CN111607019B - 一种舒更葡糖酸的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能显著提高舒更葡糖钠成品中的纯度的纯化方法，在纯化过程中不用透析和柱层析，通过简单的精制，即可高收率地制得高纯度的舒更葡糖酸，成盐后得到纯度在99％以上，单个杂质均小于0.1％的舒更葡糖钠产品，避免大量废液的产生。本发明的方法能够应用于公斤级产品的制备，提高了产品收率和纯度，更适合工业化生产。

Description

一种舒更葡糖酸的纯化方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种舒更葡糖酸的纯化方法。
背景技术
舒更葡糖钠(sugammadex sodium)用于逆转手术中甾体非去极化肌松药如维库溴铵和罗库溴铵等，目前已上市多年。舒更葡糖钠是一改良的γ环糊精,成水溶性,是新型的甾类非去极化肌松药拮抗药，能与甾体类肌松药如罗库溴铵、维库溴铵，以1:1形成无活性的包合物，阻碍其在神经肌接头处的功能，影响甾体类肌松药再分布，加速甾体类肌松药与烟碱样乙酰胆碱受体分解，拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。舒更葡糖钠结构式如下：
Figure BDA0002551622370000011
目前舒更葡糖钠主要纯化方法如下所述：US6670340中公开，制得的舒更葡糖钠需要透析36h进行纯化，透析用时长，耗水量大，产生大量的废液，既浪费资源，又不利于环保，且透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，不利于进一步地提取。WO2012025937A1公开的纯化方法需要用硅胶柱和葡聚糖凝胶G25进行柱层析，且产品纯度仍然非常低。专利CN104844732A虽然用纳滤膜纯化处理，但主要能脱除小分子，对于结构与目标产物相似的杂质去除有限，不能保证高纯度。
综上所述，目前国内外关于舒更葡糖钠的制备纯化多为经过透析或柱层析进行纯化，例如：采用纳滤透析纯化，用水量大，产生大量的废液，不利于环保，透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，纯化效果有限。采用硅胶柱、葡聚糖凝胶G25洗脱等方法，纯化过程时间漫长，硅胶柱、葡聚糖凝胶G25无法反复使用，不但成本高，而且还容易产生大量废液，不利于工业化大生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种舒更葡糖酸的纯化方法，利用高纯度的舒更葡糖酸制备舒更葡糖钠。
现有技术中，舒更葡糖酸的纯化困难的主要原因是它的溶解度很差，通过实验，我们发现它仅在水和乙二醇中微溶，而DMF,DMSO,甲醇等溶剂在加热的情况下也几乎不溶。因此，经过尝试发现通过重结晶纯化的方法是难以实现的。
发明人在偶然的实验过程中发现将舒更葡糖锂的水溶液用醋酸调PH的时候，发现pH3-4时，依然没有固体析出，面对这个难以预料的结果，我们发现唯一的变量就是酸碱中和副产物是醋酸锂，是否是它影响了舒更葡糖酸的析晶呢？带着这个疑问，我们进一步对这个实验现象进行了探究。我们将等量舒更葡糖酸分别分散在等量的水中，分别加入了等摩尔量的醋酸锂、氯化锂和醋酸钠。我们惊奇地发现，加入醋酸锂的溶液，很快就溶清了，而另外两个溶液没有明显变化。我们猜测可能是醋酸锂的加入改变了舒更葡糖酸在水中的溶解状态，可以有效解决舒更葡糖酸的溶解度问题，进而可以有效解决舒更葡糖酸的纯化精制问题。
本发明的目的通过以下技术方案实现：一种舒更葡糖酸的纯化方法，包括如下步骤：
1、舒更葡糖酸粗品在醋酸锂的存在下，溶解于水中，加入反溶剂析晶制得高纯度的舒更葡糖酸，反溶剂选自腈类溶剂，醚类溶剂，C1-C6的醇类溶剂，酮类溶剂的一种或是多种；
其中步骤1所述的所述腈类溶剂选自乙腈，醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选为乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或多种。更优选的，反溶剂为乙腈、丙酮。
其中步骤1所述的所述舒更葡糖酸与醋酸锂的质量比为1:(0.1-1)，进一步优选1：(0.1-0.5)；
其中步骤1所述的所述舒更葡糖酸与水的质量体积比为1g:(10-50)mL,进一步优选1g：(10-20)mL；
其中步骤1所述的所述舒更葡糖酸与反溶剂的质量比为1g:(20-60)mL,进一步优选1g：(20-50)mL；
其中步骤1所述的析晶温度为10-50℃。优选析晶温度为25℃-35℃，搅拌时间为1-5小时，优选搅拌时间为1-2小时；
2.上述步骤1所制备的舒更葡糖酸与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。
本发明取得有益效果：
与现有技术相比，本发明提供的方法能显著提高舒更葡糖钠成品中的纯度，在纯化过程中不用透析和柱层析，通过简单的精制，即可高收率地制得高纯度的舒更葡糖酸，成盐后得到纯度在99％以上，单个杂质均小于0.1％的舒更葡糖钠产品，避免大量废液的产生。本发明的方法能够应用于公斤级产品的制备，提高了产品收率和纯度，更适合工业化生产。
附图说明
附图1—舒更葡糖酸粗品液相图谱
附图2—醋酸锂存在下，水/乙腈体系液相图谱
附图3—未加醋酸锂，水/乙腈体系液相图谱
附图4—醋酸锂存在下，水/丙酮体系液相图谱
附图5—醋酸锂存在下，水/四氢呋喃体系液相图谱
附图6—醋酸锂存在下，水/乙醇体系液相图谱
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1—醋酸锂存在下，水/乙腈体系
将2g舒更葡糖酸粗品、0.66g醋酸锂加入100mL反应瓶中，加入20mL水，搅拌溶清，控温25℃，滴加40mL乙腈，有固体析出，滴毕，25℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥12h。得白色固体1.52g，收率76％，液相纯度98.92％。
实施例2—水/乙腈体系
将2g舒更葡糖酸粗品加入100mL反应瓶中，加入20mL水，搅拌溶清，控温25℃，滴加40mL乙腈，有固体析出，滴毕，25℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥12h。得白色固体1.69g，收率84.5％，液相纯度78.52％。
实施例3—醋酸锂存在下，水/丙酮体系
将2g舒更葡糖酸粗品、0.66g醋酸锂加入100mL反应瓶中，加入20mL水，搅拌溶清，控温25℃，滴加40mL丙酮，有固体析出，滴毕，25℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥12h。得白色固体1.64g，收率82％，液相纯度92.56％。
实施例4—醋酸锂存在下，水/四氢呋喃体系
将2g舒更葡糖酸粗品、0.66g醋酸锂加入100mL反应瓶中，加入20mL水，搅拌溶清，控温25℃，滴加40mL四氢呋喃，有固体析出，滴毕，25℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥12h。得白色固体1.32g，收率66％，液相纯度87.70％。
实施例5—醋酸锂存在下，水/乙醇体系
将2g舒更葡糖酸粗品、0.66g醋酸锂加入100mL反应瓶中，加入20mL水，搅拌溶清，控温25℃，滴加40mL乙醇，有固体析出，滴毕，25℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥12h。得白色固体1.27g，收率63.5％，液相纯度84.04％。

Claims (6)

1.一种舒更葡糖酸的纯化方法，其特征在于，舒更葡糖酸粗品在醋酸锂的存在下，溶解于水中，加入反溶剂析晶制得，反溶剂选自腈类溶剂、醚类溶剂、C1-C6的醇类溶剂、酮类溶剂的一种或是多种，其中舒更葡糖酸与醋酸锂的质量比为1:(0.1-1)。
2.如权利要求1所述的一种舒更葡糖酸的纯化方法，其特征在于，所述腈类溶剂选自乙腈，醚类溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。
3.如权利要求1所述的一种舒更葡糖酸的纯化方法，其特征在于，舒更葡糖酸与水的质量体积比为1g:(10-50)mL。
4.如权利要求1所述的一种舒更葡糖酸的纯化方法，其特征在于，舒更葡糖酸与反溶剂的质量比为1g:(20-60)mL。
5.如权利要求1所述的一种舒更葡糖酸的纯化方法，其特征在于，析晶的温度为10-50℃，搅拌时间为1-5小时。
6.如权利要求1-5中任一项所述舒更葡糖酸的纯化方法在制备舒更葡糖钠中的应用。
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