JPS6388182A

JPS6388182A - イミダゾピリジン誘導体及び医薬組成物

Info

Publication number: JPS6388182A
Application number: JP62230893A
Authority: JP
Inventors: ポール　ウイリアム　マンリィ; ロデリック　アラン　ポーター
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1986-09-15
Filing date: 1987-09-14
Publication date: 1988-04-19
Also published as: EP0260613A3; ZA876817B; CA1314044C; AU601484B2; US4804658A; AU7829287A; EP0260613A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景く技術分野〉本発明は新規なイミダゾ・ピリジン誘導体類及びそれｔ
有効成分とする医薬組成物に関する。

血小板活性化因子（ＰＡＦ　）は諸種の生物学的作用及
び代謝経路（ｐａｔｈｗａｙｓ　）と関連して、血小板
の活性化部ち凝固、円滑な筋肉の収縮、免疫複合体の沈
積による病因、炎症及び呼吸作用や心臓血管や血管内の
変性？包含する（それに限られないけれども）多様な生
理学的作用に対して応答する重要な媒介物とさせて来た
。これらの生理学的作用は大きな群の疾病、たとえば心
臓血管の不全、喘１、肺浮腫、エンげトキシン、ショッ
ク、成人の呼吸困難症候群及び炎病性疾病、と１関連し
ている。

ヨーロッパ特許出ｆｉＡｍ　１４２．３３３号及び第１
４２，８０１号ばＰＡＦ−拮抗剤として使用されるある
種のグリセロール誘導体及びインデン誘４体？それぞれ
開示している。

本発明は式、〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び２の中の一つは−Ｎ−であり、
ぞしてＷ、Ｘ、Ｙ及び２の中の他は各々−ＣＨ−であり
：Ａはａ）（式中、ｍはＯ又は１である）であるか、あるいはｂ）　　　−（ＣＨｌ）ｎ−（ＣＲ’Ｒ’）ｐ−の基（
式中、ｎはＯ−８の整数であり、ｐは〇−２の１さ数で
あ）、そしてＲ５及びＲ６は独立して水先又はｃｌ−ｃ
、ｏアルキルである）であシ；Ｒは ○ ａ）　　　ｆｉ　−ＣＯＲＩ　　の基（式中　Ｈ，１は＼ＣニーＣ８のアルキルである）であ
るか；（式中、Ｒ２及びＲ３は独立して水素、Ｃ１−０８のア
ルキル又はＣ３＋　０８のシクロアルキルである）であ
るか； ○ （式中、を及びＵは独立して１−６の整数であり、そし
てＭは−〇−１−８−又は−ＣＩ（２−である）である
か：あるいは（式中、Ｒ４は水素、Ｃ１−ＣＢのアルキル、又はＣ３
−ＣＢのシクロアルキルである）である〕によって表わ
される新規な種類の化合物又はその医薬的に許容しうる
酸付加塩に関する。

本発明はさらに式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関
する。これらの化合物及び組成物は潜在的かつ特定酸な
ＰＡＦ拮抗作用を有し、そしてそれによ、！ｌ）　ＰＡ
Ｆによって媒介されるＫｆ＆の疾病や不調、たとえば、
炎症、心臓血管不全、喘叡、肺浮腫及び成人呼吸困難症
袋群の治療に有用である。

詳細な記述本明細書で使用される場合、用語「Ｃニー０８のアルキ
ル」は１−８個の炭素原子を有する直鎖又は分子鎚の炭
化水素基を指す。かかるアルキル基の例ハメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル、２
級ブチル、６級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、オクチルなどである。

本明細書で使用さｎる場合、用語「Ｃ３−Ｃ８のシクロ
アルキル」は３−８個の炭素を有するシクロアルキル基
金包含する。かかるシクロアルキルの例ハシクロプロぎ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。

用語「医薬的に許容しうる酸付加塩」とは式（１）の化
合物ｒ１７ニオンが人体の摂取に適当であると一般に考
えられる酸と接触させることによシ造られる塩を指す。

薬理学的に許容しうる酸付加塩の例には、塩酸塩、臭素
酸塩、沃素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、醋酸塩、プロざオ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コノ・り酸塩及び酒石
酸塩がある。

本番明の好ましい化合物類は式、 ■ ＣＨ２−Ａ−ＦＬＣ式中、Ｗ及びＸの一つは−Ｎ−であり、かつＷ及びＸ
のその他は−ＣＨ−であり、そしてＲは上述の定線のと
おりである）の化合物？包含する。

式（１）の化合物類は下記の方法に従って造ることがで
きる：式、の互変異性体混合物として表わされるイミダゾ（４，５
−ｂ）ぎりジン、又は式、Ｈの互変異性体の混合物として表ゎさＣるイミダゾ［４，
５−ｃ″ｌｒｌｒリジン、Ｄ　−ｃＨ２−Ａ　−Ｒ（ＩＶ〕（式中、Ａ及びＲは上述の定義のとおシであり、−ｔし
てＤｉｊクロロ、フロモ、ヨード、メタンスルホニルオ
キシ、又はｐ−トルエンスルボニルオキシである）の化
合物で処理する。この反応は塩基、好ましくは水酸化ナ
トリウム又はカリウム、そし゛Ｃ非極性溶媒、好ましく
はジメチルホルムアミドの存在下に好ましくは実施され
て異性体混合物を生成し、式（Ｉ）の化合物類ケ得るた
めに分離される。

式（Ｉ）の化会物類？造るンｔめの別の方法では、式、
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは上述の定義のとおりであり
、そしてＢはハロ又はＣ１−Ｃ２のアルコキシである）
の置換ニドＩ′：Ｉキリジンｔ、式％式％（）（式中、Ａ及びＲは上述の定義のとお９″Ｔ２ｒ）る）
の置換アミンで処理して、式の置換アミノニトロピリジン？生成する。式）■の置換
アミノニトロぎりジンｔＸ文とえば水素とパラジウム又
は白金のような触媒との存在下に還元して、式の置換ジアミノピリジンを造る。式（〜ｉ）の置換ジア
ミンｆ　＋Ｊジンを、濃塩酸の触媒量の存在下、室温で
ジメチルホルムアミド及びトリエチルオルソホーメート
で処理して式（Ｉ）の化合物を得る。

別法として、式（〜１）の置換ジアミノ２リジンは、式ＥＣ−Ａ−Ｒ（力　　（式中、Ａ及びＲは上述の定義の
とおシである）の置換アルデヒＶで処理して、式のイミノニトロぎりジンを造り、次いでこのイミノニト
ロぎりジン全またとえば水素とパラジウム又は白金のよ
う々触媒との存在下に還元することによって造ることが
できる。

上記の反応に使用される適当な溶媒は反応剤が可溶性で
あるが反応剤とは反応しない溶媒である。

好ましい溶媒は反応毎に変るが、当業者の誰でも容易に
確かめられる。

本発明の化合物は、的述したＰＡＦに起因する不調もし
くは疾病に苦しむ患者（又は酪農、肉又は毛皮の諸産業
において飼育される哺乳動物又はベット類）のための治
療に、活性成分として化合物（Ｉ）の投与によって役立
つ。

従って、化合物（Ｉ）は中でも、炎症を軽減し、呼吸や
心、６真皿管や血管内の変調又は不調を正しくしまた血
小板の活性化又は凝固、免疫様合体の沈積による病因及
び平滑筋の収量　ｋ　Ｌ’１節するために使用できる。

炎症、心臓血管不全、喘は又はその他ＰＡＦによって媒
介される疾病の治療のために、化合物（Ｉ）〜は、通常
の非毒性の医薬的に許容される担体、助剤及び賦形剤？
含有する投用単位処方物の形で経・目的、局所的、非経
口的に、もしくは吸入噴霧又は直腸経由によシ投与でき
る。ここで使用される用語「非経口的」とは皮下注射や
静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術？包含する。

本発明の化合物は適当な経路により、好ましくはそのよ
うな経路に適した医薬組成物の形態で、そして意図され
る治療に有効な用量で投与できる。

医学的な進行？防止もしくは阻止するために必要とされ
る本発明の化合物の治療上有効な用量は当業者の誰でも
によって容易に確定される。

従って、本発明は、１種もしくはそれ以上の無毒性の医
薬上許容しうる担体及び（又は）稀釈剤及び（又は）助
剤（ここでは、−−２とめにして「担体」物質と称する
）、及び所望ならばその他の活性成分と一緒に組合せて
本発明の化合物の１種又はそれ以上を含む１群の新規の
医薬組成物を提供する。これらの化合物や組成物はたと
えば導管内、腹膜内、皮下的、筋肉内又は局所的に投与
できる。

経口投与のために、本医薬組成物は、たとえば錠剤、カ
プセル、懸濁液、又は液体の形にすることができる。本
医薬組成物は活性成分の特定量を含有する使用単位の形
で造られるのが好ましい。

そのような使用単位は錠剤又はカプセルである。

これらは活性成分を約１−２５０■好ましくは約２５−
１５０１ｎ９の量で含有するのが有利である。

哺乳動物の適当な毎日の用量は患者の状態やその他の因
子によシ広く変シうる。しかしながら、約０．１−３０
００ｍｐ／ｋｇ体重、％に約１−１０［１ｍ９／ゆ体重
の用量が適当であシうる。

活性成分はまた、友とえば食塩水、デキストロース又は
水金適当な担体として使用できる組成物として、注射に
より投与できる。適当な日量は、治療される疾病によっ
て複数回投与の１日肖シ注射量約０．１−１００　ｍ９
／に９体重である。好マしい日１１は約１−１−６Ｏ／
に９体重であろう。

本発明の化合物及び（又は）組成物を用いて伝染性疾患
勿治療する投薬量基準は患者のタイプ、年令、体重、性
別及び医学的状態を含む多様の因子、伝染のひどさ、投
薬経路及び使用される特定化合物に従って選択され、か
くして広範に変シうる。

治療目的のため、本発明の化合物は投薬の指定経路に適
する１拙又はそれ以上の助剤と組合される。本化合物は
ラクトース、シュークロース、スターチ粉末、アルカン
酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル
、メルク、スｆｌリン酸、マグネシウムステアレート、
マグネシウムオキサイド、リン酸及び硫酸のナトリウム
及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、ナトリウムア
ルギネート、ポリビニルピロリド／、及び（又は）ポリ
ビニルアルコールと混合され、かつ投与の便宜・上錠剤
又はカプセルとすることができる。又別法として、本化
合物は水、ポリエチレングリコール、フロピレンゲリコ
ール、エタノール、コーン油、綿実油、ゴマ油、ベンジ
ルアルコール、食塩及び（又は）諸種の緩衝剤に溶解で
きる。その他の助剤及び投薬の態様は医薬技術上熟知か
つ周知である。所定の場合の適切な投薬量は勿論、治療
される状態の性質やひどさ、投与経路、関与する哺乳動
物の種（その大きさや任念の個別の特異性を含めて）に
よって決まる。

代表的な担体、稀釈剤及び助剤には、たとえば水、ラク
トース、ゼラチン、スターチ、マグネシウムステアレー
ト、メルク、植物性油、ガム、ポリアルキレングリコー
ル、石油ゼリー、などがある。本医薬組成物は顆粒、粉
末又は生薬などのような固体゛の形態で、あるいは溶液
、懸濁液又はエマルジョ／のような液状形態で調製でき
る。本医薬組成物は滅菌のような医薬的操作にかけられ
ることができ、あるいは保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、緩衝剤、などのような通常の医薬的助剤？含有する
ことができる。

１日当シ、体重１ｋｇ当シ、約１響−約１００■（１日
当シ、息者につき約５０ｍｇ−５ｇ）オーダーの投薬レ
ベルは上述した状態の治療に有用である。

たとえば、１日当９、体重１　ｋｇ当シ、本化合物の約
２５ｍ９−約７５１！Ｉり（１日当り、患者につき約７
５ｍｇ−約５．７５　、！ｉ’　）の投与によって炎症
は有効に治療され又解熱及び鎮痛作用が明示される。好
ましくは日量当シ、体重１′にｇ当シ約５♂９−約５０
ｍ９（１日当シ、患者につき約２５０ｒｎ９−約２．５
１）は高い有効な結果を生ずる。

単一投与量を形成するため担体と組合せることのできる
活性成分の量は治療対象や投薬の特別な態様によって変
る。たとえば、人間の経口投与のために造られた調剤は
、組成物全体の約５−９５％に変シうる担体物質の適切
かつ便利な量と配合される活性剤の５■−９５即を含有
できる。投薬景の単位形態は一般に約２５ｍ９−約５０
０１ｎ９の活性成分を含有する。

しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与レ
ベルは使用される特定の化合物の活性、年令、体重、一
般的健康、性別、食物、投薬時間、投薬の経路、排泄速
度、医薬の組合せ、及び治療金堂ける特定の疾病のひど
さを包含する多様な因子によって決まることが理解さｎ
よう。

以下の実施例はさらに本発明を表明しようとするための
ものであって、本発明の精神や範囲を制限するだめのも
のではない。実施例中、特にことわりない限９、部はす
べて重量部である。

実施例１囚　エチル４−（３Ｈ−（６Ｈ−イミダゾ〔４、５−ｃ
〕ピリジン−６−イルメチルウベンゾエート及び（Ｂ）
　　エチル４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃｌピリジ
ン−１−イルメチル）ベンゾエートａ）イミダゾ（４，
５−ｃ〕ピリジン６．４−ジアミノピリジン＜　ｉ　ｏ、ｏ　ｇ
、０．０９２モル）とギ酸（２０ｄ）との攪拌混合物を
２．５時間還流下加熱−し友。得られｔ混合物を冷却し
、ギ酸を減圧下蒸発させて残留物を得た。この残留物を
エタノール（３００１ｄ）中８０°Ｃで溶解し、次いで
得られ定溶液を炭酸カルシウムで処理して還流下１時間
攪拌することによシ中和した。熱混合物を濾過し、残留
物を熱エタノール（３Ｘ３００Ｍ）で洗浄した。濾液及
び洗浄１’＆−緒にし、エタノールを減圧下蒸発させて
無色固体として３゜４−ジホルミルアミノピリジンを得
之。

この６゜４−ジホルミルアミノピリジンを、クーゾルロ
ールのバルブ−ツーバルブ蒸留装置中で２００−２２０
℃及びＱ、５ｇｍＨｇの圧力下、加熱して粗生成物を留
出油として侍、これは冷却すると固化した。この粗生成
物２酎酸エチルから再結晶して、イミダゾ（４，５−ｃ
）ピリジンを無色の結晶性固体として侍たが、これは１
７４−１７６℃の融点及び次の物理的特性含有した。

ＬＨ−ＮＭＲ（δ−Ｄｕｓｏ−ｄ６）：　６．６０　（
広いｓ、１Ｈ）、７．６６　（ｄｄ、　１　Ｈ）、８．
３７（ｄ、１Ｂ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）及び９．００
（ｄ、１Ｈ）。

ｂ）エチル４−　（３Ｈ−（６Ｈ−イミダゾ〔４、５−
ｃ〕ビリシン−６−イルメチル）ベンゾエート及びエチ
ル４−（１１（−イミダゾ［４，５−ｃｌピリジン−１
−イルメチル）ベンゾエート窒素雰囲気下１８°Ｃで、乾燥ジメチルホルム
アミド（１００ｒｎｌ）中（６Ｈ−イミダゾ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン（１０，０ｇ、０．１１８４モル）の撹拌
溶液とナトリウム水素化物（鉱油中の６０％分散液５．
０４Ｆ、０．１２６モル）の少しづつを以て５分ｎｆＪ
Ｋわた逆処理しｔｏ　この混合物をさらに２．５時間水
素発生が止む１″′ｃ攪拌した。この混合を０℃に冷却
シ、エチル４−ブロモメチルベンゾニー）　（２２，６
、９，０．０９３モル）で処理し、室温まで加温させ、
ついでさらに１８時間撹拌した。この混合物を助漬エチ
ｋｃ６ｃＪＯｍｌ）で稀釈し、水（３Ｘ２００ｍｌ　）
で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し之。溶
媒と減圧下蒸発させて、異性体類の不純混合物と得、そ
れをクロマトグラフィー（シリカゾル、クロロホルム）
によって精製して極性の少ない異性体と極性の多い異性
体とを得、前者は　。

醋酸エチル−ヘキサンから再ｆ！ｊ晶して、エチル４−
（３Ｈ−（６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジン−６
−イルメチル）ベンゾエートを無色結晶性固体として得
之が、これは１１０−１１１．５℃の融点及び次の物理
的特性：元素分析：　ｃ　、　６７．８２％；　ｇ　、　５．３
８％；（Ｊ　＋　１４．７５　％　（Ｃ＞６Ｈ］ｓＮ＊
ｏｚ・Ｌ］、１　Ｈ２Ｏトした場合の計Ｈ：値：ｃ、６
７．８８％；Ｈ，５，４１％；Ｎ　、　１４．８４％に
対して）。

１Ｈ−Ｎ佃（δ−ＣＤＣ１ｉ）’　１−３９　（ｔ　、
３　Ｈ）　、４．６８（ｑ　、２Ｈ）、５．５２　（ｓ
、　２　Ｈ）、７．２９及び８．０６　（ＡＢ（１、４
Ｈ）、７．７６　（ｄｄ、　ｌ　Ｈ）、８．１１　（Ｓ
　、　１　Ｈ）、８．４８　（、ｄｄ、　１　Ｈ）及び
８．７０　（Ｓ　、　Ｉ　Ｈ）、かつ構造式：によって
表わされた、一方極性の多い異性体は醋酸エチルーヘキ
サンから再結晶されて、エチル４−（１Ｈ−イミダゾ（
４，５−ｃ）ビリシン−１−イルメチル）ベンゾエート
と融点１５６−１５７°Ｃ及び以下の物理的特性を有す
る無色結晶性固体と１４゜８７％；（ＣコロＨコ、５　
Ｎ　３０２として計算値Ｃ２６８，３１チ；　Ｈ、５，
５７メ；　Ｎ　、　１４．９４係）。

”Ｈ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ１ｉ）：　１．３９　（ｔ　
、　３Ｈ）　、４−５９（ｑ　、２Ｈ）、５．４６　（
Ｓ　、　２　Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７
及び８．０６　（ＡＢＣＩ　、　４Ｈ）。

８．０４（Ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）及び９．
１７（Ｓ、１Ｈ）、そして構造式二によシ表わされた。

実施例２（４）エチル３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリ
ジン−３−イルメチル）ベンゾエート及び■）エチル３
−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ：］］ピリジンー１−
イルメチルベンゾエート実施例１（ｂＨｃ記載され次男
法を利用するが、しかしエチル４−ブロモメチルベンゾ
エートの代シにエチル６−ブロモメチルベンゾエートを
使用して異性体の不純な混合物を侍た。この混合物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカケ９ル、クロロホルム
中２０％ヘキサン）により精製して極性の少ない異性体
及び極性の多い異性体２侍た。極性の少ない異性体に醋
酸エチル−ヘキサンから再結晶してエチル３−　（３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−６−イルメチル）
ベンゾエートを１０２−１０４°Ｃの融点及び次の物理
特性を有する無色の固体として侍之：元素分析：　ｃ　、　６８．２２％；　Ｈ、５，５３％
；Ｎ。

１４．８１チ（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０２についての計算値
はＣ２６８，３１％；Ｈ，５，５７％；　Ｎ　、　１４
．９４チ）。

ＬＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ７３）：　１．６９　（ｔ　
、　　３　Ｈ）、４．６８（ｑ　、２Ｈ）、５．５１　
（Ｓ　、２Ｈ）、７．３７　（ｄ。

１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈン
８．０１　（＋、１　、　Ｉ　Ｈ）、８．０５（ｄ、　
１Ｈ）、８．１１（ｓ、７Ｈ）、８−４８（ｄ−１Ｈ）
及び８．７６（ｓ、１Ｈ）、かつ構造式：によって表わされた。一方、極性の多い異性ｆ４−は醋
酸エテル−ヘキサンから再結晶されてエチル３−（１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ）ビリシン−１−イルメチル〕
ベンゾエートを、１１９−１２０”Ｃの融点及び次の物
理的特性を有する無色の固体として得た。

元素分析：　Ｃ’　、　６７．８７％：Ｈ２Ｓ。６１％
：Ｎ　、　１４．７６％（ｃ〕ｆｌＨＬｙＮ３０２・０
．１Ｈ２０についての　ｇｆ　算１直は　Ｃ、６７，８
８％　；　　　）？　　　、　　　５．４　　１　　　
％　；　　Ｎ　　。

１４．８４％）。

ＬＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤｃ〕３）：　　１．３　９　　
（ｔ、　　　３　　Ｈ）、４．３９（ｑ、２Ｈ）、５．
４５　（ｓ、　２　Ｈ）、７．２４　Ｃｄ、’１Ｈ）、
７．５２　（ｔ　、　１　Ｈ）、７．４５　（ｄ　、　
１　Ｈ）、７．８８　（Ｓ　、　１　Ｈ）、８．０４　
（ｄ　、　１　Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４２
　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）及び９．１６（Ｓ、１Ｈ）、そし
−Ｃ構造式：によって表わされる。

実施例６［４−（１Ｈ−（６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン−１−イルメチル〕（４−モルホリニル）メタノンモルホリン＜１０ｍ１）Ｔ：Ｐ、ｘチル４−（１Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イルメチル少ベン
ゾエート（［］、５ｆ１．Ｆ、０．００１８モル）の懸
濁液？、６日間ボンベカロリメーター中で１５０℃で維
持した。モルホリンを減圧下蒸発させて粗生成物を得、
これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルムＬＦＩＩＯ％エタノール）Ｋよシ精製し、かつゾ
エチルエーテルー！ｌ！ハ酸エチルから再結晶して（４
−（１Ｈ−イミダ・７［４，５−ｃ）ピリジン−１−イ
ルメチル）フェニル］（４−モルホリニル）メタノンｋ
、１８８−１９０℃の融点及び次の物理的特性を有する
無色の結晶性固体として得た；元素分析：　Ｃ、６６，６６％；　Ｈ、５，４８％；Ｎ
　、　１６．９９％（ＣＪ８Ｈコ８Ｎ４０２・０．２　
Ｈ３ｏ　Ｖｃついての計算値：　Ｃ、６６，３２％；　
Ｈ、５，６９％ｊ　Ｎ　＋１７．１９％）。

ＬＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣｔ＊）：　　５．２　５　−
　３．９　５　　（ｍ、８　　Ｈ）、５・４２（ｓ、２
Ｈ）、７．２６及び７．４２　（ＡＢｑ　。

４Ｈ）、　７．２４（ｄ、１Ｈ）、　８．０５　（ｓ、
　　Ｉ　Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）及び９．１７（Ｓ
、１Ｈ）、そして構造式：によって表わされる。

実施例４〔４−（６Ｈ−（６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジ
ン−６−イルメチル）フェニル〕（４−モルホリニル）
メタノンエチル４−　（Ｉ　Ｈ−（６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ
’１−１−イルメチル少ベンゾエートの代りに、エチル
４−　（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ビリシン−５−
イルメチル）ベンゾエートを使用して、実施例６に記載
された方法を利用して、粗生成物１得、これをカラムク
ロマトグラフィー（シリカゾル、クロロホルム〕により
精製し、Ｃ４−Ｃ６Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジ
ン−３−イルメチル）フェニルｍ１（４−モルホリニル
）メタノンを、１４３−１４４℃の融点及び次の物理的
特性と有する無色の固体として得た：元素分析：　Ｃ、６７，４８％；　Ｈ、５，６７％；ト
Ｔ。

１７−４９　％　（ＣｚｓＨｘｓｌｔ４０２にツイテノ
１ｆｊｆｆｌｉＹ　：　Ｃ。

６７．０７％；　Ｈ、５，６３％；　Ｎ　、　１７．３
ｓ％）。

１計ＮＭＲ（δ−ＣＤＣｔ＊）：　６．５５−３．９５
　（ｍ　、　　８　Ｈ）、！５．５０（Ｓ、２Ｈ）、７
．２８及び７−４６（ＡＢｑ　。

４）１．７．７７（ｄ、１Ｆ（）、８．１２（ｓ、１Ｈ
，）、８．４９（ｄ、１〕（）及び８−７５（Ｓ、１Ｈ
）、そして構造式：によって表わされた。

実施例５Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（Ｉ　Ｈ−イミ
タ゛ゾＣ４，５−ｃ〕ピリジン−１−イルメチル）ベン
ズアミドａ）４−（１Ｈ−（６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ：］］
ピリジンー１−イルメチル安息香酸エタノール（５ｒｎｌ）中、エチル４−（１Ｈ
−イミダゾ［：４，５−ｃ〕ピリジン−１−イルメチル
）ベンゾエート（１，５０ｇ、０．０　［１５５モル）
の攪拌Ｍ液を水酸化カリウムの水溶ｉ（１，ＯＭの５．
５ｒｎｌ、０９口１］５５モル）を以て処理し、そして
還流下２時間加熱した。次いで、浴媒を減圧下蒸発させ
て固体残留物を得た。この残留物をトルエン（１００１
１７Ｊ）を以てすシ砕き、次いで減圧下トルエンを蒸発
除去して４−　（１Ｈ−イミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジ
ン−１−イルメチル）安息香酸カルシウム塩全痔た。

ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｕ−メチル−４−（１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−１−イルメチル）ベン
ズアミド乾燥ジメチルホルムアミＹ（５ｍｌ）中、４−（１Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｃｌピリジン−１−イルメチル）安
息香酸カリウム塩（０，７８／。

０、［］　０２７モル）の攪拌懸ｇＡ液を、Ｎ−メチル
シクロヘキシルアミン（［１，３６ｇ、０．００３２モ
ル）及びトリエチルアミン（０，５４ｇ、０．［］　０
５４モル）を以て処理した。この反応混合物を一５℃に
冷却し、次いでジフェニルホスホリルアジド’　　（０
，８１５’、０．００３０モル）で処理した。得られた
混合物を室温に加温し、次いでさらに１５時間攪拌した
。溶媒を減圧下蒸発除宏して粗生成物を侍、これとカラ
ムクロ２マドグラフイー（シリカゾル、クロロホルム９
５％エタノール）によってＳ製してから、醋酸エチルか
ら再結晶して、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ビリシン−１−イルメ
チル）ベンズアミドを、１５２−１６４℃の融点及び次
の物理特性と有する無色の結晶性固体として侍之゛元素
分析：　Ｃ、７１，３９％；　Ｈ、７，１４％；Ｎ　、
　１５．８５％（Ｃ２コＨ２４Ｎ４０・０．６Ｈ２０に
ついて計算値：ｃ、７１．２８％、Ｈ，７，０１％、Ｎ
。

１　５．８５　％）。

ＬＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤｃ７３）＋　０．９０−１．１
６　（ｍ、　　２Ｉ（）。

１．２０−１．８７　　（ｍ、　　８Ｈ）、　２．７０
　−　３．００＜ｍ、３Ｈ）、　３．２８−３．４２（
ｍ、　　０．３Ｈ）、４−３８−４．６０（ｍ、　　０
．３Ｈ）、　５．４３（Ｓ、２Ｈ）、　７．１　６−７
．４３　（ｍ、　　３Ｈ）、　８．０５（Ｓ。

１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）及び９．１７（Ｓ、１Ｈ
）、そして構造式：によって表わさｎた。

実施例６囚　エチル４−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ〕ピリシ
ン−６−イル）ブタノエート、及び（Ｂ）　　エチル４
−（１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル
）ブタノエート実施例１（ｂ）Ｋ記載され友方法を利用したが、しかし
エチル４−プロモメチルベンゾエ〜トの代りに、エチル
４−ブロモブチレートを使用して異性体の不純混合物と
造った。この混合物を、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゾル、クロロホルム中２０％ヘキサン〕によって精
製して、極性の少ない異性体と極性の多い異性体とを侍
た。極性の少ない異性体は以下の物理的特性を有する淡
黄色の油で、４’（３Ｈ−イミダゾｌ：４．５−ｂ）ピ
リジン−６−イル）ブタノエートであつ之：１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（α−ＣＤＣ７３）：　１．２６　（ｔ、　　６Ｈ）
、２．２０−２−４６＜ｍ−４Ｈ）、４．１５（Ｑ、２
Ｈ）、４．３９（ｔ、２Ｈ）、７．７４　（ｄ、、　　
１Ｈ）、８．０４（Ｓ、１Ｈ）８．４９Ｃｄ、１Ｈ）及
び８．９２（Ｓ。

１Ｈ）、そして構造式によシ表わされた。一方、極性の多い異性体は次の物理
的特性を有する淡黄色のろう状固体のエチル４−（１Ｈ
−イミダゾ（４，５−ｃｌ）ピリジン−１−イル）ブタ
ノエートであった：元素分析：ｃ、６１．２１％；　Ｅ（、６，５０チ；Ｎ
　、　１８．００％；（Ｃ４２Ｈコ、、Ｎ　３０２・０
−Ｉ　Ｈ２Ｏについて計算値：　Ｃ、６１，３１％；Ｅ
（，６，５２％；Ｎ。

１７．８８％）。

ｌＨ−ｔＪＭＲ（δ−Ｃ’Ｄｃ〕３）：　　１−２６　
　（ｔ、　　　３Ｈ）　、　２．２４　　′（ｍ、２Ｆ
（）、２．３６（ｔ、２Ｈ）、４．１４　（ｑ。

２Ｈ）、４．３１　（ｔ、　　２Ｈ）、７．４１　（ｄ
ｄ、　　１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８−４７（ａ
、１Ｈ）及び９．１４（ｄｄ、１Ｈ）、そして構造式に
よって表わされた。

実施例７囚　エチル５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ〕ピリジ
ン−６−イル）ペンタノエート、及び■ノ　エチル５−
　（１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃｌピリジン−１−イル
）ペンタノエートエチル４−ブロモメチルベンゾエートの代りに、エチル
５−ブロモペンタノエートを使用して、実施例１（ｂ）
に記載された方法をオリ用して異性体の不純混合物を生
成した。この混合物とカラムクロマトグラフィー（シリ
カゾル、クロロホルム中３０チヘキサン対１００％クロ
ロホルム）によって精製して、極性の少ない異性体と極
性の多い異性体とを傅九。前者を閤酸エチルーヘキサン
から再結晶してエチル５−（３Ｈ−イミダゾ［５、４−
ｃ：］］ピリジンー３−イルペンタノエートｔ、４５−
４７°Ｃの融点及び次の物理的￥ｊ注？含有る無色の結
晶性固体として侍ｆｃ＝元素分析：　ｃ　、　６３．１２％；　Ｈ、６，９４石
；Ｎ　、　１６．８７係（Ｃｌ　＊Ｈ＞　ｔＮ＊０２を
・ζついてＪｆ算値：Ｃ、６３，１４係；　Ｈ、６，９
３擾；　Ｎ　、　１６．９９価八へＨ−ＮＭＲ（δ−Ｃ
ＤＣＩ＊）’：　１．２２　（ｔ　、　　３　Ｈ）、１
．５９−１．８２（ＩＩＩ、　　２Ｈ）、　１．９４　
−　２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、４
．１２（ｑ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、２Ｈ）、　７．７
４（ｄ、１Ｈ）、８．０２（Ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ
、１Ｈ，ｌ及び８．８９（Ｓ、１Ｈ）、そして構造式によって表わされ之。一方１、寓・註の多い異性体は次
の物理的特注を有する淡黄色のろう状固体であるエチル
５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン−１−イ
ル９ペンタノエートであった二元水分析：　Ｃ、６１，
３４％；Ｈ，６，８２う：Ｎ　、　１６．２９％（ｃ〕
７ＦＪ）７Ｎ３０２・Ｃ１，４Ｈ２Ｏについて計算値：
Ｃ，６１，３５□矛；　Ｈ、７，０５％、Ｎ。

１６．５１％）。

１Ｈ−ＷＲ（δ−ＣＤＣＩ３）：　　１．２　４　　（
ｔ　　、　　３　　Ｈ）　　、　１．６０−１．７６　
（ｍ、　　２Ｈ）、１．８８−２．００（ｆｆ１．　２
Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、
４．２３　（ｔ　、　２　Ｈ）、７．３７　（ｃｌ、　
　１　Ｈ）、７．９９（ｓ、］Ｈ）、８．４６　（ｄ、
　　１　Ｈ）Ｅｌひ９．１４（ｓ、１Ｈ）、そして構造
式：によって表わされた。

実施例８（ロ）　エチル６−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン−６−イル）ヘキサノエート、及びＵ３）　　エ
チル６−（１Ｈ・−イミダゾ［：４，５−Ｃｌピリジン
−１−イル）ヘキサノエートエチル４−ブロモメチルベンゾニートの代りＶこ、エチ
ル６−プロモヘキサノエートヲ使用して、実施例１（ｂ
）に記載された方法を利用して、異訃体の不純な混合物
を生成した。この昼台＠全カラムクロマトグラフィー（
シリカτ９ル、クロロホルムノによシ精製して極性の少
ない異性体と侠性の多い異性体とｔ侍た。前者のエチル
６−（６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ピリジン−６−イ
ル）へキ丈ノエートは次の物理「ジ特性τ有する淡黄色
消でめつた二元素分析：　Ｃ、６４，５１％；　Ｈ、７，４６％；Ｎ
　、　１５．８９％（０１４Ｈコ９Ｎ３０２について計
算値二〇　　、　　６４．３５％；　　Ｉ’（、７，３
３％；　　Ｎ　、　　１　６．０８％あｌＨ−ＮＭＲ（
δ−ＣＤｃ〕３）’　　Ｃ２５（ｔ　−３Ｈ）　、Ｃ６
（）−１，５０（ｍ、　　２Ｈ）、　１．６２−１．８
［〕（ｍ、　　２Ｈ）、　１．９０−２．０８（ｍ、　
　２Ｈ）２−３０（ｔ。

２Ｈ）、　４．１２（ｑ、２Ｈ）、　４．３０　（ｔ、
２Ｈ）、。

７．７４（ｄ、１）１．８−０６（ｓ、１Ｈ）、８．４
９（ｄ、１Ｈ）及び８．８９＜８．１Ｈ）、そして構造
式：によって表わされた。そして−万、極性の多い異性１０
＋は次の物功二的特注を有する淡黄色消であるエチル６
−（１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ビリシン−１−イル
）ヘキサノエートであった：元素分析：　Ｃ、６６，８
２％；Ｈ，７，４５％；Ｎ　、　１６．２２％（ｃ〕４
Ｈコ９Ｎ３０２・０．１　Ｈ２Ｏにライて計算値：　Ｃ
、６５，９１％；　Ｈ、７，３５矛；Ｎ。

１　５．９７％）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ａ−ＣＤＣｌ２）：　　１．２　４　　
（ｔ　、　　　６　Ｈ）　　、　１．６゜−１，４６＜
ｍ、　　２Ｈ）、　１−６１−１．７８（、ｍ、　　２
Ｈ）、　１．４８−２．００（Ｉｌｌ、　　２Ｈ）、　
２．３１　　（ｔ。

２Ｈ）％　　４．１３（ｑ、２　Ｈ）、４．２３　（ｔ
、　　２Ｈ）、７．３６（ａ、　　１　ａ）、　７．９
８（ｓ、１Ｈ）、　８．４６（ｄ、１Ｈ）及び９．１３
（８，１Ｆ（）、そして構造式：％式％］ヒリシン−６−イル）ヘプタノエート、及ヒ（Ｂ）　　
エテル７−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ビリシン−
１−イル）ヘプタノエートエチル４−ブロモメチルベンゾエートの代９ｅこエチル
７−ブロモヘプタノ−ニー）　ｋ使用１．テ、実施し！
Ｉ　１１ｂ）に記載された方法を利用して異性体の小軸
な混合す？生成した。この混合器をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゾル、クロロホルム中１０％ヘキサン）
により梢表して極性の少ない異性体と極性の多い異性体
とを侍た。前者を醋酸エチル−ヘキサンから再結晶して
エチル７−Ｃ６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕ビリシン−
３−イル）ヘプタノエート’ｒ６４−６５℃の融点及び
次の物理的特性を有する無色の結晶性固体として侍た二
元素分析：　ｃ　、　６５．６１％；　Ｈ、７，５５％
；Ｎ　、　１４．９４％；（Ｃコ３Ｈ２コＮ、０２につ
いて計算値二〇　、　６５．４６ｆｂ；　Ｈ、７，６９
イＺ　；　Ｎ　、　１５．２６優）。

”Ｈ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣＩ＊）’　　１−２　６　　
（ｔ　　、　　３　　Ｈ）　　、１．３４−１−４９　
（ｍ、　　４Ｈ）、１−５１−１．７１　（ｍ、　　２
Ｈ）、１．８９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３０　（
ｔ。

２Ｈ）４．１３（ｑ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、２Ｈ）、
７．７５（ｄｄ、　　１Ｈ）、８．０２　（Ｓ、　　１
　ＨＣ８，４８（ｄ、’１Ｈ）及び８．８９（ｄ、１Ｈ
）、そして構造式：によって表わされた。一方、極性の多い異性体は次の物
理的特性を有する淡黄色の油のエチル７−（１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘプタノエー
トであった：元素分ｇ′ｒ：　ｃ　、　６５．２７％；　Ｈ、７，５
８％；Ｎ、１４８３％（Ｃコ３Ｈ２コトＪ３０２につい
て計算値二〇　、　６５．４３％；　Ｈ、７，６９遁；
　Ｎ　、　１５．２６≠）。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣＩ３）：　　１−２　４　　
（ｔ　　、　　３　Ｈ）　　、１−２８−１．４８（ｍ
、４Ｈ）、１−５４−１．７２　（ｍ、　　２Ｈ）、１
．８４−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｔ。

２Ｈ）、４．１２　（ｑ、　　２　Ｈ）、４．２０（ｔ
、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、ｉ　Ｈ）、７．９８　（Ｓ
、　　Ｉ　Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）及び９．１３（
ｄ、１Ｈ）、そして構造式：によって表わされた。

実施例１０囚　エチル２，２−ジメチル−６−＜３Ｈ−（６Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ビリシン−６−イル〕ヘキサノエ
ート、及び（Ｂ）　　エチル２，２−ジメチル−６−（ＩＥ（−イ
ミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘキサノエ
ートａ）　　エチル２．２−ジメチル−６−ブロモヘキサノ
エートヘキサン中口−ブチルリチウム（１，６Ｍ、６３）、ｏ
、ｉ　ｏモル）の溶Ｗ＝、無水テトラヒドロフラフ（１
００ｍｌ）”＋”ジインｆａビルアミン（１０，１＆、
０．１０モル）の浴液に、５０°Ｃで部下して添加した
。このａ＾合吻を０．５時間攪拌した。混合物を一７０
°Ｃに冷却し１．仄いてテトラヒドロフラン（２０ゴ）
中エチルイソブチレー〕（１２，２５’。

０．１０５モル）の浴液を糸加した。侍られた混合物を
一７０°Ｃで１時間攪拌した。１，４−ジプロモフタン
（３０，４ｇ、［１，１４モル）をこのン昆合物に添加
してから、ヘキサメチルホスホラミド（３０ｇ）を添加
した。得られた混合物？−７０℃で０．５時間維持し、
次いで室温に１時間かかつて加温した。溶媒？減圧上蒸
発除去し、次いで残留物を飽和水性塩化アンモニウム（
５００ｒｎｌ　）で処理してから、醋酸エチル（２Ｘ１
５０ｍｌ）で創出した。−緒にした抽出物を、水＜１０
０ｒｎｌ）、塩酸（ＩＮ、２Ｘ１００ゴ）及び飽和水性
重炭酸ナトリウム（１０ＱｍＪ）を以て洗浄した後、無
水硫酸マグネシウム士で乾燥した。溶媒と減圧上蒸発除
去し、次いで残留物を蒸留して、エチル２゜２−１’メ
チル−６−ブロモヘキサノニー）ｋ７３°Ｃ１０−０６
ｎＨｇ　Ｌｊ）Ｓ点及び次のｍ　ａ的せ性ｔ　；ｈする
淡黄色の油として侍た。

ＬＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ１ｓ＊）：　　１．２　０　
　（Ｓ　　、　　６　　ＨＬｌ、２８（ｔ、３Ｂ、）、
１．５５−１．６２　（ｍ、４Ｈ）、１．７８−２．０
０　（クインテト、２Ｈ）、６．４２（ｔ、２Ｈ）及び
４．１５　（（１，２Ｈ）。

ｂ）エチル２，２−ジメチル−６−（６Ｈイミダゾ［４
，５−ｃ〕ピリジン−６−イル９ヘキサノエート、及ヒ
エチル２．２４’メチル−６−（１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃｌピリジン−１−イル）ヘキサノエートエチル４−ブロモベンゾエートの代シにエチル２．２−
ジメチル−６−ブロモヘキサノエートを使用し、実施例
１（ｂ）に記載された方法を利用して異性体の混合物を
生成した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、クロロホルム中１５係ヘキサン）によシ梢製
して、極性の少ない異性体と極柱の多い異性体とと侍た
。前者は次の物理的特性を有する淡黄色の油であるエチ
ル２゜２−ジメチル−６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−
Ｃ〕ピリジン−６−イル）ヘキサノエートでろつ７ｔ：元素分析：　Ｃ、６５，１７％；　Ｈ、８，０１％；Ｎ
　、　１３．８３％（ｃ〕１Ｈ：、ｔＮ＊０２・Ｏ−４
Ｈ２Ｏについての計算値：　Ｃ、６４，８０％；　Ｈ、
８，０９％：Ｎ。

１　４．１　７　％　）。

ＬＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ１ｓ）：　　１−１　５　　
（Ｓ　、　　６　Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）、　１．
２０−１．４０（ｍ、　　２Ｈ）、１．５２−１．６５
（ｍ、　　２Ｈ）、　１．８６　−２．００（ｍ、２Ｈ
）、　４．１１（ｑ、２Ｈ）、　４．２８　　（ｔ。

２Ｈ）、　７．７３（ｄ、１Ｈ）、　８．０２（８，１
Ｈ人８．４９（ｄ、１Ｈ）及び８．８８（Ｓ、１Ｈ）、
そして構造式：によって表わされた。一方、極柱の多い異性体は次の物
理的特性を有する淡黄色の油のエチル２゜２−ジメチル
−６−（１Ｈ−イミタ′・戸［４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イル）ヘキサノエートでりった：元素分析：　Ｃ、６５，１２％；　Ｈ、７，８６％；Ｎ
　、　１４．８７％（ｃ〕６Ｈ２＊Ｎ＊０２・Ｏ−２Ｈ
２ＯＶＣついて計ｎ値：　ｃ　、　６５．５９　％　；
　Ｈ、８，０５％　；　Ｎ　。

１　４．３　４　　係　）。

ＬＨ−ＮＭＲ（とシーＣＤＣ７３，１二　　１．１５（
Ｓ、６１ト１　；）　為１．２０（ｔ、３Ｈ）、　１．
１８−　１．３８　（ｍ、　　２Ｈ）、１．５２−　１
．６４　（ｍ、　　２Ｈ）、　１．８２−　１．９８（
ｍ、２Ｈ）、４．０９　（ｑ　、　　２　Ｈ）、４．２
０　（ｔ。

２Ｈ）７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）
、８．４６（ｄ、　　１Ｈ）及び９．１５（ｄ、１Ｈ）
、そして構造式：ンこよって表わされた。

実施例１１（Ａ）　　Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−７−（３
’Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ビリシン−６−イル）ヘ
プタンアミド、及びＣＢ）　　Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−７−（１
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ビリシン−１−イル〕ヘプ
タンアミドａ）７−（３Ｈ−（６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−３−イル）ヘプタン酸及び７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−１）ピリジン
−６−イル）ヘプタン酸エチル４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）ビリシン−
１−イルメチル）ペンゾエ〜トの代りに、エチル７−（
３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ、］］ピリジンー３−イル
〕ヘプタノエーとエチル７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ〕ビリシン−１−イル〕ヘプタノエートとの混合物
ヲ利用して、７−（６Ｈ−イミダゾ［：４，５−ｃ〕ピ
リジン−６−イル）へブタン酸と７−（１Ｈ−イミダゾ
〔４゜５−Ｃ〕ビリシン−１−イル）へブタン酸との混
合物のカリウム塩を生成した。

ｂ）　　Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−７〜（３Ｈ
−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル）ヘプタ
ンアミド、及びＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−７〜（１Ｈ−イミダ
ゾ（４，５−ｃ）ビリシン−１−イル〕ヘプタンアミド４−（１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−１−イ
ルメチルン安患香酸のカリウム塩の代りに、７−（３Ｈ
−イミダゾ〔４−５−ｃ）ピリジン−６−イル〕ヘプタ
ン酸と７−（１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イル）へブタン酸との混合物のカリウム塩全使用し
て実施例５■）に記載された方法を利用して異性体の混
合物を生成した。この混合物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカケ゛ル、クロロホルム９５％エタノール〕に
よりＢＪＭして７、極性の少ない異性体と極性の多い異
性圧とを得た。前者は次の物理的特性金有する淡黄色の
油であるＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−７−（３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］ビリシン−３−イル）ヘプタ
ンアミドであった二元素分析二Ｃ，７０，４１チ；Ｈ１
８，７５％：Ｎ１１６．４９％（Ｃ２ＯＨ３ＯＮ４０に
ついての計Ｘ値：０１７０．１４チ；Ｈ，８，８３チ；
Ｎ、１６．３６係）。

ｌＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ１３）　：　０．９８−２．
０８　（ｍ％１７．３Ｈ）、２．１８８−２−３７（，
２Ｈ）、２−４　７−２−６　５　　（ｍ、　　０．５
　　Ｈ）、２．８　１　　（ｓ。

３Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ、０．３Ｈ）、４．２
９（ｔｓ　２Ｈ）、４．３１−４．５４（ｍ、０．３Ｈ
）、７．７３（ｄ、１Ｈ，）、８．０４ＣＢ１１Ｈ）、
８．４８　（ｄ、　　Ｉ　Ｈ）及び８．９　［１（日、
１Ｈ）、そして構造式二によって表わさ几た。一方、極・住の多い異性体・は次
の物理的特性を有する淡黄色の油のＮ−シクロヘキシル
−Ｎ−メチル−７−（１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ビ
リシン−１−イル）ヘプタンアミドであった：ＬＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ１３）　　二　０．９　８−
２．０８　（ｍ１１７−３Ｈ）、２−２０　２．４６（
ｍ、２Ｈ）、２．８０　（８，３Ｈ）、３．２０−３．
９０（ｒｎ、　　Ｉ　　Ｈ）、４−２２（ｔｌ　２Ｈ）
、４−３０−４．５２（ｍ。

０．５　Ｈ）、７．４１　（ａｌ　１　Ｈ）、８．０１
　ＣＢ、ＩＴ（）、８．４６（ｄ、１Ｈ）及び９−１２
（ｓ。

１Ｈ）、そして溝造式：によって表わされた。

実施例１２（Ａ）　　３−　［：　４−　（１−シクロヘキシル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）デチル〕−３Ｈ−（６
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン及び（Ｂ）　　１−　（４−（１−シクロヘキシル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル〕−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ）ピリジンａ）Ｎ−シクロヘキシル−５−クロロペンタンアミド５−クロロバレリルクロライド（５０，Ｏｇ、０．３２
２モル）のジクロロメタン（３０口ｍ／３　）の０℃Ｋ
ｂｔｕる攪拌溶液？、シクロヘキシルアミン（３１，６
８ｇ、０．６２０モル〕、トリエチルアミン（３２，３
２，Ｆ、０．３２０モル〕及びジメチルアミノピリジン
（０，０２＆）ｅジクロロメタン３ＣＩＯｍｌ　）中に
含有する溶液により滴下して処理した。

得られた溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで里謡でさら
に１６時間攪拌した。この溶液でジクロロメタン（４０
０７／ｌｉを以て稀釈し、水（５×２０Ｏｄ）、飽和水
性重炭酸ナトリウム（５Ｘ１０口ｔｔｔｅ）飽和水性塩
化アンモニウム（３Ｘ１００ｍＪ）及び塩水（２Ｘ１０
口＋ａｌ）音風て洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を減圧上蒸発除去して粗生成物を得た
。この粗生成物を８酸エチル−ヘキサンから再結晶して
Ｎ−シクロヘキシル−５−クロロペンタンアミドを７０
−７１℃の融点及び次の物理的特性分有する無色の結晶
性固体を得た：元素分析：Ｃ，６０，７５係；Ｈ，９，３３チ；Ｎ１６
．４２％（Ｃ工１Ｈ２ｏＣｔＮＯＫついて計算値二０１
６０．６８％ｙ　Ｈ％　　９−２６チ；Ｎ％６．４３％
）。

”Ｈ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ１３）二１．００−２−０　
口（ｍ、　　１４Ｈバ２．１９　（３％　２　Ｈ）　、
３−５５　（ｔ　％　２　Ｈ）、３．６７−３．８８　
（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、５．２７−５．６０（ブロードｏ、
１Ｈ）。

”ｏ）Ｓ−４（クロロブチル）−１−シクロヘキシル−
１Ｈ−テトラゾールＮ　−’／クロヘキシルー５−クロロペンタンアミド（
４，３６ｇ、　０．０２０モル〕のベンゼン（６０Ｍ）
中、Ｏ′Ｃにおける攪拌溶液に、フォス７オラスペンタ
クロライド（４，４＆、　　０．［］　２１モル）を１
０分間にわたり少しづつ添加して処理した。辣加が終了
した時に、反応はさらに２時間、１８℃で攪拌された。

次いでこの溶液を口℃に冷却してベンゼン（５０ｍ／）
中、ヒドラゾイックｍ　（０，０４モル〕の溶液〔［リ
エージエンツ傘フォア・オルがニック・シンセシス」＠
１巻、Ｌ、Ｆ、　Ｆ’ｉθｓｅｒ及びＭ、　Ｆｉｅｓｅ
ｒ　、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉ、１ｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　
（＝ニーヨーク）１９６７に記載された方法に従って造
られた〕。得られた溶液を０℃でさらに１．５時間、そ
して１８°Ｃで４８時間攪拌し、次いでさらに６時間還
流下に加熱した。溶媒を減圧上蒸発除去し、得られた残
留物を醋酸エチル（２５０ｉｇ）に溶解した。得られた
溶液？飽和水性重炭酸ナトリウム（３Ｘ１０［］ＩＩＬ
Ｊ）を以て洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し
、濾過し、次いで減圧下濃紬して粗生成物を得た。粗生
成物盆醋殴エチルから再結晶して５−（４−クロログチ
ル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾールｆ：５
０−５１℃の融点及び次の物理的特性を有する無色の結
晶性固体として得た：元累分析二〇、５４．５２係；Ｈ，７，９５優：Ｎ１２
３．３０係（Ｃ１１Ｈ１ｇＣ１１Ｈ１てついて計算：′
直二０１５４．４３％；Ｈ，７，８９係；Ｎ１２３−０
８％〕。

１Ｈ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ２３）　　：　　１−２４　
　２−１　６　（ｍｓ　　１４Ｈ）、２．９１（ｔ、２
Ｈ）、３．６３（ｔ、２〕（）、４．０４−４．２２　
　（ｍ、　　Ｉ　　Ｈ）。

ｃ）３−［４−（１−シクロヘキシル−Ｉ　Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ブチル］−３Ｈ−イミダゾ（４＋ｓ
−ｃ〕ビリシン、及び１−（４−（１−シクロヘキシル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−１１ビリシンエチル４−ブロモメチルベンゾエートの代りに５−（４−
クロロホルム−１−７クロヘキシルー１Ｈ−テトラゾー
ル分便用し、実姉例１（ｂ）に記載された方法金利用し
て異性体の混合物と生成した。この混合物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカケ゛ル、クロロホルム〕により
精製して、極性の少ない異性体と極性の多い異性体とを
得た。前者ハシエチルエーテル−クロロホルムから再結
晶して１３３−１３５°Ｃの融点及び次の物理的特性を
有する無色の結晶性固体である３−［４−（１−シクロ
ヘキシル−ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル〕ブチル〕
３Ｈ−イミダゾＩ：４．５−Ｃ，ｌピリシンとして得た
二元素分析：Ｃ，６２，６３係？Ｈ％７’ロ８チ；Ｎ１２
９．８９係（ＣエフＨ２３Ｎ　７についての計算値：Ｃ
１６２，７５俤　ｚ　　Ｈ％　　７”ｌ　　２　　φ　
；　Ｎ１６０．１６　俤　）。

ＡＨ−ＮＭＲ（δ−ｃＤｃｔ３）　：　１．２４−２．
２０　（ｍｓ　４Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、６−９
６　４−１５（ｍ、１Ｈバ４．３９（ｔ、２Ｈ）、７．
７４　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ）、８．０６（Ｓ、１Ｈ）、
８．４９（ａ、１Ｈ，ｌ及び８．９０　（ｃｌ、　　Ｉ
　Ｈ）、そして構造式；によって表わされた。−万極住
の多い異性体はジエチルエーテル−クロロホルムから再
結晶して、１−（４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ブチル−１Ｈ−イミダゾ〔４゜
５−Ｃ〕ピリジンｅ９３−９５°Ｃの融点及び次の物理
的特性を有する無色の結晶性固体として得られた。

元素分析：Ｃ，６２，６０チｐ　Ｈ％　７．１０チ：Ｎ
１３０．００φ（Ｃ１）Ｈ２３Ｎ７について計算値：Ｃ
１６２，７５係；Ｈ，７，１２俤；Ｎ％３０．１３チ〕
。

ＬＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ２３つ　　：　　　１．２　
０　−　２．２　４　　（ｍ、　　１　４Ｈ）、２．８
５（ｔ、２Ｉ（）、３．９２−４−１　０　（ｍ、　１
Ｈ）、４．３０（ｔ、２Ｔ（）、７．３８（ｄ、１Ｈ）
、８．０口（０，１Ｈ）、８．４／Ｓ（ｄ、１Ｈ）及び
９．１４（Ｓ、１Ｈ）、そして構造式：によって表わさ
れた。

実施例１３１−［５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ペンチルツー１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ
）ピリジンａ）　　Ｎ−シクロヘキシル−６−ブロモヘキサンアミ
　　ド５−クロロバレリルクロライドの代りに６−プロモヘキ
プノイルクロライドを丈用し、実施例１２（ａ）に記載
された方法をオリ用して粗生成物？得、これをジクロロ
メタン−ペンタンから再結晶して、７３−７４℃の融点
（６５−６８°Ｃで形態学的変化〕及び次の物理的特性
を有する無色の結晶性固体としてＮ−シクロヘキシル−
６−ブロモヘキサンアミドを得た：元累分析二〇、５２．２１係；Ｈ，７，８８係；Ｎ１４
−８８　％　（Ｃｌ２Ｈ２２ＢｒＮ○として計算１直：
Ｃ１５２，１８％　；Ｈ，８，０３チ　：　Ｎ１５．０
７％　〕。

ｌＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣｔ３）　　二　　１．０　０
　−　２．０　０　　（ｍ　、　１６Ｈバ２．１６（ｔ
、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．６６−３．８６
　（ｍ、　１　Ｈ）及び５．３６　（グロード’１１Ｈ
）。

ｂ）Ｓ−（５−ブロモペンチル）−１−シクロヘキシル
−１Ｈ−テトラ・戸−ルｙ−シクロヘキシル−５−クロロペンタンアミ’ｆ’（
Ｄ代Ｆ）ＶＣｌＮ−シクロヘキシル−６−−ｆロモヘキ
サンアミドを使用し、実施例１２（ｂ）に記載された方
法を利用して粗生成物を得た。これを醋酸エチル−ヘキ
サンから再結晶により精製して５−（５−／”ロモペン
チル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール’ｅ
、５７−５９℃の融点及び次の物理的特性金有する無色
の結晶性固体として得た二ｌＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣＺ３）　：　１−３１１−２
．１４　（ｍ、　１６Ｈ入２．８５（ｔ％２Ｈン、３．
４３　（ｔｓ　２Ｈ）及び４−０６−４−２２　（ｍ、
　　Ｉ　Ｈ）。

ｃ）１−［５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ペンチルヨー１Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｃ）ビリシンエチル４−ブロモメチルベンゾエートの代Ｐ）ＩＫ、５
−（５−ブロモペンチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ
−テトラゾールを使用し、実施例１（′ｂ）に記載され
た方法を利用して異性体の不純な混合物を生成した。こ
の混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゾル、ク
ロロホルム中、３０係ヘキサンンによって精製して、１
−（５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル〕ヘンチル〕−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ〕
ピリジンを次の物理的特性を有する無色の油として得た
二元素分析：Ｃ，６２，２８％；　Ｈ，７，４５％；　
Ｎ％２７．６５チ（ＣＩＩ１Ｈ２５Ｎ？・０．５５　Ｎ
２０について計；１：１口値　二　〇　１　６１．８５
　　％　ｐ　　Ｈｓ　　　７−５　８　５曜；　：　Ｎ
　１２８．０５チ）。

１Ｈ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣｔ３）　：１−２８　１−５
６　（ｍ、　　４　Ｈ）、１．４３−２．１２（ｍ、１
　２Ｈ）、２．８０（ｔ。

２ａ）、４．００−４．１４（ｍ、　Ｉ　Ｆ（）、４．
２５（ｔ％　２Ｈ）、７．３７（ａａ、Ｉ　Ｈ）、７．
９０（θ、１Ｈ）、８．４８（ａ、１Ｈ）及び９．１６
（ａ、１ＨＬそして構造式二によって表わされた。

実施例１４（Ａ）　　エチル４−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−１ビ
リシン−６−イルメチル〕ベンゾエート、及び（Ｂ）　　エチル４−（１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）
ピリジン−１−イルメチル）ベンゾエート３．４−ジア
ミノピリジンの代シに２，６−ジアミノピリジン（そし
て、従ってイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジンの代りにイ
ミダゾ［４，５−ｂ〕ビリシン）を使用し、実施例１に
記載された方法を利用して異性体の混合物を生成した。

この混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゾル、
クロロホルム〕により精製して、極性の少ない異性体と
極性の多い異性体とを得た。前者は醋酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶してエチル４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂｌビリシン−３−イルメチル〕ベンゾエートを１０
４−１０６°Ｃの融点及び次の物理的特性を有する無色
の結晶性固体として得た：元素分析二ｃ、６７．９３係；Ｈ，５，２９俤；Ｎ１１
４−８８９６　（Ｃ１ａＨ１５Ｎ３０＋についての計算
１直：Ｃ，６８，３１チｔ　Ｈ％　５−３７俤；　Ｎ、
　１４．９４チ〕。

Ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣｔ３）　　二　１．３　６
　　（ｔ、　　　ｉＦ（）　　、　　４．３７（ｑｓ　
２Ｈ）、５．５６（Ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｄａ、　Ｉ
　Ｈ）　、７−５４及び８１口２　（ＡＢｑ　ｓ　４　
Ｈ）、８．０８　（θ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄｌ　１
Ｈ）及び８．４３（ａａ、Ｉ　Ｈ）、そして構造式：に
よって炎わさ、／′１．た。そして−万、極性の多め異
性体は醋酸エチルーヘキザンから再結晶して、エチル４
−（１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂｌｌピリジン１−イル
メチル）ベンゾニー）ｅ、１４２−１４３°ＣｃＤ融点
及び次の物理的特性全封する無色の結晶性固体として得
た二元素分析：ｃ、６８．２６係；Ｈ，５，３４チ；Ｎ１１
４．９２優（Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３０２　ｉてついて５す算
値二Ｃ１６８、’３１φ；Ｈ％５．３７％；Ｎ、１４．
９４％）ｌＨ−ＮＭＲＣδ−ＣＤＣ１３）　　二　１．
３８（ｔ、３Ｈ）　　、　　４．６７（９％　　２Ｈ）
、５．４６　（ｉｌ＋、２Ｈ）、７．１９（ａａ、１Ｈ
）、７．２５及び８−０５　（ＡＢｑ％　４　Ｈ）、７
．５５（Ｂ、１Ｈ）、８．２４　（ａａ、　　Ｉ　Ｈ）
及び８．６０（ａａ、Ｉ　Ｈ）、そして構造式：によっ
て表わされた。

実施例１５（４−（ＩＦ（−イミダゾ〔４＋５−ｂｌビリシン−１
−イルメチル〕ペンチル］（４−モルホリニル〕メタノ
ンａ）４−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−に＋〕ビリシンー
１−イルメチル９安息香酸エチル４−（１Ｈ−（６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ）ビ
リシン−１−イルメチル９ベンゾニー〕（１，５０１／
、　ＣＪ、ＣＪＣＪ５３モｋ）ノｘ−タ／−ル（５ｍｌ
）ＣＰの攪拌溶液を、水酸化カリウムの水浴液（１，０
Ｍの５．５ｒｒｔｌ、　０．００５５モル）で処理し、
次いで２時間還流下加熱した。溶媒を減圧下蒸発除去し
て固体の残留物を得た。この残留物をトルエン（１００
ｍｌ　）と共にすり砕き、次いでトルエンｋ（ＩＡ圧下
蒸発除去して４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−１ピリジ
ン−１−イルメチル）安息香酸のカリウム塩を得た。

ｂ）Ｉ：４−（１Ｈ−イミダゾ（４，５−１：＋、：Ｉ
ビリシンー１−イルメチル）フェニル（４−モルホリニ
ル）メタノン４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ：ｌビリシン−１−
イルメチル〕安息香酸カリウム塩（０，５０ｙ１０．０
０１７２モル）の乾燥ゾメチルホルＡアミドＣ５ｍ１）
中の攪拌溶液をモルホリン（０，１９、！ｉ’、０．０
０２１４モル〕及びトリエチルアミン（［１，３６Ｆ１
０−００３５６モルって処理した。反応混合物を次いで
−５’Ｃに冷却して、ジフェニルフォスフォリルアディ
ト（０，５４＆、　　０．００１９６モル〕で処理した
。得られた混合物ｔｌ−室温に加温させた後、さらに１
５時間攪拌した。溶媒及び過料の試薬全域圧下蒸発除去
して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、クロロホルム９１０％エタノール〕によシ
精製した後、醋酸エチルから再結晶して、〔４−（１Ｈ
−（６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ）ビリシン−１−イル
メチル）フェニル］（４−モルホリニル）メタノンを、
１１９−１２１℃の融点及び次の物理的特性金有する無
色の結晶性固体として得た。

元素分析：Ｃ，６６，６４φ；Ｈ，５，５２％；Ｎ１□
１７．４０％（Ｃ１ａＨ１ｓＮ４０ｚ　・０．１　Ｎ２
０　Ｋ　ツイテ１ｔｔｆｉｉ！　　二　Ｃ１６６，６９
％　；Ｈ，５，６６Ｓ塚シ　；　Ｎ１１７．２８チ〕。

ｌＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ１３）　：　３−２０−４．
０口（”％　　８　Ｈ）、５．４３　（θ、２Ｈ）、７
．２２（ｄｄ、１Ｆ（〕、７．２４及び７．４２　（Ａ
Ｂｑ、　４　ＨＬ　７．５５　（ａｄ。

ｉ　Ｈ）、８．２２（ｓ、Ｉ　Ｈ）及び８．６０（ｄｄ
。

１Ｈ）、そして構造式二によって表わされた。

実権例１６（Ａ）　　３−Ｃ４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ブチルクー３Ｈ−イミダゾ〔４
，５−ｂ］ビリシン、及びｇ３）　　１−　（４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）グチル〕−１Ｈ−イミダゾ（４
，５−ｂ〕ビリゾンエチルブロモメチルベンゾエートの代すＶＣ５−（４−
クロコツチル）−１−シクロヘキシル１Ｈ−テトラゾー
ルを、そしてイミダゾ［４，５−ｃ〕ビリシンの代ジに
イミダゾ（４，５−ｂ）を使用し、実施例１（ａ）に記
載された方法を利用して不純なＡ住体混肝物？生成した
。この混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカデル
、クロロホルム中５係エタノール〕によって精製して優
性の少ない異性体と極性の多い異性体とを得た。前者は
ジエチルエーテル−クロロホルムから再結晶して６−（
４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル〕ブチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４゜５−’ｂＪビリ
シンを、９４−９５°Ｃの小点及び次の物理的特注？有
する無色の結晶性固体として得た：元素分析：Ｃ，６２，１６％；Ｈ，７−１２φ；Ｎ１２
９．５０チ（Ｃ１７Ｈ２３Ｎ？・０．２　ｕ２ｏについ
て計算値：Ｃ，６２，０６チ；Ｈ，７，１７俤；　Ｎ　
１２９．８０％）。

ＡＨ−ＮＭＲ（δ−ＣＤＣ６３）　’　１−２４　　Ｃ
５Ｄ　（ｍ　ｓ　　４　Ｔｉ）、１．６０−２．２０（
ｍ、　　　１　２Ｈ）　　、　　２．８９（ｔ。

２Ｈ）、３．９９−４．１４　（ｍ、　　Ｉ　Ｆ（）、
４．４０（ｔ、　２Ｈ）、７．２７　（ａａ、　Ｉ　Ｈ
）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）及
び８．４１（ａａ　）、そして構造式：によって表わされた。そして一方の極性の多い異性体は
ジエチルエーテル−クロロホルムから再結晶して１−（
４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ブチルシー１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ンを、１４３−１４６℃の融点及び次の物理的特性を有
する無色の結晶性固体として得た：元素分析二〇％　６２．２９％；Ｅ（％　７．０６％：
Ｎ１２９．９４％（Ｃ１，Ｈ＋ｓＮｔ・０．Ｉ　Ｎ２０
について計算値：Ｃ，６２，４０チｚ　Ｈ％　７”ｌ　
５チ；　Ｎ、　２９．９６係）。

１〕（−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）　　二　１．２２−１．
５０（ｍ、　　　２Ｈ，）　　、１．６０−２．２０（
ｍ、１２Ｈ）、２．８４（ｔ１２Ｈ）、３．９５ｍ４．
１０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、４．３０（ｔ、２Ｈ）、７．
２７（ａａ、　Ｉ　Ｈ）、７．７８（ａｄ、１Ｈ）、８
．１４（ｓ、１Ｈ）及び８．６１（ａｄ、１Ｈ）、そし
て構造式：によって表わされた。

実施例１７ヒト血小板−富化血漿に２けるＰＡＦ−誘導プライマリ
−Φアグレｒ−ジョン（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　）９
容量が３．２４％のクエン酸三ナトリウム１容址と混合
された。クエン酸添加血液ば２２゛Ｃで１０分間１６０
Ｉで遠心分離されて、血小板富化血漿（ＰＲＰ　）を得
た。次いで血小板とクールター・カウンター（Ｃｏｕｌ
ｔｅｒ　ｃｏｕｎｔｅｒ　）上で数え、血小板カウント
は血漿を以てμｌ当、０２００．口００に調整された。

次いでＦＲＢはジメチルスルホキサイド中に溶解したイ
ンドメタシン（１０μダインドメタシン／ｍｌ！ＰＲＰ
）により処理された。ＰＡＦのストック溶液（Ｃ１６又
はＣ１８β−７セチ／Ｌ／−１−Ｑ−アルキル−Ｌ−α
−フォス７アチゾルコリン；１ｍ９７ｍ）つはクロロホ
ルム−メタノール（９：ｉｖ／Ｖ　）の溶液として調整
された。このストック溶液の１０μｅ部分は窒素上乾固
まで蒸発され、次いで０．２５　％牛のアルブミンを含
有ｆる、０・１５Ｍ塩化ナトリウム−０，１５Ｍ　）リ
ス・Ｈｃｔ　（９０：　１０　ｖ／ｖ　）緩衝液中に溶
解された。ＰＡＦ溶液の少ｆｌ（５−１５μｇ）はイン
ドメタシン処理されたＰＲＰの０．５ｒｎｌ試料に添加
され、そしてアグレグレーションのトレースがアブレボ
メーター（ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ　）を使用して記
録された。投与琶応曲線が得られ、次いでＰＡＦのサブ
ーオプチマル（θｕｂ−ｏｐｔｉｍａｌ　）投与量がア
ゲレゾ−ジョン抑制研究の使用のため決定された。

インドメタシン処理ＰＲＰ　（０，５ｍ　）は緩衝液（
約ｐＨ５）又はジメチルスルホオキサイド中に溶解され
た試験化合物と以て、ＰＡＦ′のサプーオプチマル投与
量の添加に先立って３７℃で２分間、培養された。それ
に続いてアゲレグ９−ジョントレースが記録され、セし
てＰＡＦプライマリ−・アグレｒ−ジョンの抑制率が対
照ＰＡＦ−誘導アグレケ゛−ジョントレースとの比較に
よって決定された。

（一定のＰＲＰ　試料内のＰＡＦ　−Ｆａ　ｅアゲレグ
−ジョンにおける変動により、対照ＰＡＦ−詠辱アグレ
ケ゛−ジョンは２又は３個の試料毎に測定された）。

抑制投与量応答曲線は各試験化合物について決定され、
そして工Ｃ５ｏ値が計算された。第１表は本発明の化合
物の例示例についての工Ｃ５０ｋ　！Ｊストしたもので
ある。

第１表ヒト血小板富化血漿におけるＰｈｖ−ｎ導ゾライマリー・アゲレグ−ジョン化合物　
　　　　　　　工Ｃ５゜〔冥７」例番号〕　　　　　　　　　　（μＭ〕１　（
Ａ）　　　　　　　　　１３６１（Ｂ）　　　　　　　　　４６２（Ａ、ｌ　　　　　　　　　１６５２ＣＢ）　　　　　　　　　８０３　　　　　　　　　　４９．５７（Ａ）　　　　　　　　　５００７（Ｂ）　　　　　　　　　１８５８（Ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
２８（Ｂ　）　　　　　　　　　２０．５９（Ａ、ｌ　
　　　　　　　　４Ｂ９（Ｂ）２０１１ＸＡノ　　　　　　　　　　　　　　　　　　４６
°５１０（Ｂ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５１１（Ａ）Ｓ００ｉ２（Ａ）　　　　　　　　　５６１２（Ｂ）　　　　　　　　　　８１４（Ａ）　　　　　　　　　５８１４（Ｂ、ｌ　　　　　　　　　２９１６（Ａ）　　　　　　　　　１１８１６（Ｂ）　　　　　　　　　１１２本発明は特定の修飾を施したものについて記載されたけ
れども、その細部は限定として解釈さるべきではない。

何故ならば、諸種の均等物、変更及び改変はとりうるし
、又本発明の精神や範囲を逸脱することなしに改変を求
めることができることは明らかであり、かつそのような
均等的変更は本文中に包含されるよう意図されているこ
とも理解されるからである。

代邪人　浅　村　　　皓

Claims

【特許請求の範囲】（１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの中の一つは−Ｎ−であり、
そしてＷ、Ｘ、Ｙ及びＺの中の他は各々−ＣＨ−であり
；Ａはａ） ▲数式、化学式、表等があります▼の基（式中、ｍは０又は１である）であるか、あるいはｂ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ＣＲ＾５Ｒ＾６）＿ｐ−の
基（式中、ｎは０−８の整数でありＮＰは０−２の整数
であり、そしてＲ＾５及びＲ＾６は独立して水素又はＣ
＿１−Ｃ＿４のアルキルである）であり；Ｒはａ）▲数式、化学式、表等があります▼の基（式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿８のアルキルである）で
あるか；ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼の基（式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は独立して水素、Ｃ＿１−Ｃ
＿８のアルキル又はＣ＿３−Ｃ＿８のシクロアルキルで
ある）であるか；ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼の基（式中、ｔ及びｕは独立して１−３の整数であり、そし
てＭは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＨ＿２−であ（式中、Ｒ
＾４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿８のアルキル、又はＣ＿３−
Ｃ＿８のシクロアルキルである）である〕の化合物又は
医薬的に許容しうるその酸付加塩。（２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する上記第１項に記載の化合物。（３）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する上記第２項に記載の化合物。（４）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼の基であ
る上記第３項に記載の化合物。（５）ｍが０である上記第４項に記載の化合物。（６）Ｒ＾１がエチルである上記第４項に記載の化合物
。（７）エチル４−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−１−イルメチル）ベンゾエートである上記第４項
に記載の化合物。（８）エチル３−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−１−イルメチル）ベンゾエートである上記第４項
に記載の化合物。（９）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼の基である上記第６
項に記載の化合物。（１０）ｍが０である上記第９項に記載の化合物。（１１）Ｒ＾２及びＲ＾３が独立してＣ＿１−Ｃ＿８の
アルキル又はＣ＿３−Ｃ＿８のシクロアルキルである上
記第９項に記載の化合物。（１２）−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イルメチル）ベ
ンズアミドである上記第９項に記載の化合物。（１３）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼の基である上記第３
項に記載の化合物。（１４）ｍが０である上記第１３項に記載の化合物。（１５）Ｍが−Ｏ−である上記第１３項に記載の化合物
。（１６）〔４−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジ
ン−１−イルメチル）フェニル〕（４−モルホリニル）
メタノンである上記第１３項に記載の化合物。（１７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する上記第２項に記載の化合物。（１８）Ｒが−ＣＯＲ＾１の基である上記第１７項に記
載の化合物。（１９）ｍが０である上記第１８項に記載の化合物。（２０）Ｒ＾１がエチルである上記第１８項に記載の化
合物。（２１）エチル４−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン−３−イルメチル）ベンゾエートである上記第１
８項に記載の化合物。（２２）エチル３−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン−５−イルメチル）ベンゾエートである上記第１
８項に記載の化合物。（２３）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼基である上記第１７
項に記載の化合物。（２４）ｍが０である上記第２３項に記載の化合物。（２５）Ｍが−Ｏ−である上記第２３項に記載の化合物
。（２６）〔４−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン−６−イルメチル）フェニル〕（４−モルホリニル）
メタノンである上記第２３項に記載の化合物。（２７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する上記第２項に記載の化合物。（２８）Ｒが−ＣＯＲ＾１の基である上記第２７項に記
載の化合物。（２９）ｍが０である上記第２８項に記載の化合物。（３０）Ｒ＾１がエチルである上記第２８項に記載の化
合物。（３１）エチル４−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−１−イルメチル）ベンゾエートである上記第２
８項に記載の化合物。（３２）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼の基である上記第２
７項に記載の化合物。（３３）ｍが０である上記第３２項に記載の化合物。（３４）Ｍが−Ｏ−である上記第３２項に記載の化合物
。（３５）〔４−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン−１−イルメチル）フェニル〕（４−モルホリニル）
メタノンである上記第３２項に記載の化合物。（３６）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する上記第２項に記載の化合物。（３７）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼の基である上記第３
６項に記載の化合物。（３８）ｍが０である上記第３７項に記載の化合物。（３９）Ｒ＾１がエチルである上記第３７項に記載の化
合物。（４０）エチル４−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−６−イルメチル）ベンゾエートである上記第３
７項に記載の化合物。（４１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する上記第１項に記載の化合物。（４２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する上記第４１項に記載の化合物。（４３）ｎが２−５の整数であり、そしてｐが０又は１
である上記第４２項に記載の化合物。（４４）Ｒが−ＣＯＲ＾１の基である上記第４２項に記
載の化合物。（４５）Ｒ＾１がエチルである上記第４４項に記載の化
合物。（４６）ｐが０である上記第４４項に記載の化合物。（４７）上記化合物が、エチル４−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イル）ブタノエート、エチル５−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イル）ペンタノエート、エチル６−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イル）ヘキサノエート、及びエチル７−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イル）ヘプタノエート。からなる群から選択される、上記第４４項に記載の化合
物。（４８）ｐが１である上記第４４項に記載の化合物。（４９）エチル２，２−ジメチル−６−（１Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘキサノエート
である上記第４４項に記載の化合物。（５０）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼の基である上記第４
６項に記載の化合物。（５１）Ｒ＾２及びＲ＾３が独立してＣ＿１−Ｃ＿８の
アルキル又はＣ＿３−Ｃ＿８のシクロアルキルである上
記第５０項に記載の化合物。（５２）ｐが０である上記第５０項に記載の化合物。（５５）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−７−（１Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘプタ
ンアミドである上記第５０項に記載の化合物。（５４）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼の基である上記第４
６項に記載の化合物。（５５）Ｒ＾４がシクロヘキシルである上記第５４項に
記載の化合物。（５６）ｐが０である上記第５４項に記載の化合物。（５７）上記化合物が１−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ブチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ）ピ
リジン及び１−〔５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ペンチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジンからなる群から選択される、上記第５４項に記載の化合
物。（５８）式、ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ＣＲ＾５Ｒ＾６）＿ｐ
−Ｒを有する上記第４１項に記載の化合物。（５９）ｎが２−５の整数であり、そしてｐが０又は１
である上記第５８項に記載の化合物。（６０）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼の基で
ある上記第５９項に記載の化合物。（６１）Ｒ＾１がエチルである上記第６０項に記載の化
合物。（６２）ｐが０である上記第６０項に記載の化合、（６
３）上記化合物がエチル４−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
３−イル）ブタノエート、エチル５−（６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
３−イル）ペンタノエート、エチル６−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
３−イル）ヘキサノエート、及びエチル７−（６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
３−イル）ヘプタノエートからなる群から選択される、上記第６０項に記載の化合
物。（６４）ｐが１である上記第６０項に記載の化合物。（６５）エチル２，２−ジメチル−６−（３Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル）ヘキサノエート
である上記第６０項に記載の化合物。（６６）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼の基で
ある上記第５９項に記載の化合物。（６７）Ｒ＾２及びＲ＾３が独立してＣ＿１−Ｃ＿８の
アルキル又はＣ＿３−Ｃ＿８のシクロアルキルである、
上記第６６項に記載の化合物。（６８）ｐが０である上記第６６項に記載の化合物。（６９）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−７−（３Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル）ヘプタ
ンアミドである上記第６６項に記載の化合物。（７０）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼の基である上記第５
９項に記載の化合物。（７１）Ｒ＾４がシクロヘキシルである上記第７０項に
記載の化合物。（７２）ｐが０である上記第７０項に記載の化合物。（７３）３−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ブチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジンである上記第７０項に記載の化合物。（７４）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する上記第４１項に記載の化合物。（７５）ｎが２−５の整数であり、そしてｐが０又は１
である上記第７４項に記載の化合物。（７６）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼の基である上記第７
５項に記載の化合物。（７７）Ｒ＾４がシクロヘキシルである上記第７６項に
記載の化合物。（７８）ｐが０である上記第７５項に記載の化合物。（７９）１−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ブチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｂ〕ピリジンである上記第７５項に記載の化合物。（８０）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する上記第４１項に記載の化合物。（８１）ｎが２−５の整数であり、そしてｐが０又は１
である、上記第８０項に記載の化合物。（８２）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼の基である上記第８
１項に記載の化合物。（８３）Ｒ＾４がシクロヘキシルである上記第８２項に
記載の化合物。（８４）ｐが０である上記第８１項に記載の化合物。（８５）Ｓ−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ブチル−６Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｂ〕ピリジノである上記第８１項に記載の化合物。（８６）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの中の一つは−Ｎ−であり、
そしてＷ、Ｘ、Ｙ及びＺの中の他は各々−ＣＨ−であり
；Ａはａ） ▲数式、化学式、表等があります▼の基（式中、ｍは０又は１である）であるか、あるいはｂ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ＣＲ＾５Ｒ＾６）＿ｐ−の
基（式中、ｎは０−８の整数であり）Ｐは０−２の整数
であり、そしてＲ＾５及びＲ＾６は独立して水素又はＣ
＿１−Ｃ＿４のアルキルである）であり；Ｒはａ）▲数式、化学式、表等があります▼の基（式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿８のアルキルである）で
あるか；ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼の基（式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は独立して水素、Ｃ＿１−Ｃ
＿８のアルキル又はＣ＿３−Ｃ＿８のシクロアルキルで
ある）であるか；ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼の基（式中、ｔ及びｕは独立して１−３の整数であり、そし
てＭは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＨ＿２−である）である
か；あるいはｄ）▲数式、化学式、表等があります▼の基（式中、Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿８のアルキル、又
はＣ＿３−Ｃ＿８のシクロアルキルである）である〕の
化合物中の少くとも一つの化合物を、１種又はそれ以上
の無毒な医薬的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物
。（８７）上記化合物が、エチル４−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イルメチル）ベンゾエート、エチル３−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イルメチル）ベンゾエート、エチル４−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
６−イルメチル）ベンゾエート、エチル３−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
５−イルメチル）ベンゾエート、エチル４−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
１−イルメチル）ベンゾエート、エチル４−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
６−イルメチル）ベンゾエート、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イルメチル）ベンズア
ミド、〔４−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−
イルメチル）フェニル〕（４−モルホリニル）メタノン
、〔４−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−
イルメチル）フェニル〕（４−モルホリニル）メタノン
、〔４−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−
イルメチル）フェニル〕（４−モルホリニル）メタノン
、エチル４−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イル）ブタノエート、エチル４−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
３−イル）ブタノエート、エチル５−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イル）ペンタノエート、エチル５−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
３−イル）ペンタノエート、エチル６−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イル）ヘキサノエート、エチル６−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
３−イル）ヘキサノエート、エチル７−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
１−イル）ヘプタノエート、エチル７−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−
３−イル）ヘプタノエート、エチル２，２−ジメチル−６−（１Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘキサノエート、エチル２，２−ジメチル−６−（３Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｃ）ピリジン−３−イル）ヘキサノエート、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−７−（１Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル）ヘプタンアミド
、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−７−（３Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル）ヘプタンアミド
、１−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ブチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン、３−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ブチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン、１−〔５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ブチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン、１−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ブチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン、及び３−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ブチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジンからなる群から選択される上記第８６項に記載の医薬組
成物。