CN105348284A

CN105348284A - 一种伊曲茶碱新的合成方法

Info

Publication number: CN105348284A
Application number: CN201410439938.3A
Authority: CN
Inventors: 周力; 邹巧根
Original assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-08-23
Filing date: 2014-08-23
Publication date: 2016-02-24

Abstract

本发明提供了一种化合物(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(也称伊曲茶碱)新的合成方法，采用绿色环保的碳酸二甲酯代替碘甲烷和硫酸二甲酯等作为甲基化试剂，使用相转移催化剂-缚酸剂的催化体系，得到了纯度好收率高的伊曲茶碱，提高了伊曲茶碱药品生产和使用过程中的安全性，同时降低了工业生产的成本。

Description

一种伊曲茶碱新的合成方法

技术领域

本领域属于医药技术领域，具体涉及一种化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(也称伊曲茶碱)新的合成方法。

背景技术

伊曲茶碱(Istradefylline)是由KyowaHakkoKirin(协和发酵麒麟株式会社)公司开发的中枢神经系统疾病药物，首个adenosineA2A受体拮抗剂，其作为治疗帕金森药物已经于2013年5月30日率先在日本上市，上市药品名称：伊曲茶碱片(NouriastTablets)，剂型为20mg的片剂。原研专利US5484920A公布了一种该化合物的制备方法，其中由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的制备方法为：在碳酸钾的催化条件下，化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮与碘甲烷在50℃反应0.5h得到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，收率68％。

李凡、杜玉民在ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(4)中报道了由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮到化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮与原研专利相同的合成路线，并对后处理方法做了优化，收率76％。该步反应，文献中报道的方法都是用碘甲烷做甲基化试剂，碘甲烷为中等毒性急性毒性物质，有限资料证明有致癌性和致畸性，容易造成空气和水污染，不利于工业化大生产。

发明内容

发明目的：对上述合成方法进行改进，提供了一种化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮新的合成方法，用绿色环保的碳酸二甲酯替代毒性较大的碘甲烷，反应干净，收率高达82％。

为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案：

一种化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮新的合成方法，其特征在于，包含如下过程：

如权利要求1所述的一种化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮新的合成方法，其特征在于，包含如下内容。

该反应对原研的合成方法进行了改进，由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮与碳酸二甲酯反应，并加入了一种关键性催化剂体系，反应得到化合物式(I)，这种关键性催化剂体系为相转移催化剂-缚酸剂体系。其中相转移催化剂可选择四丁基溴化铵、3A型分子筛、4A型分子筛、5A型分子筛、10X型分子筛、13X型分子筛、NaY型分子筛、CaY型分子筛、冠醚(18-冠-6)、十六烷基三甲基溴化铵，优选NaY型分子筛。其中缚酸剂其中缚酸剂可选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N，N-二异丙基乙胺、五甲基胍、4-二甲胺基吡啶、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选碳酸钾。反应溶剂可选择邻二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙二醇二乙醚，优选N，N-二甲基甲酰胺。反应加入(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、碳酸二甲酯物质的量之比为1∶2-10，优选1∶6。反应温度在100℃-150℃，优选120℃。反应时间0.5-6h，优选1.5h。

采用如上技术方案的本发明，相对于现有的技术有如下有益效果：

使用绿色环保的碳酸二甲酯替代了毒性较大的碘甲烷，降低了伊曲茶碱药品中残留有致癌致畸成份的风险，增加了药品质量的安全性。降低了工业生产中因碘甲烷易分解、刺激性和急性毒性的特点而引起安全事故的风险，增加了生产过程中的安全性。减少了对空气和水资源的污染，是绿色化学的体现。同时碳酸二甲酯价格便宜，降低了工艺的生产成本。

具体实施方式

下面对本发明的实施例进行说明，实施例不构成对本发明的限制：

实施例1

(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的合成。

往洁净、干燥、锡纸包裹的装有温度计、冷凝管的250ml的三口瓶中加入(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(4.0g，0.011mol)、N，N-二甲基甲酰胺(70ml)，搅拌溶解。向反应液中加入碳酸钾(3.6g，0.026mol)，搅拌5分钟。再向反应液中加入碳酸二甲酯(5.84g，0.065mol)，NaY型分子筛(2.0g)。将反应物加热至120℃回流反应1.5h，TLC检测原料(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮反应完全(展开剂乙酸乙酯比石油醚＝1∶1)。停止加热，冷却至室温，抽滤，留取滤液转入250ml三颈瓶(锡纸包裹)中，向三颈瓶中加入70ml纯化水，有大量黄绿色晶体析出，缓慢搅拌养晶0.5h。抽滤，用少量纯化水洗涤滤饼。将滤饼转移到250ml三颈瓶(锡纸包裹)中，加入80％乙醇120ml重结晶，抽滤，用少量80％乙醇洗涤滤饼，所得浅绿色固体40℃、-0.09Mpa干燥8h得到(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮3.41g(收率82％，纯度99.83％)。1HNMR(300MHz)(CDCl₃)6(ppm)：7.70(1H，d，J＝15.7Hz)，7.14(1H，dd)，7.06(1H，d)，6.86(1H，d，J＝8.31Hz)，6.73(1H，d，J＝15.7Hz)，4.18(2H，q)，4.06(3H，s)，3.92(3H，s)，3.90(3H，s)，1.36(3H，t)，1.23(3H，t)。

实施例2

往洁净、干燥、锡纸包裹的装有温度计、冷凝管的100ml的三口瓶中加入(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(1.0g，0.0027mol)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，搅拌溶解。向反应液中依次加入碳酸钾(0.9g，0.0065mol)、碳酸二甲酯(0.6g，0.0067mol)、四丁基溴化铵(1.0g，0.0031mol)。将反应物加热至130℃回流反应4h，TLC检测原料(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮反应完全(展开剂乙酸乙酯比石油醚＝1∶1)。停止加热，冷却至室温，抽滤，留取滤液转入100ml三颈瓶(锡纸包裹)中，向三颈瓶中加入20ml纯化水，有大量黄绿色晶体析出，缓慢搅拌养晶0.5h。抽滤，用少量纯化水洗涤滤饼。将滤饼转移到100ml三颈瓶(锡纸包裹)中，加入80％乙醇30ml重结晶，抽滤，用少量80％乙醇洗涤滤饼，所得浅绿色固体40℃、-0.09Mpa干燥8h得到(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮0.81g(收率78％，纯度99.86％)。

实施例3

往洁净、干燥、锡纸包裹的装有温度计、冷凝管的250ml的三口瓶中加入(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(4.0g，0.011mol)、N，N-二甲基甲酰胺(70ml)，搅拌溶解。向反应液中依次加入叔丁醇钾(3.0g，0.027mol)、碳酸二甲酯(6.0g，0.067mol)、4A型分子筛(2.0g)。将反应物加热至135℃回流反应6h，TLC检测原料(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮反应完全(展开剂乙酸乙酯比石油醚＝1∶1)。停止加热，冷却至室温，抽滤，留取滤液转入250ml三颈瓶(锡纸包裹)中，向三颈瓶中加入70ml纯化水，有大量黄绿色晶体析出，缓慢搅拌养晶0.5h。抽滤，用少量纯化水洗涤滤饼。将滤饼转移到250ml三颈瓶(锡纸包裹)中，加入80％乙醇120ml重结晶，抽滤，用少量80％乙醇洗涤滤饼，所得浅绿色固体40℃、-0.09Mpa干燥8h得到(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮3.57g(收率86％，纯度99.47％)。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1.本发明以碳酸二甲酯为甲基化试剂，绿色环保无污染，降低了伊曲茶碱杂质致癌致畸的风险，药品质量安全性大大提升。

2.本发明以碳酸二甲酯为甲基化试剂，降低了工业化生产过程中对人体的伤害，使工业化生产的安全性大大增加。同时碳酸二甲酯价格便宜，容易获得，降低了生产成本，有利于进行工业化生产。

3.本发明以碳酸二甲酯为甲基化试剂，收率较高(实施例1收率82％)，纯度较好(实施例1纯度99.83％)，操作简单，适宜工业化生产。

附图说明

图1为实施例1得到的伊曲茶碱液相谱图。

图2为实施例2得到的伊曲茶碱液相谱图。

图3为实施例3得到的伊曲茶碱液相谱图。

图4为伊曲茶碱的质谱谱图。

图5为伊曲茶碱的质谱谱图。

图6为伊曲茶碱的核磁氢谱谱图。

图7为伊曲茶碱的核磁碳谱谱图。

图8为伊曲茶碱的核磁碳谱谱图。

Claims

1.一种化合物式(I)(E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(也称伊曲茶碱)新的合成方法。

由化合物式(II)(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮与碳酸二甲酯反应，并加入了一种关键性催化剂体系，反应得到化合物式(I)，收率高达82％，且反应干净，纯度较高，成本低，绿色环保，无毒害。

2.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于使用了绿色环保的碳酸二甲酯作甲基化试剂。

3.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于使用了相转移催化剂-缚酸剂体系。其中相转移催化剂为四丁基溴化铵、3A型分子筛、4A型分子筛、5A型分子筛、10X型分子筛、13X型分子筛、NaY型分子筛、CaY型分子筛、冠醚(18-冠-6)、十六烷基三甲基溴化铵，优选NaY型分子筛。其中缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N，N-二异丙基乙胺、五甲基胍、4-二甲胺基吡啶、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选碳酸钾。

4.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于使用了溶剂为邻二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙二醇二乙醚，优选N，N-二甲基甲酰胺。

5.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于反应温度为100℃-150℃，优选120℃。

6.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于使用的(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、碳酸二甲酯的物质的量之比为1∶2-10，优选1∶6。

7.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于反应时间为0.5h-6h，优选1.5h。