ES2339298T3 - Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo. - Google Patents

Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo. Download PDF

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David A. Oare
Reza Oliyai
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1): **(Ver fórmula)** que comprende (a) hacer reaccionar 5-[6-cloro-piridazin-3-ilmetil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo-[4,5-c]-piridina con ácido 2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico en presencia de un disolvente que tiene la estructura R1OR2O(R4 O)aR3, en la que cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el compuesto (1).

Description

Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo.
Antecedentes de la invención
El virus de hepatitis C es un virus de ARN en sentido positivo, de una sola cadena, envuelto, de la familia Flaviviridae. El VHC se replica en los hepatocitos en el hígado. Las partículas del VHC circulantes se unen a los receptores sobre las superficies de los hepatocitos y posteriormente entran en las células. Una vez dentro del hepatocito, el VHC utiliza la maquinaria intracelular necesaria para realizar su propia replicación. Lindenbach, B. Nature 436 (7053): 932-8 (2005). El genoma del VHC se traduce para producir una sola proteína de alrededor de 3011 aminoácidos. Después, esta "poliproteína" se procesa proteolíticamente mediante proteasas virales y celulares para producir tres proteínas estructurales (asociadas con virión) y siete proteínas no estructurales (NS).
El VHC codifica dos proteasas, la autoproteasa de cisteína NS2 y la proteasa serina NS3-4A. Después, las proteínas NS reclutan el genoma viral en un complejo de replicación de ARN, que se asocia con las membranas citoplásmicas reorganizadas. La replicación del ADN tiene lugar mediante la polimerasa de ARN dependiente del ARN viral de NS5B, que produce un intermedio de ARN de cadena negativa. Después, el ARN de cadena negativa sirve como una plantilla para la producción de nuevos genomas virales de cadena positiva. Después, los genomas nacientes pueden traducirse, replicarse adicionalmente o empaquetarse dentro de nuevas partículas de virus. Las nuevas partículas de virus presumiblemente germinan en la ruta secretora y se liberan en la superficie celular.
El VHC tiene una alta tasa de replicación con aproximadamente un trillón de partículas producidas cada día en un individuo infectado. Debido a la falta de corrección de errores por la polimerasa de ARN del VHC, el VHC también tiene una tasa de mutación excepcionalmente alta, un factor que puede ayudar a eludir la respuesta inmune del huésped.
Basándose en las diferencias genéticas entre los aislados del VHC, la especie del virus de hepatitis C se clasifica en seis genotipos (1-6) con varios subtipos dentro de cada genotipo. Los subtipos se descomponen adicionalmente en cuasi-especies basadas en su diversidad genética. La preponderancia y distribución de los genotipos del VHC varía globalmente. Por ejemplo, en Norteamérica, predomina el genotipo 1a seguido por 1b, 2a, 2b y 3a. En Europa, es predominante el genotipo 1b seguido por 2a, 2b, 2c y 3a. Los genotipos 4 y 5 se encuentran casi exclusivamente en África. El genotipo es clínicamente importante en la determinación de la respuesta potencial a la terapia basada en interferón y de la duración requerida de dicha terapia. Los genotipos 1 y 4 son menos sensibles al tratamiento basado en interferón que los otros genotipos (2, 3, 5 y 6). La duración de la terapia basada en interferón convencional para los genotipos 1 y 4 es de 48 semanas, mientras que el tratamiento para los genotipos 2 y 3 se completa en 24 semanas.
La Organización Mundial de la Salud estima que de 170 a 200 millones de personas en todo el mundo (el 3% de la población mundial) están crónicamente infectados con el VHC. Aproximadamente el 75% de estos individuos están crónicamente infectados con el ARN del VHC detectable en su plasma. Estos portadores crónicos están en riesgo de desarrollar cirrosis y/o cáncer de hígado. En los estudios con un seguimiento de 7 a 16 años, del 7-16% de los pacientes desarrollaron cirrosis, del 0,7-1,3% desarrollaron carcinoma hepatocelular, y del 1,3-3,7% murieron de enfermedad relacionada con el hígado.
La única opción de tratamiento disponible en la actualidad es el uso de interferón \alpha-2 (o su forma pegilada), ya sea solo o combinado con ribavirina. Sin embargo, solamente se observa una respuesta sostenida en aproximadamente el 40% de los pacientes y el tratamiento está asociado con efectos adversos graves. Por consiguiente, existe una urgente necesidad de inhibidores potentes y selectivos del VHC.
Las divulgaciones relevantes incluyen las Patentes de Estados Unidos Nº 4.914.108; 4.988.707; 4.990.518;
5.137.896; 5.208.242; 5.227.384; 5.302.601; 5.374.638; 5.405.964; 5.438.063; 5.486.525; 6.479.508; y la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US2003/0108862 A1, la Patente Canadiense Nº 2423800 A1, las Patentes Alemanas Nº 4211474 A1, 4236026, 4309969, 4318813, las Patentes Europeas Nº EP 0 138 552 A2, EP 0 706 795 A2, EP 1 132 381 A1, la Patente de Gran Bretaña Nº 2158440 A, las Publicaciones de Patente PCT Nº WO 00/20416, WO 00/39127, WO 00/40583, WO 03/007945 A1, WO 03/010140 A2, WO 03/010141 A2, WO 93/02080, WO 93/14072, WO 96/11192, WO 96/12703, WO 99/27929, PCT-US2004/43112, PCT-BE2003/000117, PCT-US2005/26606, Akamatsu, y col., "New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives", 4: 475-483, J. COMB. CHEM., 2002, Baginski S. G. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 5 de julio de 2000; 97(14): 7981-6. Cleve y col., "Derivate des Imidazo[4.5-b]-und Imidazo[4.5-c]pyridins", 747: 158-171, JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, Kiyama, y col., "Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4,5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent", 43(3): 450-60, CHEM PHARM BULL, 1995, Mederski y col., "Synthesis and Structural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives", 48(48): 10549-58, TETRAHEDRON, 1992, Yutilov y col., 23(1): 56-9, KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1989. Además, véase el documento WO 05/063744.
Existe una necesidad de compuestos que tengan los atributos terapéuticos y/o profilácticos anti-VHC deseados, incluyendo una alta potencia, selectividad y biodisponibilidad oral (adecuada para la administración una o dos veces al día), baja toxicidad (incluyendo un funcionamiento aceptable en el ensayo de pinzamiento zonal de hERG, ausencia de edema por permeabilidad pulmonar, y ningún efecto sobre el intervalo QT), mínima o ninguna activación metabólica/formación de aducto de glutationa, ninguna evidencia de genotoxicidad, baja renovación metabólica y baja eliminación del plasma, eficacia de amplio espectro frente a genotipos del VHC (en especial 1a y 2b, 2, 3 y 4), eficacia frente a las mutaciones de resistencia del VHC (solapamiento limitado en los perfiles de resistencia con otros inhibidores de NS5B no nucleósidos en los ensayos clínicos), y compatibilidad con otros productos terapéuticos para el VHC, tales como interferón y ribavirina. El perfil de seguridad debe permitir la dosificación crónica durante períodos de al menos 1 año.
Sumario de la invención
De acuerdo con los progresos de los objetos anteriores de esta invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (1):
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1 
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junto con sus sales y solvatos. IUPAC: 5-({6-[2,4-bis(trifluorometil)-fenil]-piridazin-3-il}-metil)-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo-[4,5-c]-piridina. CAS: 5H-imidazo-[4,5-c]-piridina, 5-[[6-[2,4-bis-(trifluorometil)-fenil]-piridazin-3-il]-metil]-2-(2-fluorofenilo).
El compuesto (1) es útil para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección por el VHC en un mamífero (más específicamente un ser humano).
Otra realización de esta invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1):
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2 
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que comprende (a) hacer reaccionar 5-[6-cloro-piridazin-3-ilmetil]-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo-[4,5-c)-piridina con ácido 2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico en presencia de un disolvente que tiene la estructura R^{1}OR^{2}O(R^{4}
O)_{a}R^{3}, en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el compuesto (1).
En otra realización para la preparación del compuesto (1), se proporciona un procedimiento que comprende proporcionar el intermedio (2):
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3 
\newpage
acoplar ácido 2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico con 3-cloro-6-metil-piridazina para producir el compuesto (2a):
4
tratar el compuesto (2a) con un agente de cloración para producir el agente de alquilación (3):
5
y utilizar el agente de alquilación (3) para alquilar el intermedio (2) en condiciones básicas para producir el compuesto (1):
6
El agente de alquilación (3) es nuevo y es parte de esta invención, ya que es el mismo compuesto que tiene sustitución de metilo en lugar de clorometilo, o bromo, flúor o yodo, en lugar de cloro.
Otra realización de esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas del compuesto de fórmula (1) que comprenden al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización el compuesto de fórmula (1) se formula con un ácido orgánico y opcionalmente se formula en una forma de dosificación farmacéutica, tal como una cápsula. En otra realización, el compuesto (1) se microniza y se formula en forma de una suspensión.
El compuesto (1) o las composiciones farmacéuticas de esta invención se emplean en el tratamiento o la profilaxis de hepatitis C.
Figuras
La Figura 1 representa un patrón de difracción de polvo de rayos X obtenido para el estándar de referencia del compuesto (1) en forma de cristal, obtenido mediante el procedimiento del ejemplo 1b.
La Figura 2 es un patrón de difracción de polvo de rayos X obtenido para el Lote de Investigación 6 del compuesto (1) en forma amorfa, obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo 1a.
La Figura 3 ilustra un termograma de DSC obtenido para el estándar de referencia del compuesto (1) en forma de cristal, exploración a 1ºC/minuto, obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo 1b.
La Figura 4 muestra un termograma de DSC obtenido para el Lote de Investigación 6 del compuesto (1) en forma amorfa, exploración a 5ºC/minuto, obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo 1a.
Descripción detallada de la invención
El compuesto terapéutico de esta invención se administra a un sujeto mamífero (incluyendo un ser humano) por cualquier medio bien conocido en la técnica, es decir, por vía oral, intranasal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, intraarterial, parenteral o por cateterización, en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad inhibidora del VHC o una cantidad inhibidora de la replicación del VHC. Se cree que esta cantidad es una cantidad que asegura un nivel en plasma de aproximadamente 100 nM, 3 veces la EC90 ajustada de la proteína. Se espera ordinariamente que esto se consiga mediante la administración oral de 0,5-5 mg/kg, típicamente de 0,7-2,2 mg/kg, y más ordinariamente de 1,2 mg/kg de peso corporal para seres humanos.
La dosificación óptima del compuesto de esta invención dependerá de muchos factores conocidos por el experto, incluyendo la biodisponibilidad del compuesto en una formulación determinada, el metabolismo y la distribución del compuesto en el sujeto, el estado en ayunas o con alimento del sujeto, la selección de vehículos y excipientes en la formulación, y otros factores. La dosificación apropiada típicamente se determina en los ajustes pre-clínicos y clínicos, y es bien conocida dentro de la experiencia del experto en la materia. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de esta invención se divide opcionalmente en varias sub-unidades por día o se administra diariamente o en intervalos de más de un día, dependiendo de la naturaleza de la infección, de la condición general del paciente y la formulación del compuesto de esta invención. En términos generales, el compuesto se administra dos veces al día.
El compuesto de esta invención se emplea en concierto con otros agentes eficaces frente a las infecciones por VHC. Opcionalmente se administran por separado en el curso de la terapia, o se combinan con el compuesto (1) en una forma farmacéutica unitaria, tal como un comprimido, una solución intravenosa o una cápsula. Estos otros agentes incluyen, por ejemplo, interferón-\alpha, ribavirina y/o compuestos que se incluyen en las descripciones de los documentos EP1162196, WO 03/010141, WO 03/007945, WO 00/204425 y/o WO 03/010140 (y otras presentaciones dentro de sus familias de patente). Otros agentes para la administración en el curso de la terapia con el compuesto de esta invención incluyen los compuestos que están ahora en estudios clínicos, en particular los inhibidores de proteasa del VHC, tales como VX-950 (Vertex Pharmaceuticals), SCH 5030347 (Schering Plough) y BILN-2061 (Boehringer Ingelheim) inhibidores del VHC nucleósidos tales como NM283, NM107 (ambos de Idenix/Novartis) y R1626 (Hoffmann-LaRoche), y los inhibidores del VHC no nucleósidos, incluyendo HCV-086 y -796 (ambos de ViroPharma/Wyeth). Se utilizan agentes anti-virales complementarios en cantidades convencionales, aunque, si la eficacia del compuesto de esta invención y el compuesto complementario son aditivos, entonces las cantidades de cada agente activo opcionalmente se reducen de una manera conmensurada, y más si los agentes actúan de una manera sinérgica. Sin embargo, en general, los agentes se utilizan en sus cantidades activas ordinarias en las composiciones de combinación unitarias.
Los agentes co-administrados generalmente se formulan en composiciones unitarias con el compuesto de esta invención, siempre que sean químicamente compatibles, y que se pretendan para administrarse por la misma vía. Si no es así, entonces opcionalmente se proporcionan en forma de un kit médico o de un paquete que contiene los dos agentes en depósitos o compartimientos separados.
El compuesto de esta invención se proporciona en forma de la base libre o en forma de una sal. Las sales típicamente se preparan mediante la adición de ácido, de ácidos orgánicos y/o inorgánicos, a la base libre. Los ejemplos incluyen (1) ácidos inorgánicos, tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y ácidos sulfámicos; o (2) ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propanoico, hidroxiacético, benzoico, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, láctico, fumárico, tartárico, pirúvico, maleico, malónico, málico, salicílico (por ejemplo, 2-hidroxibenzoico), p-aminosalicílico, isetiónico, lactobiónico, succínico, oxálico y cítrico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, alquilsulfónico C1-C6, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y ciclohexanosulfámico. Las sales típicas son el cloruro, sulfato, bisulfato, mesilato, besilato, esilato, fosfato, oxalato, maleato, succinato, citrato, malonato y/o fumarato. También se incluyen dentro del alcance de esta invención las sales del compuesto de esta invención con uno o más aminoácidos, típicamente aminoácidos que se están presentes en la naturaleza tales como uno de los aminoácidos que se encuentran en las proteínas. El contra-ión ácido deseablemente es fisiológicamente inocuo y no tóxico o es de otra manera farmacéuticamente aceptable, a menos que se esté utilizando una sal como un intermedio en la preparación de los compuestos en donde no sea relevante la toxicidad. Generalmente, el Compuesto (1) se administrará en forma de la base libre, pero las sales adecuadas incluyen mesilato (ácido metanosulfónico) y HCl.
El compuesto de esta invención incluye los solvatos formados con el compuesto de esta invención o sus sales, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El compuesto farmacéutico de esta invención se formula opcionalmente con vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. Los comprimidos contendrán excipientes, antiapelmazantes, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan de forma estéril y, cuando se pretenden suministrar por una administración diferente de la oral, generalmente serán isotónicos. Las formulaciones contienen opcionalmente excipientes, tales como los que se exponen en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (2005) e incluyen ácido ascórbico y otros anti- oxidantes, agentes quelantes, tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa y/o ácidos orgánicos, tales como ácido oleico o ácido esteárico.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en este documento, significa cualquier material o sustancia formulada con el ingrediente activo para facilitar su preparación y/o su aplicación o diseminación en el sitio que se vaya a tratar. Los vehículos farmacéuticos adecuados para uso en las composiciones de esta invención son bien conocidos por los expertos en la materia. Incluyen aditivos, tales como agentes humectantes, agentes dispersantes, adhesivos, agentes emulsionantes, disolventes, antiapelmazantes, revestimientos, agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos (por ejemplo, fenol, ácido sórbico, cloro-butanol) y agentes isotónicos (tales como azúcares o cloruro de sodio), con la condición de que sean coherentes con la práctica farmacéutica, es decir, que no sean tóxicos para los mamíferos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de cualquier manera conocida, por ejemplo, mediante mezcla homogénea, revestimiento y/o molienda de los ingredientes activos en un procedimiento de una sola etapa o de múltiples etapas, con el material portador seleccionado y, cuando sea apropiado, otros aditivos, tales como agentes tensioactivos. Las composiciones que contienen al compuesto de esta invención formulado en microesferas (normalmente tienen un diámetro de aproximadamente 1 a 10 g) son útiles como formulaciones de liberación controlada o sostenida.
En una formulación opcional, el compuesto (1) se tritura hasta una forma finamente dividida, típicamente hasta un tamaño de partícula promedio en cualquier punto dentro del intervalo de aproximadamente 1-20 micrómetros. El producto del Ejemplo 1b es de agujas cristalinas y muestra un intervalo de tamaños de cristal, típicamente de aproximadamente 25-40 micrómetros. Éste opcionalmente se microniza en un Jet mill-00, a aproximadamente 413,69-551,58 kPa (60-80 psi), para obtener partículas de aproximadamente 3-4 micrómetros y con un área superficial de aproximadamente 7-8 metros cuadrados/g. Sin embargo, los tamaños de los cristales de partida variarán de lote a lote y el grado de micronización es un asunto de elección. Por lo tanto, el compuesto (1) micronizado simplemente se define como compuesto (1) de cristal o amorfo, que se ha sometido a un procedimiento de micronización, tal como uno ejemplar que se ha descrito en este documento. Ni el tamaño ni el área superficial de las partículas resultantes son críticos. El compuesto (1) micronizado se suspende en una solución acuosa, opcionalmente facilitada por un agente de suspensión, emulsionantes y/o tensioactivos, como se describe adicionalmente más adelante.
Típicamente, la formulación farmacéutica es una forma solubilizada del compuesto (1) donde el compuesto (1) se disuelve en un disolvente o agente de solubilización apropiado o combinaciones de los mismos. El compuesto (1) solubilizado en el disolvente orgánico es útil como un intermediario para la preparación del compuesto (1) cristalino, pero típicamente se solubiliza en un excipiente farmacéuticamente aceptable para su administración terapéuticamente o profilácticamente.
Las soluciones adecuadas del compuesto (1) para las preparaciones farmacéuticas incluyen agua junto con diferentes ácidos orgánicos (típicamente C4-C24) usualmente ácidos grasos como ácido cáprico, oleico, láurico, caprílico, palmítico y/o mirístico. Los ácidos grasos están opcionalmente saturados o insaturados o son mezclas de los mismos. Además, se emplean polietilenglicoles (PEG) y/o mono-, di-, o tri-glicéridos de cadena corta, media o larga, complementarios para, o en lugar de, los ácidos orgánicos. Opcionalmente también se utilizan ácidos grasos de cadena corta, media o larga, pegilados de la misma forma.
Los ácidos orgánicos más comunes son los ácidos carboxílicos cuya acidez está asociada con el grupo carboxilo-COOH. Los ácidos sulfónicos, que contienen el grupo OSO_{3}H, son ácidos relativamente más fuertes para uso en este documento. En general, el ácido deseablemente contiene un dominio lipofílico. Los ácidos mono- o di-carboxílicos son adecuados.
Opcionalmente se utilizan agentes tensioactivos adecuados con cualquiera de las formulaciones de esta invención (uno cualquiera o más de los siguientes agentes, típicamente cualquiera de ellos). Dichos agentes también son conocidos como emulgentes o emulsionantes, y son útiles en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Son materiales no iónicos, catiónicos y/o aniónicos que tienen propiedades emulsionantes, dispersantes y/o humectantes adecuadas. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen tanto jabones solubles en agua como agentes tensioactivos sintéticos solubles en agua. Los jabones adecuados son sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales de amonio sin sustituir o sustituido de los ácidos grasos superiores (C_{10}-C_{22}), por ejemplo las sales sódicas o potásicas de ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales que se pueden obtener a partir de aceite de coco o aceite de sebo. Los tensioactivos sintéticos incluyen las sales sódicas o de calcio de ácidos poliacrílicos; sulfonatos y sulfatos grasos; derivados de bencimidazol sulfonado y alquilarilsulfonatos. Los sulfonatos o sulfatos grasos normalmente están en forma de sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales de amonio sin sustituir o sales de amonio sustituidas con un radical de alquilo o acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, por ejemplo la sal sódica o cálcica de ácido lignosulfónico o de ácido dodecilsulfónico o una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos obtenidos a partir de ácidos grasos naturales, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de ésteres de ácidos sulfúricos o sulfónicos (tales como lauril sulfato sódico) y ácidos sulfónicos de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados de bencimidazol sulfonados adecuados preferiblemente contienen de 8 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales sódicas, cálcicas o alcoholamina de ácido dodecilbenceno sulfónico o de ácido dibutil-naftalenosulfónico o un producto de condensación de ácido naftaleno sulfónico/formaldehído. También son adecuados los fosfatos correspondientes, por ejemplo sales del éster del ácido fosfórico y un aducto de p-nonilfenol con óxido de etileno y/o propileno, o fosfolípidos. Los fosfolípidos adecuados para este propósito son los fosfolípidos naturales (que se originan de células de animales o plantas) o los fosfolípidos sintéticos del tipo de cefalina o lecitina, tales como, por ejemplo, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidil-colina y sus mezclas. Las emulsiones acuosas con dichos agentes están dentro del alcance de esta invención.
Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen derivados polietoxilados y polipropoxilados de alquilfenoles, alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas alifáticas o amidas que contienen al menos 12 átomos de carbono en la molécula, alquilarenosulfonatos y dialquilsulfosuccinatos, tales como derivados de poliglicol-éter de alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos saturados e insaturados y alquilfenoles, conteniendo dichos derivados preferiblemente de 3 a 10 grupos de glicol éter y de 8 a 20 átomos de carbono en el resto hidrocarburo (alifático) y de 6 a 18 átomos de carbono en el resto alquilo del alquilfenol. Otros tensioactivos no iónicos adecuados son los aductos solubles en agua de óxido de polietileno con polipropilenglicol, etilendiaminopolipropilenglicol que contiene de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena de alquilo, cuyos aductos contienen de 20 a 250 grupos de etilenglicol-éter y/o de 10 a 100 grupos de propilenglicol-éter. Dichos compuestos normalmente contienen de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Los ejemplos representativos de tensioactivos no iónicos son nonilfenol-polietoxietanol, éteres poliglicólicos de aceite de ricino, aductos de óxido de polipropileno/polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenglicol y octilfenoxipolietoxietanol. Los ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polietileno (tales como trioleato de sorbitán de polioxietileno), glicerol, sorbitán, sacarosa y pentaeritritol también son tensioactivos no iónicos adecuados.
Los tensioactivos catiónicos adecuados incluyen sales de amonio cuaternario, particularmente haluros, que tienen 4 radicales de hidrocarburo opcionalmente sustituidos con halógeno, fenilo, fenilo sustituido o hidroxilo; por ejemplo, sales de amonio cuaternario que contienen como sustituyente de N al menos un radical de alquilo C_{8}-C_{22} (por ejemplo, cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo y oleílo) y, como sustituyentes adicionales, radicales de alquilo inferior sin sustituir o halogenado, bencilo, y/o hidroxi-alquilo inferior.
Se encuentra una descripción más detallada de agentes tensioactivos adecuados para este propósito en "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, Nueva Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbucw", 2ª Edición (Hanser Verlag, Viena, 1981) y "Encyclopaedia of Surfactants," (Chemical Publishing Co., Nueva York, 1981).
El compuesto de esta invención se administra por cualquier vía apropiada para la condición que se vaya a tratar, tal como por vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo ocular, bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). La vía de administración preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor, pero en general es por vía oral.
Las formulaciones del compuesto de esta invención para administración oral normalmente se presentan como unidades separadas, tales como cápsulas, obleas o comprimidos, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o en forma granular; en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El compuesto de esta invención opcionalmente se presenta en forma de un bolo, electuario o pasta.
Se prepara un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos por compresión se preparan comprimido en una máquina adecuada el compuesto de la invención en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo y/o dispersante. Los comprimidos moldeados típicamente se preparan moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente se pueden revestir o marcar y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de los mismos.
Las formulaciones opcionalmente se aplican como un ungüento tópico o crema que contenga el ingrediente o los ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo, del 0,075 al 20% p/p (incluyendo el ingrediente o ingredientes activos en un intervalo entre el 0,1% y el 20% en incrementos del 0,1% p/p, tal como el 0,6% p/p, el 0,7% p/p, etc.), preferiblemente del 0,2 al 15% p/p y más preferiblemente del 0,5 al 10% p/p. Cuando se formula en un ungüento, el compuesto se emplea con una base parafínica o de ungüento miscible en agua. De una manera alternativa, el compuesto se formula en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas deseablemente pueden incluir un compuesto que potencie la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención está constituida de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque esta fase puede comprender meramente un emulsionante (de otra manera conocido como un emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o tanto con una grasa como con un aceite. Opcionalmente, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante o los emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersada en aceite de las formulaciones en crema.
La elección de los aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas. Por tanto, la crema opcionalmente debería ser un producto no graso, que no manche y se pueda lavar con una consistencia adecuada para evitar que se filtre desde los tubos o desde otros recipientes. Pueden utilizarse ésteres de alquilo mono- o di-básicos de cadena lineal o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isoacetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Éstos pueden utilizarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. De una manera alternativa, pueden utilizarse lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo también incluyen gotas para los ojos, donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo opcionalmente está presente en estas formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente de aproximadamente el 1,5% p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden al ingrediente activo en una base saporífera, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse en forma de un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partículas en el intervalo de entre 20 y 500 micrómetros, en incrementos de 5 micrómetros, tal como 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administra mediante aerosol o inhaladores de polvo, de los cuales están disponibles numerosos ejemplos. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administrarse, por ejemplo, como un pulverizador nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen además del ingrediente activo, los vehículos que son conocidos en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se presentan en recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en condición de secado por congelación (liofilizada), requiriendo solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo que se ha descrito anteriormente.
El compuesto de esta invención opcionalmente se formula en composiciones de liberación controlada, en las que se controla y se regula la liberación del compuesto para permitir una dosificación con menos frecuencia, o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del compuesto de la invención. Las composiciones de liberación controlada se preparan de acuerdo con los procedimientos conocidos, muchos de los cuales implican la formulación del compuesto activo con uno o más vehículos poliméricos, tales como poliéster, poliaminoácido, polivinil-pirrolidona, copolímero de etileno-acetato de vinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y/o sulfato de protamina. La velocidad de liberación del fármaco y la duración de acción opcionalmente se controlan mediante la incorporación del ingrediente activo en partículas, por ejemplo microcápsulas, de una sustancia polimérica, tal como hidrogeles, ácido poliláctico, hidroximetilcelulosa, metacrilato de polimetilo y los otros polímeros descritos anteriormente. También son adecuados los sistemas de suministro de fármacos coloidales, tales como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas, etc. Dependiendo de la vía de administración, la composición farmacéutica, por ejemplo, comprimidos, puede requerir revestimientos protectores.
La invención se apreciará más completamente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se consideran meramente ilustrativos y no limitantes del alcance de la invención como se reivindica.
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Ejemplo 1a
Síntesis de 5-((6-[2,4-bis-(trifluorometil)-fenil]-piridazin-3-il)-metil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo-[4,5-c]-piridina
En este procedimiento, se ha descubierto que dimetoxietano o sus disolventes relacionados, que tienen todos la fórmula general R^{1}OR^{2}O(R^{4}O)_{a}R^{3}, en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es 0 ó 1, son particularmente ventajosos sobre el disolvente convencional de DMF. Típicamente, cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es independientemente alquilo C_{1}-C_{2} y normalmente a es 0. El alquilo C_{1}-C_{6} incluye grupos hidrocarburo primarios, secundarios o terciarios, completamente saturados, con 1 a 6 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.
Etapa 1
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8
A una solución del material de partida (MP) disponible en el mercado en CHCl_{3} se le añadió ácido tricloroisocianúrico (TCCA) a 60ºC. Después, la solución se agitó durante 1,5 h, se enfrió y se filtró con HiFlo-Celite. El filtrado se concentró y se secó al vacío. El rendimiento fue de 5,037 g.
Etapa 2
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10
A una solución del núcleo (obtenido como se describe en la bibliografía) en DMF (dimetilformamida) se le añadió NaOH. Después, se disolvió el MP para esta etapa (obtenido de la etapa 1) en dimetilformamida (20 ml) y se añadió lentamente a la solución. La reacción se agitó durante 3 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y el producto se recristalizó con DCM (diclorometano). El rendimiento fue de 5.7 g.
Etapa 3
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El compuesto A se disolvió en dimetoxietano (DME). A esta solución se le añadió ácido 2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico y una solución acuosa 2 N de Na_{2}CO_{3}. A la mezcla bifásica resultante se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} y después la reacción se calentó a 80ºC durante 72 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, y el Celite se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre 6 g de SiO_{2} utilizando MeOH/CH_{2}Cl_{2} para eluir el compuesto. El compuesto obtenido de este modo se contaminó con PPh_{3}(O). El producto se volvió a purificar sobre una placa Chromatotron de 1 milímetro con MeOH del 0 al 5%/CH_{2}Cl_{2} en etapas del 1%. Las fracciones puras se combinaron, se concentraron al vacío y después se secaron en un alto vacío durante 12 horas. Se obtuvieron 11,8 mg de la base libre del compuesto (1) sin contaminación de PPh_{3}.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
6,20 (s, 2)
7,32 (m, 3)
7,52 (m, 1)
7,78 (d, 1)
7,89 (d, 1)
7,95 (s, 2)
8,15 (m, 3)
8,35 (d, 1)
9,12 (s, 1)
CL/EM M+H = 518.
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Ejemplo 1b
Síntesis de la 5-((6-[2,4-bis-(trifluoro-metil)-fenil]-piridazin-3-il)-metil)-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo-[4,5-c]-piridina
Este Ejemplo se refiere a un procedimiento más para la preparación del compuesto (1), empleando los siguientes esquemas.
Esquema 1
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Se añadió ácido metanosulfónico a ácido 2-fluorobenzoico en un reactor, manteniendo el enfriamiento activo a una T \leq 50ºC. Después, a esta suspensión enfriada se le añadió en porciones 3,4-diaminopiridina, manteniendo la T \leq 35ºC. Después, los contenidos del reactor se calentaron a 50ºC. Se añadió pentóxido de fósforo en una sola carga.
Después, la reacción se calentó a 90-110ºC durante al menos 3 horas. La reacción se muestreó para determinar la terminación mediante análisis de HPLC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua en porciones lentamente para interrumpir la reacción. Después, la reacción se diluyó con agua. Los productos solubles se retiraron por filtración. El pH del filtrado se ajustó a 5,5-5,8 con hidróxido de amonio. La reacción se dejó auto-sembrarse y granularse durante -4 horas a temperatura ambiente. Después, el pH se ajustó a 8,0-9,3 con hidróxido de amonio. La suspensión se mantuvo a temperatura ambiente durante al menos 2 horas.
Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con agua seguido por IPE.
La torta húmeda se secó al vacío a no más de 60ºC, hasta que quedó \leq 1% de agua. El producto seco es el núcleo (2).
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Esquema 1a
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Una solución del compuesto (2a) en 1,2-dicloroetano se calentó a 40-45ºC. Se añadió ácido tricloroisocianúrico y la mezcla se calentó a 60-70ºC durante al menos 2 horas. La reacción se muestreó para determinar que estaba completa mediante análisis de HPLC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Celite para absorber los productos insolubles y después los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se lavó con una solución 0,5 N de hidróxido de sodio. La fase orgánica se concentró hasta un volumen en agitación más bajo y se desplazó con DMF. Se añadieron el núcleo (2) y una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante al menos 8 horas. La reacción se muestreó para determinar que estaba completa mediante análisis de HPLC. A la reacción se le añadió un 10% más de carga de una solución al 10% de hidróxido sódico. Después, la reacción se cargó en agua para aislar el producto en bruto. Después de granular durante al menos 1 hora, los sólidos se aislaron y se lavaron con agua y éter isopropílico. Se añadió acetato de etilo y se calentó a reflujo (T interna = 70-77ºC) durante 1 a 5 horas para disolver el producto y después se enfrió lentamente a 18-23ºC durante 4 a 8 horas. El contenido del reactor se agitó a 18-23ºC durante 8 a 20 horas y los sólidos se recogieron mediante filtración y se aclararon con acetato de etilo. Se descargó el compuesto (1) amorfo de baja fusión (es decir, DSC de aproximadamente 220ºC). El compuesto (1) amorfo se disolvió en acetato de etilo por calentamiento a reflujo (T interna = 70-77ºC) durante 1 a 5 horas. El contenido de agua se controló en aproximadamente el 0,2% mediante la retirada azeotrópicamente del agua (con acetato de etilo, el límite superior sobre el contenido de agua es de aproximadamente el 0,6% en peso; a aproximadamente el 0,9% en peso de agua, el material amorfo precipitará de nuevo y no se obtendrán cristales). Los contenidos del reactor se enfriaron lentamente a 18-23ºC durante 4-8 horas, después se agitaron a 18-23ºC durante 8-20 horas y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se aclararon con acetato de etilo y se secaron al vacío a no más de 60ºC, para obtener el compuesto (1) cristalino seco.
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Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (^{1}H, ^{13}C y ^{19}F-RMN)
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) del compuesto (1) son coherentes con la estructura propuesta. Los espectros ^{13}C, ^{19}F y ^{1}H-RMN del compuesto (1) en DMSO-d_{6} se midieron utilizando un espectrómetro de FT-RMN Varian UnityInova-400. Los espectros se muestran en la siguiente tabla. Las localizaciones de los desplazamientos químicos de RMN se establecieron utilizando experimentos de correlación bidimensional (COSY, HSQC, HMBC y HSQCTOCSY).
Localizaciones de los cambios químicos de ^{1}H- y ^{13}C-RMN para el estándar de referencia del compuesto (1).
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20
Calorimetría de Exploración Diferencial
Las muestras del compuesto (1) hechas de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1a (lote de investigación 6)) y 1b (muestras restantes) se sometieron a medición utilizando un aparato de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) (DSC2010, fabricado por TA Instruments Corporation), en una atmósfera de nitrógeno, peso de muestra de 5 \pm 1 mg, velocidad de elevación de temperatura: 1ºC por minuto, 5ºC por minuto o 10ºC por minuto, bandeja de aluminio abierta y estándar de indio como referencia. Se determinaron la entalpía, la temperatura de establecimiento extrapolada y la temperatura de ápice en un pico endotérmico sobre la curva de DSC obtenida.
Los resultados de la DSC para los lotes representativos del compuesto (1) se resumen en la Tabla 1. Cuando la forma de cristal del Compuesto (1) producida mediante el procedimiento del Ejemplo 1b se sometió a la exploración DSC a 1ºC/minuto, la entalpía del pico endotérmico era de aproximadamente S1 J/g \pm 1/g, y la temperatura de establecimiento extrapolada es de 233,2ºC \pm 2,0ºC. El ápice del pico endotérmico es de 233,9ºC \pm 3,0ºC.
TABLA 1 Valores de DSC de ejemplo obtenidos para los lotes del Compuesto (1)
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Difractometría de Polvo de Rayos-X
Las muestras hechas mediante los procedimientos 1a y 1b se analizaron en la condición tal como se recibieron, solamente mezclando con una espátula antes del análisis. Una muestra se fijó a una celda de aluminio y la medición se realizó utilizando un difractómetro de polvo de rayos X (XRD-6000, Shimadzu Lab X, fabricado por Shimadzu Corporation, fuente de rayos X: rayo Cu-K\alpha1, voltaje del tubo: 35 kV, corriente eléctrica del tubo: 40 mA, velocidad de exploración: 2º por minuto, modo de exploración continua, paso de muestreo: 0,02º, intervalo de exploración: 4-35º, rotación del eje \beta: 60 rpm).
Los cristales del compuesto (1) asciculares no micronizados obtenidos mediante el procedimiento del Ejemplo 1b tienen un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos de difracción característicos en los ángulos de difracción 20 (º) de 13,46, 15,59, 16,90, 17,48, 23,05 y 30,15, medidos mediante el difractómetro de polvo de rayos X (Figura 1). Obsérvese que la forma de cristal ascicular fundida a una "alta fusión" de 235ºC no micronizada del compuesto (1) probada en este ejemplo, muestra algunos efectos debidos a la orientación preferida y al tamaño de partículas. Como resultado, la Figura 1 debe considerarse meramente como ejemplo, debido a que la variación del tamaño del cristal y de la orientación cambiarán la magnitud de los picos en la gráfica. Adicionalmente, el valor del pico de difracción en el ángulo de difracción 20 (º) que se ha mencionado anteriormente puede mostrar un ligero error de medición debido al instrumento de medición o a las condiciones de medición y similares. Típicamente, el error de medición generalmente está dentro del rango de aproximadamente \pm 0,3. La especificación para el Shimadzu XRD-6000 es de \pm 0,04. Además, puede esperarse alguna variación en las posiciones pico debido al producto y a la variación experimental, de modo que deben considerarse aproximadas.
La forma en estado sólido de "baja fusión" a 220ºC del compuesto (1) comprendido por el producto preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1a (o en el procedimiento 1b anterior a la etapa de volver a hacer la suspensión) da un patrón de difracción de polvo de rayos X coherente con el material amorfo (Figura 2).
El producto de este procedimiento 1b es el compuesto (1) cristalino sustancialmente libre de compuesto amorfo. Muestra un comienzo endotérmico a aproximadamente 235ºC en el perfil de calorimetría de exploración diferencial (DSC). Muestra un calor de fusión aproximado (DH_{f}) de 81 J/g (42 KJ/mol) \pm 1 J/g. El compuesto (1) cristalino se produce sustancialmente libre del compuesto (1) amorfo, volviendo a hacer la suspensión del producto de reacción en un disolvente de cristalización sustancialmente anhidro, como se ha descrito anteriormente. El disolvente de cristalización es cualquier disolvente o mezcla de codisolventes en los que se disuelva el compuesto (1). Los disolventes adecuados incluyen el codisolvente de acetato de isopropilo/acetato de etilo o el acetato de etilo solo.
El disolvente sustancialmente anhidro se define como un disolvente que contiene una cantidad suficientemente pequeña de agua, para que la composición del compuesto (1) del producto de acuerdo con el procedimiento 1b contenga al compuesto (1) cristalino y menos de aproximadamente el 40%, ordinariamente menos de aproximadamente el 30, 20, 10, 5, 3, 2 o el 1% en peso de cualquier otra forma del compuesto (1) (incluyendo el compuesto (1) amorfo) en el total de todas las formas de compuesto (1) en la composición del producto.
En general, el disolvente sustancialmente anhidro contendrá menos de aproximadamente el 0,5%-0,6% en peso del disolvente de cristalización en forma de agua, aunque la cantidad de agua permitida variará basándose en los objetivos del procedimiento. Por ejemplo, puede haber más agua presente si se permite que el producto deseado contenga mayores proporciones del compuesto (1) amorfo. La determinación y selección de la cantidad de agua permitida está completamente dentro de la capacidad del experto y dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza e identidad del disolvente, la presencia de agentes para la eliminación de agua, la temperatura de la reacción y otras
condiciones.
El compuesto (1) del Ejemplo 1b típicamente muestra una solubilidad intrínseca de 0,7 microgramos/ml, una pKa de 5,8, un log de P de 2,8; y un perfil de solubilidad al pH en la media geométrica (3 lotes), a un pH 2 de 458 microgramos/ml y a pH de 7,3, 0,7 microgramos/ml. La solubilidad media geométrica (3 lotes) en los fluidos intestinales simulados (en ayunas: pH 6,4, lecitina 0,75 mM, taurocolato sódico 3 mM, 270 mOsmol; con alimento: pH 5,0, lecitina 3,75 mM, taurocolato sódico 15 mM, 635 mOsmol), fue de 19,1 microgramos/ml (en ayunas) y de 122 microgramos/ml (con alimento).
Los parámetros medidos varían de lote a lote, de tal manera que todos los parámetros anteriores, excepto el peso molecular deben considerarse como aproximados.
La valoración con ácidos reveló una solubilidad más alta con mesilato (> 20 miligramos/mililitro) comparado con los contra-iones de cloruro (aproximadamente 0,6 mg/ml) o de sulfato (aproximadamente 0,5 mg/ml).
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Ejemplo 2 Formulación del Compuesto (1)
Las formulaciones del Compuesto (1) se preparan en una base de peso por peso para alcanzar el 10% p/p activo. Para preparar una solución de 12 kg, se utilizan composiciones cuantitativas ejemplares de cápsulas del compuesto (1), se muestran a continuación de 20 mg y 40 mg.
Composición Cuantitativa de Cápsulas del Compuesto (1), 20 miligramos y 40 miligramos 
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\bullet Envase/recipiente: acero inoxidable de 12 kg.
\bullet Pesar lo siguiente en orden:
\bullet 0,012 kilogramos de hidroxitolueno butilado (el 0,10%).
\bullet 0,035 kg de hidroxianisol butilado (el 0,35%).
\bullet 1,2 kg de la base libre del Compuesto (1) (el 10%).
\bullet 0,6 kg de Polisorbato 80 (el 5%) pesado.
\bullet 10,153 kg de ácido oleico (equivalente a 84,55 g (el 84,55%)).
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Las cápsulas del Compuesto (1), de 20 mg o 40 mg, se preparan a través de una serie de etapas de procedimiento unitario. La sustancia de fármaco del Compuesto (1), ácido oleico, polisorbato 80, hidroxitolueno butilado (DHT) e hidroxianisol butilado (BHA) se mezclan hasta que se consigue una solución. La solución se carga en cápsulas de gelatina dura de dos piezas. Las cápsulas cerradas se sellan posteriormente con una solución hidroalcohólica, que se evapora durante el proceso de sellado. Se lleva a cabo una prueba de fuga al vacío en las cápsulas selladas antes del envasado.
Formulaciones Alternativas
El compuesto de la Fórmula (1) opcionalmente se formula en una forma solubilizada, con los siguientes agentes:
\bullet
Ácidos grasos (de cadena corta, media y larga, así como saturados e insaturados), típicamente de C4 a C22. Los ácidos grasos típicos son ácido láurico, ácido cáprico o ácido oleico.
\bullet
Alcoholes tales como etanol, alcohol bencílico, glicerol, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400.
\bullet
Tensoactivos, incluyendo tensioactivos tanto iónicos como no iónicos. Los ejemplos de tensioactivos no iónicos son ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, oxiestearato de polioxietilenglicerol, polietilenglicol 60, aceite de ricino hidrogenado y/o copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno.
\bullet
Antioxidantes, por ejemplo hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), vitamina E y/o succinato de PEG 1000 con vitamina E para estabilidad química.
\bullet
Inductor de viscosidad (dióxido de silicio, polietilenglicoles, óxido de titanio y similares).
\bullet
Y mezclas de los anteriores.
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La encapsulación puede realizarse en una cápsula de gelatina elástica blanda o de gelatina dura o de hidroxipropil metilcelulosa dura. La formulación líquida (solución o solución encapsulada) proporciona una biodisponibilidad oral mejorada.
Carga de Cápsulas
La composición y la preparación de la cápsula de gelatina elástica blanda se conoce bien en la técnica. La composición típicamente comprende del 30-50% en peso de gelatina, del 10-40% de plastificante o de una mezcla de plastificantes y de aproximadamente el 25-40% en peso de agua. Los plastificantes pueden ser glicerina, sorbitol o derivados de sorbitol, propilenglicol y similares, o una combinación de los mismos.
Pueden usarse diversos procedimientos para la fabricación y carga de las cápsulas de gelatina elástica blanda, tales como una máquina giratoria, de revestimiento o Accogel y similares. Las cápsulas de gelatina dura o de HPMC pueden adquirirse en Capsugel, Greenwood, S. C., y otros proveedores. Las cápsulas se cargan manualmente o por una máquina de carga de cápsulas.
Preparación de la Formulación
En general, las composiciones de esta invención pueden prepararse de la siguiente manera. Los ingredientes se mezclan en un recipiente de un tamaño apropiado utilizando una mezcladora superior (el tanque mezclador puede purgarse con nitrógeno). El ácido graso farmacéuticamente aceptable y el antioxidante farmacéuticamente aceptable se mezclan a temperatura ambiente. (La solución puede calentarse a la temperatura apropiada si es necesario, por ejemplo, a aproximadamente 45 grados C en el caso del ácido láurico, para licuar el ácido graso). Se añade el compuesto de fórmula (1) y se agita hasta que se disuelve. El tensioactivo farmacéuticamente aceptable se añade con mezcla. El peso apropiado de la mezcla resultante se carga en cápsulas de gelatina dura.
Composiciones de Formulación Adicionales 
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24 
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Ejemplo 2a
Formulación Micronizada del Compuesto (1)
La sustancia de fármaco micronizada (Jet mill-00 a 413,69-551,58 kPa (60-80 psi); tamaño medio de 3-4 micrómetros, aproximadamente 7-8 metros cuadrados/g) se mezcló con lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, lauril-sulfato sódico, ácido tartárico e hidroxipropil celulosa. La mezcla se granuló rociando la solución de la mezcla. Los gránulos se secaron en un lecho fluido. Los gránulos secados se dimensionaron pasándolos a través de un molino y luego se mezclaron con más cantidad de celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica. La mezcla en polvo se lubricó añadiendo estearato de magnesio y después se comprimió en comprimidos utilizando una prensa de comprimidos giratoria. Posteriormente, los comprimidos se revistieron con película.
La tabla a continuación es un sumario de diversas formulaciones probadas en perros a los que se dosificaron 40 mg del compuesto (1), correspondientes a aproximadamente 4 mg/kg. La tabla ilustra la función superior de las formulaciones solubilizadas del compuesto (1).
Sumario de los Datos In Vivo
36
Ejemplo 3 Actividad Anti-Viral del Compuesto (1)
El compuesto de esta invención muestra una actividad de replicón anti-HCV (ensayo descrito en el documento WO 05/063744) frente a ambos genotipos 1a y 1b, citotoxicidad extremadamente baja (> 50.000 nM en células Huh-7, HepG2 y MT4), y un índice de selectividad altamente favorable. El compuesto es sustancialmente menos activo frente al genotipo 2a.
Actividad del Compuesto 1 Frente a Replicones de Genotipo 1a y 1b del VHC
Las células de replicón del genotipo 1b (Con-1/lucneo) y 1a (H77/neo) del VHC se incubaron con diluciones seriadas del compuesto (1), 2'C-metil-adenosina (2'CMeA) o IFN\alpha durante 3 días en ausencia o en la presencia de 40 mg/ml de albúmina sérica humana (HSA). Después de la incubación, se determinaron los niveles de ARN del replicón en las células tratadas mediante un ensayo de informador de luciferasa (replicón 1b) o un ensayo de reacción PCR cuantitativa en tiempo real (replicón 1a) y los puntos de datos se utilizaron para calcular los valores CE_{50} (concentración inhibidora eficaz al 50%) para los inhibidores. Se mostró que el compuesto (1) inhibe tanto replicones del genotipo 1b como del genotipo 1a con valores CE_{50} de 0,6 y de 3,6 nM, respectivamente (Tabla A). En presencia de albúmina sérica humana, el valor CE_{50} del Compuesto (1) aumentó hasta 11 nM.
TABLA A Actividad del Compuesto (1) frente a Replicones de los Genotipos 1a y 1b del VHC
37
Actividad del Compuesto (1) Frente al Replicón y el Virus del Genotipo 1a del VHC
La actividad antiviral del compuesto (1) frente al genotipo 2a del VHC se ensayó en células crónicamente infectadas con el virus del genotipo 2a, así como en células que replican un replicón subgenómico 2a. Las células Huh-7 que contenían el virus o replicones subgenómicos del genotipo 2a (J6/JFH-Rluc) del VHC que se replicaban crónicamente, se cultivaron con el Compuesto (1) o con 2'CMeA durante 3 días en ausencia de albúmina sérica humana. Después del cultivo, se determinó la cantidad de luciferasa en las células que contenían el virus 2a y la actividad de proteasa NS3 del VHC en las células que contenían el replicón 2a, utilizando el ensayo de luciferasa de Promega y un nuevo ensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo, respectivamente.
La actividad antiviral del Compuesto (1) se redujo de una manera significativa tanto en el modelo de cultivo celular infectado crónicamente con HCV-2a (CE_{50} = 2,9 \muM) como en el modelo de replicón subgenómico 2a (CE_{50} = 21,9 \muM) comparado con las células Huh-7 que replicaban un replicón subgenómico HCV-1b (CE_{50} = 0,0006 \muM) (Tabla 2). Tomados juntos, estos resultados sugieren que la reducción en la potencia del Compuesto (1) frente al genotipo 2a del VHC puede deberse a las diferencias genotípicas entre el genotipo 1 y el genotipo 2 del VHC.
TABLA B Actividad del Compuesto (1) frente a Genotipos 1b y 2a del VHC
38
Se evaluó la citotoxicidad del Compuesto (1) en una diversidad de tipos celulares incluyendo líneas celulares que contenían el replicón del VHC (Huh-7, SLS y MH4) y líneas celulares que no contenían el replicón (HepG2, MT4), utilizando un ensayo de Viabilidad Celular de Luminiscencia CellTiter-Glo (Promega). No se observaron efectos tóxicos en ninguna de las líneas celulares en la concentración más alta ensayada (50 \muM) (Tabla C). Estos resultados, junto con su potente actividad antiviral (CE_{50} = 0,62-3,6 nM) en los replicones HCV-1b y HCV-1a, indican un alto índice de selectividad (CC_{50}/CE_{50} > 13.000-80.000) para el Compuesto (1).
TABLA C Citotoxicidad del Compuesto (1) en Líneas Celulares que Contienen el Replicón del VHC
39
Actividad Anti-HCV del Compuesto (1) en Combinación con IFN In Vitro
El interferón-\alpha pegilado (PEG-IFN-\alpha), en combinación con ribavirina, representa el estándar actual de cuidado para los pacientes infectados por VHC. Se realizaron estudios de combinación in vitro del Compuesto (1) e IFN-\alpha en células de replicón. Los datos se analizaron utilizando la plantilla MacSynergy desarrollada por Prichard and Shipman. Los resultados de estos estudios sugieren una interacción aditiva entre el Compuesto (1) e IFN-\alpha.
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Ejemplo 4 Datos Anti-Virales, Farmacocinéticos y de Seguridad para el Compuesto (1) en un Ensayo de Primera Administración en Seres Humanos de Fase 1 en Sujetos Infectados por el Genotipo 1 del VHC
Se diseñó un ensayo de selección aleatoria, doble-ciego, controlado por placebo para evaluar la seguridad/tolerabi-
lidad, farmacocinética y actividad anti-viral de dosis individuales (en la Parte A) y múltiples (en la Parte B) del Compuesto (1) (solución de ácido oleico, anterior), en sujetos crónicamente infectados con el genotipo 1 del VHC (GT-1) sin cirrosis descompensada. Los sujetos posibles son de 18 a 60 años de edad, no tienen tratamiento previo para el VHC y en general tienen buena salud.
En la Parte A completada, se seleccionaron aleatoriamente cinco cohortes sucesivas de 6 sujetos (5:1) para recibir las dosis ascendentes individuales del Compuesto 1 (40, 120, 240, 240- con alimento, ó 480 mg) o el placebo. En la Parte B en desarrollo, se seleccionaron aleatoriamente cuatro cohortes sucesivas de 12 sujetos (10:2) para recibir múltiples dosis ascendentes del Compuesto 1 (40 mg dos veces al día, 120 mg dos veces al día, 240 mg al día, 240 mg dos veces al día) o el placebo, durante 8 días.
Treinta y un sujetos inscritos en la Parte A tenían de una edad media de 43,6 años, predominantemente masculinos (20/31), caucásicos (25/31) e infectados con el genotipo 1a (24) ó 1b (6) del VHC. La carga viral del HCV de la línea base media (intervalo) era de 6,6 log^{10} UI de ARN/ml (5,2-7,3). Las dosis individuales del Compuesto (1) se toleraron bien, sin que se indicaran sucesos adversos limitantes del tratamiento o graves (AE). El AE más común fue dolor de cabeza. Todos los AE fueron de una gravedad leve, con la excepción de un dolor de cabeza moderado. No hubo anormalidades de laboratorio emergentes del tratamiento de Grado 3 ó 4.
La semivida media en plasma del compuesto (1) varió de 10 a 15 horas a través de las cohortes. La exposición sistémica se incrementó aproximadamente dos veces cuando el compuesto (1) se administró con un alimento alto en grasa. La concentración media del compuesto (1) 24 horas después de la dosificación de la dosis en ayunas de 240 mg fue 7 veces más alta que el valor CE_{50} del Replicón HCV GT-1b in vitro ajustado al enlace de la proteína. Tras la exposición a una sola dosis, se observó el máximo efecto anti-viral a las 24 horas, con declinaciones medias variando en el intervalo de 0,46 a 1,49 log^{10} HCV UI de ARN/ml a través de las cohortes. Las declinaciones del ARN de HCV individuales entre todos los receptores del compuesto (1) variaron de 0,19 a 2,54 log^{10}UI/ml en seguida de la exposición a una sola dosis.
Ésta es la primera demostración clínica de la actividad antiviral del compuesto (1). La exposición a una sola dosis al compuesto (1) se toleró bien, demostró propiedades farmacocinéticas favorables y una potente actividad anti-viral.
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Ejemplo 5
La actividad del replicón anti-VHC del compuesto (1) se comparó con la de un compuesto de una técnica anterior (documento WO 05/063744), el compuesto de fórmula (4):
41
Inesperadamente, el compuesto (1) fue aproximadamente 330 veces más potente que el compuesto de fórmula (4).

Claims (24)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1):
42
que comprende (a) hacer reaccionar 5-[6-cloro-piridazin-3-ilmetil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo-[4,5-c]-piridina con ácido 2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico en presencia de un disolvente que tiene la estructura R^{1}OR^{2}O(R^{4}
O)_{a}R^{3}, en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el compuesto (1).
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que a es 0.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el disolvente es dimetoxietano.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que a es 1.
5. Un compuesto que tiene la fórmula (1):
43
y las sales y solvatos del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en forma de la base libre.
7. El compuesto de la reivindicación 5 en forma de un solvato.
8. El compuesto de la reivindicación 5 en forma de una suspensión.
9. El compuesto de la reivindicación 5 en forma de una suspensión en un medio acuoso.
10. El compuesto de la reivindicación 5 en forma de una solución.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en solución con un ácido graso C6-C18.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que el ácido graso es ácido oleico o ácido láurico.
13. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. La composición de la reivindicación 13, en la que el excipiente es un ácido graso C6-C18.
15. La composición de la reivindicación 14, que es una solución acuosa y en la que el ácido graso es ácido oleico.
16. Un procedimiento de la reivindicación 5 para uso como una medicina.
17. El compuesto de la reivindicación 5 para uso en un procedimiento para la prevención o tratamiento de una infección por VHC en un mamífero.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que el mamífero es un ser humano.
19. El compuesto de la 17 ó 18 para uso junto con una dosis terapéuticamente eficaz de otro agente para el tratamiento o profilaxis de una infección por VHC.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que el agente es un interferón.
21. El compuesto de la reivindicación 19 ó 20, en el que la dosis terapéuticamente eficaz es de 0,5-5,0 mg/kg dos veces al día.
22. El compuesto de la reivindicación 20, en el que la dosis es de 0,7-2,2 mg/kg dos veces al día.
23. Un procedimiento para la preparación del compuesto (1) que comprende proporcionar el intermedio (2):
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44
acoplar ácido 2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico a 3-cloro-6-metil-piridazina para producir el compuesto (2a):
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45
tratar el compuesto (2a) con un agente de cloración, para producir el agente de alquilación (3):
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46
y utilizar el agente de alquilación (3) para alquilar el intermedio (2) en condiciones básicas para producir el compuesto (1):
47
24. Un compuesto de fórmula (3):
48
y sus análogos sustituidos con metilo en lugar de clorometilo y bromo, flúor o yodo en lugar de cloro.
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