ES2771458T3 - Formulación de combinación de dos compuestos antivirales - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: a) de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% p/p de una dispersión sólida que comprende ledipasvir dispersado dentro de una matriz polimérica formada por copovidona, en donde la relación en peso de ledipasvir a copovidona en la dispersión sólida es aproximadamente 1:1 y en donde el ledipasvir tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** y es amorfo; b) de aproximadamente 35% a aproximadamente 45% p/p de sofosbuvir que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde el sofosbuvir es cristalino y el sofosbuvir cristalino tiene 2θ-reflexiones XRPD (°+ 0,2θ) a: 6,1 y 12,7; c) de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% p/p de lactosa monohidrato; d) de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% p/p de celulosa microcristalina; e) de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p de croscarmelosa de sodio; f) de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 3% p/p de dióxido de silicio coloidal; y g) de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3% p/p de estearato de magnesio.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
ANTECEDENTES
[0001] La hepatitis C se reconoce como una enfermedad viral crónica del hígado que se caracteriza por una enfermedad hepática. Aunque los medicamentos dirigidos al hígado se usan ampliamente y han demostrado su eficacia, la toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC) son útiles para limitar el establecimiento y la progresión de la infección por el VHC, así como en los ensayos de diagnóstico para el VHC.
[0002] El ledipasvir es un inhibidor selectivo de la proteína no estructural 5A (NS5A), que se ha descrito previamente (véase, por ejemplo, WO 2010/132601). El nombre químico de ledipasvir es (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metilo-butirilo)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-ilo]-3H-imidazol-4-ilo}-9H-fluoreno-2-ilo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonilo}-2-metilo-propil)-éster metílico del ácido carbámico.
[0003] El sofosbuvir (SOF) es un inhibidor selectivo de la proteína no estructural 5B (NS5B) (véase, por ejemplo, el documento WO 2010/132601 y la patente de los Estados Unidos 7,964,580). El nombre químico de sofosbuvir es (S)-isopropilo 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidina-1(2H)-ilo)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofurano-2-ilo) metoxi)(fenoxi)fosforilo)amino)propanoato.
SUMARIO
[0004] La presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprende ledipasvir amorfo disperso dentro de una matriz polimérica formada por copovidona y sofosbuvir en forma cristalina, y la composición para usar en el tratamiento del VHC, como se define en las reivindicaciones 1 a 13.
[0005] Ledipasvir tiene el nombre químico de (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metilo-butirilo)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-ilo]-3H-imidazol-4-ilo}-9H-fluoreno-2-ilo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonilo}-2-metilo-propilo)-éster metílico del ácido carbámico, y tiene la siguiente fórmula química:
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[0006] Sofosbuvir (SOF) tiene el nombre químico de (S)-isopropilo 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidina-1(2H)-ilo)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofurano-2-ilo)metoxi)(fenoxi)fosforilo)amino)propanoato y tiene la siguiente fórmula química:
Figure imgf000002_0002
[0007] En el presente documento también se describen formas farmacéuticas y tabletas, y métodos para usar la combinación ion en el tratamiento de la hepatitis C.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0008]
FIG. 1 es un patrón XRPD de la formulación de dispersión sólida de ledipasvir que comprende copovidona en una relación fármaco:polímero de 1:1. Como se muestra en el XRPD, la dispersión sólida está en estado amorfo.
FIG.2 es una curva de calorimetría diferencial de barrido modulada (DSC) de la dispersión sólida de ledipasvir que comprende copovidona en una relación fármaco:polímero de 1:1. La temperatura de transición vítrea de la dispersión sólida es de aproximadamente 140°C.
FIG. 3 muestra una caracterización en estado sólido de la formulación de dispersión sólida de ledipasvir que comprende copovidona en una relación fármaco:polímero de 1:1 por resonancia magnética nuclear en estado sólido (SS-RMN).
FIG. 4 es un espectro Raman transformado por Fourier de la dispersión sólida de ledipasvir que comprende copovidona en una relación fármaco:polímero de 1:1.
FIG. 5 muestra la disolución de sofosbuvir en la combinación de sofosbuvir (400 mg)/ledipasvir (90 mg) descrita en el Ejemplo 7.
FIG. 6 muestra la disolución de ledipasvir en la formulación combinada de sofosbuvir (400 mg)/ledipasvir (90 mg) descrita en el Ejemplo 3.
FIG. 7A-D muestra los niveles de ARN del VHC durante 12 semanas de tratamiento y 24 semanas después del tratamiento para pacientes sin tratamiento (FIG. 7A) o pacientes con respuesta nula (FIG. 7B) tratados con sofosbuvir (SOF) y ribavirina (RBV) y para el tratamiento pacientes no tratados (FIG. 7C) o pacientes con respuesta nula (FIG. 7d ) tratados con sofosbuvir (SOF), ledipasvir y ribavirina (RBV). Estos datos y método experimental se describen adicionalmente en el Ejemplo 5.
FIG. 8A-B presentan gráficos para mostrar que las tres formulaciones tuvieron un rendimiento de disolución comparable, similar al de los controles de agente único. Esto se describe más a fondo en el Ejemplo 7.
FIG. 9 presenta el Perfil de solubilidad en pH del ledipasvir a temperatura ambiente (TA). La línea es el ajuste de regresión de mínimos cuadrados no lineales usando la ecuación St = S0[(1 10(pKa1-pH)+10(pKa1+pKa2->pH)j con una solubilidad intrínseca (S0) de 0,04 pg/mL y valores pKa1 y pKa2 débilmente básicos de 5,0 y 4,0, respectivamente. Esto se describe más detalladamente en el Ejemplo 8.
FIG. 10 muestra el diseño del estudio para el tratamiento sin tratamiento (no cirrótico) y para respondedores nulos (50% cirrótico) para pacientes tratados con una combinación de dosis fija de sofosbuvir (SOF) y ledipasvir, con y sin ribavirina (RBV) durante 8 y 12 semanas. Los datos y el método experimental se describen en el Ejemplo 9.
FIG. 11 muestra los resultados para el tratamiento ingenuo (no cirrótico) y para respondedores nulos (50% cirrótico) para pacientes tratados con una combinación de dosis fija de sofosbuvir (SOF) y ledipasvir, con y sin ribavirina (RBV) durante 8 y 12 semanas. Estos datos y método experimental son descritos adicionalmente en el Ejemplo 9.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
1. Definiciones
[0009] Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras y frases se destinan generalmente a tener el significado que se establece a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se usan indique lo contrario.
[0010] Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" se usa en el contexto de medidas cuantitativas significa la cantidad indicada 10%, o alternativamente 5%, o 1%. Por ejemplo, con un rango de 10%, "aproximadamente 2:8" puede significar 1,8-2,2:7,2-8,8.
[0011] El término "amorfo" se refiere a un estado en donde el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, tales materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, si bien exhiben las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como líquidos. Al calentar, ocurre un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden (transición vítrea).
[0012] El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada habitual en el nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales cuando se calientan lo suficiente también exhibirán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden (punto de fusión).
[0013] El término "sustancialmente amorfo" como se usa en el presente documento se entiende que significa que más del 70%; o más que 75%; o más que 80%; o más que 85%; o más que 90%; o más que 95%, o más que 99% del compuesto presente en una composición está en forma amorfa. "Sustancialmente amorfo" también puede referirse a material que no tiene más de aproximadamente 20% de cristalinidad, o no más de aproximadamente 10% de cristalinidad, o no más de aproximadamente 5% de cristalinidad, o no más de aproximadamente 2% de cristalinidad.
[0014] El término "sustancialmente cristalino", como se usa en el presente documento se entiende que significa que más que 70%; o más que 75%; o más que 80%; o más que 85%; o más que 90%; o más que 95%, o más que 99% del compuesto presente en una composición está en forma cristalina. "Sustancialmente cristalino" también puede referirse a material que no tiene más de aproximadamente 20%, o no más de aproximadamente 10%, o no más de aproximadamente 5%, o no más de aproximadamente 2% en forma amorfa.
[0015] El término "polímero" se refiere a un compuesto químico o mezcla de compuestos que consiste de repetir unidades estructurales creadas mediante un proceso de polimerización. Los polímeros adecuados útiles en esta invención se describen en toda su extensión.
[0016] El término "matriz de polímero" como se usa en el presente documento se define a composiciones medias que comprenden uno o más polímeros en donde se dispersa el agente activo o incluido dentro de la matriz.
[0017] El término "dispersión sólida" se refiere a la dispersión de uno o más agentes activos en una matriz polimérica en estado sólido preparado por una variedad de métodos, incluyendo secado por pulverización, fusión, solvente, o método de disolvente en fusión.
[0018] El término "dispersión sólida amorfa" como se usa en el presente documento, se refiere a dispersiones sólidas estables que comprenden un agente activo amorfo y un polímero. Por "agente activo amorfo", se entiende que la dispersión sólida amorfa contiene agente activo en una forma de estado sólido sustancialmente amorfo. En algunos aspectos, como se muestra por el XRPD en la FIG. 1, la dispersión sólida está en estado amorfo, y la temperatura de transición vítrea de la dispersión sólida es de aproximadamente 140°C (véase la FIG. 2).
[0019] El término "farmacéuticamente aceptable" indica que el material no tiene propiedades que causarían que un médico razonablemente prudente evitara la administración del material a un paciente, tomando en consideración la enfermedad o afecciones a tratar y de la vía respectiva de administración. Por ejemplo, comúnmente se requiere que dicho material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.
[0020] El término "polímero farmacéuticamente aceptable" se refiere a un polímero que no tiene propiedades que podrían causar que un médico razonablemente prudente evitara la administración del material a un paciente, tomando en consideración la enfermedad o afecciones a tratar y la respectiva ruta de administración.
[0021] El término "vehículo" se refiere a un agente de deslizamiento, diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo etc. con el que es el compuesto administrado, sin limitación. En el presente documento se describen ejemplos de vehículos y también en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de EW Martin.
[0022] El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir el compuesto de interés antes de la entrega. Los diluyentes también pueden servir para estabilizar compuestos. Ejemplos no limitativos de diluyentes incluyen almidón, sacáridos, disacáridos, sacarosa, lactosa, polisacáridos, celulosa, éteres de celulosa, hidroxipropilcelulosa, alcoholes de azúcar, xilitol, sorbitol, maltitol, celulosa microcristalina, carbonato de calcio o sodio, lactosa, lactosa monohidrato, dical fosfato, celulosa, azúcares compresibles, fosfato de calcio dibásico deshidratado, manitol, celulosa microcristalina y fosfato de calcio tribásico.
[0023] El término "aglutinante" cuando se usa en el presente documento se refiere a cualquier película farmacéuticamente aceptable que puede ser utilizada para unir entre sí los componentes activos e inertes del vehículo conjuntamente para mantener partes cohesivas y discretas. Ejemplos no limitantes de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, copovidona y etilcelulosa.
[0024] El término "disgregante" se refiere a una sustancia que, tras la adición a una preparación sólida, facilita su ruptura o desintegración después de la administración y permite la liberación de un ingrediente activo tan eficientemente como sea posible para permitir su rápida disolución. Ejemplos no limitativos de desintegrantes incluyen almidón de maíz, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, celulosa microcristalina, almidón de maíz modificado, carboximetilo almidón de sodio, povidona, almidón pregelatinizado y ácido algínico.
[0025] El término "lubricante" se refiere a un excipiente que se añade a una mezcla en polvo para evitar que el polvo compactado de masa se pegue a los equipos durante el proceso de formación de comprimidos o encapsulado. Ayuda a la expulsión de la tableta de los troqueles y puede mejorar el flujo de polvo. Ejemplos no limitantes de lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice, grasas, estearato de calcio, polietilenglicol, estearilo fumarato de sodio o talco; y solubilizantes tales como ácidos grasos que incluyen ácido láurico, ácido oleico, y C8/C10 ácido graso.
[0026] El término "recubrimiento de película" se refiere a una capa fina, uniforme, película sobre la superficie de un sustrato (por ejemplo, comprimido). Los recubrimientos de película son particularmente útiles para proteger el ingrediente activo de la degradación fotolítica. Ejemplos no limitantes de recubrimientos de película incluyen alcohol poli(vinílico) a base de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y recubrimientos de película de acetato de celulosa ftalato.
[0027] El término "deslizante" como se usa en el presente documento se pretende que los agentes de medios usados en formulaciones de comprimidos y cápsulas para mejorar de propiedades de flujo durante la compresión de la tableta y para producir un efecto antiapelmazante. Ejemplos no limitantes de deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, talco, sílice pirógena, almidón, derivados de almidón y bentonita.
[0028] El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para el tratamiento efecto, como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará según el paciente que se esté tratando, el peso y la edad del paciente, la gravedad de la enfermedad, la forma de administración y similares, que puede determinar fácilmente un experto en la materia.
[0029] El término "tratamiento" o "tratar", en la medida en que se refiere a una enfermedad o afección incluye la prevención de la enfermedad o afección, inhibir la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección, y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o afección.
[0030] El término "respuesta virológica sostenida" se refiere a la ausencia de ARN detectable (o en donde el ARN se encuentra por debajo del límite de detección) de un virus (es decir VHC) en una muestra del paciente (es decir, muestra de sangre) durante un período specifc de tiempo después de la interrupción de un tratamiento. Por ejemplo, una RVS a las 4 semanas indica que el ARN no se detectó o estaba por debajo del límite de detección en el paciente a las 4 semanas después de suspender la terapia contra el VHC.
[0031] El término "% p/p" tal como se utiliza aquí, se refiere al peso de un componente basado en el peso total de una composición que comprende el componente. Por ejemplo, si el componente A está presente en una cantidad del 50% p/p en una composición de 100 mg, el componente A está presente en una cantidad de 50 mg.
2. Composiciones farmacéuticas
[0032] Las composiciones farmacéuticas comprenden una combinación de una cantidad eficaz de ledipasvir, en donde ledipasvir es sustancialmente amorfo, y una cantidad eficaz de sofosbuvir, en donde sofosbuvir es sustancialmente cristalino.
[0033] Tal composición de combinación, como los ejemplos experimentales demuestran, exhiben propiedades inesperadas. Se ha demostrado previamente que tanto el sofosbuvir como el ledipasvir actúan como agentes eficaces contra el VHC. Sin embargo, cuando se administró Ledipasvir solo en una formulación convencional, exhibió un efecto alimenticio negativo como lo demuestra una disminución de la exposición de aproximadamente 2 veces cuando se administra con una comida rica en grasas en relación con la dosificación en ayunas (ver, por ejemplo, las Tablas 10 y 11, Ejemplo 3). Cuando se administra ledipasvir en una formulación de dispersión sólida y en combinación con sofosbuvir, no se produce dicho efecto negativo en los alimentos (Tabla 12, Ejemplo 3).
[0034] En la composición de combinación, ledipasvir está presente en una forma sustancialmente amorfa. En comparación con los agentes cristalinos, se espera que los agentes amorfos sean inestables y tengan una solubilidad no lineal y perfiles de exposición. Sin embargo, los datos presentados en el presente documento muestran que el ledipasvir en la composición de combinación es estable en diversas condiciones, tanto a corto como a largo plazo, y mantiene perfiles de exposición y solubilidad altos y consistentes (Ejemplo 6).
[0035] Además, según la sabiduría convencional, no es aconsejable co-formulación de un agente amorfo con un agente cristalino, debido a que los cristales pueden servir como semillas para inducir la cristalización del agente amorfo, que conduce a la inestabilidad del agente amorfo. Los datos actuales muestran que, sin embargo, ya sea cogranulado o mezclado con sofosbuvir en la misma capa o integrado como capas separadas, ledipasvir se mantiene estable y no forma cristales en la composición (Ejemplo 6).
[0036] También se ha descubierto que, en formaciones comprimidos de la composición de combinación donde sofosbuvir y ledipasvir son o bien co-granulados o co-mezclados, la interacción fármaco-fármaco no se produce (Ejemplo 7).
A. Ledipasvir
[0037] Ledipasvir se ha descrito previamente (véase, por ejemplo, WO 2010/132601) y puede prepararse mediante los métodos descritos en el mismo. En una realización, la composición farmacéutica comprende ledipasvir formulado como una dispersión sólida dispersa dentro de una matriz polimérica formada por un polímero farmacéuticamente aceptable. El material de partida de la dispersión sólida puede ser una variedad de formas de ledipasvir que incluyen formas cristalinas, forma amorfa, sales de los mismos, solvatos de los mismos y la base libre. Por ejemplo, se pueden usar el solvato de acetona, la sal de D-tartrato, la base libre cristalina anhidra, la base libre amorfa, los solvatos o los desolvatos de ledipasvir. Los solvatos de ledipasvir incluyen, por ejemplo, los descritos en la Publicación de los Estados Unidos Núm. 2013/0324740 tales como, por ejemplo, el solvato de monoacetona, solvato de diacetona, solvato de etilo acetona, solvato de acetato de isopropilo, solvato de acetato de metilo, solvato de formiato de etilo, solvato de acetonitrilo, solvato de tetrahidrofurano, solvato de metilo etilo cetona, solvato de tetrahidrofurano, solvato de metilo etilo cetona y solvato de metilo tere-butilo éter. Los materiales de partida particulares que se consideran útiles son el solvato de monoacetona, el solvato de diacetona, la base libre cristalina anhidra, la sal de D-tartrato, la base libre cristalina anhidra y la base libre amorfa. Estas formas se caracterizan y describen en la publicación de Estados Unidos N° 2013/0324496.
[0038] Después de la dispersión con el polímero, la dispersión sólida se encuentra en forma amorfa. FIGs. 1-4 caracterizan la dispersión sólida amorfa que comprende ledipasvir. Como se muestra por el XRPD en la FIG. 1, la dispersión sólida está en estado amorfo, y la temperatura de transición vitrea de la dispersión sólida es de aproximadamente 140°C.
[0039] Varias técnicas son bien conocidas en la técnica para preparar dispersiones sólidas incluyendo, pero no limitadas a meltextrusion, secado por pulverización, liofilización, y solución de evaporación.
[0040] La extrusión por fusión es el proceso de incrustar un compuesto en un vehículo termoplástico. La mezcla se procesa a temperaturas y presiones elevadas, que dispersa el compuesto en la matriz a nivel molecular para formar una solución sólida. El material extruido puede procesarse adicionalmente en una variedad de formas de dosificación, que incluyen cápsulas, tabletas y sistemas transmucosos.
[0041] Para el método de solución-evaporación, la dispersión sólida se puede preparar disolviendo el compuesto en un disolvente líquido adecuado y a continuación la incorporación de la solución directamente en la masa fundida de un polímero, que se evapora a continuación hasta que permanezca una película clara, libre de disolvente. La película se seca más hasta peso constante.
[0042] Para la técnica de liofilización, el compuesto y el portador pueden ser co-disueltos en un disolvente común, congelados y sublimados para obtener una dispersión molecular liofilizada.
[0043] Para dispersiones sólidas secadas por pulverización, la dispersión sólida se puede hacer al a) mezclar el compuesto y el polímero en un disolvente para proporcionar una solución de alimentación; y b) secar por pulverización la solución de alimentación para proporcionar la dispersión sólida.
[0044] Las dispersiones sólidas secas por pulverización de ledipasvir proporcionan un rendimiento mejorado in vivo e in vitro y capacidad de fabricación/escalabilidad en relación con los otros enfoques de formulación, tales como formulaciones de granulación húmeda y seca. Ledipasvir puede proporcionarse como la base libre, sal de D-tartrato, solvato de acetona cristalina u otro solvato como se describe en este documento.
[0045] La selección del polímero para la dispersión sólida se basa en la estabilidad y características físicas de la ledipasvir en la solución. Las dispersiones sólidas de hipromelosa y copovidona mostraron estabilidad y características físicas adecuadas. El polímero utilizado en la dispersión sólida es la copovidona. Además, la dispersión basada en copovidona aumentó en biodisponibilidad más que la formulación basada en hipromelosa equivalente (F = 30% y 22%, respectivamente) cuando se preparó a una relación 2:1 API: polímero. La biodisponibilidad de la formulación basada en copovidona se mejoró aún más al aumentar la fracción de polímero a una relación 1:1, lo que resulta en una biodisponibilidad del 35% en perros pretratados con famotidina.
[0046] El polímero (copovidona) es no iónico. Los polímeros no iónicos mostraron beneficios en la detección de experimentos de solubilidad.
[0047] Las dispersiones sólidas hipromelosa y copovidona ambas mostraron estabilidad y características físicas adecuadas. Una dispersión basada en copovidona aumentó la biodisponibilidad más que la formulación basada en hipromelosa equivalente (F = 30% y 22%, respectivamente) cuando se secó por pulverización a una proporción de 2:1 de ledipasvir:polímero (datos no mostrados). En consecuencia, el polímero es copovidona.
[0048] La relación en peso de ledipasvir a polímero es aproximadamente 1:1. Una proporción 1:1 de ledipasvir:copovidona resultó en una mayor biodisponibilidad (F = 35%) en perros pretratados con famotidina.
[0049] Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% p/p, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 20% p/p de la dispersión sólida de ledipasvir. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10% p/p, aproximadamente 20% p/p, o aproximadamente 25% p/p de la dispersión sólida de ledipasvir. En una realización específica, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 18% p/p de la dispersión sólida de ledipasvir.
[0050] El ledipasvir puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente efectiva. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 7% a aproximadamente 12% p/p de ledipasvir. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1% p/p, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 7% p/p, aproximadamente 11% p/p, o aproximadamente 13% p/p, de ledipasvir. En una realización específica, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 9% p/p de ledipasvir.
[0051] Como se señaló anteriormente, después de mezclarse ledipasvir con el polímero, la mezcla entonces se puede solubilizar en un disolvente. Está dentro de la habilidad de los expertos en la técnica seleccionar un solvente apropiado basado en las propiedades del fármaco y/o polímero tales como solubilidad, temperatura de transición vítrea, viscosidad y peso molecular. Los solventes aceptables incluyen, entre otros, agua, acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, solventes clorados, etanol, diclorometano y metanol. En una realización, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, diclorometano y metanol. En una realización adicional, el disolvente es etanol o metanol. En una realización específica, el disolvente es etanol.
[0052] Tras la solubilización del compuesto y mezcla de polímero con el disolvente, la mezcla puede entonces secarse por pulverización. El secado por pulverización es un proceso bien conocido en donde una materia prima líquida se dispersa en gotitas en una cámara de secado junto con una corriente de gas de proceso calentada para ayudar en la eliminación del disolvente y para producir un producto en polvo. Los parámetros de secado por pulverización adecuados son conocidos en la técnica, y está dentro del conocimiento de un experto en la materia seleccionar los parámetros apropiados para el secado por pulverización. La concentración de alimentación diana es generalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50% con una diana de aproximadamente 20% y una viscosidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 300 cP. La temperatura de entrada del aparato de secado por pulverización es típicamente de aproximadamente 50-190°C, mientras que la temperatura de salida es de aproximadamente 30-90°C. Las dos boquillas de fluido y la boquilla de presión hidrólica se pueden usar para pulverizar ledipasvir seco. El flujo de gas de la boquilla de dos fluidos puede ser de aproximadamente 1-10 kg/h, el flujo de la boquilla de presión hidrólica puede ser de aproximadamente 15-300 kg/h, y el flujo de gas de la cámara puede ser de aproximadamente 25-2500 kg/h. El material secado por pulverización tiene típicamente un tamaño de partícula (D90) inferior a 80 pm. En algunos casos, se puede usar una etapa de molienda, si se desea, para reducir aún más el tamaño de partícula. Se proporcionan descripciones adicionales de los métodos de secado por pulverización y otras técnicas para formar dispersiones amorfas en la patente de EE.UU. 6,763,607 y la pub. de patente de EE.UU. N° 2006-0189633, la totalidad de cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia.
[0053] El secado por pulverización de etanol dio como resultado altos rendimientos (88, 90, 92, 95, 97, 98, 99%) en una amplia gama de temperaturas de salida de secado por pulverización (30-90°C) sin acumulación de material en la cámara de pulverización seca, y los rendimientos obtenidos por secado por pulverización de DCM fueron 60%, 78% y 44%. Además, ledipasvir demostró una buena estabilidad química en la solución de alimentación etanólica.
B. Sofosbuvir
[0054] El sofosbuvir se ha descrito previamente en la patente de EE.UU. 7,964,580 y en las publicaciones de EE.UU.: 2010/0016251, 2010/0298257, 2011/0251152 y 2012/0107278. El sofosbuvir se proporciona como sustancialmente cristalino en las composiciones farmacéuticas descritas en este documento. Los ejemplos de preparación de formas cristalinas de sofosbuvir se describen en las publicaciones de los Estados Unidos Nos: 2010/0298257 y 2011/0251152. Las formas cristalinas, Formas 1-6, de sofosbuvir se describen en las publicaciones de EE.UU. Nos: 2010/0298257 y 2011/0251152, que se incorporan por referencia. Las formas 1-6 de sofosbuvir tienen los siguientes valores característicos del patrón 20 de difracción de rayos X en polvo (XRPD) medidos de acuerdo con los métodos XRPD descritos en el mismo:
(1) 20-reflexiones (° 0,20) a aproximadamente: 7,5, 9,6 y 18,3 (Forma 1);
(2) 20-reflexiones (° 0,20) a aproximadamente: 5,0, 7,3 y 18,1 (Forma 1);
(3) 20-reflexiones (° 0,20) a aproximadamente: 6,9, 24,7 y 25,1 (Forma 2);
(4) 20-reflexiones (° 0,20) a aproximadamente: 19,7, 20,6 y 24,6 (Forma 3);
(5) 20-reflexiones (° 0,20) a aproximadamente: 5,0, 6,8 y 24,9 (Forma 4);
(6) 20-reflexiones (° 0,20) a aproximadamente: 5,2, 6,6 y 19,1 (Forma 5); y
(7) 20-reflexiones (° 0,20) a aproximadamente: 6,1, 20,1 y 20,8 (Forma 6).
[0055] La Forma 6, como se describe en las publicaciones de patentes anteriores, puede denominarse Forma 2, por ejemplo, por la Administración de Alimentos y Medicamentos. Las Formas 1 y 6 se caracterizan alternativamente por los siguientes valores característicos del patrón XRPD 20 medidos de acuerdo con los métodos descritos en la patente de EE.UU. Pub. Nos: 2010/0298257 y 2011/0251152:
(1) 20-reflexiones (°) a aproximadamente: 5,0 y 7,3 (Forma 1); y
(2) 20-reflexiones (°) a aproximadamente: 6,1 y 12,7 (Forma 6).
[0056] En la composición farmacéutica, el sofosbuvir cristalino tiene XRPD 20-reflexiones (° 0,20) a aproximadamente: 6,1 y 12,7.
[0057] La composición farmacéutica comprende de aproximadamente 35% a aproximadamente 45% p/p de sofosbuvir. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 35% p/p, o aproximadamente 45% p/p. En una realización específica, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 40% p/p de sofosbuvir.
C. Excipientes
[0058] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas de acuerdo con la presente divulgación generalmente se administran por vía oral. Por lo tanto, esta descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida que comprende ledipasvir como se describe en el presente documento y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a, diluyentes sólidos inertes y cargas, diluyentes, que incluyen solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de permeación, solubilizantes, desintegrantes, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, adyuvantes y combinaciones de los mismos. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17a Edición (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (GS banquero y CT Rhodes, Eds.).
[0059] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples por administración oral. La administración puede ser por medio de cápsula, comprimido, o similares. En una realización, el ledipasvir está en el forma de una tableta. En una realización adicional, la tableta es una tableta comprimida. Al hacer las composiciones farmacéuticas que incluyen el sólido descrito en el presente documento, el ingrediente activo generalmente se diluye con un excipiente y/o se encerra dentro de dicho vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, tableta, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede tener la forma de un material sólido, semisólido o líquido (como el anterior), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo.
[0060] La composición farmacéutica puede formularse para liberación inmediata o de liberación sostenida. Una "formulación de liberación sostenida" es una formulación diseñada para liberar lentamente un agente terapéutico en el cuerpo durante un período prolongado de tiempo, mientras que una "formulación de liberación inmediata" es una formulación diseñada para liberar rápidamente un agente terapéutico en el cuerpo en un período de tiempo más corto En algunos casos, la formulación de liberación inmediata puede recubrirse de modo que el agente terapéutico solo se libere una vez que haya alcanzado la diana deseada en el cuerpo (por ejemplo, el estómago). En una realización específica, la composición farmacéutica se formula para liberación inmediata.
[0061] La composición farmacéutica puede comprender además excipientes farmacéuticos tales como diluyentes, aglutinantes, cargas, deslizantes, disgregantes, lubricantes, solubilizantes, y combinaciones de los mismos. Algunos ejemplos de excipientes adecuados se describen en el presente documento. Cuando la composición farmacéutica se formula en una tableta, la tableta puede no estar recubierta o puede estar recubierta por técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
[0062] En una realización, la composición farmacéutica comprende un diluyente seleccionado del grupo que consiste de fosfato dicálcico, celulosa, azúcares compresibles, dihidrato de fosfato de calcio dibásico, lactosa, monohidrato de lactosa, manitol, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio tribásico, y combinaciones de los mismos.
[0063] En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende monohidrato de lactosa en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 20% p/p. En realizaciones específicas, el monohidrato de lactosa está presente en aproximadamente 5% p/p, aproximadamente 10% p/p, aproximadamente 15% p/p, aproximadamente 20% p/p, o aproximadamente 25% p/p. En una realización específica adicional, el monohidrato de lactosa está en una cantidad de aproximadamente 16,5% p/p.
[0064] En aún otras formas de realización, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 25% p/p, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 20% p/p. En realizaciones específicas, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente 5%, o aproximadamente 10%, o aproximadamente 15%,o aproximadamente el 20%, o aproximadamente el 25%. En una realización específica adicional, la celulosa microcristalina está en una cantidad de aproximadamente 18% p/p.
[0065] En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende un desintegrante, croscarmelosa de sodio.
[0066] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende croscarmelosa de sodio en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% p/p, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 8% p/p, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 8% p/p. En realizaciones específicas, la croscarmelosa de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 1%, o aproximadamente 3%, o aproximadamente 6%, o aproximadamente 8%, o aproximadamente 10%. En una realización específica adicional, la croscarmelosa de sodio está en una cantidad de aproximadamente 5% p/p.
[0067] En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende un deslizante, dióxido de silicio coloidal.
[0068] En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3% p/p, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% p/p, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5% p/p. En realizaciones específicas, el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de 0,5% p/p, 0,75% p/p, 1,25% p/p, 1,5% p/p, o 2% p/p. En una realización específica adicional, el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de aproximadamente 1% p/p.
[0069] En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende un lubricante, estearato de magnesio.
[0070] En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica comprende estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% p/p, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5% p/p, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3% p/p, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5% p/p, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% p/p, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3% p/p, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2% p/p. En realizaciones específicas, el estearato de magnesio está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1%, o aproximadamente 0,5, o aproximadamente 1%, o aproximadamente 2%, o aproximadamente 2,5%, o aproximadamente 3% p/p. En una realización específica adicional, el estearato de magnesio está en una cantidad de aproximadamente 1,5% p/p.
[0071] En una realización, la composición farmacéutica comprende a) de aproximadamente 40% p/p de sofosbuvir y b) de aproximadamente 18% p/p de la dispersión sólida que comprende ledipasvir. En otra realización relacionada adicional, la composición comprende además a) aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p de lactosa monohidrato, b) aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p de celulosa microcristalina, c) aproximadamente 1 a aproximadamente 10% p/p croscarmelosa sódica, d) aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3% p/p de dióxido de silicio coloidal, y e) aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% p/p de estearato de magnesio. En una realización adicional, la composición farmacéutica comprende a) aproximadamente 40% p/p de sofosbuvir, b) aproximadamente 18% p/p de la dispersión sólida que comprende ledipasvir, c) aproximadamente 16,5% p/p de lactosa monohidrato, d) aproximadamente 18 % p/p de celulosa microcristalina, e) aproximadamente 5% p/p de croscarmelosa sódica, f) aproximadamente 1% p/p de dióxido de silicio coloidal, y g) aproximadamente 1,5% p/p de estearato de magnesio.
3. Formas de dosificación farmacéuticas
[0072] La descripción prevé comprimidos, píldoras, y similares, que comprende las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación descritas en el presente documento. Las tabletas o píldoras de la presente descripción pueden recubrirse para proporcionar una forma de dosificación que ofrece la ventaja de una acción prolongada o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Las tabletas también pueden formularse para liberación inmediata como se describió previamente. En ciertas realizaciones, la tableta comprende un recubrimiento de película. Un recubrimiento de película es útil para limitar la degradación fotolítica. Los recubrimientos de película adecuados se seleccionan mediante cribado de rutina de preparaciones disponibles comercialmente. En una realización, el recubrimiento de película es un recubrimiento a base de alcohol polivinílico.
[0073] Los comprimidos se pueden formular en un comprimido monocapa o bicapa. Típicamente, la tableta monocapa comprende los ingredientes activos (es decir, ledipasvir y sofosbuvir) mezclados en una sola capa uniforme. Para hacer tabletas monocapa, los métodos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, co-mezcla (o bi-granulación) y granulación codificada. La granulación de co-mezcla es un proceso de varios pasos que consiste en granulaciones secas separadas para cada ingrediente activo con excipientes, seguido de la combinación de las dos granulaciones. La granulación de codificación consistió en granulación en seco de ingredientes activos y excipientes juntos.
[0074] Comprimidos bicapa comprenden los ingredientes activos (es decir, ledipasvir y sofosbuvir) en capas separadas y pueden ser hechas al hacer una mezcla que comprende excipientes y un ingrediente activo (es decir, ledipasvir), y haciendo una mezcla separada que comprende el segundo ingrediente activo (es decir, sofosbuvir) y excipientes. Entonces se puede precomprimir una mezcla, y se puede agregar la segunda mezcla encima de las primeras mezclas precomprimidas. La tableta resultante comprende dos capas separadas, cada capa que comprende un ingrediente activo diferente.
[0075] En una realización, el comprimido comprende a) aproximadamente 30 a aproximadamente 50% p/p de sofosbuvir y b) aproximadamente 10 a aproximadamente 40% p/p de la dispersión sólida que comprende ledipasvir. En una realización relacionada, la tableta comprende a) aproximadamente 40% p/p de sofosbuvir y b) aproximadamente 18% p/p de la dispersión sólida que comprende ledipasvir. En una realización adicional, la tableta comprende a) aproximadamente 300 a aproximadamente 500 mg de sofosbuvir y b) aproximadamente 50 a aproximadamente 130 mg de ledipasvir. En otra realización más, la tableta comprende a) aproximadamente 400 mg de sofosbuvir y b) aproximadamente 90 mg de ledipasvir. En una realización relacionada, la tableta además comprende a) aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p de lactosa monohidrato, b) aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p de celulosa microcristalina, c) aproximadamente 1 a aproximadamente 10% p/p de croscarmelosa sódica, d) aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3% p/p de dióxido de silicio coloidal, y e) aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% p/p de estearato de magnesio.
[0076] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento se formulan en una dosificación unitaria o forma de dosificación farmacéutica. El término "formas de dosificación unitarias" o "formas de dosificación farmacéuticas" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para pacientes humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (p. ej., una tableta o cápsula). Los compuestos generalmente se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. En algunas realizaciones, cada unidad de dosificación contiene de 3 mg a 2 g de ledipasvir. En otras realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 360 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg, o de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg, o de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 mg, o aproximadamente 40 a aproximadamente 140 mg, o aproximadamente 50 a aproximadamente 130 mg, o aproximadamente 60 a aproximadamente 120 mg, o aproximadamente 70 a aproximadamente 110 mg, o aproximadamente 80 a aproximadamente 100 mg. En realizaciones específicas, la forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 40, o aproximadamente 45, o aproximadamente 50, o aproximadamente 55, o aproximadamente 60, o aproximadamente 70, o aproximadamente 80, o aproximadamente 100, o aproximadamente 120, o aproximadamente 140, o aproximadamente 160, o aproximadamente 180, o aproximadamente 200, o aproximadamente 220 mg de ledipasvir. En una realización específica adicional, la forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 90 mg de ledipasvir. En otra realización específica adicional, la forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 30 mg de ledipasvir.
[0077] En otras realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 g de sofosbuvir. En otras realizaciones, la forma de dosificación farmacéutica comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg, o de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg, o de aproximadamente 300 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 350 a aproximadamente 450 mg, de sofosbuvir En realizaciones específicas, la forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 50, o aproximadamente 100, o aproximadamente 150, o aproximadamente 200, o aproximadamente 250, o aproximadamente 300, o aproximadamente 350, o aproximadamente 450, o aproximadamente 500, o aproximadamente 550, o aproximadamente 600, o aproximadamente 650, o aproximadamente 700, o aproximadamente 750, o aproximadamente 800 mg de sofosbuvir. En una realización específica adicional, la forma de dosificación farmacéutica comprende aproximadamente 400 mg de sofosbuvir. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de ledipasvir y/o sofosbuvir realmente administrada generalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la condición a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0078] En una realización específica, la forma de dosificación farmacéutica comprende alrededor de 400 mg de sofosbuvir y aproximadamente 90 mg de ledipasvir.
[0079] En una realización, la composición farmacéutica o, alternativamente, la forma de dosificación o de comprimidos farmacéuticos comprende aproximadamente 90 mg de ledipasvir amorfo formulado en una dispersión sólida que comprende una proporción de polímero:ledipasvir de 1:1, aproximadamente 400 mg cristalino sofosbuvir, lactosa monohidrato en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p, celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p, croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% p/p, dioxoide de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3% p/p, y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% p/p. En una realización, el polímero es copovidona.
[0080] En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, o tableta tal como se describe en el presente documento está libre de interacciones negativas fármaco-fármaco. En una realización relacionada, la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o la tableta están libres de interacciones farmacológicas negativas con terapias supresoras de ácido. En una realización adicional, la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o la tableta como se describe en este documento se puede administrar sin tener en cuenta los alimentos y con o sin tener en cuenta que el paciente está en una terapia supresora de ácido.
4. Métodos de uso
[0081] Las dispersiones sólidas, composiciones farmacéuticas, formas de dosificación farmacéuticas, y comprimidos del ledipasvir y sofosbuvir como se describe en el presente documento se pueden administrar a un paciente que sufre de virus de la hepatitis C (HCV) en un diario de dosis por administración oral. En una realización, el paciente es humano.
[0082] Anteriormente, ledipasvir se había demostrado tener un efecto de los alimentos negativo cuando se administra solo. Inesperadamente, el tratamiento combinado de ledipasvir y sofosbuvir no exhibe un efecto alimenticio negativo. Por consiguiente, la administración de la composición farmacéutica que comprende sofosbuvir y ledipasvir se puede tomar sin tener en cuenta los alimentos.
[0083] En algunas realizaciones, la composición de combinación logra un efecto de los alimentos reducido. En algunos aspectos, la composición logra una primera exposición, cuando se administra a un paciente después de una comida, que no es más del 25%, o alternativamente no más del 20%, 15% o 10%, más baja que una segunda exposición cuando se administra al paciente no sigue una comida. Las exposiciones se pueden medir como Cmax, AUCúltimo o AUCinf. En algunos aspectos, la administración es llevada a cabo dentro de las cuatro, tres, dos o una horas después de la comida.
[0084] En una realización, las dispersiones sólidas, composiciones farmacéuticas, formas de dosificación farmacéuticas, y tabletas de ledipasvir y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces en el tratamiento de uno o más de genotipo 1 de pacientes infectados por HCV, determinar el genotipo de los pacientes infectados 2 VHC, genotipo 3 de pacientes infectados por VHC, pacientes infectados con genotipo 4 de VHC, pacientes infectados con genotipo 5 de VHC y/o pacientes infectados con genotipo 6 de VHC. En una realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y las tabletas de ledipasvir y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces en el tratamiento de pacientes infectados con VHC de genotipo 1, que incluyen el genotipo 1 a y/o el genotipo 1 b. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéutica y las tabletas de ledipasvir y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces para tratar pacientes infectados con VHC de genotipo 2, que incluyen genotipo 2a, genotipo 2b, genotipo 2c y/o genotipo 2d. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y las tabletas de ledipasvir y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces para tratar pacientes infectados con VHC de genotipo 3, que incluyen genotipo 3a, genotipo 3b, genotipo 3c, genotipo 3d, genotipo 3e y/o genotipo 3f. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y las tabletas de ledipasvir y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces para tratar pacientes infectados con VHC de genotipo 4, que incluyen genotipo 4a, genotipo 4b, genotipo 4c, genotipo 4d, genotipo 4e, genotipo 4f, genotipo 4g, genotipo 4h, genotipo 4i y/o genotipo 4j. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y las tabletas de ledipasvir y sofosbuvir como se describen en el presente documento son eficaces en el tratamiento de pacientes infectados con VHC genotipo 5, incluido el genotipo 5a. En otra realización, las dispersiones sólidas, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación farmacéuticas y las tabletas de ledipasvir y sofosbuvir como se describe en el presente documento son eficaces en el tratamiento de pacientes infectados con VHC genotipo 6, incluido el genotipo 6a. En una realización, las composiciones son pangenotípicas, lo que significa que son útiles en todos los genotipos y mutantes resistentes a los fármacos de los mismos.
[0085] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, o tableta de ledipasvir y sofosbuvir como se describe en el presente documento pueden administrarse, ya sea solo o en combinación con uno o más agente(s) terapéutico(s) para el tratamiento de VHC (tal como un Inhibidor HCV de la proteasa NS3 o un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC), durante aproximadamente 24 semanas, durante aproximadamente 16 semanas, o durante aproximadamente 12 semanas, o menos. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o la tableta de ledipasvir y sofosbuvir se administran solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos para tratar el VHC (como un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC o un inhibidor de polimerasa NS5B del VHC), durante aproximadamente 24 semanas o menos, aproximadamente 22 semanas o menos, aproximadamente 20 semanas o menos, aproximadamente 18 semanas o menos, aproximadamente 16 semanas o menos, aproximadamente 12 semanas o menos, aproximadamente 10 semanas o menos, aproximadamente 8 semanas o menos, o aproximadamente 6 semanas o menos o aproximadamente 4 semanas o menos. La composición farmacéutica, la forma de dosificación farmacéutica o la tableta se pueden administrar una vez al día, dos veces al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana o cinco veces a la semana.
[0086] En realizaciones adicionales, una respuesta virológica sostenida se logra en alrededor de 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas, o 16 semanas, o a aproximadamente 20 semanas, o a aproximadamente 24 semanas, o en alrededor de 4 meses, o aproximadamente 5 meses, o aproximadamente 6 meses, o aproximadamente 1 año, o aproximadamente 2 años.
[0087] En una realización, la dosis diaria es de 90 mg de ledipasvir y 400 mg de sofosbuvir administrado en forma de una tableta. En una realización adicional, la dosis diaria es una tableta que comprende a) aproximadamente 30 a aproximadamente 50% p/p de sofosbuvir, b) aproximadamente 10 a aproximadamente 40% p/p de la dispersión sólida que comprende ledipasvir, c) aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p de lactosa monohidrato, d) aproximadamente 5 a aproximadamente 25% p/p de celulosa microcristalina, e) aproximadamente 1 a aproximadamente 10% p/p de croscarmelosa sódica, f) aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3% p/p de dióxido de silicio coloidal, y g) aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% p/p de estearato de magnesio.
[0088] En realizaciones adicionales, el paciente es también sufre de cirrosis. En otra realización más, el paciente no padece cirrosis.
5. Terapia de combinación
[0089] En los métodos descritos en el presente documento, el método puede comprender además la administración de otro agente terapéutico para el tratamiento del VHC y de otras condiciones, tales como infecciones por VIH. En una realización, los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen uno o más interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos del VHC Polimerasa NS5B, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos o agentes terapéuticos para tratar el VHC.
[0090] Más específicamente, el agente terapéutico adicional se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en:
1) interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanative, Multiferon, subalin), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-nl (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferón), interferónbeta (Avonex, DL-8234), interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferon), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón glicosilado alfa-2b (AVI-005), PEG-Infergen, interferón PEGilado lambda-1 (IL-29 PEGilado) y belerofón;
2) ribavirina y sus análogos, por ejemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus) y taribavirina (Viramidina);
3) Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, por ejemplo, boceprevir (SCH-503034, Sc H-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS -9256, GS-9451, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ABT-450, ACH-1625, ITMN-191, MK5172, MK6325 y MK2748; 4) inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol y UT-231B;
5) hepatoprotectores, por ejemplo, emericasan (IDN-6556), Me -3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina y MitoQ; 6) inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, por ejemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), MK-0608 e INX-189 (ahora BMS986094); 7) inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, por ejemplo, PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, ABT-072, ABT-333, GS-9669, PSI-7792 y GS-9190;
8) inhibidores del VHC NS5A, por ejemplo, AZD-2836 (A-831), BMS-790052, ACH-3102, ACH-2928, MK8325, MK4882, MK8742, PSI-461, IDX719, ABT-267 y A-689;
9) agonistas de TLR-7, por ejemplo, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025) y SM-360320;
10) inhibidores de ciclofilina, por ejemplo, DEBIO-025, SCY-635 y NIM81 1;
11) inhibidores de IRES de VHC, por ejemplo, MCI-067;
12) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 y roxitromicina; y
13) otros medicamentos para tratar el VHC, por ejemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS- 9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida y VX-497 (merimepodib).
[0091] Más específicamente, el agente terapéutico adicional se puede combinar con uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo que consiste en inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC (ABT-072 y ABT-333), inhibidores VHC NS5A (ACH-3102 y ACH-2928) e inhibidores de la proteasa NS3 del VHC (ABT-450 y ACH-125).
[0092] En otra realización, el agente terapéutico se utiliza en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en este documento puede ser cualquier agente que tiene un efecto terapéutico cuando se usa en combinación con los farmacéuticos composiciones como se describe aquí. Por ejemplo, el agente terapéutico usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento puede ser interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la polimerasa NS5B, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros medicamentos para tratar el VHC.
[0093] En otra realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe aquí es un inhibidor ciclofilina, incluyendo por ejemplo, un inhibidor de la ciclofilina describe en WO2013/185093. Ejemplos no limitantes incluyen uno o más compuestos seleccionados del grupo constituidos de:
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y estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros de los mismos.
[0094] En otra realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe aquí es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B del VHC. Un ejemplo no limitante incluye el Compuesto E (como se describe a continuación).
[0095] Ejemplos de agentes anti-HCV adicionales que se pueden combinar con las composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen, sin limitación, los siguientes:
A. interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanative, Multiferon, subalin), interferon alfacon-1 (Infergen), interferón alfa-nl (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferón), interferón beta (Avonex, DL-8234), interferón omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferón), IFN alfa XL, BLX -883 (Locteron), DA-3021, interferón alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferón lambda PEGilado (IL-29 PEGilado), o belerofón, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, consenso IFN alfa, infergen, rebif, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta e análogos infergen actimmuneribavirina y ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497 y viramidina (taribavirina);
B. Inhibidores de NS5A, por ejemplo, Compuesto B (descrito a continuación), Compuesto C (descrito a continuación), ABT-267, Compuesto D (descrito a continuación), JNJ-47910382, daclatasvir (BMS-790052), ABT-267, MK- 8742, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689) y BMS -790052;
C. Inhibidores de la polimerasa NS5B, por ejemplo, Compuesto E (descrito a continuación), Compuesto F (descrito a continuación), ABT- 333, Compuesto G (descrito a continuación), ABT-072, Compuesto H (descrito a continuación), tegobuvir (GS-9190), GS-9669, TMC647055, setrobuvir (ANA-598), filibuvir (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, valopicitabina (NM-283), PSI -6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, nesbuvir (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK- 652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325 y BILB-1941;
D. Inhibidores de la proteasa NS3, por ejemplo, Compuesto I, Compuesto J, Compuesto K, ABT-450, Compuesto L (descrito a continuación), simeprevir (TMC-435), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), vaniprevir (MK-7009), MK- 5172, danoprevir (ITMN-191), sovaprevir (ACH-1625), neceprevir (ACH-2684), Telaprevir (VX-950), VX-813, VX- 500, faldaprevir (BI -201335), asunaprevir (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065 y BILN-2061;
E. Inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol y UT-231B;
F. Hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451;
G. Inhibidores no nucleósidos del VHC, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina; y
H. Otros agentes anti-VHC, por ejemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ- 702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811.
[0096] El Compuesto B es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:
Figure imgf000014_0001
[0097] El Compuesto C es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:
Figure imgf000014_0002
[0098] El Compuesto D es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:
Figure imgf000014_0003
[0099] Véase la Publicación de los Estados Unidos Núm. 2013/0102525 y las referencias allí citadas.
[0100] El Compuesto E es un inhibidor de la polimerasa Thumb II NS5B y está representado por la siguiente estructura química:
Figure imgf000015_0001
[0101] El Compuesto F es un profármaco inhibidor de nucleótidos diseñado para inhibir la replicación del ARN viral por la polimerasa NS5B del VHC, y está representado por lo siguiente estructura química:
Figure imgf000015_0002
[0102] El compuesto G es un inhibidor de la polimerasa del VHC y está representado por la siguiente estructura:
Figure imgf000015_0003
[0103] Véase la publicación de Estados Unidos N° 2013/0102525 y referencias en el mismo.
[0104] El Compuesto H es un inhibidor de la polimerasa del VHC y está representado por la siguiente estructura:
Figure imgf000015_0004
[0105] Véase la Publicación de los Estados Unidos Núm. 2013/0102525 y sus referencias.
[0106] El Compuesto I es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:
Figure imgf000016_0001
[0107] Véase la Publicación de los Estados Unidos Núm. 2014/0017198 y sus referencias.
[0108] El Compuesto J es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:
Figure imgf000016_0002
[0109] Véase la Patente de los Estados Unidos Núm. 8,178,491 y sus referencias.
[0110] El Compuesto K es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:
Figure imgf000016_0003
[0111] El Compuesto L es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:
Figure imgf000016_0004
[0112] Véase la Publicación de los Estados Unidos Núm. 2013/0102525 y referencias en la misma.
[0113] En una realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Los ejemplos no limitantes incluyen uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0001
[0114] En otra realización, la presente solicitud proporciona un método de tratamiento hepatitis C en un paciente humano que lo necesite que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica como se describe en este documento y un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locterón, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen actinmune, IFN-omega con DUROS, albuferón, rebetol, copegus, levovirina, VX -497, viramidina (taribavirina), A-831, A- 689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH- 759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN- 6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX- 410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-1010 1), KRN-7000, civacir, GI- 5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0115] En otra realización más, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico combinado que comprende:
a) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz en la que ledipasvir es sustancialmente amorfo; y una cantidad efectiva de sofosbuvir en donde el sofosbuvir es sustancialmente cristalino como se describe en este documento y
b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos de VHC y otras drogas para tratar el VHC y sus combinaciones.
[0116] El agente terapéutico adicional puede ser uno que trate otras afecciones tales como infecciones por VIH. Por consiguiente, el agente terapéutico adicional puede ser un compuesto útil en el tratamiento del VIH, por ejemplo, compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otras drogas para tratar el VHC.
[0117] Más específicamente, el agente terapéutico adicional se puede seleccionar del grupo que consiste de
1) inhibidores de la proteasa de VIH, por ejemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE- 2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, DG17, PPL-100,
2) un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) un inhibidor de nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (+-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, fosalvudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir lamivudina, abacavir lamivudina zidovudina, zidovudina lamivudina, 4) un inhibidor de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, por ejemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina efavirenz y adefovir,
5) un inhibidor de la integrasa del VIH, por ejemplo, curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, fenetilo éster del ácido cafeico, derivados del fenetilo éster del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS- 707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C,
6) un inhibidor de gp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX y REP 9,
7) un inhibidor de CXCR4, por ejemplo, AMD-070,
8) un inhibidor de entrada, por ejemplo, SP01A, TNX-355,
9) un inhibidor de gp120, por ejemplo, BMS-488043 y BlockAide/CR,
10) un inhibidor de G6PD y NADH-oxidasa, por ejemplo, inmunitina, 10) un inhibidor de CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004 y maraviroc,
11) un interferón, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFNalfa 2a, consenso IFN alfa, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen actinmune, IFN-omega con DUROS y albuferón, 12) análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, levovirina, VX-497 y viramidina (taribavirina) 13) inhibidores de NS5a, por ejemplo, A-831, A-689, y BMS-790052,
14) inhibidores de la polimerasa NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 y XTL-2125,
15) inhibidores de la proteasa NS3, p. ej., SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065, 16) inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, p. ej., MX-3253 (celgosivir) y UT-231B,
17) hepatoprotectores, p. ej., IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB -84451,
18) inhibidores no nucleósidos del VHC, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina,
19) otros medicamentos para tratar la hepatitis C, por ejemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX- 410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA -975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811,
20) potenciadores farmacocinéticos, p. ej., BAS-100 y SPI452, 20) inhibidores de la ARNasa H, p. ej., ODN-93 y ODN-112, y
21) otros agentes anti-VIH, por ejemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polymun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 VIH, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 y PA-1050040.
[0118] En una realización, el agente terapéutico adicional es ribavirina. Por consiguiente, los métodos descritos en el presente documento incluyen un método para tratar la hepatitis C en un paciente humano que lo necesite que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de ribavirina y una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica o tableta como se describe en el presente documento. En una realización adicional, la composición farmacéutica y la ribavirina, la forma de dosificación farmacéutica o la tableta que comprende sofosbuvir y ledipasvir se administran durante aproximadamente 12 semanas o menos. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica y la ribavirina, la forma de dosificación farmacéutica o la tableta que comprende sofosbuvir y ledipasvir se administran durante aproximadamente 8 semanas o menos, durante aproximadamente 6 semanas o menos, o durante aproximadamente 4 semanas o menos.
[0119] Se contempla que el agente terapéutico adicional se administrará de una manera conocida en la técnica y la dosis puede ser seleccionada por alguien experto en la materia. Por ejemplo, el agente adicional puede administrarse en una dosis de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 2 gramos por día.
EJEMPLOS
[0120] En los siguientes ejemplos y a lo largo de esta descripción, las abreviaturas como se usan en el presente documento tienen los significados respectivos de la siguiente manera:
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Ejemplo 1: Síntesis de ledipasvir amorfo
[0121] Los métodos para hacer diversas formas de ledipasvir se pueden encontrar en las publicaciones de los Estados Unidos Nos 2013/0324740 y 2013/0324496. Ambas aplicaciones se incorporan aquí como referencia. A continuación se presenta un método para aislar la base libre amorfa de ledipasvir.
[0122] Se combinan solvato de acetona de ledipasvir (191,4 g) y acetonitrilo (1,356 g) en un recipiente de reacción y mezclar el contenido hasta que se consigue una solución. Agregue este ledipasvir en solución de acetonitrilo lentamente a otro recipiente de reacción que contenga agua agitada vigorosamente (7870 g). Agite el contenido a aproximadamente 23°C durante aproximadamente 30 minutos. Filtrar el contenido y secar a aproximadamente 40-45°C hasta lograr un peso constante para obtener un sólido amorfo de ledipasvir (146,4 g, 82% de rendimiento).
Ejemplo 2: Preparación y formulación de tabletas
A. Selección de dosis de tabletas
i. Sofosbuvir
[0123] La dosis de sofosbuvir seleccionada para la formulación del comprimido es de 400 mg una vez al día. La compatibilidad con la dosis de 400 mg de sofosbuvir se puede derivar del modelado Emax PK/PD con datos de exposición temprana virológica y humana que también respaldan la selección de una dosis de 400 mg de sofosbuvir en comparación con otros analizados.
[0124] El AUCtau del metabolito principal medio de sofosbuvir para la dosis de 400 mg de sofosbuvir se asocia con aproximadamente el 77% del cambio máximo de ARN del VHC desde el inicio alcanzable según lo determinado por este modelo, un valor que está en la cúspide de la meseta de la curva sigmoidal de exposición-respuesta. En un modelo sigmoidal Emax, hay una relación exposición-respuesta relativamente lineal en el rango de efecto máximo del 20 al 80%. Por lo tanto, dado que la exposición a sofosbuvir con tabletas de 200 mg parece proporcional a la dosis con dosis únicas de hasta 1200 mg, se espera que dosis inferiores a 400 mg produzcan reducciones considerables en la magnitud del cambio de ARN del VHC desde el inicio. De manera similar, para mejorar una predicción de eficacia del 77% en la meseta de la curva de exposición-respuesta, se necesitarían aumentos sustanciales de la exposición (y, por lo tanto, de la dosis) para un aumento apreciable del efecto antiviral.
[0125] La dosis de sofosbuvir de 400 mg una vez al día se asoció con mayores tasas de RVS en pacientes infectados con el VHC de genotipo 1 en comparación con la dosis de 200 mg una vez al día cuando se administró junto con terapias adicionales del VHC durante 24 semanas. La seguridad y la tolerabilidad parecieron similares en ambos niveles de dosis. Además, cuando se administraron 400 mg de sofosbuvir una vez al día más otras terapias contra el VHC a los pacientes con genotipo 2 o 3 infectados con VHC, se observó un 100% de SVR24.
ii. Ledipasvir
[0126] La reducción media máxima de log 10 de ARN del VHC fue 3 o mayor para todas las cohortes a las que se les administró > 3 mg de ledipasvir. Un modelo Emax PK/PD indica que las exposiciones logradas después de la administración de la dosis de 30 mg proporcionan >95% de la respuesta antiviral máxima en pacientes infectados con VHC genotipo 1a. También se observó que 30 mg o más de ledipasvir probablemente proporcionaban cobertura de algunas mutaciones relacionadas con el medicamento que las dosis de menos de 30 mg no lo hicieron, según un análisis de mutantes NS5A que surgieron en respuesta a la exposición al ledipasvir. Por lo tanto, se seleccionaron 30 mg y 90 mg de ledipasvir como la dosis para las formulaciones descritas aquí.
[0127] Otros estudios sugieren que, cuando se administra ledipasvir en combinación con otros agentes terapéuticos, la tasa de avance (BT) (número de pacientes con ARN de VHC > límite inferior de cuantificación (LLOQ) después de haber logrado vRVR/número total de pacientes que vRVR alcanzado), es mayor con dosis de 30 mg (BT = 33%, 11/33; 30 mg de ledipasvir), que con dosis de 90 mg (BT = 12%, 9/74; 90 mg de ledipasvir). Por lo tanto, la dosis de 90 mg de ledipasvir puede conferir una mayor cobertura antiviral que previene el avance viral.
B. Dispersión sólida que comprende ledipasvir
[0128] Para preparar las tabletas que comprenden la combinación de sofosbuvir y ledipasvir como se describe en el presente documento, se formuló conjuntamente una dispersión sólida que comprende ledipasvir con sofosbuvir cristalino. El material de partida de la dispersión sólida puede ser una variedad de formas de ledipasvir que incluyen formas cristalinas, forma amorfa, sales de los mismos, solvatos y base libre, como se describe en el presente documento. Debido a la alta solubilidad en solventes y excipientes orgánicos y la capacidad de aislar el solvato de acetona cristalina de base libre de ledipasvir, esta forma se usó en la dispersión sólida amorfa de ledipasvir.
[0129] El enfoque de dispersión sólida secada por pulverización logró las características más deseables en relación con los otros enfoques de formulación, que incluían un rendimiento mejorado in vivo e in vitro y capacidad de fabricación/escalabilidad.
[0130] La solución de alimentación de pulverización seca ha sido preparada por solubilización solvato de acetona de ledipasvir y el polímero en la alimentación de disolvente. Se usó mezcla agresiva u homogeneización para evitar la aglomeración de la composición.
[0131] Polímeros diferentes se ensayaron para determinar las características preferidas en las dispersiones sólidas. Los polímeros no iónicos tales como las dispersiones sólidas de hipromelosa y copovidona mostraron una estabilidad y características físicas adecuadas.
[0132] La solución de alimentación se evaluó inicialmente para el disolvente apropiado con respecto a la solubilidad, estabilidad y viscosidad. El etanol, el metanol y el diclorometano (DCM) demostraron una excelente solubilidad (solubilidad de ledipasvir> 500 mg/ml). Se evaluaron las existencias de alimentos etanólicos y basados en DCM para facilitar la preparación y se secaron por pulverización a una gama de temperaturas de entrada y salida para evaluar la robustez del proceso de secado por pulverización. Ambos disolventes dieron una disolución rápida de ledipasvir y copovidona.
[0133] El secado por pulverización de etanol dio como resultado altos rendimientos (88, 90, 92, 94, 95, 97, 98, 99%) en un amplio rango de temperaturas de salida de secado por pulverización (49-70°C) sin acumulación material en la cámara de pulverización seca. El secado por pulverización de DCM dio como resultado rendimientos del 60%, 78% y 44%. En general, la dispersión sólida de ledipasvir (50% p/p) en una proporción de ledipasvir a copovidona de 1:1 demostró una buena estabilidad química en la solución de alimentación etanólica.
[0134] Se preparó una solución etanólica de solvato de acetona de ledipasvir al 10% y copovidona al 10% usando homogeneización. La viscosidad de las soluciones etanólicas de ledipasvir:copovidona fue baja, medida a través del contenido de sólidos del 30% (< 65 cP).
[0135] El secado por pulverización se realizó usando dos boquillas de fluido o una boquilla de presión hidrolítica. La Tabla 1 presenta los parámetros del proceso de secado por pulverización evaluados a 100 g - 4000 g de solución de alimentación total utilizando el secador por pulverización Anhydro MS35 y la Tabla 2 muestra los parámetros del proceso de secado por pulverización utilizando la boquilla de presión hidrolítica. Los datos de tamaño de partícula sugirieron un tamaño de partícula suficientemente grande (10-14 pm de PS medio) y se vieron mínimamente afectados por el uso de velocidades de pulverización más altas o una boquilla de pulverización de mayor diámetro. El flujo de gas de la boquilla no se moduló para aumentar el tamaño de partícula.
Tabla 1. Parámetros de secado por pulverización de Ledipasvir en un secador por pulverización Anhydro MS35 usando una boquilla de dos fluidos
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Tabla 2. Ejemplo de parámetros secos de aerosol de Ledipasvir usando una boquilla de presión hidrolítica
Figure imgf000023_0002
[0136] Las impurezas volátiles orgánicas, que incluyen el disolvente seco en aerosol, etanol y acetona residual del solvato de acetona ledipasvir, se eliminan rápidamente durante el secado secundario a 60°C. La producción a pequeña escala se puede secar en bandeja. En lotes de mayor escala, se puede usar un secador de doble cono o un secador agitado. La pérdida por secado (LOD) fue proporcionalmente más lenta y es atribuible al agua, que luego fue confirmada por la valoración de Karl Fischer.
[0137] Etanol residual se reduce por debajo de las directrices ICH de 0,5% p/p por 6 horas de secado (o 8 horas para mayor escala). El contenido de etanol al finalizar el secado fue del 0,08% p/p, y la acetona residual fue del 0,002%, lo que indica que el proceso de secado secundario es adecuado para la eliminación del disolvente residual.
C. Preparación de la tableta
i. Comprimido monocapa
[0138] Ledipasvir: se preparó una dispersión sólida de copovidona (1:1) disolviendo ledipasvir y copovidona en etanol, y luego secando por pulverización la mezcla. La dispersión sólida de ledipasvir:copovidona secada por pulverización se seca adicionalmente en un secador secundario. La dispersión sólida amorfa que comprende ledipasvir se mezcló con sofosbuvir y excipientes y se molió a para facilitar la mezcla y la uniformidad de la mezcla. Se puede usar un proceso de granulación comezclado o cosecado. La granulación de comezclado es un proceso de varios pasos que consiste en granulaciones secas separadas para cada ingrediente activo con excipientes, seguido de la combinación de las dos granulaciones. La granulación de codificación consistió en granulación en seco de ingredientes activos y excipientes juntos. Los procesos de mezcla y codificación demostraron propiedades comparables de tabletas físicas y químicas. Se proporcionan ejemplos de formulaciones de mezcla y codificación en la Tabla 3 y la Tabla 4 que se muestran a continuación.
Tabla 3. Composición de ejemplo representativa de tabletas de codificación de Sofosbuvir/Ledipasvir (cogranuladas) a diversos pesos de llenado
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Tabla 4. Composición de ejemplo representativa de tabletas de coleseno de Sofosbuvir/Ledipasvir (bigranuladas)
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[0139] Los gránulos se mezclaron luego con un lubricante antes de la compresión de la tableta. El peso total de la tableta central resultante fue de 1000 mg.
[0140] Recubrimiento de los comprimidos se proporciona para reducir la degradación fotolítica. Las tabletas se recubrieron con un objetivo de aumento de peso del 3%. El material de recubrimiento de película era un recubrimiento a base de alcohol polivinílico. Se proporciona una formulación de tableta ejemplar en la Tabla 5.
Tabla 5. Ejemplo representativo de la composición de tabletas que comprende la dispersión sólida de ledipasvir y sofosbuvir
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ii. Tableta bicapa
[0141] Los comprimidos que comprenden la co-formulación de una dispersión sólida que comprende ledipasvir y sofosbuvir cristalino puede también hacerse en forma de tabletas bicapa en la que cada ingrediente activo está en una capa separada. Para preparar la tableta bicapa, se prepara una dispersión sólida de ledipasvir:copovidona (1:1) disolviendo ledipasvir y copovidona en etanol, y luego se seca la mezcla por pulverización. La dispersión sólida de ledipasvir:copovidona secada por pulverización se seca adicionalmente en un secador secundario. A continuación, la dispersión sólida de ledipasvir:copovidona secada por pulverización se mezcla luego con excipientes. La mezcla se muele y luego se mezcla con lubricante antes de la granulación en seco. Los gránulos de ledipasvir se mezclan con lubricante extragranular. Por separado, la sustancia del fármaco sofosbuvir se mezcla con excipientes, y luego la mezcla se muele y luego se mezcla con lubricante antes de la granulación en seco. Los gránulos de sofosbuvir se mezclan con lubricante extragranular. Finalmente, la mezcla de polvo de sofosbuvir y la mezcla de polvo de ledipasvir se comprimen en núcleos de tabletas bicapa. Los núcleos de las tabletas bicapa se recubren con película antes del envasado. En la Tabla 6 se muestra una composición de ejemplo representativa de una tableta bicapa que comprende la dispersión sólida de ledipasvir y sofosbuvir. En esta tabla, la dispersión sólida comprende ledipasvir:copovidona en una relación 1:1.
Tabla 6. Ejemplo representativo de composición de tabletas bicapa que comprende la dispersión sólida de Ledipasvir y Sofosbuvir
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Ejemplo 3: PK, propiedades de estabilidad y disolución de tabletas de un solo agente de Ledipasvir y tabletas de Ledipasvir/Sofosbuvir y reducción del efecto alimentario y los efectos de los supresores del ácido gástrico
A. Biodisponibilidad de tabletas de un solo agente de Ledipasvir
[0142] Se realizó una serie de experimentos in vivo para evaluar el beneficio potencial del enfoque de dispersión sólida en relación con las formulaciones convencionales, así como para optimizar la dispersión sólida identificando el tipo de polímero más beneficioso y relativo concentración de polímero dentro de la dispersión.
[0143] Se consiguió biodisponibilidad equivalente entre formulaciones que comprenden la forma amorfa base libre (4% p/p, 10 mg amorfo tableta base libre) y las formulaciones que comprende la sal D-tartrato de ledipasvir (5,85% p/p, 10 mg tableta de sal de D-tartrato), ambas usando formulaciones convencionales, en el modelo de perro pretratado con pentagastrina, como se muestra en la Tabla 7. La pentagastrina es un polipéptido sintético que estimula la secreción de ácido gástrico, pepsina y factor intrínseco.
Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos medios (RSD) de Ledipasvir después de la administración oral de tabletas, 25 mg, en perros Beagle (n = 6)
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[0144] Debido a que estas formulaciones mostraron propiedades PK similares y las propiedades de aislamiento de la sal de D-tartrato eran preferibles a la forma amorfa de base libre, se eligió la formulación de sal cristalina de D-tartrato para compararla con las composiciones de dispersión sólida amorfa. Para estos estudios, se usaron tabletas de 30 mg que comprenden la sal D-tartrato cristalina de ledipasvir y tabletas de 30 mg o 90 mg que comprenden la dispersión sólida amorfa de ledipasvir. Los resultados farmacocinéticos de perros para tabletas de ledipasvir de liberación inmediata seleccionadas que comprenden dispersiones sólidas de ledipasvir se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos medios (RSD) de Ledipasvir después de la administración oral de tabletas de Ledipasvir, perros Beagle en ayunas (n = 6)
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[0145] En comparación con las formulaciones ledipasvir D-tartrato cristalinas, los comprimidos de dispersión sólida amorfa muestra una biodisponibilidad superior con menor variabilidad. En los animales pretratados con pentagastrina, se observó un aumento aproximado del 40% en la exposición y una disminución de 2 veces en la variabilidad. Más importante aún en animales pretratados con famotidina, se observó un aumento de hasta 3,5 veces en la biodisponibilidad en comparación con las formulaciones de tabletas de sal de D-tartrato.
[0146] Una dispersión a base de copovidona aumentó la biodisponibilidad más que la formulación a base de hipromelosa equivalente (F = 30% y 22%, respectivamente) cuando se seca por pulverización a 2:1 API: relación de polímero. La biodisponibilidad de la formulación basada en copovidona se mejoró aún más al aumentar la fracción de polímero a una relación 1:1, lo que resulta en una biodisponibilidad del 35% en perros pretratados con famotidina.
[0147] Debido al rendimiento in vivo mejorado y la estabilidad y propiedades físicas aceptables, se eligió una mezcla 1:1 de ledipasvir:copovidona como material secado por pulverización.
[0148] Las formulaciones que comprenden las dispersiones sólidas amorfas demostraron ser ventajosas sobre las formulaciones que comprenden la base libre amorfa o la sal de D-tartrato. Se observó que la biodisponibilidad de las formulaciones de bases libres amorfas era similar a las formulaciones de sal de D-tartrato. Los datos adicionales mostraron una disminución en la biodisponibilidad cuando se dosificó ledipasvir con agentes supresores de ácido gástrico (famotidina), lo que indica una interacción farmacológica desfavorable en formulaciones de ledipasvir de sal libre y amorfo de base libre. Se identificó que una dispersión sólida usando secado por pulverización con un polímero hidrófilo tenía una estabilidad aceptable, características físicas y rendimiento in vivo. Se desarrolló una tableta de desintegración rápida utilizando un proceso de granulación en seco y excipientes de uso común. Un estudio de biodisponibilidad que comparó formulaciones que comprenden la sal de D-tartrato con formulaciones que comprenden la dispersión sólida amorfa mostró un rendimiento biofarmacéutico mejorado y superó gran parte de las interacciones negativas fármaco-fármaco con terapias supresoras ácidas observadas en las formulaciones de sal de D-tartrato.
B. Biodisponibilidad de tabletas de Ledipasvir+Sofosbuvir
[0149] Los resultados de PK para la combinación de sofosbuvir con ledipasvir (en donde el ledipasvir se encuentra en dispersión sólida con copovidona en un 1:1) se muestran en la Tabla 9, y demuestran la falta de una interacción significativa entre sofosbuvir y ledipasvir.
Tabla 9: Datos farmacocinéticos de Sofosbuvir y Ledipasvir en la administración de Sofosbuvir y Ledipasvir solos o en combinación
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[0150] La exposición plasmática de sofosbuvir aumentó ~ 2,3 veces por ledipasvir. El efecto de ledipasvir sobre el sofosbuvir probablemente se deba a la inhibición de la P-gp, de la cual el sofosbuvir es un sustrato conocido. El aumento de sofosbuvir no se consideró significativo debido a su exposición muy baja y transitoria en relación con la exposición total al material relacionado con el medicamento (DRM) (DRM, calculado como la suma de los AUC para cada uno de los analitos, corregido por el peso molecular). Según este cálculo, el AUC de sofosbuvir con ledipasvir es solo < 5,7% del DRM AUC. La exposición del metabolito II, el principal metabolito circulante de sofosbuvir, no se vio afectada por la administración de ledipasvir, y demuestra la falta de interacción significativa entre sofosbuvir y ledipasvir.
C. Reducción del efecto alimentario en dispersiones sólidas de Ledipasvir y tabletas de Ledipasvir/Sofosbuvir
[0151] Se ha demostrado que el ledipasvir solo en una formulación convencional (no la dispersión sólida) tiene un efecto alimentario negativo. La Tabla 10 resume los parámetros PK de ledipasvir después de una dosis única de ledipasvir, 30 mg, en ayunas y en condiciones de alimentación. El perfil PK de ledipasvir se alteró en presencia de alimentos. Específicamente, la comida rica en grasas pareció retrasar la absorción de ledipasvir, prolongar la Tmax (mediana de Tmax de 8 horas) y disminuir la exposición plasmática a ledipasvir (aproximadamente un 45% de disminución en la Cmax media, AUCúltimo y AUCinf, respectivamente).
Tabla 10: Parámetros de PK de Ledipasvir en plasma después de la administración de dosis única de Ledipasvir por estado de ingesta de alimentos concomitante
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[0152] La Tabla 11 presenta la relación de los GLSM (ledipasvir 30 mg en ayunas/ledipasvir 30 mg en condiciones de alimentación) para cada uno de los parámetros primarios de PK.
Tabla 11: Evaluaciones estadísticas de los parámetros de PK de Ledipasvir para el efecto alimentario
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[0153] Vidas medias similares medianas de ledipasvir fueron observadas independientemente de la administración en condiciones de ayuno o tras alimentación (T1/2 de 39,82 horas en condiciones de ayuno frente a 36,83 horas en condiciones de alimentación) que indican que la comida disminuye la biodisponibilidad de ledipasvir mediante la reducción de su solubilidad y/o absorción.
[0154] Debido a que se ha demostrado que ledipasvir tiene un efecto alimenticio negativo, la composición que comprende sofosbuvir y ledipasvir (como dispersión sólida en copovidona (1:1)) se probó para un efecto alimenticio. Estos resultados se muestran en la Tabla 12. Los alimentos redujeron la velocidad de absorción de sofosbuvir (Tmax mediana: 1,00 vs 2,00 horas) con solo una moderada alteración en la biodisponibilidad, como lo demuestran los aumentos de 2 veces o menos en sofosbuvir y metabolito de sofosbuvir I exposición al plasma. Para el metabolito II de sofosbuvir, se observó una Cmax aproximadamente un 20-30% más baja tras la administración de sofosbuvir con alimentos sin cambios en el AUC. El %GMR y el IC asociado del 90% (tratamientos alimentados/en ayunas) para el AUC del metabolito II de sofosbuvir estaban dentro de los límites de equivalencia del 70% al 143%. Dado que la disminución en el metabolito II de sofosbuvir Cmax fue modesta y los parámetros de AUC cumplieron con los criterios de equivalencia, el efecto de los alimentos sobre el metabolito II de sofosbuvir no se consideró significativo.
[0155] Exposiciones plasmáticas de ledipasvir similares (AUC y Cmax) se alcanzaron después de la administración de ledipasvir bajo condiciones de ayuno o alimentación. El %GMR y los IC del 90% asociados (tratamientos alimentados/en ayunas) estuvieron dentro de los límites de equivalencia del 70-143%. Mientras que previamente se observó un efecto alimenticio "negativo" en ledipasvir cuando se administra solo (como base libre amorfa, no en dispersión sólida), la farmacocinética de ledipasvir (dispersión sólida amorfa; copovidona (1:1)) administrada en combinación con sofosbuvir no parece estar alterado por la comida. Como tal, la combinación de sofosbuvir y ledipasvir se puede administrar sin tener en cuenta los alimentos.
Tabla 12: Datos farmacocinéticos de Sofosbuvir, Metabolitos de Sofosbuvir I y II, y Ledipasvir en la administración de tabletas de Sofosbuvir/Ledipasvir en ayunas o con una comida moderada en grasa o con una comida alta en calorías/alta en grasas
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(Continuación)
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D. Reducción de los efectos de los supresores de ácido gástrico en tabletas de Ledipasvir/Sofosbuvir
[0156] Ledipasvir, 30 mg, solo en una formulación convencional (como sal de D-tartrato) y como se ha demostrado que la dispersión sólida tiene una disminución en la biodisponibilidad cuando se administra con algunos supresores de ácido gástrico; más significativamente, los inhibidores de la bomba de protones (IBP, por ejemplo, omeprazol), pero también incluyen antagonistas de histamina-2 (H2RA, por ejemplo, famotidina, datos no incluidos). La Tabla 12A resume los parámetros PK de ledipasvir después de la administración de tabletas de agente único convencionales de ledipasvir, 30 mg, tabletas de ledipasvir como dispersión sólida (ledipasvir:copovidona 1:1), 30 mg y tabletas de sofosbuvir/ledipasvir FDC (90 mg de dispersión sólida de ledipasvir que comprende copovidona 1:1) con y sin omeprazol. La biodisponibilidad de ledipasvir como tabletas de agente único se redujo aproximadamente 2 veces cuando se administró con omeprazol; sin embargo, la administración de ledipasvir como parte de la tableta de sofosbuvir/ledipasvir FDC con omeprazol no produjo una disminución significativa en la exposición a ledipasvir (AUC y Cmax) en comparación con la administración de tabletas de sofosbuvir/ledipasvir FDC en ausencia de omeprazol.
Tabla 12A. Datos farmacocinéticos de Ledipasvir en la administración de tabletas de agente único de Ledipasvir o tabletas de Sofosbuvir/Ledipasvir con y sin omeprazol
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E. Disolución de tabletas de Ledipasvir/Sofosbuvir
[0157] Se realizaron estudios de disolución comparando las tabletas de sofosbuvir 400 mg/ledipasvir 90 mg (ledipasvir:copovidona (1:1 Los comprimidos de sofosbuvir/ledipasvir (LOT 1-5) muestran más del 85% de sofosbuvir (FIG. 5) y ledipasvir (FIG. 6) disueltos en 30 minutos para ambas formulaciones de comprimidos. Estos resultados se muestran en las FIGs. 5 y 6.
Ejemplo 4: Estabilidad de co-formulación de sofosbuvir/ledipasvir
[0158] la compatibilidad de la sustancia de fármaco cristalina anhidra de sofosbuvir se evaluó con la dispersión sólida de ledipasvir:copovidona. Una mezcla de dispersión sólida de sofosbuvir y ledipasvir:copovidona (1:1) fue preparada en una proporción representativa de las tabletas finales de 400 mg de sofosbuvir/90 mg de ledipasvir. La mezcla se comprimió en gránulos y se colocó en cámaras de estabilidad a 40°C/75% HR y 60°C/humedad ambiental y se analizó después de dos y cuatro semanas. de almacenamiento en viales de vidrio abiertos. Los resultados resumidos en la Tabla 13 muestran que no se observó degradación para sofosbuvir o ledipasvir, lo que demuestra la compatibilidad química de sofosbuvir y la dispersión sólida de ledipasvir:copovidona entre sí.
Tabla 13: Contenido de resistencia e impureza de Sofosbuvir y Ledipasvir: mezcla de dispersión sólida de copovidona almacenada a 40°C/75% HR y 60°C
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Ejemplo 5: Eficacia de tratamiento de sofosbuvir/ledipasvir/ribavirina en pacientes con infecciones de VHC
[0159] Los pacientes con infecciones por VHC fueron tratados con la combinación de sofosbuvir, ledipasvir, y ribavirina o la combinación de sofosbuvir y ribavirina. Los pacientes utilizados en el estudio incluyeron aquellos que no recibieron tratamiento, es decir, que no habían sido tratados previamente para el VHC y aquellos que respondieron de forma nula, es decir, que habían sido tratados previamente para el VHC pero no respondieron al tratamiento. Se administraron dosis estándar (90 mg de ledipasvir, 400 mg de sofosbuvir y 1000 mg de ribavirina, por ejemplo) de cada medicamento a los pacientes durante un período de 12 semanas. Durante el tratamiento, se midió el ARN del VHC y se midió la Respuesta Virológica Sostenida (RVS) después de suspender el tratamiento. A las cuatro semanas de tratamiento, casi todos los pacientes habían logrado una medición de ARN del VHC por debajo del límite de detección (LOD de 15 UI/ml), y al final del tratamiento, el 100% de los pacientes alcanzaron un nivel de ARN del VHC por debajo del LOD (Tabla 14)
Tabla 14: Pacientes con ARN del VHC por debajo del límite de detección a lo largo del tiempo.
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[0160] Sorprendentemente, el 100% de los pacientes que recibieron la combinación de sofosbuvir, ledipasvir y ribavirina lograron una respuesta virológica sostenida a las cuatro y doce semanas después del tratamiento. Por el contrario, solo el 88% de los pacientes sin tratamiento previo y el 10% de los pacientes con respuesta nula tratados con la combinación de sofosbuvir y ribavirina lograron una r Vs cuatro semanas después del tratamiento, y solo el 84% del tratamiento sin tratamiento y el 10% de los pacientes con respuesta nula tratados con la combinación de sofosbuvir y ribavirina alcanzó la RVS a las doce semanas después del tratamiento (Tabla 15).
Tabla 15: Respuesta Virológica Sostenida
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[0161] Estos resultados se representan gráficamente como la FIG. 7A-D y demuestran que la adición de ledipasvir en el régimen de tratamiento dio un 100% de RVS en las semanas 4 y 12. El Ejemplo 9, a continuación, muestra resultados similares con regímenes de tratamiento de menos de doce semanas (es decir, regímenes de tratamiento de aproximadamente 8 o 6 semanas), y que se obtienen resultados similares con regímenes de tratamiento de sofosbuvir y ledipasvir sin la adición de ribavirina.
Ejemplo 6. Estabilidad de Comprimidos de combinación de dosis fija de SOF 400 mg/Ledipasvir 90 mg
[0162] Este ejemplo resume la estabilidad fisicoquímica de comprimidos combinados de dosis fija recubiertos con película azul (Fd C) de Sofosbuvir (SOF) 400 mg/ledipasvir 90 mg a 25°C/60% de humedad relativa (HR) y 40°C/75% de HR en función del desecante. La porción de ledipasvir de la tabla comprendía ledipasvir:copovidona en una proporción 1:1. Además, se evaluó la estabilidad química y física de las tabletas de SOF/ledipasvir FDC a 40°C/75% HR en condiciones abiertas durante hasta 4 semanas.
[0163] Las propiedades fisicoquímicas que se evaluaron incluyeron apariencia, potencia, formación de degradantes, velocidad de disolución y contenido de agua. La estabilidad física de las tabletas en ausencia de desecante se evaluó después de 24 semanas utilizando espectroscopía FT-Raman y calorimetría diferencial de barrido modulada (mDSC).
[0164] Los comprimidos de FDC recubiertos con película azul SOF 400 mg/ledipasvir 90 mg mostraron una estabilidad satisfactoria a 25°C/60% HR y 40°C/75% HR durante hasta 24 semanas en presencia de 0, 1 y 3. g de desecante. No se observaron cambios significativos en la potencia, el contenido de impurezas o la velocidad de disolución. Sin embargo, un fotodegradante de ledipasvir estaba presente al 0,1% para todas las condiciones. El análisis FT-Raman para las tabletas almacenadas en ausencia de desecante no mostró cristalización detectable después de 24 semanas.
Métodos y materiales
Materiales
[0165] La Tabla 16 enumera las propiedades fisicoquímicas para la sustancia farmacológica SOF y la dispersión sólida de ledipasvir utilizada para producir tabletas. Las cantidades de la sustancia farmacológica SOF y la dispersión sólida de ledipasvir se ajustaron en función de su factor de contenido farmacológico (DCF) respectivo con un ajuste concomitante en la cantidad de lactosa monohidrato. El DCF utilizado para el polvo de dispersión sólida de s Of y ledipasvir, 50% p/p fueron 0,997 y 0,497 (0,994 cuando se ajustó la cantidad de copovidona), respectivamente.
Tabla 16. Propiedades fisicoquímicas de la sustancia farmacológica de SOF y la dispersión sólida de Ledipasvir, 50% p/p, polvo a granel utilizado para producir SOF 400 mg/Ledipasvir 90 mg comprimidos de FDC recubiertos con película
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Equipo
[0166] El equipo primario usado para fabricar comprimidos FDC recubiertos con película de SOF 400 mg/Ledipasvir 90 mg incluía un 12 qt. V-batidora, un molino de cribado (Comil 197S, Quadro, Waterloo, Canadá) equipado con una pantalla rallada de 0,094 pulgadas, un compactador/granulador de rodillos (MiniPactor, Gerteis, Jona, Suiza) equipado con una pantalla de fresado de 1,0 mm y una lisa/configuración de rodillo liso, una prensa de tabletas rotatoria instrumentada de 12 estaciones (XM-12, Korsch, Berlín, Alemania) y un recubridor de tabletas (LabCoat, O'Hara Technologies Inc., Ontario, Canadá). Las herramientas para tabletas en forma de diamante (Elizabeth Carbide Die Co., Inc., McKeesport, PA, EE.UU.) consistían en punzones de tipo D cóncavos estándar de diamante con dimensiones de 0,7650 pulgadas x 0,4014 pulgadas (19,43 mm x 10,20 mm). Se usó un revestidor de película de bandeja perforada de 15 pulgadas para revestir los núcleos de la tableta.
Cierre del recipiente
[0167] Los comprimidos de Sofosbuvir/Ledipasvir FDC se envasan en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) blancos de 100 ml. Cada frasco contenía 30 tabletas y 0, 1 o 3 g de bote desecante de gel de sílice o sobre y material de empaque de poliéster. Cada botella estaba encerrada con un tapón de rosca blanco, a prueba de niños con un forro de aluminio sellado por inducción.
[0168] Un número seleccionado de botellas se dejaron abiertas y se envasaron sin desecante para evaluar la estabilidad física y química a 40°C/75% HR en condiciones aceleradas de calor y humedad.
Diseño del estudio general
[0169] El estado sólido y la estabilidad química del lote envasado se evaluaron en las siguientes configuraciones:
1) A 25°C/60% HR y 40°C/75% HR en función del desecante. Las muestras se almacenaron en estado cerrado durante un mínimo de 24 semanas.
2) a 40°C/75% HR en condiciones abiertas durante hasta 4 semanas.
[0170] Se tomaron muestras en puntos de tiempo predeterminados. Se realizaron pruebas de estabilidad química para la apariencia, potencia, formación de degradantes, velocidad de disolución y contenido de agua. Se realizaron ensayos de estabilidad física adicionales para controlar la cristalización potencial y la separación de fases.
Evaluación de la estabilidad física
[0171] Las pruebas de estabilidad física incluyeron la apariencia y FT-Raman. La inspección visual se realizó en tabletas recubiertas con película estresadas para identificar cambios en el color de la tableta y la integridad del recubrimiento. La espectroscopía FT-Raman se usó para detectar ledipasvir cristalino potencial (Forma III) en las tabletas recubiertas con película.
[0172] Las tabletas se inspeccionaron visualmente para detectar cambios en la apariencia en todos los puntos de tiempo y condiciones de almacenamiento. Por el contrario, FT-Raman solo se realizó en tabletas con 0 g de desecante a las 24 semanas (25°C/60% HR y 40°C/75% HR).
Apariencia
[0173] En todos los puntos temporales se examinaron las tabletas para determinar su integridad física (es decir, color, forma, integridad del recubrimiento y grabado).
FT-Raman
[0174] Se llevaron a cabo experimentos de FT-Raman. Los comprimidos de 24 semanas de SOF/ledipasvir recubiertos con película de FDC almacenados en recipientes cerrados a 25°C/60% HR y 40°C/75% HR se analizaron mediante espectroscopía FT-Raman para detectar la formación de ledipasvir cristalino (Forma III). Brevemente, el revestimiento de las tabletas se retiró cuidadosamente usando un cuchillo Xacto™ seguido de molienda de la tableta en un mortero y una mano de mortero. El polvo de la tableta se empaquetó en vasos y los espectros se recogieron usando una geometría de retrodispersión.
Evaluación de la estabilidad química
[0175] Los ensayos de estabilidad química incluyeron la medición del contenido de agua por Karl Fischer (KF), la potencia, la formación de productos de impureza/degradación y la velocidad de disolución.
Contenido de agua KF
[0176] Se informó que el contenido de agua para comprimidos recubiertos con película FDC de SOF 400 mg/ledipasvir 90 mg tras USP <921>.
Potencia y formación impureza/degradante por UPLC
[0177] La potencia y la formación del producto de degradación de las tabletas FDC recubiertas con película de SOF/ledipasvir se evaluaron mediante el análisis de la solución de muestra compuesta de 10 tabletas de acuerdo con STM-2542 [5]. La concentración estándar de referencia para SOF y ledipasvir es 2,0 mg/mL y 0,45 mg/mL, respectivamente. El contenido del producto de resistencia y degradación de SOF y ledipasvir se determinó mediante UPLC usando un estándar de referencia externo y normalización de área a longitudes de onda de 262 nm y 325 nm, respectivamente.
Metodología de disolución
[0178] La prueba de disolución se realizó en tabletas FDC recubiertas con película de SOF/ledipasvir. Se usó un aparato de disolución USP tipo 2 con 900 ml de medio de disolución y una velocidad de paleta de 75 rpm. El medio era 1,5% de polisorbato 80 en tampón de fosfato de potasio 10 mM a pH 6,0 y la temperatura se mantuvo a 37°C durante la duración del ensayo. La extensión de SOF y ledipasvir liberados en función del tiempo fue monitoreada por UPLC usando normalización de área y un estándar de referencia externo a una longitud de onda de 250 nm.
RESULTADOS
A. Estabilidad física
A1. Apariencia
[0179] Las muestras en todas las condiciones de estabilidad y niveles de desecante se inspeccionaron visualmente para todos los puntos de tiempo y se encontraron para asemejarse a tabletas recubiertas con película en forma de diamante azul.
A2. FT-Raman
[0180] El análisis de FT-Raman se realizó en polvo extraído de tabletas almacenadas en ausencia de desecante después de 24 semanas. Los cálculos del % de cristalinidad utilizando el modelo PLS no mostraron signos de ledipasvir cristalino (Forma III) por encima del LOD del 3% en cualquiera de las condiciones de almacenamiento. Esto fue consistente con la muestra original (t = 0) en la que se llevó ledipasvir (Forma III) también debajo del LOD. Los espectros de las muestras seleccionadas se incluyeron en un gráfico, de 1577 cirr1 a 1514 cirr1 con las líneas de base ajustadas artificialmente para mayor claridad. Esta región se encuentra en una de las cuatro regiones espectrales utilizadas para estimar el % de ledipasvir (Forma III) en tabletas por modelo PLS.
[0181] Los dos espectros superiores (usados como estándares en el modelo PLS), en la tabla, eran de tabletas enriquecidas con 10% p/p y 3% p/p, de ledipasvir cristalino (Forma III). Los siguientes dos espectros representan tabletas estresadas almacenadas durante 24 semanas a 40°C/75% HR y 25°C/60% HR. El último espectro representa el punto de tiempo inicial (t = 0). Ledipasvir (Forma III) tiene un pico distinto a 1552 cm-1, que se puede ver claramente en las tabletas enriquecidas con una intensidad creciente del 3% al 10%. La intensidad en esta región para las muestras estresadas almacenadas durante 24 semanas no aumenta desde la muestra t = 0, lo que indica que no hay cambio en la cristalinidad. Ledipasvir (Forma III) en la muestra t = 0 y las muestras de 24 semanas están por debajo de las presentes en las tabletas enriquecidas con 3% de Forma III ledipasvir, el límite actual de detección para esta técnica analítica.
B. Estabilidad química
B.1 Contenido de agua KF
[0182] El contenido de agua de las muestras estresadas almacenadas durante 4 semanas en condiciones abiertas aumentó del 2,28% al 5,23%. La cantidad de contenido de agua de las muestras estresadas almacenadas a 25°C/60% de HR disminuyó a 1,91%, 1,58% y 1,65% para las tabletas sin desecante, con 1 g de desecante y 3 g de desecante, respectivamente. A 40°C/75% HR, la cantidad de contenido de agua disminuyó a 2,03%, 1,79% y 1,46% para tabletas sin desecante, con 1 g de desecante y 3 g de desecante, respectivamente.
B.2 Potencia y formación de producto de impurezas/degradación
[0183] La potencia y el contenido de impureza/degradación para comprimidos FDC recubiertos con película de SOF 400 mg/ledipasvir 90 mg eran determinados a 25°C/60% HR y 40°C/75% HR. Se obtuvieron cromatogramas representativos de muestras de estabilidad almacenadas a 40°C/75% HR. Los datos mostraron que SOF y ledipasvir permanecieron químicamente estables en SOF 400 mg/ledipasvir 90 mg comprimidos FDC recubiertos con película almacenados durante 24 semanas a 25°C/60% HR y 40°C/75% HR. La resistencia de la etiqueta para SOF y ledipasvir permanece sin cambios a 25°C/60% HR y 40°C/75% HR.
Disolución
[0184] Fueron obtenidos perfiles de disolución de comprimidos FDC recubiertos con película de SOF y ledipasvir en SOF 400 mg/ledipasvir 90 mg. En el punto de tiempo de 24 semanas, las tabletas variaron entre 99% y 100% de disolución a los 45 minutos para SOF, y entre 99% y 98% para ledipasvir a 25°C/60% HR y 40°C/75% HR para todos los niveles desecantes probados.
[0185] De lo anterior, este ejemplo muestra que comprimidos recubiertos con película FDC de SOF 400 mg/ledipasvir 90 mg exhiben una estabilidad satisfactoria a 25°C/60% de HR y 40°C/75% RH durante hasta 24 semanas en presencia de 0, 1 y 3 g de desecante. Además, el análisis de FT-Raman no detectó ledipasvir cristalino (Forma III) después de 24 semanas de almacenamiento.
Ejemplo 7. Desarrollo de la formulación de una tableta de combinación de dosis fija (FDC) SOF 400 mg/Ledipasvir 90 mg
[0186] Este ejemplo muestra el desarrollo de una tableta de combinación de dosis fija (FDC) SOF 400 mg/ledipasvir 90 mg que comprende ledipasvir:copovidona (1:1). Se esperaban dificultades con tal desarrollo, una de las cuales era el flujo de polvo pobre esperado y la otra se relaciona con la mezcla no homogénea, dadas las formulaciones existentes de cada agente individual.
[0187] Tres formulaciones de comprimidos fueron probadas, incluyendo una (1) formulación de comprimido co­ granulado en monocapa, (2) una formulación de comprimido co-mezclado en monocapa y (3) formulación de comprimido en bicapa. En todas estas formulaciones, SOF estaba en forma cristalina anhidra II y ledipasvir estaba en dispersión sólida amorfa (ledipasvir:copovidona (1:1)).
[0188] La formulación (1) se asocia típicamente con el mayor riesgo de interacción fármaco-fármaco, pero es la más rentable durante la fabricación. Se percibe que la formulación bicapa de (3), por restricción, tiene el menor riesgo de interacción fármaco-fármaco.
[0189] El rendimiento de disolución de las formulaciones se probó en un medio de disolución que incluía tampón fosfato 10 mM a pH 6,0 (Tween® 80 al 1,5%). Como se muestra en la FIG. 8A-B, las tres formulaciones tuvieron un rendimiento de disolución comparable, similar al de los controles de agente único.
[0190] También se probó el rendimiento farmacocinético (PK) de cada formulación. La concentración plasmática de SOF/ledipasvir después de la administración oral de SOF/ledipasvir FDC y tabletas de control en perros en ayunas (100 mg/22,5 mg fijos/perro). La Tabla 17 a continuación muestra los resultados de PK.
Tabla 17. Rendimiento famacocinético de las forumaciones en perros pretratados con famotidina
Figure imgf000035_0003
[0191] En base a estos resultados, se seleccionó la tableta cogranulada monocapa para su posterior análisis. La composición de esta formulación se proporciona en la Tabla 18.
Tabla 18. Composición de comprimidos FDC de SOF 400 mg/Ledipasvir 90 mg
Figure imgf000035_0001
[0192] Se realizó un estudio clínico de biodisponibilidad con esta formulación, con tabletas de agente único como control, en 24 pacientes sanos en ayunas. Los resultados se muestran en la Tabla 19.
Tabla 19. Biodisponibilidad de la combinación de dosis fija de SOF/Ledipasvir y tabletas de agente único
Figure imgf000035_0002
[0193] Estos resultados, por lo tanto, muestran que la combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir (cogranulada) y las tabletas de agente único son bioequivalentes.
Ejemplo 8. Estudios de solubilidad para Ledipasvir amorfo
[0194] Este ejemplo examina las propiedades fisicoquímicas de las diferentes formas de ledipasvir, que incluyen bases amorfas y libres de cristales, solvatos y sales, con respecto a la solubilidad.
A. Materiales y métodos
Perfil de solubilidad en pH
[0195] La solubilidad acuosa de la base libre amorfa de ledipasvir se determinó en el rango de pH de 1 a 10. Se añadió exceso de ledipasvir sólido a un rango de soluciones acuosas ajustadas al pH (tituladas con HCl o NaOH) y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Las suspensiones se filtraron luego a través de filtros de jeringa de celulosa regenerada. Él se midió el valor pH del sobrenadante, y el sobrenadante se diluyó adecuadamente con 50:50 H2O 0,1% TFA: ACN y se ensayó para el contenido ledipasvir por el método de HPLC-UV.
Solubilidad en medios intestinales simulados
[0196] La solubilidad de base libre de ledipasvir amorfa se evaluó en tres tipos de fluidos intestinales simulados a pH 6,5 o pH 5,0; y sal biliar intestinal simulada y mezcla de lecitina (SIBLM), pH 6,4. Se añadió un exceso de ledipasvir sólido a los SIF respectivos y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Las suspensiones resultantes se filtraron luego a través de filtros de jeringa de celulosa regenerada. El sobrenadante se diluyó según proceda, con 50:50 H2O 0,1% TFA: ACN y ensayó el contenido ledipasvir por el método de HPLC-UV.
Solubilidad del excipiente
[0197] La solubilidad de la base libre amorfa de ledipasvir y el D-tartrato cristalino de ledipasvir se midió en una amplia gama de disolventes farmacéuticamente aceptables, incluidos codisolventes, tensioactivos, ácidos grasos, triglicéridos o mezclas de los mismos. El material se pesó en viales de centelleo y se agitó durante hasta 48 horas a temperatura ambiente. En muchos casos, la solubilidad fue mayor que la cantidad de sólido utilizado en la muestra, por lo tanto, muchos resultados se informan como “mayor que” o “mayor o igual que” si la concentración no se determinó cuantitativamente por HPLC-UV.
[0198] Además, la solubilidad acuosa se midió en función del tiempo en presencia de tensioactivos y polímeros al 0,1% p/p en pH 2 (citrato 50 mM) y pH 5 (citrato 50 mM). Se evaluaron las formas cristalinas de ledipasvir (forma II de solvato de acetona; forma III de FB anhidro; tartrato de D) y forma amorfa para identificar diferencias en el comportamiento de disolución. Se añadió un exceso de sólido a las soluciones tamponadas acuosas; se extrajeron muestras a intervalos predeterminados (2, 5, 8, 10, 15, 20, 30, 45, 60 minutos y 24 horas), se filtraron a través de filtros de celulosa regenerada y se diluyeron para medir la concentración mediante el método HPLC-UV.
B. Resultados
Solubilidad y velocidad de disolución
[0199] Los perfiles de solubilidad en pH de todas las formas de ledipasvir disponibles se determinaron a temperatura ambiente y se muestran gráficamente en la FIG. 9. La porción plana del perfil de solubilidad (pH > 5) representa la solubilidad acuosa intrínseca de la base libre. La solubilidad acuosa de ledipasvir aumenta significativamente a medida que el pH de la solución desciende por debajo del pKa de los grupos ionizables. Todas las formas pierden cristalinidad, volviendo a la base libre amorfa en solución acuosa, y por lo tanto muestran propiedades de solubilidad acuosa similares en estado estacionario. Sin embargo, las propiedades de disolución dependen de la forma y se describen con más detalle a continuación.
Base libre amorfa de ledipasvir
[0200] La solubilidad intrínseca de la base libre amorfa (FB) de ledipasvir es de aproximadamente 0,04 pg/ml. En condiciones ácidas, la solubilidad aumenta a 1 mg/ml a un pH de 2,3 y alcanza un máximo a aproximadamente 7 mg/ml a un pH de 1,6, como se muestra en la Tabla 20 y la FIG. 9. La solubilidad de ledipasvir en fluidos intestinales simulados se rige tanto por el pH del medio como por la presencia de sales biliares y lecitina. En fluidos intestinales simulados en estado de ayuno (FaSSIF) a pH 6,5 y temperatura ambiente, la solubilidad es 0,025 mg/mL, y esto se incrementa aproximadamente 10 veces a 0,232 mg/mL en la mezcla de bilis y lecitina simulada (SIBLM, pH 6,5) debido a la mayor concentración de sales biliares y lecitina. Se observa una mejora de la solubilidad similar a 0,230 mg/ml en el fluido intestinal simulado en estado alimentado (FeSSIF, pH 5), que contiene sales de bilis más bajas y mezclas de lecitina que SIBLM. El aumento de solubilidad en esta mezcla se atribuye predominantemente al estado de ionización de la molécula a pH 5.
Tabla 20. Solubilidad de la base libre amorfa de Ledipasvir en función del pH a temperatura ambiente
Figure imgf000037_0002
[0201] También se ensayó la velocidad de disolución de la base libre amorfa de ledipasvir a pH 3 y 6. A pH 3, la disolución de la forma de base libre amorfa es más rápida que la de la base libre cristalina y las formas de solvato de acetona. Sin embargo, a pH 6, todas las formas de base libre muestran perfiles de velocidad de disolución similares.
[0202] Como se muestra en la Tabla 21, la base libre amorfa de ledipasvir es libremente soluble (>500 mg/ml) en etanol y otros solventes orgánicos como propilenglicol y PEG 400. Su solubilidad es mayor de 200 mg/ml en tensioactivos (p. ej., polisorbato 80, Cremophor EL, Labrasol) y mezclas de lípidos. Su solubilidad en ácidos oleico y octanoico es superior a 500 mg/ml. La solubilidad de ledipasvir en triglicéridos de cadena corta (SCT, tributirina) está limitada a 20 mg/ml, y disminuye a menos de 1 mg/ml en triglicéridos de cadena larga (LCT, aceite de soja). Tiene una solubilidad de 25 mg/ml en el vehículo elegido para estudios toxicológicos: 45% de propilenglicol, 15% de glicéridos de caprilocaproílo macrogol-8 (Solutol HS 15®) y 40% de agua (pH 2,5 por HCl).
Tabla 21. Solubilidad de formas de base libre de Ledipasvir y D-tartrato de Ledipasvir en solventes orgánicos y excipientes a temperatura ambiente
Figure imgf000037_0001
[0203] Los tensioactivos no iónicos diluidos generalmente aumentan la solubilidad de ledipasvir a pH 2 y 5, como se presenta en la Tabla 22. Se observaron efectos similares con polímeros no iónicos, aunque en menor medida. El laurilo sulfato de sodio (SLS), un tensioactivo aniónico, mejora la solubilidad de ledipasvir a pH 5. Sin embargo, se observa una disminución significativa en la solubilidad en presencia de SLS en condiciones ácidas (pH 2). Esta observación es consistente con compuestos débilmente básicos que tienen baja solubilidad acuosa intrínseca, presumiblemente formando una sal de estolato insoluble.
Tabla 22. Solubilidad de la base libre amorfa de Ledipasvir en tensioactivos o excipientes poliméricos (0,1% p/p) diluidos en medios acuosos a pH 2 y 5 a temperatura ambiente
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Solvato de Acetona de Cristalina de Ledipasvir (ledipasvir-03)
[0204] El solvato de acetona de ledipasvir (ledipasvir-03) mostró la solubilidad en estado estacionario similar a las otras formas. Ledipasvir-03 tiene la disolución más lenta de todas las formas probadas. Su disolución a pH 6 era indistinguible de la de otras formas debido a la escasa solubilidad intrínseca (<0,1 ng/mL).
[0205] Ledipasvir-03 es soluble en muchos solventes orgánicos y solventes farmacéuticamente aceptables, y las solubilidades son comparables a las listadas para la base libre amorfa de ledipasvir, como también se muestra en la Tabla 21.
Base libre cristalina de Ledipasvir (Forma III)
[0206] Base libre cristalina de Ledipasvir Forma III mostró solubilidad en estado estacionario similar a la de otras formas (FIG. 9). Esta forma se disuelve más lentamente que la base libre amorfa, pero más rápido que el ledipasvir-03. La disolución a pH 6 fue indistinguible de la de las otras formas debido a la pobre solubilidad intrínseca (<0,1 pg/mL). No se ha explorado la solubilidad en una gama más amplia de vehículos orgánicos, aunque se anticipa que será similar a otras formas de base libre.
Sal de D-tartrato cristalino de Ledipasvir (Ledipasvir-02)
[0207] La sal de tartrato D cristalino de Ledipasvir (ledipasvir-02) mostró una solubilidad en estado estacionario similar a las otras formas (Figura 9). El comportamiento de disolución ledipasvir-02 se mejora en relación con todas las formas de base libre. A pH 3, ledipasvir-02 muestra una velocidad de disolución inicial de aproximadamente 5 a 10 veces más rápida que las formas de base libre, y aproximadamente duplicó la cantidad de ledipasvir en solución durante 60 minutos en comparación con la forma amorfa. A pH 6, la velocidad de disolución aumentada también fue evidente. Sin embargo, la rápida disociación de la sal a este pH dio como resultado valores de solubilidad equivalentes a otras formas en minutos.
[0208] Ledipasvir-02 no es soluble en varios medios orgánicos, como se muestra en la Tabla 21. La solubilidad máxima de ledipasvir-02 en cualquier vehículo orgánico es 20 mg/ml en metanol; esto limita el uso de ledipasvir-02 en formulaciones solubilizadas o procesos que requieren solubilización en medios orgánicos.
[0209] Ledipasvir tiene baja solubilidad acuosa y alta permeabilidad, y se considera un Compuesto BCS Clase 2. Los datos presentados en este ejemplo indican que en el agua, todas las formas de ledipasvir: la base libre amorfa, el solvato de acetona base libre cristalina (ledipasvir-03), la base libre anhidra cristalina (Forma III) y la sal cristalina de tartrato D (ledipasvir-02), se convierten en la base libre amorfa y tienen una solubilidad acuosa similar en estado estacionario. La solubilidad acuosa de ledipasvir es inferior a 0,1 pg/ml en su forma neutra (pH > 5), pero aumenta sustancialmente en condiciones ácidas debido a la protonación de dos restos básicos. La velocidad de disolución acuosa de la base libre amorfa de ledipasvir es más rápida que la de las formas de base libre cristalina. Sin embargo, todas las formas de base libre tienen tasas de disolución más lentas que la sal cristalina de D-tartrato (ledipasvir-02). Ledipasvir-02 también muestra humectación mejorada en medios acuosos. Las formas de base libre de ledipasvir, cristalinas y amorfas, son altamente solubles en una gama de codisolventes y tensioactivos. Por el contrario, ledipasvir-02 es poco soluble en excipientes orgánicos, y esta propiedad potencialmente limita su utilidad.
[0210] La base libre amorfa de ledipasvir se usó en estudios clínicos de fase 1, pero la fabricación de sustancias farmacológicas se identificó como una limitación crítica de la forma. La sal D-tartrato cristalina de ledipasvir (ledipasvir-02) se identificó como parte de un análisis de sal y forma más extensa y se usó en la Fase 2, sin embargo, la escasa solubilidad en excipientes orgánicos limita su utilidad en formulaciones no convencionales. El solvato de acetona ledipasvir cristalino (ledipasvir-03) se utiliza para desarrollar una formulación de dispersión secada por aspersión para respaldar futuros estudios clínicos debido a su solubilidad en solventes orgánicos y excipientes en relación con la sal cristalina de tartrato de ledipasvir D y la capacidad de fabricación mejorada sobre las otras formas de base libre.
Ejemplo 9: Eficacia de una combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir con y sin ribavirina en pacientes con infecciones por VHC
[0211] Los pacientes con infecciones por VHC fueron tratados con la combinación de dosis fija de sofosbuvir y ledipasvir, con y sin ribavirina. Los pacientes utilizados en los estudios incluyen aquellos que fueron ingenuos al tratamiento (no cirróticos), es decir, que no habían sido tratados previamente para el VHC, y aquellos que fueron fracasos previos del inhibidor de la proteasa (IP) y respondedores nulos (con y sin cirrosis), es decir, previamente habían sido tratados por VHC pero no respondieron al tratamiento. Las patentes ingenuas de tratamiento se trataron durante 6, 8 y 12 semanas y los respondedores nulos se trataron durante 12 semanas.
Estudio 1
[0212] La cohorte 1 del estudio 1 incluyó pacientes sin tratamiento previo, Genotipo-1 sin cirrosis. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 en tres grupos para recibir 1) combinación de dosis fija SOF/ledipasvir durante 8 semanas, 2) combinación de dosis fija SOF/ledipasvir con ribavirina durante 8 semanas, o 3) combinación de dosis fija SOF/ledipasvir para 12 semanas (FIG. 10).
[0213] La cohorte 2 del estudio 1 incluyó pacientes con Genotipo-1 con experiencia en el tratamiento con inhibidores de la proteasa (fracasos previos del tratamiento con inhibidores de la proteasa, 50% de los cuales tenían cirrosis compensada). Los pacientes se asignaron al azar para recibir 12 semanas de: 1) combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir o 2) combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir con ribavirina (FIG. 10). En la cohorte 2, los pacientes no deben haber interrumpido la terapia previa debido a un evento adverso.
[0214] En el estudio 1, hubo un amplio criterio de inclusión, a saber, no había límite superior para la edad o el IMC. Las plaquetas fueron >50.000/mm3. La demografía del estudio 1 se muestra en la Tabla 23, a continuación.
Tabla 23. Demografía
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[0215] De 100 pacientes incluidos en el estudio 1, el 97% logró una respuesta viral sostenida. De los fracasos, dos pacientes recayeron (uno del Grupo 1 (es decir, SOF/Ledipasvir x 8 semanas) y uno del Grupo 4 (es decir, SOF/ledipasvir x 12 semanas), y un paciente se perdió durante el seguimiento del Grupo 3 (es decir, SOF/ledipasvir x 12 semanas). Sin embargo, el paciente perdido durante el seguimiento había logrado RVS en la semana 8 y rechazó nuevas visitas de regreso.
[0216] En la cohorte 1 del estudio 1 (es decir, pacientes sin tratamiento, pacientes no cirróticos) 58 de los 60 pacientes tratados durante 8 o 12 semanas alcanzaron la RVS. En la cohorte 2 del estudio 1 (es decir, pacientes con tratamiento experimentado, fracaso de IP), 39 de los 40 pacientes tratados durante 12 semanas alcanzaron la RVS12. 21 de los 21 pacientes con cirrosis logró RVS12 (FIG. 11).
[0217] En el estudio 1, siete de los nueve pacientes con variantes asociadas con resistencia a NS5A (RAV) lograron respuesta viral sostenida. Además, todos los pacientes con variantes asociadas con resistencia a NS3/4A lograron respuesta viral sostenida. Curiosamente, la mutación S282T y múltiples RAV NS5A se detectaron en la recaída en el paciente que falló en el Grupo 1 (Tabla 24). El resumen de seguridad y un desglose de los efectos adversos se muestran en las Tablas 25 y 26, respectivamente.
Tabla 24. Análisis de resistencia.
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Tabla 25. Resumen de seguridad
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Tabla 26. Eventos adversos (> 5% de los pacientes en general)
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Estudio 2
[0218] En el estudio 2, los pacientes sin tratamiento previo recibieron combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir con ribavirina y respondedores nulos anteriores, todos los cuales tenían cirrosis, fueron aleatorizados para recibir doce semanas de: 1) combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir o 2) combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir con ribavirina.
Resultados
[0219] De los 144 pacientes tratados en ambos estudios 1 y 2, 136 de 144 (94%) lograron RVS a las cuatro semanas después del tratamiento. De los 85 pacientes sin tratamiento previo en estos dos estudios, tres de 25 pacientes no lograron la RVS después de 6 semanas de combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir con la terapia con ribavirina, mientras que el 100% (60/60) pacientes lograron RVS después de 8 o 12 semanas de SOF/combinación de dosis fija de ledipasvir con y sin terapia con ribavirina. De los 59 pacientes con experiencia en el tratamiento en estos dos estudios, tres pacientes cirróticos recayeron después de recibir 12 semanas de combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir sin ribavirina. Por el contrario, no se observaron fallas virológicas en la combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir con los grupos de tratamiento con ribavirina, pero dos pacientes en estos grupos se perdieron durante el seguimiento. La combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir con y sin ribavirina fue bien tolerada, con pocos EAS y eventos adversos mínimos.
Conclusión
[0220] La combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir /- ribavirina puede administrarse durante tan solo 8 semanas a pacientes no cirróticos sin tratamiento previo. Los pacientes con experiencia en el tratamiento, incluso aquellos con cirrosis, alcanzaron altas tasas de RVS con 12 semanas de la combinación de dosis fija de SOF/ledipasvir con y sin terapia con ribavirina.
Ejemplo 10: Eficacia de la terapia de combinación múltiple anti-VHC en pacientes con hepatitis C infectados crónicamente
[0221] Para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de 4 a 12 semanas de SOF con ledipasvir, solo o en combinación con el Compuesto E y/o Compuesto J en pacientes con VHC, los pacientes con VHC se dosificarán como se muestra en la Tabla 27.
Tabla 27. Dosificación
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(Continuación)
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[0222] El conjunto de análisis primario para análisis de seguridad incluirá pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Los datos sobre el tratamiento se analizarán y definirán como los datos recopilados desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la fecha de la última dosis del fármaco del estudio más 30 días. Los pacientes que reciben un fármaco del estudio que no sea aquel al que fueron asignados se analizarán de acuerdo con el fármaco del estudio recibido.
[0223] El conjunto de análisis para análisis de actividad antiviral incluirá pacientes que se inscribieron en el estudio y recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio.
[0224] El conjunto de análisis farmacocinético incluirá a todos los pacientes que están inscritos y que han recibido al menos una dosis de medicación del estudio.
[0225] El paciente comenzará el tratamiento del estudio después de confirmar la elegibilidad en el Día 0 y después de haber sido informado completamente sobre el resto del estudio, y luego firmar el consentimiento específico para el grupo de tratamiento (si no se hizo previamente). Se extraerá sangre para las cargas virales del VHC, se estudiarán los niveles de fármaco, los niveles de lípidos para la investigación, si aún no se extrajeron durante la detección, los estudios inmunológicos y el almacenamiento antes de la dosificación como parte del consentimiento de detección. Se realizará una prueba de embarazo para las mujeres con potencial de procreación y la prueba de embarazo debe ser negativa el día 0 antes de la dosificación con los medicamentos del estudio. Se les puede pedir a los pacientes que completen un cuestionario de cumplimiento de referencia y una tapa de frasco de píldora electrónica, que registra las aperturas de frascos de píldoras que se colocarán en todos los frascos de medicamentos del estudio. Se proporcionará asistencia para completar el cuestionario según sea necesario. Los pacientes en brazos B y H también recibirán un diario en el día 0, semana 2, semana 4 (solo brazo B) en donde se registran efectos secundarios gastrointestinales.
[0226] Al llegar a la clínica para las visitas de estudio programadas, los pacientes recibirán sus signos vitales, las mujeres se someterán a una prueba de embarazo (si es apropiado según el horario y el potencial de maternidad), los laboratorios clínicos elaborados y una revisión de las restricciones del estudio.
[0227] En cada visita de estudio programada (no incluye los días 1, 3, 5, 10, semana 2, semana 3, semana 6 (no aplicable para el brazo F, G o H) o las semanas 2 y 8 posteriores al tratamiento que son solo para la recolección de laboratorio), se les preguntará a los pacientes sobre su estado de salud y el uso de cualquier medicamento concomitante desde la visita de estudio anterior. También se les interrogará sobre los eventos adversos y su cumplimiento con las restricciones del estudio. Los signos vitales, el peso y el examen se realizarán según el flujo del estudio. Una lista completa de los procedimientos de estudio y las pruebas de laboratorio que se realizarán se encuentra en el Programa de pruebas, a continuación. Además, los pacientes pueden ser vistos en visitas no programadas para un evento adverso de grado 3 o 4 o cualquier evento adverso inesperado o toxicidad potencial.
[0228] Se puede pedir a los pacientes que completen un cuestionario de seguimiento y se pueden registrar las aperturas de los frascos de píldoras desde la tapa del frasco electrónico en el día 7 (Grupo A), Semana 4 (Grupo A), Semana 6 (Grupos B y C), Semana 8 (Grupo A) y Semana 12 (Grupo A). Se proporcionará asistencia para completar el cuestionario según sea necesario.
[0229] Se les pedirá a los pacientes en los Grupos B y H que traigan sus diarios de efectos secundarios a las visitas en la Semana 2, 4, 6 (solo B).
[0230] Algunas de las visitas tienen una pequeña cantidad de flexibilidad con respecto a cuándo deben ocurrir. Las visitas que ocurren durante el intervalo cuando el paciente recibe el fármaco del estudio tienen una flexibilidad limitada, ya que ocurren con tanta frecuencia, por lo que una visita omitida durante este período puede considerarse una visita perdida. El período de ventana para los horarios de visitas es como se muestra en la Tabla 28.
Tabla 28. Período de ventana para el calendario de visitas
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[0231] Durante la visita de cuatro semanas, se puede obtener ARN de VHC para determinar si se han cumplido los criterios de interrupción del tratamiento basados en la respuesta virológica. Los pacientes que no logran una caída de >2 log 10 HCV ARN en este momento (a menos que una caída de >2 log esté por debajo de LlOQ) deben suspenderse de la terapia a menos que una revisión por parte del PI/LAI/Sponsor Medical Monitor determine lo contrario (ver 9,3,1).
[0232] Al final de la duración del tratamiento según lo determinado por el grupo de estudio, los pacientes pueden suspender la dosificación de SOF y ledipasvir, Compuesto E y/o Compuesto J. Además, si la participación de un paciente termina antes de la finalización del estudio especificado previamente duración del medicamento, las evaluaciones de fin de tratamiento se pueden realizar en cualquier visita de fin de tratamiento. En este momento, se puede realizar una biopsia hepática de investigación opcional con fines de investigación en hasta 10 pacientes en cada grupo de estudio. Los datos adicionales de biopsia hepática servirán para explorar el análisis de la secuencia hepática de ARN del VHC. Si los pacientes se someten a la biopsia hepática de investigación opcional, es posible que se completen los laboratorios de seguridad antes del procedimiento y las imágenes como se indica médicamente. Los pacientes que tienen un VHC VL< LLOQ pueden recibir educación sobre cómo prevenir la reinfección con el VHC.
[0233] Todos los pacientes pueden ser evaluados para la respuesta virológica sostenida en la visita de 12 semanas después del final del tratamiento. Los pacientes que tienen VHC VL< LLOD pueden recibir educación sobre cómo prevenir la reinfección con VHC.
[0234] Después de la interrupción del fármaco del estudio, los pacientes pueden ser seguidos a las 2, 4, 8, 12, 24, 36 y 48 semanas después del final de tratamiento. Se puede hacer una prueba de embarazo en suero con cada visita, según corresponda. Las semanas 2 y 8 posteriores al final del tratamiento pueden incluir solo una colección de laboratorios.
[0235] Los sujetos (n = 18) recibieron dosis únicas o sofosbuvir (400 mg) solo o en combinación con el Compuesto E (500 mg QD) en condiciones de alimentación. Los resultados preliminares de PK para la combinación de sofosbuvir con el Compuesto E se presentan en la Tabla 29 y demuestran la falta de una interacción clínicamente significativa entre el sofosbuvir y el Compuesto E.
Tabla 29: Datos farmacocinéticos para SOF, Compuesto E y ledipasvir solos y tras la administración conjunta
Figure imgf000044_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende:
a) de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% p/p de una dispersión sólida que comprende ledipasvir dispersado dentro de una matriz polimérica formada por copovidona, en donde la relación en peso de ledipasvir a copovidona en la dispersión sólida es aproximadamente 1:1 y en donde el ledipasvir tiene la fórmula:
Figure imgf000045_0001
y es amorfo;
b) de aproximadamente 35% a aproximadamente 45% p/p de sofosbuvir que tiene la fórmula:
Figure imgf000045_0002
en donde el sofosbuvir es cristalino y el sofosbuvir cristalino tiene 20-reflexiones XRPD (°+ 0,20) a: 6,1 y 12,7; c) de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% p/p de lactosa monohidrato;
d) de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% p/p de celulosa microcristalina;
e) de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p de croscarmelosa de sodio;
f) de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 3% p/p de dióxido de silicio coloidal; y
g) de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3% p/p de estearato de magnesio.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende
a) aproximadamente 40% p/p de sofosbuvir y
b) aproximadamente 18% p/p de la dispersión sólida que comprende ledipasvir.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para usar en el tratamiento de un paciente infectado con el virus de la hepatitis C.
4. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la composición farmacéutica o forma de dosificación se administra durante aproximadamente 24 semanas o menos, preferiblemente durante aproximadamente 12 semanas o menos, más preferiblemente durante aproximadamente 8 semanas o menos, y especialmente durante aproximadamente 6 semanas o menos.
5. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la composición farmacéutica o forma de dosificación se administra una vez al día durante aproximadamente 12 semanas o menos, preferiblemente una vez al día durante aproximadamente 8 semanas o menos, y más preferiblemente una vez al día durante aproximadamente 6 semanas o menos, y en donde el virus de la hepatitis C es genotipo 1,2, 3, 4, 5 o 6.
6. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el virus de la hepatitis C es genotipo 1a o 1b.
7. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el virus de la hepatitis C es el genotipo 2.
8. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el virus de la hepatitis C es el genotipo 3.
9. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con según la reivindicación 3, en donde la composición farmacéutica se administra una vez al día durante aproximadamente 12 semanas, preferiblemente una vez al día durante aproximadamente 8 semanas, y en donde el virus de la hepatitis C es genotipo 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 2d, 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4j, 5a o 6a.
10. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en la que el tratamiento comprende la administración de un agente terapéutico adicional.
11. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el agente terapéutico adicional es ribavirina.
12. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10, en la que el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la proteasa NS3.
13. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el agente terapéutico adicional es simeprevir.
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