CN102702103A - 一种2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓的制备方法 - Google Patents

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张仁延
丁炬平
余强
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Abstract

本发明公开了一种2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓的制备方法，由1-四氢萘酮经与羟胺成肟，多聚磷酸扩环，铝锂氢还原，得目标物2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓，针对已有技术不足，本发明主要针对已有工艺路线改进，摸索条件，使每步反应操作简单、方便，以适应工业化生产。

Description

一种2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的中间体。
背景技术
2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓是一种无色液体，是一种医药生物化工中间体。
1-四氢萘酮经与羟胺成肟，多聚磷酸扩环，铝锂氢还原，得目标物2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓。
发明内容
针对已有技术不足，本发明主要针对已有工艺路线改进，摸索条件，使每步反应操作简单、方便，以适应工业化生产。 
本发明提供式（1）化合物                                                。
本发明还提供由式（4）化合物
Figure 327398DEST_PATH_IMAGE002
还原制备式（1）化合物的方法
该方法由式（4）化合物通过铝锂氢氢化，溶剂包括但不限于乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯，温度-10~120度，优选40~80度，反应时间8~24小时。优选10~15小时。 
本发明提供由式（3）化合物
Figure 781382DEST_PATH_IMAGE003
制备式（4）化合物的方法    
该方法通过式（3）化合物与多聚磷酸扩环反应，所用溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、苯、甲苯、二甲苯，反应温度40~180度，优选70~160度，反应时间2~12小时，优选5-8小时。
本发明提供由式（2）化合物
Figure 980282DEST_PATH_IMAGE004
制备式（3）化合物的方法
该方法通过式（2）化合物与盐酸羟胺的反应溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇，所用碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，反应时间4~48小时，优选15-24小时。
具体实施方式
实施例1
将式（2）化合物和MeOH加到反应瓶中,再将盐酸羟胺用水溶解,用碳酸钠调PH到8,滴加到反应瓶中,室温搅拌过夜TLC检测到反应完全.直接过滤得504g式（3）化合物。
实施例2
将250g式（3）化合物和CH2Cl2加到反应瓶中,溶解加多聚磷酸,加完升温70度蒸出溶剂,溶剂蒸完,温度会剧烈上升,人不能离开,温度会升到140度左右,提起反应瓶,TLC检测,反应完全.冷却，水处理,过滤.得到250g式（4）化合物。
实施例3
先把反应瓶干燥,氮气保护,投入铝锂氢,冷却至-10度,开始滴加干燥的THF,加完撤掉冷却,再用THF溶解式（4）化合物,滴加到反应瓶中,加完加热到60度,搅拌过夜。水处理, ,加入乙酸乙酯,搅拌半小时,过滤,滤液用无水硫酸钠干燥,浓缩得油状物,柱层析,得180g式（1）化合物。

Claims (4)

1.2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓的制备方法，将盐酸羟胺溶于水，用碳酸钠处理，加到1-四氢萘酮的甲醇溶液中，室温搅拌过夜，处理得化合物3,4-二氢-1(2H)-萘酮肟，将化合物3,4-二氢-1(2H)-萘酮肟溶于二氯甲烷，加入多聚磷酸，搅拌下缓慢升温蒸去全部二氯甲烷，冷却，加水，抽滤获得化合物1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮，反应瓶干燥，氮气保护下，加入铝锂氢，冷却，加入四氢呋喃，化合物1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮溶于四氢呋喃，滴加至反应瓶中，升温，搅拌过夜，冷却，用水和乙酸乙酯处理，有机层通 通过无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得化合物2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓。
2.如权利要求1所诉2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓的制备方法，其特征在于：第一步1-四氢萘酮与盐酸羟胺的反应溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇，所用碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，反应时间4~48小时。
3.如权利要求1所诉2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓的制备方法，其特征在于：第二步化合物3,4-二氢-1(2H)-萘酮肟与多聚磷酸扩环反应，所用溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、苯、甲苯、二甲苯，反应温度40~180度，反应时间2~12小时。
4.如权利要求1所诉2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓的制备方法，其特征在于：第三步化合物1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮通过铝锂氢氢化，溶剂包括但不限于乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯，温度-10~120度，反应时间8~24小时。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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