CN108670955A - 一种雷迪帕韦固体分散体的热熔挤出制备方法 - Google Patents
一种雷迪帕韦固体分散体的热熔挤出制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108670955A CN108670955A CN201810529018.9A CN201810529018A CN108670955A CN 108670955 A CN108670955 A CN 108670955A CN 201810529018 A CN201810529018 A CN 201810529018A CN 108670955 A CN108670955 A CN 108670955A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lei dipawei
- hot
- melt extruded
- method described
- dipawei
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种雷迪帕韦固体分散体的热熔挤出制备方法，将雷迪帕韦和辅料按一定的比例混合，过筛后混匀，制备物理混合物，在特定温度和挤出速率下加入到热熔挤出机，经冷却、粉碎，获得固体分散体颗粒或粉末。该方法制备雷迪帕韦固体分散体对原药的稳定性影响较小，制备的固体分散体具有快速溶出的特点。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体地说涉及一种基于热熔挤出方式的药物制备方法。
背景技术
雷迪帕韦属于吉利德(Gilead)公司生产的复方制剂“Ledipasvir andSofosbuvir”(雷迪帕韦-索非布韦，商品名：Harvoni)中的一个活性成分。Harvoni用于成年患者基因1 型慢性丙型肝炎(HCV)具有良好的疗效。雷迪帕韦为HCVNS5A蛋白抑制药，而HCVNS5A蛋白为病毒复制所必须的蛋白。因为复方制剂中含有雷迪帕韦，患者在治疗过程中不需要给予干扰素或利巴韦林。复方制剂当中雷迪帕韦以无定型态存在，日本厚生省的审查资料中显示雷迪帕韦和VA64按照1∶1的比例，采用喷雾干燥的方法制备固体分散体颗粒，然后再和索非布韦以及其他辅料混合制备成片剂。中国专利“雷迪帕韦固体分散体采用喷雾干燥的制备方法”(公开号CN104144682A)记载道：虽然晶体D-酒石酸盐有较好的光稳定性，与晶体D-酒石酸盐制剂和非晶体游离碱相比，非晶固体分散体显示较高的生物利用度和较低的变异性。由于改善的体内表现和可接受的稳定性和物理特性，因此选择雷迪帕韦和共聚维酮的1∶1混合物作为喷雾干燥的原料。
由于传统分散体的制备方法，例如喷雾干燥、冷冻干燥、共沉淀法等，虽然能使药物成为无定形状态，但药物分子会产生结晶化合物。而且传统制备方法会接触到有机溶剂，生产出的药物会有溶剂残留。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种雷迪帕韦固体分散体的热熔挤出制备方法。
技术方案：为了实现上述发明目的，将雷迪帕韦原料药和辅料初次过筛混匀，制备成物理混合物；将物理混合物匀速加入热熔挤出机的料筒中，热熔挤出的温度设置为 150-190℃，螺杆转速为30-150rmp，加入所述混合物后挤出为条状物，冷却；然后将条状物粉碎，再次过筛，获得雷迪帕韦固体分散体。
本发明所述的雷迪帕韦原料药物为雷迪帕韦游离碱、雷迪帕韦丙酮合物或者其他溶剂合物、雷迪帕韦盐酸盐或者其他形式的盐的任意一种。
进一步地，所述初次过筛为60-120目过筛；再次过筛为20-80目过筛。
进一步地，所述雷迪帕韦原料药物在物理混合物所占的比重10％-60％。优选地，该比重为20％-30％。
进一步地，所述热熔挤出装置设置温度为165-175℃。
所述螺杆速度为30-40rpm。
进一步地，所述辅料包括但不限于共聚维酮、聚维酮、微晶纤维素的任意一种或多种。
优选地，所述辅料为共聚维酮VA64。
优选地，为了改善药物在制备过程以及储存过程中的稳定性，所述共聚维酮VA64在混合前于40-100℃干燥4-8小时。
有益效果：本发明针对药物雷迪帕韦固体分散体制备，相比采用喷雾干燥制备的固体分散体，避免制备过程接触有机溶剂，同时制备过程中的高温，避免了制剂过程中除溶剂步骤，因此生产出的药物可确保无有机溶剂残留。该方法制备的固体分散体，实施挤出温度分布范围宽，可在药物熔点以下进行挤出。本发明针对药物雷迪帕韦进行热熔挤出固体分散体的制备，主要是将共聚维酮(VA64)作为分散载体材料，必要时对其进行制备前干燥处理，改善药物在制备过程以及储存过程中的稳定性。
附图说明
图1为实施例1制备的热熔挤出物的DSC图，升温速率为10℃/min的速率升温扫描；
图2为实施例1制备的热熔挤出物的拉曼图；
图3为实施例2制备的热熔挤出物的DSC图，升温速率为10℃/min的速率升温扫描；
图4为实施例2制备的热熔挤出物的拉曼图；
图5为实施例3制备的热熔挤出物的DSC图，升温速率为10℃/min的速率升温扫描；
图6为实施例3制备的热熔挤出物的拉曼图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明具体实施例，仅为说明和解释本发明，并不是对内容进行限定。
实施例1
将共聚维酮(VA64)在70℃真空干燥箱内干燥4小时，将雷迪帕韦丙酮合物与共聚维酮(VA64)按照比例1∶3混合，采用80目筛混合均匀，将热熔挤出机升温到175℃，匀速加入加料斗，挤出螺杆速率为40rpm，挤出物料冷却，放入粉碎机中粉碎并过80 目筛备用，得到雷迪帕韦固体分散体颗粒。通过拉曼以及DSC图确认挤出物料为无定形态。
实施例2
将共聚维酮(VA64)在70℃真空干燥箱内干燥4小时，将雷迪帕韦丙酮合物与共聚维酮(VA64)按照比例1∶1混合，采用80目筛混合均匀，将热熔挤出机升温到175℃，匀速加入加料斗，挤出螺杆速率为30rpm，挤出物料冷却，放入粉碎机中粉碎并过80 目筛备用，得到雷迪帕韦固体分散体颗粒。通过拉曼以及DSC确认挤出物料为无定形态。
实施例3
将共聚维酮(VA64)在70℃真空干燥箱内干燥4小时，将雷迪帕韦丙酮合物与共聚维酮(VA64)按照比例1∶1混合，采用80目筛混合均匀，将热熔挤出机升温到155℃，匀速加入加料斗，挤出螺杆速率为30rpm，挤出物料冷却，放入粉碎机中粉碎并过80 目筛备用，得到雷迪帕韦固体分散体颗粒。通过拉曼以及DSC确认挤出物料为无定形态。挤出物和原料药以及物理混合物的杂质比较如下表：
实施例4
将共聚维酮(VA64)在70℃真空干燥箱内干燥4小时，将雷迪帕韦丙酮合物与共聚维酮(VA64)按照比例1∶1混合，采用80目筛混合均匀，将热熔挤出机升温到165℃，匀速加入加料斗，挤出螺杆速率为40rpm，挤出物料冷却，放入粉碎机中粉碎并过80 目筛备用，得到雷迪帕韦固体分散体颗粒。通过拉曼以及DSC确认挤出物料为无定形态。
实施例5
将共聚维酮(VA64)在70℃真空干燥箱内干燥4小时，将雷迪帕韦丙酮合物与共聚维酮(VA64)按照比例1∶1混合，采用80目筛混合均匀，将热熔挤出机升温到170℃，匀速加入加料斗，挤出螺杆速率为30rpm，挤出物料冷却，放入粉碎机中粉碎并过80 目筛备用，得到雷迪帕韦固体分散体颗粒。通过拉曼以及DSC确认挤出物料为无定形态。挤出物和原料药以及物理混合物的杂质比较如下表：
| 项目 | 药物含量(％) | 异构体杂质(％) | 最大单杂(％) | 总杂质(％) |
| 原料药 | 99.45 | 0.07 | 0.28 | 0.55 |
| 物理混合物 | 99.37 | 0.29 | 0.26 | 0.63 |
| 热熔挤出物 | 99.30 | 0.15 | 0.27 | 0.7 |
实施例6
将共聚维酮(VA64)在50℃真空干燥箱内干燥8小时，将雷迪帕韦丙酮合物与共聚维酮(VA64)按照比例1∶1混合，采用80目筛混合均匀，将热熔挤出机升温到170℃，匀速加入加料斗，挤出螺杆速率为30rpm，挤出物料冷却，放入粉碎机中粉碎并过80 目筛备用，得到雷迪帕韦固体分散体颗粒。通过拉曼以及DSC确认挤出物料为无定形态。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种雷迪帕韦固体分散体的热熔挤出制备方法，其特征在于：将雷迪帕韦原料药和辅料初次过筛混匀，制备成物理混合物；将物理混合物匀速加入热熔挤出机的料筒中，热熔挤出的温度设置为150-190℃，螺杆转速为30-150rmp，加入所述混合物后挤出为条状物，冷却；然后将条状物粉碎，再次过筛，获得雷迪帕韦固体分散体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的雷迪帕韦原料药物为雷迪帕韦游离碱、雷迪帕韦丙酮合物或者其他溶剂合物、雷迪帕韦盐酸盐或者其他形式的盐的任意一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述雷迪帕韦原料药物在物理混合物所占的比重10％-60％。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述雷迪帕韦原料药物在物理混合物所占的比重20％-30％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述热熔挤出装置设置温度为165-175℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述螺杆速度为30-40rpm。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述辅料为共聚维酮、聚维酮、围巾纤维素、……的任意一种或多种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述辅料为共聚维酮VA64。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述共聚维酮VA64在混合前于40-100℃干燥4-8小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810529018.9A CN108670955A (zh) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | 一种雷迪帕韦固体分散体的热熔挤出制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810529018.9A CN108670955A (zh) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | 一种雷迪帕韦固体分散体的热熔挤出制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108670955A true CN108670955A (zh) | 2018-10-19 |
Family
ID=63808798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810529018.9A Pending CN108670955A (zh) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | 一种雷迪帕韦固体分散体的热熔挤出制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108670955A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170202865A1 (en) * | 2013-01-31 | 2017-07-20 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
-
2018
- 2018-05-28 CN CN201810529018.9A patent/CN108670955A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170202865A1 (en) * | 2013-01-31 | 2017-07-20 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 包玉胜: "热熔挤出技术在仿制药一致性评价中的应用探讨", 《HTTP://WWW.YAOQUN.NET/THREAD-19872-1-1.HTML》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2554169B1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising phenylalanine derivative | |
| CN103083278A (zh) | 一种罗红霉素胶囊及其制备方法 | |
| CN105582008A (zh) | 一种含有维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法 | |
| CN106265581B (zh) | 一种氨甲环酸片及其制备方法 | |
| CN108236605A (zh) | 一种醋酸泼尼松片的药物组合物 | |
| CN110464846A (zh) | 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用 | |
| CN108670955A (zh) | 一种雷迪帕韦固体分散体的热熔挤出制备方法 | |
| CN104666274B (zh) | 一种缬沙坦胶囊的制备方法 | |
| CN100560064C (zh) | 一种氟哌噻吨美利曲辛胶囊的制备方法 | |
| CN107951841A (zh) | 一种尼莫地平固体分散体及其片剂制备方法 | |
| CN112206213A (zh) | 一种枸橼酸西地那非组合物及其制备方法 | |
| CN104688743B (zh) | 一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法 | |
| CN109925296B (zh) | 一种中药微丸的包衣方法 | |
| CN115745984A (zh) | 一种制备易于粉碎的利伐沙班及其制备方法 | |
| CN108785256A (zh) | 一种固体分散体及其制备方法 | |
| CN105663131B (zh) | 一种瑞格列奈二甲双胍片药物组合物及其制备方法 | |
| CN104208072A (zh) | 一种醋酸甲地孕酮热熔挤出制剂 | |
| CN107233325A (zh) | 一种含伊马替尼的组合物及其制备方法 | |
| CN106749174A (zh) | 一种西他沙星二水合物晶型、制备方法及其组合物片剂 | |
| CN106236727B (zh) | 一种安乃近泡腾片及其制备方法 | |
| CN110051637A (zh) | 阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法 | |
| CN106924198A (zh) | 畜禽用盐酸多西环素口腔崩解片及其制备方法 | |
| CN110237097A (zh) | 一种复方氨酚烷胺胶囊微丸及其制备方法 | |
| CN105997894B (zh) | 一种兽用金霉素预混剂及其制备方法 | |
| CN108969488A (zh) | 一种质量稳定的阿莫西林颗粒 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181019 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |