TW306919B - - Google Patents

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TW306919B TW083111363A TW83111363A TW306919B TW 306919 B TW306919 B TW 306919B TW 083111363 A TW083111363 A TW 083111363A TW 83111363 A TW83111363 A TW 83111363A TW 306919 B TW306919 B TW 306919B
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306919___B7_ 五、發明说明（·） 發明之領域 本發明為有«具有蛋白霣安定作用及脂霣遇氣化物形 成抑制作用而可用以治療白内障等之新顬3 -氣-1,4 -苯 餅瞎阱衍生物》 發明之背景 白内障為引起水晶黼不透明而喪失視覺之頑固眼疾。 以往對白内陣之起因及機制，及其治療法有種種研究。 但至今仍甚少對白内障有效之藥物。 水晶醱内增加遇氣化物與白内障之原因有黼，而有脂 質遇氣化物形成抑制作用之化學物質對白内障之治療有 效（Current Eye,Res.，|，3 7 ( 1 9 8 6 ))。在白内障病人之 水晶體觀察到蛋白質變性（眼科學，1283(1977))。 從逭些報告，兼具脂質過氣化物形成抑制作用及蛋白 質安定作用之化學物質可推測對白内障之治療待別有用 。但兼具上述作用之化合物仍未發現而殷望鬩發之。 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填{馬本頁) 經我們致力研究尋找兼具脂質過氣化物形成抑制作用 及蛋白質安定作用之化合物之結果，發現2位取代著亞 苄基，4位取代著四唑，瞵醱基或磺醯基等酸性基，而 該亞苄基之苯琿更取代著羥基及低烷基之3 -氣-1,4 -苯 駢哮阱衍生物兼具此作用。 2位有亞苄基取代之若干3 -氣-1,4 -苯駢瞎阱衍生物 其結構與本發明化合物之基本結構共同者作除草劑（USP 3923709),鎮靜劑（日本待公昭49-10671)或苯駢It丨丫庚 因衍生物之合成中閹讎（日本特開昭60-72875)。但埴些 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 306919_ 五、發明説明（* ) 之瞎 基駢 烷苯 羧何 或任 基之 烷基 胺代 箸取 代性 取酸 位外 4 以 之基 琢羧 阱有 Bfo 餅物 苯生 載衍 記畊 僅 tg-報駢 公苯 無 也 用 作 定 安 質 白 蛋 〇 無載 既記 術之 技用 前作 先制 β 抑 告成 報形 未物 仍化 物氣 生遇 衍霣 畊脂 之 用 707作 8 去 -2消 4 6 氧 昭性 藺活 特或 本用 日 作 制 ® 瞎 抑 ί 餅 有 S 4¾¾ 成 I 4 形 ，物 T化氣 ί -5 2過-質脂 對 載 記 基 苄 亞 但 載 , 記 物無 生金 衍則 阱用 作 定 安 質 白 而 基 烷 低 於 限 只 基 代 取 瞩 以 受用 頗可 性頗 用而 有用 之作 療制 治抑 障酶 内原 白通 對糖 劑醛 制有 抑也 _ 物 原 合 通化 。 糖明障 醛發内 近本白 最 。療 目治 述 詳 之 明 發 合 化 明 發 η 本I ,_.. 稱 Τ ^ Α間 '**-* 中 鹽成 其合 及及 途 用 0 醫 之 障 内 白 療 治 物 合 化 有間 白 為中 ! 療 § 明 明 B 台 B 發 ί 發 本 } 本 物稱
1J, I 下 以 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁)
,tT I. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 306919 五、發明説明（>a )
2 1 R π1
[Η] 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 式中R1為可有保護基之羥基， R 2為低烷基， R3為氫，低烷基，可有保護基之羥基，或低烷氣 基，該低烷基可收代著可有保護基之羥基，胺基拽低院 胺基； R4為四唑基，瞵醯基或其低烷_,或磺醱基或其 低烷酯， A為伸烷基„ 上列 名詞詳述如下。 「低烷基」乃指Ci - a直或分枝烷基，如甲基，乙 基，丙基，己基，異丙基，第三丁基咬（二甲基）乙基。 —.— — — — — II 裝— I— n ~~ 錄 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國困家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐〉 A7 B7 五、發明説明（4 ) 「低烷氣基」乃指Ci- 6直或分枝烷氣基，如甲氣 基，乙氱基，丙氣基，己氧基，異丙氣基及第三丁氣基β 「伸烷基J乃指Ci- 6伸烷基，如亞甲基，伸乙基， 伸丙基，四亞甲基，六亞甲基，t亞甲基，十亞甲基， (二甲基）亞甲基及（二乙基）亞甲基。 羥基之保護基乃指泛用以保護羥基之基，如甲磺醏基 等低烷磺醯基；如苯磺醯基及對甲苯磺醯基等芳磺 醯基；如乙醯基，丙酵基及待戊醯基等低烷醯基；如甲 氧甲基等低烷氣甲基；苄酵基；苄氣甲基；四氫吡喃基 或三甲基矽烷基。 芳基乃指芳族烴基，如苯基，甲苯基，二甲苯基，三 甲苯基。 本發明中製藥容許鹽之例為如納，鉀及鈣等齡金靥或 齡土金羼鼸，銨鹽，如二乙胺及三乙醇胺等有機胺鹽， 或如鹽酸，硫酸及硝酸等無機酸之鹽》 本發明化合物之典型合成方法如下1)〜3): 1)以四唑基為取代基R4之化合物之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R! 經濟部中央標準局負工消費合作社印袋 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 306919 A7 B7 五、發明説明（4 ) R1 R1
3 N a N i
2^ 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 素 C 齒物 為合 X 化 中令 式 同 下 以 基 醯 磺 芳 或 基 醯 磺 烷 物 合 化 與 R 入 引 應I]基 反I唑 rL I» 納 ί 四 化1使 R 合 0 t · «彳龌 與。間 此V3中 ,[ 成 後物合 1 合之 II化用 t 明有 發其 物本尤 合之 ， 化基物 成唑合 製四化 應為穎 反 4 新 R為 也 得 經濟部中央標準局貝工消费合作社印褽 下 如 徑 η途 II成 [ 合 物型 合典 化其 另 。 成 昭 開 特 本 曰 依 可 8 合 法 方 之 X s ΝΗ α
A
.r2r3
NH 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7
五、發明説明（I )以瞵醯基或其低烷酯為取代基
、N \〇 H [III] X-A-Y [VI]
0 ,-II .OR5 X —A—P、〆 、OR6 IX 1 R1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 式中Y為低烷氣基，Rs或R6可相同或相異，各為氫或 低烷基。 〆 令化合物〔III〕與化合物〔VI〕在齡之存在下反應 來製成化合物〔VII〕後，令此先後與三甲基矽烷基鹵 及亞磷酸三烷酯反應，捋li4為瞵醯基或其低烷酸之化 合物〔VI I I〕 S本發明化合物〔VIII〕可由化合物〔III〕輿化合 物〔IX〕在鹼之存在下反應來製造β 3)以磺醏基或其低烷酯為取代基R4之化合物之合成。 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（)
0 R4為磺醯基或其低烷酯之本發明化合物〔XI〕可由 化合物〔III〕與化合物〔X〕反應來製造。 在上述合成法之前或後，取代於亞苄基之苯琢之羥基 可依常法由前述保護基來護，而此保護基可依常法去除。 在由常法之上逑合成法之前或後，可將笨駢瞎阱之4 位中膀醛基或磺醯基可轉變成低烷酯。 他方面，低烷酯可依常法水解為瞵酸或磺酸。 由上述方法製造之化合物可依常法轉變成前逑鹽。 本發明之化合物及中間龌有立體異構及光學異構物， 皆包括在本發明。例如，因亞苄基之存在而有Z或E型 ，造些型均包括在本發明。 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印11 (請先閱讀背面之注意事項再填芦？本頁) 兼具脂質過氣化物形成抑制作用及蛋白質安定作用之 化合物推測尤其有用於白内障之治療，但未被研究，殷 望開發逭種化合物。 基於2位有亞苄基取代基之3 -氣-1,4 -苯駢喀阱衍生 物具有脂質過氣化物形成抑制作用之資料（日本特開昭 64-287077),本發明者們注目於此2-亞乍基-3-氣-1,4-苯駢喀畊為基本结構之化合物，而閭始研究解決上述問 本紙張尺:度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X25»7公嫠） 經濟部中央揉準局—工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 題。 首先，本發明者們注意羥基及第三丁基被取代之甲苯 衍生物具有抗氣化作用，而抗氣化劑有對脂質過氣化物 形成之抑制作用。故本發明者們研究於亞苄基之苯環引 入如烷基及羥基等種種取代基來研究取代基如何扮演對 脂質通氣化物形成之抑制作用，結果發現於亞苄基之苯 琢引入羥基及低垸基可得具有脂質遇氧化物形成之優異 抑制作用之化合物。但4位取代著低烷基之2 -亞苄基-3 -氣-1,4 -苯駢瞎阱化合物無蛋白質安定作用，此為本 發明之S —必需性質。故得知4位取代基膨馨蛋白霣安 定作用。 故本發明者們合成在1,4 -苯駢if阱之4位有種種取代 基之新穎化合物，而檢査找出有蛋白質安定作用之化合 物，結果發現在4位引入取代著四唑基，瞵醯基或磺釅 · ... ....... 棊之烷基之化合物有蛋白質安定作用。 由逭些研究，本發明者們轾現4位取代蓿有酸性部分 四唑基，瞵醛基或磺醯基之烷基，而亞苄基之苯環更取 代箸羥基及低烷基之2 -亞苄基-3-氣-1,4 -苯駢哝阱化合 物兼具優異之脂質遇氣化物形成抑制作用及蛋白質安定 作用。邸本發明化合物之基本構分為3-«-1，4-苯駢瞎 阱之4位取代著有四唑基，瞬睡基或職醯基等酸性部分 之烷基，2位取代着亞苄基，而亞苄基之苯璨更取代著 至少一傾羥基及一锢低烷基。 在醫藥之場合，將瞵釀基或磺醯基轉變成_或羥基以 本紙張尺度適用中國《家標隼（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i, 訂 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 306919_B7_ 一 五、發明説明（j?) 適當保護基保鼸之手段一般用以製迪前藥，律增強 在活黼之持久性，或《造形成安定之化合物《«逭種技# 一般用於製蕖•換言之，逭種衍生化合物一般當作合$ 中閜臞。故在此發明，羥基可以泛用於羥基保護 護，騎醯基或磺醏基可轉變為酯。 本發明化合物之待微结構乃如上解釋，但亞 琢上取代基之適例如下：羥基取代於4位，尤宜低院31 取代至少一儀羥基取代基之近位、即低烷基宜取代& 3 位或3及5位。低烷基之更佳例為甲基或第三丁»。 為檢査本發明化合物之效果.首先用牛血淸 驗蛋白質安定作用。 如後述「藥理試驗」所示，本發明化合物有 質安定作用，但不同取代基之化合物雞基本结 明化合物一樣，即日本待鬮昭64-278077所述4位有低 烷基取代之1 , 4-苯駢瞎畊仍無蛋白質安定作用。 其次為檢査本發明化合物對脂質過氣化物形成 作用，用Η肝之撖粒黼試驗。结果發現本發明化 脂質遇氣化物形成有優異之抑制作用。 由以上麵理試驗之结果發現，本發明化合物兼具_® 過氣化物形成抑制作用及蛋白質安定作用，可用於治療 白内障。 此外，具有脂質遍《化物形成抑制作用或蛋白質安定 作用之麵品可用於消炎（Lancet,1,169(1965)， Bioche·. Biophys, Acta . , 4 89 , 163(1977))e 故本發明化合物也可 -1 0 - (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂 ^! 本紙張Λ度適用中國國家標率（CNS > Α4规格(210X 297公釐} 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（9 ) 望供消炎。 又依加藤等之實驗〔Chei.Phar*.Bull.,33，（l)74~ 83(1985)〕,也發現本發明化合物有醛糖通原酶抑制作 用。此结果更支持本發明化合物具有對白内障優異療效 ，也可望用以治療耱尿病併發症。 本發明化合物可經口或非經腸投予β _型之例為錠， 騵囊，顆粒，粉末，注射爾，眼藥等。此製刪可依常法 製造。例如，口服製_加如錠，騮囊，軟醪囊及賴粒必 要時加稀釋爾，如乳耱，澱粉，结晶纖維素或植物油； 潤滑如硬脂酸錤或滑石；粘合鬵，如羥丙基纖維素 或聚乙烯基吡咯啶詷；崩散薄，如羧甲基鑛維素鈣；或 包覆劑，如羥丙甲基鐵維素《眼藥可加等張剛如氯化銷 ;缓衝劑，如磷酸納；肋溶劑，如聚花楸酸酯80,或防 腐爾，如苯甲烷氯化銨來製造。 劑量依症狀，年齡，劑型等調整，但若為口服製劑， 一般每日劑置為1〜5000Bg，宜1〜lOOOng，·此可作一次 或分數次投予。若為眼藥，劑量為0.D01〜10%,宜0.01 〜3%,可毎日1〜數滴。 本發明化合物之製造及處方例如下，不限制本發明範 圍，但使本發明更明白。 *11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4%格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ί Α7 Β7 五、發明説明（β 例
α:
ch2cn n^i nn —ϋ— .mfl · 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 2-(3, 5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-4-氣甲基- 3,4-二氳-3-氣- 2H-1,4 -苯駢瞎阱（化合物卜1) 將N a Η ( 6 0 %懸浮於液態石蠟，Q . 2 2克）懸浮於四氫呋 喃2ml,而在冰冷及氬大氣下滴加溶在四氫呋喃6®1之2-(3, 5 -二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-3,4 -二氫-3-氣- 2H-1，4 -苯駢哺阱0.83克。在室溫邋拌15分後，加溶在四氳 呋喃2b1之溴乙腈0.17ml,在室溫擾拌過夜後，加0.5N 鹽酸。次以乙酸乙酯萃取而以飽和食鹽水洗淨後，以無 水硫酸納乾燥，在真空濃缩。將油狀殘渣在矽醪柱層析 ，得0.26克（28.4%)目的物。 HP 152.6-15 3 .4 Ό (苯-二異丙 _ ) IR (KBr, cm·1) 3630, 2961, 2243, 1666, 1593, 1485, 1421, 1363, 1263, 1226, 1198, 905, 756 仿例1得下列化合物》 2-(5 -第三丁基-3-〔 1,1-二甲基- 2- (四氫吡喃-2-基 «乙基〕-4 -羥基亞节基〕-4 -氰甲基- 3,4 -二 -1,4 -苯駢嗶阱（化合物1-2) -1 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦)
'1T fm - • —>^i— nn In* 本紙張尺度遢用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 306919 A7 B7 甲基亞 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ι| ) IR <KBr, cm·1) 3206, 2951, 2872, 2250, 1655, 1590, I486, 1422, 1390, 1263, 1203, 1122, 1035, 749 2-(4-乙醯*基-3,5-二興丙基亞苄基卜4-氰甲基- 3,4-二氫-3-翥- 2H-1,4-笨翳唓阱（化合物1-3)
P 175-7-177. 1 °C IR (KBr, cm*1) 2962, 2203, 1756, 1658, 1595, 1486, 1445, 1363, 1264, 1211, 1164, 1120, 918, 747 2-(3 ,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-4-(3-氯丙基-3,4-二氫-3-氣-28-1,4-苯翳瞎畊（化合物1-〇 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-4-(氰庚基卜3， 4-二氫-3-氣- 2H-1,4-苯駢咩畊（化合物1-5) 2-(3-第三丁基-4-羥基亞苄基）-4-氱甲基-3, 4_二氫 -3 -氣- 2H-1,4 -苯駢瞜畊（化合物1-6) 4-氣甲基-3 ,4-二氫- 2- (4 -翔基-3 ,5-二甲基亞节基） -3-氣- 2H-1,4-苯駢瞎阱（化合物卜7) 甲基- 3,4-二氫- 2-(4-羥基-5-甲氣基_ 苄基）-3-氧- 2H-1,4-苯駢瞎畊（化合物1-8) 2-(5-第三丁基-4-羥基-3-二甲胺申基亞苄基）_4_氣 甲基-3,4-二氫-3-氣-2^-1，4-苯駢瞜畊（化合物1_9) 2-(3,5-二-第三丁基-4-甲氣甲氣基亞苄基）_4_氣甲 基-3,4-二氲-3-氣-211-1,4-苯駢瞎阱（化合物卜1〇) 2-U-苄氧甲氣基-3,5-二-第三丁基亞苄基卜4_银甲 基 13 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 11)
306919 A7 B7 五、發明説明（) 2-(3,5-二-第三丁基-4-三甲基矽烷氧基亞苄基）-4-氰甲基-3,4-二氫-3-氣-21!-1,4-苯駢咩畊（化合物1-12> 例2 p(CH3)3
2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基}-3, 4-二氫-3-氣 -4-(1Η -四唑-5-基甲基）-2Η-1,4 -苯駢瞎阱（化合物2-1) 将2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-4-氰甲基-3, 4 -二氳-3-氣- 2H-1, 4 -苯駢瞎阱（化合物1-1, 0.335克） 溶在二甲基甲醛5·1,加叠氮化納0.078克及氯化銨0.064 克。在氮大氣105 °C攪拌遇夜後。加水而以乙酸乙酯萃 取，以無水硫酸納乾燥而真空濃缩。於油狀殘渣加1N NaOH而以乙醚洗淨，以2Ν»酸酸化後，以乙酸乙酯萃取 而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫醚鈉乾燥，真空潘缩， 將油狀殘渣在矽騮柱層析，得0.21克（56.9% )目的物。 IR (KBr, cm1) 3619, 2958, 1644, 1588, 1485, 1438, 1422 1364, 1265, 1198, 750 仿例2製迪下列化合物。 2-〔 5 -第三T基-4-翔(基-3-〔 1,1-二甲基- 2- (四篇批 喃-2-基氣基）乙基）亞苄基〕-3,4-二氫-3-氣-4-(111-四 -1 4 - 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 .4.
'1T 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 經濟部中央標準局貝工消费合作社印褽 A7 __B7_ 五、發明説明（〇 ) 唑-5-基甲基）-2Η-1,4-苯駢瞎阱（化合物2-2) IR (KBr, cm'1) 3213, 2949, 1651, 1588, I486, 1423, 1389, 1264, 1203, 1122, 1036, 748 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-3,4-二氫- 3-« -4-〔 2-(1Η-四唑-5-基）丙基）-2Η-1,4 -苯駢瞎胼（化合 物 2-3) 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-3,4-二氳-3-氣 -4-〔 7-(1Η -四唑-5-基）庚基〕-2H-1.4 -苯駢瞎阱（化合 物 2-4 ) 2-(3-第三丁基-4-羥基亞苄基）-3, 4-二氫-3-氣- 4-( 1H -四唑-5-基甲基）-2Η-1,4 -苯駢If畊（化合物2-5) 3, 4-二氫- 2- (4-羥基-3, 5-二甲基亞苄基）-3-氣- 4- ( 1H -四唑-5-基甲基）-2Η-1，4 -苯駢瞎畊（化合物2-6) 3 ,4-二氫- 2-(4-羥基-5-甲氣基-3-甲基亞苄基）-3-氧 -4-(1Η-四睡-5-基甲基>-2Η-1，4 -苯駢Pt阱（化合物2-7) 2-(5-第三丁基-4-羥基-3-二甲胺甲基亞苄基）-3,4-二氫-3-氣- 4-(lH-四唑-5-基甲基）-2Η-1,4-苯駢瞎畊（ 化合物2 - 8 ) 2-(3,5-二-第三丁基-4-甲氣甲氣基亞苄基）-3,4-二 氫-3-氣- 4- (1Η -四唑-5-基甲基）-2Η-1,4 -苯駢瞎畊（化 合物2- 9 ) 2-(4-苄氣甲氣基-3 ,5-二-第三丁基亞苄基）-3,4-二 氫-3-氣- 4- (1Η -四唑-5-基甲基）-2Η-1,4 -苯駢瞜阱（化 合物2- 10 ) -1 5- 本舐張A度適用中鬮國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂 經濟部中央榡率局貝工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（^ ) 2-(3,5-二-第三丁基-4-三甲基矽烷氣基亞苄基）-3, 4-二氫-3-氣- 4-UH-四唑-5-基甲基）-2Η-1,4-苯駢瞎哄 (化合物2 - 1 1 ) 例3
CHl CH(CH3)2 OCOCH3 ch(ch3)2 CH(CH3)2
yH2 N-c
/ N ΝΠΝ Η 3，4-二氳- 2-(4-羥基-3, 5-二異丙基亞苄基）-3-氣- 4-(1H-四唑-5-基甲基）-2Η-1,4 -苯駢哮畊（化合物3-1) 將2-(4-乙醒氣基-3, 5-二異丙基亞苄基）-4-镢甲基-3 ,4-二氫-3-氣- 2H-1, 4 -苯駢瞎阱（化合物1-3, 0.47克） 溶在二甲基甲醛5nl,加叠餌化納0.21克及氰化鞍0.17 克。在氮大氣1D5°C攪拌過夜後。加1N鹽酸酸化，而加 飽和食鹽水。次以乙酸乙酯荦取而以無水硫酸納乾燥後 ,真空濃縮而加IN NaOH,以乙醚洗淨。水層以5.8N鹽 酸酸化後，以乙酸乙醣萃取而以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸納乾燥，真空濃缩。油狀殘渣在矽謬柱層析，得 0 . 3 6克（7 6 . 4 % )目的物β mp 189.2-190.1°C (diisopropylether-ethyl acetate) IR (KBr, cnT1) 3452, 2959, 2607, 1649, 1591, 1467, 1442, 1367, 1317, 1279, 1261, 1223, 1179, 1135, 918, 762 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國®家梯準（CNS ) A4規格（210X297公* ) 306919 Α7 Β7 五、發明説明（/ 例
Η Ο iH2^〇C2H5 oc2h5 2-(3, 5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-4 乙氣磷醯 經濟部中央標率局負工消費合作社印装 甩:葱-3,4 -二氫-3-氣- 2H-1,4 -苯駢瞎哄（化合物4-1) 方法1 : 將HaH(60%懸浮於籲油，0.42克〉懸浮於四氳呋喃20b1 ，而在氮大氣冰冷下滴加2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基 亞苄基）-3,4-二氫-3-氣- 2H-1,4-苯駢瞎阱2.00克與四 氫呋喃20·1之溶液β在室攪拌40分後，滴加溶在四氳 呋喃l〇Bl之（氮甲基）甲醚0.51克。在室溫攪拌15小時後 ，加水而以乙酸乙酯萃取，以飽和食邇水洗淨，以無水 硫酸納乾燥，真空濃编。油狀殘渣在矽膠柱層析，得0.61 克（27.2% ) 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-3,4- 二氫-4-甲氣甲基-3-氣- 2Η·1，4-苯駢哮阱。 mp 138.9-139.4°C IR (KBr, cm·1) 3552, 2953, 1653, 1590, 1559, 1441, 1364, 1253, 1207, 1116, 1071, 744 方法2 : 將方法1之産物Ι.ϋΟ克溶在氛仿lOnl,而在氮大氣下 -1 7 - (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T ! 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS M4現格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局I工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（4) 滴加三甲基矽烷基_〇.43·1β在室通攙拌3小時後，加 亞磷豔三乙酯4.01·1β在室ffi攪拌2 0分後，加水而以乙 酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫醸钱乾燥而 典空濃鐮。将油狀殘渣在矽鼷柱層析，捋0.33克（26.3%) 目的物》
mp 94,0-95.3eC IR (KBr, cm'1) 3396, 2956, 1649, 1589, 1484, 1438, 1265, 1232, 1026, 752 仿例4得下列化合物e
4 -二乙氣磷醯甲基-3,4 -二氫2-(4 -娌基-3, 5 -二異丙 基亞苄基>-3-氣- 2H-1，4 -苯駢It阱（化合物4-2) mp 144·8-14600C IR (KBr, cm·1) 3298, 2959, 1641, 1590, 1569, 1468, 1445, 1358, 1326, 1283, 1264, 1241, 1193, 1049, 1016 2-(3 -第三丁基-4-羥基亞苄基）-4 -二乙氣磷醯甲基_3 ,4 -二氫-3-氣- 2H-1,4 -苯駢瞜阱（化合物4-3) 4-二乙氧磷睡甲基-3,4-二氫- 2-(4-羥基-3,5-二甲基 亞苄基）-3 -氣- 2H-1,4 -苯駢瞎畊（化合物4-4> 2-(5-第三丁基-4-羥基-3-二甲胺甲基亞苄基）-4-二 乙氣磷蕕甲基-3 ,4 -二氳-3-氣- 2H-1, 4 -苯駢喀阱（化合 物 4-5) -1 8 _ 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 306919 A7 B7 五、發明説明（々） 例
α：
0 CH2CH2CH2^(〇C2H£ 〇c2h5 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袋 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-4-(3-二乙氣磷 酵丙基）-3,4 -二氫-2-氣- 2H-1，4 -苯駢If阱（化合物5-1) 將NaH(60%懸浮於液態石蟠，0.06克）懸浮於四氫呋 喃2b1,而在氘大氣及冰冷下滴加溶在四氫呋喃之2-(3 ,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-3,4-二氫-3-氣- 2H-1,4 -苯駢晡阱0.27克。在室溫攢拌15分後，加溶在四氫 呋喃2b1之3-氨丙基磷酸二乙酯D.23克，在40°C攪拌過 夜後，加飽和氯化銨水β次以乙酸乙_萃取而以無水硫 酸鎂乾燥後，輿空濃縮。將油狀殘渣在矽膠柱層析，得 目的物。 仿例5得下列化合物。 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-4-(7-二乙氧磷 醯庚基）-3,4 -二氳-3-氣- 2H-1,4 -苯駢瞎阱（化合物5-2) -19 本紙張尺度適用中國困家標率（CNS > A4規格（210X：!97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填i:*1r本頁) -a 306919 a7 B7 五、發明説明（·ϊ ) 例
氫 氣 經濟部中央樣率局員工消費合作社印製 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-3,4--4-麟酸甲基- 2H-1，4-苯駢瞎畊（化合物6-1) 2-(3,5-二-第三丁基-4-理基亞节基）-4_二乙氧麻醸 甲基-3,4-二氫-3-氣-211-1，4-苯駢瞎畊（化合物4_1， 0.35克）溶在二鸣烷6·1及5.8N鹽酸6·1之混液。回流50 分而冷卻至室溫後，加1Ν鹽酸。次以氧仿華取而以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥而真空濃縮。於油狀殘 加異丙醚及琛己烷來結晶，得〇·14克（43·5%)目的物。 Ρ 232.5-233.0 eC (正-己烷-乙醴乙酯，分解） TR (KBr, cnT1) 3607, 2960, 1630, 1593, 1434, 1367, 1217, 1144, 940 仿例6得下列化合物β 2-(4-羥基-3 ,5-二異丙基亞苄基卜3,4-二氳-3-氣- 4-睇酸甲基- 2H-1,4 -苯駢瞎畊（化合物6-2) IM薄膜，cm1) 3421, 2962, 1633, 1587, 1469, 1372, 1266, 1199, 1174, 908, 733 ‘ 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞卞基）-3,4-二氫-3-氧 -^ ft - (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) •Γ 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS > Α4規格(210V297公釐〉 A7 B7 五、發明説明（<9 ) -4-(3 -瞵酸丙基）-2Η-1，4 -苯駢瞎阱（化合物6-3) 2-(3,5-二-第三丁基-4-翔基亞苄基）-3,4-二氧-3-氧 -4-(7-除釀庚基）-2Η-1，4-苯駢瞎畊（化合物6-4) 2-(3-第三丁基-4-羥基亞苄基）-3,4-二氫-3-氣-4-瞵 酸甲基- 2H-1，4 -苯駢瞎阱（化合物6-5) 3 ,4-二氫- 2-(3,5-二甲基-4-羥基亞苄基）-3-氣-4-鰣 酸甲基- -2H-1，4-苯駢瞎畊（化合物6-6) 2-(5-第三丁基-4-羥基-3-二甲胺甲基亞苄基>-3,4-二氫-3-氣-4-瞬酸甲基- 2H-1,4 -苯駢瞎畊（化合物6-7) 例7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
亞节基〕-3 , 4 -二氫-3-氣- 4- (1Η -四唑-5-基甲基）-2Η-1 ,4 -苯駢瞎阱（化合物7-1) 、1Τ 4 ! 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 2-〔 5 -第三丁基-4-羥基-ΪΚ1 ,1-二甲基-2-(四氳吡喃 -2-基氣基）乙基〕亞苄基〕-3,4-二氫-3-氣-4-(11!-四 唑-5-基甲基）-2Η-1, 4 -苯駢》f阱（化合物2-2, 0.31克） 溶在甲酵5·1及氯仿之混液，而加對甲苯磺酸一水合 _ 2 1 _ 本紙張尺度適用中國國家梂準fCNS > Α4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（>。） 物0 · 05克，在60°C攪拌3小時後，加飽和食鹽水，次以 乙酸乙酯萃取而以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾 燥而輿空蒸發》將油狀殘液在矽腰柱層析，得0.16克（ 6 0 . 7 96 )目的物。 IR (KBr, cm'1) 3106, 2961, 1629, 1586, 1486, 1422, 1369, 1265, 1190, 1047, 750 例8
C(CH3)3 )>--OHC(CH3)3
C(CH3)3 V-OCOCH3C(CH3)3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 2-(4 -乙醯氣基-3,5 -二-第三丁基亞苄基）-3,4 -二氳 -3 -氣- 4- (1Η -四唑-5-基甲基）-2Η-1,4 -苯駢if阱（化合 物 8- 1 ) 乙酐5.8ml及三乙胺2.1nl加至2-(3,5 -二-第三丁基-4 -羥基亞苄基）-3,4 -二氫-3-氣- 4- (1Η -四唑-5-基甲基） -2H-1,4-苯駢瞎畊（化合物2-1, 0.32克），而回流過夜 後，加稀鹽酸β次以乙酸乙酯萃取而以無水硫酸納乾燥 後，真空漉缩《將油狀殘渣在矽醪柱靥析，得目的物。 仿例8得下列化合物。 2-(4-苄醯氣基-3, 5-二-第三丁基亞肀基）-3,4-二氫 -3-氣- 4- (lH -四唑-5-基甲基）-2Η-1，4-苯駢瞎阱（化合 -11- 本紙—張尺度適用栌國國家榣準（€奶）八4规格（210父297公釐〉 i 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 Α7306919-ϋ五、發明説明（—） 物 8-2 ) 2-(4-乙醯氣基-3 ,5-二-第三丁基亞苄基）-3,4-二氫 -3-氣-4-磷酸甲基- 2H-1,4-苯駢瞎阱（化合物8-3) 2-(4-苄醯氣基-3,5-二-第三丁基亞苄基）-3,4-二氫 -3 -氣-4- *|酸甲基- 2H-1,4 -苯駢瞎畊（化合物8-4) 例9
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.
、tT 經濟部中央標準局負工消费合作社印製
2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-3, 4 -二氳-3-氧 -4-UH -四唑-5-基甲基）-2Η-1,4 -苯駢瞎畊（化合物2-1) 將2-(4-乙醯氣基-3,5-二-第三丁基亞苄基）-3,4-二 氫-3-氧- 4- (1Η -四唑-5-基甲基）-2Η-1，4 -苯駢哮畊（化 合物8-1, 0.19克）溶在乙醇10·1,加溶在水ΙΟβΙ之KOH 0.58克，而回流過夜後，以6Ν鹽酸酸化而真空濃縮。次 以乙酸乙酯萃取而以無水硫酸納乾燥後，真空濃縮。油 狀殘渣在矽膠柱層析，得目的物，其物理性質與例2所 得化合物（2 - 1 ) —致。 例10 -2 3 -本紙張尺度適用中國國家揉準（〇刚>八4规格（21〇父297公-瘇）_ A7 B7
五、發明説明（a )
M ch2s〇3h 2-(3,5 -二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-3,4 -二氫-3-氣 -4-磺酸甲基- 2H-1,4-苯駢瞎阱（化合物10-1) 將NaH(60%懸浮於液態石0 . 0 4 2克）懸浮於二甲基 甲醛lBl,而在氮大氣及冰冷下滴加溶在二甲基甲ji2ml 之2-(3,5-二·第三丁基-4-翔基亞苄基）-3,4-二氳-3-氧 -2H-1，4-苯駢哮阱0.20兒。在室溫攪拌40分後，滴加溶 在二甲基甲醛2®1之氛甲磺酸鉀0.096克。在室溫攪拌1 日後，加1N鹽酸。次以乙酸乙酯举取而以飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸納乾燥而真空濃縮。油狀殘渣在矽膠 柱層析，得目的物。 處方 本發明化合物之處方例如下。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4«1；格（210X 297公簸） 五、發明説明（^) 錠 A7 B7 物 素 合 素維 化 雒纖鎂 明 纖基酸 發糖晶丙脂 本乳結羥硬 計 合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-1T 0 啶 物 咯 合 素吡 化 雒基 S 明 纖烯酸 發糖晶乙脂 本乳結聚硬 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 計 合 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨0X2S»7公釐〉 五、發明説明（^) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印策 A7 B7 顆粒 本發明化合物 1 0 0 g 乳糖 390 ng 聚乙烯基毗咯啶謂 8»g 硬脂酸纟ϋ 2 Bg 合計 500 Bg 眼藥水 本發明化合物 0 . 5克 潘甘油 1 . 5克 氫化蓖麻油 1 . 0克 苯甲烷氛化銨 0 . 0 5克 乙二胺四乙酸納 0.01克 稀鹽酸 適量
NaOH 適量 無鍤純水 適量 合計 100 ag -2 6- 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫冬頁)
306919五、發明説明（>r ) 本 發 明 化 合 物 3 .0 克 濃 甘 油 1 .0 克 聚 花 揪 酸 酯 80 7 .0 克 苯 甲 烷 氣 化 銨 0 .0 5克 乙 二 胺 四 乙 酸納 0 • 01 克 稀 鹽 酸 適 JBL Na 0H 適 量 An* m 齠 純 水 適 量 合計 1 0 0 Bg 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本 發 明 化 合 物 0 .0 1克 濃 甘 油 2 .0 克 聚 花 楸 酸 酯 80 0 .5 克 苯 甲 院 氱 化 級 0 • 0 5克 乙 二 胺 四 乙 酸納 0 _ 0 1克 稀 m 酸 適 量 N a 0H 適 量 無 菌 純 水 適 量 合計 1 0 Q ffl g (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中鬮國家標準（CNS ) A4規格（22l(Jx297公羞） A7 B7 五、發明説明（^ ) 眼蓁膏 本發明化合物 1 . 0 克 掖態石蠼 10.0 克 白凡士林 89.0 克 合計 100 . 0克 蕖理試驗 為研究本發明化合物之有用性，檢査蛋白質安定作用 及對脂質過氣化物形成之抑制。 1 .蛋白質安定作用 至於蛋白質安定作用之檢査方法，已知測定化合物時 牛血淸蛋白素抗熱凝集之安定性效果之方法（Lancet，J_， 169U965))。依此方法檢査本發明化合物之蛋白質安定 作用。 實驗方法 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在冰冷下將牛血澝蛋白素（Signa化學公司）溶在0.2M 磷酸鉀缓衝液（PH 5.3)使濃度為0.75%。於此蛋白素溶 液2.711攪拌添加供試化合物之二甲亞W溶液0·3«1β在 室溫放置15分後，在67 °C水浴振遢2分後，冰冷來停止 反應。昇至室溫而測定由熱凝集引起水溶性蛋白質之白 濁在6 6 0 ΠΒ波長之吸光度，由下式計算本發明化合物之 -2 8 -本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（>7 ) 蛋白質安定作用》 參考化合物為日本持鼷昭64-287077記載之2-(3,5 -二 -第三丁基-4-羥基亞苄基）-3,4-二*-4 -甲基-3-氧- 2H-1 , 4-苯駢瞎阱。 蛋白質安定作用（％ ) = (Α〇 -Αι )/A0 X 100 A o :無供試化合物時吸光度 A 1 :有供試化合物時吸光度 结果： 實驗结果如表 表 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 絮· 供試化合物 供試化合物濃度 蛋白質安定作用 參考化合物 1 0 - 4 Μ -30.1% 化合物2 - 1 1 0 - 4 Μ 84.8% 化合物6 - 1 1 0 - 4 Μ 98.8% 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 本發明化合物顯著抑制蛋白質之熱凝集而呈現優異之 蛋白質安定作用《但參考化合物則無蛋白質安定作用及 加速蛋白質熱凝集之趨勢。 2.脂質過氧化物形成之抑制作用 實驗方法 -2 9 -本紙張逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（) 於含供試化合物之O.tHM Tris级衢液（含0.Q9M氰化 鉀，pH 7.4)。令老鼠肝之撖粒饑輿ADP(13.2iH), Fe2 (〇·9·Μ)及抗壞血酸（0.5·Μ)在37"C反鼸15分後，所産生 脂質遇氣化物之董依TBA方法（Yagi等，Biochei.Hed., 1 5, 2 1 2 ( 1 9 7 6 ))來測定。 結果，實驗結果如表2。 表 2 供試化合物 供試化合物濃度 脂質過氣化物 形成抑制 化合物2 - 1 10-5 Μ 10 0.0% 化合物6 - 1 1 0 - 5 Μ 10 0.0% 如表2所示，本發明之各化合物呈現對脂質過氣化物 形成之優異抑制作用。 由以上蕖理試驗結果得知。本發明化合物兼具蛋白質 安定作用及脂質過氣化物形成抑制作用。可望為白内障 之優異治療_。 -30- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CMS ) A4規格（210X297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Claims (1)

  1. S06919 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第83 111 36 3號「新潁3-氣-1 , 4-苯駢曛拼衍生物j專利 ir 公舌 丨摘充 85年8月9日修正） 杰申請専利範圔： — 1. 一種如下式[I]化合物及其鹽 R1
    [I] 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 式中R1為羥基，Ci - β烷氯甲氣基，苄氣甲氣基， 四氫毗哺氣基或三甲基矽烷氣基； R2為Ci - β烷基， R3為氫，Ci - β烷基，羥基，Ci - β烷氣甲氣基 ，苄氣甲氣基，四氫毗_氣基，三甲基矽烷氣基或 CU - β烷氣基，該Ci - β烷基可取代著羥基， Ci-β烷磺醒氣基，Ci-e烷醒氣基，苄醯氣基， Ci - β烷氣甲氣基，苄氣甲氣基，四氳4喃氣基，三 甲基矽烷氣基，胺基或Ci - β烷胺基； R4為四唑基，黯醯基或其Ci - β烷酯，或磺醯基 或其“ -β烷酯， Α為C i - β伸烷基。 2.如申諝專利範園第1項之化合物或其麵，其中IT為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS〉A4現格（210X297公釐） A8 306919 墨 六、申請專利範圍 羥基。 3. 如申請專利範鼷第2項之化合物或其》，其中R1為 羥基；R3為Ci - β烷基或羥（^ - β烷基。 4. 如申誚専利範園第1項之化合物或其鹽，其中R1為 羥基；R3為“ -β烷基或羥“ -β烷基；R4為四 唑基，膝醛基或磺睡基。 5. 如申讅專利範圈第1項之式（I)化合物•其傜蘧自·· 2-(3,5-二-第三丁 ί -4-羥基亞苄基）-3,4-二氫-3-氣-4-膝酸甲基-2H-1.4-苯駢曛畊， 2-(3,5-二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-3,4-二氫-3-氧-4-UH-四唑-5-基甲基）-2Η-1,4-苯駢噻哄，及 2-〔5-第三丁基- 3-(2-羥基-1,卜二甲基乙基）-4-羥 基亞千基）-3,4-二氫-3-氣-4-(1Η-四唑-5-基甲基）-2H -1,4-苯駢睡畊。 6. —種治療白内障之醫藥组成物，内含如申謫專利範園 第1項之化合物或其邇及製藥容許載醱。 7. —種如下式[II]化合物及其鹽 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ ! 經濟部中央梂率局貝工消費合作社印装 R1
    [II] 式中R1為羥基，C 烷氣甲氣基.苄氣甲氣基， -2- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4«| ( 210X297公釐） A8 306919 cs D8 六、申請專利範園 四氫毗喃氣基或三甲基矽烷氣基； R2為Ci - 0垸基， R3為氣，Ci - β烷基，羥基，Ci - β烷氣甲 氣基，苄氧甲氧基，四氫毗喃氣基，三甲基矽烷氣基 或匕-β烷氣基，該Ct - β烷基可取代箸羥基， Ci-e烷磺醯氣基，Ci-e烷醯氣基，苄醛氣基， Ci - β烷氣甲氣基.平氣甲氣基，四氫毗喃氣基， 三甲基矽烷氣基，胺基或Ci - β烷胺基； Α為C又-β伸烷基。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物及其鹽，其中R1為 羥基。 9. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中R1為 羥基；R3為Ci- β烷基或羥匕--^烷基。 10. 如申請專利範圍第7項之式（II)化合物，其像2-( 3,5 -二-第三丁基-4-羥基亞苄基）-4-氰甲基-3, 4-二氫-3-氣-2H-1.4-苯駢曛畊。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) j 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作社印«- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐）
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US3923709A (en) * 1974-08-30 1975-12-02 Monsanto Co 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazines and benzoxazines
US4078062A (en) * 1976-10-28 1978-03-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-ones
US4584300A (en) * 1983-02-07 1986-04-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor
GB8413915D0 (en) * 1984-05-31 1984-07-04 Wellcome Found Phenothiazine compounds
JPH0730058B2 (ja) * 1988-05-14 1995-04-05 参天製薬株式会社 ３−オキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体
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