CN102516098B - 酒石酸托特罗定制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种酒石酸托特罗定的新的拆分和精制方法，采用乙醇-甲醇-水三元混和溶剂来作为成盐和重结晶的溶剂体系，使得溶剂的使用量少，重结晶次数少，同时产品收率高、质量好，从而降低成本，简化生产工艺步骤，并减少对环境的污染。

Description

酒石酸托特罗定制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种新的酒石酸托特罗定的制备方法，具体地说涉及一种酒石酸托特罗定的新的拆分和精制方法。
背景技术
酒石酸托特罗定(Tolterodine L-tartrate)，化学名：(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲苯基)-3-苯丙胺，L(+)-酒石酸盐，用于治疗由膀胱刺激而引起的小便失禁、尿频和尿急等症状。白色结晶粉末；无臭，味苦。在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙酸中微溶，在丙酮中极微溶，氯仿和乙醚中几乎不溶。熔点205-210℃(熔融时分解)。比旋度+28～+30°，结构式如下式I：
其中托特罗定为R-构型的单一光学异构体。
现有技术中酒石酸托特罗定的制备方法，一般是先制备消旋托特罗定碱，即R-和S-构型的混合物，然后在溶剂中与L(+)-酒石酸反应进行拆分，生成R-托特罗定L(+)-酒石酸盐从溶剂中沉淀出来，分离后再进一步重结晶精制，除去残留的S-托特罗定L(+)-酒石酸盐，从而得到纯的R-托特罗定L(+)-酒石酸盐(式I化合物)。
现有技术中所公开的成盐拆分和重结晶精制的操作，一般都是在无水乙醇或含水乙醇(例如95％乙醇)中进行，并且溶剂的用量很大。
US5922914，Example4，托特罗定碱溶于3倍(V/W，下同)乙醇后加热到60-70℃，L(+)-酒石酸溶于10倍乙醇后分批加入，加完1小时后再冷到0℃保温1小时，析出固体，过滤，用2倍量乙醇洗两次，减压干燥得粗品。粗品136g用5.44L乙醇(约40倍体积)来重结晶精制，过滤，然后用2倍量乙醇洗两次；重结晶两次后得到81.0g成品，m.p.210-211℃，旋光[a]D 25(1％，甲醇)＝27.4°。
EP1927585中，L(+)-酒石酸溶于10倍乙醇，42g托特罗定碱溶于3倍乙醇，反应得到31.08g粗品，用1200ml乙醇(约40倍)重结晶一次得到27.51g，再1200ml乙醇(约40倍)重复重结晶一次得到22.23g。同一专利中另一方法，48.8g托特罗定碱溶于10倍95％乙醇中，22.5g L(+)-酒石酸溶于20倍95％乙醇中，反应得到34.3g粗品，40倍乙醇重结晶二次得到21.8g。
袁哲东等，中国医药工业杂志，2005年36卷第9期P521-522，《L-酒石酸托特罗定的合成》一文中，重复上述EP1927585的后一方法，将托特罗定碱(48.8g 0.15mol)和L-酒石酸(22.5g 0.15mol)热溶于95％乙醇(500ml)，冷至室温后于冰箱静置过夜过滤滤饼用少量乙醇洗干燥得白色针状粗品(33g 46.2％)。取粗品(35g)热溶于乙醇(1L)缓慢冷至4℃后于冰箱静置过夜，过滤，滤饼同法再重结晶一次得1纯品(22g精制率63％)，总收率12％，mp207-209℃(分解)[α]25 54635-37(c 5MeOH)(文献[EP 325571][α]25 54636.0)纯度99％，ee大于99％(HPLC法)，元素分析IR、MS、NMR等确证结构。
CN101102995，实施例5中，托特罗定碱和L-酒石酸在乙醇中成盐，无水乙醇重结晶，100g托特罗定氢溴酸盐最后得到41.8g成品，HPLC表明纯度99.97％，但是异构体含量未知。
CN1379018，实施例6中，托特罗定碱和L-酒石酸在95％乙醇中成盐，成盐粗品46.2％的收率；用30倍乙醇重结晶两次，收率65％，mp 207-209℃。
CN101124197，提到成盐可以在甲醇中进行，但是无实施例，实施例都是用的乙醇。
中国专利申请200410058502的实施例4中使用了甲醇进行成盐，具体操作如下：
将消旋体N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基胺(350g，1.07mol)，加入无水甲醇980mL，与L(+)-酒石酸240g的1600mL无水甲醇混和后于0℃放置过夜析晶，过滤，无水甲醇洗涤，得酒石酸托特罗定(183g，38.1％)，m.p.207-208℃，[a]D 25(1％，甲醇)＝27.4，收率、熔点和旋光值都偏低。
上述现有技术，无论使用无水乙醇或者含水乙醇(文献中使用的是95％乙醇)进行成盐和重结晶，由于R-托特罗定L(+)-酒石酸盐在上述溶剂中溶解度很小，因而需要的溶剂量均较大，成盐和重结晶均需要30-40倍体积的溶剂，并且一般要重结晶两次才能合格，如果成盐时缩小溶剂用量，会导致异构体析出过多，即使重结晶两次也不能合格，因而采用无水乙醇或者95％乙醇，溶剂消耗量相当惊人，不仅增加了生产成本，而且带来更大的环境污染。中国专利申请200410058502中使用了无水甲醇来代替乙醇，尽管溶剂体积大为缩小(约4.4倍)，但是由于R-托特罗定L(+)-酒石酸盐在甲醇中的溶解度较大，因而即使成盐时使用的溶剂体积已经很小了，但是析出的结晶的量并不多，该文献中成盐一步收率只有38.1％，而且产物的质量也不好，熔点和旋光值都偏低，需要再重结晶精制一次才能合格，综合来看收率就更低了。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明要解决的技术问题是：寻找一种新的成盐和重结晶的溶剂体系，使得溶剂的使用量最少，重结晶次数更少，同时产品收率更高、质量更好，从而降低成本，简化生产工艺步骤，并减少对环境的污染。
为解决上述问题，本发明人在成盐和重结晶所用溶剂的选择上进行了大量的工作，意外地发现，使用特定比例范围的乙醇-甲醇-水三元混和溶剂，可以在缩小溶剂比例的同时，保证良好的收率和质量。
为此，本发明提供了一种新的酒石酸托特罗定制备方法，包含如下步骤：
1)成盐：托特罗定消旋碱和L-酒石酸在乙醇-甲醇-水三元混和溶剂中反应成盐，加热回流至全溶，再回流保温40min，冷却到0℃，保温3小时，过滤，烘干得粗品；
2)重结晶：在乙醇-甲醇-水三元混和溶剂中加入粗品，加热回流全部溶解，加入活性炭，加热，保温回流60min，热过滤，冷却到0～5℃，保温2小时，过滤，烘干得成品。
上述乙醇-甲醇-水三元混和溶剂的用量和比例范围为：
成盐：托特罗定消旋碱∶乙醇∶甲醇∶水＝1.0∶2.0～3.8∶1.0～1.9∶0.75～1.5；
重结晶：L-酒石酸托特罗定粗品∶乙醇∶甲醇∶水＝1.0∶2.0～2.7∶1.0～1.35∶1.0～1.2。
实验结果表明，在上述范围内，当溶剂用量较小时，产物收率较高，但是产物的旋光度稍低；溶剂用量较大时，产物收率稍低，但是产物的旋光度较高，综合考虑，乙醇-甲醇-水三元混和溶剂的优选如下比例范围：
成盐：托特罗定消旋碱∶乙醇∶甲醇∶水＝1.0∶2.3～2.6∶1.1～1.3∶1.0～1.2，最优选为1.0∶2.4∶1.2∶1.1。
重结晶：L-酒石酸托特罗定粗品∶乙醇∶甲醇∶水＝1.0∶2.2～2.4∶1.1～1.2∶1.0～1.05，最优选为1.0∶2.36∶1.18∶1.0。
以上比例均为重量比。
我们研究表明，采用本发明的溶剂体系，成盐和重结晶的溶剂体积一般可以减少到物料的3-5倍，且大约四分之一的部分是水，大大降低了成本；成盐后的粗品质量较好，重结晶一次即可合格。
采用上述比例的乙醇-甲醇-水三元混和溶剂，经过成盐和重结晶之后得到的产物，不仅收率高，而且质量好，熔点、旋光度、纯度、含量都比现有技术更高。该工艺已经在本公司的工业化生产中成熟使用5年，成本低、质量好、三废少，获得良好的经济效益和社会效益。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，用于说明本发明的技术方案，但不应对本发明的保护范围做限制。
实施例一至八：成盐
将无水乙醇、甲醇、去离子水加入到1000L反应瓶中，搅拌下再加入L-酒石酸，搅拌加热，使其完全溶解，再加入托特罗定外消旋游离碱，加热回流至全溶，再回流保温40min，冷却到0℃，保温3小时，过滤，烘干得粗品。具体投料量和结果见表1：
表1实施例一至八成盐反应的投料量及结果
Figure BSA00000631749700041
实施例九、成盐(工业规模)
将托特罗定外消旋游离碱79.5kg加入到100kg无水乙醇中，加入到1000L反应釜中，搅拌使其完全溶解，得到托特罗定外消旋游离碱溶液，备用；
将90kg无水乙醇，95kg甲醇，87.5kg去离子水加入到500L反应釜中，搅拌下再加入L-酒石酸38.6kg，搅拌，使酒石酸完全溶解，得到酒石酸溶液，备用；
搅拌下将酒石酸溶液抽入到托特罗定外消旋游离碱溶液的反应釜中，有固体析出，加热回流至析出的固体再次完全溶解，再回流保温40min，冷却到0℃，保温3小时，甩滤，得固体湿重约57.6kg，烘干得粗品53.2kg，收率：45.8％，旋光[a]D 25＝21.8°(1％，甲醇)，熔点189.3～192.1℃。
实施例十、重结晶
将400g无水乙醇，200g甲醇，200g去离子水加入到1000mL反应瓶中，搅拌下再加入实施例9得到的L-酒石酸托特罗定粗品200g，搅拌加热，使其完全溶解，再加入4.0g活性炭，保温回流60min，热过滤，冷却到0～5℃，保温2小时，过滤，得固体湿重约193.5g，烘干得170.6g。精制收率：85.3％，总收率(从托特罗定外消旋游离碱开始计)：39.1％。Mp：205.8～207.3℃；[a]D 25(1％，甲醇)＝27.5°。按照国家药品标准WS1-(X-181)-2003Z检测，Hplc纯度：99.87％，含量：100.3％。
实施例十一至十六：重结晶
具体操作同实施例十，投料量以及检测结果见表2。
表2施例十一至十六重结晶具体投料量及检测结果
旋光均为[a]D 25(1％，甲醇)。Hplc纯度和含量按照国家药品标准WS1-(X-181)-2003Z检测。
实施例十七、重结晶(工业规模)
将121.5kg无水乙醇，60.5g甲醇，51.4g去离子水加入到500L反应釜中，搅拌下再加入实施例9得到的L-酒石酸托特罗定粗品51.4kg，搅拌加热，使其完全溶解，再加入1kg活性炭，保温回流60min，热过滤，冷却到0～5℃，保温2小时，甩滤，得固体湿重约44.8kg，烘干得40.3kg。精制收率：78.4％，总收率(从游离碱开始计)：35.9％。M.P.210.1～210.9℃；[a]D 25(1％，甲醇)＝29.2°，Hplc纯度：99.93％，含量：99.8％。

Claims (3)

1.一种L-酒石酸托特罗定的制备方法，其特征是包含如下步骤：
1)成盐：托特罗定碱和L-酒石酸在乙醇-甲醇-水三元混和溶剂中反应成盐，加热回流至全溶，再回流保温40min，冷却到0℃，保温3hr，过滤，烘干得粗品；
2)重结晶：在乙醇-甲醇-水三元混和溶剂中加入粗品，加热回流全部溶解，加入活性炭，加热，保温回流60min，热过滤，冷却到0～5℃，保温2hr，过滤，烘干得成品；
上述步骤中所述乙醇-甲醇-水三元混和溶剂的用量和比例范围为：
1)成盐：托特罗定消旋碱：乙醇：甲醇：水=1.0：2.0～3.8：1.0～1.9：0.75～1.5；
2)重结晶：L-酒石酸托特罗定粗品：乙醇：甲醇：水=1.0：2.0～2.7：1.0～1.35：1.0～1.2；
所述比例均为重量比。
2.如权利要求1所述L-酒石酸托特罗定的制备方法，其特征为所述各步骤中乙醇-甲醇-水三元混和溶剂的用量和比例范围为：
1)成盐：托特罗定消旋碱：乙醇：甲醇：水=1.0：2.3～2.6：1.1～1.3：1.0～1.2；
2)重结晶：L-酒石酸托特罗定粗品：乙醇：甲醇：水=1.0：2.2～2.4：1.1～1.2：1.0～1.05；
所述比例均为重量比。
3.如权利要求1所述L-酒石酸托特罗定的制备方法，其特征为所述各步骤中乙醇-甲醇-水三元混和溶剂的用量和比例范围为：
1)成盐：托特罗定消旋碱：乙醇：甲醇：水=1.0：2.4：1.2：1.1；
2)重结晶：L-酒石酸托特罗定粗品：乙醇：甲醇：水=1.0：2.36：1.18：1.0；
所述比例均为重量比。
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CN1150160C (zh) * 2002-04-29 2004-05-19 上海医药工业研究院 L－酒石酸托特罗定的合成方法
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