JP2018512066A - デオキシコール酸の作製方法 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Abstract
Description
g)式1の化合物をルイス酸の存在下でメチルアクリレートと反応させて,式2の化合物を形成すること
h)式2の化合物を水素化条件下でH2と反応させて,式3の化合物を生成させること
i)式3の化合物を酸化剤と反応させて,式4の化合物を生成させること
j)式4の化合物を水素化条件下でH2と反応させて,式5の化合物を形成すること
k)式5の化合物を還元剤と反応させて,式6の化合物を形成すること
l)式6の化合物を脱保護条件に暴露してそのエステルを形成し,そして場合により適切な加水分解条件に暴露してデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩を形成すること,を含む。
(Z)-3α-ベンゾキシ-5β-プレグナ-9(11),17(20)-ジエン(1);
(E)-3α-ベンゾキシ-5β-コロ-9(11),16-ジエン-24-酸メチルエステル(2);
3α-ベンジル-5β-コロ-9(11) - アルケン-24-酸メチルエステル(3);
3β-ベンジル-5β-コロ-9(11) - エン-12-ケトン-24-カルボキシラート(4);
3α-ベンゾキシ-5β-コラン-12-ケトン-24-酸メチルエステル(5);
3α-ベンゾキシ-5β-コロ-9(11) - エン-12-ヒドロキシ-24-アシッドメチルエステル(5a);
3α-ベンゾキシ-5β-コラン-12β-ヒドロキシ-24-酸メチルエステル(5b); および
3α-ベンゾキシ-5β-コラン-12α-ヒドロキシ-24-酸メチルエステル(6)からなる群から選択される中間化合物が提供される。
この方法は:
g)式1の化合物をルイス酸の存在下でメチルアクリレートと反応させて,式2の化合物を形成すること
h)式2の化合物を水素化条件下でH2と反応させて,式3の化合物を形成すること
i)式3の化合物を酸化剤と反応させて式4の化合物を形成すること(式3の化合物(1.2%)<2%をHPLC(面積正規化法)によりモニターし,反応を止め,クエンチし、反応を処理し;その後、ピリジニウムクロロクロメートを添加し,酸化反応で式4aの化合物を形成させて式4の化合物を得る)
j)式4の化合物を水素化条件下でH2と反応させて式5の化合物を形成すること(反応を停止し,ピリジニウムクロロクロメートを添加して反応工程で形成した化合物5aおよび化合物5bをそれぞれ酸化し、かつ、得られた化合物4を水素化条件下でH2と反応を続けて化合物5を得る;このように操作を繰り返して化合物5の収率を増加させる)
k)式5の化合物を還元剤と反応させて,式6の化合物を得ること
l)式6の化合物を脱保護条件に暴露してエステルを形成し,そして場合により適切な加水分解条件に暴露してデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩を形成すること、を含む。前記の適切な加水分解条件はNaOH溶液である。
式1.3の化合物を室温でH2と反応させて,溶媒としてのN-メチルピロリドンおよび触媒としての10%Pd/Cを用いて,式1.4の化合物を形成すること、によって作製される。
ジクロロメタン(2.0L,8V)および化合物1.1(250.0g,826.5mmol)を5L三つ口フラスコに加え,撹拌し,溶解するまで加熱した。反応溶液に濃硫酸(124.0g,1240.0mmol,98%)を滴下した。反応溶液を加熱還流し,4時間撹拌し,反応を停止した。
化合物1.2(200.0g,703.3mmol),エチレングリコール(261.9g,4.22mol),p-トルエンスルホン酸一水和物(6.7g,35.2mmol)およびトルエン(2.0L,10V) を水セパレーター,コンデンサーチューブを取り付けた3L一口ボトルに入れ,撹拌し、2時間加熱還流反応させた。
2.76-2.30(m,6H),2.26-1.97(m,7H),1.87(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.35(s,3H),1.11(m,1H),0.86 s,3H)。
水素置換した加圧反応器に化合物1.3(150.0g,456.8mmol),Pd/C(15.0g,10%),N-メチルピロリドン(1.5L,10V)を入れ,室温,40〜60psi,150rpmの条件で6時間撹拌した。
化合物1.4(130.0g,393.4mmol)およびテトラヒドロフラン(1.3L,10V)を2Lの3つ口フラスコに入れ,撹拌して窒素保護下で溶解させた。-5〜5℃に冷却し,LiAl(OtBu)3H(786.8mL,786.8mmol,1.0M)を滴下して加え,室温で30分間撹拌する。7%p-トルエンスルホン酸(260mL,2V)を滴下し,室温で6時間撹拌した。水(520mL,4V)を加え,酢酸エチル(520mL,4V)を用いて抽出し,有機相を合わせた。有機相を水(520mL,4V)および飽和ブライン(390mL,3V)で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ,濾過して有機相を得た。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して粗生成物を得る。粗生成物を叩解し,室温下,アセトン:n-ヘプタン= 1:8(390mL,3V)で1時間洗浄し,20℃で排出して,化合物1.5(107.8g,収率95.0%)を得た。
化合物1.5(30.0g,104mmol),DMAP(1.22g,10mmol)およびトリエチルアミン(30.4g,300mmol)を300mLのジクロロメタンに溶解した。室温下,塩化ベンゾイル(28.1g,200mmol)を滴下した。 滴下終了後,還流するまで昇温し,10時間反応させる。 TLCが完全な反応を示すとき,反応を停止した。 反応液を室温まで冷却し,さらにジクロロメタン200mLを加えた。 反応溶液を100mLの水で1回洗浄し,有機相を2N HCl(150mL)で1回,飽和ブライン(100mL)で1回洗浄した。 減圧下で溶媒を除去して油状物を得,油状物を300mLのアセトンに溶解した。 これに50mLの水をゆっくり加え,固体を徐々に沈殿させた。0〜5℃で2〜4時間冷却し,濾過して,白色粉末固体化合物1.6(38.2g,収率95%)を得た。
窒素保護下で,臭化トリフェニルエチルホスホニウム(41.6g,112mmol)を150mLのテトラヒドロフランに溶解した。混合物懸濁液にカリウムtert-ブトキシド(12.6g,112mmol)を20〜30℃で添加し(反応溶液は橙色になった),室温で1時間攪拌した。化合物1.6(20g,51mmol)を溶解したテトラヒドロフラン溶液100mlを20分かけて滴下した。室温で2時間反応させる。 TLCは,出発物質の完全な変換を示した。反応液を氷水400mLに注いだ。メチルtert-ブチルエーテル(50mL)×2を加えて分液抽出した。有機層を飽和ブライン(40mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し,約40mLの容量を残した。 200mLのイソプロピルアルコールを添加した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。 100mLの溶媒が残っている段階で,すでに多量の固体が沈殿しており,それに20mLの水を滴下した。結晶化溶液を0〜5℃に冷却し,攪拌し,1時間結晶化させ,濾過して白色の針状結晶を得た。化合物1(17.5g,収率85%)をブロアーにより40〜50℃で乾燥させた。
粗デオキシコール酸(100g,196mmol)および10%メタノールを含むジクロロメタン溶液(1500ml,15V)を2000mlの3つ口丸底フラスコに加え,加熱撹拌して溶解させた。不溶物をろ別し,同時にジクロロメタン(2000ml)を滴下しながら加熱して蒸留を進め,滴下速度と液体蒸留速度との一致性を確保した。気相測定システムを通過するメタノール含量は2.5%〜3%であった。温度を5〜10℃に下げ,2時間撹拌し,次いで濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン(200ml,2V)で洗浄し,強制乾燥させた。HPLC(ELSD)で測定した最大単一不純物は0.1%未満であった。得られた生成物(ジクロロメタン)を水(1000ml)に加え,水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを9-10に調整した。次に,1mol / Lの塩酸を加えてpHを1-2に調整した。10〜25℃で2時間攪拌した後,濾過を行い,フィルターケーキを水(500ml)で洗浄した。次いで,フィルターケーキを60-80℃で4-8時間純水(2,000ml,20V)でパルプ化し,次いで濾過して排液した。乾燥後,純度の高いデオキシコール酸が得られた(92g,収率92%)。
Claims (8)
- (DCA)またはそのエステルまたはその薬学的に許容される塩を作製する方法であって:
c)式1.3の化合物を水素化条件下でH2と反応させて,式1.4の化合物を形成すること
d)式1.4の化合物をカルボニル還元および脱保護に付して,式1.5の化合物を得ること
e)式1.5の化合物を塩化ベンゾイルと反応させて,式1.6の化合物を形成すること
f)式1.6の化合物をオレフィン生成条件の下でジカルベン移動試薬と反応させて式1の化合物を形成すること
g)式1の化合物をルイス酸の存在下でメチルアクリレートと反応させて式2の化合物を形成すること
h)式2の化合物を水素化条件下でH2と反応させて,式3の化合物を形成すること
i)式3の化合物を酸化剤と反応させて式4の化合物を形成すること
j)式4の化合物を水素化条件下でH2と反応させて式5の化合物を形成すること
k)式5の化合物を還元剤と反応させて,式6の化合物を形成すること
l)式6の化合物を脱保護条件に暴露してエステルを形成し,そして場合により適切な加水分解条件に暴露してデオキシコール酸またはその薬学的に許容される塩を形成すること、
を含む方法。 - c)における水素化条件が,触媒としてのPd/Cおよび溶媒としてのN-メチルピロリドンである,請求項1に記載の方法。
- d)におけるカルボニル還元および脱保護の条件が,化合物1.5をテトラヒドロフランに溶解し,-5〜5℃でLiAl(OtBu)3Hを滴下し,室温で撹拌し,次いでp-トルエンスルホン酸を滴下して添加することである,請求項1に記載の方法。
- f)におけるジカルベン移動試薬がPh3PCH2CH3Br,KOtBuであり;g)におけるルイス酸はEtAlCl2であり;h)における水素添加条件は触媒としてPd/CまたはPtO2を含み;i)における水素化条件はtert-ブチルヒドロペルオキシドおよびクロロクロム酸ピリジニウムを含み;j)における水素添加条件は触媒としてPd/CまたはPtO2を含み; k)における還元剤はLiAl(OtBu)3Hである、請求項1に記載の方法。
- 1)の脱保護および加水分解条件が,化合物6をアルカリ金属水酸化物,アルカリ金属アルコラート,アルカリ土類金属水酸化物,アルカリ土類金属アルコラートまたはそれらの混合物と反応させることを含む,請求項1に記載の方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物がNaOHである,請求項5に記載の方法。
- 式1.4の化合物を作製する方法であって,溶媒としてN-メチルピロリドンを,触媒として10%Pd/Cを用いて式1.3の化合物をH2と反応させて式1.4の化合物を形成する方法。
- (Z)-3α-ベンゾキシ-5β-プレグナ-9(11),17(20)-ジエン(1);
(E)-3α-ベンゾキシ-5β-コロ-9(11),16-ジエン-24-酸メチルエステル(2);
3α-ベンゾキシ-5β-コロ-9(11)-アルケン-24-酸メチルエステル(3);
3α-ベンゾキシ-5β-コロ-9(11)-エン-12-ケトン-24-カルボキシラート(4);
3α-ベンゾキシ-5β-コラン-12-ケトン-24-酸メチルエステル(5);
3α-ベンゾキシ-5β-コロ-9(11)-エン-12-ヒドロキシ-24-酸メチルエステル(5a);
3α-ベンゾキシ-5β-コラン-12β-ヒドロキシ-24-酸メチルエステル(5b);
3α-ベンゾキシ-5β-コラン-12α-ヒドロキシ-24-酸メチルエステル(6);および
5β-アンドロスタン-9(11)-アルケン-17-(1,3-ジオキソラニル)-3-ケトン(1.4)
からなる群から選択される中間化合物。
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