CN1150160C - L-酒石酸托特罗定的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及L-酒石酸托特罗定的合成方法。本发明方法的优点是原料廉价易得。反应条件温和,操作简单,反应周期短,成品质量稳定,宜于规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及(R)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺L-酒石酸氢盐的合成方法。
背景技术
膀胱活动过度是一个普遍而又令人痛苦的问题,是影响不同年龄者正常生活的一种常见病,男性和女性都有发生,尤其是妇女和老年人,目前这种病发病率很高,据我国北京地区调查显示50岁以上男性尿失禁发生率为16.4%,18岁以上女性混合性尿失禁和急迫性尿失禁的总发生率高达40.4%,随着我国进入老年化国家行列,与其相关的膀胱过度活动症的增加将明显影响老年人的生活质量。
毒蕈碱受体拮抗剂奥昔布宁作为治疗不稳定膀胱的药物已用于临床,但有抗毒蕈碱的副作用,包括口干、眼调节困难和心率加快,常因副反应严重而导致治疗中断。
发明内容
L-酒石酸托特罗定是一种新型强效毒蕈碱受体拮抗剂,对膀胱的选择性高于唾液腺,能降低副作用。本品在效果和耐受性上均优于奥昔布宁。本品吸收迅速耐受性好,可用作长期治疗。
L-酒石酸托特罗定的合成方法已有文献报道:JonssonNilsAke等(EPO325571)报道以反式肉桂酸和对甲酚为原料,经缩合环化,双甲基化,酯的LiAlH4还原,和对甲苯磺酰化保护羟基,胺化、脱甲基、拆分成盐而得。但是此路线所用试剂锂铝氢、吡啶、对甲苯磺酰氯和三溴化硼等价格昂贵。锂铝氢在回流的乙醚中还原酯时间长、易燃爆,三溴化硼脱甲基操作要求高,难以工业化大生产。总收率约8%。Pher G.Andersson等(J.O.C.1998.63(22).8067--)报道了一条铜试剂催化的不对称合成方法,此路线不仅步骤长,试剂昂贵,而且操作非常烦琐,对设备要求高,根本无法工业生产。总收率约8.5%。
Pharmacia & upjohn公司(WO9829402)报道一条路线,也是用反式肉桂酸和对甲基酚为原料经环合,DIBAL还原羰基,Pd/c催化加成,拆分成盐而制得。此路线虽短,但是所用试剂DIBAL价贵,操作要求高,需无水和低温-20℃~-25℃下操作,Pd/c价贵,工业生产有困难。
本发明目的在于克服上述缺点,研制一条适合工业化生产的合成方法。
本发明提供了一种L-酒石酸托特罗定的合成方法。
本发明的方法是以反式肉桂酸和对甲酚为原料,经硫酸脱水环合而成6-甲基-4-苯基-3,4二氢香豆素[I],其反应溶剂可为甲苯亦可不用溶剂,反应温度范围在120-150℃;[I]经硫酸二甲酯单甲基化而成3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸[II],其反应溶剂可为与水互溶的醇类或丙酮;[II]经二氯亚砜氯化和二异丙胺胺化而成N,N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺[III];[III]经钾硼氢和一种路易氏酸,如二氯化锌或三氯化铝等在四氢呋喃,二氧六环,甲苯等溶剂中,在80-100℃条件下还原酰胺而成N,N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[IV];[IV]用>40%的氢溴酸在温度120-150℃范围内脱甲基而成N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5甲基苯基)-3-苯基丙胺[V];[V]和L-酒石酸在醇类或含5-10%水的醇中拆分成盐最后精制而得L-酒石酸托特罗定。见反应式如下:
本发明原料价廉易得,操作简单,反应周期短,不需特殊设备,三废较少,成本大大下降,总收率>11%。成品质量稳定适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例一
6-甲基-4-苯基-3,4二氢香豆素[I]的制备
肉桂酸(74g,0.5mol),对甲基酚(54g,0.5mol),浓硫酸(20ml)混和,加热到120-125℃,搅拌1小时,TLC(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)显示原料反应完全后,冷却至室温,反应物用乙酸乙酯(250ml×2)提取,有机层水洗,无水Na2SO4干燥后蒸去乙酸乙酯得[I]108g,收率90.8%。mp:83~86℃,无需纯化直接投下步反应。
实施例二
3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸[II]的制备[I](71.4g,0.3mol)溶于10%NaOH溶液(480ml)中,室温下滴加(CH3)2SO4(94.5g,0.75mol),并剧烈搅拌,等溶液变清后,于80℃加热0.5小时,TLC(同上),冷却,用盐酸酸化,干燥后得乳白色固体[II]68.5g(85%收率),mp=133~135℃,无需纯化直接投下步反应。
实施例三
N,N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺[III]的制备。
[II](13.5g,0.05mol)和SOCl2(50ml)混和,加热回流搅拌3小时,蒸去过量SOCl2,得棕色酰氯,所得酰氯溶于二氯甲烷(50ml)中,0℃下滴加到二异丙胺(20.2g,0.20mol)的100ml二氯甲烷溶液中,搅拌2-4小时,TLC(同上),蒸去溶剂后,投入冰水中,滤出固体,水洗后干燥,得浅黄色固体[III]14g,收率79%。
实施例四
N,N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[IV]的制备。
化合物III(13.6g,0.04mol)溶于四氢呋喃50ml中,投入到KBH49g(0.16mol)和ZnCl2(11.8g,0.08mol)的甲苯150ml中,缓慢升温至回流,搅拌反应1.5-2小时,冷却至25℃,过滤,用少量四氢呋喃洗,合并滤液,蒸干溶剂,加水(100ml)和EtOAc(100ml),分出有机层,水洗,饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥后蒸EtOAc,得化合物[IV]11.1g,收率82%。
实施例五
N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[V]的制备。
将上步所得[IV](10.8g,0.032mol)溶于氢溴酸(100ml)中,回流搅拌3小时,TLC(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺=1∶4∶0.5),显示脱甲基完全后,冷却至室温,过滤,滤饼用少量水洗,干燥得浅黄色固体,所得浅黄色固体加入乙醇50ml回流0.5小时,冷却至0℃,过滤得白色粉末,TLC显示一个斑点,如果不纯应用乙醇再处理一次,用饱和Na2CO3溶液溶解固体,乙酸乙酯100ml×2提取,乙酸乙酯层水洗,饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥,蒸去乙酸乙酯得粘稠油状物[V]8.4g,收率81%。
实施例六
L-酒石酸托特罗定的制备
消旋的胺[V](48.8g,0.15mol)热溶于95%乙醇(500ml),加入L-酒石酸(22.5g,0.15mol)的热乙醇(500ml)溶液,自然冷却至室温,放置在+4℃冰箱中过夜,过滤,滤饼用少量乙醇洗,干燥得白色针状晶体L-酒石酸托特罗定32.98g,收率46.2%。
实施例七
精制方法
L-酒石酸托特罗定35g,加乙醇1000ml热溶后,缓慢冷却至+4℃,放置冰箱中过夜,滤出固体,按此法再重结晶一次即得精制品22g(收率65%),mp=207-209℃(熔融分解)
1、元素分析
C26H37NO7 C H N
计算值(%) 65.66 7.84 2.95
实验值(%) 65.60 65.91 7.93 7.95 2.92 2.91
2、红外光谱(波数Cm-1 KBr压电)
3573、3374、3154Cm-1 γ-OH
2947、2900Cm-1 γ-CH3,-CH2
2498Cm-1 γ-N+H
1705Cm-1 γC=0
1596、1510Cm-1 γAr-H
1267Cm-1 δ-OH
1174Cm-1 δC-O
817Cm-1 δC-H,三取代苯
709、757Cm-1 δC-H,单取代苯
3、紫外吸收光谱(HP 8452,200-800nm)
溶液:用甲醇制成每ml含L-酒石酸托特罗定6.40ug
测试:λmax=284nm ε=3.49×103(苯环B带吸收)
4、核磁共振谱
(1)1HNMR谱(AM-400,DMSO-d6,δ值:PPm)
1.078(m 12 C
H 3二异丙胺基)
2.163(s 3 C
H 3苯环上的)
2.333(m 2 C
H 2CH2N[CH(CH3)2])
2.744(m 2 CH2C
H 2N[CH(CH3)2])
3.434(m 2 N[C
H(CH3)2]2)
4.022(s 2酒石酸羟基氢)
2.745(4.302(m 1 C
HCH2(CH3)N[CH(CH3)2])
6.682
6.683
7.002
(d、d、s、m、m 2、1、1、1、4苯环上氢)
7.160
7.242-7.3
5、质谱(Vazian MA 122,EI 70ev,扫描范围40-385)
m/e:325(为托特罗定碱基M+)
6、差示热谱(PERKIN-ELMER Thermal Analysis systerm-7
10℃/min,50-220℃)
Onset:208.775℃
7、比旋度(PERKIN-ELMER 241 MC)
条件:Hg灯,测试波长:546nm温度:25℃
浓度:0.471g/100ml
[d]546 25=+36.5°
8、纯度:HPLC(色谱柱C18250×4.6mm,流动相∶甲醇∶(500ml水+3ml
磷酸,用乙二胺调节PH=7.2)=72∶28流速1ml/min,柱温
40℃)
有关物质<0.1%
含量>99.0%
Claims (5)
1、一种L-酒石酸托特罗定(R)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺L-酒石酸氢盐的合成方法,其特征在于该方法是以反式肉桂酸和对甲酚为原料,经硫酸脱水环合而成6-甲基-4-苯基-3,4二氢香豆素[I],其反应溶剂可为甲苯亦可不用溶剂,反应温度范围在120-150℃;[I]经硫酸二甲酯单甲基化而成3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸[II],其反应溶剂可为与水互溶的醇类或丙酮;[II]经二氯亚砜氯化和二异丙胺胺化而成N,N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺[III];[III]经钾硼氢和一种路易氏酸,如二氯化锌或三氯化铝等在四氢呋喃,二氧六环,甲苯等溶剂中,在80-100℃条件下还原酰胺而成N,N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺[IV];[IV]用>40%的氢溴酸在温度120-150℃范围内脱甲基而成N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5甲基苯基)-3-苯基丙胺[V];[V]和L-酒石酸在醇类或含5-10%水的醇中拆分成盐最后精制而得L-酒石酸托特罗定,
2、根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法,其特征在于关键中间体化合物II的制备是在可与互溶的醇类或丙酮溶剂中进行的。
3、根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法,其特征在于化合物IV的制备是III经钾硼氢和一种路易氏酸,如二氯化锌或三氯化铝等在四氢呋喃,二氧六环,甲苯等溶剂中,在80-100℃条件下还原而成。
4、根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法其特征在于用[IV]在>40%的氢溴酸中,在温度120-150℃范围内脱甲基而成。
5、根据权利要求1所述的L-酒石酸托特罗定的合成方法其特征在于用[V]和L-酒石酸在醇类或含5-10%水的醇中拆分成盐最后精制而得L-酒石酸托特罗定。
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