CN111040050A - 一种舒更葡糖钠纯化方法 - Google Patents

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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体的，本发明涉及一种舒更葡糖钠纯化方法，该方法公开舒更葡糖粗品在酸性条件、丙酮打浆，水解得舒更葡糖酸，最后与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。与现有技术相比，本发明提供的方法能显著提高舒更葡糖钠成品中的纯度，在纯化过程中不用透析和柱层析，仅通过简单的水解，即可提高舒更葡糖钠产率以及纯度，更适合工业化生产，提高生产效率。

Description

一种舒更葡糖钠纯化方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体的，本发明涉及一种舒更葡糖钠纯化方法。
背景技术
舒更葡糖钠(sugammadex sodium)用于逆转手术中甾体非去极化肌松药如维库溴铵和罗库溴铵等，目前已上市多年。舒更葡糖钠是一改良的γ环糊精,成水溶性,是新型的甾类非去极化肌松药拮抗药，能与甾体类肌松药如罗库溴铵、维库溴铵，以1:1形成无活性的包合物，阻碍其在神经肌接头处的功能，影响甾体类肌松药再分布，加速甾体类肌松药与烟碱样乙酰胆碱受体分解，拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。舒更葡糖钠结构式如下：
Figure BDA0002337716130000011
目前国内外关于舒更葡糖钠的制备纯化多为经过透析或柱层析进行纯化，工业化生产受到限制。
其中，在美国专利US6670340中公开，制得的舒更葡糖钠需要透析36h进行纯化，透析用时长，耗水量大，产生大量的废液，既浪费资源，又不利于环保，且透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，不利于进一步地提取。
Figure BDA0002337716130000012
专利WO2012/025937A1公开的纯化方法需要用硅胶柱和葡聚糖凝胶G25进行柱层析，且产品纯度仍较低；专利CN104844732A虽然用纳滤膜纯化处理，但主要能脱除小分子，对于结构与目标产物相似的杂质去除有限，不能保证高纯度。
综上，目前现有技术采用纳滤透析纯化，用到大量水，产生大量的废液，不利于环保，透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，纯化效果有限，不利于产品纯度的提高。采用硅胶柱、葡聚糖凝胶G25，纯化过程不仅产生大量废液，并且不利于工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种舒更葡糖钠的纯化方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括：舒更葡糖粗品在酸性条件、丙酮打浆，水解得舒更葡糖酸，水解pH值为3-4。进一步的，提供酸性条件所使用的酸为盐酸或硫酸中的一种或几种。
进一步的，上述所制备的舒更葡糖酸与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。
最后，在冰浴下，在氢氧化钠溶剂中加入舒更葡糖酸，搅拌并升温至室温，向体系中加入乙醇溶剂，搅拌析晶，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠。
有益效果：与现有技术相比，本发明提供的方法能显著提高舒更葡糖钠成品中的纯度，在纯化过程中不用透析和柱层析，仅通过简单的水解、控制反应溶液PH，通过游离、游离酸重结晶等步骤即可显著提高舒更葡糖钠产率，得到纯度在99.5％以上，单个杂质均小于0.1％的舒更葡糖钠产品，避免大量废液的产生。相较于现有技术，本申请的方法能够应用于公斤级产品的制备，提高了产品收率和纯度，更适合工业化生产。
具体实施方式
下文对本发明方法的优选实施方案进行更详细的描述。
舒更葡糖钠粗品参照专利US6670340公开的方法生产。
采用HPLC法测定本品含量，A泵为0.1％甲酸，B泵为乙腈，梯度洗脱；色谱柱为Agilent Proshell 120 EC-C18柱(50mm*3.0mm，2.7μm)；柱温为40℃；流速1.0ml/min；检测波长： 200um，进样10μl。
实施例：舒更葡糖钠粗品的制备：
反应瓶中投入3-巯基丙酸(24.2mL，280mmol)，加入600mL的DMF，在室温下，氮气保护下分4批加入NaH(24.6g，616mmol，60％)，加完后在室温下搅拌60分钟，滴加伽马环糊精碘代物(62.4g，28mmol，溶于600mL的无水DMF)，滴加完毕，升温至65度，反应10h。反应完毕，冷至室温，加入200mL水，搅拌，减压蒸馏至熔剂剩余400mL，加入2.0L的乙醇，过滤，收集固体，真空干燥得淡黄色固体90g，纯度为90％。
实施例1：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品81g，用450ml水溶解，用35％稀硫酸调pH值到3，析出固体，用丙酮打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸65g；冰浴下，将固体羧酸与1g的氢氧化钠溶液，升温至室温，搅拌2h后，得到澄清淡黄色溶液，加入1500ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠35.8g，收率达到63.2％，纯度为99.2％。
实施例2：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品81g，用450ml水溶解，用10％稀盐酸调pH值到3，析出固体，用丙酮打浆洗3次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸65g；冰浴下，将固体羧酸与1g氢氧化钠溶液，升温至室温，搅拌4h后，得到澄清淡黄色溶液，加入1500ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠35.6g，收率达到63.0％，纯度为99.5％。

Claims (4)

1.一种舒更葡糖钠纯化方法，其特征在于包括：舒更葡糖粗品在酸性条件、丙酮打浆，水解得舒更葡糖酸，水解pH值为3-4。
2.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠纯化方法，其特征在于，提供酸性条件所使用的酸为盐酸或硫酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠纯化方法，其特征在于，所述的舒更葡糖酸与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。
4.根据权利要求3所述的一种舒更葡糖钠纯化方法，其特征在于，在冰浴下，在氢氧化钠溶剂中加入舒更葡糖酸，搅拌并升温至室温，向体系中加入乙醇溶剂，搅拌析晶，抽滤干燥，得到舒更葡糖钠。
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