JP5026633B2 - 細胞増殖の阻害のための置換ビスインドリルマレイミド類 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I):
【0002】
【化6】
【0003】
〔式中、
R1は、水素であり、かつR2は、メチルであるか、又は
R1は、メチルであり、かつR2は、水素であるか、又は
R1は、ヒドロキシメチルであり、かつR2は、メチルである〕で示される化合物、及びその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ又は薬剤学的に許容しうる塩に関する。
【0004】
式(I)の化合物は、抗増殖活性を有しており、特に、これらは、細胞周期のG2/M相において細胞分裂を阻害し、そして一般に「G2/M相細胞周期」インヒビターと呼ばれる。
【0005】
式(I)の化合物は、USP5,057,614の式(I)に包含されるが、群として、又は個々に、具体的に開示されてはいない。更に、本発明の化合物の上述の活性は、USP5,057,614ではどこにも開示されておらず、また明らかにされてもいないため、これは驚くべきことである。
【0006】
上記式(I)は、以下の3つの化合物を含むことを特徴とする:
【0007】
【化7】
【0008】
「薬剤学的に許容しうるプロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、又は加溶媒分解(ソルボリシス)により、いずれかの式(I)の化合物又は該化合物の薬剤学的に許容しうる塩に変換しうる化合物を意味する。
【0009】
式(I)の化合物、及び該化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、以下のスキームに表される反応により調製される。これらの化合物それぞれの合成は、実施例1〜3にも記載される。
【0010】
化合物(I−1)は、(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−オキソ−アセチルクロリド(3)を〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1H−インドール−3−イル〕−3−エタンイミド酸1−メチル−エチルエステル塩酸塩(7)と反応させて、反応生成物を塩基で処理することにより調製できる。
【0011】
化合物(I−2)は、(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−アセチルクロリド(17)を〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル〕−3−エタンイミド酸1−メチル−エチルエステル塩酸塩(19)と反応させて、反応生成物を塩基で処理することにより調製できる。
【0012】
化合物(I−3)は、(1−メトキシメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−アセチルクロリド(10)を(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−3−エタンイミド酸1−メチルエチルエステル塩酸塩(15)と反応させて、反応生成物を酸で処理することにより調製できる。
【0013】
【化8】
【0014】
【化9】
【0015】
【化10】
【0016】
本発明の化合物の抗増殖活性は、以下に証明される。これらの効果は、本化合物が、癌、特に固形腫瘍を処置するのに有用であることを示している。
【0017】
エストロゲン受容体陰性上皮乳癌株(MDA−MB−435)をアメリカン・タイプ・セル・カルチャー・コレクション(American Type Cell Culture Collection)(ATCC;ロックヴィル、メリーランド州)から購入して、ATCCが推奨する培地で増殖させた。これらの細胞の増殖に及ぼす試験化合物の効果の分析のために、細胞を、96ウェル組織培養プレート(「試験プレート」)中に1ウェル当たり2000細胞で培養し、5%CO2にして37℃で一晩インキュベートした。翌日、試験化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、10mMストック溶液を得た。各化合物を滅菌蒸留水で1mMに希釈し、次に十分な量の培地を含む96ウェル「マスタープレート」の三重測定ウェル(triplicate well)に加えて、40μMの最終濃度を得た。化合物は、「マスタープレート」中で培地に連続希釈した。希釈化合物の1/4最終容量を二重測定「試験プレート」(duplicate "test plates")に移した。DMSOを「対照細胞」の列に加えて、各ウェルのDMSOの最終濃度が、0.1%になるようにした。「試験プレート」をインキュベーターに戻して、試験化合物添加の3日後、1つの「試験プレート」を以下に記載されるように分析した。同様に、試験化合物添加の5日後、第2の「試験プレート」も以下に記載されるように分析した。
【0018】
3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド(トリアゾリルブルー;MTT)を各ウェルに加えて、1mg/mlの最終濃度を得た。次にプレートを37℃で3時間インキュベートした。次いでMTT含有培地を除去して、100%エタノール50μlを各ウェルに加えて、生じたホルマザン代謝物(formazan metabolite)を溶解した。完全な溶解を保証するために、室温で15分間プレートを振とうした。吸光度は、マイクロタイタープレートリーダー(モレキュラー・ダイナミクス(Molecular Dynamics))で650nmを参照しながら570nmの波長で読みとった。阻害パーセントは、全てのウェルからブランクを差し引き、次に各試験三重測定の平均吸光度を対照の平均で割ったものを1.00から差し引いて計算した。阻害濃度(IC50及びIC90)は、阻害パーセントに対する濃度の対数プロットの線形回帰から決定した。
【0019】
結腸腺癌株SW480及び結腸癌株HCT−116もATCCから入手して、以下の修飾を加えた、上に与えられたものと同じプロトコールにより試験した。細胞株SW480は、1ウェル当たり1000細胞で培養して、試験化合物添加の6日後に分析した。細胞株HCT−116は、1ウェル当たり750細胞で培養して、試験化合物添加の4日後に分析した。MTT分析に関しては、MTT含有培地の吸引の前にプレートを1000rpmで5分間遠心分離して、100%エタノール100μlを使用してホルマザンを溶解した。
【0020】
前述のインビトロ試験の結果は、以下の表I〜IIIに示される。
【0021】
【表1】
【0022】
【表2】
【0023】
【表3】
【0024】
細胞周期進行に及ぼす化合物の効果の分析のために、MDA−MB−435細胞(ATCC;ロックヴィル、メリーランド州)は、以下の増殖培地〔RPMI1640+10%熱不活化ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン及び50U/mlペン−ストレップ(pen-strep)(全てギブコ社(GIBCO/BRL)ゲーサーズバーグ、メリーランド州:から)〕中で10cmシャーレ当たり1×106細胞/10mlで培養した。細胞は、5%CO2にして37℃で一晩インキュベートした。翌日、100%DMSO溶液中の試験すべき化合物それぞれ10μlを、個々のシャーレに加えて、1/1000×最終濃度のストック溶液を得た。更に、100%DMSO10μlを対照シャーレに加えた。全てのプレート中のDMSOの最終濃度は、対照を含めて0.1%であった。プレートをインキュベーターに戻した。
【0025】
次に、種々の時点で、各プレート中の培地を50ml遠心分離管に取り出した。次いでシャーレ中に残っている細胞層を、リン酸緩衝化食塩水(PBS;ギブコ社(GIBCO/BRL))5mlで洗浄した。PBSを取り出して、適切なチューブで培地と合わせた。細胞を37℃で5分間トリプシン処理し、この溶液を回収して、適切なチューブ中で培地及びPBSと合わせた。次にチューブを1200rpmで5分間遠心分離した。上清を除去し、チューブをたたいてペレットを分散させ、次に穏やかに渦流撹拌しながら冷70%エタノール5mlを加えることにより、細胞を固定した。次いで細胞を−20℃で24時間以上貯蔵した。
【0026】
細胞含有チューブを冷凍庫から取り出して、室温で20〜30分間放置した。このチューブを3000rpmで5分間遠心分離した。上清を除去し、ペレットをPBS5mlで洗浄して、チューブを上記のように遠心分離した。続いて、上清を除去して、ペレットをPBS0.5mlに再懸濁した。次に、RNアーゼA(RNAseA)(PBS中1mg/ml)0.5mlを各チューブに加えて、チューブを37℃で15分間インキュベートした。ヨウ化プロピジウム(propidium iodide)(シグマ(Sigma)、セントルイス、ミズーリ州)(PBS中1mg/ml)100μlを各チューブに加えて、次にチューブを室温で2〜3分間インキュベートした。それぞれの生じた溶液は、フィルターキャップチューブ(ベクトンディッキンソン(Becton Dickinson)、サノゼ、カリフォルニア州、#2235)を通した。
【0027】
試料は、ファックソート(FACSort)装置(ベクトンディッキンソン(Becton Dickinson))で、製造業者のセルクエスト(CellQUEST)プログラムを使用して読み取り、製造業者のモードフィット(ModFIT)ソフトウェアで分析した。この測定は、以下の相:G0/G1、DNA合成(S)及びG2/M相のそれぞれにおける、細胞のパーセントの指標を提供する。
【0028】
試験化合物I−1、I−2及びI−3添加の1日後に分析した細胞周期進行実験の結果は、以下の表IVに要約される。
【0029】
【表4】
【0030】
上記表I〜IVに要約される結果は、化合物I−1、I−2及びI−3が、抗増殖活性を有すること、具体的には、細胞周期のG2/M相における細胞の蓄積を引き起こすことを証明している。
【0031】
上記式(I)のピロール及びそれらの前述の塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができ、これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。これらはまた、例えば、坐剤の形態で直腸内に、又は例えば、注射液の形態で非経口的に投与することができる。
【0032】
医薬製剤の製造には、これらの化合物を、治療的に不活性な無機又は有機担体と一緒にして処方することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール類である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には一般に担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造用の適切な担体は、水、ポリオール類、サッカロース、転化糖及びグルコースである。注射用の適切な担体は、水、アルコール類、ポリオール類、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤であり、坐剤用の適切な担体は、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体ポリオールである。
【0033】
本医薬製剤はまた、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝化剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療的に有用な物質を含んでもよい。
【0034】
上述のように、式(I)のピロール類及びそれらの前述の塩は、腫瘍学的疾患の治療又は制御において使用することができる。用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら各特定症例における個々の要求に適合させる。一般に、体重約70kgの成人のヒトへの経口又は非経口投与のケースでは、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約5,000mg、更に好ましくは約1000mgまでの1日用量が適しているが、必要があれば上限は超えてもかまわない。この1日用量は、単回用量として、又は分割用量で投与することができるか、あるいは非経口投与のためには、連続的な点滴として投与してもよい。
【0035】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【0036】
実施例1
3−(1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(I−1)の調製
A.1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール(2)
乾燥したジメチルホルムアミド(「DMF」)30ml中のNaH(油中60%分散液)0.33g(8.3mmol)のスラリーに、市販の6−ニトロ−1H−インドール(1)0.973g(6.00mmol)を0〜5℃で10分間かけて加えた。同温度で1時間撹拌後、ヨウ化メチル0.75ml(12.1mmol)を加えて、混合物を同温度で30分間、次に室温で1時間撹拌し、氷及び水中に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して、濃縮し、1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール(2)0.814g(77.5%)を黄色の固体として得た。この物質を精製することなく使用した。
【0037】
B.(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−オキソ−アセチルクロリド(3)
エーテル40ml中の1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール(2)1.33g(7.55mmol)の溶液に、塩化オキサリル1.5ml(17.2mmol)を0〜5℃でアルゴン下加えた。沈殿物が生成した。3時間撹拌後、生じた固体を濾過し、エーテル少量で洗浄して、乾燥し、(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−オキソ−アセチルクロリド(3)1.9g(95%)を黄色の固体として得た。この物質を精製することなく使用した。
【0038】
C.〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1H−インドール−3−イル〕−アセトニトリル(6)
上記サブパートAの手順を用いる、DMF 115ml中での市販の(1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(5)10.2g(65mmol)とトリメチルアセチルクロリド8.7ml(71mmol)及び塩基としてのNaH(油中60%分散液)3.4gとのN−アルキル化反応により、クロマトグラフィー精製後、〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1H−インドール−3−イル〕−アセトニトリル(6)6.6g(38.7%)を黄色の油状物として得た。
【0039】
D.〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1H−インドール−3−イル〕−3−エタンイミド酸1−メチルエチルエステル塩酸塩(7)
2−プロパノール105ml中の上記工程Cからの〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1H−インドール−3−イル〕−アセトニトリル(6)6.6g(27.5mmol)のスラリーに、塩化アセチル40ml(0.563mol)を0〜5℃で20分間かけて滴下により加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、残渣を酢酸エチル約75mlで希釈し、蒸気浴で15分間加熱し、冷却して冷凍庫に入れた。沈殿物を濾過して、乾燥し、〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1H−インドール−3−イル〕−3−エタンイミド酸1−メチルエチルエステル塩酸塩(7)6.0g(65.0%)を白色の固体として得た。
【0040】
E.3−〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1H−インドール−3−イル〕−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(4)
塩化メチレン80ml中の上記工程Bからの(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−オキソ−アセチルクロリド(3)1.25g(4.69mmol)及び上記工程Dからの〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1H−インドール−3−イル〕−3−エタンイミド酸1−メチルエチルエステル塩酸塩(7)1.6g(4.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン2.6ml(18.65mmol)を0℃でアルゴン下に加えた。同温度で30分間撹拌後、反応混合物を次に室温で3.5時間撹拌して、更に塩化メチレンで希釈した。有機相を水、0.5N HCl溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して、濃縮し、泡状物3.01gを得た。この物質をトルエン50mlに溶解して、p−トルエンスルホン酸987.9mg(5.19mmol)で0℃で処理した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して、濃縮し、粗生成物3.9gを得た。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー精製によって、3−〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1H−インドール−3−イル〕−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(4)1.7g(77%)を橙色の固体(融点>146℃、分解を伴う)として得た。MS:(M+)、m/z 470。
【0041】
F.3−(1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(I−1)
メタノール60ml中の上記工程Eからの3−〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−1H−インドール−3−イル〕−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(4)1.7g(3.61mmol)を、メタノール中のNaOCH3の1.6モル溶液5.6ml(8.96mmol)で処理した。反応液を室温で1時間撹拌し、2N−HCl/氷に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥して、濃縮し、クロマトグラフィー精製後、3−(1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(I−1)394.7mg(28%)を赤色の固体(融点>280℃)として得た。MS:(M+)、m/z 386。
【0042】
実施例2
3−(1−ヒドロキシメチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(I−3)の調製
A.1−メトキシメチル−1H−インドール(9)
実施例1、工程Aの手順を用いる、DMF 22ml中での市販のインドール(8)1.17g(10mmol)とクロロメチルメチルエーテル1ml(13.1mmol)及び塩基としてのNaH(油中60%分散液)0.48g(12mmol)とのN−アルキル化反応により、クロマトグラフィー精製後、1−メトキシメチル−1H−インドール(9)1.4g(86.9%)を無色の油状物として得た。
【0043】
B.(1−メトキシメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−アセチルクロリド(10)
実施例1、工程Bの手順を用いる、エーテル3.5ml中での上記工程Aからの1−メトキシメチル−1H−インドール(9)0.23g(1.43mmol)と塩化オキサリル0.25ml(2.86mmol)との反応によって、(1−メトキシメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−アセチルクロリド(10)0.174g(48.5%)を黄色の固体として生成した。この物質を精製することなく使用した。
【0044】
C.(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(13)
アセトニトリル450ml中の6−ニトログラミン(12)〔Jackson B. Hester J. Org. Chem., 29:1158 (1964)〕44.27g(0.204mol)の撹拌溶液に、ヨウ化メチル44.59g(0.31mol)を0〜5℃で1時間かけて加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に水225ml中のシアン化ナトリウム26.6g(0.543mol)の溶液を直ちに加えた。反応混合物を32℃で一晩加熱し、室温に冷却して、生成物を酢酸エチル全部で800mlで3回及び水300mlで抽出した。合わせた抽出物を水、1N HCl溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空で留去した。橙褐色の残渣(41.3g)を温酢酸エチル200mlに溶解して、シリカゲルの小さいパッドを通して、溶媒の留去後、(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(13)28.9g(70.4%)を黄色の固体として生成した。
【0045】
D.(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(14)
粉末炭酸カリウム65.5g(0.474mol)を、ジメチルホルムアミド230ml中の上記工程Cからの(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(13)28.9g(0.143mol)の溶液に室温で加えた。懸濁液を40分間撹拌し、次にヨウ化メチル25.48g(0.179mol)を65分間で滴下により加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を冷却して、水全部で600ml中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、水少量で洗浄して、一定重量に達するまで無水リン酸で乾燥した。この手順により、(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(14)30.4g(95.4%)を得て、これを更に精製することなく使用した。
【0046】
E.(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−3−エタンイミド酸1−メチルエチルエステル塩酸塩(15)
HClガス流を、2−プロパノール1000ml中の上記工程Dからの(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(14)82g(0.382mol)の撹拌懸濁液中に0〜10℃でバブリングした。HCl約350gを添加後、沈殿物が生成するまでエーテルを反応混合物に加えた。固体を回収し、エーテルで洗浄して真空で乾燥し、(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−3−エタンイミド酸1−メチルエチルエステル塩酸塩(15)102g(85.7%)を得た。
【0047】
F.3−(1−メトキシメチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(11)
実施例1、工程Eの手順を用いる、塩化メチレン95ml中での上記工程Bからのオキソアセチルクロリド(10)1.3g(5.17mmol)と上記工程Eからの(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−3−エタンイミド酸1−メチルエチルエステル塩酸塩(15)1.7g(5.45mmol)との縮合反応により、3−(1−メトキシメチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(11)1.08g(48.5%)を橙色の固体(融点>250℃、分解を伴う)として得た。MS:(M+)、m/z 430。
【0048】
G.3−(1−ヒドロキシメチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(I−3)
THF 65ml中の上記工程Fからの3−〔1−(メトキシメチル)−1H−インドール−3−イル〕−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(11)727.5mgの溶液を、2N HCl約40mlで処理した。反応混合物を5時間還流し、冷却して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥して、溶媒を留去し、橙色の固体を得た。この物質のクロマトグラフィー精製により、3−(1−ヒドロキシメチル−1H−インドール−3−イル)−4−(1−メチル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(I−3)123.3mgを赤色の固体(融点210〜213℃)として得た。MS:(M+)、m/z 416。
【0049】
実施例3
3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(I−2)の調製
A.(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−アセチルクロリド(17)
実施例1、工程Bの手順を用いる、エーテル120ml中での市販の1−メチル−1H−インドール(16)6ml(47mmol)と塩化オキサリル8ml(92mmol)との反応により、(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−アセチルクロリド(17)7.6g(73.2%)を黄色の固体として生成した。この物質を精製することなく使用した。
【0050】
B.〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル〕−アセトニトリル(18)
実施例1、工程Aの手順を用いる、DMF 8ml中での実施例2、工程Cからの6−ニトロ−1H−インドリル−3−アセトニトリル(13)とトリメチルアセチルクロリド0.3ml(2.44mmol)及び塩基としてのNaH(油中60%分散液)70.8mg(1.77mmol)とのN−アルキル化反応により、クロマトグラフィー精製後、〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル〕−アセトニトリル(18)287.7mg(43.2%)を黄色の油状物として得た。
【0051】
C.〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル〕−3−エタンイミド酸1−メチルエチルエステル塩酸塩(19)
HClガス流を、2−プロパノール90ml中の上記工程Bからの〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル〕−アセトニトリル(18)1.45g(5.08mmol)の一定撹拌懸濁液中に0〜5℃でバブリングした。反応混合物を室温で21時間撹拌した。溶媒を真空で留去して、黄色の固体(19)1.95g(100%)を得た。この物質を更に精製することなく使用した。
【0052】
D.3−〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル〕−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(20)
実施例1、工程Eの手順を用いて、上記工程Aからのオキソアセチルクロリド(17)1.1g(4.96mmol)を、塩化メチレン120ml中で上記工程Cからの〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル〕−3−エタンイミド酸1−メチルエチルエステル塩酸塩(19)1.95g(5.08mmol)及びトリエチルアミン2.1ml(17.94mmol)と反応させて、生じた生成物をトルエン80ml中のp−トルエンスルホン酸一水和物1.1g(5.78mmol)で処理して、3−〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル〕−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(20)1.3g(62.1%)を橙色の固体(融点>245℃、分解を伴う)として得た。MS:(M+)、m/z 470。
【0053】
E.3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(I−2)
実施例1、工程Fの手順を用いる、メタノール65ml中での上記工程Dからの3−〔1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル〕−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(20)1.3g(2.76mmol)とNaOCH3の1.6モル溶液4.3ml(6.88mmol)とのN−脱保護反応により、酢酸エチル及びヘキサンからの結晶化後、3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン(I−2)300.6mg(28.1%)を赤色の固体(融点>260℃)として得た。MS:(M+)、m/z 386。
【0054】
実施例4
錠剤処方
【0055】
【表5】
【0056】
製造法:
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで15分間混合した。
2.工程1からの混合粉末を20%ポビドンK30溶液(品目4)で造粒した。
3.工程2からの顆粒を50℃で乾燥した。
4.工程3からの顆粒を適切な粉砕装置に通した。
5.工程4の粉砕した顆粒に品目5を加えて、3分間混合した。
6.工程5からの顆粒を適切な圧力で圧縮した。
【0057】
実施例5
カプセル剤処方
【0058】
【表6】
【0059】
製造法:
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで15分間混合した。
2.品目4及び5を加えて、3分間混合した。
3.適切なカプセルに充填した。
【0060】
実施例6
注射用液剤/乳剤の調製
【0061】
【表7】
【0062】
製造法:
1.品目1を品目2に溶解した。
2.品目3、4及び5を品目6に加えて、分散するまで混合し、次いで均質化した。
3.工程1からの溶液を工程2からの混合物に加えて、分散液が半透明になるまで均質化した。
4.0.2μmフィルターで無菌濾過して、バイアルに充填した。
【0063】
実施例7
注射用液剤/乳剤の調剤
【0064】
【表8】
【0065】
製造法:
1.品目1を品目2に溶解した。
2.品目3、4及び5を品目6に加えて、分散するまで混合し、次いで均質化した。
3.工程1からの溶液を工程2からの混合物に加えて、分散液が半透明になるまで均質化した。
4.0.2μmフィルターで無菌濾過して、バイアルに充填した。
Claims (7)
- 抗腫瘍薬剤として使用するための、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- 固形腫瘍の処置のための、請求項5記載の医薬組成物。
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