MX2013001704A - Composiciones sinteticas de acido biliar y metodos. - Google Patents
Composiciones sinteticas de acido biliar y metodos.Info
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- Y10T436/20—Oxygen containing
- Y10T436/200833—Carbonyl, ether, aldehyde or ketone containing
- Y10T436/201666—Carboxylic acid
Abstract
Los ácidos biliares y las composiciones relacionadas son los mismos, los métodos de síntesis y su uso. Más específicamente, el ácido desoxicólico y las composiciones relacionadas, dichas composiciones libres de cualquier parte de origen animal y libre de restos pirógenos.
Description
COMPOSICIONES SINTÉTICAS DE ÁCIDO BILIAR Y MÉTODOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención tiene que ver ampliamente con ácidos biliares y composiciones y métodos relacionados. En un aspecto, la presente invención se relaciona con ácido desoxicólico y composiciones relacionadas, intermedios útiles y métodos para la síntesis a partir de los mismos. En otro aspecto, la presente invención tiene que ver con el uso de las composiciones y los métodos presentes como composiciones farmacéuticas así como métodos para la manufactura a partir de las mismas. De . manera importante, los ácidos biliares de la presente invención no son ácidos aislados de mamíferos y organismos microbianos que producen estos ácidos de manera natural, y por tanto están libres de cualquier toxina y contaminante asociado con dichos organismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El estudio de ácidos biliares, particularmente de la química de los ácidos biliares ha sido de gran interés durante buena parte del siglo. Aunque se sabe bastante, la química del ácido biliar abarca una extensa variedad de entidades químicas, muchas con propiedades sorprendentes. Para una reseña, ver, p.ej: Mukhopadhyay, S. and U. Maitra., Current Science 87: 1666-1683 (2004) ("Chemistry and biology of bile acids"), que se incorpora aquí como referencia.
Los ácidos biliares se caracterizan por dos unidades de conexión, un núcleo esferoide rígido y una cadena lateral corta alifática (ver Figura 1 de la presente solicitud). Ver, Hofmann, A. F., et al. For a proposed nomenclature for bile acids, see J. Lipid Res. 33:599-604 (1992). Tanto el núcleo como la cadena lateral tienen un número grande de posibles disposiciones estéricas. El núcleo se puede alterar por expansión o contracción de anillos individuales, y la cadena lateral se puede acortar o alargar. Además, ambas partes de la molécula de ácido biliar tienen un gran número de posibles sustituyentes polares. Los grupos ionizantes pueden estar presentes en el núcleo o en la cadena lateral. Finalmente, los grupos conjugantes pueden estar presentes en el núcleo (p. ej., sulfato, glucuronato, fosfato) o en la cadena lateral (glicina o taurina u otros aminoácidos, o hasta azúcares). La estructura de la cadena lateral determina el tipo de compuesto (ácidos biliares o sales biliares).
Los ácidos biliares son anfifilos, que tienen una "cara" anfifílica y otra antipática como se muestra en la Figura 1 (Hofman, A.F., News Phyisiol. Sci. 14: 24-29 (1999) ("Bile Acids: The good, the Bad, and the Ugly", en 25, Figura 1).
Por convención, la superficie hidrofóbica se llama "cara ß" y la superficie hidrofílica se llama "cara a". La cara ß es un lípido soluble y la cara a es, en general, relativamente polar. Hay ácidos biliares, como aquellos que tienen grupos polares (los grupos hidroxilo, en ácidos biliares que ocurren de manera natural) tanto en la cara hidrofóbica como en la cara hidrofílica, p.ej., el ácido ursodesoxicólico. La naturaleza antipática de la molécula es responsable de su propia formación de micelas mezcladas con llpidos antipáticos, pero que son insolubles en agua, como la fosfatidicolina. Los ácidos biliares no disuelven los lípidos de la dieta en la forma de micelas mezcladas a menos que los ácidos biliares estén en niveles más arriba de una concentración crítica, lo que se denomina concentración micelar critica.
Los ácidos biliares en mayor proporción en los humanos son el ácido quenodesoxicólico y el ácido desoxicólico. El ácido desoxicólico también se co oce como desoxicolato, ácido colánico, y 3a, 12a-dihidroxi-5p-colanato. El cuerpo humano usa el ácido desoxicólico en la emulsificación de grasas para que las absorba el intestino. En la investigación, el ácido desoxicólico se usa como un detergente suave para el aislamiento de proteínas asociadas con la membrana. Cuando es sustancialmente puro, el ácido desoxicólico está en una forma de polvo cristalino de blanco a grisáceo. El ácido desoxicólico es uno de los cuatro ácidos principales que produce el hígado. Es soluble en alcohol -y en ácido acético. El número de registro CAS para el ácido desoxicólico es (83-44-3).
La remoción rápida de la grasa corporal es un ideal común en las personas de edad mayor, y se han reivindicado muchas sustancias para lograr dichos resultados, aunque pocas son las que han logrado buenos resultados La "mesoterapia", o el'uso de sustancias inyectables para remover la grasa, no están muy bien aceptados entre los médicos que la practican porque les preocupa la seguridad y la eficacia, aunque se han hecho reivindicaciones homeopáticas y cosméticas desde los años 1950. La mesoterapia, se concibió originalmente en Europa como un método de utilización de inyecciones cutáneas con una mezcla de compuestos para el tratamiento de condiciones locales médicas y cosméticas. Aunque la mesoterapia tradicionalmente se usaba para el alivio del dolor, sus aplicaciones cosméticas, particularmente lo concerniente a la remoción de grasa y celulitis, han recibido mucha atención recientemente en los Estados Unidos. Un tratamiento registrado para la reducción localizada de grasa, que se hizo popular en Brasil, y que usa inyecciones de fosfatidicolina, se ha considerado de manera equivocada como sinónimo de la mesoterapia. A pesar de su atracción como una inyección que supuestamente "disuelve la grasa", la segundad y eficacia de estos tratamientos cosméticos siguen siendo ambiguos para la mayoría de los pacientes y los médicos. Ver, Rotunda, A.M. and . Kolodney, Dermatologic Surgery 32:, 465-480 (2006) ("Mesotherapy and Phosphatidylcholine Injections: Historical Clarification and Review").
WO 2006/133160 (incorporado aquí por referencia en su totalidad, incluyendo figuras) describe métodos para la lipomodelación, p.ej., la reducción de depósitos de grasa, por medio de la administración de un antagonista del receptor del neuropéptido Y en el sitio donde se localiza el depósito de grasa. Kilonin M.G. et al., Nat. Med. Junio 10 (6):625-32 (2004), describe los péptidos proapoptóticos selectivos de grasa que tienen efectos potentes para matar células de grasa. Para que los péptidos proapoptóticos descritos puedan proceder a eliminar necesitan acceso al sistema vascular.
Literatura que ha sido recientemente publicada revela que el ácido desoxicólico tiene propiedades para la remoción de grasa cuando se inyecta en los depósitos de grasa in vivo. Ver, WO 2005/117900 y WO 2005/112942, así como US2005/026768; y US20060154906, todas incorporadas aquí por referencia en su totalidad, incluyendo figuras). El desoxicolato inyectado en tejido graso tiene dos efectos: 1) elimina las células de grasa por la vía de un mecanismo citolítico; y 2) provoca el estiramiento en la piel. Se requiere de estos dos efectos para mediar las correcciones estéticas deseadas (i.e., para el contorno del cuerpo). Ya que el desoxicolato inyectado en la grasa se vuelve inactivo rápidamente por estar expuesto a la protelna y después rápidamente regresa al contenido intestinal, sus efectos se contienen espacialmente. Como resultado de esta atenuación del efecto, mismo que le confiere seguridad clínica, para las terapias de remoción de grasa se requiere típicamente de 4 a 6 sesiones. Esta remoción localizada de grasa sin la necesidad de cirugía es beneficiosa no sólo por el tratamiento terapéutico relacionado con depósitos patológicos de grasa (p.ej., dislipidemias incidentes por intervención médica en el tratamiento del VIH), sino también para . la remoción cosmética de grasa sin tomar el riesgo inherente que implica la cirugía (p.ej., liposucción). Ver, Rotunda et al., Dermatol. Surgery 30: 1001-1008 (2004) ("Detergent effects of sodium deoxycholate are a major feature of an injectable phosphatidylcholine formulation used for localized fat dissolution") and Rotunda et al., J. Am. Acad. Dermatol. (2005: 973-978) ("Lipomas treated ith subcutaneous deoxycholate injections"), ambos incorporados aquí como referencia.
Las preparaciones de ácido biliar de grado farmacéutico están disponibles comercialmente y a un costo relativamente bajo. Este costo bajo se debe al hecho de que los ácidos biliares se obtienen de carcasa de animales, particularmente animales grandes como vacas o borregos. De mayor importancia, al igual que con los medicamentos que provienen de fuentes animales, hay preocupación en cuanto a que el ácido biliar que proviene de productos animales pueda contener agentes patógenos de animales y otros agentes dañinos como motabolitos o toxinas microbianos o animales, incluyendo toxinas bacterianas como los pirógenos.
Estos agentes patógenos de animales pueden incluir priones, que se cree son un tipo de proteína patógena infecciosa que puede causar enfermedades producidas por priones. Las enfermedades por priones son enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Una de estas enfermedades es la enfermedad de las "vacas locas" (que se piensa es una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) (CJD)), que se cree la causa un prión en la carne comestible de vacas enfermas. La mayoría de los casos son esporádicos con modo de transmisión desconocido; algunos casos son hereditarios; y un pequeño número de casos han sido transmitidos por procedimientos médicos. La propagación de enfermedades priónicas humanas por el consumo de materia infectada ha sido implicada en la enfermedad de Kuru y recientemente en una variante de CJD. Otras enfermedades priónicas animales (tembladera en borregos, enfermedad de las ovejas; encefalopatía transmisible de mink, enfermedad debilitante crónica de los cérvidos, y encefalopatía espongiforme bovina) parecen transmitirse todas lateralmente por contacto con animales infectados o por consumo de alimento infectado. Las predicciones y la evaluación de riesgos de posibles eventualidades que tienen que ver con enfermedades priónicas son difíciles de asegurar dados las diferentes maneras de transmisión, las barreras impredecibles de las especies, la distribución tan variable de la inefectividad en tejidos, y las variaciones de tipos encontradas en algunas enfermedades.
En general, los productos animales puedes estar expuestos a organismos microbianos que producen pirógenos (sustancias que causan fiebre). Los contaminantes bacterianos de la comida y/o los productos farmacéuticos también son una cuestión seria como está probado, por contaminación de alimentos por la bacteria enterohemorrágica E. coli. Los productos como la carne que proviene de la vaca, al igual que manzanas, espinacas y similares, han estado implicados en esta contaminación. En dichos casos, es la toxina que produce la bacteria (más que la bacteria en sí) la que produce efectos adversos en los humanos. Estos efectos adversos incluyen diarrea severa, insuficiencia renal y en situaciones extremas, la muerte. Se debe excluir de manera sustancial todas las endotoxinas bacterianas, un tipo de pirógenos, de todas las composiciones farmacéuticas.
Los productos animales, generalmente están purificados por un proceso de eliminación, Le., en vez de seleccionar el producto terminal de una mezcla, el producto terminal es el material que queda después de la exclusión de impurezas. Y, además de potenciales residuos animales como los agentes patógenos, otro artefacto de purificación de fuentes animales es que el producto terminal es una mezcla de uno o más ácidos biliares. Por ejemplo, las preparaciones comerciales de ácido desoxicólico contienen algo de ácido quenodesoxicólico, así como ácido cólico, que es un precursor de tanto el ácido desoxicólico como el ácido quenodesoxicólico en la síntesis de ácido biliar ß? mamíferos. Ya que la proporción exacta de desoxi/queno/cólico no está preseleccionada, esto puede resultar en una variación de lote a lote a la hora de la manufactura de cantidades grandes de ácidos biliares. Esta variación de lote a lote puede causar problemas y dar por consecuencia pasos adicionales para lograr conseguir la aprobación regulatoria o el control de calidad, particularmente cuando la intención es producir una composición farmacéutica. Claramente, a los productores les gustaría poder predecir de lote a lote en la manufactura de composiciones farmacéuticas de ácidos biliares.
Actualmente, la preocupación en lo que concierne a productos derivados de animales que contienen agentes animales patógenos u otros agentes dañinos se ha abordado tomando como fuente animales aislados e inspeccionados. Por ejemplo, el ácido desoxicólico de animales en Nueva Zelanda es una fuente de ácidos biliares para uso humanos bajo los regímenes regulatorios de EU, siempre y cuando los animales continúen aislados y de otra manera libres de agentes patógenos observables.
Implícitamente, paralelo a la necesidad de tal régimen regulatorio controlado gubernamentalmente, está el reconocimiento de un riesgo intrínseco de transmisión de agentes patógenos animales cuando se inyectan medicamentos que derivan de productos animales. Donde las alternativas de medicamentos no animales están a disposición, ya no se necesita el régimen regulatorio del gobierno. Un ejemplo de esta alternativa (medicamento no animal que reemplaza al medicamento derivado de animal) y que está asociado con las ventajas que tiene, es la insulina para uso humano. La manufactura de insulina proveniente de carne en los Estado Unidos se descontinuó en 1998, y la insulina de puerco para uso humano se descontinuó en enero de 2006. Aunque la insulina animal se puede obtener de manadas que se sabe no están expuestas al agente que causa BSE o a otros agentes patógenos, las instalaciones o procesos de manufactura pueden-
exponer los ingredientes animales a animales que han estado expuestos a elementos patógenos. El riesgo de transmisión de agentes patógenos a humanos se puede eliminar con el uso de insulina que ha sido manufacturada de manera recombinante o sintética. Para los consumidores, la situación de la insulina es instructiva: donde el material sintético está disponible de forma gratuita, el riesgo de trasmisión de agentes patógenos animales está teóricamente eliminado. Para los productores, la habilidad de producir una entidad puramente química que está sustancialmente libre de material patógeno animal es ventajoso para propósitos de seguridad, calidad y regulatorios. Además, un proceso sintético típicamente provee para un producto más reproducible que aquel derivado de fuentes biológicas.
En el presente, dada la relativa abundancia de ácidos biliares derivados de carcasa animal, la industria no ha tomado medidas para ya sea sintetizar químicamente ácidos biliares en su totalidad, o preparar ácidos biliares usando materiales fitoesteroles o microbianos de partida. Y, aunque los derivados del ácido biliar ya han sido sintetizados, este trabajo igualmente en un inicio involucraba ácidos biliares derivados de animales como materiales de partida para la química esteroide, dados los bajos costos y la disponibilidad inmediata de materiales animales. A pesar de los esfuerzos activos históricos en la investigación de los fitoesteroles, todavía no hay composiciones de grado farmacéutico derivados de fitoesterol listos y comercialmente disponibles. Ver, p.ej., Mukhopadhyay, S. and U. Maitra., Current Science 87: 1666-1683, 1670 (2004) (Noting that the total synthesis of any bile acid had not been performed subject to a 1981 reference, Kametani et al. J. Am. Chem. Soc. 103: 2890 (1981 ) ("First Total Synthesis of (+)-Chenodeoxycholic Acid"). Los ácidos biliares microbianos, como los que sé producen a partir de bacterias, se han usado in situ como productos bacterianos, p.ej., para limpiar los derrames de petróleo en el mar. Ver, Maneerat et al., Appl. Microbiol. Biotechnol. 76: 679-683 (2004) ("Bile acids are new products of a mariene bacterium, Myroides sp. Strain S 1").
Para lograr el potencial total del ácido desoxicólico para la remoción de grasa, es imperativo que se aborden más a fondo las cuestiones preocupantes en lo que se refiere a productos derivados de animal. Claramente, existe la necesidad de cantidades apropiadas de ácidos biliares eficaces y composiciones relacionadas, como los ácidos desoxicólicos, que se conocen desde el inicio por estar libres de partes de origen animal (o restos patógenos capaces de accionarse en un animal, particularmente un mamífero, y para uso humano, con un efecto perjudicial para los humanos), y otros agentes dañinos como los metabolitos animales o microbianos, las toxinas, incluyendo las toxinas bacterianas, como pirógenos, para su uso como medicamentos en humanos. La presente invención abarca esta preocupación porque provee composiciones de ácidos biliares preparadas sintéticamente, libres del potencial de riesgo por agentes patógenos de origen animal u otros agentes dañinos. Las composiciones de ácido biliar que se divulgan aquí se pueden usar en terapia adipolltica y servirán para la investigación avanzada futura y el desarrollo de esfuerzos en el ámbito de la remoción de grasa localizada.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En este documento se proveen cantidades adecuadas de ácido biliar recomendado como una composición farmacéutica definida. Las composiciones y los métodos para el ácido biliar provistos no están aislados de organismos en mamíferos u organismos microbianos que naturalmente producen ácidos biliares. En un aspecto, se proveen composiciones farmacéuticas de ácido desoxicólico particulares que están libres de cualquier parte de origen animal y/o de pirógenos bacterianos, y métodos relacionados para la producción. En otro aspecto, se proveen cantidades adecuadas de ácidos desoxicólicos adecuados como composiciones farmacéuticas definidas, que pueden usarse como una composición farmacéutica inyectable para la remoción de grasa localizada, junto con composiciones relacionadas y métodos para la manufactura y métodos para su uso. Los desoxicolatos inyectables definidos en la presente invención se pueden combinar con una molécula que elimina la grasa por medio de un mecanismo ortogonal, p.ej., antagonistas del NPY y/o péptidos proapoptóticos selectivos de grasa, para proveer agentes que se usan para crear un medio más potente para mediar el contorno del cuerpo en menos sesiones. terapéuticas.
En un aspecto, esta invención provee un compuesto que es ácido desoxicólico (DCA) sintético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde dicho DCA tiene un contenido de 14C de menos de 1 ppt.
En otro aspecto, la invención provee un ácido desoxicólico (DCA) sintético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde dicho DCA tiene un contenido de C de menos de 0.9 ppt.
En otro aspecto, la invención provee un ácido desoxicólico (DCA) sintético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(DCA),
donde dicho DCA tiene ün contenido de 14C de menos de 0.86 ppt.
En otro aspecto, esta invención provee un compuesto que es un ácido desoxicólico (DCA) sintético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(DCA),
donde dicho DCA tiene un contenido de 14C mayor que 1 ppt.
Y en otro aspecto, esta invención provee un compuesto que es un ácido desoxicólico (DCA) sintético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(DCA),
donde dicho DCA tiene un contenido 14C de 1 ppt.
En algunas materializaciones, la invención provee la sal farmacéuticamente aceptable del DCA de esta invención. En algunas materializaciones, la sal es una sal sódica, que también se refiere como desoxicolato de sodio.
Y en otro aspecto más, esta invención provee una composición farmacéutica o cosmética que comprende el DCA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ácido de esta invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas materializaciones, la composición es para reducción no quirúrgica o remoción de depósitos localizados de grasa en un paciente que lo necesita.
En otro aspecto más, la invención provee un método para determinar si una muestra de ácido desoxicólico se preparó sintéticamente, cuyo método comprende:
a) analizar una muestra de ácido desoxicólico o una sal del mismo para conocer su contenido
de carbón fósil o 1 C;
b) comparar el contenido de carbón fósil o 4C de la muestra con el contenido de carbón fósil o
1 C que naturalmente ocurre en el ácido desoxicólico para determinar si la muestra se preparó sintéticamente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 ilustra las "caras" anfifílica y anfipática del ácido biliar (Hofman, A.F., News Physiol. Sci. 14: 24-29 (1999) ("Bile Acids: The Good, the Bad, and the Ugly", at 25, Figure 1).
La figura 2 es un dibujo que representa la estructura de los ácidos biliares, incluyendo el sistema de numeración para los carbonos del esqueleto del ácido biliar.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A lo largo de esta divulgación, se hace referencia a varias publicaciones, patentes y especificaciones de patente publicadas con una cita de identificación. La divulgación de estas publicaciones, patentes y especificaciones de patentes publicadas están incorporadas en el presente documento por medio de referencias en esta divulgación, para describir más. detalladamente el estado dé la técnica a la que pertenece esta invención.
Algunos términos tienen los significados definidos como se usan en el presente documento.
El término "agente patógeno" se refiere a un agente causativo especifico de enfermedad.
El término "origen animal" se refiere a que se origina 'de cualquier ser vivo del reino (Animalia) incluyendo organismos pluricelulares y organismos unicelulares.
El término "origen mamífero" se refiere a que se origina de cualquier organismo mamífero. El término "organismo mamífero" se refiere a la clase (Mammalia) de los vertebrados superiores (como placentarios, marsupiales y monotremas) de sangre caliente, que alimentan a sus pequeños con leche que secretan las
glándulas mamarias, que tienen piel generalmente cubierta más o menos con pelo, y en la que está incluido el ser humano.
El término "origen microbiano" se refiere a que se origina de cualquier organismo microbiano. El término "organismo microbiano" se refiere al reino (Bacteria) de microorganismos unicelulares de forma redonda, espiral o de varilla que pueden carecer de paredes celulares o son Gram positivos, o son Gram negativos si tienen paredes celulares; estos organismos con frecuencia se congregan en colonias o se mueven por medio de flagelos, que típicamente viven en la tierra, el agua, materia orgánica, o en los cuerpos de plantas y animales, que generalmente son autótrofos, saprófitos o parásitos en nutrición, y que son notables por sus efectos bioquímicos y su patogenicidad.
El término "alquilo inferior" se refiere a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y preferentemente .de 1.a 6 átomos de carbono. Este término incluye, a manera de ejemplo, grupos de hidrocarburos lineales y ramificados como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), p-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), f-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-), and neopentilo ((CH3)3CCH2-).
"Arilo" o "Ar" se refiere al grupo carboxílico aromático monovalente que tienen de 6 a 14 átomos de carbono con un solo anillo (p.ej., fenilo o naftilo). .
El término "etanoditiol o precursor ditiano" se refiere a un reactivo que, con la reacción con un grupo carbonilo, forma un etano ditiol o grupo ditiano.
El término "agente oxidante" se refiere a un reactivo que puede aceptar electrones en una reacción de oxidación-reducción. De esta manera, el halógeno o el oxígeno se pueden agregar a una molécula o el hidrógeno se puede remover de una molécula".
El término "reactivo desulfurizador" se refiere a un reactivo que puede reaccionar con un sulfuro. En un aspecto, un reactivo desulfurizador puede reaccionar con un sulfuro conteniendo una molécula para remover el grupo sulfuro de la molécula.
El término "agente reductor" se refiere a un reactivo que puede donar electrones en una reacción de oxidación-reducción. D esta manera, el halógeno u oxígeno se pueden remover de una molécula o el hidrógeno se puede agregar a una molécula.
El término "grupo acetilo electrofílico" se refiere a un grupo acetilo como un electrofilo, un grupo que es atraído a electrones y que tiende a aceptar electrones.
El término "reactivo acetilante" se refiere a un reactivo al que se puede agregar un grupo acetilo a una molécula.
El término "ácido" se refiere a un donador de protones.
El término "reactivo hidrogenizador" se refiere a un reactivo que pude donar hidrógeno a una molécula.
El término "reactivo deshidratado!"" se refiere a un reactivo que puede reaccionar con agua. En un aspecto, un reactivo deshidratador puede reaccionar con agua que se remueve de la molécula.
En varios aspectos descritos aquí, la presente invención provee composiciones (e intermedios útiles) para uso farmacéutico, métodos de síntesis a partir de los mismos, y métodos de uso de las presentes composiciones farmacéuticas.
Es importante mencionar que las composiciones de ácido biliar presentadas aquí están libres de riesgos inherentes en el material obtenido de los materiales de partida, y por lo tanto, no requieren de inspecciones detalladas y regulaciones para materiales derivados de animales. En un aspecto, esta invención está dirigida a composiciones farmacéuticas de ácido biliar libres de material de origen animal, como son agentes patógenos de mamíferos, así como también están sustancialmente libres de toxinas de origen bacteriano como pirógenos. Las presentes composiciones farmacéuticas de ácido biliar están opcionalmente en forma de sal y, además, contienen opcionalmente un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptables. Los cationes para la preparación de sal se pueden seleccionar del grupo que consiste de sodio (Na+), potasio (K+), litio (Li+), magnesio (Mg2+), calcio (Ca2+), bario (Ba2+), estroncio (Sr2*), amonio (NH4+), alquilo primario, secundario y sales de amonio del grupo arilo (NR10H3+, N(R10)2H2+ y N(R10)3H+, respectivamente, donde R10 es independientemente alquilo o arilo). También derivados funcionales de grupo de los grupos hidroxilo secundarios como ésteres y éteres. También se pueden preparar las sales de un metal alcalino y un metal alcalino térreo. Un metal alcalino puede seleccionarse entre sodio (Na+), potasio (K+), y litio (Li+). Un metal alcalino térreo puede seleccionarse del grupo que
comprende magnesio (Mg2+), calcio (Ca2+), bario (Ba2+), y estroncio (Sr2*). La sal biliar preferible para uso cómo composición farmacéutica para la remoción de grasa localizada es el desoxicolato de sodio.
También se contemplan los profármacos de los compuestos de las realizaciones. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente por medio de acción fisiológica in vivo, como la hidrólisis, el metabolismo y similares, en un compuesto de las realizaciones después de la administración del profármaco al paciente. Por , ejemplo, se puede preparar un éster del presente ácido desoxicólico o derivados del mismo, para que la liberación del ácido desoxicólico o derivados del mismo se accionen por disrupción de la membrana celular, y libere esterasa. También se puede usar derivados del grupo carboxilo como ésteres, amidas y péptidos. Los derivados de grupos hidroxilo como ésteres y éteres también se pueden usar. Con la liberación de esterasa, el grupo protector éster se escinde de manera que la forma activa del ácido desoxicólico o derivados del mismo esté presenta en la ubicación in situ deseada. Para una discusión general de profármacos que implican ésteres ver Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985), incorporado aquí en su totalidad como referencia.
En general, los compuestos de realizaciones preferidas se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva en cualquiera de las modalidades de administración aceptadas para agentes que tienen la misma utilidad. La cantidad actual del compuesto de las realizaciones preferida, i.e., el ingrediente activo, dependerá de varios factores como la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relacionada con la edad del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y forma de administración, y otros factores. El fármaco se puede administrar más de una vez al día, preferentemente una o dos veces al día. Todos estos factores están comprendidos en la habilidad del médico que atiende al paciente.
Las composiciones pueden incluir un compuesto divulgado en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a su administración, y no tienen efectos adversos al beneficio terapéutico revelado del compuesto. Este excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, " en caso de una composición en aerosol, el excipiente gaseoso que generalmente está disponible para los expertos en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, malta, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato glicerilo, cloruro de sodio, leche descremada seca, y otros similares. Los excipientes líquidos y semisólidos se pueden seleccionar de glicerol, glicol propileno, agua, etanol y aceites varios, incluyendo aceites de petróleo, de origen vegetal, o sintéticos, p.ej., aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, etcétera. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables incluyen agua, solución de dextrosa salina y glicoles.
La cantidad de compuesto en la formulación puede variar en la gama completa utilizado por los especialistas en la técnica. Las presentes composiciones en varios aspectos como se describen aquf se pueden preparar de manera que la parte de ácido desoxicólico está en el rango de alrededor de 0.5% a 10% en base a peso por volumen acuoso o, en base a w/w tomando en cuenta la densidad del agua (i.e. una correspondencia 1 :1 entre el peso y el volumen). En otro aspecto, las presentes realizaciones se relacionan con composiciones farmacéuticas que acabamos de describir en concentraciones hasta un punto de saturación del diluyente. Se puede optar por un grado de viscosidad tixotrópica basada en condiciones como la concentración y el pH. Ver, p.ej., Mukhopadhyay, S. and U. Maitra, Current Science 87: 1666-1683 (2004) at 1680.
Hay que poner particular atención en la posibilidad de irritación local después de una inyección de composición de ácido biliar de las presentes realizaciones, y por lo tanto, sería deseable administrar un anestésico local simultáneamente o en serie. Por ejemplo, la lidocaína con frecuencia se usa en humanos, y se puede administrar sea como una formula incluida (en el mismo contenedor o inyectada al mismo tiempo) o como inyección en paralelo (inyectada de otro contenedor). Los anestésicos como la lidocaína se pueden administrar como preparación vía tópica, como el parche o el ungüento.
Para tejidos más profundos, se puede inyectar la anestesia más profundamente en el tejido del individuo, o se puede administrar sistemáticamente (p.ej. anestesia general, epidural u otros métodos conocidos).
La composición de la invención puede incluir ácido desoxicólico o sal del xmismo en una concentración de alrededor de 0.001 a 10, 0.01 a 5, o 0.1 a 2% w/w, w/v, o v/v. Preferentemente, el ácido desoxicólico o la sal en la solución mencionada arriba puede estar en una concentración de alrededor de 0.1-5% w/w o, mejor aún alrededor de 0.5% o 1% w/w. En algunas realizaciones, la solución solvente de
grasa comprende hasta 100, 50, 20Í10, 5, 2, 1 , 0.5, 0.2, ó 0.1 gramos de uno o más agentes detergentes, ácidos biliares y/o sales biliares, ácido desoxicólico o sales del mismo o desoxicolato de sodio.
En las realizaciones preferidas, las soluciones aquí no incluyen Ifpidos, fosfolípidos o fosfatidilcolina. En algunas realizaciones, las soluciones aquí incluyen hasta 5% w/w, w/v ov/v de lípidos, fosfolípidos o fosfatidilcolina. En algunas realizaciones, la cantidad de lípidos, fosfolípidos o fosfatidilcolina es menor que el ácido desoxicólico o la sal del mismo en masa.
En algunas realizaciones, la solución de arriba puede además comprender un segundo agente terapéutico del grupo que consiste en: agentes antimicrobianos, vasoconstrictores, agentes antitrombóticos, agentes anticoagulantes, depresores, de trastornos de uso de sustancias, agentes antiinflamatorios, analgésicos, agentes dispersores, agentes antidispersión, potenciadores de penetración, esferoides, tranquilizantes, relajantes musculares y agentes antidiarreicos. En algunas realizaciones, una solución está en un contenedor que contiene hasta 500 mL de solución. Dicho contenedor puede ser un contenedor jeringa o jeringa cargable.
En algunas realizaciones, las composiciones y los métodos además comprenden una molécula que se sabe elimina la grasa por medio de un mecanismo ortogonal. Dichas moléculas incluyen antagonistas de neuropéptido Y (NPY) incluyendo, pero no limitados a, antagonistas de receptor de NPY, como el BIBP-3226 (Amgen), BIBO-3304 (Boehringer Ingleheim), BMS-192548 and AR-H040922 (Bristol-Myers Squibb), LY-357897 (Eli Lilly), 1229U91 and GW438014S (GlaxoSmithKIine), JNJ-5207787 (Johnson & Johnson), Lu-AA-44608 (Lundbeck), MK-0557 (Merck NPY), NGD-95-1 (Neurgogen), NLX-E201 (Neurologix), CGP-71683 (Novartis), PD-160170 (Pfizer), SR-120819A, BIIE0246, and S.A.0204 (Sanofi Aventis), S-2367 (Shiongli), dihidropiridina y derivados de dihidropiridina que son antagonistas de receptor de NPY, compuestos bicíclicos que son antagonistas de receptor de NPY, antagonistas de receptor de NPY carbazol, y compuestos tricíclicos que son antagonistas de receptor de NPY. Ver, p.ej., WO 2006/133160 y U.S. 6,313,128 (incorporadas aquí como referencia en su totalidad, incluyendo las figuras). También se contemplan los péptidos proapoptóticos selectivos de grasa como el péptido CKGGRAKDC que se dirige a la grasa blanca del sistema vascular. Ver, Kolonin M.G. er a/., Nat. Med. June 10(6):625-32 (2004).
En algunas realizaciones, el paso que comprende la administración implica liberar las composiciones de la presente por la vía de un parche dérmico, una bomba o un implante subdérmico. En algunas
realizaciones, la administración implica la liberación de las composiciones descritas aquí de manera tópica o subcutánea. En realizaciones específicas, el paso de la administración implica la administración local (p.ej., de manera subcutánea o subdérmica) en una región debajo del ojo, debajo de la barba, debajo del brazo, en las nalgas, la pantorrilla, la espalda, el muslo, el estómago del individuo en cuestión. La administración puede hacerse por medio de inyección subcutánea o transdérmica.
En un aspecto, la presente invención se relaciona con métodos para reducir el depósito de grasa subcutánea en un sujeto. Estos métodos comprenden el paso de la administración local en un depósito de grasa subcutáneo en el sujeto de una composición que comprende: (i) una cantidad efectiva de solvente de grasa de uno o más agentes detergentes farmacológicamente activos, o ácido(s) biliar(es), o ácido desoxicólico o una sal del mismo, o desoxicolato de sodio; (ii) un excipiente farmacéutico, veterinario o cosmético; y (iii) opcionalmente un lípido, donde la proporción del lípido, el ácido biliar o la sal biliar es de hasta 1% w/w y donde la composición no incluye lipasa o colipasa. En algunas realizaciones, el depósito de grasa está asociado con una condición seleccionada del grupo que consiste en obesidad, síndrome de redistribución de grasa, hernia por almohadillas d grasa en los párpados, lipomas, enfermedad de Dercum, lipodistrofia, condición de joroba de búfalo, grasa dorso-cervical, adiposidad visceral, crecimiento del pecho, hiperadiposidad, grasa corporal difusa alrededor del tronco y los brazos, y depósitos de grasa asociados con la celülitis. En las realizaciones preferidas, el método de arriba no incluye la ejecución de cirugía en el sujeto en cuestión.
En un aspecto, la presente invención se relaciona con métodos para reducir la apariencia de la condición de la piel en una región de la piel del sujeto. Estos métodos comprenden el paso de: administrar localmente en la región de piel mencionada una composición que comprende: (i) una cantidad efectiva de para el estiramiento de la piel de uno o más detergentes farmacológicamente activos, o ácido(s) biliar(es) y/o sal(es) biliar(es), o ácido desoxicólico o una sal a partir del mismo, o desoxicolato de sodio, (ii) un excipiente farmacéutico, veterinario o cosmético y, (iii) opcionalmente un lípido. En algunas realizaciones, el paso de la administración implica la liberación de composiciones descritas aquí por la vía de una inyección subcutánea o transdérmica. En algunas realizaciones, la piel cuya condición se va a tratar o mejorar se selecciona de un grupo que consiste de: piel caída, piel envejecida, irregularidades en la piel y arrugas. En algunas
realizaciones, la región de piel que se va a tratar se encuentra bajo el ojo, bajo la barba, bajo el brazo, las nalgas, los cachetes, la ceja, la pantorrilla, la espalda, el muslo, el tobillo o el estómago.
En algunas realizaciones, las composiciones que se usan para reducir la apariencia de una condición en una región de la piel son la formulación en una solución para estiramiento de piel. Esta solución para el estiramiento de la piel puede además comprender un segundo agente terapéutico seleccionado de un grupo que consiste de: agentes antimicrobianos, vasoconstrictores, agentes antitrombóticos, agentes anticoagulantes, depresores de trastornos de uso de sustancias, agentes antiinflamatorios, analgésicos, agentes dispersores, agentes antidispersión, potenciadores de penetración, esferoides, tranquilizantes, relajantes musculares y agentes antidiarreicos.
En las realizaciones preferidas, el agente detergente comprende un ácido biliar de un grupo que consiste en: ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico 7-alfa-dihidroxilado, ácido litocólico, ácido ursodesoxicólico, ácido dihidroxi taurina, ácido trihidroxi taurina, y conjugados de glicina de cualquiera de los mencionados arriba. En algunas realizaciones, los detergentes naturales comprenden una sal biliar que incluye un catión seleccionado del grupo que consiste de sodio (Na+), potasio (K+), litio (Li+), magnesio (Mg2+), calcio (Ca2+), bario (Ba2+), estroncio (Sr*+), amonio (NH4+), alquilo primario, segundario y terciario y sales de amonio del grupo arilo (NR10H3+, N(R10)2H2+ y N(R10)3H+, respectivamente, donde R10 es independientemente alquilo o arilo). En algunas realizaciones, el detergente comprende una sal biliar con un catión que es un metal alcalino o un metal alcalino térreo. Preferentemente, el metal alcalino es sodio (Na+), potasio (K+), .o litio (Li+) y el metal alcalino térreo es magnesio (Mg2*), calcio (Ca2+), bario (Ba2+), o estroncio (Si"2*). Más preferible, la sal biliar es desoxicolato de sodio.
El desoxicolato de sodio es una sal biliar que se produce de manera natural y que solubiliza los lípidos dietéticos en el tubo digestivo. Se produce in vivo por la vía de una ruta biosintética compleja utilizando colesterol como material de partida y que involucra enzimas tanto humanas como bacterianas. La función primaria del desoxicolato es asistir en el proceso digestivo, solubilizando los Kpidos dietéticos y asi facilitar su absorción. En el cuerpo, la biosíntesis del desoxicolato empieza con la oxidación enzimática, la isomerización y la reducción de colesterol en el hígado para formar ácido cólico, un ácido biliar estructuralmente similar a su colesterol padre (Stryer L, Chapter 27: Biosynthesis of Membrane Lipids and Steroids, in Bbchemistry, 1995, W. H. Freeman and Company: New York. p. 691-707). Una vez en el hígado, el ácido cólico se une químicamente con uno de dos aminoácidos (taurina o glicina) para formar los
ácidos cólicos 'conjugados' (Le., L -glicolato y taurocolato). Estos ácidos cólicos conjugados después se almacenan en la vesícula hasta el consumo de alimentos. Después de consumir alimentos, la solución biliar se libera de la vesícula hacia el intestino, donde las moléculas del ácido cólico conjugado están sujetas a dos modificaciones químicas adicionales mediadas por enzimas producidas por la microflora intestinal (Ridlon J.M., Kang D.J. and Hylemon P.B., Bile salt biotransformations by human intestinal bacteria, J. Lipid Res., 2006, 47(2): p. 241 -59). Primero, el ácido cólico conjugado se dehidroxila y pasa a la forma conjugada desoxicolato. El desoxicolato conjugado entonces se desconjuga a la forma de desoxicolato libre, y participa, junto con otros ácidos biliares, en la solubilización de los lípidos dietéticos. Dado que el desoxicolato está al final del proceso de la síntesis de ácido cólico, el ácido cólico puede aparecer como una impureza presente en fuentes naturales de desoxicolato.
El desoxicolato es soluble a 333 mg/mL en agua, moderadamente soluble en alcohol, y aún menos soluble en acetona y ácido acético glacial. Puede ocurrir la formación reversible de micelas con concentraciones de desoxicolato de sodio arriba de las concentraciones micelares críticas de aproximadamente 2.57 mg/mL y pH neutral (Matsuoka K, M.Y., Micelle formation of sodium deoxycholate and sodium ursodeoxycholate (part 1), Biochim. Biophys. Acta., 2002, 1580(2-3): p. 189-99). A concentraciones arriba de la concentración micelar crítica de 2.4 mg/mL, el desoxicolato forma micelas y tiene la capacidad de solubilizar células, lípidos y proteínas. A menores concentraciones más bajas como de 0.4 mg/mL (comparable con estado de ayuno), el desoxicolato está 98% enlazado a la albúmina (Roda A. et al., Quantitative aspects of the interaction of bile acids with human serum albumin, J. Lipid Res., 1982. 23(3): p. 490-5) en presencia de 26 mg/mL de albúmina (que se aproxima a la concentración en el suero fisiológico of 35-50 mg/mL).
Las realizaciones preferidas están enfocadas a ácido desoxicólico (DCA) o a una sal farmacéuticamente aceptable y a las composiciones y métodos relacionados, donde el ácido dexosicólico (CDA) es:
donde dicho compuesto no está aislado de una organismo mamífero o microbiano que produce DCA de manera natural.
Otras realizaciones preferidas también están enfocadas en estereoisómeros de DCA y sales farmacéuticamente aceptadas de los mismos y a productos intermedios en la síntesis del DCA y a sus estereoisómeros y sales, y a las composiciones y métodos relacionados.
Los métodos de síntesis química completa de las composiciones farmacéuticas de ácido biliar y los intermedios útiles se proveen a continuación
Las descripciones y ejemplos a continuación proveen una alternativa a la extracción de DCA de organismo mamíferos o microbianos que producen este compuesto de manera natural. Las rutas sintéticas 1-6 están contempladas para su uso en la presente invención, para sintetizar ácido desoxicólico (DCA). La ruta sintética 1 B y los Ejemplos 1-11 muestran la síntesis de DCA a partir de la hidrocortisona.
1. Ruta sintética #1A a partir de Adrenosterona, vía 9(11)-eno o 11,12-eno
La cortisona (Compuesto 1.1) del Esquema 1A (abajo) está ampliamente disponible como materialmente totalmente sintético. Se puede escindir eficientemente para formar el compuesto cetona C17 usando clorocromato de piridinio (PCC). Esta escisión a adrenosterona (Compuesto 1.2) también se puede lograr usando HI04 o bismutato de sodio (NaBi03). La reacción que convierte el Compuesto 1.2 en el Compuesto 1.3 es un proceso químico conocido. La conversión del Compuesto 1.3 en el Compuesto 1.4 conlleva la monocetalización. Los pasos subsecuentes son la regeneración de 3-ceto-4-eno, la reducción selectiva de 4,5-eno (H2/Pt/DMF) para llegar a la configuración ß C5 y a la reducción selectiva del grupo carbonilo C3 a la configuración deseada 3a para producir el compuesto 1.5. Agregar un grupo protector en el Compuesto 1.5 para convertirlo en un Compuesto 1.6 y la subsecuente reducción del producto da el Cu ß-?? (configuración axial), i.e., compuesto 1.7, que es indicado para la deshidratación regioselectiva, hacia el elemento clave 9(11)-eno (i.e., conversión del Compuesto 1.7 en el Compuesto 1.8).
El esquema sintético se bifurca aquí, en cuanto que el Compuesto 1.7 se puede usar como material de inicio para la conversión, sea al Compuesto 1.8 o al compuesto 1.9. La reacción de eliminación que se usa para convertir el Compuesto 1.7 en el Compuesto 1.8 es regioselectiva dada la relación trans diaxial entre el grupo hidroxilo Cu y el átomo de hidrógeno C9. El modo alternativo de eliminación para producir la olefina isomérica Cu -Ci2 del compuesto 1.9 también es un proceso regioselectivo que involucra la eliminación termal-c/s (i.e., conversión del Compuesto 1.7 al compuesto 1.9).
Esquema 1A. Síntesis de dos precursores de anillo C del grupo hidroxilo C 2 de DCA
La oxidación alílica del compuesto 1.8 (por la vía de tratamiento con Cr03 y 3,5 dimetil pirazol) produce el Compuesto que contiene enona 1.10. La oxidación perácida del Compuesto 1.9 procede estereoselectivamente de la cara-alfa del esteroide para dar el Compuesto epóxido C1 -12 1.11 (ver Esquema 1A arriba). Estas transformaciones químicas resultan en los dos precursores clave de la funcionalidad del grupo hidroxilo C12 , principalmente, el Compuesto 1.10 y el Compuesto 2.1 (Esquemas 1A y 2).
Cualquier experto en la técnica podrá apreciar que la ruta de cortisona de arriba se puede modificar de manera que se pueda empezar con hidrocortisona, que tiene el mismo esqueleto de carbono y la misma ubicación relativa de átomos de oxígeno, la hidrocortisona diferenciándose de la cortisona sólo en el estado de oxidación del C-11 que tiene átomo de carbono. La hidrocortisona está comercialmente disponible y se conocen varias síntesis de este compuesto (Szczebara et. al. Nature Biotechnology Vol. 21 , Feb. 2003, 143-149) including a total chemical synthesis (Woodward R. B. et. al. 1952, J. Am. Chem. Soc. 74: 4223). La cetona 1.13 se sintetiza empezando de hidrocortisona 1.12 (Esquema 1 B) vía la hidrogenólisis de a,ß insaturado de doble enlace, seguido de una reducción global de cetona usando borohidruro de sodio para lograr la escisión de 1 ,2-diol usando Nal04, y por tanto formando cetona C17 en el anillo D del sistema de anillos esteroides. La subsecuente oxidación con clorocromato de piridinio (PCC) produce 1.13. El tratamiento de 1.13 con K-selectride® seguido de la acetilación con anhídrido acético en piridina produce un alcohol protegido 1.15. La subsecuente olefinación de 1.15 con un reactive Wittig provee alqueno 1.16 que entonces se trata con metilo propiolato y dicloruro de etilo y de aluminio para formar dieno 1.17. Después de la hidrogenación de ambos doble enlaces, la cetona 1.18 se reduce y el alcohol resultante intermedio se elimina bajo tratamiento con SOCI2 en piridina para dar un alqueno 1.19. La oxidación alílica del alqueno 1.19 con Cr03 y la reducción del doble enlace bajo condiciones de hidrogenación da como resultado quetona 1.21. La remoción del grupo protector acetato y la oxidación del alcohol resultante dan dicetona 1.22. La reducción de 1.22 con LiAIH(0-fBu)3 y la hidrólisis del éster metílico produce DCA.
Esquema 1 B. Síntesis de DCA a partir de Hidrocortisona
Otras transformaciones de los Compuestos 1.10 y 2.1 se muestran en el Esquema 2. Primero, el Compuesto 1.10 se modifica para que contenga un sistema de anillos C propiamente funcional idéntico al del DCA (Esquema 2). La reducción estereoselectiva del grupo carbonilo C 2 da el Compuesto 2.1 y la hidrogenación catalítica del doble enlace 9(11) presente en el Compuesto 2.1 produce el Compuesto 2.2
Esquema 2. Introducción de C12 al grupo hidroxilo usando la ruta de oxidación alllica
2.2
El esquema 3 presenta la transformación, del Compuesto que contiene epóxido 1.11 en el Compuesto análogo a-hidroxiesteriode 2.2 del Esquema 2.
Esquema 3. Reducción estereoselectiva de epóxido Ci C 2
Como se mencionó arriba en ambos casos de estas rutas, se forma un compuesto intermedio 2.2 común.
El siguiente paso en la síntesis de DCA es la modificación del anillo D presente en el Compuesto 2.2 de manera que contenga el anillo D sustituido por la cadena lateral carboxilica de DCA (Esquema 4 y Esquema 5).
Esquema 4. Desprotección y Reacción de Wittig
2.2 4.1 4.2
Primero, los grupos éter cetal C17 y silil C3 del Compuesto 2.2 se hidrolizan. Después se realiza la reacción Wittig para arrojar el Compuesto 4.2 La conversión del Compuesto 4.2 en el Compuesto 5.1 se lleva a cabio vía una reacción eno. La reducción catalítica subsecuente del Compuesto 5.1 y la hidrólisis del éster llevan al DCA (Esquema 5).
Esquema 5. La reacción eno y la reducción catalítica para la instalación de la cadena lateral de DCA
2. Ruta sintética #2 de Cortisona vía Adrenosterona (ruta Esteroide-i, 3,5 cicloesterol)
La cetalización selectiva de la adrenosterona (Compuesto 1.2, Esquema 6) en una reducción de borohidruro C17, la mesilación, y una metanólisis amortiguada produce un esteroide-i (3,5-cicloesterol) que contiene al Compuesto 6.1. El Compuesto 6.1 pasa por una formación 9(11)-eno (conversión del Compuesto 6.1 al Compuesto 6.2, Esquema 6) y la oxidación alilica (conversión del Compuesto 6.2 al compuesto 6.3, Esquema 6), seguido de una reducción del grupo carbonilo para producir el Compuesto 6.4. La hidrólisis de i-esterol y la hidrogenación arrojan el Compuesto 6.5 que puede convertirse en DCA por métodos sintéticos que se presentan arriba en la Ruta Sintética #1.
Esquema 6. Protección del sistema de anillos A-B por formación del esteroide-i (p.ej., 3,5-cicloestesrol)
Cr03
3,5-Dimetil pirazol
6.5
3. Ruta sintética #3 a partir de Hecogenina
La hecogenina (Compuesto 7.1 , Esquema 7) es una planta esteral que se encuentra en abundancia en el camote en México y otras plantas de la especie del agave. La ventaja principal de la hecogenina como material de inicio para la síntesis del DCA es que posee una funcionalidad de oxigeno C12 cuando, está presente en el DCA.
El primer paso en la ruta sintética que inicia a partir de la hecogenina es la reducción estereoselectiva del grupo carbonilo C 2 en hecogenina (Compuesto 7.1 ) para la configuración necesaria Ci2-a (conversión del Compuesto 7.1 al Compuesto 7.2). Después el sistema de anillos 3-ß-??, 5-a-?? se convierte en el 3 a-ol, 5ß -AB (conversión del Compuesto 7.1 en el Compuesto 7.2 al Compuesto 7.3) sistema de anillos. La degradación Marker (Marker, R.E., Rohrmann, E., Sterols. LXIX. Oxidation Products of Sarsasapogenin. Sarsasapogenoic Acid and Related Substances, J. Am. Chem. Soc , 1939. 61 (8): p. 2072 -2077) que es bien conocida, es lo que sigue a la conversión del Compuesto 7.2 al Compuesto 7.3 para producir el compuesto 7.4. La instalación de la cadena lateral de anillos D (Esquema 8) en el Compuesto 8.2 se logra por métodos que se muestran en los Esquemas 4 y 5. La cetona C17 necesaria en el Compuesto 8.2 se forma por ozonólisis del acetato de enol del Compuesto 8.1 (Esquema 8). El DCA se prepara entonces del 8.2 de manera similar como la del Esquema 5, usando la secuencia de olefinación y reacción eno. Rutas alternativas que inician a partir de hecogenina se muestran en los Esquemas 9 y 10.
Esquema 7. Introducción del grupo hidroxilo C12, modificación del anillo AB y escisión de la cadena lateral
Esquema 8. Introducción de cadena lateral
Esquema 9. Ruta del Ditioetano al 3-ceto-4-eno
Esquema 10A. Formación de DCA ía 3-ceto-4-eno
IGUAL que 7.4
donde R = Ac ·
IGUAL que 8.2
donde R = Ac
4. Ruta sintética #4 a partir de Sapogeninas
Las sapogeninas derivan de la hidrólisis de sacáridos y disacáridos ligados al grupo hidroxilo C3 de las saponinas (i.e., glucósidos esferoides). Estos son productos de plantas que se dan comúnmente. La saponina se da en la naturaleza como una estructura espirocetal como se enseña abajo. El Compuesto 10.3 también se puede formar a partir de tigogenina, diosgenina, clorogenina, esmilagenina y hecogenina (Compuesto 7.1). Se podría sintetizar el DCA a partir de cada uno de estos, básicamente, tigogenina, diosgenina, clorogenina, esmilagenina y hecogenina (Compuesto 7.1). (Y. Mazur, N. Danieli and Franz Sondheimer J. Am. Chem. Soc; 82, 5809, 1960).
Ya que se podría sintetizar el DCA a partir de la hecogenina, reconocemos que cualquiera de las sapogeninas mencionadas arriba podría, de igual manera, servir como material de partida para la síntesis del DCA.
Esquema 10B. Ruta sintética de saponina
Fórmula general de las sapogenínas
5. Ruta sintética #5 a partir de Estigmasterol
El estigmasterol (Compuesto 11.1) es una planta esteral muy disponible. Como material de partida para la síntesis de DCA, tiene la ventaja de que contiene un sistema de anillos de función AB y un parte de cadena lateral fácilmente escindible. Tiene la desventaja de que carece de funcionalidad en el anillo C esencial para la síntesis del DCA.
En esta ruta sintética, el anillo AB del estigmasterol (Compuesto 11.1) está protegido por una formación esteroide-i seguida de la ozonólisis para producir una cadena lateral en C17 instalada y reducida al C24-0I como una forma enmascarada el grupo carboxilo (Esquema 11). Los pasos subsecuentes generan una posición alílica en C 2 (Esquema 12). La formación del anillo B dieno y la oxidación del acetato de mercurio, procesos ya conocidos, y la reducción catalítica del sistema de anillos B producen un compuesto intermedio común con rutas previas descritas arriba. Sin embargo, en contraste con otras rutas, la cadena lateral ya está presente. La oxidación alílica (conversión del Compuesto 12.4 al Compuesto 1.20) y la reducción esteresoselectiva (conversión del Compuesto 1.20 al Compuesto 1.21) seguida de los pasos previamente discutidos, arroja un producto que se convierte a DCA.
Esquema 11. Ozonólisis de esteroide-i y reducción de la cadena lateral
2. Des idratación Reducción
Esquema 12. Formación de trieno y oxidación alílica
12.7
Una variación de la ruta de estigmasterol usa la reacción Diels-Alder como protección del anillo B dieno. Esto es ventajoso porque isla el doble enlace 9(11 ) para prevenir una posible interferencia durante los pasos de oxidación alílica (Esquema 13).
Esquema 13. Formación de trieno y protección Diels-Alder del anillo B Dieno.
6. Ruta sintética #6 a partir de Ergosterol
El ergosterol (Compuesto 14.1) se encuentra disponible fácilmente como material de partida y se puede usar para preparar DCA por medio de la adaptación de los procedimientos descritos en esta solicitud. La oxidación alílica ofrece una ruta fácil para la funcionalidad oxigeno en C12 (Esquema 14). Esta ruta tiene la ventaja de que empieza con un anillo B dieno. Es convergente con la ruta estigmasterol.
Esquema 14. Formación de trieno a partir de Ergosterol
DCA
Otra realización provee para un método para la remoción de depósitos de grasa en localizaciones seleccionadas en un mamífero, que comprende la administración al mamífero .que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que es DCA o una sal farmacéuticamente aceptable a partir del mismo,
donde dicho compuesto no fue aislado de un organismo mamífero o microbiano que produce DCA naturalmente.
Otra realización provee para un método de emulsificación de grasa en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero que lo necesite de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que es DCA o una sal farmacéuticamente aceptable a partir del mismo,
donde dicho compuesto no fue aislado de un organismo mamífero o microbiano que produce DCA naturalmente.
Otra realización provee para un método de solubilización de la fosfatidilcolina, que comprende mezclar fosfatidilcolina y una cantidad efectiva del compuesto que es DCA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde dicho compuesto no fue aislado de un organismo mamífero o microbiano que produce DCA naturalmente.
En algunas realizaciones, el DCA o la sal farmacéuticamente aceptable a partir del mismo es lo que se describe aquí.
Otro aspecto de la invención se relaciona con la mezcla de ácidos biliares adiposos-ablativos, como el ácido desoxicólico (DCA) con agentes que eliminan células grasas. En un aspecto, esta invención contempla un medio para asegurar los, efectos estéticos de inyecciones de desoxicolato, mezclando en el desoxicolato inyectable, una molécula que causa la eliminación de la grasa por un mecanismo ortogonal. Los ejemplos de dichas moléculas candidato incluyen, pero no se limitan a, antagonistas del neuropéptido Y (NPY) y péptidos proapoptóticos selectivos de grasa. Ya que es posible que ambas acciones, tanto la eliminación de células como el estiramiento de la piel se requieran para mediar los efectos deseados, los efectos de un agente con habilidad de eliminar grasa y el potencial de estirar la piel (como el desoxicolato) se pueden mejorar a través de la adición de un molécula con efectos de eliminación de células. Además, las moléculas que requieren acceso al sistema vascular para poder eliminar (como algunos péptidos proapoptóticos que se unen a las proteínas expresadas en el lado luminar de los capilares), pueden obtener acceso a estas proteínas porque el desoxicolato puede causar fugas vasculares. Por ende, estos agentes pueden ser sinérgicos con desoxicolato, creando potencialmente un medio más potente para mediar el contorno corporal en menos sesiones terapéuticas.
Los ejemplos de antagonistas de NPY incluyen, pero no se limitan a, antagonistas del receptor NPY, como el BIBP-3226 (Amgen), BIBO-3304 (Boehringer Ingleheim), BMS-192548 and AR-H040922 (Bristol-Myers Squibb), LY-357897 (Eli Lilly), 1229U91 and GW438014S (GlaxoSmithKIine), JNJ-5207787 (Johnson
& Johnson), Lu-AA- 4608 (Lundbeck), MK-0557 (Merck NPY), NGD-95-1 (Neurgogen), NLX-E201 (Neurologix), CGP-71683 (Novartis), PD-160170 (Pfizer), SR-120819A, BIIE0246, and S.A.0204 (Sanofi Aventis), S-2367 (Shiongli), la dihidropiridina y los derivados de la dihidropiridina que son antagonistas del receptor de NPY, compuestos bicíclicos que. son antagonistas del receptor de NPY, carbazol antagonista del receptor de NPY, y compuestos tricíclicos que son antagonistas del receptor de NPY. Ver, p.ej., WO 2006/133160 y U.S. 6,313,128 (incorporados aquí como referencia en su totalidad, incluyendo figuras).
A manera de ejemplo, los péptidos proapoptóticos incluyen, pero no se limitan a, péptido CKGGRAKDC que se dirige a la grasa blanca del sistema vascular. Ver, Kolonin M.G. ef al., Nat. Med. June 10(6):625-32 (2004).
Los compuestos de las realizaciones preferidas sé pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente accesibles usando los métodos y procedimientos generales a continuación. Se podrá apreciar que donde condiciones de procesos típicos o preferidos (i.e., temperaturas de reacción, tjempos, índices de los reactivos en moles, solventes, presiones, etc.), las condiciones de otros procesos se pueden usar a menos que se exprese de otra manera. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar según los reactivos o disolventes que se usen en particular, pero dichas condiciones se pueden determinar por alguien experto en la técnica a base de procedimientos de optimización rutinarios.
Además, como será evidente para los expertos en la técnica, los grupos de protección convencionales pueden ser necesarios para prevenir algunos grupos funcionales de pasar por reacciones no deseadas. Los grupos de protección más adecuados para varios grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección de grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos de protección se describen en Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, y las referencias citadas en el mismo.
Los materiales y reactivos de partida para las reacciones que se describen aquí son compuestos que se conocen generalmente o que pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos o modificaciones a partir de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales y reactivos de partida están disponibles comercialmente por distribuidores como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chém or Sigma (St. Louis, Missouri, USA). Others may be
prepared by procedures, or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 -15 (John Wiley and Sons, 1991 ), Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Volumes .1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991 ), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.,. 1989).
Los diferentes materiales de partida, los intermedios y los compuestos de las realizaciones preferidas se pueden aislar y purificar cuando sea apropiado, usando técnicas convencionales como la precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación y la cromatografía. La caracterización de estos compuestos se puede llevar a cabo usando métodos convencionales como el punto de derretimiento, espectro de masas, resonancia magnética nuclear, y varios otros análisis espectorscópicos.
Ejemplos
Las realizaciones como ejemplo de pasos para realizar la síntesis de productos en la Ruta Sintética #1, Esquema 1 B se describen a detalle infra. La Tabla 1 describe la abreviaciones que se usan para expresar varios compuestos/partes/aparatos/procedimientos/propiedad en los esquemas y rutas sintéticas de la reacción ejemplificada que se describen en los siguientes ejemplos a lo largo de la especificación.
Tabla 1
General: Las manipulaciones de oxígeno- y materiales sensibles a partes se manejan con matraces con dos cuellos, de secado a la llama y bajo atmósfere de argón. La columna de cromatografía se realiza usando gel de sílice SE-Make (60-120 Mesh), gel de sílice Spetrochem (230-400 Mesh) u óxido de aluminio neutral al 90. (SD-Fine Chem. Ltd., India). La cromatografía analítica de capa delgada (TLC) se llevó a cabo en Merck Kieselgel 60 F25 (0.25 mm) placas (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ). La visualización de puntos se hizo por medio de una lámpara de luz UV (254 nm) o por carbonización con una solución de ácido sulfúrico (5%) y p-anisaldehfdo (3%) en etanol.
Aparatos: El análisis de los compuestos y productos de los esquemas de reacción y las rutas sintéticas que se describen aquí se puede realizar en los aparatos y equipo tal como se describe infra.
Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
Los espectros en resonancia magnética nuclear de protón y carbono (1H NMR and 13C NMR) se registran en un espectrómetro Varían Mercury-Gemini 200 (1H NMR, 200 MHz; 13C NMR, 50 MHz) o en un Varían Mercury-lnova 500 (1H NMR, 500 MHz; 13C NMR, 125 MHz) (Varían, Inc., Palo Alto, CA) con resonancias de solvente como estándares internos (1H NMR, CHCI3 at 7.26 ppm o DMSO a 2.5 ppm y DMSO-H20 a 3.33 ppm; 13C NMR, CDCI3 a 77.0 ppm o DMSO a 39.5 ppm). Lo información de 1H NMR se registra como sigue: desplazamiento químico (d, ppm), multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, br = señal ancha, m = multiplete), constantes de acoplamiento (Hz), e integración.
Espectroscopia Infrarroja
Los espectros infrarrojos (FT-IR) se corren en un JASCO-460* modelo (Jasco, Inc., Easton, MD). El espectro de masas se obtiene con un Perkin Elmer, espectrómetro API-2000 (Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA) usando modo positivo ES+.
Punto de Fusión
Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de medición del punto de fusión LAB-INDIA (Labindia Instruments Pvt. Ltd., India) y los datos son no corregidos.
Cromatografía Líquida de Alta Presión (HPLC)
Los cromatogramas HPLC se registraron usando un modelo SHIMADZU-2010 con un detector PDA (Shimadza Corp., Japón).
Actividad (Rotación) Óptica
Se determinaron rotaciones ópticas específicas ([a]D) empleando un JASCO-1020 a 589 nm (Jasco,
Inc., Easton, MD) y los datos son no corregidos.
Químicos: A menos que se especifique de otra manera, se usan reactivos sin purificación disponibles comercialmente. El éter etílico y el THF son destilados de cetil obtenido a partir de benzofenona y sodio. El DMF anhidro, DCM anhidro, pentano y hexano se obtuvieron por destilación de CaH2.
Ejemplo 1: Preparación de Androstano-3,11,17-tr¡ona (1.13):
Se agregó 10% de Pd/C (2.5 g, 5 wt %) a una solución de hidrocortisona (Compuesto 1.12) (50.0 g, 138.12 mmol) en DMF (250 mL). El puré espeso que resulta se hidrogena en un aparato Parr (50 psi) por 12 h. Una vez que desaparece el material de partida por completo, como lo prueba la TLC, la mezcla reactiva cruda se filtra a través de un tapón de celite, y el solvente se elimina por proceso bajo vacío. El producto crudo (48.0 g) se obtiene como un sólido sin color.
Se agrega NaBH4 (2.1 g, 55.3 mmol) a una solución del producto crudo de arriba (48. Og, 131.86 mmol) en EtOH (500 mL) y CH2CI2 (500 mL). Después de 1 h., se agregan acetona (50 mL) y agua (150 mL), seguido de Nal04 (70.5 g, 329.6 mmol). La mezcla se remueve a temperatura ambiente durante la noche.
Se agrega el agua destilada (500 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 250 mL). La capa de acetato de etilo se descarga a través de un tapón de gel de sílice y el solvente se evapora para dar 38 g de un sólido sin color. Después, el producto crudo se oxida sin purificación.
Se agrega PCC (40.4 g, 187.5 mmol) a una solución del producto crudo de arriba en CH2CI2 (400 mL) en 3 partes iguales durante 30 minutos. La mezcla reactiva resultante se revuelve a temperatura ambiente durante alrededor de 3-4 h. Una vez completa la reacción, monitoreado por TLC, la mezcla reactiva cruda se filtra secuencialmente a través de almohadillas de celite y gel de sílice y el material crudo se purifica por cromatografía de columna [59(W)x700(L) mm, 60-120 sílice de malla, 150 g], eluyendo con acetato/hexano de etilo (3:10) [50 mL fracciones, 10 mL/min elución, monitoreado por TLC con p-anisaldehído de carbonización; Rf para el Compuesto 1.13 = 0.37 y Rf para el Compuesto 1.12 = 0.05 en EtOAc/Hexano (1 : 1)] para proveer el Compuesto diastereomérico 1.13 (33.0 g, 79% rendimiento) como un sólido sin color.
El material crudo obtenido se purificó por medio de la HPLC preparativa usando una columna Phenomenex Lunov C18 (250 * 30.0 mm, 10µ) y la elución ¡socrática con CH3CN : H20 (12 : 13) con una velocidad de flujo de 25 mUmin en 15 mL fracciones. La HPLC preparativa sólo se usa para la purificación, pero no para el análisis. La Tabla 2 describe las propiedades calculadas del producto.
Tabla 2
Ejemplo 2: 3p-Hidroxi-androstano-11,17-d¡ona (1.14):
Se agrega K-selectride® (98.39 mL, 98.01 mmol, 1 M solución en THF) a una solución del Compuesto 1.13 (33.0 g, 109.27 mmol) en THF (330 mL) durante 15 minutos bajo una atmósfera inerte a -78°C y se remueve durante alrededor de 3-4 h a -78°C. Se templa la mezcla reactiva con una solución acuosa NaOH (2M, 70 mL). La mezcla reactiva cruda se diluye con acetato de etilo (500 mL) y la capa orgánica se lava con ¦ agua (3 ? 75 mL), una solución de salmuera saturada (100 mL) y se seca en MgS04 (75 g). El solvente se elimina con proceso bajo vacío para lograr 33 g de material crudo. El producto crudo se somete, a acetilación sin purificación.
Purificación del Material Crudo
El material crudo se purifica por cromatografía de columna [29(W)*600(L) mm, 230-400 sílice de malla, 200 g], eluyendo con acetato/hexano de etilo (1 : 4) [25 mL fracciones, 5 mL/min elución, monitoreado por TLC con p-anisaldehfdo de carbonización; R( para el Compuesto 1.14 = 0.3 y Rf para el Compuesto 1.13 = 0.37 en EtOAc/Hexano (1 : 1 )] para lograr el Compuesto 1.14. La Tabla 3 describe las propiedades calculadas del producto.
Tabla 3
Ejemplo 3: 3p-Hidroxi-androstano-11,17-diona acetato (1.15):
Se agrega el anhídrido acético (16.6 g, 162.8 mmol) a la solución del Compuesto 1.14 (33.0 g, 108.55 mmol) en piridina (150 mL) a 0°C bajo una atmósfera inerte. Se revuelve la mezcla reactiva resultante durante la noche a temperatura ambiente. Una vez completa la reacción, como se constata por TLC, se remueven la piridina y el anhídrido acético restantes con proceso bajo vacío. El residuo crudo se diluye con acetato de etilo (500 mL) y se lava con agua (3 * 150 mL), una solución de salmuera saturada (100 mL) y se seca en MgS04 (75 g). El solvente se evapora bajo vacío y el material crudo se purifica por cromatografía de columna [59(W)*800(L) mm, 60-120 sílice de malla, 150 g], eluyendo con acetato/hexano de etilo (1 : 10) [25 mL fracciones, 10 mL/min elución, monitoreada por TLC con p-anisaldehldo de carbonización; Rf para el Compuesto 1.15 = 0.38 y Rf para el Compuesto 1.14 = 0.1 en EtOAc/Hexano (3 : 7)] para lograr el Compuesto 1.15 (19.0 g, 66.4 % rendimiento) como un sólido sin color. La Tabla 4 describe las propiedades calculadas del producto. .
Tabla 4
Ejemplo 4: (Z)-3p-Hidroxi-5p-preg-17(20)-eno-11 -ona acetato (1.16):
Se agrega ferc-butóxido de potasio (159.28 mL, 159.2 mmol, 1 M solución en THF) a la solución de bromuro de etiltrifenilfosfonio ( 61.16 g, 164.8 mmol) en THF (150 mL), se agrega por goteo durante 1 h bajo una atmósfera inerte a -5°C. La mezcla reactiva resultante de color rosa se calienta a 10-15°C y luego se revuelve durante 1 h adicional a la misma temperatura. Se introduce lentamente una solución del Compuesto 55 (19.0 g, 54.9 mmol) en THF (50 mL) a la suspensión de iluro mencionada arriba (sal de Wittig) a -5°C. La solución se revuelve de 10-20 minutos más y la mezcla reactiva se puede templar a temperatura ambiente lentamente. Se sigue revolviendo por alrededor de 3-4 h. Una vez que desparece el material de partida, como lo prueba la TLC, la mezcla reactiva se templa con una solución (75 mL) acuosa saturada NH4CI (75 mL). La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 * 150 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución de salmuera saturada (100 mL) y se secan en MgS0 (75 g). El solvente se remueve con proceso bajo vacío y el material crudo se purifica por cromatografía de columna [49(W)x600(L) mm, 60-120 sílice de malla, 300 g]m, eluyendo con acetato/hexano de etilo (1 : 20) [25 mL fracciones, 10 mL/min elución, monitoreado por TLC con p-anisaldehído de carbonización; Rf para el Compuesto 1.16 = 0.54 y Rf para el Compuesto 1.15 = 0.06 en EtOAc/Hexano (1 : 6)] para lograr el Compuesto 1.16 (15.5 g, 78.8% producido) como un líquido espeso sin color, que se solidifica lentamente después de 1-2 días a 0°C. La Tabla 5 describe las propiedades calculadas del producto.
Tabla 5
Ejemplo 5: Metilo (£)-3p-hidroxi-5 -colan-16(17), 22(23)-dien-24-oato acetato (1.17):
Se agrega propiolato de metilo (9.68 g, 114.95 mmol) a una solución del Compuesto 1.16 (16.5 g, 46 mmol) en CH2CI2 (220 mL) 0°C. La mezcla reactiva se calienta a temperatura ambiente y se revuelve por 1 h bajo atmósfera inerte. El dicloruro de etil aluminio (17.5 g, 137.8 mmol) se introduce a la mezcla de arriba a 0°C por goteo y la masa reactiva resultante se vuelve a calentar a temperatura ambiente y se revuelve durante la noche. Una vez completa la reacción, como lo indica la TLC, la mezcla reactiva cruda se tempera con agua congelada (100 mL) y la capa acuosa se extrae con EtOAc (3 * 150 mL). La capa orgánica combinada se lava con solución de salmuera saturada (100 mL) y se seca en MgS04 (50 g). Se remueve el solvente bajo proceso de vacío y el material crudo se purifica por cromatografía de columna [49(W)x600(L) mm, 60-120 sílice de malla, 300 g], eluyendo con acetato/hexano de etilo (1 : 7) [15 mL fracciones, 10 mL/min elución, monitoreado por TLC y detectado con una lámpara de luz UV (254 nrri) o p-anisaldehído de carbonización; Rf para el Compuesto 1.17 = 0.36 y R( para el Compuesto 1.16 = 0.54 en EtOAc/Hexano (1 :
6)] para lograr el Compuesto 1.17 (16 g, 79% rendimiento) semisólido sin color. La Tabla 6 describe las propiedades calculadas del producto.
Tabla 6
Ejemplo 6: Metilo 3p-hidroxi-5p-colan-11-ona-24-oato acetato (1.18):
Se agregó 10% Pd/C (2.9 g, 20 wt%) a la solución del Compuesto 1.17 (14.5 g, 32.8 mmol) en EtOAc (150 mL). El puré resultante se hidrogenizó en un aparato Parr (50 psi) durante 12 h. Después de que desapareció el material de partida, como lo indica la TLC [Rf para el Compuesto 1.18 = 0.43 y Rf para el Compuesto 1.17 = 0.43 en EtOAc/Hexano (1 : 3); sin embargo, sólo el Compuesto 1.17 es activo bajo UV del cromóforo conjugado éster], la mezcla reactiva cruda se filtra a través de un tapón de celite y el solvente se remueve bajo vacio para lograr el Compuesto 1.18 (14 g, 95.7% producido) como un sólido sin color. La Tabla 7 describe las propiedades calculadas del producto.
Tabla 7
Ejemplo 7: Metilo 3p-hidroxi-5P-col-9( 1)-eno-24-oato acetato (1.19):
Se agregó Pt02 (5.0 g, 100 wt%) a la solución de 1.18 (5.0 g, 11.2 mmol) en EtOAc (75 mL) en
presencia de una cantidad catalítica de AcOH (2.0 mL). El puré resultante se hidrogénizó con un aparato Parr (70 psi) durante alrededor de 14-16 h. Una vez completa la reacción, la mezcla cruda se filtró a través de un tapón de celite y el solvente se removió bajo vacío. El producto crudo se usó para la reacción de eliminación sin más proceso de purificación.
Se introdujo SOCI2 (1.98 g, 16.78 mmol) a la solución de material crudo de arriba en piridina (100 mL) por goteo a 0°C. La mezcla reactiva resultante se calentó a temperatura ambiente y se revolvió durante alrededor de 1 h. Después dé completa la reacción, como lo indica la TLC, se remueve la piridina bajo vacío. El residuo crudo se diluye en acetato de etilo (100 mL) y se seca en MgS04 (40 g). El solvente se evapora bajo vacío y el material crudo se purifica por cromatografía de columna [49(W 600(L) mm, 60-120 sílice de malla, 120 g], eluyendo con acetato/nexano de etilo (1 :10) [10 mL fracciones, 5 mL/min elución, monitoreado por TLC con p-anisaldehído de carbonización; Rf para el Compuesto 1.19 = 0.51 y R( para el Compuesto 1.18 = 0.22 en EtOAc/Hexano (1 : 6)] para lograr el Compuesto 1.19 (4.1 g, 85.4% rendimiento) como sólido sin color. La Tabla 8 describe las propiedades calculadas del producto.
Tabla 8
Ejemplo 8: Metilo 3P-hidroxi-5P-col-9(11)-eno-12-ona-24-oato acetato (1.20):
Se agregó Cr03 (8.0 g, 100 wt%, 80.0 mmol) a la solución del Compuesto 1.19 (8.0 g, 18.6 mmol) en AcOH (150 mL). La mezcla reactiva resultante se calentó a 60°C por alrededor de 24-36 h. Después de que desapareció el precursor por completo, el ácido acético se evaporó bajo vacío, y el material crudo se disolvió en éter dietílico (400 mL). La capa orgánica sé lavó con agua (2 * 100 mL), solución de salmuera saturada (100 mL) y se secó en MgS04 (40 g). El solvente se removió bajo vacío y el material crudo se purificó por cromatografía de columna [49(W)*600(L) mm, 60-120 sílice de malla, 120 g], eluyendo con acetato/hexano de etilo (1 : 5) [10 mL fracciones, 3 mL/min elución, monitoreado por TLC y detectado con lámpara de luz UV (254 nm); Rf para el Compuesto 1.20 = 0.28 y Rf para el Compuesto 1.19 = 0.61 en EtOAc/Hexano (1 : 4)] para lograr el Compuesto 1.20 (5 g, 60.5% rendimiento) como un sólido sin color. La Tabla 9 describe las propiedades calculadas del producto.
Tabla 9
Ejemplo 9: Metilo 3p-hidroxi-sp-colano-12-ona-24-oato acetato (1.21):
Se agregó 10% Pd/C (30 mg, 10 wt%) a la solución del Compuesto 1.20 (300 mg, 0.675 mmol) en
EtOAc (30 mL). El puré resultante se hidrogenizó con un aparato Parr (50 psi) durante alrededor de 16 h. Después de la desaparición total del material de partida por medio de TLC [Rf para el Compuesto 1.21 = 0.44 y Rf para el Compuesto 1.20 = 0.44 en EtOAc/Hexano (3 : 7); sin embargo, sólo el Compuesto 1.20 es UV activo a partir de su cromóforo enona; además la carbonizacón del Compuesto 1.20 es borrosa, pero el Compuesto 1.21 es brillante], la mezcla reactiva cruda se filtró con un tapón de celite y se removió el solvente bajo vacío para lograr el Compuesto 1.21 (270m g, 90% rendimiento) como un sólido sin color. La Tabla 10 describe las propiedades calculadas del producto.
Tabla 10
Ejemplo 10: Metilo 5p-cola-3,12-diona-24-oato (1.22):
Se agregó NaOH (73 mg, 1.8 mmol) a la solución del Compuesto 2.1 (270 mg, 0.6 mmol) en MeOH (10 mL). La mezcla reactiva resultante se revolvió durante alrededor de 2 h. a temperatura ambiente. Después de completa la reacción, como lo indica la TLC, se remueve el MeOH bajo vacío y el producto crudo se diluye con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lava con una solución de salmuera saturada (10 mL) y se seca en MgS04 (5.0 g). Se remueve el solvente bajo vacío y el material crudo se usa en la reacción de esterificación sin purificar.
Se agrega SOCI2 (0.1 mL, 1.35 mmol) a la solución del material crudo de arriba en MeOH (10 mL) 0°C. La mezcla reactiva resultante se revuelve a temperatura ambiente durante alrededor de 1 h. Después de completa la reacción, se remueve el MeOH bajo vacío. La mezcla reactiva cruda se diluye con EtOAc (30 mL), y la capa orgánica se lava con agua (3 ? 10 mL), solución de salmuera saturada (15 mL) y se seca en MgS04 (5 g). El solvente se evapora bajo vacío y el producto crudo se usa para la reacción de oxidación sin purificar.
Se introduce CC (1.0 g, 4.6 mmol) en 3 porciones iguales a una solución del éster obtenido en CH2CI2 (25 mL) durante alrededor de 5 minutos. La mezcla reactiva resultante se revuelve a temperatura ambiente por alrededor de 3-4 h. Después de completa la reacción, como ló indica la TLC, la mezcla reactiva cruda se filtra con una almohadilla de celite. El solvente se remueve bajo vacío y el material crudo se purifica por cromatografía de columna [19(W)*400(L) mm, 60-120 sílice de malla, 45 g], eluyendo con acetato/hexano de etilo (1 : 6) [10 mL fracciones, 5 mUmin elución, monitoreado por TLC con p-anisaldehído de carbonización; Rf para el Compuesto 1.22 = 0.57 y Rf para el Compuesto 1.21 = 0.71 en EtOAc/Hexano (2 : 3)] para lograr el Compuesto 1.22 (170 mg, 70.8% producido) como un sólido sin color. La Tabla 11 describe las propiedades calculadas del producto.
Tabla 11
Ejemplo 11 : Metilo desoxicolato (1.22-éster):
Se introdujo LiAIH(O-'Bu) (332mg, 1.3 mmol,) por goteo a una solución del Compuesto 1.22 (150 mg, 0.37 mmol) en THF (10 mL) bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente. Después se revolvió por alrededor de 4-5 h, la mezcla reactiva se temperó con HCI acuosa (2 mL, 1 N) y la mezcla cruda se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con agua (15 mL), solución de salmuera saturada (10 mL) y se secó en MgS04 (3 g). El solvente se removió bajo vacío, y la masa cruda se purificó por cromatografía de columna [29(W)*500(L) mm, 230-400 sílice de malla, 50 g], eluyendo con MeOH/CH2CI2 (1 : 20) [5 mL fracciones, 3 mL/min elución, monitoreado por TLC con p-anisaldehyde de carbonización; Rf para el Compuesto 1.22-éster = 0.42 y Rt para el Compuesto 1.22 = 0.85 en MeOH/CH2CI2 (1 : 9)] para lograr el metilo desoxicolato (Compuesto 1.22-éster) (110 mg, 72.8% producido) como sólido sin color. La Tabla 12 describe las propiedades calculadas del producto.
Tabla 12
Ejemplo 12: Ácido Desoxicólico:
Se agregó una solución de (23 mg, 0.55 mmol) en H20 (2.0 mL) a una solución 1.22-éster (110 mg,
0.27 mmol) en THF (4 mL). La mezcla reactiva resultante se revolvió durante alrededor de 2-3 h a temperatura ambiente. Una vez que desapareció el éter por TLC [Rf para el Compuesto DCA = 0.35 y R, para el Compuesto 1.22-éster = 0.42 en MeOH/CH2CI2 (1 : 9)], la mezcla reactiva cruda se diluyó en acetato de etilo (10 mL) y se trituró con un solución de salmuera saturada para obtener una separación clara de la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NH4CI (10 mL), y se secó en MgS0 (3.0 g). El solventé se removió bajo vacío y cualquier indicio de agua se removió por destilación azeotrópica con tolueno (3 * 5 mL), para lograr el ácido desoxicólico (DCA) (100 mg, 94.3% rendimiento) como sólido sin color. La Tabla 13 describe las propiedades calculadas del producto.
Tabla 13
La cantidad de productos para los procesos como ejemplos descritos en los Ejemplos del 1 al 11 se describen en la Tabla 14.
Tabla 14: Rendimiento General del Proceso DCA Sintético
Ejemplo 13: Comparación del contenido de carbono del DCA sintético versus el del DCA bovino
Se analizó el DCA sintético (tres muestras, preparadas de acuerdo con los métodos divulgados arriba o de acuerdo con WO 2008/157635 Ejemplos 12-24, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad) y el DCA comprado a SIGMA (Sigma Aldrich PO Box 14508 St. Louis, MO 63178), PIERCE (Pierce Protein Research Products PO Box 117, Rockford IL 61105 USA), Y NZP (New Zealand Pharmaceuticals Limited, PO Box 1869, Palmerston North 4440, New Zealand) para su porcentaje de carbón fósil y ppt (partes por trillón de contenido de carbono 1 C. El porcentaje de carbón fósil provee una medida de la cantidad de carbono en una molécula que se origina de combustible fósil, que se supone tiene muy poco 14C dada la descomposición de este isótopo. Los intermedios que se usan en la síntesis de DCA son derivados de combustibles fósiles. En cambio, el DCA sintetizado de animales se supone que tiene aproximadamente 1 ppt de 4C y poco o nada de contenido fósil. Estas previsiones están confirmadas en los análisis mostrados en la Tabla 15. (Se llevaron a cabo análisis de radiocarbono de acuerdo con la Sociedad Americana para Prueba de Materiales, procedimiento ASTM D6866 (ASTM international, 100 Barr Harbon Drive, PO Box C700, West Conshohocken, PA 19428-2959).
Tabla 15: Comparación de contenido de carbono del DCA aislado de ganado bovino versus el DCA sintético
En consecuencia, en una de las realizaciones provistas está el método para distinguir el DCA sintético del DCA derivado natural basado en el contenido de derivados de carbón fósil y/o el contenido de 1 C. En un aspecto, se provee DCA sintético que tiene más de 4% de derivados de carbón fósil. En otro aspecto, se provee DCA sintético que tiene menos de 1 ppt de 14C o menos de 0.9 ppt de 14C.
Ejemplo 14: Síntesis de DCA que contiene carbonos fósiles en el Sistema de Anillos de la Columna Vertebral
El material de partida para sintetizar el DCA, como, la cortisona y la hidrocortisona se puede preparar completa o parcialmente usando compuestos derivados de carbón fósil. Por ejemplo, la cortisona se puede preparar, según Nemoto, et al., First Enantioselective Total Synthesis of (+)-Cortisone, J. Org. Chem., 55(21):5625-5631(1990); Hu, et al., Application of C iral Cationic Catalysts to Several Classical Syntheses of Racemic Natural Products Transforms Them into Highly Enantioselective Pathways, J. Am. Chem. Soc. 126(42): 13708-13(2004); Woodward R. B., et al., The Total Synthesis of Cortisone, Journal of the American Chemical Society 73:4057-4057(1951), y demás referencias citadas ahí, que se incorporan como referencia en su totalidad. Otros métodos para sintetizar el material de partida se conocen en la técnica. Cuando el material de partida preparado se usa como material de partida para preparar DCA, el DCA resultante tendrá carbonos fósiles en la columna vertebral, y por lo tanto, tendrá un contenido de 14C de menos de 0.87 ppt.
La siguiente tabla muestra DCA (que tiene un total de 24 átomos de carbono) con un contenido a manera de ejemplo de 14C.
Usar material de partida como cortisona e hidrocortisona, preparado completamente de materiales derivados de carbón fósil puede proveer DCA con una cantidad de contenido de 14C indetectable.
Se sabe que mezclar cantidades apropiadas de DCA preparadas completa o parcialmente de materiales de partida derivados de fósil con DCA derivado de plantas o materiales derivados de plantas podrían proveer DCA con un contenido de 14C mayor de 0 ppt a menor de 1 ppt, por ejemplo, un contenido de 14C de mayor de 0 ppt a menor de 0.85 ppt. Se sabe que mezclar cantidades apropiadas de cortisona derivada de plantas o materiales de partida basados en plantas podría proveer DCA con un contenido de 1 C de mayor de 0 ppt a menor de 1 ppt, por ejemplo, un contenido de 1 C de mayor de 0 ppt a menor de 0.85 ppt. También se sabe que mezclar cantidades apropiadas de hidrocortisona preparada completa o
parcialmente de materiales de partida derivados de fósil con hidrocortisona derivada de plantas o materiales de partida basados en plantas podría proveer DCA con un contenido de 14C de mayor de 0 ppt a menor de 1 ppt, por ejemplo, un contenido de 14C de mayor de 0 ppt a menor de 0.85 ppt.
Ejemplo 15: Preparación de DCA con un Contenido de 1 C mayor de 1 ppt
El DCA con un contenido de 14C mayor de 1 ppt se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos arriba, usando uno o más materiales de partida que tienen un contenido enriquecido de 14C. Se contempla que el DCA con mayor contenido de 1 C es especialmente útil para monitorear su liberación, distribución, metabolismo, eliminación, y similares, cuando se administra a un paciente.
Ejemplo 16: Preparación de DCA Sintético con un Contenido de 14C de 1 ppt
Un DCA sintético con un contenido de 4C se puede preparar mezclando adecuadamente una cantidad de DCA preparada parcial o completamente de materiales de partida de carbón fósil con DCA con un contenido de 14C mayor de 1 ppt preparado de acuerdo con el Ejemplo 14 de arriba. EI DCA preparado asi tendría un contenido de 14C similar al DCA que se da de manera natural (p.ej., el DCA aislado de los animales) que es de 1 ppt, y a la vez, se eliminaría la posibilidad de contaminación por agentes patógenos que portan los animales.
Claims (15)
1. Un compuesto que es ácido desoxicólico (DCA) o una sal farmacéuticamente aceptable a partir del mismo: (DCA), donde dicho DCA tiene un contenido de 14C-de 1 ppt.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde el DCA tiene un contenido de 1 C de menos de 0.9 ppt.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, que es sal del DCA.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, que es una sal de sodio del DCA.
5. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, donde el compuesto es sal del DCA.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, donde el compuesto es una sal de sodio del DCA.
8. Un compuesto que es ácido desoxicólico (DCA) o una sal farmacéuticamente aceptable a partir del mismo: donde dicho DCA tiene un contenido de 14C menor de 0.86 ppt. 10
9. Un compuesto que es ácido desoxicólico (DCA) o una sal farmacéuticamente aceptable a partir del mismo: donde dicho DCA tiene un contenido de 14C de más de 1 ppt.
10. Un compuesto que es ácido desoxicólico sintético (DCA) o una sal farmacéuticamente aceptable partir del mismo: donde dicho DCA tiene un contenido de 1 ppt.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 8-10, que es una sal del DCA.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , que es una sal de sodio del DCA.
13. Una composición que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 8-10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, donde el compuesto es una sal de sodio del DCA.
15. Un método para determinar si la muestra de ácido desoxicólico se preparó sintéticamente o no, y este método comprende: a) examinar una muestra de ácido desoxicólico o una sal a partir del mismo para su contenido de carbón fósil o 14C; b) comparar el contenido de carbón fósil o 4C de la muestra contra un contenido de carbón fósil o 14C de ácido desoxicólico que se da de manera natural, para determinar si la muestra se preparó sintéticamente.
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