,t,J=7.3Hz),7.22-7.42(6H,m),7.87(1H,d,J=2.2Hz).
1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン40mg、酢酸1mL、酢酸アンモニウム89mgおよびアセトアルデヒド32μLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、120℃で5分間攪拌した。反応混合物をさらに140℃で5分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−(2−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)キノリン−2(1H)−オン4.7mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.59-0.67(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.79-1.90(1H,m),2.55(3H,s),4.33(2H,q,J=7.2Hz),6.36-6.42(1H,m),6.72(1H,s),7.20-7.41(4H,m),7.42-7.55(1H,m),7.75-7.79(1H,m),8.19-8.26(1H,m).
1−(4−シクロプロピル−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−フェニルエタン−1,2−ジオン27mgおよびポリエチレングリコール400 1mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、100℃で5分間攪拌した。反応混合物に、エタン−1,2−ジアミン5.2μLを加え、マイクロウェーブ装置を使用して、150℃で7分間攪拌した。反応混合物をさらに160℃で10分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=50:50−0:100]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の4−シクロプロピル−1−エチル−6−(3−フェニルピラジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン2mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.52-0.58(2H,m),0.77-0.85(2H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.65-1.75(1H,m),4.33(2H,q,J=7.2Hz),6.37-6.41(1H,m),7.31-7.41(4H,m),7.47-7.54(2H,m),7.86(1H,dd,J=8.9Hz,2.1Hz),8.13(1H,d,J=2.2Hz),8.63(2H,dd,J=6.8Hz,2.4Hz).
1−エチル−2−オキソ−4−(4−オキソシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸134mgのジクロロメタン5mL懸濁液に、4−クロロ−N−メチルアニリン72mg、トリエチルアミン0.27mLおよびビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド216mgの混合物を加え、室温で9時間攪拌した。反応混合物にN−メチル−4−クロロアニリン72mg、トリエチルアミン0.27mLおよびビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド216mgを加え、室温で15時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体のN−(4−クロロフェニル)−1−エチル−N−メチル−2−オキソ−4−(4−オキソシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド73mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.74-1.88(2H,m),1.95-2.04(2H,m),2.42-2.61(4H,m),3.07-3.17(1H,m),3.55(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.55-6.58(1H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.22-7.33(3H,m),7.66(1H,dd,J=8.9Hz,2.1Hz),7.71(1H,d,J=1.7Hz).
N−(4−クロロフェニル)−1−エチル−N−メチル−2−オキソ−4−(4−オキソシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド51mg、水素化ホウ素ナトリウム8.8mgおよびメタノール1.0mLの混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル:メタノールの勾配溶離=100:0−90:10]で精製し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のN−(4−クロロフェニル)−1−エチル−4−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−N−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド41mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.36-1.70(6H,m),2.09-2.20(2H,m),2.50-2.61(1H,m),3.54(3H,s),3.60-3.75(1H,m),4.29(2H,q,J=7.0Hz),6.51-6.55(1H,m),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.20-7.35(3H,m),7.55(1H,d,J=2.0Hz),7.72(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz).
実施例5と同様の方法により、4−クロロ−1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドからtert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(4−メチルフェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを得た。
MS(ESI,m/z):502(M+H)
実施例6と同様の方法により、tert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(4−メチルフェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートからtert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(4−メチルフェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
MS(ESI,m/z):504(M+H)
実施例7と同様の方法により、tert−ブチル 4−(1−エチル−6−(メチル(4−メチルフェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートから1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−4−(ピペリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミドを得た。
MS(ESI,m/z):404(M+H)
1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−4−(ピペリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド50mg、塩化アセチル20μL、トリエチルアミン0.1mLおよびジクロロメタン1mLの混合物を、室温で20分間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノールの勾配溶離=100:0−80:20]で精製し、得られた残留物にヘキサンおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1−エチル−N−メチル−N−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボキサミド13mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.12-1.55(7H,m),2.05(3H,s),2.20(3H,s),2.57-2.69(1H,m),2.86-2.99(1H,m),3.10-3.23(1H,m),3.40(3H,s),3.87(1H,d,J=13.9Hz),4.20(2H,q,J=6.9Hz),4.49(1H,d,J=12.9Hz),6.37(1H,s),7.06-7.13(4H,m),7.52-7.62(2H,m),7.74(1H,d,J=8.8Hz).
4−クロロ−1−エチル−6−(2−フェニルピリジン−3−イル)キノリン−2(1H)−オン30mg、メチルホウ酸10mg、リン酸三カリウム35mg、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)6mg、ジオキサン0.5mLおよび水0.2mLの混合物を、マイクロウェーブ装置を使用して、120℃で10分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離=100:0−30:70]で精製し、得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の1−エチル−4−メチル−6−(2−フェニルピリジン−3−イル)キノリン−2(1H)−オン5mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.3Hz),2.21(3H,d,J=1.0Hz),4.33(2H,q,J=7.3Hz),6.55(1H,d,J=0.96Hz),7.23-7.32(4H,m),7.34-7.42(4H,m),7.48(1H,d,J=1.9Hz),7.81(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),8.73(1H,dd,J=4.9,1.7Hz).
MS(ESI,m/z):341(M+H)
本明細書において記述されている手順に準拠して、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、表29に記載される化合物を製造した。
(CXCL10産生抑制試験)
ヒト臍帯静脈由来内皮細胞0.5×104個または1×104個をEGM-2 BulletKit培地(ただし、GAは無添加)またはMedium-200にEGM-2 SingleQuots kitを加えた培地(ただし、GAは無添加)100μLに懸濁し、96ウェルプレートに播種し一晩培養した。播種に用いたものと同じ培地にて希釈した試験化合物溶液100μLを培養細胞に加えた(試験化合物の終濃度 0.1μmol/L)。その1時間後にTNFαを終濃度10 ng/mLになるように添加した。刺激72時間後に上清を回収し、ELISAキット(Peprotech, 900-K39)を用いて培養上清中のCXCL10産生量を求めた。
以下の式から抑制率を算出した。
実施例2、実施例3、実施例8、実施例11、実施例14、実施例16、実施例17、実施例245〜248、実施例250、実施例252〜276、実施例278〜281、実施例282a、実施例282b、実施例283、実施例284、実施例286、実施例290〜294の化合物は、0.1μmol/Lにおいて、CXCL10産生を50%以上抑制した。
本発明化合物は、優れたCXCL10産生抑制効果を示した。
Claims (17)
- 一般式[1]
「式中、R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されていてもよい複素環式基を示し;
Z1、Z2およびZ3は、同一または異なって、窒素原子または一般式CR5「式中、R5は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基を示し;
X1は、
(1)一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基、
(2)一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基、
(3)隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または
(4)隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基を示し;
環Aは、環式炭化水素基または複素環式基を示し;
m個のR4は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4−8シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−5アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する置換されていてもよいC2−4アルキレン基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基、または
一つのR4がR7と一緒になって形成する一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示し;
mは、0〜5の整数を示す。」で表される化合物またはその塩。 - R2が、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Z1、Z2およびZ3が、CHである請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1が、C1−3アルキル基であり、
R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、環式炭化水素基である請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- X1が、一般式C(=O)N(R6)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。」で表される基である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- X1が、一般式C(=O)N(R6a)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6aは、水素原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノ基であり;
mが、0〜2の整数である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式C(=O)N(R6b)「式中、炭素原子は環Aに結合し、R6bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基であり;
mが、0〜2の整数である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;
mが、0〜2の整数である請求項7に記載の化合物またはその塩。 - X1が、一般式N(R7)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7は、水素原子、アミノ保護基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;または、R7は、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−4アルキレン基、一般式O−Y1「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示す。」で表される基、一般式S(O)n−Y2「式中、硫黄原子は環Aに結合し、Y2は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、nは、0〜2の整数を示す。」で表される基もしくは一般式N(R8)−Y3「式中、窒素原子は環Aに結合し、Y3は置換されていてもよいC1−3アルキレン基を示し、R8は、水素原子、アミノ保護基、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。」で表される基を示す。」で表される基である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式N(R7a)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7aは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7aは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基もしくは一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1aはエチレン基を示す。」で表される基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−3アルキル基、置換されていてもよいC1−3アルキルスルホニル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、
一つのR4がR7aと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7aと一緒になって形成する一般式O−Y1a「式中、酸素原子は環Aに結合し、Y1aはエチレン基を示す。」で表される基であり;
mが、0〜2の整数である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7bは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、
隣接する2つのR4が一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基;
mが、0〜2の整数である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - X1が、一般式N(R7b)C(=O)「式中、窒素原子は環Aに結合し、R7bは、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または、R7bは、環Aの一つの置換基R4と一緒になって、置換されていてもよいC2−3アルキレン基を示す。」で表される基であり;
m個のR4が、同一または異なって、置換されていてもよいC1−3アルキル基、または
一つのR4がR7bと一緒になって形成する置換されていてもよいC2−3アルキレン基であり;
mが、0〜2の整数である請求項11に記載の化合物またはその塩。 - X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3が、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の環式炭化水素基または隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基であり;
m個のR4が、同一または異なって、ハロゲン原子であり;
mが、0〜2の整数である請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - R3が、置換されていてもよい複素環式基であり;
X1が、隣接する2つの原子からそれぞれ一つの水素原子を除いた置換されていてもよい2価の複素環式基である請求項14に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する免疫疾患の処置剤。
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Citations (8)
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---|---|---|---|---|
JPH0673011A (ja) * | 1992-07-02 | 1994-03-15 | Sawai Seiyaku Kk | カルボスチリル誘導体および抗アレルギー剤 |
JPH06502845A (ja) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | シェリング・コーポレーション | 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物 |
JPH07252228A (ja) * | 1994-02-07 | 1995-10-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体 |
WO2002051834A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl-quinoline and quinazoline derivatives |
WO2002051835A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
WO2003053926A1 (fr) * | 2001-12-13 | 2003-07-03 | Ajinomoto Co.,Inc. | Nouveau derive de phenylalanine |
WO2004005892A2 (en) * | 2002-07-10 | 2004-01-15 | The Regents Of The University Of California | Antimicrobial activity of interferon-inducible elr chemokines |
WO2009041026A1 (ja) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Jimro Co., Ltd. | Cxcl10産生抑制剤 |
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---|---|---|---|---|
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CN1774247A (zh) * | 2003-02-14 | 2006-05-17 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 新的化合物 |
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US7557213B2 (en) * | 2005-11-10 | 2009-07-07 | Chemocentryx, Inc. | Substituted quinolones and methods of use |
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US20100016338A1 (en) * | 2008-07-21 | 2010-01-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1-arylquinolin-2-ones, a Process for their Production and their Use as Anti-inflammatory Agents |
AU2009279616A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-11 | New York Blood Center | Small molecule inhibitors of retroviral assembly and maturation |
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JPH06502845A (ja) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | シェリング・コーポレーション | 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物 |
JPH0673011A (ja) * | 1992-07-02 | 1994-03-15 | Sawai Seiyaku Kk | カルボスチリル誘導体および抗アレルギー剤 |
JPH07252228A (ja) * | 1994-02-07 | 1995-10-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体 |
WO2002051834A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl-quinoline and quinazoline derivatives |
WO2002051835A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
WO2003053926A1 (fr) * | 2001-12-13 | 2003-07-03 | Ajinomoto Co.,Inc. | Nouveau derive de phenylalanine |
WO2004005892A2 (en) * | 2002-07-10 | 2004-01-15 | The Regents Of The University Of California | Antimicrobial activity of interferon-inducible elr chemokines |
WO2009041026A1 (ja) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Jimro Co., Ltd. | Cxcl10産生抑制剤 |
Non-Patent Citations (1)
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---|
JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES,, vol. Vol.346,No.1-2, JPN6020015607, 2014, pages 66 - 74, ISSN: 0004295260 * |
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