CN106397440A - 一种伊曲茶碱新的合成方法 - Google Patents

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孙明哲
方存杰
赵冬生
方从彬
孙延标
徐奎
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

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Abstract

本发明公开了一种伊曲茶碱新的合成方法，本发明提供了一种化合物(E)‑8‑[(3，4‑二甲氧基苯基)乙烯基]‑1，3‑二乙基‑7‑甲基‑3，7‑二氢‑1H‑嘌呤‑2，6‑二酮(也称伊曲茶碱)新的合成方法，得到了纯度好收率高的伊曲茶碱，提高了伊曲茶碱药品生产和使用过程中的安全性，同时降低了工业生产的成本。

Description

一种伊曲茶碱新的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种伊曲茶碱新的合成方法。
背景技术
伊曲茶碱(Istradefylline)是由KyowaHakkoKirin(协和发酵麒麟株式会社)公司开发的中枢神经系统疾病药物，首个adenosineA2A受体拮抗剂，其作为治疗帕金森药物已经于2013年5月30日率先在日本上市，上市药品名称：伊曲茶碱片(NouriastTablets)，剂型为20mg的片剂。原研专利US5484920A公布了一种该化合物的制备方法，其中由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的制备方法为：在碳酸钾的催化条件下，化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮与碘甲烷在50℃反应0.5h得到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，收率68％。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种伊曲茶碱新的合成方法，具有生产原料价格低廉、生产工艺简单、无污染，利润高的优点。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(也称伊曲茶碱)新的合成方法。
由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮与碳酸二甲酯反应，并加入了一种关键性催化剂体系，反应得到化合物式(I)，收率高达89％，且反应干净，纯度较高，成本低，绿色环保，无毒害。
优选的，使用了绿色环保的碳酸二甲酯作甲基化试剂。
优选的，使用了相转移催化剂-缚酸剂体系。其中相转移催化剂为四丁基溴化铵、3A型分子筛、4A型分子筛、5A型分子筛、10X型分子筛、13X型分子筛、NaY型分子筛。
优选的，其中缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、4-二甲胺基吡啶、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
优选的，使用了溶剂为邻二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙二醇二乙醚，优选N，N-二甲基甲酰胺。
本发明有益效果：
本发明使用绿色环保的碳酸二甲酯替代了毒性较大的碘甲烷，降低了伊曲茶碱药品中残留有致癌致畸成份的风险，增加了药品质量的安全性。降低了工业生产中因碘甲烷易分解、刺激性和急性毒性的特点而引起安全事故的风险，增加了生产过程中的安全性。减少了对空气和水资源的污染，是绿色化学的体现。同时碳酸二甲酯价格便宜，降低了工艺的生产成本。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的合成。
往洁净、干燥、锡纸包裹的装有温度计、冷凝管的250ml的三口瓶中加入(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(4.0g，0.011mol)、N，N-二甲基甲酰胺(70ml)，搅拌溶解。向反应液中加入碳酸钾(3.6g，0.026mol)，搅拌5分钟。再向反应液中加入碳酸二甲酯(5.84g，0.065mol)，NaY型分子筛(2.0g)。将反应物加热至120℃回流反应1.5h，TLC检测原料(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮反应完全(展开剂乙酸乙酯比石油醚＝1∶1)。停止加热，冷却至室温，抽滤，留取滤液转入250ml三颈瓶(锡纸包裹)中，向三颈瓶中加入70ml纯化水，有大量黄绿色晶体析出，缓慢搅拌养晶0.5h。抽滤，用少量纯化水洗涤滤饼。将滤饼转移到250ml三颈瓶(锡纸包裹)中，加入80％乙醇120ml重结晶，抽滤，用少量80％乙醇洗涤滤饼，所得浅绿色固体40℃、-0.09Mpa干燥8h得到(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮3.41g(收率82％，纯度99.83％)。
实施例2：
(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的合成。
往洁净、干燥、锡纸包裹的装有温度计、冷凝管的100ml的三口瓶中加入(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.0g，0.0027mol)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，搅拌溶解。向反应液中依次加入碳酸钾(0.9g，0.0065mol)、碳酸二甲酯(0.6g，0.0067mol)、四丁基溴化铵(1.0g，0.0031mol)。将反应物加热至130℃回流反应4h，TLC检测原料(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮反应完全(展开剂乙酸乙酯比石油醚＝1∶1)。停止加热，冷却至室温，抽滤，留取滤液转入100ml三颈瓶(锡纸包裹)中，向三颈瓶中加入20ml纯化水，有大量黄绿色晶体析出，缓慢搅拌养晶0.5h。抽滤，用少量纯化水洗涤滤饼。将滤饼转移到100ml三颈瓶(锡纸包裹)中，加入80％乙醇30ml重结晶，抽滤，用少量80％乙醇洗涤滤饼，所得浅绿色固体40℃、-0.09Mpa干燥8h得到(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮0.81g(收率78％，纯度99.86％)。
实施例3：
(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的合成。
往洁净、干燥、锡纸包裹的装有温度计、冷凝管的250ml的三口瓶中加入(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(4.0g，0.011mol)、N，N-二甲基甲酰胺(70ml)，搅拌溶解。向反应液中依次加入叔丁醇钾(3.0g，0.027mol)、碳酸二甲酯(6.0g，0.067mol)、4A型分子筛(2.0g)。将反应物加热至135℃回流反应6h，TLC检测原料(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮反应完全(展开剂乙酸乙酯比石油醚＝1∶1)。停止加热，冷却至室温，抽滤，留取滤液转入250ml三颈瓶(锡纸包裹)中，向三颈瓶中加入70ml纯化水，有大量黄绿色晶体析出，缓慢搅拌养晶0.5h。抽滤，用少量纯化水洗涤滤饼。将滤饼转移到250ml三颈瓶(锡纸包裹)中，加入80％乙醇120ml重结晶，抽滤，用少量80％乙醇洗涤滤饼，所得浅绿色固体40℃、-0.09Mpa干燥8h得到(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮3.57g(收率86％，纯度99.47％)。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (5)

1.一种化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(也称伊曲茶碱)新的合成方法。
由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮与碳酸二甲酯反应，并加入了一种关键性催化剂体系，反应得到化合物式(I)，收率高达89％，且反应干净，纯度较高，成本低，绿色环保，无毒害。
2.如权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于，使用了绿色环保的碳酸二甲酯作甲基化试剂。
3.如权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于，使用了相转移催化剂-缚酸剂体系。其中相转移催化剂为四丁基溴化铵、3A型分子筛、4A型分子筛、5A型分子筛、10X型分子筛、13X型分子筛、NaY型分子筛。
4.如权利要求3所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于，其中缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、4-二甲胺基吡啶、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
5.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于使用了溶剂为邻二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙二醇二乙醚，优选N，N-二甲基甲酰胺。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN105348284A (zh) * 2014-08-23 2016-02-24 南京海纳医药科技有限公司 一种伊曲茶碱新的合成方法

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