CN107951841A - 一种尼莫地平固体分散体及其片剂制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种尼莫地平固体分散体及其片剂制备方法，所述固体分散体由作为活性成分的尼莫地平、肠溶性高分子载体制备而成。所述固体分散体由热熔挤出技术制得，尼莫地平以无定型态存在于固体分散体中。该肠溶性高分子载体不仅能够大大提高尼莫地平的溶出度，而且还具有很好的抑制结晶的效果，解决了尼莫地平的溶出后重结晶问题，从而提高生物利用度，减少不良反应。

Description

一种尼莫地平固体分散体及其片剂制备方法
技术领域：本发明属于医药技术领域，具体涉及一种尼莫地平固体分散体及其片剂制备方法。
背景技术：
尼莫地平，英文名称为Nimodipine，化学名为1-甲基乙基-2-甲氧乙基，1,4-二氢-2,6二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，结构式如下所示：
尼莫地平药理特性是有效地调节细胞内钙的水平，使之保持正常的生理功能。对脑血管的作用尤为突出，可与中枢神经的特异受体相结合，临床上多用于有效地预防和治疗因蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛、突发性耳聋、偏头痛等。在适宜剂量下选择性扩张脑血管，几乎不影响外周血管，但增加剂量对高血压也有较好的疗效。
尼莫地平原料为淡黄色结晶性粉末，无嗅，无味，在水中几乎不溶，在生物药剂学分类系统中属于溶解度低、渗透性高的BCSⅡ类药物，溶出度是其生物利用度的限速步骤，对于这类药物，提高溶出度是提高其生物利用度的有效方法。
常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。药物微粉化以后表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果。目前将难溶性药物利用高水溶性载体材料制备成固体分散体，提高药物溶解度，加快药物溶出速度效果突出，得到日益广泛的关注和应用。传统的固体分散体制备方法有：熔融法、溶剂法、研磨法、喷雾干燥法，但由于这些制备方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。热熔挤出法是近年来应用于药物制剂领域的一项新的制备固体分散体技术，它将原料药、聚合物辅料同时加到挤出机中，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品，尤为可贵的是制备工艺易于实现工业化放大生产。
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetatesuccinate，HPMCAS)是羟丙甲纤维素(HPMC)的乙酸酯和琥珀酸酯的混合物，系pH依赖型的纤维素类衍生物，玻璃化转变温度(Tg)值约为120℃。近年来，HPMCAS在难溶性药物无定形态固体分散体(Solid Dispersion,SD)中的应用吸引了越来越多研究者的注意。
制备无定形SD是提高难溶性药物溶解度的有效技术手段，但SD的高能态导致其在贮存、体外溶出和体内吸收过程中都有重结晶的风险。唐星等人利用热熔挤出技术，以共聚维酮VA64(Kollidon VA64)为辅料制备了尼莫地平固体分散体、片剂等，并以丙烯酸树脂EPOkollidon VA64为辅料制备固体分散体、片剂比较研究；Hyo-JungLee等人以PVPk30为载体利用溶剂法制备尼莫地平固体分散体及其缓释片，体外溶出度提高；但以上制备的固体分散体或片剂溶出后又都有结晶析出现象。HPMCAS具有合适的Tg值和熔融黏度、较广泛的有机溶剂溶解性和较低的溶液黏度，工艺可操作性较好，具有良好的抑制结晶的作用。Konno等以HPMCAS为载体，采用溶剂蒸发法制备硝苯地平固体分散体并测定溶出度，Yang Zhao等人以HPMCAS为载体采用熔融法，制备NM固体分散体及其缓释片，都发现HPMCAS抑制结晶效果明显。目前共有4个以HPMCAS为载体的片剂产品上市：Vertex公司的特拉匹韦片(商品名Incivek)和依伐卡托片(商品名Kalydeco)(采用喷雾干燥法)，Roche公司的威罗菲尼片(商品名Zelboraf)(共沉淀法)及Merck Sharp&Dohme公司的泊沙康唑片(商品名Noxafil)(HME)。此外HPMCAS吸湿性较低，有利于提高尼莫地平固体分散体的稳定性。
发明内容：
本发明的主要目的是提供一种尼莫地平的固体分散体，从而大幅提高尼莫地平在难溶性介质中的溶出量，进而提高其生物利用度，以保证药效；同时抑制尼莫地平体内外重结晶现象，减小其吸湿性，提高固体分散体的稳定性。
本发明提供了一种一种尼莫地平固体分散体，所述固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：尼莫地平10％-40％，高分子载体材料60％-90％(优选的，尼莫地平30％，高分子载体材料70％)。
所述的尼莫地平固体分散体，所述高分子载体材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯LF型、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯MF型或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HF型(优选的，为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HF型)。
一种尼莫地平固体分散体的制备方法，包括以下步骤：分别称取处方量的尼莫地平原料药与高分子载体材料，并混合均匀，得物理混合物，加入双螺杆热熔挤出机中，挤出物理混合物，冷却后粉碎过筛，即得所述尼莫地平的固体分散体。
优选的，制备固体分散体时应用的是热熔挤出技术。
优选的，双螺杆热熔挤出机的温度设置为110℃-140℃，热熔挤出机的螺杆转速为30-90转/分钟。
优选的，双螺杆热熔挤出机的温度设置为110℃-120℃，热熔挤出机的螺杆转速为50-70转/分钟。
优选的，制备的固体分散体粉碎后过80目-200目筛。
优选的，将所得尼莫地平固体分散体与填充剂、崩解剂充分混合，制粒，粉碎，加入辅料后压片，即得片剂。
优选的，尼莫地平固体分散体与填充剂的质量比为1:(2-10)，所述的辅料包括2.0％-10.0％的崩解剂，0.1％-2.0％的润滑剂，所述的填充剂包括微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或者多种，崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或者多种，所述的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或者多种。
优选的，尼莫地平制粒方法为湿法制粒、干法制粒中的一种或者多种。
与现有技术相比，本发明的特点和有益效果是：
1.本发明提供的尼莫地平固体分散体固体制剂，药物与载体材料形成固体分散体，既可以使药物保持高度分散状态，尼莫地平原料以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在，具有很大的分散度，药物的溶出速度加快，可以促进药物的吸收，提高生物利用度。
2.本发明所应用的羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)载体具有优良的抑制结晶得作用，解决了利用共聚维酮等载体材料制备固体分散体溶出后又出现结晶析出的问题，而且制备的固体分散体吸湿性比较小，稳定性高。
3.本发明提供的尼莫地平片，有着更佳的溶出度，能大幅提高其在难溶性介质中的溶出量，进而提高其生物利用度，从而保证药效。该方法制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化大生产。
附图说明
图1尼莫地平原料药、辅料、物理混合物、尼莫地平固体分散体的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
图2不同种类辅料及不同比例辅料对尼莫地平溶出后结晶抑制作用。
图3尼莫地平原料药、无定型尼莫地平原料药、物理混合物、尼莫地平固体分散体的体外溶出曲线。
图4尼莫地平与不同型号的羟丙甲纤维素琥珀酸酯制备的固体分散体的体外溶出曲线。
图5制备固体分散体粉碎后通过不同目数筛孔的粉末的体外溶出曲线。
图6尼莫地平与羟丙甲纤维素琥珀酸酯以不同处方比例制备的固体分散体的体外溶出曲线。
图7热熔挤出机设定的不同挤出温度时制备的固体分散体的体外溶出曲线。
图8热熔挤出机设定的不同转速时制备的固体分散体的体外溶出曲线。
图9不同的制粒方法得到的片剂及尼膜同的体外溶出曲线。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量百分比含量。
本发明实施例中对的尼莫地平固体分散体及其片剂的溶出度的测定是按照中国药典2015年版规定的溶出度测定法桨法测定的，溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液(900mL)，转速为75rpm，于5、10、15、30、45、60、90、120min取样，经过滤后，用紫外分光光度计测定，计算各时间点累积溶出度，绘制溶出曲线。
实施例1差示扫描量热分析：称取4mg的样品置于铝盘中，以氧化铝为参比物，在氮气流中升温范围为25℃～150℃，以10℃/min的速率升温扫描。
如图1所示，由此可看出尼莫地平原料药(NM)的熔点为125℃-127℃，制备成固体分散体(SD)后原料药由晶体状态转化为无定型状态。
实施例2
(1)配制pH6.8的磷酸盐缓冲溶液5000mL；
(2)配制尼莫地平溶液：称取尼莫地平原料药300mg至10mL量瓶中，加入无水乙醇溶解并定容至刻度；
(3)分别称取PVP K30 70.2g、PVP K25 71.1g、HPMCAS-HF 70.3g、HPMCAS-HF120.9g、HPMCAS-HF 271.5g至烧杯中，加入pH6.8的磷酸盐缓冲溶液200mL，超声将其溶解，移至溶出杯中，加入剩余的700mL pH6.8的磷酸盐缓冲溶液，调节溶出仪转速为75rpm，温度为37℃，分别取1mL上述配制的尼莫地平溶液至各溶出杯中，在不同的时间点取样检测尼莫地平的含量。
实验结果如表1所示：
表1
如图2及上述结果表明HPMCAS-HF对尼莫地平具有较好的抑制结晶的效果，且载药量越低抑晶效果越好。
实施例3精密称取30.0mg尼莫地平原料药至称量纸上，将其放在已升温至130℃的鼓风干燥箱内30min，取出后放至室温，得到无定型尼莫地平原料药，取尼莫地平晶体原料药(API)、无定型原料药(amorphous API)、30％NM-HPMCASHF物理混合物(PM)、固体分散体(SD)进行体外溶出实验。
如图3所示，由此可看出尼莫地平与HPMCASHF辅料经过热熔挤出技术制备的固体分散体(SD)的溶出度最高。
实施例4将尼莫地平(20％)、HPMCAS-LF(80％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在120℃，转速30rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过80目筛，得到尼莫地平固体分散体颗粒，进行体外溶出实验。
实施例5将尼莫地平(20％)、HPMCAS-MF(80％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在120℃，转速30rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过80目筛，得到尼莫地平固体分散体颗粒，进行体外溶出实验。
实施例6将尼莫地平(20％)、HPMCAS-HF(80％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在120℃，转速30rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过80目筛，得到尼莫地平固体分散体颗粒，进行体外溶出实验。
实验结果：实施例4、5、6溶出实验结果如表2所示：
表2
如图4及上述结果表明实施例6的溶出度较高，即利用HPMCAS-HF辅料制备的固体分散体比其它类型的辅料制备的固体分散体的溶出度要高。
实施例7将尼莫地平(20％)、HPMCAS-HF(80％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在120℃，转速50rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过80目筛，得到尼莫地平固体分散体颗粒，进行体外溶出实验。
实施例8将尼莫地平(20％)、HPMCAS-HF(80％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在120℃，转速50rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过100目筛，得到尼莫地平固体分散体粉末，进行体外溶出实验。
实施例9将尼莫地平(20％)、HPMCAS-HF(80％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在120℃，转速50rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过200目筛，得到尼莫地平固体分散体粉末，进行体外溶出实验。
实验结果：实施例7、8、9溶出实验结果如表3所示：
表3
如图5及上述结果表明实施例9的溶出度较高，即颗粒粒径越小溶出度越高。
实施例10将尼莫地平(10％)、HPMCAS-HF(90％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在120℃，转速50rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过200目筛，得到尼莫地平固体分散体颗粒，进行体外溶出实验。
实施例11将尼莫地平(20％)、HPMCAS-HF(80％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在120℃，转速50rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过200目筛，得到尼莫地平固体分散体颗粒，进行体外溶出实验。
实施例12将尼莫地平(30％)、HPMCAS-HF(70％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在120℃，转速50rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过200目筛，得到尼莫地平固体分散体粉末，进行体外溶出实验。
实验结果：实施例10、11、12溶出实验结果如表4所示：
如图6及上述结果表明实施例10的溶出较高，即固体分散体载药量越低溶出度越高。
实施例13将尼莫地平(30％)、HPMCAS-HF(70％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在110℃，转速50rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过200目筛，得到尼莫地平固体分散体粉末，进行体外溶出实验。
实施例14将尼莫地平(30％)、HPMCAS-HF(70％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在130℃，转速50rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过200目筛，得到尼莫地平固体分散体粉末，进行体外溶出实验。
实施例15将尼莫地平(30％)、HPMCAS-HF(70％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在140℃，转速50rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过200目筛，得到尼莫地平固体分散体粉末，进行体外溶出实验。
实验结果：实施例13、14、15溶出实验结果如表5所示：
表5
如图7及上述实施例12、13、14、15溶出度结果所示，发现实施例13的溶出较高，即随着热熔挤出温度的增加，固体分散体溶出度降低。
实施例16将尼莫地平(30％)、HPMCAS-HF(70％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在110℃，转速30rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过200目筛，得到尼莫地平固体分散体粉末，进行体外溶出实验。
实施例17将尼莫地平(30％)、HPMCAS-HF(70％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在110℃，转速70rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过200目筛，得到尼莫地平固体分散体粉末，进行体外溶出实验。
实施例18将尼莫地平(30％)、HPMCAS-HF(70％)混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在110℃，转速90rpm，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过200目筛，得到尼莫地平固体分散体粉末，进行体外溶出实验。
实验结果：实施例16、17、18溶出实验结果如表6所示：
表6
如图8及上述实施例13、16、17、18结果可以看出，实施例17的溶出较高，即热熔挤出机转速70rpm最为合适。
实施例19湿法制粒制备片剂方法：
处方设计如表7所示：
表7
物料名称 单片处方量(mg) 100片量(g) 所占比例
SD粉末(含NM30％) 100 10 25％
微晶纤维素 131.6 13.16 32.9％
玉米淀粉 131.6 13.16 32.9％
聚维酮 16 1.6 4％
交联聚维酮 20 2.0 5％
硬脂酸镁 0.8 0.08 0.2％
按照处方量称取微晶纤维素13.16g、玉米淀粉13.16g、尼莫地平(NM)固体分散体粉末10g，以及交联聚维酮1.0g置自封袋中，混合均匀，置500mL烧杯中，加入已经配制的10％的聚维酮16mL，用玻璃棒不断搅拌，制备出均匀的软材，将软材过20目筛，制备出颗粒，60℃烘干2h，过20目筛整粒；称取交联聚维酮1.0g，硬脂酸镁0.08g，与干燥的颗粒混合均匀，压片机调节适当的压力，压制成片，每片标示量为30mg。
粘合剂配置方法：称取10g聚维酮，置烧杯中，加入100mL水，不断搅拌配置均匀透明的液体，即得。
实施例20干法制粒制备片剂方法：
处方设计如表8所示：
表8
按照处方量称取微晶纤维素13.96g、玉米淀粉13.96g、尼莫地平(NM)固体分散体粉末10.0g，以及交联聚维酮1.0g置自封袋中，混合均匀，压片机调节适当的压力，压制成片，粉碎，过20目筛整粒；称取交联聚维酮1.0g，硬脂酸镁0.08g，与颗粒混合均匀，压片机调节适当的压力，压制成片，每片标示量为30mg。
实施例21将实施例19、20制备的样品及参比制剂尼膜同在pH 6.8的介质中进行体外溶出实验，实验结果如表9所示：
表9
如图9及上述溶出结果表明：自制片溶出结果均优于参比制剂尼莫同，且干法制粒制备片剂效果更优。
感谢国家科技重大专项项目(No.2017ZX09201-003)，山东省自然科学基金项目(No.ZR2013HZ002)(No.ZR2017BH065)，山东省科技发展计划项目(No.2014GSF118121)，山东省高等学校科技计划项目(No.J17KA234)对本项的资助。
当然，本发明的上述实施例仅为说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述举例的基础上还可以做其他不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以详细举例。凡是属于本发明的技术方案所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种尼莫地平固体分散体，其特征在于，所述固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：尼莫地平10%-40%，高分子载体材料60%-90%（优选的，尼莫地平30%，高分子载体材料70%）。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平固体分散体，其特征在于，所述高分子载体材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯LF型、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯MF型或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HF型（优选的，高分子载体材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HF型）。
3.一种尼莫地平固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：分别称取处方量的尼莫地平原料药与高分子载体材料，并混合均匀，得物理混合物，加入双螺杆热熔挤出机中，挤出物理混合物，冷却后粉碎过筛，即得所述尼莫地平的固体分散体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制备固体分散体时应用的是热熔挤出技术。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，双螺杆热熔挤出机的温度设置为110℃-140℃，热熔挤出机的螺杆转速为30-90转/分钟。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，双螺杆热熔挤出机的温度设置为110℃-120℃，热熔挤出机的螺杆转速为50-70转/分钟。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制备的固体分散体粉碎后过80目-200目筛。
8.根据权利要求3-7任一所述的制备方法，其特征在于，将所得尼莫地平固体分散体与填充剂、崩解剂充分混合，制粒，粉碎，加入辅料后压片，即得片剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，尼莫地平固体分散体与填充剂的质量比为 1:(2-10)，所述的辅料包括2.0%-10.0%的崩解剂，0.1%-2.0%的润滑剂，所述的填充剂包括微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或者多种，崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或者多种，所述的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或者多种。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，尼莫地平制粒方法为湿法制粒、干法制粒中的一种或者多种。
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