CN104974157A - 一种伊曲茶碱合成工艺 - Google Patents
一种伊曲茶碱合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104974157A CN104974157A CN201410812317.5A CN201410812317A CN104974157A CN 104974157 A CN104974157 A CN 104974157A CN 201410812317 A CN201410812317 A CN 201410812317A CN 104974157 A CN104974157 A CN 104974157A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- istradefylline
- sodium hydroxide
- synthesis technique
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Abstract
本发明公开了一种伊曲茶碱合成工艺,包括以下步骤:将1,3-二乙基甲酰胺、氰乙酸在乙酸酐中制得化合物Ⅰ;将化合物Ⅰ加入醋酸,搅拌30min后加入亚硝酸钠制得化合物Ⅱ;向化合物Ⅱ、甲醇中通氢气制得化合物Ⅲ;将化合物Ⅲ、3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、氢氧化钠和二氯甲烷制得化合物Ⅳ;将化合物Ⅳ和氢氧化钠,加入1,4-二氧六环制得化合物Ⅴ;将化合物Ⅴ、碳酸二甲酯、DMF、氢氧化钠进行甲基化反应,经降温、抽滤、水洗后即得所述伊曲茶碱。该工艺能够高效的获得最终产品,而且,合成路线简单,提纯容易,同时又避免使用剧毒的或有神经毒害的甲基化试剂,如碘甲烷等,适合工业化生产,降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及化工合成,特别是,涉及一种伊曲茶碱合成工艺。
背景技术
PD是一种渐进性疾病,主要由于基底神经节多巴胺受体功能退化而引起,其所涉及的临床症状较多,其中在运动迟缓、强直、静止性震颤和姿势不稳这4项主要临床症状中,以出现2项症状作为诊断特征。
伊曲茶碱作为用于治疗帕金森症的创新药物,该药作为辅助用药与左旋多巴及其它抗帕金森药物联用于改善帕金森症患者的运动症状。现有技术中,伊曲茶碱的工艺过程较为复杂,且制备过程中会产生有神经毒害的甲基化试剂,如碘甲烷等,这给伊曲茶碱的规模化生产带来阻碍,使得产品的成本较高,为病患带来较大负担。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种伊曲茶碱合成工艺,该工艺能够高效的获得最终产品,而且,合成路线简单,提纯容易,同时又避免使用剧毒的或有神经毒害的甲基化试剂,如碘甲烷等,适合工业化生产,降低了生产成本。
为解决上述问题,本发明所采用的技术方案如下:
一种伊曲茶碱合成工艺,包括以下步骤:
1)将1,3-二乙基甲酰胺、氰乙酸在乙酸酐中进行成环反应,制得式Ⅰ所示化合物Ⅰ;
2)将化合物Ⅰ加入醋酸,搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应,制得式Ⅱ所示化合物Ⅱ;
3)向化合物Ⅱ、甲醇中通氢气进行还原反应,制得式Ⅲ所示化合物Ⅲ;
4)将化合物Ⅲ、3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、氢氧化钠和二氯甲烷进行缩合反应,制得式Ⅳ所示化合物Ⅳ;
5)将化合物Ⅳ和氢氧化钠,加入1,4-二氧六环进行成环反应,制得式Ⅴ所示化合物Ⅴ;
6)将化合物Ⅴ、碳酸二甲酯、DMF、氢氧化钠进行甲基化反应,经降温、抽滤、水洗后即得所述伊曲茶碱;
其中,
优选的,所述步骤1)中,1,3-二乙基甲酰胺、氰乙酸和乙酸酐比例为3:2-2.5:3-3.2,其中,1,3-二乙基甲酰胺和氰乙酸以g计,乙酸酐以ml计。
优选的,所述步骤1)中,成环反应条件为50-70℃加热回流2.5-3.5h,反应完成后加入氢氧化钠,调节PH至7后抽滤,水洗两次,所得白色固体即为化合物Ⅰ。
优选的,所述步骤2)中,化合物Ⅰ、醋酸和亚硝酸钠比例为5:20-21:2-2.5,其中化合物Ⅰ和亚硝酸钠以g计,醋酸以ml计;硝基化反应时间为3h,反应完成后经抽滤、烘干所得固体即为化合物Ⅱ。
优选的,所述步骤3)中,化合物Ⅱ与甲醇比例为1:9.5-10,其中化合物Ⅱ以g计,甲醇以ml计;还原反应时间为20-28h,反应完成后经HPLC检测、旋干所得黄色固体即为化合物Ⅲ。
优选的,所述步骤4)中,化合物Ⅲ、3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、氢氧化钠和二氯甲烷比例为3:4:1-2:20,其中化合物Ⅲ、3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯和氢氧化钠以g计,二氯甲烷以ml计;缩合反应条件为避光无氧条件下,常温搅拌2-3.5h,反应完成后抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅳ。
优选的,所述步骤5)中,化合物Ⅳ、氢氧化钠和1,4-二氧六环比例为:5:2-3:50,其中化合物Ⅳ、氢氧化钠以g计,1,4-二氧六环以ml计;成环反应条件为避光无氧条件下,80-95℃反应3-5h,反应完成后,滴加浓盐酸,抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅴ。
优选的,所述步骤6)中,化合物Ⅴ、碳酸二甲酯、DMF和氢氧化钠比例为7:12-14:95-110:4,其中化合物Ⅴ和氢氧化钠以g计,碳酸二甲酯、DMF以ml计。
优选的,所述步骤6)中,甲基化反应条件为避光无氧条件下,搅拌并升温至120-150℃反应4-6小时,反应完成后降温、抽滤、水洗、纯化、烘干所得淡黄绿色固体即为所述伊曲茶碱。
优选的,所述伊曲茶碱双键部分为反式结构。
相比现有技术,本发明的有益效果在于:该工艺能够高效的获得最终产品,而且,合成路线简单,提纯容易,同时又避免使用剧毒的或有神经毒害的甲基化试剂,如碘甲烷等,适合工业化生产,降低了生产成本,为进一步降低患者负担提供了可能;且本发明制备的伊曲茶碱双键部分为反式结构,具有更佳的稳定性。
附图说明
图1为本发明中伊曲茶碱合成工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
如图1所示,伊曲茶碱合成按照其中流程进行,一种伊曲茶碱合成工艺,包括以下步骤:
1)将1,3-二乙基甲酰胺、氰乙酸在乙酸酐中进行成环反应,制得式Ⅰ所示化合物Ⅰ;
2)将化合物Ⅰ加入醋酸,搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应,制得式Ⅱ所示化合物Ⅱ;
3)向化合物Ⅱ、甲醇中通氢气进行还原反应,制得式Ⅲ所示化合物Ⅲ;
4)将化合物Ⅲ、3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、氢氧化钠和二氯甲烷进行缩合反应,制得式Ⅳ所示化合物Ⅳ;
5)将化合物Ⅳ和氢氧化钠,加入1,4-二氧六环进行成环反应,制得式Ⅴ所示化合物Ⅴ;
6)将化合物Ⅴ、碳酸二甲酯、DMF、氢氧化钠进行甲基化反应,经降温、抽滤、水洗后即得所述伊曲茶碱;
其中,
实施例1
伊曲茶碱的制备:
1)将180g1,3-二乙基甲酰胺、125g氰乙酸在185ml乙酸酐中进行成环反应,反应条件为50℃加热回流2.5h,反应完成后加入氢氧化钠,调节PH至7后抽滤,水洗两次,所得白色固体即为化合物Ⅰ;
2)将260g化合物Ⅰ加入1L醋酸,搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应,反应时间为3h,反应完成后经抽滤、烘干所得固体即为化合物Ⅱ;
3)向260g化合物Ⅱ、2.2L甲醇中通氢气进行还原反应,反应时间为20h,反应完成后经HPLC检测、旋干所得黄色固体即为化合物Ⅲ;
4)避光无氧条件下,将150g化合物Ⅲ、200g 3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、70g氢氧化钠和1L二氯甲烷常温搅拌2h,进行缩合反应,反应完成后抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅳ;
5)避光无氧条件下,将100g化合物Ⅳ和45g氢氧化钠,加入1L 1,4-二氧六环80℃反应3h,进行成环反应,反应完成后,滴加浓盐酸,抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅴ;
6)避光无氧条件下,将70g化合物Ⅴ、120ml碳酸二甲酯、1L DMF、40g氢氧化钠搅拌并升温至120℃反应4小时,进行甲基化反应,反应完成后降温、抽滤、水洗、纯化、烘干所得淡黄绿色固体即为所述伊曲茶碱。
实施例2
伊曲茶碱的制备:
1)将180g 1,3-二乙基甲酰胺、120g氰乙酸在180ml乙酸酐中进行成环反应,反应条件为60℃加热回流3h,反应完成后加入氢氧化钠,调节PH至7后抽滤,水洗两次,所得白色固体即为化合物Ⅰ;
2)将260g化合物Ⅰ加入1L醋酸,搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应,反应时间为3h,反应完成后经抽滤、烘干所得固体即为化合物Ⅱ;
3)向260g化合物Ⅱ、2.5L甲醇中通氢气进行还原反应,反应时间为24h,反应完成后经HPLC检测、旋干所得黄色固体即为化合物Ⅲ;
4)避光无氧条件下,将150g化合物Ⅲ、200g 3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、76g氢氧化钠和1L二氯甲烷常温搅拌3h,进行缩合反应,反应完成后抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅳ;
5)避光无氧条件下,将100g化合物Ⅳ和40g氢氧化钠,加入1L 1,4-二氧六环85℃反应4h,进行成环反应,反应完成后,滴加浓盐酸,抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅴ;
6)避光无氧条件下,将70g化合物Ⅴ、120ml碳酸二甲酯、1L DMF、40g氢氧化钠搅拌并升温至135℃反应5小时,进行甲基化反应,反应完成后降温、抽滤、水洗、纯化、烘干所得淡黄绿色固体即为所述伊曲茶碱。
实施例3
伊曲茶碱的制备:
1)将180g 1,3-二乙基甲酰胺、122g氰乙酸在182ml乙酸酐中进行成环反应,反应条件为70℃加热回流3.5h,反应完成后加入氢氧化钠,调节PH至7后抽滤,水洗两次,所得白色固体即为化合物Ⅰ;
2)将260g化合物Ⅰ加入1L醋酸,搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应,反应时间为3h,反应完成后经抽滤、烘干所得固体即为化合物Ⅱ;
3)向260g化合物Ⅱ、2.6L甲醇中通氢气进行还原反应,反应时间为26h,反应完成后经HPLC检测、旋干所得黄色固体即为化合物Ⅲ;
4)避光无氧条件下,将150g化合物Ⅲ、200g 3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、76g氢氧化钠和1L二氯甲烷常温搅拌3.5h,进行缩合反应,反应完成后抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅳ;
5)避光无氧条件下,将100g化合物Ⅳ和45g氢氧化钠,加入1L 1,4-二氧六环95℃反应3h,进行成环反应,反应完成后,滴加浓盐酸,抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅴ;
6)避光无氧条件下,将70g化合物Ⅴ、122ml碳酸二甲酯、1L DMF、42g氢氧化钠搅拌并升温至150℃反应4小时,进行甲基化反应,反应完成后降温、抽滤、水洗、纯化、烘干所得淡黄绿色固体即为所述伊曲茶碱。
经检测,实施例1-3所得伊曲茶碱双键部分均为为反式结构。
对本领域的技术人员来说,可根据以上描述的技术方案以及构思,做出其它各种相应的改变以及形变,而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种伊曲茶碱合成工艺,其特征在于,包括以下步骤:
1)将1,3-二乙基甲酰胺、氰乙酸在乙酸酐中进行成环反应,制得式Ⅰ所示化合物Ⅰ;
2)将化合物Ⅰ加入醋酸,搅拌30min后加入亚硝酸钠进行硝基化反应,制得式Ⅱ所示化合物Ⅱ;
3)向化合物Ⅱ、甲醇中通氢气进行还原反应,制得式Ⅲ所示化合物Ⅲ;
4)将化合物Ⅲ、3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、氢氧化钠和二氯甲烷进行缩合反应,制得式Ⅳ所示化合物Ⅳ;
5)将化合物Ⅳ和氢氧化钠,加入1,4-二氧六环进行成环反应,制得式Ⅴ所示化合物Ⅴ;
6)将化合物Ⅴ、碳酸二甲酯、DMF、氢氧化钠进行甲基化反应,经降温、抽滤、水洗后即得所述伊曲茶碱;
其中,
2.如权利要求1所述的一种伊曲茶碱合成工艺,其特征在于,所述步骤1)中,1,3-二乙基甲酰胺、氰乙酸和乙酸酐比例为3:2-2.5:3-3.2,其中,1,3-二乙基甲酰胺和氰乙酸以g计,乙酸酐以ml计。
3.如权利要求2所述的一种伊曲茶碱合成工艺,其特征在于,所述步骤1)中,成环反应条件为50-70℃加热回流2.5-3.5h,反应完成后加入氢氧化钠,调节PH至7后抽滤,水洗两次,所得白色固体即为化合物Ⅰ。
4.如权利要求1所述的一种伊曲茶碱合成工艺,其特征在于,所述步骤2)中,化合物Ⅰ、醋酸和亚硝酸钠比例为5:20-21:2-2.5,其中化合物Ⅰ和亚硝酸钠以g计,醋酸以ml计;硝基化反应时间为3h,反应完成后经抽滤、烘干所得固体即为化合物Ⅱ。
5.如权利要求1所述的一种伊曲茶碱合成工艺,其特征在于,所述步骤3)中,化合物Ⅱ与甲醇比例为1:9.5-10,其中化合物Ⅱ以g计,甲醇以ml计;还原反应时间为20-28h,反应完成后经HPLC检测、旋干所得黄色固体即为化合物Ⅲ。
6.如权利要求1所述的一种伊曲茶碱合成工艺,其特征在于,所述步骤4)中,化合物Ⅲ、3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯、氢氧化钠和二氯甲烷比例为3:4:1-2:20,其中化合物Ⅲ、3-(3,4-二甲氧基-酚基)-丙烯酰氯和氢氧化钠以g计,二氯甲烷以ml计;缩合反应条件为避光无氧条件下,常温搅拌2-3.5h,反应完成后抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅳ。
7.如权利要求1所述的一种伊曲茶碱合成工艺,其特征在于,所述步骤5)中,化合物Ⅳ、氢氧化钠和1,4-二氧六环比例为:5:2-3:50,其中化合物Ⅳ、氢氧化钠以g计,1,4-二氧六环以ml计;成环反应条件为避光无氧条件下,80-95℃反应3-5h,反应完成后,滴加浓盐酸,抽滤、水洗、烘干所得淡黄色固体即为化合物Ⅴ。
8.如权利要求1所述的一种伊曲茶碱合成工艺,其特征在于,所述步骤6)中,化合物Ⅴ、碳酸二甲酯、DMF和氢氧化钠比例为7:12-14:95-110:4,其中化合物Ⅴ和氢氧化钠以g计,碳酸二甲酯、DMF以ml计。
9.如权利要求8所述的一种伊曲茶碱合成工艺,其特征在于,所述步骤6)中,甲基化反应条件为避光无氧条件下,搅拌并升温至120-150℃反应4-6小时,反应完成后降温、抽滤、水洗、纯化、烘干所得淡黄绿色固体即为所述伊曲茶碱。
10.如权利要求1-9任一项所述的一种伊曲茶碱合成工艺,其特征在于,所述伊曲茶碱双键部分为反式结构。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410812317.5A CN104974157A (zh) | 2014-12-23 | 2014-12-23 | 一种伊曲茶碱合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410812317.5A CN104974157A (zh) | 2014-12-23 | 2014-12-23 | 一种伊曲茶碱合成工艺 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104974157A true CN104974157A (zh) | 2015-10-14 |
Family
ID=54271168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410812317.5A Pending CN104974157A (zh) | 2014-12-23 | 2014-12-23 | 一种伊曲茶碱合成工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104974157A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106397440A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种伊曲茶碱新的合成方法 |
CN106496227A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-03-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种伊曲茶碱的制备方法及其用途 |
CN106632332A (zh) * | 2016-09-26 | 2017-05-10 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种伊曲茶碱新制备方法 |
CN110041330A (zh) * | 2018-01-16 | 2019-07-23 | 新发药业有限公司 | 一种伊曲茶碱的环保制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
JP2006265266A (ja) * | 2006-06-23 | 2006-10-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ウラシル誘導体の製造方法 |
US20100029671A1 (en) * | 2006-03-28 | 2010-02-04 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic Compounds And Uses Thereof In The Treatment Of Sexual Disorders |
CN103554109A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-02-05 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 伊曲茶碱多晶型 |
-
2014
- 2014-12-23 CN CN201410812317.5A patent/CN104974157A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
US20100029671A1 (en) * | 2006-03-28 | 2010-02-04 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic Compounds And Uses Thereof In The Treatment Of Sexual Disorders |
JP2006265266A (ja) * | 2006-06-23 | 2006-10-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ウラシル誘導体の製造方法 |
CN103554109A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-02-05 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 伊曲茶碱多晶型 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
HOCKEMEYER, JOERG等: "Multigram-Scale Syntheses, Stability, and Photoreactions of A2A Adenosine Receptor Antagonists with 8-Styrylxanthine Structure: Potential Drugs for Parkinson"s Disease", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 69, no. 10, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 3308 - 3318 * |
MANUELA ET AL.: "Novel adenosine A2A receptor ligands:A synthetic,functional and computational investigation of selected literature adenosine A2A receptor antagonists for extending into extracellular space", 《BIOORG & MED CHEM LETT》, vol. 23, no. 11, 2 April 2013 (2013-04-02), pages 3428 * |
李凡等: "抗帕金森病药Istradefylline的合成", 《中国医药工业杂志》, vol. 41, no. 4, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 243 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106397440A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种伊曲茶碱新的合成方法 |
CN106496227A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-03-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种伊曲茶碱的制备方法及其用途 |
CN106632332A (zh) * | 2016-09-26 | 2017-05-10 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种伊曲茶碱新制备方法 |
CN106632332B (zh) * | 2016-09-26 | 2018-07-06 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种伊曲茶碱的制备方法 |
CN110041330A (zh) * | 2018-01-16 | 2019-07-23 | 新发药业有限公司 | 一种伊曲茶碱的环保制备方法 |
CN110041330B (zh) * | 2018-01-16 | 2020-08-11 | 新发药业有限公司 | 一种伊曲茶碱的环保制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104974157A (zh) | 一种伊曲茶碱合成工艺 | |
CN102060860B (zh) | 一种马波沙星的制备方法 | |
CN102516331A (zh) | 一种加米霉素的制备方法 | |
CN101830891A (zh) | 一种吡贝地尔的制备方法 | |
CN101838213B (zh) | 一种昆布氨酸及其可药用盐的制备方法 | |
CN100516070C (zh) | 制备7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的方法 | |
CN101838212B (zh) | 一种以(r)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇为手性起始原料合成l-肉碱的方法 | |
CN109928890B (zh) | 一种托伐普坦中间体2-甲基-4-n-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法 | |
CN103626671A (zh) | 一种盐酸丙帕他莫的精制方法 | |
CN102417472A (zh) | 一种氟苯尼考的制备方法 | |
CN103113294A (zh) | 瑞巴派特的合成方法 | |
CN106496227A (zh) | 一种伊曲茶碱的制备方法及其用途 | |
CN107188888A (zh) | 一种制备甲磺酸迈瑞替尼的方法 | |
CN102464699A (zh) | 一种甘珀酸钠的制备方法 | |
CN105732660A (zh) | 左氧氟沙星中间体的制备方法 | |
CN105646618B (zh) | 一种还原胺化制备加米霉素的方法 | |
CN103804373A (zh) | 一种盐酸阿扎司琼的合成工艺 | |
CN101172968B (zh) | 2-正丙基-4甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐及其制备方法 | |
CN103193699B (zh) | 一种制备普卡必利中间体的新方法 | |
CN102633683B (zh) | 一种1-羟甲基环丙基乙腈合成方法 | |
CN103755706B (zh) | 一种合成叶酸的环保制备方法 | |
CN106542961B (zh) | 一种消旋卡多曲中间体的合成方法 | |
CN102964310A (zh) | 2-位取代咪唑的制备方法 | |
CN103992241A (zh) | N-取代苯基甘氨酸的制备方法 | |
CN102775319B (zh) | 微波碱水解5-甲基-5-(3,4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151014 |