CN111018928B - 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种天麻素半水合物的合成方法。所述天麻素半水合物的合成方法，包括：在碱、相转移催化剂、水及有机溶剂的存在下，2‑溴‑α‑D‑葡萄糖四乙酸酯与4‑羟甲基苯酚反应，即得。所述合成方法的反应路线合理，且操作方法简单易行，天麻素半水合物收率高，纯度高，成本合理，更有利于天麻素半水合物工业化生产。

Description

一种天麻素半水合物的合成方法及其应用

技术领域

本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种天麻素半水合物的合成方法及其应用。

背景技术

天麻素半水合物(Gastrodin)，为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷半水合物，分子式为(C₁₃H₁₈O₇)〃1/2H₂O，分子量为295.38。本品为白色结晶性粉末，结构如下式 ：

1980年周俊等人首次完成天麻素的化学合成[周军，杨雁宾，杨崇仁。天麻的化学研究Ⅱ，化学学报，1980,32(2)，162-166]。该合成路线使用了毒性较大的红磷和溴素，存在严重的三废处理问题，且总收率较低(24％左右)。

1984年庞其捷等人报道了天麻素合成工艺的改进方法[庞其捷，钟裕国。天麻素合成方法的改进，中国医药工业杂志，1984(3)，3-4]，该方法将硼氢化钾还原改为了Raney镍催化加氢。该方法收率有所提高(31％左右)，但是引入了重金属的问题，不利于环保。

中国专利(CN102516329B)《天麻素合成方法》公开了一种由无水葡萄糖经过乙酰化、溴代、取代、还原和水解共5步反应得到天麻素的方法。该方法收率较低(33.3％)，且使用重金属镍，不利于工业化生产。

中国专利(CN103804438B)《一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法》公开了由4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(简称四乙酰)经过硼氢化钾还原，再脱去乙酰基得到天麻素的方法，该方法操作简便，收率较高(80％左右)，但原料四乙酰价格较贵，成本较高。

中国专利(CN102977161B)《一种化学合成天麻素的方法》公开了五乙酰-β-D-葡萄糖在路易斯酸催化下与对甲基苯酚缩合，然后经过溴代、取代和水解得到天麻素的方法。该方法收率不高(41％左右)，路线较长，不利于工业化生产。

中国专利(CN104072549B)《天麻素的生产工艺》公开了由五乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷与对羟基苯甲醇乙酸酯在路易斯酸催化下缩合，再脱水制备天麻素的工艺；但该工艺收率不高(44.1％)。

中国专利(CN106279311B)《一种4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷合成方法》中公开了五乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷在路易斯酸催化下与对甲基苯酚缩合，然后经过氧化、水解和还原合成天麻素的方法，该方法用到了硝酸铈铵，成本较高，有重金属生成，不利于工业化生产。

中国专利(CN106905388A)《一种天麻素的合成方法》公开了4- 甲酰苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(简称四乙酰)经过还原、上乙酰基及水解的方法得到天麻素的方法，该方法与专利 CN103804438B中方法无本质区别，还延长了反应路线，导致收率较低。

发明内容

为了克服上述技术问题，本发明提供一种天麻素半水合物的合成方法。所述合成方法的反应路线合理，且操作方法简单易行，天麻素半水合物收率高，纯度高，成本合理，更有利于天麻素半水合物工业化生产。

所述天麻素半水合物的合成方法，包括：在碱、相转移催化剂、水及有机溶剂的存在下，2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯与4-羟甲基苯酚反应，即得。

其合成路线如下：

本发明以2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯(以下简称四乙酸酯)和4- 羟甲基苯酚为生产原料合成得到天麻素半水合物，所述合成方法具有如下优势：1)合成路线合理，仅需2步反应即可得到成品，而现有合成方法至少要3步以上反应；2)产物纯度高、收率高，所得中间体的纯度可以达到95％以上；3)操作方法简单易行、反应条件温和、原料易得，成本更低，更有利于工业化生产。

根据本发明的一些实施例，所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯与4- 羟甲基苯酚的摩尔比为1：(1.1-1.9)；优选1：1.3。研究表明，当4- 羟甲基苯酚相对过量一些，更有利于反应的充分进行。

根据本发明的一些实施例，所述碱选自NaOH和/或KOH。其中，所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯与所述碱的摩尔比为(1.2-2.0)：1；优选1.4：1。

根据本发明的一些实施例，所述相转移催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵或四丁基溴化铵中的一种或多种，优选四丁基溴化铵；研究中发现，四丁基溴化铵的催化效果最好，所得产品纯度最高，收率最高。其中，所述相转移催化剂与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的摩尔比为(0.05-0.2)：1；优选0.1:1。

根据本发明的一些实施例，所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一种；优选二氯甲烷。研究表明，二氯甲烷较其他溶剂而言，使用更安全且反应收率更高。其中，所述有机溶剂与所述2-溴-α-D- 葡萄糖四乙酸酯的体积质量比为(5-10)mL：1g，优选8mL：1g。

根据本发明的一些实施例，所述水与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的体积质量比(5-10)mL：1g，优选8mL：1g。

根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为15-45℃，优选 20-30℃；所述反应的时间为3-24h，优选12h。

通常情况下，上述反应所得产物还须经过重结晶得到纯度大于 99.5％的成品。具体操作为：将反应完毕的反应液，用水洗涤除去残余的碱和部分对羟甲基苯酚钠，将溶剂蒸干后，用有机溶剂打浆得到中间体天麻素半水合物粗品，粗品用有机溶剂泡洗，过滤，干燥后得天麻素半水合物精品。其中，所用有机溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合物，其中二氯甲烷与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的体积质量比为 (2-4)：1，优选3：1。乙醇与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的体积质量比为(1-2)：1，优选1.5：1。

同时，本发明还提供上述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的制备方法，包括：在醋酸的水溶液、有机溶剂的存在下，以β-D-葡萄糖五乙酸酯(以下简称五乙酸酯)为起始原料，在溴代试剂作用下反应生成2- 溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯。

合成路线如下：

根据本发明的一些实施例，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇或乙腈中的一种或几种；其中，所述有机溶剂与所述β-D-葡萄糖五乙酸酯的体积质量比为(3-5)mL：1g，优选为4mL:1g。

根据本发明的一些实施例，所述溴代试剂选自溴化氢和/或三溴化磷。其中，所用溴代试剂的加入方式为滴加或分批次加入；所述溴代试剂与所述β-D-葡萄糖五乙酸酯的摩尔比为1：(1.5-3)；优选摩尔比为1：2.0。

根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为15-45℃，优选20-30℃。

根据本发明的一些实施例，所述反应的时间为2-6h；优选4h。

通常情况下，上述反应所得产物还需要进行后处理，具体操作包括：将反应完毕的反应液，用碱水和水洗涤除去残余的酸，然后用干燥剂除去水分，将溶剂蒸干后，用有机溶剂打浆得到中间体四乙酸酯。其中，所述碱水中使用的碱为NaHCO₃、Na₂CO₃或K₂CO₃中的一种。优选NaHCO₃。所述干燥剂选自无水Na₂SO₄或无水MgSO₄；优选无水 Na₂SO₄。所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或者几种；优选乙醇。所述有机溶剂与所述β-D-葡萄糖五乙酸酯的体积质量比为(1-2):1；优选1.5:1。

本发明的有益效果如下：

本发明所述合成方法成功制备得到了纯度＞99.5％的天麻素，且路线合理，操作方法简单易行，收率高，成本合理，适于天麻素工业化生产的进一步开发。

附图说明

图1为本发明2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯¹HNMR图谱。

图2为本发明天麻素半水合物¹HNMR图谱。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

下述实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

本实施例提供一种中间体2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的制备，其合成路线如下：

具体步骤包括：

将100.0g的β-D-葡萄糖五乙酸酯加入400ml的二氯甲烷中，降温到5℃以下；

控温不超过5℃，滴入125.6g的33％氢溴酸醋酸，滴完，升温至 15～25℃搅拌6h。

TLC监测原料SM1反应完全后，将反应液加入到5℃的800mL饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min，分液。

水相用400ml的DCM萃取一次，合并有机相，用400ml水溶液洗涤。

有机相用40g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得淡黄色透明油状物。

油状物中加入200ml的乙醇，室温下搅拌20min，过滤，100ml正己烷洗涤滤饼，滤饼20℃下减压干燥3h，得白色固体98.7g，摩尔收率93.7％。

实施例2

本实施例提供一种中间体2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的制备，其合成路线如下：

具体步骤如下：

将100.0g的β-D-葡萄糖五乙酸酯加入300ml的四氢呋喃中，降温到5℃以下；

控温不超过5℃，滴入94.2g的33％氢溴酸醋酸，滴完，升温至 25～35℃搅拌4h。

TLC监测原料SM1反应完全后，将反应液加入到5℃的800mL 5％的碳酸钠水溶液中，搅拌10min，析出大量白色固体，抽滤，水洗滤饼。

滤饼中加入100mL的甲醇，室温搅拌30min，过滤，100ml正庚烷洗涤滤饼，滤饼20℃下减压干燥3h，得白色固体94.1g，摩尔收率 89.3％。

实施例3

本实施例提供一种中间体2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的制备，其合成路线如下：

具体步骤如下：

将100.0g的β-D-葡萄糖五乙酸酯加入500ml的乙醇中，降温到 5℃以下；

控温不超过5℃，滴入198.4g的33％氢溴酸醋酸，滴完，升温至 35～45℃搅拌2h。

TLC监测原料SM1反应完全后，将反应液加入到5℃的1000mL 5％碳酸钾水溶液中，搅拌10min，析出大量白色固体，抽滤，水洗滤饼。

滤饼中加入150mL的异丙醇，室温搅拌30min，过滤，100ml正己烷洗涤滤饼，滤饼20℃下减压干燥3h，得白色固体96.8g，摩尔收率 91.9％。

所得中间体2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯进行HNMR测试，如图1 所示，结果如下：

¹H-NMR(δ,CDCL3,400MHz):2.041-2.108(12H,m),4.114(1H,t), 4.281-4.357(2H,m),4.844(1H,dd,J₁＝10.0Hz,J₂＝4.0Hz),5.167(1H,t, J＝10.0Hz),5.563(1H,t,J＝10.0Hz),6.617(1H,d,J＝4.0Hz)。

实施例4

本实施例提供一种天麻素半水合物的制备，其合成路线如下：

具体步骤如下：

将9.3g氢氧化钠和3.1g四丁基溴化铵(TBAB)溶于400ml水中，在15～25℃下加入26.6g 4-羟甲基苯酚，搅拌15min使其溶解。

将80g 2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯溶解于800mL二氯甲烷中， 15～25℃搅拌下，将该二氯甲烷溶液滴加入水溶液中。滴完后，在 15～25℃下搅拌反应24h。

TLC监控PM1消失，停止反应。分液，有机相用150ml水洗涤2次，饱和氯化钠水溶液150ml洗涤1次，有机相在35℃下减压蒸馏除去溶剂得油状物，再加入120ml乙醇和240mL二氯甲烷，搅拌1h，析出大量白色固体，抽滤，50mL二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼在40℃下鼓风干燥3h，得白色固体43.7g，摩尔收率83.1％。

实施例5

本实施例提供一种天麻素半水合物的制备，其合成路线如下：

具体步骤如下：

将12.5g氢氧化钠和5.1g四丁基氟化铵(TBAF)溶于560ml水中，在25～35℃下加入36.2g 4-羟甲基苯酚，搅拌15min使其溶解。

将80g 2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯溶解于600mL氯仿中，25～35℃搅拌下，将该氯仿溶液滴加入水溶液中。滴完后，在25～35℃下搅拌反应8h。

TLC监控PM1消失，停止反应。分液，有机相用水100ml洗涤2次，饱和氯化钠水溶液100ml洗涤1次，有机相在35℃下减压蒸馏除去溶剂得油状物，再加入160ml乙醇和160mL二氯甲烷，搅拌1h，析出大量白色固体，抽滤，50mL二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼在40℃下鼓风干燥3h，得白色固体41.3g，摩尔收率78.5％。

实施例6

本实施例提供一种天麻素半水合物的制备，其合成路线如下：

具体步骤如下：

将15.6g氢氧化钠和5.4g四丁基氯化铵(TBAB)溶于800ml水中，在35～45℃下加入450.9g 4-羟甲基苯酚，搅拌15min使其溶解。

将80g 2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯溶解于800mL氯仿中，35～45℃搅拌下，将该氯仿溶液滴加入水溶液中。滴完后，在35～45℃下搅拌反应3h。

TLC监控PM1消失，停止反应。分液，有机相用水250ml洗涤2次，饱和氯化钠水溶液250ml洗涤1次，有机相在35℃下减压蒸馏除去溶剂得油状物，再加入80ml乙醇和320mL二氯甲烷，搅拌1h，析出大量白色固体，抽滤，50mL二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼在40℃下鼓风干燥3h，得白色固体46.1g，摩尔收率87.6％。

所得终产品进行HNMR测试，如图2所示，结果如下：

¹H-NMR(δ,CDCL3,400MHz):3.384-3.508(4H，m),3.718(1H，dd， J₁＝12.0Hz，J₂＝5.2Hz),3.908(1H，dd，J₁＝12.0Hz，J₂＝1.6Hz),4.555(1H， s),4.914(1H，d，J＝3.6Hz),7.096(2H，d，J＝8.4Hz),7.296(2H，d，J＝ 8.4Hz)。

对比例

CN102516329B公开了一种由无水葡萄糖经过乙酰化、溴代、取代、还原和水解共5步反应得到天麻素的方法。

其中实施例5步骤(2)-(5)为：以溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛反应，得到，得到缩合物4-甲酰苯-2’,3’,4’,6’-四乙酰-β-D- 吡喃葡萄糖；在雷尼镍或钯炭作用下，氢化，再加入醇钠或氨进行脱保护基，得到天麻素。

该实施例以溴代四乙酰葡萄糖计，天麻素的收率为 44.2％×94.2％＝41.6％。

比较可知，本发明所述天麻素的合成方法收率显著高于对比例，且对比例中使用重金属镍，不利于工业化生产。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (24)

1.一种天麻素半水合物的合成方法，其特征在于，包括：在碱、相转移催化剂、水及有机溶剂的存在下，2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯与4-羟甲基苯酚反应，即得；

所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯与4-羟甲基苯酚的摩尔比为1：(1.1-1.9)；

所述碱为NaOH和/或KOH；

所述相转移催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基氯化铵或四丁基溴化铵中的一种或多种；所述相转移催化剂与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的摩尔比为(0.05-0.2)：1。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯与4-羟甲基苯酚的摩尔比为1：1.3。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯与所述碱的摩尔比为1.4：1。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的摩尔比为0.1:1。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的体积质量比为(5-10)mL：1g。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的体积质量比为8mL：1g。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为15-45℃。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为20-30℃。

11.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为3-24h。

12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为12h。

13.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括后处理：将反应完毕的反应液，用水洗涤除去残余的碱和部分对羟甲基苯酚钠，将溶剂蒸干后，用有机溶剂打浆得到中间体天麻素半水合物粗品，粗品用有机溶剂泡洗，过滤，干燥后得天麻素半水合物精品。

14.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合物，其中二氯甲烷与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的体积质量比为(2-4)：1。

15.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，乙醇与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的体积质量比为(1-2)：1。

16.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的制备方法，包括：在醋酸的水溶液、有机溶剂的存在下，以β-D-葡萄糖五乙酸酯为起始原料，在溴代试剂作用下反应生成2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯。

17.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇或乙腈中的一种或几种；其中，所述有机溶剂与所述β-D-葡萄糖五乙酸酯的体积质量比为(3-5)：1。

18.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于，所述溴代试剂选自溴化氢和/或三溴化磷；其中，所用溴代试剂的加入方式为滴加或分批次加入；所述溴代试剂与所述β-D-葡萄糖五乙酸酯的摩尔比为1：(1.5-3)。

19.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为15-45℃。

20.根据权利要求19所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为20-30℃。

21.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为2-6h。

22.根据权利要求21所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为4h。

23.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于，所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的制备方法还包括后处理：将反应完毕的反应液，用碱水和水洗涤除去残余的酸，然后用干燥剂除去水分，将溶剂蒸干后，用有机溶剂打浆得到中间体四乙酸酯。

24.根据权利要求23所述的合成方法，其特征在于，所述碱水中使用的碱为NaHCO₃、Na₂CO₃或K₂CO₃中的一种或多种；所述干燥剂选自无水Na₂SO₄或无水MgSO₄；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或者多种；所述有机溶剂与所述β-D-葡萄糖五乙酸酯的体积质量比为(1-2):1。

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