CN115073360B - 一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法 - Google Patents

一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法。醋酸纤维素可以抑制S‑尼莫地平的结晶，使得R‑尼莫地平有效结晶析出。利用该方法，一次结晶可以得到对映体过量值(ee％)在69‑97％左右，产率最高可以达到9‑15％。该方法提供了醋酸纤维素这种原料广泛、合成简便、价格便宜的结晶拆分抑制剂，使得尼莫地平的分级结晶拆分过程变得更为简便和便宜，可以规模化拆分尼莫地平，具有工业应用价值。

Description

一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法
技术领域
本发明属于结晶拆分技术领域，具体涉及一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法，即，利用添加醋酸纤维素通过结晶手段获得光学纯尼莫地平的新方法。
背景技术
地平类药物是有效的钙离子通道抑制剂，可以减少钙离子进入心脏细胞，从而减少心脏细胞收缩，起到降压效果。地平类药物的构象和构型对降压活性影响较大，通常S-构型对映体降压活性远高于R-构型对映体。其中尼莫地平是典型的地平类药物，其化学合成没有立体选择性，并且尼莫地平结构呈中性，也很难通过非对映异构体盐拆分，所以目前尼莫地平仍以外消旋形式给药。也正因为无法获得光学纯尼莫地平，所以医学上对其两种构型药物的药理活性、药代动力学等研究仍然十分粗浅。因此，亟需研究获得单一构型地平类药物的方法。
目前而言，尼莫地平可以通过高效液相色谱(Ying Zhou,J.Pharm.Anal.,2,2012:48)和毛细管电泳(张宏福，高等学校化学学报,2014,35(7):1414)等色谱法进行拆分，但是，这些方法都成本较高，需要消耗大量溶剂，同时，也只能得到少量的对映体纯品。与上述方法相比，分级结晶具有操作简便，价格便宜，易于大规模工业化生产的优势(GanapathySubramanian,Chiral Separation Techniques,3rd edition,Wiley,2007:59)。但是应用这种方法的前提条件是，待拆分底物是簇集晶体(conglomerates)，其次需要一种“量身定制”聚合物抑制剂。为满足“量身定制”的需求，其大多为合成聚合物，制备过程复杂、使用成本高。对于尼莫地平这类结构复杂、光学纯产物又难以获得的化合物，要想设计一种结构相似且具有光学活性的合成类抑制剂几乎难以实现。这都限制人们通过分级结晶的手段直接得到单一构型的尼莫地平。
发明内容
本发明的目的是针对尼莫地平拆分技术匮乏、拆分效率低，难以大量获得光学纯产物的问题，提供以醋酸纤维素为添加剂的结晶拆分新方法。利用多糖衍生物醋酸纤维素抑制S-对映体晶体的生长，使得R-对映体优先结晶析出。在单次析晶过程中可以以9-15％产率获得ee值为69-97％左右的R构型尼莫地平。该方法相较色谱法以及传统结晶手段而言，可以廉价高效地得到大量对映体纯品。
本发明所提供的通过分级结晶拆分尼莫地平的方法，包括下述步骤：
(1)在高于室温的温度下，将待拆分尼莫地平配制成饱和溶液，趁热过滤，冷却至室温，得到待拆分尼莫地平过饱和溶液(此时未有晶体析出)；
(2)将醋酸纤维素加入到待拆分尼莫地平过饱和溶液中，混合，分散均匀，加入R-尼莫地平的晶种，析晶；
(3)结晶一段时间后，过滤得到无色晶体即为R-尼莫地平，溶液为S-尼莫地平过量溶液。
上述方法步骤(1)中，所述高于室温的温度可为45℃～60℃，具体可为50℃、55℃或60℃；
配制待拆分尼莫地平饱和溶液所用溶剂可选自：丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的至少一种；
所用溶剂不同，所得待拆分尼莫地平过饱和溶液中，尼莫地平的浓度也不同，
以丙酮为例，所述待拆分尼莫地平过饱和丙酮溶液中，尼莫地平浓度不低于333mg·mL-1，不高于900mg·mL-1，具体可为500mg·mL-1；
上述方法步骤(2)中，所述醋酸纤维素的乙酰基含量大于等于32wt％，具体可为32-45wt％(对应的取代度为2-3)、32wt％、39.5wt％或完全乙酰化；
所述醋酸纤维素的数均分子量可为20000-150000，具体可为32000-120000、32000、47000、57000、80000、100000-120000、100000或120000；
醋酸纤维素的相对分子量以及分子量分布采用凝胶渗透色谱(GPC)测得，使用Waters 515泵、Waters 2410示差检测器和Waters Styragel HT2+HT3+HT4色谱柱，柱温35℃，窄分布苯乙烯为标样，四氢呋喃为流动相，流速为1.0mL/min；
醋酸纤维素占待拆分尼莫地平过饱和溶液中待拆分尼莫地平质量的0～5.0wt％，端点0不可取，具体可为0.02～5.0wt％，更具体可为0.02～0.5wt％、0.02wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.5wt％、1.0wt％、2.0wt％或5.0wt％；
上述方法步骤(3)中，所述结晶在0-40℃下进行，具体可为在室温下进行，所述结晶的时间可为10-144h，具体可为12-36h，更具体可为12h-18h、12h、18h、24h或36h；
拆分后的对映体晶体可以通过HPLC测试确定其ee值。
多糖衍生物在外消旋化合物拆分中的应用也属于本发明的保护范围。
所述多糖衍生物具体可为醋酸纤维素，所述外消旋化合物具体可为地平类药物，更具体可为尼莫地平。
本发明利用醋酸纤维素特异性抑制S-构型对映体晶体的生长，使得R-尼莫地平优先结晶析出。如此，实现单次结晶获得R-尼莫地平的ee％值在90％左右，产率可达10％左右。
本发明具有以下优点：
1、本发明首次利用了一种多糖衍生物作为结晶抑制剂，为结晶抑制剂的设计提供了一种新的思路，并以此为基础可以更为深入研究新的结晶拆分机理，实现设计更多多糖衍生物结晶抑制剂，从而拆分更多外消旋混合物体系。
2、醋酸纤维素是天然高分子纤维素的醋酸化衍生物，原料廉价易得，合成简便，易于大规模制备。
3、本发明操作简便不需要特殊设备，最多可以在单次结晶过程中得到90％的ee值和15％的晶体产率，且聚合物添加量可为0.02wt％(甚至更低)，有利于工业化大规模生产R-尼莫地平。
附图说明
图1a为地平类药物的结构示意图；图1b为尼莫地平结构示意图。
图2为醋酸纤维素结构示意图。
图3为不同分子量醋酸纤维素GPC谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明提供一种通过分级结晶拆分尼莫地平的方法，包括下述步骤：
(1)在高于室温的温度下，将待拆分尼莫地平配制成饱和溶液，过滤后，冷却至室温，得到待拆分尼莫地平过饱和溶液(此时未有晶体析出)；
(2)将醋酸纤维素加入到待拆分尼莫地平过饱和溶液中，混合，分散均匀，加入R-尼莫地平的晶种，析晶；
(3)结晶一段时间后，过滤得到无色晶体即为R-尼莫地平，溶液为S-尼莫地平过量溶液。
上述方法步骤(1)中，配制待拆分尼莫地平饱和溶液所用溶剂可选自：丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的至少一种；
上述方法步骤(2)中，所述醋酸纤维素的乙酰基含量大于等于32wt％，具体可为32-45wt％、32wt％、39.5wt％或完全乙酰化；
所述醋酸纤维素的数均分子量可为20000-150000，具体可为32000-120000、32000、47000、57000、80000、100000-120000、100000或120000；
醋酸纤维素占待拆分尼莫地平过饱和溶液中待拆分尼莫地平质量的0～5.0wt％，端点0不可取，具体可为0.02～5.0wt％，更具体可为0.02～0.5wt％、0.02wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.5wt％、1.0wt％、2.0wt％或5.0wt％；
R-尼莫地平晶种的质量与待拆分尼莫地平的质量比可为0～1.0wt％，端点0不可取，具体可为0.01～1.0wt％，更具体可为0.01～1.0wt％、0.01wt％、0.02wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.5wt％或1.0wt％；
上述方法步骤(3)中，所述结晶在室温下进行，所述结晶的时间可为12-36h，具体可为12h-18h、12h、18h、24h或36h；
本发明利用醋酸纤维素特异性抑制S-构型对映体晶体的生长，使得R-尼莫地平优先结晶析出。如此，实现单次结晶获得R-尼莫地平的ee％值在90％左右，产率可达10％左右。
不同分子量醋酸纤维素通过如下步骤获得：
(1)25℃下，10g乙酰化程度为39.5wt％的醋酸纤维素溶于430mL丙酮(3wt％)，加入250mL去离子水时沉淀不再溶解呈白色半透明状溶液。升温至60℃溶解，缓慢降温至25℃，静置24h。
(2)得到絮状沉淀，离心，得到第一级份记为CA-1。上清液继续滴加去离子水至白色透明状溶液。升温至60℃溶解，缓慢降温至25℃，静置24h。
(3)得到絮状沉淀，离心，得到第二级份记为CA-2。上清液继续滴加去离子水至白色透明状溶液。升温至60℃溶解，缓慢降温至25℃，静置24h。
(4)重复步骤(2)和步骤(3)，分别得到CA-3、CA-4、CA-5、CA-6。
所得不同级份醋酸纤维素的相对分子量以及分子量分布采用凝胶渗透色谱(GPC)测得，使用Waters 515泵、Waters 2410示差检测器和Waters Styragel HT2+HT3+HT4色谱柱，柱温35℃，窄分布苯乙烯为标样，四氢呋喃为流动相，流速为1.0mL/min。得到分子量情况如表I。
表I
表I
所得尼莫地平ee％值均通过HPLC(HPLC，配置PU-2089泵、AS-2055自动进样器、CD-2095检测器和UV-2070检测器)测试获得，色谱柱选择Chiralcel OD柱，流动相正己烷：异丙醇＝90：10；流速：0.7mL/min；样品浓度：1mg/mL；检测波长：350nm。
实施例1
本实施例中，研究不同乙酰化程度(取代度)醋酸纤维素拆分尼莫地平的影响，具体操作方法为：
(1)向6g外消旋尼莫地平中加入12mL丙酮，升温至50℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为500mg·mL-1。
(2)将步骤(1)所得溶液分别量取1.29g于12个1mL样品瓶中(所含尼莫地平质量均为500mg)。
(3)分别将0.5mg乙酰基含量为32wt％、39.5wt％和45wt％的醋酸纤维素(乙酰基含量为32wt％的醋酸纤维素购自上海麦克林生化科技有限公司，数均分子量100000；乙酰基含量为39.5wt％的醋酸纤维素购自北京伊诺凯科技有限公司，数均分子量为54000；乙酰基含量为45wt％的醋酸纤维素购自Acros，数均分子量由于溶解度限制未知)加入到12个样品瓶中，轻轻摇晃瓶身使其成为均匀稳定的溶液。置于水浴中缓慢冷却至25℃。
(4)加入0.1mg R型尼莫地平的晶种后置于25℃水浴中析晶12h。
(5)过滤得到无色晶体，用冰乙醇洗涤三次，烘干晶体。用异丙醇溶解得到晶体测试ee值
对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征，统计结果如下：
表1：不同乙酰化程度醋酸纤维素调控尼莫地平析晶结果(每一个取代度平行做四次)
该组实验证明，乙酰化含量大于32wt％，都有较好的拆分尼莫地平的能力，其中三乙酸纤维素即便在丙酮中未能完全溶解，还是可以在得到15％的产率下，得到90％左右的ee值。
实施例2
本实施例中，研究不同分子量醋酸纤维素拆分尼莫地平的影响,具体操作方法为：
(1)向3g外消旋尼莫地平中加入6mL丙酮，升温至50℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为500mg·mL-1。
(2)将步骤(1)所得溶液分别量取1.29g于6个1mL样品瓶中(所含尼莫地平质量均为500mg)。
(3)分别将0.5mg数均分子量为32000、47000、57000、80000、100000和120000的乙酰化含量为39.5wt％的醋酸纤维素(CA-6-CA-1)加入到6个样品瓶中，轻轻摇晃瓶身使其成为均匀稳定的溶液。置于水浴中缓慢冷却至25℃。
(4)加入0.1mg R型尼莫地平的晶种后置于25℃水浴中析晶12h。
(5)过滤得到无色晶体，用冰乙醇洗涤三次，烘干晶体。用异丙醇溶解得到晶体测试ee值
对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征，统计结果如下：
表2：不同分子量醋酸纤维素调控尼莫地平析晶结果
数均分子量 添加量 产率 晶体ee值
120000 0.1wt％ 11％ 93％
100000 0.1wt％ 9％ 97％
80000 0.1wt％ 13％ 74％
57000 0.1wt％ 14％ 69％
47000 0.1wt％ 10％ 85％
32000 0.1wt％ 15％ 71％
该组实验证明，醋酸纤维素分子量在32000-120000范围内都有拆分尼莫地平的能力，随着分子量上升，得到晶体ee值也呈上升趋势。本发明保护的不同分子量醋酸纤维素对尼莫地平结晶拆分调控不限于此。
实施例3
本实施例中，研究不同添加量醋酸纤维素拆分尼莫地平的影响，具体操作方法为：
(1)向5g外消旋尼莫地平中加入10mL丙酮，升温至50℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为500mg·mL-1。
(2)将步骤(1)所得溶液分别量取1.29g于9个1mL样品瓶中(所含尼莫地平质量均为500mg)。
(3)分别向9个样品瓶中加入0mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、10mg和25mg乙酰化含量为39.5wt％、数均分子量为54000的醋酸纤维素，轻轻摇晃瓶身使其成为均匀稳定的溶液。置于水浴中缓慢冷却至25℃。
(4)加入0.1mg R型尼莫地平的晶种后置于25℃水浴中析晶12h。
(5)过滤得到无色晶体，用冰乙醇洗涤三次，烘干晶体。用异丙醇溶解得到晶体测试ee值。
对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征，统计结果如下：
表3：不同添加量醋酸纤维素调控尼莫地平析晶结果
添加量 产率 晶体ee值
0 15％ 23％R
0.02wt％ 9％ 90％R
0.05wt％ 9％ 93％R
0.1wt％ 10％ 93％R
0.2wt％ 11％ 91％R
0.5wt％ 11％ 91％R
1wt％ 12％ 83％R
2wt％ 13％ 78％R
5wt％ 12％ 83％R
该组实验证明，醋酸纤维素添加量低至0.02wt％甚至更低都可以起到拆分尼莫地平的效果。
实施例4
本实施例中，研究不同结晶时间下，醋酸纤维素拆分尼莫地平的影响，具体操作方法为：
(1)向8g外消旋尼莫地平中加入16mL丙酮，升温至50℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为500mg·mL-1。
(2)将步骤(1)所得溶液分别量取1.29g于11个1mL样品瓶中(所含尼莫地平质量均为500mg)。
(3)分别向11个样品瓶中加入0.5mg乙酰化含量为39.5wt％的醋酸纤维素，轻轻摇晃瓶身使其成为均匀稳定的溶液。置于水浴中缓慢冷却至25℃。
(4)加入0.1mg R型尼莫地平的晶种后置于25℃水浴中分别析晶12h、18h、24h和36h。
(5)过滤得到无色晶体，用冰乙醇洗涤三次，烘干晶体。用异丙醇溶解得到晶体测试ee值
对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征，统计结果如下：
表4：不同结晶时间下，醋酸纤维素调控尼莫地平析晶结果
该组实验证明，随着结晶时间延长，产率上升，结晶12h之内ee值可以达到90％；而当结晶时间18h，产率达到15％左右，ee值下降至70％左右；当结晶时间24h，产率达到20％左右，ee值下降至55％左右；当结晶时间36h，产率达到25％左右，ee值到达30％左右。但，不加入醋酸纤维素时，结晶12h，产率达到15％左右，ee值在20％左右。
实施例5
本实施例中，研究不同溶剂(甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃)中，醋酸纤维素拆分尼莫地平的影响。以乙酸乙酯为例，具体操作方法为：
(1)向4.8g外消旋尼莫地平中加入24mL乙酸乙酯，升温至50℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为200mg·mL-1。
(2)将步骤(1)所得溶液分别量取3.30g于8个5mL样品瓶中(所含尼莫地平质量均为600mg)。
(3)分别向7个样品瓶中加入5mg乙酰化含量为39.5wt％、数均分子量为54000的醋酸纤维素，轻轻摇晃瓶身使其成为均匀稳定的溶液。置于水浴中缓慢冷却至25℃。
(4)加入0.1mg R型尼莫地平的晶种后置于25℃水浴中分别析晶24h、36h、44h和72h。
(5)过滤得到无色晶体，用冰乙醇洗涤三次，烘干晶体。用异丙醇溶解得到晶体测试ee值
对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征，统计结果如下：
表5：乙酸乙酯中，醋酸纤维素调控尼莫地平析晶结果
乙酸乙酯溶剂体系中，该浓度下，结晶速度较慢，产率达到8％左右，晶体ee值依然可以维持在100％。本发明保护的乙酸乙酯中醋酸纤维素对尼莫地平结晶拆分调控不限于此。

Claims (8)

1.多糖衍生物在外消旋化合物拆分中的应用；
所述多糖衍生物为醋酸纤维素，所述外消旋化合物为尼莫地平。
2.一种通过分级结晶拆分尼莫地平的方法，包括如下步骤：
(1)在高于室温的温度下，将待拆分尼莫地平配制成饱和溶液，趁热过滤，冷却至室温，得到待拆分尼莫地平过饱和溶液；
(2)将醋酸纤维素加入到待拆分尼莫地平过饱和溶液中，混合，加入R-尼莫地平的晶种，析晶；
(3)结晶10-144h后，过滤得到无色晶体即为R-尼莫地平，溶液为S-尼莫地平过量溶液，即实现对映体的拆分。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，所述高于室温的温度为45℃～65℃；
配制待拆分尼莫地平饱和溶液所用溶剂选自：丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的至少一种。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述醋酸纤维素的乙酰基含量大于等于32wt％；
所述醋酸纤维素的数均分子量为20000-150000。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：醋酸纤维素占待拆分尼莫地平过饱和溶液中待拆分尼莫地平质量的0～5.0wt％，端点0不可取。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：醋酸纤维素占待拆分尼莫地平过饱和溶液中待拆分尼莫地平质量的0.02～5.0wt％。
7.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(3)中，所述结晶在0-40℃下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述结晶在室温下进行，所述结晶的时间为12-36h。
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CN202110267395.1A Active CN115073360B (zh) 2021-03-12 2021-03-12 一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法

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纤维素-三-（（4 - 甲基苯甲酸酯）磁性手性拆分材料的制备;黄腾军;新疆大学硕士学位论文;摘要 *

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