TW539676B - Substituted pyrroles - Google Patents
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Description
539676 Α7 Β7 五、發明說明(1 ) 本發明係有關於具下式的經取代峨哈 Η
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1爲氫及R2爲甲基,或 R1爲甲基及R2爲氫,或 R1爲羥甲基及R2爲甲基 與其醫藥上可接受前軀藥或醫藥上可接受鹽類。 式I化合物具有抗增殖活性,更特而言之,— 胞周期中G2/M相的細胞分裂,並且通常 H可抑制" 期,,抑制劑。 .、吊馬咖相導 υ·§·Ρ· 5,057,614中所述之式I涵蓋本發明之式〗化合物,令 未特別地揭示做爲一基團或個別地揭示。除此之外,本養 明化合物於上文提及的活性並未在任「何地方揭示或在US]F 5 ’ 0 5 7,6 14中爲顯而易知,因此係爲令人驚訏地。 上述之式I包含下列三種化合物: Η
Μ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ---—訂,---------· 539676 醫藥上可接受前軀藥”意爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明說明(2 Η
1-2 Η
1-3 種化合物可在生理條件 轉換、或利用加溶劑分解成爲式I的任何化合物,或成= 化合物之醫藥上可接受鹽。 馬琢 式I化合物與該化合物之醫藥上可接受鹽類之製備係利用 於下列示意圖中所示之反應。每一個這些化合物的合、 述於實施例1 - 3。 .化合物1-1之製備係藉由(1-甲基-6-硝基嗓-^基卜氧 基乙酿鼠(3)與[1-(2,2-二甲基丙醮基丨嗓-3-基]-3乙某 亞胺酸1-甲基乙基酯氯化氫鹽(7)反應且使用鹼處\里'該反^ 產物。 ^ 〜 化合物1-2之製備係藉由(1-甲基_1H-吲哚_3-基)_氧基乙酿 氣(17)與[1-(2,2-二甲基丙醯基)-6-硝基-IK、卜朵3 3 ^ 基亞胺酸1-甲基乙基酯氯化氫鹽(19)反應且使用鹼處 1理核反 應產物。 化合物1-3之製備係藉由(1-甲氧基甲基基广氧 -5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X·297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
539676 A7 B7 五、發明說明(3 基乙醯氯(10)與(1-甲基-¢-硝基-1H-吲哚-3-基)-3 -乙基亞胺 酸1 -甲基乙基酯氯化氫鹽(15)反應且使用鹼處理該反應產物。 示意圖1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
539676 A7 B7 五、發明說明(4
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 539676 A7 B7 五、發明說明(5 TF意圖3
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539676 A7 -------B7 五、發明說明(6 ) 本發明化合物之抗增殖活性將於下文中示範。這些效應説 明此等化合物有用於治療癌症,特別是固體腫瘤。 賭自美國類型細胞培養收藏(ATCc ; R〇ckvine,MD)之雌 激素文體陰性乳房上皮癌細胞株(MDA-MB-435)在ATCC所 建議4培養基中成長。爲分析測試化合物對這些細胞生長 之效應’細胞在9 6井之組織培養盤(”測試盤,,)以每井置入 2000個細胞,而且在37〇c下以5% c〇2培育一夜。次日,測 試化合物落解於100%二甲基亞颯(DMS〇)以生成1〇 mM母 液。每個化合物以無菌蒸餾水稀釋至1 mM,然後重複三次 地加至占有足夠里培養基之9 6井,,主盤”(master piate)以得 到最終;辰度爲40 # Μ。該等化合物連續地以”主盤”内之培養 基稀釋。經稀釋化合物之四分之一最終體積重複二次地轉 移至’’測試盤”。DMS〇加至一行以爲,,控制組細胞,,,使 DMS0在每個井的最終濃度爲0.1%。’,測試盤”置回培育器 内,且在加入測試化合物三天後,一個"測試盤"依下文中 所述者分析。同樣地,在加入測試化合物五天後,第二個,, 測試盤”亦依下文中所述者分析。 溴化3-(4,5-二甲基噻唑基)_2,5-二苯基-2H-四唑鑕(噻唑 基藍;MTT)加至每個井以得到1毫克/毫升的最終濃度。該 盤然後在3 7 C培育3小時。然後含]VITT之培養基移除且5 〇微 升之100%乙醚加至每個井内以溶解所得之甲臢代謝物。爲 了確定完全溶解,該盤在室溫下振盪丨5分鐘。吸光度在以 ό5〇笔微米之波長爲參考値下於570毫微米由微計量盤讀取 器(Molecular Dynamics製)中讀取。抑制百分率之計算係藉 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I:----------^------^----------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 539676 A7 B7 五、發明說明(7 ) 由從所有井中減去空白試驗,然後由丨.00減去每次測試中重 複三次之平均吸光度除以控制組平均値之數。抑制濃度(Ic 和IC%)係由濃度對抑制百分率對數圖的線性回歸中測定。 結腸腺癌細胞株S W480和結腸癌細胞株HCT-116亦可得自 ATCC且依據上述提及之相同方式但以下列之修飾測試。細 胞株SW480以每井置入1〇〇〇個細胞平板培養且在加入該測試 化合物六天後分析。細胞株HCT-116以每井置入750個細胞 平板培養且在加入該測試化合物四天後分析。對於MTT之 分析,該等盤在抽取含MTT培養基之前於1〇〇〇 rpm下離心5 分鐘,且以100%乙醇溶解曱賸。上述之活體外測試結果示 於下列表I-III。
表I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^------Tltl--------^^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 細胞株HCT-116之抗增殖活性 化合物 IC5〇(//M) 化合物1-1 0.171 化合物I-3 0.231 化合物1-2 1.661 *至少三種分開實驗之平均値 -10- 細胞株MDA-MB-435之抗增殖活性 化合物 IC5〇(^M) 化合物1-1 0.031 化合物1-3 0.051 化合物1-2 0.61 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1
至少三種分開實驗之平均値 表II 539676 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(8 )
表III 細胞株HCT-11 6之抗增殖活性 化合物 IC5〇(^M) 化合物I-1 0.20* 化合物1-3 0.22* 化合物1-2 1.86* *至少三種分開實驗之平均値 爲了分析化合物在細胞周期發展之效應,MDA-MB-435細 胞(ATCC ; Rockville,MD)在下列之成長培養基中在每1 〇公 分碟置入1父106細胞/10毫升平板培養:1^]^1 1640+10%熱 不活化之胎牛血清,2 mM之L -穀胺醯胺和50 U/毫升筆型鏈 球菌(pen-strep)(全得自 GIBCO/BRL,Gaithersburg,MD)。 細胞在37 C下以5% C02培育一夜。次日,在每一個在1⑼〇/〇 DM S Ο;谷液中之欲測试化合物1 〇微升加至個別的盤内以得 到1/1000χ最終濃度之母液。除此之外,將1 〇微升之 DMSO加至控制組盤。DMSO之最終濃度在所有盤中,且包 括控制組,爲〇· 1 %。那些盤被置回培育箱。 後來’在不同段的時間下,每個盤内的培養基移至5 〇亳 升離心管。殘留在盤内之細胞層以5毫升磷酸酯緩衝鹽水 (phosphate buffered saline,PBS ; GIBCO/BRL·)清洗。移出 PBS且與存在於適當試管内的培養基合併。細胞在37τ下騰 蛋白酶化5分鐘,再收集溶液並且與存在於適當試管内的培 養基和PBS合併。這些試管然後在丨2〇〇 rpin下離心5分鐘。 細胞之固定係藉由除去上澄清液,輕打試管以分散圓球 體,然後在緩慢旋轉下加入5毫升之70%冷乙醇。細胞然後 在-20°C下儲存超過2 4小時。 -11 - -----------裝------;--訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 釐I公 I297 X 10 2 /IV 格 規 4 )A S) N (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 539676 Λ7 B7 五、發明說明(9 ) 含細胞之試管由冰庫中取出且放置在室溫達2〇_3〇分鐘。 接著試管在3000 rpm下離心5分鐘。移除上澄清液,圓球體 以5笔升PBS清洗,且試管依上述方法離心。後來,移除上 澄清液,且圓球在〇_5毫升PBS内再次懸浮。之後,〇5毫升 RNAseA(l毫克/毫升於pbs中)加至每支試管,及試管在37°c 下i口同1 5为1里〇 1 〇〇极升之石典化普比鑌(ρΓ〇ρidium i〇(jide)(購 自Sigma,St. Louis,M0)( 1毫克/毫升於pbs中)加至每枝試 管’及試管在室溫下培育2 - 3分鐘。所得到之每個溶液通經 盍形過濾管(購自 Becton Dickinson,San Jose,CA,#2335)。 樣品在FACSort儀器(購自Becton-Dickinson)中使用廠商之 CellQUEST程式讀取,且使用廠商之M〇dFI1^體分析。此 測量對每一個下列相的細胞百分率提供説明:G〇/G 1,DNA 合成(S)和G2/M相。 在加入測試化合物1-1,1-2及1-3 —天之後,細胞周期發展 實驗的分析結果概述於下列之表IV。
表IV 測試化合物於細胞周期之效果 化合物 濃度 在每個細胞周期相中之細胞% G1 S G2/M DMSO 0.1% 43.93% 41.08% 14.99% 化合物I 0.1 u Μ 8.27% 25.21% 66.52% 化合物I 0.03 ^ Μ 45.30% 34.67% 20.03% 化合物I 0.01 44.95% 41.04% 14.00% 化合物1-3 0.3 μ Μ 1.11% 24.99% 73.90% 化合物1-3 0.1 //Μ 15.54% 24.06% 60.40% 化合物1-3 0.03^Μ 45.45% 38.06% 16.50% 化合物1-2 10^Μ 10.41% 35.25% 54.34—% 化合物1-2 3μΜ 3.26% 48.75% 47.99% 化合物1-2 1 μ Μ 27.21% 30.19% 42.60% -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂,--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539676 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(1〇 ) 上文中概述於表I-IV之結果可説明化合物LI,和“具 有抗增殖活性;更特而言之,它們在細胞周期之g2/m相中 造成細胞累積。 、^文中式I吡咯及其等之鹽類可做爲藥物,例如口服給藥 <醫藥配製物形式,或例如錠劑,經包覆錠劑,糖衣錠, 硬或軟明膠膠囊,溶液,乳液或懸浮液形式。它們也能做 馬例如栓劑形式之直腸給藥,或做爲例如注射溶液形式之 非經腸給藥。 對方;醫藥配製物之產品,這些化合物可與治療上惰性,無 機或有機載體一起配製。錠劑,經包覆錠劑,糖衣錠,及 硬明膠膠囊之載體可使用乳糖,玉米殿粉或其衍生物,滑 石,^體酸或其鹽類。軟明膠膠囊的適當載體爲植物油 頒,蠟,脂肪,半固態或液態多元醇類。然而,依活性物 質之性質而定,對於軟明膠膠囊通常不需要載體。對於溶 液和糖漿產品的適當載體爲水,多元醇類,蔗糖,反轉糖 和葡萄糖。對於注射液的適當載體爲水,醇類,多元醇 、丨員甘/由,植物/由類,鱗脂類和界面活性劑,對於检劑的 適當載體爲天然或硬化之油類,蠟,脂肪和半液態多元醇 類。 醫藥配製物亦可含有防腐劑,溶解劑,穩定劑,濕潤劑, 礼化劑,增甜劑,染色劑,調味劑,改變滲透壓之鹽類, 緩衝劑,塗料或抗氧化劑。它們仍可能含有其他的治療性 有價値物質。 如同於上述者,式〗之吡咯和它們的鹽類能用於治療或控 13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) ------------裝------^—訂: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線0- 539676 A7 五、發明說明(11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 制腫瘤疾病。劑量能在寬範圍之内改變,且在每個特別案 例下當然能調整至個別的需求。一般而言,對於體重約7 〇 △斤之成年人類口服或腸外給藥的情形下,雖然所說明之 上限可能超過,每日劑量適當地爲約丨〇毫克至約1〇,〇⑼毫 克,較佳由約200毫克至約5,000毫克,更佳爲至约1〇〇〇毫 克。每日劑量之投給可爲單一劑量或分開劑量,或對於腸 外給藥時可使用連續輸送投予。 下列實施例用於説明本發明。 f施例1 皇蚓哚-3-基碑基_丨H_ 丨哚二^ _吡 二酮 q-n Α· h甲基-6-硝基-im哚m 在0 - 5 °C及超過1 〇分鐘期間,在3 〇毫升無水二曱基甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (DMF)之0.33克(8.3耄莫耳)NaH(於油中之60%分散液)泥狀 物中加入0.973克(6.00毫莫耳)市售之6-硝基_1士吲哚(1)。 在相同溫度下攪拌1小時後,加入〇·75毫升(121毫莫耳)甲基 石典且該混合物在相同溫度下攪拌3 〇分鐘,然後再在室溫下 授拌1小時’倒至冰與水之内且以乙酸乙酯萃取。有機相以 鹽水清洗’經MgS〇4乾燥並濃縮以生成〇·814克(77 5%)黃色 固體之卜甲基-6-硝基-1Η-吲哚(2)。該物質之使用無需純化。 Β· ^U·^::6-硝基二ΙίίιϋΙ哚-3-基氣某 r」Si 氣 Π) 在〇-5°C且在氬下,在4〇毫升醚中之133克(7 55毫莫耳) 溶液中加入1.5毫升(17.2毫莫耳)之乙二醯氯。沈澱物形成。 經3小時之攪拌後,過濾所產生的固體,以少量的乙醚清洗 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 539676 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明(12 ) 且乾燥以得到1·9克(95%)黃色固體之(1_甲基·心硝基_1H、丨 嗓-3-基)-氧基乙醯氯(3)。該物質之使用無需純化。 C· U·2」—2_二i基丙醯基V1H-吲哚-3-基1-乙膏(6) 使用上文中A之步驟,10.3克(65毫莫耳)市售之(ιΗ_啕嗓_ 3-基)乙醯腈(5)與8.7毫升(71毫莫耳)三甲基乙醯氯及做爲鹼 之在11 5耄升DMF之3.4克(85毫莫耳)NaH(於油中之60%分散 液)的N-烷基化反應生成6.6克(38.7%)[1_(2,2_二甲基丙醯基)_ 1H-吲哚-3-基]-乙醯腈(6),色層分析純化後爲黃色油狀物。 D. U2,2-二甲基丙S皇基)-1Η-峭嗓-3-基1 -3 -乙基亞胺酸1 -甲 1乙基酯氣化氫鹽(7) 在0-5 C及超過20分鐘期間,在1〇5毫升之2 -丙醇之得自上 述步驟C之6·6克(27·5毫升)[1-(2,2-二甲基丙醯基哚-3-基]-乙醯腈(6)泥狀物中逐滴加入4 〇毫升(0.563莫耳)之乙 酿鼠。该反應混合物在室溫下攪;掉一夜,濃縮後殘餘物以 大約7 5毫升的乙酸乙酯稀釋,在蒸氣浴中加熱1 5分鐘後冷 卻且置於冰庫内。沈澱物經過濾且乾燥以生產6.0克(65.0%) 白色固體之[1-(2,2-二甲基丙醯基)-iH-啕哚-3-基]-3-乙基亞 胺酸1 -甲基乙基酯氯化氫鹽(7)。 E. 3-「1-(2,2-二甲基丙醯基V1H-W哚-3-基1-4-Π-甲基-6-硝基 -1H-啕哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮 在0°C且在氬下,在80毫升之二氯甲烷之得自上述步驟B 之1.25克(4.69毫莫耳)(1-曱基-6-硝基-1H-喇哚-3-基)_氧基乙 醯氣(3)及得自上述步驟D之[1-(2,2-二甲基丙醯基)-丨1吲哚-3-基]-3-乙基亞胺酸1-甲基乙基酯氯化氫鹽(7)之溶液中加入 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
539676 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(13 )
2.6毫升(18.65毫莫耳)三乙胺。在相同溫度下攪拌3〇分鐘, 然後孩反應混合物再在室溫下攪拌3·5小時後使用更多之二 氯甲烷稀釋。有機相以水,〇.5NiHcl溶液,鹽水清洗,經 過MgSCU乾燥並濃縮以得到3〇1克之泡沫物。該物質溶解於 50毫升之甲苯中且在〇。〇下以987·9毫克(5 19毫莫耳)之對甲 苯續酸處理。在室溫下攪拌3小時後,反應混合物以二氯甲 燒萃取。有機相使用飽和的NaHC〇3溶液,鹽水清洗,經 MgS〇4乾燥且濃縮以得到3·9克之粗物質。在石夕膠管柱上色 層分析純化而生成h7克(77%)之橙色固體3-[1-(2,2-二甲基丙 酿基)-lHH3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-啕哚-3-基)H 2,5-二’(4)。mp>146QC 時分解。MS : (M+),m/z 470。 E· -甲基-6-硝基-1札喇哚 -2,5-二酮(If " 在60毫升甲醇之得自上述步驟ε l7克(3·61毫莫耳)之3一 [1-(2,2-二甲基丙醯基哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1Η-啕哚-3-基)_吡咯_2,5-二酮(4)經5.6毫升(8.96毫莫耳)之在甲 醇内的1.6莫耳NaOCH3溶液處理。該反應係在室溫下攪掉1 小時,倒至jn-HCI/冰中且以乙酸乙酯萃取。有機萃取物無 水M g S〇4乾燥且濃縮’在色層分析純化後得到3 9 4/7毫克 (28%)紅色固體之3-(1H_,引嗓基卜4-(1-甲基_6•硝基 哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(1-1)。mp>280°C。MS ·· (M+),m/z 376 〇 實施例2 製jf—jHJL·!呈基甲基-1Η-吲哚-3-基甲基-6二殖基-1Η-< -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------^^裝------4—訂、----- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539676 Α7 _________ Β7 五、發明說明(14 ) 噇..-3·蓋咯-2,5-二酮 α-3) A· JL··^氧基甲基-1Η-蚓哚(9) 使用實施例1之步驟A,1 · 17克(1 0毫莫耳)市售之峋哚(8 ) 與1毫升(13.1毫莫耳)氯甲基甲基醚及做爲鹼之在22毫升DMF 之〇·48克(12毫莫耳)NaH(於油中之60%分散液)的N -燒基化 反應生成1.4克(86·9%)1-甲氧基甲基-1H-吲哚(9),色層分析 純化後爲無色油狀物。 Β· 基甲基-1H-W哚-3-基氧基乙醯氯Π0) 使用實施例1之步驟B,在3.5毫升乙醚中得自步驟A之 〇·23克(1·43毫莫耳)1-甲氧基甲基-1H-W哚(9)與0.25毫升 (2.86毫莫耳)之乙二醯氯反應生成0174克(485%)黃色固體 (1-甲氧基曱基-1Η-吲哚-3-基)-氧基乙醯氯(1〇)。該物質之 使用無需純化。 C· iiijl基-1Η-㈣哚-3-某)-乙醯腈(13) 在0-5 C及超過1小時期間,在450毫升乙酿腈之44.27克 (0.204莫耳)6 -硝基-2-二甲基胺甲基吲哚(12)[jackson B. Hester J· 〇rq. Chem· 29:1 158 (1964)]攪拌溶液中加入4(59 克(0·3 1莫耳)甲基峨。反應混合物在室溫下攪拌3小時,然 後在225毫升水之26·6克(0.543莫耳)氰化鈉溶液立即加入。 反應混合物在32°C下加熱一次後冷卻至室溫,及產品以總 共800毫升乙酸乙酯和3〇〇毫升水萃取3次。合併之萃取液以 水,IN HC1溶液,飽和的碳酸氫鈉溶液清洗,經MgS〇4乾 燥且溶劑於眞空中蒸發。橙褐色的殘餘物(41·3克)溶解於 200毫升溫熱的乙酸乙酯内並且通經一個矽膠的小填充管, -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------τ--訂'---------線^· 539676 A7 B7 _ 五、發明說明(15 ) 溶劑蒸發後生成28.9克(70.4%)黃色固體之(6_硝基-丨丨㈣哚-3-基)-乙醯腈(13)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D · (1_甲基-6-硝基-1H-41嗓_3~基)_乙酿腈(14) 65.5克(0.474莫耳)之粉末化碳酸_在室溫下加至在230毫 升二甲基甲醯胺之得自步驟C之(6-硝基-1H- 41哚-3-基)-乙 醯腈(13)。攪拌該懸浮液40分鐘,然後在超過65分鐘期間 逐滴加入25.48克(0.179莫耳)之甲基碘。在室溫下攪拌一夜 後’反應混合物冷卻且倒入總共爲6 0 0毫升的水。過濾、沈殿 物’以少量水清洗且經無水黃5粦(phosphor anhydride)乾燥直 至達到定重。該步驟生成30.4克(95.4%)之(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙醯腈(14),其使用不需進一步的純化。 Ε· (1-甲基-6-硝基-1H-Hi哚-3-基)-3 -乙基亞胺酸1-甲基乙基 酯氣化氫鹽(15) 在O-IOC下,HC1氣體流通氣至在1〇〇〇毫升2 -丙醇内之得 自步驟D之82克(0.382莫耳)之(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙醯腈(14)攪拌溶液内。在加入大約350克之HC1後,乙 醚加至反應混合物直至沈澱形成。收集固體且以乙醚清 洗,在眞空·乾燥後生成102克(85.7%)之(1-甲基-6-硝基-1H-啕哚-3-基)-3-乙基亞胺酸1-甲基乙基酯氯化氫鹽(15)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F . 3-(1-甲氧基甲基-1H-吲嗓-3·基)-4-(1-曱基-6-硝基-1H-叫1 哚-3-基吡咯-2,5-二酮Π1) 使用實施例1之步驟E,在9 5毫升二氯甲烷中之得自上述 步驟B之1.3克(5.17毫莫耳)之氧基乙醯氯(1〇)與得自上述步 驟E之1.7克(5.45毫莫耳)之(1-甲基-6-硝基-1H·吲嗓-3-基)-3- -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 539676 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(16 ) 乙基亞胺酸1-甲基乙基酯氯化氫鹽(15)縮合反應以得到1.08 克(48.5%)橙色固體之3-(1-甲氧基甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基嗓-3-基)-P比洛-2,5-二 g同(11),mp>250°c 時分解。MS : (M+),m/z 430。 G. 3二(1,羥基甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-W哚 -3-基)-吡咯-2,5-二酮(1-3) 在65毫升THF中之得自上述步驟f之727·5毫克3_(1_甲氧基 甲基-1Η-啕哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1Η-吲哚-3-基)·吡咯-2,5-二酮(11)以大約4 0毫升之2N HC1處理。反應混合物迴流 5小時後冷卻,且產品以乙酸乙酯萃取。有機相經MgSOjfc 燥且溶劑蒸發後得到橘色固體。色層分析純化該物質可生 成123.3¾克之紅色固體3-(1-¾基甲基-1H-4卜朵-3 -基)-4-( 1 _ 甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡洛-2,5· :_(i-3),mp210-213 C。MS ·· (M+),m/z 416。 實施例3 製備Μ,Ι -甲基-1H-啕哚-3-基)-4-(6-硝基Η-吲哚-3-基)-吡 咯-2,5-二酮 Π-2) Α· (1^_基-11^?丨哚-3-基)-氧基乙醯氣(^2_1 使用實施例1之步驟Β,在120毫升乙醚中6毫升(47毫莫耳) 市售之1-甲基-1Η-吲哚(16)與8毫升(9 2毫莫耳)之乙二醯氯反 應生成7.6克(73.2%)黃色固體(1-甲基-iH-啕哚_3_基卜氧基乙 醯氯(17)。該物質之使用無需純化。 B. 二甲基丙醯基)_6二硝基丨嘴二3-基卜乙醯腈(18) 使用實施例1之步驟A,得自實施例2之步驟C之346.6毫 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 --τ-I 訂\---- 線#. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539676 A7 B7 ______ 五、發明說明) 克(1.72毫莫耳)6 -硝基-1H-峋哚基-3 -乙醯腈(13)與0.3毫升 (2.44毫莫耳)三甲基乙醯氯及做爲鹼之在8毫升〇^117之70.8 毫克(1.77毫莫耳)NaH(於油中之60%分散液)的N-烷基化反 應生成287.7¾克(43.2%)黃色油狀物[1-(2,2-二甲基丙驢基)_ 6-硝基-1H-吲哚-3-基]-乙醯腈(18)。 C· 甲基丙醯基V6-硝基-1H丨哚-3-基1-3-Λ基亞胺 氯化氫鹽(19) 在0-5°C下,HC1氣體流通氣3分鐘至在90毫升2-丙醇内之 得自步驟B之1·45克(5.08毫莫耳)之[1-(2,2-二甲基丙醯基 硝基-1Η-吲哚-3-基]-乙醯腈(18)定速攪拌懸浮液内。反應混 合物在室溫下攪拌21小時。溶劑在眞空下蒸發以得到195 克(100%)之黃色固體(19)。該物質之使用無需進一步之純化。 D. —"ί^~^92-一甲基丙酿基6 -確基-1Η -Η丨嗓-3-基1-4-(1-曱某 哚-3-基)-吡咯-2.5-二酮(20) 使用貫施例1之步骤E,在12 0毫升二氣甲燒中之得自上述 步驟A之1·1克(4.96毫莫耳)之氧基乙醯氯(17)與得自上述步 驟C之1.95克(5.08毫莫耳)之[1-(2,2-二甲基丙醯基)_6•硝基_ 1Η-吲哚-3-基]-3 -乙基亞胺酸1 -甲基乙基酯氯化氫鹽(19)與 2.1¾升(17.94¾莫耳)之三乙胺反應,所得到之產物經在8〇 毫升甲苯中之1.1克(5.78毫莫耳)之對甲苯磺酸單水合物處理 生1.3克(62.1%)之橙色固體3-Π·(2,2_二甲基丙醯基硝基-1Η-吲哚-3-基]-4-(1-曱基-1Η-吲哚-3-基卜吡咯-2,5_二酮 (20) ; mp〉245X:時分解。MS : (NT),m/z 470。 Ε· ^乂1·甲基哚:3-基)-4-(6-确基卜朵小基、^ -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------η--訂,---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539676 A7 B7 ____ 五、發明說明(18 ) 酮(1-2) 使用實施例1之步驟F,得自上述步驟D之1.3克(2.76毫莫 耳)之3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-6-硝基-1H-啕哚-3-基>4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(20)經4.3毫升(6.88毫莫耳) 之在65毫升甲醇内的1.6莫耳NaOCH3進行N -去保護反應, 由乙酸乙酯與己烷中結晶作用後得到300.6毫克(28.1%)紅色 固體之3-(卜曱基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(1-2) ; mp>260°C。MS : (M+),m/z 386。 實施例4 錠劑配製物 項目 成分 毫克/錠劑 1 化合物A* 5 25 100 250 500 750 2 無水乳糖 103 83 35 19 38 57 3 羧甲醚纖維素鈉1 6 6 8 16 32 48 4 聚乙烯吡咯酮K30 5 5 6 12 24 36 5 硬脂酸鎂 1 1 1 3 6 9 總重量 120 120 150 300 600 900 1 croscarmellose sodium *化合物A表示本發明之一種化合物 製造步驟 1 ·在適當混合器中混合項目1,2和3達1 5分鐘。 2·使用20%之聚乙烯吡咯酮K3〇溶液(項目4)粒化得自步驟1 粉末混合物。 3 ·在50°C下乾燥得自步驟2之粒化物。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂1--------線| 539676 A7 B7 _____ 五、發明說明(19 ) 4·利用適當的磨碾裝置壓製得自步驟3之粒化物。 5 ·加入項目5至步驟4之經磨碾粒化物且混合3分鐘。 6 .在適當的壓力機上機製得自步驟5之粒化物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 注射溶液/乳液配製物 項目 成分 毫克/毫升 1 化合物A1 1毫克 2 PEG 400 10-50毫克 3 卵磷脂 20-50毫克 4 大豆油 1 -5毫克 5 甘油 8-12毫克 6 足量水 1毫升 -22- 實施例5 膠囊配製物 項目 成分 毫克/膠囊 1 化合物A1 5 25 100 250 500 2 無水乳糖 159 123 148 — — 3 玉米澱粉 25 35 40 35 70 4 滑石 10 15 10 12 24 5 硬酯酸鎂 1 2 2 3 6 總填充重量 200 200 300 300 600 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1 化合物A表示本發明之一種化合物 製造步驟: 1 ·在適當混合器中混合項目1,2和3達1 5分鐘。 2 ·加入項目4與5且混合3分鐘。 3·充填至適當之膠囊内。 實施例6 539676 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(20 ) *化合物A表示本發明之一種化合物 製造步驟:_ 1 ·在項目2中溶解項目1。 2 ·將項目3,4及5加至項目6内且混合至分散再而均質化。 3 ·將得自步驟1之溶液加至得自步驟2之混合物,並均碎 至分散液半透明。 =貝化 4 ·經由〇 · 2微米之過濾器無菌過攄且填充至管形瓶内。 實施例7 注射溶液/乳液配製物 項目 成分 化合物 _2_(Glycofurol)格來寇弗歐 丄 4 6 卵磷脂 大豆油 甘油 足量水 *化合物A表示本發明之一種化合物 製造步驟口 1 ·在項目2中溶解項目1。 2·將項目3,4及5加至項目ό内且混合至分散再而均質 3 ·將得自步驟1之溶液加至得自步驟2之混人 貝 〇 至分教液半透明。 質化 4·經由0.2微米之過濾器無菌過濾且填充至管形瓶内。 23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- 539676本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 539676 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 Η與其醫藥上可接受鹽類。 4. 一種用於治療癌症之醫藥組合物,其包含具下式之化合 物 Η ΝR1為甲基及R2為氫,或 R1為羥曱基及R2為甲基; 或該化合物之醫藥上可接受鹽,以及一種醫藥上可接受 載體。 5 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物,其係用 為抗癌藥物。 6 ·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物,其係用 於治療固體腫瘤或用於製備醫藥組合物。 ΟΛ57^7346-910916.DOQ 5 - 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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