JPH06502845A - 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗ウィルス活性を有する化合物および抗高血圧活性を有する化合物、 それらの医薬組成物、ならびにそれらの組成物を用いる治療法に関するものであ る。特に本発明は、ヘルペス群のウィルスに対して抗ウィルス活性を有する化合 物、それらの化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの薬剤組成物を用いる ヘルペス群ウィルスの治療法に関するものである。

ヒトに感染して疾病を引き起こすヘルペス群には４種のウィルスがある。これら は（１）単純ヘルペスウィルス１および２（それぞれＨＳＶ−１およびＨＳＶ− ２）＋（２）サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）；（３）水痘・帯状庖疹ウィルス （■Ｚ）；ならびに（４）バーキットリンパ腫ウィルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａ ｒｒウィルス、ＥＢ）である。単純ヘルペスウィルス感染に伴う疾病の例には、 口唇庖疹、陰部庖疹、新生児庖疹、庖疹性角膜炎、庖疹性湿疹、伝染性庖疹、職 業性庖疹、庖疹性歯肉口内炎、髄膜炎（無菌性）および脳炎が含まれる。

ＣＭＶはヒトおよび池の多数の哺乳動物に広く見られる。ヒトＣＭＶ感染の大部 分は無症状である：すなわち初感染は兆候または症状を伴わずに起こる。この例 外は先天性感染であり、これは場合により乳児において巨大細胞封入体病を生じ る。このウィルスにより引き起こされる単核症様症候群もある。

ＣＭＶ感染に起因する重症の症例は大部分が免疫障害のある患者、たとえば移植 患者および癌患者における反復感染により生じる。無症候性ＣＭＶ感染は大部分 の人において成人に達するまでに起こると推定されている。

ｖＺウィルスはヒトの水痘および帯状庖疹に付随する。

ＥＢウィルスは極めて一般的であり、線熱を引き起こす：それはバーキットリン パ腫を生じる遺伝的損傷にも関与すると考えられている。

ヘルペス感染症の治療に用いられる薬物の例には下記のものが含まれる：　（１ ）ｒＵＤＲ（５’　−ヨード−２′−デオキシウリジ：／）；　（２）Ａｒａ− Ｃ（１−［ベーターＤ−アラビノフラノシル］−シトシン）　；　（３）　Ａｒ ａ　−Ａ　（９−［ベーターＤ−アラビノフラノシル］アデニン）；および（４ ）アシクロビル（９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチルコグアニン）。また ヘイネス（ｌａｉｎｅｓ）ら（米国特許第４．７５７．０８８号明細書、１９８ ８年７月１２日発行）は、リドカイン（２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６ −シメチルフエニル）アセトアミド）が細胞培養においてＨＳＶ−１およびＨＳ Ｖ−２に対する抗ウィルス剤であり、哺乳動物のヘルペス感染症を治療しつる旨 を開示している。ヘイネスらはリドカインがヒトにおける口腔および生殖器のＨ ３Ｖ病変の治療に特に有効であることをも示している。ヘイネスらによれば、パ ントテン酸またはそのアルコール形および塩形のもの（それぞれデクスパンテノ ールおよびパントチネート）をリドカインまたは塩酸リドカインに添加すると、 これらの薬物の抗ウィルス活性が有意に増大する。

ヒトの高血圧は多数の病因をもつ疾患である。ある形態を制御する作用をもつ薬 物が他の制御に有効でない可能性がある。従って高血圧症を治療するのに有用と なりつる薬物がさらに望まれている。

有用な抗高血圧薬および有用な抗ウィルス薬、特にヘルペス群ウィルスに対して 有用な薬剤を見出すことについての当技術分野における現在の関心からみて、抗 高血圧活性または抗ウィルス活性を示す新規化合物は当技術分野に対する歓迎す べき貢献となるであろう。本発明はこのような貢献をなすものである。

発明の概要 本発明は、ヘルペス属ウィルス等のＤＮＡ含有ウィルスに対する抗ウィルス剤と して有用な化合物を提供する。特に、本発明の化合物はＨＳＶ−１およびＨ５ｖ −２に対して有用であり、ＣＭＶおよびＥＢに対しても有用であると思われる。

本発明の化合物は、ウィルスの初期複製を阻害するため、既知の抗ウィルス化合 物に比べて有用である。本発明は式１．０の化合物およびその薬学的に許容しう る塩および溶媒和物を提供する。

（Ａ）　Ｘは、Ｎ−Ｒ’、Ｏ，ＳおよびＣ（Ｒ’）！からなる群から選択され： （２）　アラルキル； （３）　アリール； （４）　Ｎ換アリール： （５）　アルカリール： （６）　アルキルへテロアリール； （７）　アリールオキジアルコキシアルキル：（８）　−（ＣＨ２）、Ｒ”　［ 式中、ａは１から６の整数であり、ＲＩ　＋は−Ｃ（０）ＱＲ＋２、　ＯＲ１！ 、−Ｒ”および−Ｎ（Ｒ１つ２（ここでＲ１２は同一または異なり、アルキル、 アルケニルおよびＨからなる群から選択される）からなる群から選択される］　 ：および （９）　−ＯＲ”　［式中、ＲＩ　３は、Ｈ、アルキル（ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２お よび／またはハロゲンで置換されていてもよい）、アルカリール、アルケニルお よびヘテロアリールからなる群から選択される〕　：からなる群から選択され、 同一の炭素原子上の２つのＲ３は同一であっても異なっ（６）　Ｎ（ＲＳ）２　 ［式中、Ｒ５は互イニ独立に、Ｈ１７／Ｌ４ル（ＯＨ，ＳＨ。

ＮＨ，および／またはハロゲンで置換されていてもよい）、アリール、アルカリ ール、アルケニル、ヘテロアリール、アルコキシおよびヒドロキシからなる群か ら選択される］　； （７）　へテロアリール；および （８）　置換アルキル： からなる群から選択され； （Ｄ）　それぞれのｍについてのそれぞれのＲ２は、互いに独立に、（６）　Ｆ 、Ｃ１，ＢｒおよびＩからなる群から選択されるハロゲン原子：（７）　−０− Ｃｏ−Ｒ’　［式中、Ｒ′はアルキル（ＯＨＳＳ上１ＮＨ２および／またはハロ ゲンで置換されていてもよい）、アリール、アルカリール、アルケニルおよびヘ テロアリールからなる群から選択されるコ　：（８）　ＮＣＲ’）ｚ　［式中、 それぞれのＲ７は、互いに独立に、Ｈ、アルキル、アリールおよびＲ＠Ｃ（０） −（ここでＲ６は上で定義したとおりである）からなる群から選択される］　； （９）　−ＯＨ； （１０）　ＣＨ２０Ｈ； （１１）　−ＣＯＯＨ。

（１２）　−ＣＯＯＲ’　［式中、Ｒ８アルキルおよびアリールからなる群から 選択される］　； （１３）　−３ｏ、Ｈ。

（１４）　５ＯｚＮＨＲ’　［式中、Ｒ９はアルキル、アリールおよびＨからな る群から選択される］　； （１５）　−ＰＯ，Ｈ。

（１６）　ＰＯ（ＯＲＩＯ）ｔ［式中、ＲＩＯはアルキルおよびアリールからな る群から選択される］　： （１７）　−０ＰＯ３Ｈ： （１８）　０Ｐ（ＯＲ””ｈ　［式中、ＲＩｏは上で定義したとおりである］　 ；および （１９）　−ＣＦ、。

からなる群から選択され： （Ｅ）　ｍは０から４の整数であり：かつ（Ｆ）　Ｒ４は、Ｈ，アミノアルキル およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される。

本発明の別の態様においては、本発明は抗高血圧活性を有する化合物を提供する 。抗高血圧剤化合物は、式１．０［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは上で 定義したとおりであり、Ｒ４はアミノアルキル基である］で表わされる。これら の化合物においては、Ｒ１は好ましくは水素であり、Ｒ４は好ましくは、Ｈｌ− （ＣＨ，）、Ｎ（ＣＨｓ）ｚおよび、（最も好ましくは）　（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ Ｈ３）２からなる群から選択され、Ｒ２は好ましくはアルキルであり、最も好ま しくはメチルであり：さらに最も好ましくはＲ２はＣ−６位に存在する。

さらに本発明の別の態様においては、本発明は、有効量の本発明の抗ウィルス剤 または抗高血圧剤を薬学的に許容される担体または賦形剤とともに含む、ウィル ス感染の治療または高血圧症の治療に有用な医薬組成物を提供する。好ましくは 、抗ウィルス化合物は、以下の式１．３から１．２５で表わされる化合物からな る群から選択される。好ましくは、抗高血圧化合物は、以下の式１．２４および １．２５で表わされる化合物からなる群から選択される。

本発明のさらに別の態様においては、本発明は、患者に有効量の本発明の抗高血 圧化合物または抗ウィルス化合物を投与することによる、高血圧症患者またはウ ィルス感染患者を治療する方法を提供する。一般に、治療方法においては、本発 明の医薬組成物のひとつとしてこの化合物を投与する。本発明の方法に従って治 療しうるウィルス感染は、例えば上述のヘルペスウィルス等のＤＮＡ含有ウィル ス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ、ＶＺ、ＥＢ等）テアル。

本発明の詳細な説明 本明細書中においては、特記のない限り、以下に掲げる用語は次の意味を有する 。

「アシル」は、アルキル−ｃｏ−、アルケニル−ＣＯ−、アルキニル−ＣＯ−、 シクロアルキルーＣＯ−、アリール−ＣＯ−またはシクロアルケニル−〇〇−を 表わす。好ましくはアシルは、式−Ｃ（０）ＲＩ４　［式中、Ｒ１４は、Ｒ１ア ルキル（ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ３および／またはハロゲンで置換されていてもよい） 、アリール、アルカリール、アルケニル、−ＮＨ３、−ＮＨＲ＋”、−Ｎ（ＲＩ ５）！、ヘテロアリールおよび置換アルキル（ここでＲＩ５は、アルキル（ＯＨ ，ＳＨ，ＮＨ３および／またはハロゲンで置換されていてもよい）、アルカリー ル、アルケニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群か ら選択されるコを有する化合物を表わす。代表的なアシル基は、ＣＨ３Ｃ（０） −１ｃＨ３ＣＨｚＣ（０）−１Ｃ−Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（０）−、フェニル−Ｃ （０）−、ピリジルＣ（０）−等である。

「アルカリール」は、以下に定義するアリール基であって、アリールのＨ原子の １つが以下に定義するアルキル基によって置換されている基を表わす。アリール 基はさらに、ハロゲン原子（ＣＩ、Ｂｒ、Ｆおよび／または■）、アルコキシお よびアミノで置換されていてもよい。代表的な例は、ＣＨ，フェニル−１ＣＨ３ ＣＨ２フェニル−等である。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素間二重結合を有し、好ましくは ２から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を表わす。好ましく は、アルケニル置換基は１または２個の二重結合を有する。代表的な例は、ビニ ル、アリル、ブテニル等である。

「アルコキシ」は、酸素原子を通じて結合したアルキル基（−〇−アルキル）を 表わす。代表的な例は、メトキシ、エトキシ等である。

「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖であって、特に指定しない 限り、１から６個の炭素原子を含むものを表わす。代表的な例は、メチル、エチ ル、プロピル等である。

「ヘテロアリールアルキル」は、以下に定義するヘテロアリール基であって、上 で定義したアルキル基を置換しているものを表わす。代表的な例は、ピリジルメ チル、フリルメチル等である。

「アリールオキジアルコキシアルキル」は、アリールオキシ基で置換されたアル コキシ基が、さらに別のアルキル基を置換し、酸素原子が環の炭素原子において アリール基に結合している基を表わす。アルコキシは上で定義したとおりであり 、アリールは以下に定義する。アリール基は、さらにハロゲン原子（Ｃ１、Ｂｒ 。

Ｆおよび／またはＩＬアルコキシ、アルキルおよびアミノからなる群から選択さ れる置換基を有していてもよい。代表的な例は、フェノキシプロポキシメチル、 フェノキシエトキシメチル等である。

「アミノアルキル」は、ＮＨ，−アルキル−、アルキル−ＮＨ−アルキル−また は（アルキル）ｚＮ−アルキル−を表わし、ここでアルキルは上で定義したとお りであり、それぞれのアルキルは同一でも異なっていてもよい。代表的な例は、 アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル等である。

「アラルキル」は、上で定義したアルキル基であって、アルキルの１つの水素原 子が以下に定義するアリール基で置換されているものを表わす。代表的な例は、 −ＣＨ，フェニル、　ＣＨ２ＣＨｔフェニル、４−［（１，１−ジメチルエチル ）ジメチルシロキン］−フェニルメチル等である。

「アラルコキシ」は、上で定義したアラルキル基であって、酸素原子を通じて結 合しているもの（アラルキル−０−）を表わす。代表的な例は、フェニルメトキ シ、フェニルエトキシ等である。アラルキルオキシ基におけるアリール置換基は 、他の置換基を含まない。

「アリール」は、単環または二環の芳香族系を表わす。好ましいアリール基の例 は、６から１４個の炭素原子を有するものである。代表的な例は、フェニル、１ −ナフチル、２−ナフチルおよびインダニルである。アリール基は、さらにハロ ゲン原子（ＣＩ、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキシ、アルキルおよびア ミノからなる群から選択される置換基を有していてもよい。

「アリールオキシ」は、上で定義したアリール基であって、酸素原子を通じて結 合しているもの（アリール−〇−）を表わす。アリール基は、さらにハロゲン原 子（Ｃ１％Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキシ、アルキルおよびアミノか らなる群から選択される置換基を有していてもよい。代表的な例は、フェノキシ 、ナフチルオキシ等である。

「シクロアルケニル」は、５から７個の炭素原子を有する炭素環であって、環に おいて少なくとも一つの炭素−炭素間二重結合を有するものを表わし、例えば、 シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへブテニル等である。

「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子を有する飽和炭素環を表わす。

代表的な例は、シクロプロピル、シクロヘキシル等である。

「ヘテロアリール」　（ヘテロアリールメチルのへテロアリール部分を含む）は 、環構造中に少なくとも１つの０、Ｓおよび／またはＮの複素原子を含む芳香族 系を表わす。好ましいヘテロアリール基の例は、３から１４個の炭素原子を含む ものである。ヘテロアリール基の代表的な例は、２−１３−または４−ピリジル 、２−または３−フリル、２−または３−チェニル、２−１４−または５−チア ゾリル、２−１４−または５−イミダゾリル、２−１４−または５−ピリミジニ ル、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−１５−または６−［１ ，２，４−１−ジアゾニル］、３−または５−［１，２，４−チアジアゾイル］ 、２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾフラニル、２−１３−１４− １５−１６−または７−インドリル、３−１４−または５−ピラゾリル、２−１ ４−または５−オキサシリル、２−または３−ピロリル、２−または３−Ｎ−メ チルピロリル等であるが、これらに限定されるものではない。

「ヒドロキシアルキル」は、上で定義したアルキル基であって、１個またはそれ 以上の水素原子が１個またはそれ以上の水酸基で置換されているものを表わす。

「置換アルキル」は、上で定義したアルキル基であって、１個またはそれ以上の アルキルＨ原子が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ，−０−アル キル、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２［ここでそれぞれのアルキル基は、同一で も異なっていてもよいコ、−３Ｈ１−８−アルキル、−〇（０）Ｏ−アルキル、 −Ｃ（０）Ｈ，−ＮＨＣ（：ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（０）ＮＨ２、−ＱＣ（０）Ｎ Ｈｚ、ＮＯ３および−ＮＨＣ（○）−アルキルからなる群［ここで、アルキル、 アリールおよびヘテロアリールは上で定義したとおりである］から構成される装 置換されているものを表わす。置換アルキルの例としては、ヒドロキシエチル、 アミノエチル、メルカプトエチル、トリフルオロメチル等がある。

「置換アリール」は、上で定義したアリール基であって、環の炭素原子に結合す る１個またはそれ以上のＨ原子が、互いに独立に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ 、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノか らなる群から構成される装置換されているものを表わす。好ましい置換アリール 基は、置換フェニル基である。

また、本明細書中においては、特に指定のない限り、Ｃ（０）はＣ＝ｏを表わし 、Ａｒは芳香族を表わす。

本発明の化合物において、Ｒ１は好ましくはアルキルおよびＨからなる群から選 択される。最も好ましくはＲ１はＨである。好ましくはＲ２は、（３）　−０Ｃ ＯＣＨ８゜ （４）　−０ＣＨ，−フェニル； （５）　Ｃ１； （６）　Ｆ： （７）Ｉ；および （８）　−ＣＦ、： からなる群から選択される。

Ｘは好ましくはＮＲ”であり、ここでＲ３は、（４）　−ＣＨ２−フェニル； （［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシロキシ］−フェニルメチル）；（３ −（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）プロポキシメチル）：（８）　−Ｃ Ｈ，Ｃ０２ＣＨＩＣＨ＝ＣＨｔ；および（９）　ＣＨ２Ｃ０ｘＣＨｓ： からなる群から選択される。

好ましくは、Ｒ４は−（ＣＨｚ）ｚＮ（ＣＨｓ）ｔであり、Ｒ４が−（ＣＨｚ） ｔＮ（ＣＨｓ）ｚ式１．０の化合物において特に好ましいものは、式中、（Ａ） 　ＸはＮＲ５であり； （Ｂ）　Ｒ’は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され：（Ｃ）　Ｒ２は− ＣＨ，であり、ｍは０または１であり；（２）　ＣｔＨｓ：および （３）　−ＣＨｌ−フェニル。

からなる群から選択され：かつ （Ｅ）　Ｒ’は一〇（ＣＨｚ）ｚＮ（ＣＨｓ）ｔであるものである。

本発明の化合物は、以下の一覧表に示される式１３から１．１６．１．１９およ び１．２３から１．２５（それぞれの化学式は以下に指定される）からなる群か ら選択される化合物を含む。

化合室９二蒐表 式１．２４および１．２５が、　（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２置換基のジメチル アミノ基において形成されたマレイン酸塩を表わすことは、当業者には容易に理 解されるであろう。

本発明の化合物には、異性体の形で存在するものがある。本発明はそれらの異性 体の、純粋形および混合物（ラセミａ合物を含む）形のすべてを意図するもので ある。

本発明の化合物には、非溶媒和あるいは溶媒和（ヘミ水和物等の水和形を含む） の形で存在するものがある。一般には、水、エタノール等の薬学的に許容される 溶媒とともに溶媒和の形を形成しているものは、本発明の目的においては溶媒和 していない形のものと均等物である。

本発明の化合物には、カルボキシルまたはフェノール性水酸基を有する化合物等 の、酸性の性質を示すものがある。これらの化合物は、薬学的に許容される塩を 形成することができる。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩 、カルシウム塩およびアルミニウム塩がある。また、アンモニア、アルキルアミ ン類、ヒドロキシアルキルアミン類、Ｎ−メチルグルカミン等の薬学的に許容さ れるアミンとともに形成された塩も本発明の意図するものである。好ましい塩は 、式１．１９に例示される、式１．０の化合物のナトリウム塩である。したがっ て、本発明の化合物の塩においては、Ｒ４は本質的にＭ′″［Ｍ”は上述の金属 陽イオンの１つと等価である］である。

本発明の化合物のうち、例えば塩基性アミノ基を有するものは、有機酸または無 機酸とともに薬学的に許容される塩を形成することもできる。塩を形成するのに 適当な酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸 、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、 メタンスルホン酸およびその他の当業者に周知の無機およびカルボン酸がある。

これらの塩は、遊離塩基形を十分な量の目的とする酸と接触させ、一般的な方法 により塩を生じさせることによって製造することができる。遊離塩基形は、この 塩を、希水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは炭酸水素ナト リウム等の適当な希釈水性塩基溶液で処理することにより再生することができる 。

遊離塩基形は、極性溶媒に対する溶解性等のある種の物理的性質において、対応 する塩の形といくぶん異なるが、その他の点において、本発明の目的のためには 、塩は対応する遊離塩基形と均等物である。

式１．０の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。これら の方法においては、特に指定のない限り、置換基は上述の記載のとおりである。

当業者は、以下の方法において、合理的な速度で反応を進行させるのに十分高く 、かつ、反応物および／または生成物の不適当な分解が起こるほど高くはない温 度において、反応が行われることを理解するであろう。また、当業者は、以下の 反応において、目的とする生成物は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶 等の周知の手法によって単離しうることを理解するであろう。

本発明は、以下の工程（ａ）から（Ｃ）のいずれかを含む、式１．０の化合物の 製造方法を提供する。

（ａ）　式１０の化合物［式中、Ｒ＋は水素原子である］を製造するために、対 応する式２．３の３−エステル化カルボン酸化合物を適当な水素化物還元試薬に より還［式中、Ｘ、Ｒ”、Ｒ４およびｍは、式１．０で定義したとおりであり、 Ｒ＋　４はアルキル基である］。

（ｂ）　式ｌＯの化合物［式中、Ｒ４はヒドロキシアルキルまたはアミノアルキ ルであり、Ｒ１は上述の式１．０において定義したいずれかである］を製造する ために、過剰のアルコールＲ’ＯＨ［ここでＲ４はアミノアルキルまたはヒドロ キシアルキルである］の溶液中でＲ’Ｏ−を用いて核置換により反応させる。

（Ｃ）　式１．０の化合物［式中、Ｒ１はアルキル基である］を製造するために 、工程（ａ）において定義した式２．３の化合物を、適当な溶媒の溶液中で金属 アルキル試薬を用いて反応させる。

二Ｎ　（ａ）においては、式２．３の化合物は、例えば１モル等量の水素化ジイ ソブチルアルミニウム等の還元剤を芳香族炭化水素溶媒（トルエン等）等の不活 性有機溶媒の溶液中において、好ましくは低温において還元することができる。

工程（ｂ）においては、好ましくは過剰のアルコールＲ４０Ｈによって４位のラ ジカルＯＲ４＊　（低級アルコキシ、好ましくはメトキシ）の置換が行われ、こ こに触媒量の水酸化ナトリウム等の強塩基を加えて陰イオンＲ’０−を生じさせ る。

一般的な反応は、以下の周知の方法により行うことができる（例えば、マーチ（ Ｊ、　１ｌａｒｃｈ）の論文（＾ｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ　（上で引用）、　ｐ、２９５）を参照のこと、この記載を本明細書の 一部としてここに引用する）。

工程（Ｃ）においては、反応はテトラヒドロフラン等の適当な無水溶媒中におい て、好ましくは１モル等量の金属アルキル等のアルキル化剤（例えばジアルキル リチウム銅（Ｒ’）ｔＬｉｃｕ）を用いて行う。

これらの工程のための出発物質は、周知の方法により製造することができる。

例えば、式２．３の出発物質は、以下の一連の反応により製造することができる 。

スキームエ このスキームにおいては、ラジカルＸ、　Ｒ１、Ｒ２およびＲ１４、およびｍは 、式１．０において定義したとおりである。

式２．０の化合物の式２１の化合物への転換、および式２．１の化合物の式２． ２の化合物への転換は、周知の反応である（例えば、コツポラ（Ｇ、　Ｍ、　Ｃ ｏｐｐｏｌａ）らの論文（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　５０５　（１９８０））を参 照のこと、この記載を本明細書の一部としてここに引用する）。

第１段階においては、水性２Ｎ　ＨＣｌ中の適当な２−置換安息香酸２．０をク ロルギ酸トリクロロメチルと反応させ、化合物２．１を得る。この化合物は、Ｘ がＮＨまたはＮＲ３の場合には無水イサト酸である。２−置換安息香酸２．０は 、目的とする最終生成物を得るために適当なＲ２置換基を有している。

式１．０の化合物中のＸがＮＲ”であるべきであって、式２．１の無水イサト酸 においてＸがＮＨである場合には、式２．１の化合物を適当なハロゲン化Ｒ’（ ここでＲ３は上で定義したとおりである）と反応させて、目的とする式２．１の Ｒ３置換無水イサト酸を製造することができる。この反応もまた、コツポラ（Ｇ 」、　Ｃｏｐｐｏｌａ）らの論文（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　５０５　（１９８０ ））に開示されている。

第２段階においては、式２．１の化合物をマロン酸エステル由来の陰イオンと反 応させて、式２．２の化合物（ＸがＮＲ３のとき、キノリノンである）を製造す る。

反応にマロン酸ジエチルを用いる場合には、Ｒ１４はエチルである。

第３段階においては、式２２の化合物を適当な試薬と反応させて、Ｃ−４位にエ ーテル基を有する式２．３の化合物を製造することができる＠この反応は、エー テル製造の標準的な方法により行うことができ、例えば式２．２の化合物のアル カリ金属塩をハロゲン化Ｒ４（ここでＲ４は好ましくはアルキルであり、例えば ＣＨ３である）と反応させることにより、あるいは式２．２の化合物を適当な有 機溶媒中でジアゾメタン等のジアゾアルカンと反応させることにより行うことが できる。

以下のスキームＨに、式Δの化合物のより詳細な製造方法、すなわち、ＸがＮＲ ３である出発物質の製造方法を示す。

このスキームにおいては、ラジカルＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１４、およびｍは 、式１．０において定義したとおりであり、それぞれのＲは、不活性有機基であ る。

あるいは２つのＲ基が隣接する窒素原子とともに５から７原子を有する複素環を 形成してもよく、望ましい項八には、０、ＮおよびＳから複素原子を選択しても よい。Ｒは好ま（２くはアルキルであり、特にメチルである。上述のスキームＩ に製造方法が示されるキノリノン２．３を、アルカリ法等の周知の方法により脱 炭酸してキノリノン２．５を製造することができる（例えば、コツポラ（Ｇ、　 Ｍ、　Ｃｏｐｐｌａ）らの論文（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　４１．８２５　 （１９７６））を参照のこと、コノ記載を本明細書の一部としてここに引用する ）。

次に、キノリノン２．５を適当な溶媒中の過剰のジメチルホルムアミドジアルキ ルアセタール（例えばジクロロメタン等の低沸点溶媒中のジメチルホルムアミド ジメチルアセタール）と数時間反応させることにより、２置換アミノメチレンキ により加水分解することができる。この反応は通常は室温において数分間で完了 する。得られた式２．４の化合物中のＲ４率は水素であり、Ｒ４率がメチル等の 低級アルキルである式２４の化合物は、エーテル製造の標準的な方法により製造 することができる。例えば、Ｒ４率が水素である式２．４の化合物のアルカリ金 属塩を、ハロゲン化Ｒ２５（ここでＲ２５は好ましくはアルキルであり、例えば ＣＨ，である）と反応させることにより、あるいは、式２４の化合物を適当な有 機溶媒中でジアゾメタン等のジアゾアルカンと反応させることにより製造するこ とができる。

本発明の化合物は通常の多数の投与形態、たとえば局所、経口、非経口、直腸、 経皮、吸入などのいずれにおいても投与することができる。経口または直腸投与 形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、カンニー剤および半割が含まれる。

液状投与形態には、液剤および懸濁剤が含まれる。非経口製剤には、無菌の液剤 および懸濁剤が含まれる。吸入投与は鼻腔もしくは口腔スプレーの形、またはイ ンサフレーションによるものであってもよい。局所投与形態はクリーム、軟膏、 ローション、経皮デバイス（たとえば通常のバッチまたはマトリックス型のもの ）などであってもよい。

上記の投与形態により考慮される配合物および薬剤組成物は、通常の薬剤学的に 許容しうる賦形剤および添加物を用いて常法により調製することができる。これ らの薬剤学的に許容しうる賦形剤および添加物には、担体、結合剤、着香剤、緩 衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散助剤、懸濁化剤、香料、防腐剤、 滑沢剤などが含まれる。

薬剤学的に許容しうる適切な固体状担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ グネシウム、タルク、蔗糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム 、低融点ろう、カカオ脂などである。有効化合物を薬剤学的に許容しうる担体と してのカプセルに装入したカプセル剤を調製することができる。カプセルに内包 させるためには、本発明の有効化合物を薬剤学的に許容しうる賦形剤と混合する か、または賦形剤なしに微細な粉末の形で用いることができる。同様に、カシェ −剤も含まれる。

液状製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤、たとえば非経口注入用の水溶液または 水−プロピレングリコール溶液が含まれる。液状製剤はポリエチレングリコール および／またはプロピレングリコール中の溶液として配合することもでき、これ らは水を含有してもよい。経口用として適した水溶液は、有効成分を水に添加し 、適切な着色剤、着香剤、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を所望により 添加することによって調製しつる。経口用として適した水性懸濁液は、有効成分 を微細な形で粘稠な物質、たとえば薬剤学的に許容しつる天然または合成のガム 、樹脂、メチルセルロース、カルホキツメチルセルロースナトリウム、および他 の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより調製しうる。

局所適用のための配合物には、上記の液状剤形、ならびにクリーム、エアゾール 、スプレー、散布剤、散剤、ローションおよび軟膏が含まれ、これらは本発明に よる有効成分を、局所用の乾燥、液体、クリームおよびエアゾール配合物に慣用 される通常の薬剤学的に許容しうる希釈剤および担体と混和することにより調製 される。たとえば軟膏およびクリームは、水性または油性の基剤を用い、適切な 増粘剤および／またはゲル化剤を添加して配合しうる。これらの基剤には、たと えば水および／または油（たとえば流動パラフィン、または落花生油もしくはヒ マン油等の植物油）が含まれる。基剤の性質に応じて使用しうる増粘剤には、軟 ろう、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリ コール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、密ろうなどが含ま 第１る。

ローノヨンは水性または油性の基剤を含む配合物であり、一般に薬剤学的に許容 しつる１種類または２種類以上の安定剤、乳化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤 、着色剤、香料などをも含有しつる。

散剤は、薬剤学的に許容しうるいずれかの適切な粉末基剤、たとえばタルク、乳 糖、デンプンなどを用いて調製しつる。点滴剤は水性基剤または非水性基剤を用 いて調製することができ、これにも薬剤学的に許容しうる１種類または２種類以 上の分散助剤、懸濁化剤、可溶化剤などが含有される。

局所用薬剤組成物は１種類または２種類以上の防腐剤または制菌薬、たとえばク ロロクレゾール、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエ ート、塩化ベンズアルコニウムなどをも含有しつる。

局所用薬剤組成物は本発明の有効化合物を他の有効成分、たとえば抗微生物薬、 特に抗生物質、麻酔薬および止痒薬と組み合わせて含有することもできる。

また使用直前に経口または非経口投与のための液状調合剤に変換することを意図 した固体状製剤も含まれる。これらの液状調合剤には、液剤、懸濁剤および乳剤 が含まれる。これらの特別な固体状製剤は単位剤形で提供され、そのまま１回分 の液体用量単位を提供することが極めて好都合である。あるいは、液状剤形に変 換したのち予め定められた容量の液状剤形を注射器、茶さじまたは他の容量計量 容器で測定することにより多数回分の別個の液体用量を得るのに十分な固体を提 供してもよい。こうして多数回分の液体用量を調製した場合、この液体容量の未 使用分を、分解の可能性が遅延される条件下に保存することが好ましい。液状剤 形に変換することを意図した固体状製剤は、有効物質のほかに、薬剤学的に許容 しつる普香剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散助剤、 増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。この液状調合剤を調製するために用いられ る溶剤は水、等張の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなと、 およびそれらの混合物であってもよい゛。もちろん用いられる溶剤は投与経路に 応じて選ばれ、たとえば大量のエタノールを含有する液状調合剤は非経口用とし ては不適当である。

本発明の化合物は全身投与のために経皮投与することもできる。経皮組成物はク リーム、ローションおよび／または乳剤の形をとることができ、この目的に関し て当技術分野で一般的であるように、マトリックス型またはリザバー型の経皮パ ッチ中に含有させることができる。

本発明の化合物は通常の投与様式のいずれによっても、その様式に関して有効な 抗ウイルス量の適宜な本発明化合物を用いることにより投与しうる。用量は担当 臨床医の判断による患者の要件、処置すべき状態の程度、および用いられる個々 の化合物に応じて異なるであろう。個々の状況に対する適量の決定は、当業者の 技術の範囲内である。その化合物の最適量より少ない投与量を用いて処置を開始 することができる。次いでその状況下で最適の効果が達成されるまで、少量ずつ 投与量を増加すべきである。所望により、便宜上１日量の全量を分割してその日 のうちに少量ずつ投与してもよい。

たとえば、抗ウィルス活性を得るために様式に応じて１日あたり約０．１〜約１ ００ｍｇ／ｋｇ体重の用量を投与することができる。たとえば経口投与する場合 、約２０〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の用量を用いることができ；非経口的に、たと えば静脈内に投与する場合、約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量を用いることが できる。

局所投与する場合、化合物の投与量は処置すべき皮膚の量、および罹患領域に適 用される有効成分の濃麿に応じて広範に変化する。好ましべは局所組成物は約０ ．１．０〜約１０重量％の有効成分を含有し、担当臨床医の判断に従った要求に 応じて適用される。直腸に投与する場合、本発明の化合物を１日あたり約０１〜 １００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

投与量および投与経路は、用いられる個々の化合物、患者の年齢および全般的健 康状管、ならびにウィルス性状態の種度に依存する。従って最終的に決定される 用量は、健康管理を行う熟練した開業医の判断にゆだねなければならない。

実施例 以下の実施例は例示のためのものにすぎず、いずれの形でも本発明を限定するも のと解すべきではない。請求の範囲に示される趣旨および範囲内での変更が可能 であることは当業者には自明であろう。

工Ｎ（１）：６−メチル−イサト酸無水物の製造２−アミノ−５−メチル−安息 香酸（４，５ｇ）の、２Ｎ　ＨＣＩ　（１５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）中にお ける溶液を激しく撹拌し、その間にクロロ蟻酸トリクロロメチル（５，６ｇ）を 滴加した。反応物をさらに１０分間撹拌し、次いで濾過した二固体ケーキを水洗 し、減圧下で乾燥させて、６−メチル−イサト酸無水物を淡黄色の粉末として得 た（４．７ｇ）。

工程（２）・１−ベンジル−６−メチル−イサト酸無水物の製造ＤＭＦ　（３０ ｍｌ）中の６−メチル−イサト酸無水物（４，５ｇ）の溶液を、ＤＭＦ　（２０ ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム（１，０ｇ）の懸濁液に撹拌しながら窒素雰 囲気下に滴加した。次いで反応物を４５℃に加温し、水素の発生が停止するまで 撹拌した。次いでこれを冷却し、ＤＭＦ　（１０ｍｌ）中の臭化ベンジル（４， ４ｇ）の溶液に徐々に添加した。室温で１時間撹拌を続け、次いで溶液を減圧下 に４５℃で蒸発させた。得られた固体を塩化メチレンに懸濁し、不溶性の無機固 体を濾過により除去し、濾液を蒸発させて】、−ベンジル−６−メチル−イサト 酸無水物を結晶質固体として得た。

工１（３）＋１−ベンジル−３−工ｌ・キシカルボニル−４−ヒドロキシ−６− メチル−２（ＩＨ）−キノリノンの製造ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の マロン酸ジエチル（４，０７ｇ）の溶液を、同一溶剤（１０ｍｌ）中の６０％水 素化ナトリウム（１，Ｏｌｇ）の懸濁液に撹拌しながら２５℃の油浴中で窒素雰 囲気下に滴加した。水素の発生が停止したのち、温度を８０℃に高め、その間に ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の１−ベンジル−６−メチル−イサト酸無水物（４，５ｇ ）の溶液を添加した。二酸化炭素の発生が停止したのち、反応混合物を１２０℃ に１７時間加熱し、次いで減圧下で２５ｍ１の容量に濃縮し、次いで水（５０ｍ ｌ）で希釈した。ミルク状の溶液をエーテルで洗浄し、水層を鉱酸でｐＨ３に酸 性化し、得られた結晶質生成物１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−６−メ チル−２（ＩＨ）−キノリノンを濾過により単離した。

工程（４）＋１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリ ノンの製造 工程（３）で得た生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）に溶解し、この 溶液を４時間還流した。次いで溶液を冷却し、鉱酸でｐＨ３に酸性化した。固体 を濾別し、乾燥させ、酢酸エチル／ヘキサンがら結晶化して、１−ベンジル−４ −ヒドロキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノン（４，０ｇ）を得た。予期 した生成物が得られたことはスペクトルデータにより確認された＋ＭＳ：ｍ／ｅ ２６５　（Ｍ−”）；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．３２　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ 　Ａｒ）。

５．４３　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｔ−Ａｒ）、５．９６　（ｓ、ＩＨ，＝ＣＨ）、１ １゜４８　（ｓ、　ＬＨ，ＯＨ）　ｐｐｍ。

工程（１）：］−］メチルー３−ジメチルアミノメチレン（ＩＨ）−キノリン− ２，４−ジオンの製造 １−メチル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノン（１，０ｇ）の、ジメチ ルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）および塩化メチレン（２，０ｍ１ ）中における懸濁液を１時間還流した。得られた暗橙色の溶液を減圧下で蒸発さ せて、１−メチル−３−ジメチルアミノメチレン−（ＩＨ）−キノリン−２゜４ −ジオンを得た。

工程（２）・】−メチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリ ノンの製造 工程（１）で得た生成物を緩和に加温することにより蒸留水（５０ｍ　ｌ　）に 溶解し、次いで得られた溶液を濾過した。透明な濾液を水浴中で冷却し、鉱酸で ｐＨ３に酸性化した。生じた結晶質沈殿を水洗し、乾燥させて１−メチル−３− ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノンを得た。予期した生成物が 得られたことはスペクトルデータにより確認された：　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　２ ０３　（Ｍ−）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）　：δ３．　６　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ ｓ）　、１０．　２８　（ｓ、ＩＨ。

ＣＨＯ）　ｐｐｍ。

工程（１）＋１−ベンジル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２（ＩＨ）−キノリ ノンの製造 ２−アミノ−３−メチル安息香酸から出発し、製造Ａに述べた操作に従って、ｌ −ベンジル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンを製造した 。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認された：ｍ／ｅ２ ６６　（Ｍ−＋１）：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　６２．　４６　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ 　Ａｒ）、５．５８　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ）、５．９６　（ｓ、ＩＨ，＝ ＣＨ−）。

１１．５　（ｂｒ、ＩＨ，ＯＨ）ｐｐｍ　工程（２）＋１−ベンジル−３−ホル ミル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンの製造製造Ｂに述 べた操作に従って、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２（１，Ｈ） −キノリノンを１−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２ （］、Ｈ）−キノリノンに転化させた。予定生成物が得られたことはスペクトル データによって確認された：ＭＳ：ｍ／ｅ２９３　（Ｍ−”）；ＮＭＦ；　（Ｄ ＭＳＯ）：δ２．　４６　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３−Ａｒ）　、５．　６８　（ｓ、 ２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ）、１０．Ｉ２　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）ｐｐｍ０工１（１） ：製造Ａ１工程（２）〜（４）に述べた操作に従って、無水イサト酸を１−ヘプ チル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンに転化させた。

工程（２）：製造Ｂに述べた操作に従って、１−へブチル−４−ヒドロキシ−２ （ＩＨ）−キノリノンを１−ヘプチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（Ｉ Ｈ）−キノリノンに転化させた。予定生成物が得られたことはスペクトルデータ によって確認された：ｍ／ｅ２８７　（Ｍ−”）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ０． ８８（ｔ、３Ｈ，ＣＨｓ　ＣＨｚ）、４．２０　（ｍ、２Ｈ，Ｎ　ＣＨり、１０ ．１０（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）ｐｐｍ０ 製造Ｂに述べた操作に従って、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２ （ＩＨ）−キノリノン（製造Ａによって製造）を１−ベンジル−３−ホルミル− ４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンに転化させた。予定生成 物が得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ：ｍ／ｅ２９３ 　（Ｍ−’）：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．３５　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ）　、 　５．４５（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ）、１０．１４　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）ｐ ｐｍ。

リノン（式１６）の製造 工程（１）・１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−クロロ−２（ＩＨ）−キノリ ノンの製造 ２−アミノ−５−クロロ安息香酸がら出発し、製造Ａに述べた操作に従って、１ −ベンジル−４−ヒドロキシ−６−クロロ−２（ＩＨ）−キノリノンを製造した 。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認された：　ＦＡＢ ＭＳ　：ｍ／ｅ２８６　（Ｍ”＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ５．　４５　（ ｓ、２Ｈ。

ＣＨ２−Ａｒ）、６．０　（ｓ、ＩＨ，＝ＣＨ−）ｐｐｍ工程（２）：１−ベン ジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−６−クロロ−２（ＩＨ）−キノリノンの 製造 製造Ｂに述べた操作に従って、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−クロロ−２ （ＩＨ）−キノリノンを１−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−６＝ク ロロ−２（ＬＨ）−キノリノンに転化させた。予定生成物が得られたことはスペ クトルデータによって確認された：ＭＳ：ｍ／ｅ３１３　（Ｍ−’＋１）：ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ）：δ５．　４８　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｚ　Ａｒ）　、１０．　１４ 　（ｓ、ＩＨ。

ＣＨＯ）ｐｐｍ。

実施例５ １−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノン（式１ ゜８）の製造 工程（１）：１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンの製造無 水イサト酸を用いて、製造Ａの工程（２）〜（４）に述べた操作に従うで、１− ベンジル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを製造した。予定生成物が 得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ：ｍ／ｅ２５１（Ｍ 一つ　：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：６５．４７　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ）、６゜ ０３　（ｓ、ＩＨ，＝ＣＨ）、１１．６　（ｓ、Ｈ，ＯＨ）ｐｐｍ工程（２）　 １−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンの製造 製造Ｂに述べた操作に従って、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キ ノリノンを１−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリ ノンに転化させた。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認 された：ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ３７０　（Ｍ−’＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ）：δ５．５０　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ）　、　１０．１８　（ｓ、　Ｉ Ｈ，ＣＨＯ）　ｐｐｌ−フェニル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ） −キノリノン（式１゜９）の製造 工１（１）：１−フェニル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンの製造Ｎ −フェニルアミノ安息香酸から出発して、製造Ａに述べた操作に従って、１−フ ェニル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを製造した。予定生成物が得 られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ　＋ｍ／ｅ２３７　（ Ｍ−’）＋ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ５．　９２　（ｓ、ＩＨ，＝ＣＨ）、１１． 　６０　（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）ｐｐｍ 工程（２）：１−フェニル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノ リノンの製造 製造Ｂに述べた操作に従って、１−フェニル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キ ノリノンを１−フェニル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリ ノンに転化させた。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認 された：ＭＳ　：ｍ／ｅ２６５　（Ｍ−’）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：６１０．０ ８　（Ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）ｐｐｍ。

実施例７ １−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ−２（１） （）−キノリノン（式１．１０）の製造 工程（１）：１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ−２（ＩＨ） −キノリノンの製造 ２−アミノ−５−ベンジルオキシ安息香酸から出発して、製造Ａに述べた操作に 従って、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−ペンジルオキシー２（ＩＨ）−キ ノリノンを製造した。

工程（２）　１−ペンシル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキ ７−２（ＩＨ）−キノリノンの製造 製造Ｂに述べた操作に従って、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−ベンジルオ キ／−２（Ｈ（）−キノリノンを１−ベン・ジル−３−ホルミル−ン−６−ベン ジルオキ／−２（ＩＨ）−キノリノンに転化させた。予定生成物が得られたこと はスペクトルデータによって確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ３８５　（Ｍ・’）； 　ＮＭＲ　（ＣＤＣ　＋３）：δ５．１０　（ｓ．２Ｈ．ＯＣＨ，−Ａｒ）、５ ．４９　（ｓ．２Ｈ．ＮＣＨ２−Ａｒ）、１０．３４　（ｓ．ＬＨ．ＣＨＯ）ｐ ｐｍ。

実施例８ 】−へキンルー３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノン（式１ 。

１１）の製造 工程（１）：１−へキ／ルー４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンの製造製 造Ａの工程（２）〜（４）に述べた操作に従って、無水イサト酸を臭化ヘキシル と反応させて、１−へキシル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを製造 した。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ 　：ｍ／ｅ２４５　（Ｍ”）：ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ）：　δ０．　９　（ｔ．　 ３）１．　ＣＨ３−ＣＨ２）　、４．　２０　（ｔ．　２Ｈ．　Ｎ−ＣＨ２）　 、６．　１８　（ｓ．　ＩＨ．　＝ＣＨ）、１１．８７　（ｂｒ．ＩＨ．ＯＨ） ｐｐｍ０工程（２）：１−へキ／ルー３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ ）−キノリノンの製造 製造Ｂに述べた操作に従って、１−へキンルー４−ヒドロキシ−２　（１）１） 　−キノリノンを１−へキシル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）− キノ１ｉ　／ンに転化させた。予定生成物が得られたことはスペクトルデータに よって確認された：ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ２７４　（Ｍ・”＋１）；ＮＭＲ 　（ＤＭＳＯ）：δ０．９０　（ｔ．３Ｈ，ＣＨｓ　ＣＨ．）、４．２０　（ｔ ．２Ｈ．Ｎ　ＣＨ２）　。

１０、１１　（ｓ．ＩＨ．ＣＨＯ）　ｐｐｍ。

１−ベンジル−３−ホルミル−４．６−シヒドロキシー２（ＩＨ）−キノリノン （式１　１２）の製造 工程（１）：１−ベンツルー４，６−シヒドロキシー２（ＩＨ）−キノリノンの 製造 １−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ−２　（ＬＨ）−キノリノ ン［実施例７の工程（１）］をパラジウム触媒および溶剤として酢酸を用いて水 添分解して、１−ベンジル−４．６−シヒドロキシー２　（ＩＨ）−キノリノン を製造した。

工程（２）＋１−ベンジル−３−ホルミル−４．６−シヒドロキジー２（ＩＨ） −キノリノンの製造 製造Ｂに述べた操作に従って、１−ベンジル−４．６−シヒドロキシー２（ＩＨ ）−キノリノンを１−ベンジル−３−ホルミル−４．６−シヒドロキシー２（Ｉ Ｈ）−キノリノンに転化させた。予定生成物が得られたことはスペクトルデータ によって確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ２９５　（Ｍ・つ　、ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ ）：δ５。

４５　（ｓ，２Ｈ．ＮＣＨ２　Ａｒ）、９．９２　（ｓ，ＩＨ．ＯＨ）、１０． １５（ｓ．ＩＨ．ＣＨＯ）ｐｐｍ０ 実施例１０ １−　［３−　（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）プロビルオキシメチル ］−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノン（式１．１４）の 製造工程（１）：　１−　［３−　（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）プ ロピルオキシメチル］−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンの製造ＤＭＦ 　（２０ｍｌ）中の２−クロロ−４−メトキシフェノール（１５．５ｇ）の溶液 をＤＭＦ　（１０ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム（４ｇ）の懸濁液に加えた 。生ずる溶液に、ＤＭＦ　（２０ｍｌ）中の３−クロロプロピル安息香酸（１５ 、５ｇ）の溶液を加えた。該溶液を８０℃に２０時間加熱してから、酢酸エチル によって希釈し、水で洗浄した後に、乾燥し、蒸留した。粗生成物をメタノール ／ＴＨＦの１°１混合物（４０ｍｌ）中に溶解させ、これに１０％水酸化ナトリ ウム（５０ｍｌ）を加えた。混合物を３時間還流させてから、酢酸エチルにょう て希釈し、水で洗浄し、た後に、蒸留した。粗生成物を溶離剤としてヘキサン中 ４０％酢酸エチルを用いるノリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し た。

次に生成物をバラホルムアルデヒド（２，２５ｇ）を含むジクロロエタン（４０ ｍｌ）中に溶解した。該溶液を水浴中で冷却し、ＨＣＩガス流を該溶液に通して ３５時間バブルさせた。該溶液を次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を減 圧下で除去した。製造Ａの工程（２）〜（４）に述べた操作に従って、生ずる３ −（２−クロロ−４〜メトキンフエノキシ）プロピルオキシメチルクロリドを無 水イサト酸と反応させて、１−　［３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ ）プロピルオキシメチル］−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノンを得た。

予定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ：ｍ／ ｅ３８９　（Ｍ−）：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　・δ１．９　ｃｔ、２Ｈ，ＣＨ２ ）、３．６５　ｃｔ、２Ｈ，ＣＨｚＯ）　、３．　７０　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３ ）　、３．　９０　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２０）　、　５．６５　（ｓ、　２Ｈ，Ｎ ＣＨ２０）　、　５．８４　（ｓ、　ＬＨ，＝ＣＨ）。

工程（２）：　１−　［３−（２〜クロロ−４−メトキシフェノキシ）プロポキ シメチル］−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンの製造製 造Ｂに述べた操作に従って、１−［３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキン ）プロピルオキ／メチル］−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノンを１−　 ［３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）プロピルオキシメチル］−３− ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンに転化させた。予定生成物 が得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ４１７ （Ｍ・”）＋ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ２．０１　（Ｑ、２Ｈ，ＣＨ２）　、３ ．　７５　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、３．８５　（Ｑ、４Ｈ，Ｃ１ｈ−０）、１ ０．２１　（ｓ、ＩＨ。

１−べ〉ジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−７−クロロ−２（ＩＨ）−キノ リノン（式１．１５）の製造 工程（１）：１−ベンジル−４−ヒドロキシ−７−クロロ−２（ＬＨ）−キノリ ノンの製造 製造人に述べた操作に従って、２−アミノ−４−クロロ安息香酸と無水イサト酸 とを１−ベンジル−４−ヒドロキシ−７−クロロ−２（ＩＨ）−キノリノンに転 化させた。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認された： ＭＳ　：ｍ／ｅ２８５　（Ｍ・つ　；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ５．　３６　（ｓ 、　２Ｈ。

ＣＨｚ−Ａｒ）、５．９８　（ｓ、ＩＨ，＝ＣＨ−）、１１．７５　（ｂｒ、Ｉ Ｈ。

ＯＨ）ｐｐｍ０ 工程（２）：１−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−７−クロロ−２（ ＩＨ）−キノリノンの製造 製造Ｂに述べた操作に従って、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−７−クロロ−２ （ＩＨ）−キノリノンを１−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−７−ク ロロ−２（ＩＨ）−キノリノンに転化させた。予定生成物が得られたことはスペ クトルデータによって確認された：ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ３１４　（Ｍ−’ ＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ５．　５　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ）　、１ ０．　１５　（ｓ。

ＩＨ，ＣＨＯ）ｐｐｍ０ 実施例１２ １．１−ジメチル−２，４−ジケト−３−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフタレン（式１．１６）の製造 工程（１）：無水α、α−ジメチルーホモフタル酸の製造ジメチルホルムアミド （４０ｍｌ）中のホモフタル酸のジメチルエステル（７゜２ｇ）の溶液を室温に おいて６０％水素化ナトリウム（１，３８ｇ）と共に１０分間撹拌した後に、ジ メチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のヨウ化メチル（５ｍｌ）を加えた。反応物 を１時間撹拌し、氷による希釈、酢酸エチルによる抽出及び一定重量になるまで の蒸発によって処理した。残留油状物を上記と同じ条件下で再メチル化し、蒸留 後に得られた粗生成物α、α−ジメチルーホモフタル酸ジメチルエステル（５， ９ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）中 で９０℃において２４時間撹拌した。反応物を濃縮してから、無機酸で酸性化し た後に、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下で蒸発させ、生成物を無水酢酸 中に溶解し、２時間還流させた。次に反応を蒸発乾固させ、ベンゼンと共に共沸 蒸留して、表題化合物（３，９ｇ）を得た。予定生成物が得られたことはスペク トルデータによって確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ　１９０　（Ｍパ）：　ＮＭＲ （ＣＤＣｌ　３）　・δ１．　６２　（ｓ、６Ｈ，ＣＩ（３）　、３．　６２　 （ｓ、３Ｈ。

０ＣＨ３）、３．８５　（Ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３）。

工程（２）：α、σ−ジメチルー２．　４−′）ケト−１，２，３，４−テトラ ヒドロナフタレンの製造 テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の工程（１）からの生成物（３，９ｇ）の溶 液を３Ｍメチルマグネシウムプロミド（１０ｍｌ）と−７８℃において０．５時 間反応させた後に、酸性化と酢酸エチルによる抽出とによって処理した。抽出物 を少量（２５ｍｌ）になるまで濃縮し、過剰なエーテル中ジアゾメタンの溶液に よって１５分間処理した後に、蒸発させて、２−（α−メトキシカルボニル−イ ソプロビル）アセトフェノンを油状物（４，１ｇ）として得た。予定生成物が得 られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ２２０　（ Ｍ”）：ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ１．　５０　（ｓ、６Ｈ，ＣＨｓ）　、２． 　０８．　３゜８０　（ｓ、６Ｈ，０ＣＨｓ）　。後者の生成物をジメチルホル ムアミド（２０ｍ　ｌ　）中に溶解し、６０％水素化ナトリウム（０，５ｇ）と 共に室温において１０分間撹拌し、次に４０℃において２０分間撹拌した。反応 物を氷による希釈と無機酸による酸性化とによって処理して、結晶性固体として 表題化合物（２，７ｇ）を得た。予定生成物が得られたことはスペクトルデータ によって確認された二ＭＳｍ／ｅｉ８８　（Ｍ−４）；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ１．　４２　（ｓ、６Ｈ，ＣＨ，）、５．６２　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ＝）、１１ ．７０　（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）。

工程（３）：ｌ、１−ジメチル−２，４−ジケト−３−ホルミル−１，２，３゜ ４−テトラヒドロナフタレンの製造 製造Ｂに述べた操作に従って、工程（２）からの生成物を表題化合物に転化させ た。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認されたＭＳ＋ｍ ／ｅ２１６　（Ｍ・’）；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ１．　５５．　１．　６８ 　（ｓ。

６Ｈ，ＣＨｓ）、９．９２，１０．５　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）。

実施例１３ １−メチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノン、ナトリ ウム塩（式１．１９）の製造 蒸留水（２００ｍｌ）中の１−メチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（Ｉ Ｈ）−キノリノン（６，２ｇ、製造Ｂに従って製造）の撹拌懸濁液に水素化ナト リウム（ＩＮ、２７ｍ１）を加えた。生じた中性溶液をミリポアフィルタ−（０ ゜４５μ）に通して濾過し、凍結乾燥して、１−メチル−３−ホルミル−４−ヒ ドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノン、ナトリウム塩を非晶質粉末として得た。予 定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ　（ＦＡ Ｂ）ｍ／ｅ２４８　（Ｍ−”＋２３）；ＮＭＲ（Ｄ２０）：６９．　７０　（ｓ 、ＩＨ，Ｃ１−へブチル−３−ヒドロキシアミノカルボニル−４−ヒドロキシ− ２（ＬＨ）−キノリノン（式１．２３）の製造 工程（１）：１−へブチル−３−二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（Ｉ Ｈ）−キノリノンの製造 製造Ａの工程（２）〜（３）に述べた方法に従って、無水イサト酸を表題化合物 に転化させた。

工程（２）：１−へブチル−３−ヒドロキシアミノカルボニル−４−ヒドロキシ −２（１）（）−キノリノンの製造 丸底フラスコに工程（１）からの生成物（４９３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌｅ）、 ナトリウムメトキシド（２０８ｍｇ、３．８５ｍｍｏ　ｌｅ）　、ヒドロキシル アミン（２７８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌｅ）およびメタノール（１０ｍｌ）を装入 した。

反応物を２４時間撹拌し、沈殿した生成物を濾過によって回収し、水によって洗 浄−し、真空乾燥して、表題化合物（収率４０％）を得た。予定生成物が得られ たことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ３１ ９　（Ｍ・°＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　・δ８．　２５　（ＬＨ，ｄ ）、７．　８５　（ＬＨ，ｄｄ）　、７．　７　（ＬＨ，ｄ）　、７．　４５　 （ｄｄ）　、４．　４　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｎ）、２．９５　（ｂ　ｒｓ、置換 可能なプロトン）、１．　８　（２Ｈ，ｍ）　、１゜５５　（８Ｈ，ｍ）、０． ９５　（３Ｈ，ｔ、ＣＨり。

工程（１）：１−ベンジル−３−ホルミル−４−メトキシ−６−メチル−２（Ｉ Ｈ）−キノリノンの製造 ジクロロメタン（５０ｍｇ）とメタノール（１０ｍｇ）中の１−ベンジル−３− エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノン（ １２，４ｇ、製造Ａの工程（３）において製造）の溶液をエーテル中の過剰のジ アゾメタンによって処理した後に、蒸発させた。メチル化粗生成物をシリカゲル 上でのクロマトグラフィーによって処理し、１−ベンジル−３−エトキシカルボ ニル−４−メトキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノン（１１，５ｇ）を得 た。乾燥トルエン（８０ｍｇ）中の後者の生成物（７，１３ｇ）を−７８℃に冷 却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（３０ｍｇ）の１Ｍ溶液を１０分間かけ て滴加した。−７８℃において２．５時間撹拌した後に、反応混合物を水性塩化 アンモニウム／ＩＮ塩酸と共に撹拌することによって処理した後に、塩化メチレ ンによって抽出した。粗還元生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し 、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１−ベンジル−３−ホルミル−４−メ トキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンを黄色固体（７，８ｇ）として得 た。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＮＭＲ （ＣＤＣ＋３）　δ２．　４０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、４．　１８　（ｓ、 ３Ｈ，ＱＣＨり、１０．５８　（ｓ、ＬＨ，ＣＨＯ）＋ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ ｅ３０８　（Ｍ−＋１）。

工程（２）　１−ペンシル−３−ホルミル−４−（（２−ジメチルアミノ）エト キシ）−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノン、マレイン酸塩の製造２−ジメチ ルアミノエタノール（２ｍｌ）を６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ）と共に、 透明な溶液が得られるまで撹拌した。次に工程（１）の生成物を加えた。１時間 の撹拌後に、反応物を酢酸エチルによって希釈し、ブラインによって数回洗浄し た。有機相を乾燥させた後に、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル 上でのクロマトグラフィーによって精製し、エーテル（３０ｍｇ）中のマレイン 酸（２００ｍｇ）の溶液中に溶解した。生じた懸濁液を１時間撹拌し、濾過して 、表題化合物を黄色結晶として得た。予定生成物が得られたことはスペクトルデ ータによって確認された：ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ３６５　（Ｍ・”＋１）； 　ＮＭＲ（ＣＤＣｉｓ）　δ３．　１２　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３−Ａｒ）、３．　 ８１（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ）、４．６５　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２０）、５．　５ ５　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｚＡｒ）　、６．　３０　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ−）　、１０ −　５０　（ｓ、ＬＨ，Ｃ１−へキシル−３−ホルミル−４−（２−ジメチルア ミノエトキシ）−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノン、マレイン酸塩（式１． ２５）の製造工程（１）：１−へキシル−３−ホルミル−４−メトキシ−６−メ チル−２（ＩＨ）−キノリノンの製造 臭化ベンジルの代わりに臭化ヘキシルを用いて、製造Ａの工程（１）〜（３）に 従って、１−へキシル−３−二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ） −キノリノンを製造した。次に、実施例１５、工程（１）に述べた操作に従って 、１−へキシル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノ リノンを表題化合物に転化させた。予定生成物が得られたことはスペクトルデー タによって確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ３０１　（Ｍ一つ　；　ＮＭＲ（ＣＤ　 ＣＩ　ｓ）　：δ４．１５　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、１０．５６　（ｓ、ＬＨ ，ＣＨＯ）。

工程（２）：１−へキシル−３−ホルミル−４−（２−ジメチルアミノエトキシ ）−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノン、マレイン酸塩の製造工程（１）の生 成物から出発し、実施例１５、工程（２）に述べた操作に従って、表題化合物を 得た。予定生成物が得られたことはスペクトルデータによって確認された：ＭＳ 　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ３５９　（Ｍ−”＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）、δ３． １０　（Ｓ、６Ｈ，（ＣＨり２Ｎ）、３．７８　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、４、 　６０　（ｔ、２Ｈ，ＣＨｚＯ）　、６．　３０　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ−）　。

１０．４５　（ｓ、ＬＨ，ＣＨＯ）。

当該技術分野に熟練した人は、式１．１３の化合物か製造ＡおよびＢに述べた操 作によって製造しうろことを理解するであろう。

生物学的データ ＨｅＬａおよびＶｅｒｏ細胞培養物は、グルタミン、ペニシリン、ストレプトマ イシンおよび１０％ウシ胎児血清（１０％ＥＭＥＭ）とを補充したイーグル最小 必須培地（ＥＭＥＭ）中に維持した。Ｈ３Ｖ−２のストック培養物（ＡＴＣＣＶ Ｒ−５４０から入手可能な菌株ＭＳ）をＶｅｒｏ細胞中で増殖させ、Ｖｅ　ｒ。

細胞から回収した。ウィルス・ストックを、確立された方法に従ってｖｅｒｏ細 胞中でタイターを測定した。

プラスミド構築 プラスミドｐＯＮ”’−２４５は、大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｉ）のＩａｃＺ遺伝子の ５゛に隣接するＨ３Ｖ−１チミジンキナーゼ（ｔｋ）遺伝子のプロモーターを含 む。この配置において、ｔｋプロモーターはトランジェント発現アッセイにおい て細菌遺伝子からの転写を制御する。さらに、ＳＶ４０ポリアデニル化シグナル をＩａｃＺ遺伝子の３′末端に存在させて、真核細胞中のｍＲＮＡの効果的な翻 訳を可能とする。ｐＯＮ２４５”−を用いるトランジェントアッセイにおけるベ ータ・ガラクトシダーゼの発現は、Ｈ５Ｖによりトランスフェクトされた細胞の 重感染（ｓｕｐｅｒ　１ｎｆｅｃｔｉｏｎ）に依存する。したがって、Ｈ５Ｖ複 製の初期段階を阻害する化合物は、トランスフェトされた細胞におけるベータ・ ガラクトシダーゼ産生をも阻害する。例えば、１９８８年３月１１日に出願され 、１９８８年９月１４日に第２８２，３３０号として発行された、欧州特許出願 第８８３０２１４９．５号を参照のこと、この開示を本明細書の一部としてここ に３５０００細胞／ウエル）まで増殖させた。プラスミドｐＯＮ２４５°″−の ＤＮＡ　１／２μｇを各ウェルの細胞中にＤＥＡＥデキストラン沈降法（Ｇ　ｒ 　ａ　ｈｍａｎとＶａｎ　ｄｅｒ　Ｅｂ、１９７３）によって導入した。４〜６ 時間後に、細胞をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）によってすすぎ洗いし、１ ０％ＥＭＥＭによって被覆し、３７℃においてインキュベートした。トランスフ ェクション後２４時間口に、再び細胞をすすぎ洗いし、１０％ＥＭＥＭによって 被覆し、３７℃において再インキュベートした。トランスフエクンヨン後４８時 間目に、再び細胞をすすぎ洗いし、２％ウシ胎児血清を含むＥＭＥＭ　（２％Ｅ ＭＥＭ）　、ＨＳＶ−２（Ｉ株ＭＳ、感染多重度［ｍｏｉコ＝５　ｐ　ｆ　ｕ／ 細胞）を含む２％ＥＭＥＭ、又はＨＳＶ−２と適当な濃度の試験化合物とを含む ２％ＥＭＥＭのいずれかによって被覆した。２４時間後に細胞を回収し、以下に 述べるようにベータ・ガラクトシダーゼ活性を測定した。

ベータ・ガラクトシダーゼ分析 ベータ・ガラクトシダーゼ活性の測定は全て、９６穴マイクロタイタープレート において実施した。各ウェルにおけるベータ・ガラクトシダーゼ活性の細胞内レ ベルは、単層培養の細胞溶解物から測定した。活性はアリコートをベータ・ガラ クトシダーゼの基質である４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシド （ＭＵＧ、１２５μｇ／ｍ１．Ｓｉｇｍａ）の存在下で２時間インキュベートす ることにより測定した。０．１Ｍグリシン、ｐＨ１０，３の添加後にマイクロフ ルオル（Ｍｉｃｒｏｆ　Ｉｕｏｒ）蛍光測定計（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）によって蛍 光生成物の発生を定量した（ＳｐａｅｔｅとＭｏｃａｒｓｋｉ、１９８５）ｃ＋ 化合物の阻害活性を濃度に対してプロットして、各試験化合物のＩＣ５ｏ値（ベ ータ・ガラクトシダーゼの発現を５０％減少させるために必要な化合物の濃度（ ｍｃｇ／ｍ１））を得た。

化合物毒性分析 ＨｅＬａ細胞のベータ・ガラクトシダーゼ分析において有意な阻害活性を示した 化合物について、ＨｅＬａ細胞における翻訳の阻害効果を測定した。ＨｅＬａ細 胞を阻害化合物によって２４時間処理し、その後に翻訳活性レベルを分析した。

翻訳活性分析のために、ＨｅＬａ培養物を９６穴マイクロタイタープレートにお いて８０％集密度まで増殖させ、適当な濃度の化合物を含む２％ＥＭＥＭ中で３ ７℃で一晩インキユベートし、次にＨＢＳＳによってすすぎ洗いし、トリチウム 化ロインン（’Ｈ−ＬＥＵ、１４１Ｃｕ／ｍＭｏ１．Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｃ。

ｒｐ　、イリノイ州、アーリントンハイソ）８μＣｉを含む２％ＥＭＥＭ　０゜ ８ｍｌによって被覆した。３６．５℃で１時間インキュベートした後に、細胞を リン酸緩衝剤添加生理食塩水（ＰＢＳ）によって２回すすぎ洗いし、ウェルあた り４００μｌの１ｘＰＢｓ、０．５％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を用い て溶解させた。３６．５℃で１０分間インキュベートした後に、ウェルの内容物 をミリタイターＨＡマイクロフィルトレージョンプレート（Ｍｉ　ｌ　１１ｐｏ ｒｅＣｏｒｐ、、　マサチューセッツ州、ベッドフォード）中のウェルに移した 。５％ＴＣＡによる１０分間固定によってＴＣＡ不溶性蛋白質をフィルターディ スク上に沈殿させた後に、減圧濾過し、９５％エタノールによる１０分間すすぎ 洗いを３回実施した。フィルターを室温において乾燥させ、ミリタイタープレー トから切り取り、シンチレーション・バイアルに移した。シンチゾール（Ｓｃｉ ｎｔｉｓｏｌ、ｌ５ｏｌａｂ、オハイオ州、アクロン）５ｍｌ中でＴＣＡ沈殿可 能物質のカウントを測定した。化合物の阻害活性を濃度に対してプロットして、 各化合物のＩＣ，。値（細胞の翻訳活性を５０％減少させるために必要な化合物 の濃度）スタンスベリー（Ｓｔａｎｓｂｅｒｒｙ）ら（１９８２）の記載に従い 、ＨＳ■感染の予防モルモットモデルにおいて抗Ｈ８Ｖ効力のインビボ評価を行 った。

モルモットへの投与は、ウィルス感染の２４時間前に試験化合物を投与する最初 の処理、およびその後の全体で１０日間の８時間毎（Ｔ、１．　Ｄ）の化合物の 投与により行った。試験化合物は動物の体重１ｋｇにつき６０ｍｇの用量で０． ５％緩衝剤添加メチルセルロース溶液として皮下投与した。動物の生殖器病変お よび神経学的症候群の発生を毎日モニターし、これらの両方を記録して、ブラセ ボもしくはアシクロビルを投与された平行試験群と比較した。各化合物の効力を ＨＳＶ−２（菌株ＭＳ）による感染によって生じた生殖器病変を軽減する化合物 の能力を点数化することによって評価し、１（最低病変）〜４（重度病変）のス ケールにおける最大病変スコア（ＭＬＳ）として表わした。

インビトロ抗Ｈ３Ｖ活性 インビトロにおける抗Ｈ３Ｖ活性を表Ｉに記載する。

表Ｉ 実施例　式　抗Ｈ３Ｖ−活性　細胞毒性ＨＳ　Ｖ−β−Ｇａｌ　’Ｈ−ＬＥＵ分 析Ｉ　Ｃｓｏ　（＋ｅｃｇ／ｍｌ）　Ｉ　Ｃ５ｏ　（ｉｃｇ／ｍ１）１　１．３ 　３　２９ ２　１、　４　４．　４＊　３２．　２２製造例Ｂ　１．７　７．７＊　５６． ４０本反復 インビボ抗Ｈ３Ｖ活性 インビボにおける抗Ｈ３Ｖ活性を表Ｈに記載する。

式　ＭＬＳ”　神経学的機能不全（％）Ｌ′ブラセボ　２．２２　６６ アンクロビル　１．　６１　４４ ｊ３．９　０．６７　０ （１）１〜４のスコアにおける最大病変スコア（２）膀胱／後肢制御低下を発現 した動物の割合化合物が血圧を低下させる能力は有意識の自然高血圧ラット（Ｓ ＨＲ）においてインビボで評価することができる。ＳＨＲ雄はタコニ、ツクファ ーム（Ｔａｃ。

ｎｉｃ　Ｆａｒｍｓ、ニューヨーク州、ジャーマンタウン）から購入した。生後 約１６〜１８週間のものを、エーテルで麻酔した。尾（腹側尾）動脈にポリエチ レンチューブ（ＰＥ５０）のカニユーレを挿入し、血圧と心拍数とをバウム（Ｂ ａｕｍ、　Ｔ、　）らの論文（Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ −５巻、６５５−６６７頁（１９８３））の記載に従って記録した。ラットをプ ラスチック製円筒状ケージに入れ、そこでラットは迅速に意識を回復した。試験 化合物の投与前に約９０分間、血圧と心拍数とを安定化させた。化合物は０．４ ％水性メチルセルロースビヒクル中の溶液もしくは懸濁液として給餌針から経口 投与した。化合物もしくは０．　４％水性メチルセルロースビヒクルは一晩絶食 させたＳＨＲに４ｍｌ／ｋｇの量で投与した。活性は平均血圧（ＭＢＰ）の低下 として水銀柱のｍｍ　（ｍｍＨｇ）により表わし、化合物誘導変化を適当なブラ セボ群の変化と比較した。

ＳＨＲの結果を表■に記載する。

幹 式　用量、Ｐ、Ｏ，ＭＢＰの低下 １、　６　２５　４８ １、　５　５０　４０ ■、インビトロにおけるホスホジェステラーゼ阻害ホスホジェステラーゼ酵素が 平滑筋中のｃＧＭＰを加水分解することは周知である。高レベルのｃＧＭＰは血 管平滑筋の弛緩に付随して生じ、その結果として次に血圧を低下させる。従って 、これらのホスホジェステラーゼ酵素を阻害することによって、筋肉中のｃＧＭ Ｐレベルは維持されるか又は上昇して、次に血圧を低下させることが考えられる 。

サイクリックグアノシン−リン酸（ｃＧＭＰ）を加水分解するホスホジェステラ ーゼ酵素の阻害に関して、化合物を評価した。ｃＧＭＰホスホホスホジェステラ ーゼ酵素ＭＰ−ＰＤＥ）はウシ肺から得られ、イオン交換クロマトグラフィー、 ゲル濾過およびショ糖密度勾配遠心分離によって精製される、均質な酵素である 。

ｃＧＭＰ−ＰＤＥはｃＧＭＰに対して高度に選択的である。ウシ大動脈ホモジネ ートと、ウシ大動脈内皮細胞および血管平滑筋細胞の初代培養細胞は、肺アイソ ザイムに非常に類似した性質を有する酵素を含む。

酵素分析は、バイオメック（Ｂｉｏｍｅｋ）自動ピペッティングステーションを 用いて実施した。化合物を蒸留水又はＤＭＳＯ中に溶解させ、１ｏ％ＤＭＳＯに よって希釈した。化合物を対数間隔での数種の濃度において、典型的には０゜１ ．１．０．１０および１００μＭの最終濃度において試験した。

分析物は下記の成分を含む： １μＭ　基質”Ｈ−ｃＧＭＰ。

５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ７，５，５ｍＭ塩化マグネシウム（Ｍ　ｇ　 Ｃ＋　り、０．５ｍｇ／ｍｌヘビ毒アルカリホスファターゼ分析は酵素の添加に よって反応を開始させ、一般的なホスホジェステラーゼ阻害剤である１０ｍＭイ ソブチルメチルキサンチンによって停止することにより行った。分析は室温にお いて２５分間実施し、基質の５〜１０％を加水分解させた。

次に、負に荷電した基質を陰イオン交換樹脂（ＡＧＩ−Ｘ８）への結合および遠 心分離又は濾過によってグアノシンから分離し、生成物をシンチレーション計数 によってカウントで数値化した。

阻害％＝１００−　［（化合物ｃｐｍ−ブランクｃｐｍ）／（対照ｃｐｍ−ブラ ンクｃｐｍ）Ｘ１００］活性はＩＣ５゜値、すなわち酵素活性を５０％阻害する ために必要な濃度として表わした。ｃＧＭＰ−ＰＤＥ　ＩＣ５ｏの結果を表■に 記載する。

式　ｃ　ＧＭＰ 本発明の抗高血圧化合物の範囲内のある化合物は、上記分析を用いて試験した場 合に、最適の抗高血圧活性を示さなかった。この化合物は式１．０ｃ式中、Ｘは Ｎであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は−ＣｔＨｒｓであり、ｎは１であり、Ｒ４は −（ＣＨＩ）ｔＮ　（ＣＨｓ）！である］で示される化合物である。

本発明をこのように説明してきたが、本発明が多くの点で変更可能であることは 明らかである。このような変更は本発明の要旨および範囲から逸脱するものと見 なすべきではなく、このような変更の全てが特許請求の範囲内に含まれる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　５年　３月　８日ニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式１．０の化合物、およびその薬学的に許容しうる塩および溶媒和物；▲数 式、化学式、表等があります▼ ［式中、 （Ａ）Ｘは、Ｎ−Ｒ３、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｒ３）２からなる群から選択され；（ Ｂ）Ｒ３は、 （１）アルキル； （２）アラルキル； （３）アリール； （４）置換アリール； （５）アルカリール； （６）アルキルヘテロアリール； （７）アリールオキシアルコキシアルキル；（８）−（ＣＨ２）■Ｒ１１［式中 、ａは１から６の整数であり、Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１２、−Ｒ １２および−Ｎ（Ｒ１２）２（ここでＲ１２は同−または異なり、アルキル、ア ルケニルおよびＨからなる群から選択される）からなる群から選択される］；お よび （９）−ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は、Ｈ、アルキル（ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２および ／またはハロゲンで置換されていてもよい）、アルカリール、アルケニルおよび ヘテロアリールからなる群から選択される］；からなる群から選択され、同一の 炭素原子上の２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく； （Ｃ）Ｒ１は、 （１）Ｈ； （２）アルキル； （３）アリール； （４）アルカリール； （５）アルケニル； （６）−Ｎ（Ｒ５）２［式中、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、アルキル（ＯＨ、ＳＨ 、ＮＨ２および／またはハロゲンで置換されていてもよい）、アリール、アルカ リール、アルケニル、ヘテロアリール、アルコキシおよびヒドロキシからなる群 から選択される］； （７）ヘテロアリール；および （８）置換アルキル； からなる群から選択され； （Ｄ）それぞれのｍについてのそれぞれのＲ２は、互いに独立に、（１）アルキ ル； （２）アルコキシ； （３）アリールオキシ； （４）アリール； （５）アラルキルオキシ； （６）Ｆ、Ｃ１、ＢｒおよびＩからなる群から選択されるハロゲン原子；（７） −Ｏ−ＣＯ−Ｒ６［式中、Ｒ６はアルキル（ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２および／または ハロゲンで置換されていてもよい）、アリール、アルカリール、アルケニルおよ びヘテロアリールからなる群から選択される］；（８）−Ｎ（Ｒ７）２［式中、 それぞれのＲ７は、互いに独立に、Ｈ、アルキル、アリールおよびＲ６Ｃ（Ｏ） −（ここでＲ６は上で定義したとおりである）からなる群から選択される］； （９）−ＯＨ； （１０）−ＣＨ２ＯＨ； （１１）−ＣＯＯＨ； （１２）−ＣＯＯＲ８［式中、Ｒ８アルキルおよびアリールからなる群から選択 される］； （１３）−ＳＯ３Ｈ； （１４）−ＳＯ２ＮＨＲ９［式中、Ｒ９はアルキル、アリールおよびＨからなる 群から選択される］； （１５）−ＰＯ３Ｈ； （１６）−ＰＯ（ＯＲ１０）２［式中、Ｒ１０はアルキルおよびアリールからな る群から選択される］； （１７）−ＯＰＯ３Ｈ； （１８）−ＯＰ（ＯＲ１０）２［式中、Ｒ１０は上で定義したとおりである］； および （１９）−ＣＦ３； からなる群から選択され； （Ｅ）ｍは０から４の整数であり；かつ（Ｆ）Ｒ４は、Ｈ、アミノアルキルおよ びヒドロキシアルキルからなる群から選択される］。 ２．Ｒ１がＨである、請求項１記載の化合物。 ３．ＸがＮＲ３［式中、Ｒ３は請求項１において定義したとおりである］である 、請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ２が、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＯＣＨ３； （３）−ＯＣＯＣＨ３； （４）−ＯＣＨ２−フェニル； （５）Ｃ１； （６）Ｆ； （７）Ｉ；および （８）−ＣＦ３； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ５．Ｒ３が、 （１）−ＣＨ３； （２）−Ｃ６Ｈ１３； （３）−Ｃ７Ｈ１５； （４）−ＣＨ２−フェニル； （５） ▲数式、化学式、表等があります▼ （８）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；および（９）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３ ； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ６．式中、 （Ａ）ＸはＮＲ３であり； （Ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル（ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２および／またはハロゲンで置 換されていてもよい）、アルカリール、アルキレンおよびヘテロアリールからな る群から選択され； （Ｃ）Ｒ２は、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＯＣＨ３； （３）−ＯＣＯＣＨ３； （４）−ＯＣＨ２−フェニル； （５）Ｃ１； （６）Ｆ； （７）Ｉ；および （８）−ＣＦ３； からなる群から選択され、ｍは０、１または２であり；（Ｄ）Ｒ３は、 （１）−ＣＨ３； （２）−Ｃ６Ｈ１３； （３）−Ｃ７Ｈ１５； （４）−ＣＨ２−フェニル； （５）▲数式、化学式、表等があります▼（６）フェニル； （７）▲数式、化学式、表等があります▼（８）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ Ｈ２；および（９）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３； からなる群から選択され； かつ、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項５記載の化合物。 ７．Ｒ１がＨである、請求項６記載の化合物。 ８．Ｒ４がアミノアルキル基である、請求項１記載の化合物。 ９．Ｒ４が−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項８記載の化合物。 １０．Ｒ１かＨであり、Ｒ２がアルキルである、請求項９記載の化合物。 １１．Ｒ２が−ＣＨ３である、請求項１０記載の化合物。 １２．明細書中の化合物の一覧表中の、式１．３から１．１６、１．１９、およ び１．２３から１．２５の化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化 合物。 １３．明細書中の化合物の一覧表中の、式１．２４および１．２５の化合物から なる群から選択される、請求項１記載の化合物。 １４．式中、 （Ａ）ＸはＣ（Ｒ３）２であり； （Ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル（ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２および／またはハロゲンで置 換されていてもよい）、アルカリール、アルキレンおよびヘテロアリールからな る群から選択され； （Ｃ）Ｒ２は、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＯＣＨ３； （３）−ＯＣＯＣＨ３； （４）−ＯＣＨ２−フェニル； （５）Ｃ１； （６）Ｆ； （７）Ｉ；および （８）−ＣＦ３； からなる群から選択され、ｍは０、１または２であり；かつ（Ｄ）Ｒ３は、 （１）−ＣＨ３； （２）−Ｃ６Ｈ１３； （３）−Ｃ７Ｈ１５； （４）−ＣＨ２−フェニル； （５）▲数式、化学式、表等があります▼（６）フェニル； （７）▲数式、化学式、表等があります▼（８）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ Ｈ２；および（９）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 １５．Ｒ１がＨである、請求項１４記載の化合物。 １６．式中、 （Ａ）ＸはＯまたはＳであり； （Ｂ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル（ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２および／またはハロゲンで置 換されていてもよい）、アルカリール、アルキレンおよびヘテロアリールからな る群から選択され； （Ｃ）Ｒ２は、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＯＣＨ３； （３）−ＯＣＯＣＨ３； （４）−ＯＣＨ２−フェニル； （５）Ｃ１； （６）Ｆ； （７）Ｉ；および （８）−ＣＦ３； からなる群から選択され、ｍは０、１または２であり；（Ｄ）Ｒ３は、 （１）−ＣＨ３； （２）−Ｃ６Ｈ１３； （３）−Ｃ７Ｈ１５； （４）−ＣＨ２−フェニル； （５）▲数式、化学式、表等があります▼（６）フェニル； （７）▲数式、化学式、表等があります▼（８）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ Ｈ２；および（９）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 １７．Ｒ１がＨである、請求項１６記載の化合物。 １８．式中、 （Ａ）ＸはＮＲ３であり； （Ｂ）Ｒ１は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；（Ｃ）Ｒ２は−ＣＨ ３であり、ｍは０または１であり；（Ｄ）Ｒ３は、 （１）−Ｃ６Ｈ１３； （２）−Ｃ７Ｈ１５；および （３）−ＣＨ２−フェニル； からなる群から選択され；かつ （Ｅ）Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１記載の化合物。 １９．Ｒ４が−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１記載の化合物の マレイン酸塩。 ２０．有効量の請求項１記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬 組成物。 ２１．治療を必要とする患者のウイルス感染を治療する方法であって、有効量の 請求項１記載の化合物を前記患者に投与することからなる方法。 ２２．治療を必要とする患者の高血圧症を治療する方法であって、抗高血圧症に 有効量の請求項８記載の化合物を前記患者に投与することからなる方法。 ２３．請求項１において定義された式１．０の化合物の製造方法であって、以下 の（ａ）から（Ｃ）； （ａ）式１．０の化合物［式中、Ｒ１は水素原子である］を製造するために、対 応する式２．３の３−エステル化カルボン酸化合物を適当な水素化物還元試薬に より還元する： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４およびｍは、請求項１で定義したとおりであり、Ｒ１４ はアルキル基である］； （ｂ）式１．０の化合物［式中、Ｒ４はヒドロキシアルキルまたはアミノアルキ ルであり、Ｒ１は請求項１において定義したとおりである］を製造するために、 式Ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、式ＢのＲ４＊は低級アルキル基であり、Ｒ■はＣＨＯである］の化合物 を、過剰のアルコールＲ４ＯＨ［ここでＲ４はアミノアルキルまたはヒドロキシ アルキルである］の溶液中でＲ４Ｏ−を用いて求核置換により反応させる；およ び（ｃ）請求項１において定義した式１．０の化合物［式中、Ｒ１はアルキル基 である］を製造するために、工程（ａ）において定義した式２．３の化合物を、 適当な溶媒の溶液中で金属アルキル試薬を用いて反応させる；のいずれかの工程 を含む方法。 ２４．ウイルス疾患を治療するための、請求項１記載の化合物の使用。 ２５．ウイルス疾患治療用の薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使 用。 ２６．請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合す ることからなる、医薬組成物の製造方法。