CN103588700A - 一种以葡糖胺为拆分剂对巴尼地平母核进行拆分的方法 - Google Patents

一种以葡糖胺为拆分剂对巴尼地平母核进行拆分的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以葡糖胺为拆分剂对巴尼地平母核进行拆分的方法，具体工艺路线如下：

Description

一种以葡糖胺为拆分剂对巴尼地平母核进行拆分的方法
技术领域
本发明涉及一种以以葡糖胺为拆分剂对巴尼地平母核进行拆分的方法。
背景技术
巴尼地平为二氢吡啶类钙拮抗药，可舒张血管，增加冠脉流量，使血压下降，作用强而持久，可持续24小时。口服后吸收良好，1～6小时后达血药浓度峰值。t1/2约10小时。本品为强效、长效二氢吡啶类钙拮抗剂抗高血压药。具有较强的抑制钙离子内流，使细胞中钙离子减少，从而使血管松弛、扩张，降低外周血管阻力而发挥显著的降压作用，其作用强度为尼卡地平的5倍。
目前，对于该药物分子的合成，一大难点是来自于母核结构手性中心的构筑。该母核的结构也是在地平类药物中最常用的母体结构：
Figure BDA0000396829200000011
(R)-(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic Acid Mono-methylEster
目前国内外主要制备方法有手性源引入及手性拆分两种方法，对于手性拆分方法有两种策略：一是对母核衍生后进行拆分，二是对母核的消旋体直接进行拆分，现简要解释如下：
1、早在1988[1]、1989[2]年就有人报道了对母核先进行衍生然后进行拆分的方法，具体工艺路线如下：
Figure BDA0000396829200000012
此工艺需要将母核先衍生化然后再用辛可尼丁进行拆分，且回收率相对较低，报道为18.6%。
2、自1991年起[3-5]又有人开始报道了对母核的直接拆分，具体拆分策略如下：
以相同的消旋母核为原料，有的文献[3]以辛可尼丁为拆分剂拆分回收率为24%，而有的文献[4,5]以辛克宁为拆分剂拆分回收率为30～37.6%，拆分溶剂都用的N，N-二甲基甲酰胺。2010年第四军医大学周四元教授[6]用奎尼丁及辛可尼丁对母核进行了拆分，实现了R和S构型母核的手性拆分。其中R构型的母核的回收率做到了34.4%。
综上，对于母核的拆分方法而言，后来发展的对于母核的直接拆分还是具有一定的工业生产潜力的。但是该方法所用的拆分剂价格相对昂贵，并且拆分所用溶剂大多都是N，N-二甲基甲酰胺（属于二类溶剂），相对于常规溶剂成本稍高，且在后期溶剂残留的处理环节会引起成本的上升，若用以放大生产，即便是采用拆分剂回收利用的方法，成本也是相当昂贵。因此，寻求一种成本低且回收率高的拆分方法是亟需解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是寻找一种低成本、易操作、高回收率、高光学纯度、原子经济性强的简单且适合放大生产的地平类母核的拆分方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
为实现本发明的目的，本发明的发明人尝试了一种以葡糖胺为拆分剂对巴尼地平母核进行拆分的方法。最终以乙醇为溶剂对拆分粗品进行重结晶使单一异构体的光学纯度达到了99%～99.6%。该方法用拆分剂廉价易得，也方便回收利用；拆分溶剂价格便宜，沸点低易于回收重复利用；拆分工艺回收率高，重复性好。该方法原子经济性较高，无污染，易于工业化生产。
一种以葡糖胺为拆分剂对巴尼地平母核进行拆分的方法，具体工艺路线如下：
Figure BDA0000396829200000022
步骤如下：
（1）将巴尼地平母核消旋体溶于乙醇，得到浓度为50～85g/L的巴尼地平母核消旋体的乙醇溶液，备用；
（2）向上述溶液中加入葡糖胺，葡糖胺与巴尼地平母核消旋体的摩尔比为0.8:1～1:1，在85～95℃回流至葡糖胺完全溶解，继续搅拌3～4小时后，加入溶液体积35%～45%的水，继续搅拌25～35min后，缓慢降温至常温，冷却析晶2小时后抽滤，然后以新的冷乙醇（0～5℃）洗涤以除去晶体表面的溶液，得到巴尼地平母核的葡糖胺盐；
（3）将上述制备的巴尼地平母核的葡糖胺盐移至圆底烧瓶中，向其中加入乙醇与水（乙醇与水的体积比为5:2）的混合溶剂，缓慢升至90℃后维持30分钟，然后在1～1.5小时内降至0℃，并于0℃下长晶体3～4小时，过滤收集并以新的冷乙醇（0～5℃）洗涤以除去晶体表面的溶液。干燥后得R母核的葡糖胺盐；
（4）将上述得到的R母核的葡糖胺盐加入到水与乙酯的混合溶液（水与乙酯的体积比为1:3～1：6）中，20℃下向体系中加入稀盐酸（盐酸中，HCl的摩尔量为葡糖胺盐的6倍，盐酸的浓度优选为0.5mol/L），搅拌，分液，水相以乙酯萃取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压移除溶剂后，即得R母核。
本发明的以葡糖胺为拆分剂对巴尼地平母核进行拆分的方法，利用廉价易得的葡糖胺为手性拆分试剂，对消旋的巴尼地平母核进行了拆分，中间用到的溶剂为廉价易得的乙醇与水，最后以高收率、高光学纯度（ee值99.0～99.6%）得到了地平母核的单一异构体。本发明的有益效果是：拆分剂廉价易得，避免了昂贵的拆分试剂的使用，所用溶剂低毒，拆分回收率高，产品光学纯度高，原子经济性强；实验操作简单且反应条件温和，容易控制，工艺重复性高；容易实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1  以葡糖胺为拆分剂对巴尼地平母核进行拆分
向巴尼地平母核消旋体(70g,0.21mol)的1L乙醇溶液中，加入葡糖胺(37.6g,0.21mol)在90℃回流，直到完全溶解，继续搅拌3小时后加入水0.4L,搅拌半小时后缓慢降温至常温，冷却析晶2小时后抽滤，最后以新的冷乙醇洗涤以除去晶体表面的溶液，得到地平母核的葡糖胺盐。将该盐移至5L的圆底烧瓶中，向其中加入1L乙醇与水（体积比5:2）的混合溶剂，缓慢升至90℃后维持30分钟，最后于1小时内降至0℃，并于0℃下长晶体3小时，最后过滤收集并以新的冷乙醇洗涤以除去晶体表面的溶液。干燥后得R母核的葡糖胺盐。
将以上得到的R母核的葡糖胺盐加入到水（170mL）与乙酯（600mL）的混合溶液中，20℃下向体系中加入稀盐酸（0.5M，6eq），搅拌，分液，水相以乙酯（2X170mL）萃取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂后得R母核29.6g，测ee值99.5%，回收率42.3%，[a]20/D=-21.8～-21.9°(c=0.5,丙酮)，m.p.200.5～201.0℃。
实施例2  以葡糖胺为拆分剂对巴尼地平母核进行拆分
向巴尼地平母核消旋体(350g,1.05mol)的5L乙醇溶液中，加入葡糖胺(188.0g,1.05mol)在90℃回流，直到完全溶解，继续搅拌4小时后加入水2.0L,搅拌半小时后缓慢降温，冷却析晶3小时后抽滤，最后以新的冷乙醇洗涤以除去晶体表面的溶液，得到地平母核的葡糖胺盐。将该盐移至30L的反应釜内，向其中加入5L乙醇与水（体积比5:2）的混合溶剂，缓慢升至90℃后维持30分钟，最后于1.5小时内降至0℃，并于0℃下长晶体3.5小时，最后过滤收集并以新的冷乙醇洗涤以除去晶体表面的溶液。干燥后得R母核的葡糖胺盐。
将以上得到的R母核的葡糖胺盐加入到水（400mL）与乙酯（2.2L）的混合溶液中，20℃下向体系中加入稀盐酸（0.5M，6eq），搅拌，分液，水相以乙酯（2X400mL）萃取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂后得R母核156.4g，测ee值99.5%，回收率44.7%，[a]20/D=-21.8～-21.9°(c=0.5,丙酮)，m.p.200.5～201.0℃。
参考文献：
[1].Arzneimittel-Forschung,1988,38,1662;
[2].Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1989,37,2225;
[3].Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1991,39,108;
[4].CN101357901A;
[5].CN101643469A;
[6].Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,805。

Claims (1)

1.一种以葡糖胺为拆分剂对巴尼地平母核进行拆分的方法，其特征在于：步骤如下：
（1）将巴尼地平母核消旋体溶于乙醇，得到浓度为50～85g/L的巴尼地平母核消旋体的乙醇溶液，备用；
（2）向上述溶液中加入葡糖胺，葡糖胺与巴尼地平母核消旋体的摩尔比为0.8:1～1:1，在85～95℃回流至葡糖胺完全溶解，继续搅拌3～4小时后，加入溶液体积35%～45%的水，继续搅拌25～35min后，降温至常温，冷却析晶2小时后抽滤，然后以新的冷乙醇洗涤以除去晶体表面的溶液，得到巴尼地平母核的葡糖胺盐；
（3）将上述制备的巴尼地平母核的葡糖胺盐移至圆底烧瓶中，向其中加入乙醇与水（乙醇与水的体积比为5:2）的混合溶剂，升至90℃后维持30分钟，然后在1～1.5小时内降至0℃，并于0℃下长晶体3～4小时，过滤收集并以新的冷乙醇洗涤以除去晶体表面的溶液；干燥后得R母核的葡糖胺盐；
（4）将上述得到的R母核的葡糖胺盐加入到水与乙酯的混合溶液（水与乙酯的体积比为1:3～6）中，20℃下向体系中加入稀盐酸，搅拌，分液，水相以乙酯萃取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压移除溶剂后，即得R母核。
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