CN101245021A - 1-〔2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1－〔2－胺基－1－(4－甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐的合成方法，包括1－〔氰基(4－甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成和1－〔氰基(4－甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐步骤，所说的1－〔氰基(4－甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成方法如下步骤：将对甲氧基苯乙腈和环己酮加入碱性物质、异丙醇和水的混合溶剂中，在0～20℃反应，反应液加入酸性物质至pH为6.0～7.0，然后从反应产物中收集1－〔氰基(4－甲氧基苯基)甲基〕环己醇；碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。本发明的方法，以水和异丙醇为溶媒体系，在接近常温条件下合成目标产物，收率高，质量好，便于工业化实施。
Description
技术领域
本发明涉及1-〔2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐的合成方法。
背景技术
1-〔2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐是合成抗忧郁症药物文拉法新的主要中间体，主要包括：腈醇合成和腈醇还原成盐两步，已经有许多国内外专利报道了1-〔2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐的制备方法，如：
美国专利4.535.186以丁基锂为合成介质，在-70℃条件下，将对甲氧基苯乙腈与环己酮反应，制成1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇。其所存在的一个显著缺陷是，丁基锂是一种易燃易爆物质，且价格昂贵，合成条件苛刻；
中国专利CN1225356：以甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠等物质取代丁基锂来合成1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇，收率仅为70％；同时，合成条件要求高，温度为0-5℃，一步结晶质量差。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种1-〔2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成和1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐步骤，其特征在于，所说的1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成方法如下步骤：
将对甲氧基苯乙腈和环己酮加入碱性物质、异丙醇和水的混合溶剂中，在0～20℃，优选10℃的条件下，反应8～16小时，反应液在0～5℃，优选0℃下加入酸性物质至pH为6.0～7.0，优选6.5，然后从反应产物中收集1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇；
所说的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠；
所说的酸性物质选自盐酸、硫酸、甲酸或乙酸；
碱性物质在混合溶剂中的含量为0.05～0.1g/ml；
混合溶剂中，异丙醇和水的体积比例为：异丙醇∶水＝1∶1.0～5；
所说的1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐可以采用文献公开的方法，本发明不再赘述。
采用本发明的方法，收率可达到89％以上。
由上述公开的技术方案可见，本发明的方法，以水和异丙醇为溶媒体系，在接近常温条件下合成目标产物，收率高，质量好，便于工业化实施。
具体实施方式
实施例1
1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇合成：
将1gNaOH溶于5ml异丙醇和10ml水的混合溶剂中，加入3.7g的对甲氧基苯乙腈和2.9g的环己酮，在10℃条件下，搅拌反应12小时。反应液在冰水浴下滴加重量浓度为15％的HCl，至PH为6.5，搅拌10分钟，过滤，滤饼用水洗涤抽干，85℃真空干燥，得1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇5.5g，收率89％。
1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐：
在16ml的四氢呋喃中投入三氯化铝2g、硼氢钾2g、1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇4.9g，回流反应6小时，还原完全，回收四氢呋喃，加入甲苯20ml溶解，冷却后，向甲苯溶液加入10ml的水，然后加入5％NaOH水溶液30ml，搅拌分层。甲苯层分别用10％NaOH溶液洗涤一次，水洗涤一次，用20％HCL洗涤一次。在甲苯液中加入重量浓度为30％的HCl-乙醇溶液6ml，30℃酸解20小时至反应完成，分离甲苯层，用20％HCL洗涤甲苯层，合并HCL溶液，置冰浴，用30％的NaOH调PH为12-13，加入甲苯10ml，萃取，甲苯液共沸脱水，冷却后加由1.5ml乙酸、35ml甲苯组成的混合液，结晶析出。得目标产物1-〔2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐4.8g，收率78.9％。
实施例2
1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇合成：
将1.2g甲醇钠溶于5ml异丙醇和10ml水的混合溶剂中，加入3.7g的对甲氧基苯乙腈和2.9g的环己酮，在15℃条件下，搅拌反应8小时。反应液在0℃下滴加重量浓度为15％的盐酸，至PH为6.5，搅拌10分钟，过滤，滤饼用水洗涤抽干，85℃真空干燥，得1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇5.6g，收率89％。
1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐的方法同实施例1。收率为78.9％。
实施例3
1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇合成：
将10g氢氧化钾溶于4ml异丙醇和10ml水的混合溶剂中，加入3.7g的对甲氧基苯乙腈和2.9g的环己酮，在6℃条件下，搅拌反应14小时。反应液在0℃下滴加重量浓度为15％的甲酸，至PH为6.1，搅拌10分钟，过滤，滤饼用水洗涤抽干，85℃真空干燥，得1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇5.5g，收率89％。
1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐的方法同实施例1。收率为78.9％。
Claims (5)
1. 一种1-〔2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基〕环己醇醋酸盐的合成方法，包括1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成和1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇还原成盐步骤，其特征在于，所说的1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇的合成方法如下步骤：将对甲氧基苯乙腈和环己酮加入碱性物质、异丙醇和水的混合溶剂中，在0～20℃，反应8～16小时，反应液加入酸性物质至pH为6.0～7.0，然后从反应产物中收集1-〔氰基(4-甲氧基苯基)甲基〕环己醇；
所说的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为10℃。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应液在0～5℃加入酸性物质至pH为6.5。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，碱性物质在混合溶剂中的含量为0.05～0.1g/ml。
5. 根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，混合溶剂中，异丙醇和水的体积比例为：异丙醇∶水＝1∶1～5。
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