PT90227B - Processo para a preparacao de esteroides de 9 alfa-hidroxi-17-metileno - Google Patents

Description

Descriçâo referente à patente de invenção de GIST-BROCaDES N.V. neerlandesa, industrial e comercial, com sede em Wateringseweg 1, P.O. Box 1, 2600 MA Delft, Paises Baixos, (inventores: Jacobus Nicolaae Maria Batiet e Arthur Priedrich ííarx, residentes nos Países Baixos), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESTEROIDES DE 9 /-HIDR0XI-17-MBTZLENO.

Descrição

A presente invenção refere-se a novos 9 d -hidroxi-17-netileno esteroides com um grupo 17-metileno substituido, à sua preparação e à eia utilização para a preparação de corticosteroides.

Quase todos os esteroides que ee utilizam correntemente como produtos farmacêuticos têm a sua origeà directa ou indirectamente em matérias primas esteroides que se encontram na natureza. Originalmente a diosgenina constituia a principal fonte de matéria prima. No sentido de se ficar menos dependente deste composto especifico desenvolveram-se invéstigaçêes para se verificar se seria também possivel utilizar como substância de partida outros esteroides que se encontram disponíveis com abundância, por exemplo colesterol, sitosterol, estigmasterol ou campes&erol.

- 1 ai

Foram desenvolvidos processos microbiológicos para num só passo converter as referidas substâncias em 17-oxo esteroides especialmente em androst-4—eno-3,17-dΙο na. A partir deste composto foi possível obter 9 X-hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona utilizando um segundo passo microbiológico. Este composto pode ser preparado mesmo directa mente a partir dos esterois anteriormente referidos, utilizando por exemplo uma estirpe específica de Mycobacterium fortuitum, ver a Patente Inglesa GB-A-153O73O, ou as espécies Mycobacterium, CBS 482,86, ver o Pedido de Patente Europeia 87202619.0.

Para diversos processo de síntese que proporcionam faimacologicamente activos, a 9 -hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona constitui um composto de partida muito adequado uma vez que se encontra apta para funcionalizaçâo no anel D e bem assim no anel C doe núcleos dos esteroides. Una classe importante de esteróides contendo diversos compostos farmacologicamente activos é constituída pelos pregnanos. Os corticosteroides, no anel D caracterizado pelos substituintes 17 β-hidroxi-acetilo e 17 -hidróxi (os quais podem ser ambos esterifiçados), constituem um grupo particularmente imporatntes representativo deeta classe. Diversos corticosteroidee poâsuem também na posição C16 um grupo o(-hidroxilo ou um grupo metilo o qual apresenta orientação ou β . A sintese química de preganos por passos múltiplos a partir de 17—oxo esteroides anteriormente referidos e facilmente disponlveisé hem conhecida na especialidade conforme ilustrado por ^MJ. Org, Chem, 1979» 44« 1582, ou por Buli. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 981** e pelas suas referências citadas sob o número 3) ou ^MChem. Soc. Rev. 1983, 12, 75 ou de acordo com a Patente Norte Americana 4500461 e pelas suas referências indicadas nesta introdução. Um grupo importante de processos de slnteBe de corticosteroides recorre à utilização de 17-metileno esteroides (opcionalmente substituído) como compostos de partida. Estes compostos podem ser preparados a partir dos correspondentes 17-oxo

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esteroidee, por métodos bem conhecidos. No caso de os esteroides de partida conterem também um grupo 9 Λ-hidroxilo, o primeiro passo é sem excepção uma desidratação para proporcionar um 9(ll)-desidroesteroide. A razão disto reside na presença de uma função 9 x-hidroxilo terciário que é responsável por provocar rearranjos indesejáveis, especialmente no anel A do esteroide, conforme referido por ^HC.G. Bergstrom and B.M. Dodson, Chemistry and Industry 1961,

1530 e L.J. Chin & B.lí. Dodson, J. Org. Chem. 1959, 24,

879**· Qma vez que se admite que os 9(ll)-desidro esteróides até agora conhecidos são mais estáveis, parece que a desidratação dos 9 Λ-hidroxi-esteróides constitui uma reacção óbvia parase Iniciar a construção de uma cadeia lateral de um corticosteroide. Nâo é conhecido qualquer processo de síntese de cortocosteroides que tome em consideração o grupo 9 ot -hidroxilo.

objectivo da presente invenção consiste em proporcionar compostos de partida nunca anterior mente utilizados nos processos de preparação dos corticosteroides anterioxmente referidos. Estes cosnpostoB são os 9 X-hidroxi-17-metileno esteróides de fórmula I, apresentando esses esteróides características de estrutura ciclopentano-poli-hidro-fenantreno, possuindo grupos metilo angulares em CIO e C13.

núcleo esteroide pode conter ligações duplas e substituintes adicionais, em que R^ representa hidrogénio, halogéneo, ciano, isociano, forwamido, aicoxi (C^_Cg),

S2 representa nitro, metilo, alooxi (C^-Cg)-carbonilo, hidroxi-metilo, alquil (C^-Cg)-carbonil-oxi-metilo,

Rj representa hidrogénio,

R^ representa hidrogénio, hidroxi, metilo ou

Rj e R^ em conjunto representam metileno.

átomo de carbono da posição 20 pode apresentar-se na configuração inversa (E-). R^ pode estar na posição d - ou -.

Estes 9 o( -hidroxi-17-metileno esteroi des são compostos novos com a excepção de 9 / ,21-di-hidroxi-pregna-4,17(20)-dieno-3,ll-diona e seu correspondente 21-acetato, os quais foram preparados por 9 / -hidroxilaçêo microbiológica de acordo com a Patente Francesa FR-A-1444656. Por essa razão os últimos compostos não estão englobados no âmbito da presente invenção.

núcleo dos 9 d -hidroxi esteroideB de fórmula I pode conter uma ou várias ligações duplas pre- 4 SZi ferencialmente presentes entre Cl e C2, C3 e C4, C5 e C6,

C6 e C7» Cll e C12, estando a ligaçao dupla presente mais preferencialmente entre C4 e C5 ou entre C5 e C6, e se estiverem presentes duas ou várias ligações duplas sâc preferíveis os sistemas seguintes C3-C4 e C5-C6, C4-C5 e C6-C7 e em adição ao grupo 9 % -hidroxilo un ou vários átomos de oxigénio ou de halogéneo ou grupos hidroxilo, amino, hidroxi-imino, alcoxiCC-j—Cg)—imino, alquilo, alquileno, alcoxi, alcoxi-alcoxi, alquil (C^-Cg)-carbonil-oxi, epoxi, metileno, alquileno-dioxi, alquileno-ditio ou alquileno-oxi-tio.

Quando os anéis A, B, C e 3 do núcleo eeteroide são ainda substituídos por um grupo hidroxilo além do grupo 9 J -hidroxilo, os grupos adequados sâo os grupos 3-, 7-, 11-, 12-, 14- ou 16-hidroxilo.

Quando os anéis A, 3, C, e D são substituídos por um grupo amino, os grupos amino adequados sao os grupos 3-alquil-amino, contendo de preferência entre 1 e 4 átomos de carbono, grupos 3-dialquil-amino em que os grupos alquilo ego iguais ou diferentes, possuindo cada grupo alquilo preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono, ou grupos 3-dialquil-amino nos quais o átomo de azoto em conjunto com os grupos alquilo fonua um anel heterocíclico contendo preferencialmente entre 3 e 8 átomos no anel, podendo o referido canel conter opcionalmente um átomo de oxigénio, sendo particulaimente preferidos os substituinteB dimetil-amino, dietil-amino, pirrolidino e morfolino.

Quando os anéis A, B, C e D sâo substituídos por um grupo imino, os grupos imino adequados sâo o grupo 3-hidroxi-imino ou um grupo 3-alcoxi(C^-Cg)-imino.

Quando os anéis A, B, C e 3 sâo substituídos por um grupo oxo, este grupo encontra-se preferencialmente presente em C3, Cll ou C12, mais preferencialmente como função 3-oxo-4(5)-desidro.

Quando os anéis A, B, C e B sâo substituídos por um átomo de halogéneo, os substituintes de ha— logéneo adequados sâo os átomos 6- ou 11-fluor, -cloro ou -bromo, de preferência os átomos 6-fluor ou 6-cloro.

Quando os anéis A, B, C e D sâo substituídos por um grupo alquilo, os grupos alquilo adequados sâo os grupos 1-, 2-, 6- ou 7-metilo, preferencialmente 6e 16-metilo.

Quando os anéis A, B, C e B sâo substituídos por um grupo alcoxi, os grupos alcoxi adequados sâo os grupos 3-, 11- ou 12-alcoxi contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, preferencialmente os grupos 3- ou 11-metoxi ou etoxi.

Quando os anéis A, B, C e B sâo substituídos por um grupo alquilCC^-C^-carbonil-oxi, a substituição preferencialmente em C3. 0 grupo preferido é acetoxi.

Quando os anéis A, B, C e B sâo substituídos por um grupo alcoxi-alcoxi, os grupos adequados sâo

3- ou 11-metoxi-metoxi, metoxi-etoxi ou tetra-hidropiranil-oxi.

Quando os anéis A, B, C e B sâo substituídos, os substituintes adequados sâo um grupo epoxi em Cl e C2 ou um grupo metileno ligado a Cl e C2 ou um grupo 3»3-alquileno-dioxi, um grupo 3,3-alquileno-ditio ou um grupo 3»3-alquileno-oxi-tio, contendo o grupo alquileno preferencialmente 2 ou 3 átomos de carbono.

grupo particular de 9-hidroxi-17-metileno esteroides é constituído pelos compostos de fórmula I em que representa foimamido ou ciano e ϊ?₂ repreaenta alcoxi(C^-Cg)-carbonilo, hidroxi-metilo ou alquilíC^-C^)—carbonil-oxi-metilo.

Outro grupo com interesse de 9 í -hidroxi-17-metileno eeteroides é constituído pelos compostos de fónaula I em que R^ representa halogéneo ou alcoxi(C^ -C₆) e Rg representa alcoxi(C^-C^-carbonilo ou hidroxi-metilo ou alquil (C^-C^-carbcnil-oxi-metilo.

Outro grupo com interesse de 9 / -hidroxi-17-metileno é constituído pelos compostos de fórmula I em que R-^ representa hidrogénio e Rg representa metilo ou nitro.

Outro grupo de 9 / -hidroxi-17-metileno esteroides favorável é constituído por compostos de fórmula .1 em que R^ representa isociano ou formamido e Rg representa metilo.

Os 17-mGtileno esteroides anterionnente definidos possuem um denominador comum, na medida em que constituem compostos de partida adequados para as vias de síntese de cortocosteroides anteriormente definidos, utilizando por analogia métodos conhecidos.

A presente invenção baseia-se no princípio de que foi conseguida uma nova abordagem para a síntese de corticosteroides, na medida em que se utilizam 17-metileno esteroidee substituídos nos quais o grupo 9 -hidroxilo representa um característico aspecto novo.

Os compostos seguintes representam compostos de partida particularoente preferidos na síntese de c ortic osteroides:

1. 20-forwamido-9 λ -hidróxi-3-oxopregna-4,17(20)-dien-21-oato de alquilo (C-^-C^)

2. 20-formamido-9 ,21-di-hidroxi-pregna-4,17(20)-dien-3-ona

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3. 20-cloro-9 d -hidróxi-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-oato de alquiloCC-^-C^)

4. 2O-alcoxi(C^-C^)-9 ά -hidróxi-3-oxi-pregna-4,17(20)-dien-21-oato de alquilo (C^-C^)

5. 20-81.0 011(0^-0^)-9 í_T21-di-bidroxi-pregna-4,17(20)-dien-3-ona

6. 21-alquil(C₁-0^)-car'bonil-oxi-20-alcoxi(0₁-Cg)-9 X-hidroxi-pregna-4,17(20)-dien-3-ona

7.9^ -hidroxi-17-(nitrametileno)androst-4-en-3-ona

8. 9 oL-hidroxi-pregna-4,17(20)-dien-3-ona

9. 20-ieociano-9 ;(-hidroxipregna-4,17(20)-dien-3-ona

10. 20-formamido-9 / -hidroxi-pregna-4,17(20)-dien-3-ona

11. 20-c±ano-9 oL -hidróxi-3-oxo-pregna-4,17420)-dien-21-oato de alquiloíC^-O^) podendo nesses compostos a função em 03 ser adequadas ente protegida e 016 pode ser substituído por um grupo metilo, por um grupo metileno ou por um grupo hidroxilo.

A utilização de novos 9 -hidroxi-17-netileno esteroides como compostos de partida para a síntese de pregnanoe farmacologicamente avtivos, cspecialmente corticosteroides, possui vantagens importantes, particularmente:

1. Quando se pretender a desidratação por exemplo cotio um primeiro passo na funcionalização do átomo de carbono Cll é económico combinar numa única reacção a desidratação cot um ou vários passos concomitantes na síntese, por exemplo o passo de desprotacção de grupos funcionais protegidos, utilizando por exemplo a hidrólise ácida do substituinte

3-oxo protegido.

2. Diversas reacçôes que não podem ser efectuadas com uma ligação dupla em 9(11), ou apenas ocorrem com fraco rendimento, desenvolvem-se cot bons rendimentos quando se utiliza como composto de partida o correspondente composto 9o(- 8 -

-hidróxi. 0 exemplo de tal reacçâo ó a epoxidaçâo da ligação 17(20)-metileno conforme ee moetra nos diagramas I e 11, a qual atacará igualmente a ligação dupla em 9(11).

Apesar de a técnica anterior proporcionar apenas métodos microbiológicos para a preparação de 9 K -hidróxi esteroides, ver por exemplo a Patente Norte Americana 4397947» deecobriu-se agora surpreendentemente que estes 9 X-hidróxi esteroides se podem preparar facilmente a partir de outros 9 -hidróxi esteroides utilizando reacçôes químicas conhecidas na especialidade· Pensava-se até ao presente que estas reacçôes eram agressivas para o grupo 9 X-hidroxilo dos referidos esteroides. Todavia é possivel efectuar a maioria das reacçôes, sendo apenas necessário, a titulo excepeional, precauções particulares para separar o grupo 9 °(-hidroxilo, uma vez que se dsecobriu inesperadamente que este grupo é estável, sendo apenas afectado no caso de as condições de reacçâo existentes serem extremas pu escolhidas especificamente para proporcionar uma modificação do grupo 9 -hidroxilo.

Consequentemente de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é possivel preparar

9- ^-hidroxi-17-metileno esteroide e posteriormente 9 -hidroxi-pregnanos começando com o correspondente 9 / -hidroxi-17-oxo esteroides.

Um grupo importante de 9 / -hidroxi-17-oxo esteroides adequado para a preparação de compostos com a presente invenção é constituído pelos 9 -hidroxi-17-oxo esteroides anteriormente referidos obtidos por degradação esterol microbiolégica. Utiliza-se preferencialmente 9 -hidroxi-androst-4-eno-3,17-diona.

£ possível preparar ob 9 -hidroxi-17-metileno esteroides da presente invenção por processos

análogos aos descritos na bibliografia geral, por exemplo Steroid Reactins, editado por Cari Djerassi (1962) ou Fried and Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry (1972) ou em Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 75°.

Os compostos da presente invenção sâo utilizados em processos adequados para a conversão posterior do substituinte 17-metileno em grupos C17 que são característicos doe corticosteroides. Dever-se-à efectuar a introdução de um substituinte em C16 antes da conversão do grupo 17-oxo no grupo 17-metileno substituído. £ possível encontrai' processos adequados na literatura indicada, por exemplo “Organic Reactions in Steroid Chemistry Vol. 2, Vol. 2, cap. 10 e 11 e adicionalmente na literatura de patentes específicas, por exemplo na Patente Inglesa GR -A-2086907 e na Patente Norte-Americana 4216159.

Os substituintes sensíveis, especial mente a função 3-oxo, devem ser protegidos, pela forma habitual, com grupos de protecção conhecidos. Para o subs— tituinte oxo nos 3-oxo-4(5)desidro esteroides encontram-se disponíveis diversos grupos de protecção. Preferencialmente é protegido como éter enol, oetal ou enamina por métodos bem conhecidos na especialidade. 0 éter enol preferido é o éter metílico ou etílico. 0 cetal preferido é 0 etileno-cetal; admite-se que o etileno-tio-cetal também seja útil. As enaminas preferidas são seleccionadas entre o grupo constituído por aminas pirrolidino, morfolino e dietil-emino. Os éteres enol sâo preparados de acordo com J. Org Chem. 1961, 26, 3925, Steroid Reactions, supra 42-45 e por exemplo a Patente Norte-Americana n. 3516991. Os cetais sâo preparados de acordo com Steroid Reactions, supra, 3-35, por exemplo. As 3-enaminas sâo preparadas de acordo com Steroid Reactions, supra, 49-53, por exemplo.

Embora o grupo 9 ^-hidroxilo seja Bufucientemente estável para suportar uma diversidade de condiçOes de reacção, pode ser eliminado sob condiçÓes extraordinariamente extremas, an consequência deverá ser evitado, por exemplo, o aquecimento durante um período de tempo prolongado, para valores de pH elevados ou baixos. £ possível detexminar facilmente se as condições de reacção existentes são nocivas para a manutençÔa do grupo 9 -hidroxilo. Pode demonetrar-se facilmente por espectrofotometria (¼ Btiíí, HKN, IV) ou por cromatografia (TLC,

HPLC) se um grupo 9 ^-hidroxilo está retido num produto obtido.

A presente invenção engloba pelo menos os seguintes tipos de reacções para a preparação de novos 9 'X-hidroxi-17-metileno esteroidee. Apresentam-se seguidamente a titulo de ilustração e não deverão ser entendidos como uma limitação da presente invenção:

A. Quando se faz reagir o 9 ^-hidroxi-17-eno esteróides III com um isociano-acetato de alquilo (C-^-Cg) num solvente polar aprótico anidro na presença de uma base forte, de acordo com Chem. Ber, 1976, 109, 3964 obtem-se um 17-Pd -6C alcoxi-carbonil-foxmamido-metileno esteroide IV_7 contendo ainda o grupo 9 -hidroxilo (diagrama A). Preferencialmente o reagente é isocianato-acetato de metilo ou de etilo, a base é um alcóxido demetal alcalino tal como terc-hutóxido de potássio e o solvente é tetra-hidrofurano.

Quando se trata um 17-/~alcoxi(C-^Cg)carbonil-formamido-metileno_7-9 J -hidroxi esteroide IV com um agente de redução de acordo com ^MJ. Chem. Soc. Chem Camm. 1981, 775 ou de acordo com a Patente Europeia no. EP-A-OO23856, ohtem-se um 17-(formemido-hidroxi-metil-metileno) esteroide V contendo ainda o grupo 9 o< -hidroxilo (diagrama A). 0 agente redutor pode ser um hidreto de metal

complexo tal como o hidreto de alumínio-lítio ou um di-hidro-bis-alcoxi-aluminato de metal alcalino tal como o di-hidro-bis(2-metoxi-etoxi)-aluminato de sódio. De preferência efectua-se a reacção com hidreto de alumínio-lítio. Para melhorar o rendimento da redução pode adicionar-se à mistura de reacçao horo-hidreto de sódio ou hoto-hidreto de potássio, reduzindo assim pequenas quantidades do aldeído intermediário.

Quando se trata um 17-(formamido-hidroxi-metil-metileno)-9 ^-hidróxi esteroide V com um anidrido (P-CO)₂O, ou com um cloreto de acilo R-COC1, em que 5 representa alquilo (C^-C^), ou com outro agente para a introdução de um grupo ester carboxilico RC(C)O-, de acordo com J. Chem. Soc. Comm. 1981, 775” ou de acordo com a patente Europeia n. EB-A-OO23856, obtem-se um 17/~alquil(C^-C^)-carbonil-oxi-metil-formamido-metileno_7. Preferencialmente utiliza-se como agente de esterificação anidrido acético tendo a piridina como solvente, proporcionando assim o 17-(acetoxi-metil-formamido-metileno)-9 ^-hidróxi esteroide VI (R representa metilo).

B. Quando se faz reagir um 9 J -hldroxl-17-oxo-esteroide III com um tricloro-acetato de alquilo (C^-Οθ), tal como 0 tricloro-acetato de metilo ou deetilo, na presença de zinco em pó e de cloreto de dietil-alumínio, de acordo com ^HJ.

Org. Chem. 1982, 47, 2993” obtem-se 0 17-/”alcóxi(C^-C^)carhonil-cloro-metileno_7 esteroide VII contendo ainda o grupo 9 -hidroxilo (diagrama B). A reacção efectua-se de preferência num solvente aprótico polar tal como o tetra-hidrofurano ou o dimetoxi-etano. A reacção efectua-se de preferência com tricloro-acetato de metilo em tetra-hidrofurano e o produto de reacção ó o 17-(metoxi-carbonil-cloro-metileno)-9 -hidróxi esteroide VII (R representa metilo e X é cloro) .

Quando se trata um lY-^falcoxi-ÍC^Cg) carbonil-cloro-metileno_<_7-9 <X -hidroxi esteroide VII com um alcóxido (C^-Cg) de metal alcalino, tal como o etóxido de sódio ou o metóxido de sódio, de acordo com ^MJ. Org. Chem. 1982, 47, 2993” obtem-ee um 17-/~alcoxi(C-^-Cg)-alcoxi(C^-Cg)carbonil-metileno_7esteroide VIII contendo ainda o grupo 9 X. —hidroxilo (diagrama B). A reacção efectua-se no álcool (C-j-Cg) correspondente ao alcóxido. De preferência efectua-se a reacção com metóxido em metanol, proporcionando assim um 17—(metoxi-carbonil-metoxi-metileno)-9 Y —hidroxi esxeroide VIII, R* representa metilo).

Quando se trata um 17-/*alcoxi(C₁-Cg) -alcoxi( C-^-Cg)carbonil-metileno_7-9 X-hidroxi esteroide VIII com um agente redutor de acordo com J. Org. Chem. 1982, 47 2993” obtem-se um 17-£alcoxi(C^—Cg)—hidroxi—metil-metileno esteroide IX contendo ainda o grupo 9 / -hidroxilo (diagrama B. ) . 0 agente redutor pode eer um hidreto de metal complexo tal como 0 hidreto de alumínio-lítio ou hidreto de di-isobutil-alumínio. A reacção efectua-ee de preferência tomando como agente redutor hidreto de di-isobutil-aluminio num solvente aprótico inerte, tal como o tetra-hidrofurano de preferência em tolueno.

Faz-se a acilação do grupo hidroxi-metilo de um 17-/~alcoxi(C^-CgJ-hidroxi-metil-metileno^T-9 X -hidroxi esteroide IX tratando-o por exemplo com um cloreto de alquil(C^-Cg)-carbonilo R-COC1, em que R=alquilo (θ2.~θ6^’ ^{ou C0C1 1,21 an}i8rido correspondente, (RCO)₂O, de preferência com anidrido acético em piridina, para proporcionar um 17-/~alcoxi(C^-Cg)-alquil(C^- Cg)-carbonil-oxi-metil-metileno__7esteroíde X contendo ainda o grupo 9 -hidroxi (diagrama B). Todos os compostos se encontram na configuração Z, excepto o composto VII que se encontra na configuração E.

C. Quando se faz reagir um 9 J -hidroxi-17-ixo esteroide III com um alcoxiíC^-C^j-di-halo-acetato de alquilo(C^-Cg) preferencialmente metoxi-dicloro-acetato de metilo ou de etilo, na presença de zinco em pó e de cloreto de dietil-alumínio, num solvente aprótico polar tal como o tetra-hidrofurano de acordo com Synthesis 1984, 132 obtem-se um 17-/falc oxi (C-^-CgJ-alc oxi (C^-C^) carbonil-metileno_7esteroide XI contendo ainda o grupo 9 ^-hidroxilo (diagrama

C. ).

Quando se trata um ΊΠ-£~&ΖχϊοχΛ. (C₁-C^)-alcoxi(C^-Cg)carbonil-metileno_7-9 / -hidróxi esteroide XI com um agente redutor de acordo com Synthesis 19Ô4, 132 obtem-se um 17-/T^alcoxi(^ci“^c6)-hidroxi-metil-metileno__7esteroide XII contendo ainda o grupo 9 / -hidroxilo (diagrama C). O agente redutor pode ser um hidreto de metal complexo tal como o hidreto de alumínio-lítio ou o hidreto de alumínio, leia-se de di-isobutil-alumínio. De preferência efectua-se a reacçao utilizando como agente redutor hidreto de di-isobutil-alumínio num solvente aprótico inerte tal como o tetra-hidrofurano, de preferência 0 tolueno. Se desejado procede-se à acilação do produto de fórmula XII, confoime descrito em B, para proporcionar um 17-/721coxi(C^-Cg)-alquil(C^-C^)-carbonil-oxi-metil-metileno__7esteroide X contendo ainda o grupo 9 / -hidróxi.

Todos os produtos se encontram na configuração E.

D. Quando se leva ao refluxo o 9 o(-hídroxi-17-oxo esteroíde III nitro-metano na presença de uma quantidade catalítica de etileno-diamina, propileno-diamina ou N,N-dimetil-etileno-diamina assimétrica, de preferência etileno-diamina, de acordo com J. Chem. Soc. Comm. 1982, 551, Buli. Soc. Chis Prance 19θ3, II 61 ou de acordo com a latente Europeia EP-A-OI92288, obtem-se o esteroide XIII 17-(nitro-metileno)

! contendo ainda o grupo 9 <7 -hidroxilo (diagrama D).

E. Quando se faz reagir 09/ -hídroxi-17-oxo eeteroide III con um reagente Wittig de etilideno tal coco etilideno—trifenil-fosforano na presença de una base nun solvente a— prótico polar anidro de acordo ccn J. Org. Chem. 1966, 31, ou Helv. Chim. Acta 1984, 67, 612*' e referências ali indicadas, ohtem-se 0 17-(inetil)—metileno) esteroide XIV contendo 0 grupo 9 X-hidroxilo (diagrama E). A base pode ser um alcóxido de metal alcalino, tal como o terc-butóxido de potássio ou etóxido de sódio, ou um hidreto metálico, tal como o hidreto de sódio. Os exemplos de solventes aprój ticos polares são o tetra-hidrofurano, dimetil-sulfóxido I e tolueno. Le preferência efectua-se a reacção com etilideno-trifenil-fosforano com terc-butóxido de potássio ou hidre_ to de sódio como base, e tetra-hidrofurano ou dimetil-sulfóxido como solventes.

F. Quando se faz reagir o 9 /-hidroxi-17-oxo esteroide

III num solvente aprótico polar com um /-isociano-etil-foefonato de dialquilo (C^-Cg), de preferência com /-isocianato-etil-fosfonato de dietilo, na presença de uma base forte de acordo com Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295** ou de acordo copm a Patente Inglesa n? GB-A-2079756, obtem-ee um 17-(isociano-metil-metileno)esteroide XV contendo ain da o grupo 9 c(-hidroxilo (diagrama F). A base forte pode ser um alcóxido de metal alcalino, tal como o terc-butóxido de potássio ou etóxido de sódio, ou um hidreto metálico, tal como o hidreto de sódio. Os exemplos de solventes apróticos polares são 0 tetra-hidrofurano e 0 dimetil-etano. £ preferível efectuar a reacção tomando como base terc-butóxido de potássio e como solvente o tetra-hidrofurano.

Quando se hidrata um 17-(isociano-metil-metileno)-9 X -hidroxi esteroide XV em meio ácido, de acordo com Nouveau Journal de Chimie, 1982, (5, 295“ ou de acordo com a Patente Inglesa GB-A-2079756» obtem-ββ um

i 17-(formanido-metil-metileno)esteroide XVI, contendo ainda o grupo 9 / -hidroxilo (diagrama P). Os exemplos de meio ácido sâo os ácidos acético, propiónico, oxálico ou fórmico. Be preferência efectua-se a hidratação em ácido fórmico.

G. Quando se faz reagir um 9 /-hidroxi-17-oxo esteroide III com um ciano ou de alquiloíC^-C^), de preferência ciano-acetato de etilo ou de metilo, na presença de um catali— zador, de acordo com Ehem. Ber. 1978, 111, 1533* obtem-se um 17-/alc oxi- (C^-C^) carbonil-ciano-metileno__7esteroide XVII contendo ainda c grupo 9 /-hidroxilo (diagrama G).

catalizador é seleccionado entre o grupo utilizado para as condensações Knoevenagel” e descritas por exemplo por Jones em Organic Reactions 1967» 15, capítulo 2 (editado por Adams e outros). Os exemplos destes catalizadores são as aminas orgânicas, tais como a piridina e a benzil-amina, acetatos de amónio ou de amina tais como o acetato de piperidinio, hidróxidos de metal alcalino, tais como o hidróxido de sódio e os aminoácidos tais como Ç> -alemina. Também ee utiliza como catalizadores o fluoreto de potássio e o tetra cloreto de titânio. Preferencialmente utiliza-se fluoreto de potássio ou β-alamina com ácido acético mais preferencialmente fluoreto de potássio. As condições de reacção dependem da natureza do 9 4 -hidroxi-17-oxo esteroide β do catalizador itilizado, conforme se encontra descrito em Organic Reactions, supra 264-273*· Tomado como catalizador o fluoreto de pOtáesio, por exemplo, é preferível efectuar a reacçao em etanol num recipiente vedado a uma temperatura entre 8O-13O°C, mais preferencialmente entre 100-120°C.

H. A introdução de um grupo metilo no átomo C16 de um /-hidróxi esteroide constitui um processo especialmente importante na medida em que se trata de um passo para a preparação de um tipo útil de corticosteroides constituídos por betametasona e dexametasona. A reacção efectau-se num

passo único ou através do correspondente caaposto 16-metile— no. Preferencialmente efectua-se-á a introdução ante3 das reacçÕes já descritas sobre o grupo 17-oxo. Em qualquer dos casos é necessário proteger primeiro adequadamente as funções reactivas tais como a função reactiva J-oxo-4—(5)— -desidro.

A introdução de um substituinte 16— -metilo encontra-se descrita por exemplo, na Patente Europeia EP-A-0115965 θ nas referências relativas aos processos antigos.

Por analogia é possível utilizar, por exemplo, um ou vários dos passos da seguinte sequência de reacção:

1. faz-se reagir um 9 ΰ{ -hidroxi esteroide adequadamente protegido por 3-oxo, contendo um anel D de acordo com a fórmula XVIII

com um agente de activação C16 seleccionado entre oxilatos de dialquilo(Cj-Cp, foimatOB de alquilo(C^-C^) ou carbonatos de dialquilo(C^-C^), na presença de um alcóxidoÇC^-Cp de metal alcalino, tal como os alcóxidos de lífio, sódio ou potássio, de preferência metóxidode sódio e etóxido de sódio

ί 2. faz-se reagir o produto do passo 1 com um agente de metilaçâo tal como o iodeto de metilo ou o brometo de metilo,

3. faz-se reagir 0 produto do passo 2 com uma base forte num solvente que contenha um alcanol(C_i-Cg), de preferência metanol, para proporcionar o correspondente 9 -hidroxi esteróide contendo um anel D, de acordo com a fóimula III

em que R^ representa hidrogénio e R^ representa -metilo. As bases fortes englobam, por exemplo, alcóxidos de metal alcalino, tais como o metóxido de sódio, hidróxidos de metal alcalino, $ais como o hidróxido de aódio e carbonato de metal alcalino tais como o carbonato de potássio.

A introdução de uma função 16-metileno encontra-se descrita em G. Schneider e outros, Bynthesis 1983, 6b5 e na latente Norte Americana n. 4416821. Encontra—se descrita uma via para reduzir um grupo metileno B um grupo metilo nas latentes Norte-Americanas nos.

3130209 e 3115508, proporcionando compostos com um substituinte 16 X-metilo e 16 -metilo, respectivamente.

E possível proceder tal como se indica a seguir, utilizandoum ou vários dos passos seguintes:

jí 1. faz-se reagir ua 9 í —hidroxi esteroide protegido em 03 contendo um anel D de acordo con; a fórmula XVIII

con; um agente de activação C16 seleccionado entre o grupo

xidos de sódio ou de potássio, de preferência metóxido de sódio ou etóxido de sódio,

2. faz-se reagir o produto do passo 1 com formaldeído ou com um agente gerador de formaldeído tal como para-fomaldeído, para proporcionar o correspondente 9 ©(-hidroxi esteroide contendo um anel D de acordo com a fórmula XIX

3. faz-se reagir o produto do passo 2, com um agente redutor tal como paládio-em-carvão, para proporcionar o correspondente esteroide 9 A -hidroxi contendo um anel D de acordo com a fórmula III

eu que R^ representa hidrogénio, R^ representa o( -metilo ou β -metilo.

Apesar das extraordinariamente Beveras condiçSes de reacção, o grupo 9 -/-hidroxilo volta a aparecer inalterado no produto. 0 9 /-hidroxi-16-metil-17-oxo ou 9 /-hidroxi-16-metileno-17-oxo esteroide obtido ainda pode ser convertido no correspondente composto da invençSo 17-metileno, utilizando por exemplo um dos métodos referidos nas alíneas A-G.

Os novos 9 / -hidroxi-17-metileno esteroides de acordo com a presente invenção, constituem úteis compostos de partida eepecialmente para a preparação de pregnanos faimacologicamente activos, particulaimente corticosteroides conforme anteriormente definidos, e mais particulanuente esteroides que contenham um anel D de acordo com a fórmula XX

em que R^.representa hidrogénio, halogénio, halogénio, benzoato opcionalmente substituído, hidróxi, alquil(C^-C^canbonil-oxi opcionalmente halogenado,

Rg representa hidrogénio ou halogéneo,

Ηγ representa hidrogénio ou hidróxi opcionalmente protegido Rj representa hidrogénio

R^ representa hidrogénio, hidróxi, metilo e

R^ e R^ em conjunto formam metileno ou

Ηγ e R-j em conjunto formam uma ligação dupla.

Os processos para a obtenção destes corticosteroides caracterizados pela utilização de novos esteroides 9 =<-hidroxi-17-metileno constituem também parte da presente invenção. Os compostos intermediários suportarão o grupo 9 -hidroxilo de preferência durante tanto tempo quanto for possível, até que seja removido por uma reacção de desidratação em 9(11).

Para a preparação dos referidos pregnanos, particularmente dos corticosteroidee ou dos intermediários para a sua preparação, são particularmente úteis os métodos seguintes:

Quando se faz a hidrólise de um 17-(formamido-hidroxi-metil-metileno)-9 7-hidróxi esteroide

sob condições ácidas de acordo com J. Chem. Soc. 1981, 775 obtem-se um 9 ,21-dihidroxi-20-oxo pregnano XXIV (diagrama H). Constituem exemplos de condições ácidas as misturas aquosas de ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido perclórico, com um solvente orgânico miscível com água tal como o metanol ou o tetra-hidrofurano.

Quando se faz reagir o 17-/alquil (C^-Cg)carbonil-oxi-metil-foimamido-metileno_7-9 j -hidroxi eeteroide VI com um agente de alquil-(C-^-Cg)carbonil-oxilaçâo, de acordo com J. Chem. Soc. 1981, 775“ ou de acordo com a Patente Europeia EB-A-OO58O97 ohtem-se um 17,21-dialquil(_c^-Cg)carbonil-oxi-20-fonnil9-imino-pregnano XXI, contendo ainda o grupo 9 ^-hidroxilo (diagrama H).

De preferência 0 eeteroide VI é um 17-(acetoxi-metil-foimamido-metileno)-9 J -hidroxi esteroide e o agente de alquil-carbonil-oxidação é um agente de acetoxilaçâo, tal como o tetra-acetato de chumbo ou 0 diacetato de iodobenzeno, mais preferencialmente tetra-acetato de chumbo. A reacção efectua-se de preferência num solvente orgânico polar anidro tal como o benzeno ou o tolueno.

Quando se faz a hidrólise de um 17,21-dialquil(C₁-Cg)carbonil-oxi-20-formil-imino-9 -hidroxi- pregnano XXI sob condições ácidas de acordo cosa J. Chem. Soo. 1981, 775^M ou de acordo com a Patente Europeia EP-A-OO58O97, obtem-se um 17,21-dialquil(C₁-Cg)carbonil-oxi-20-oxo-pregnano XXII, contendo ainda o grupo 9 -hidroxilo (diagrama H). Constituem exemplos de condições ácidas as misturas aquosas de ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido perclórico. As outras condições sâo os ácidos carboxílicos aquosos tais como o ácido acético aquoso. De preferência converte-se um 17,21-diacetoxi-20-formil-imino-9 °( -hidroxi-20-oxopregnano. E preferível efectuar a hidrólise com ácido acético aquoso.

Opcionalmente saponifica-ee um 17,21-dieilquil(C^-Cg)carhonil-oxi-9 <X -hidroxi-20-oxo-pregnano XXII utilizando métodos conhecidos na especialidade, obtendo-se desse modo um 9 </,17 / ,21-tri-hidroxi-20-oxopregnano XXIII. Preferencialmente trata-se o 9 ; -hidroxi esteroide XXII soh uma atmosfera de azoto, com uma base tal como o metóxido de sódio ou o hidróxido de potássio, seguindo—

-se o tratamento com um ácido como o ácido clorídrico, ácido sulfórico ou ácido acético.

2. Quando se faz reagir um 17-/~alcoxi(C₁-C<)-hidroxi-metil-metileno^-g (/-hidroxi esteroide IX ou XII com um agente de epoxidaçâo de acordo com ^MJ. Org. Chem. 1982, 47, 2993 ou Synthesis 1984, 132^M, ohtem-ee um 9 % ,17 ,21-tri-hidroxi-20-oxo-pregnano XXIII (diagrama I).

Preferencialmente efectau-se a epoxidaçâo coip um peróxido, por exemplo ácido meta-cloro-perhenzóico, ácido perftálico, ácido peracético ou ácido perfómico. liais preferencialmente utiliza-se o ácido meta-cloro-perbenzóic o.

Quando se efectua a hidrólise de um 17-/^_alcoxi(C₁-Cg)-hidroxi-metil-metileno_J7-9 << -hidroxiesteroide IX ou XII sob condições ácidas de acordo com

J. Org. Chem. 1982, 47, 2993 ou Synthesis 1984, 132, obtem-se ura 9 7 ,21-di-hidroxi-20-oxo-pregnano XXIV (diagrama I). São exemplos de condições ácidas ou misturas aquosas de ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido perclórico com um solvente orgânico miscível com água tal como o metanol ou o tetra-hidrofurano. Preferencialmente utiliza-se ácido perclórico aquoso e metanol.

3. Quando se oxida um 17-/~alcoxi(C₁-C^)-alquil(C₁-C^)-carbonil-oxi-metil-metileno_7-9 oZ -hidroxi esteroide X com oxigénio eingleto (reactivo e energizado)de acordo ccm

(Chem. Ber. 1980, 113» 1184) obtem-se um 20-alcoxi(C^-Cg) carbonil-oxi-20-hidroperoxi-pregn-l6-eno XXV, contendo ainda o grupo 9 ^-hidroxilo (fliagrama J). 0b métodos para produzir oxigénio singleto sao bem conhecidos na especialidade e foram descritos, por exemplo, por Denny e Nickon (organic Reactions 1973, 20, 133-336). Esta publicação trata da oxigenação por foto-sensibilização de olefinae e engloba condições de reacção utilizáveis. A foto-oxigenação efectua-se de preferência em cloreto de metileno na presença de um foto-sensibilizador tal como o de azul de metileno.

Quando se reduz um 2O-alcoxi(C₁-Cg)-21-alquil(C₁-Cg)carbonil-oxi-20-hidroperoxi-9 íZ-hidroxi-pregn-16-eno XXV com trifenil-fosfina de acordo com (Chem. Ber. 1980,113» 1184) obtem-se um 21-alquil(C^-Cg)carbonil-oxi-20-oxopregn-l6-eno XXVI contendo ainda o grupo 9 -hidroxilo (diagrama J).

4. Quando se faz reagir um 9 J -hidroxi-17-nitro-metileno eeteroide XIII com formaldeído ou com um agente gerador de formaldeído, tal como para-formaldeído na presença de uma base tal como a trietilamina, de acordo com (Buli. Soc.

Chim. Prance 1983, 11-61) ou de acordo coe a Patente Europeia EP-A-OI92288, obtem-se um 9 ,21-di-hidroxi-20-nitro-pregn-16-eno XXVII (diagrama K). A reacção efectua-se num solvente miscível com égua tal como o tetra-hidrofurano, metanol, etanol ou 2-propanol. E preferível efectuar a reacçâo em 2-propanol com uma solução aquosa de formaldeído e tomando como base a trietil-amina.

Esterifica-se opcionalmente um 9c/, 21-di-hidroxi-20-nitropregn-l6-eno XXVII por reacção, por exemplo, com um anidrido (R-C0)₂0 ou com um cloreto de acilo R-C0C1 (R=alquilo( C-^-Cg)) na presença de uma base orgânica como a piridina ou a dimetil-amino-piridina. De modo análogo ao descrito em (Buli. Soc. Chim. Prance Ι9θ3, 11-61)

- 24 ou na Patente Europeia EP-A-0192288, obtem-se um 21-alquil (^-C^carboniloxi-nitropreg-ló-eno XXVIII, contendo ainda o grupo 9 ./-hidroxilo (diagrama E.). 2 preferível acetilar o grupo hidroxilo, pelo que o reagente escolhido deve ser anidrido acético tomando como base 4-dime til-amino-piridina.

Quando se trata um 21-alquil(C^-C^) carbonil-oxi-9 </-hidroxi-20-nítropregn-16-eno XXVIII com uma solução aquosa de cloreto de crómio de acordo com (J. Chem. Soc. (C) 1970, 1182 ou Buli .Soc. Chim. Prance 1983 II,61), converte-se o grupo nitro no grupo hidroxi-imino e obtem—se um 21-alquil (C-^-Cg)carbonil— oxi— 20-hidroxi— imino- pregn-16-eno XXIX, contendo ainda o grupo 9 /-hidroxilo (diagrama K). Preferencialmente a reacçao efectua-se à temperatura ambiente. A esta temperatura também se escolhe preferencialmente o tempo de reacçao mais preferencial está compreendido entre 30 e 60 segundos.

Quando se trata um 21-alquil(C^-C^) carbonil-oxi-9 4-hidroxi-20-hidroxi-imino~pregn-l6-eno XXIX com uma solução aquosa de tricloreto de titânio de acordo com (Buli. Soc. Chim. Prance 1983, II-6) ou de acordo com a Patente Europeia EP-A-0192288, obtem-se um 21-alquil(C-^-Cg)carbonil-oxi-pregn-ló-eno XXVI, contendo ainda o grupo 9 /-hidroxilo (diagrama K). A reacção efectua-se num solvente miscível com égua tal como a acetona. Preferencialmente efectua-ee a reacção com uma solução aquosa de tricloreto de titânio numa mistura de acetato de amónio, ácido acético e acetona.

5. Quando se trata um 9 o< -hidroxi-17-(metil-metileno esteroide XIV com cloreto de nitrosilo, seguido pelo tratamento de uma solução de trietil-amina numa mistura de tetra-hidrifurano e de água de acordo com J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2191) obtem-se um 20-hidroxi-imino-pregn-16-eno XXXI contendo ainda o grupo 9 -hidroxilo (diagra-

Quando se trata um 9 7-hidroxi-20-hidroxi-imino-pregn-16-eno XXXI com ferro em pó num ácido alquil(C^-C^)-carboxílico tal como o ácido acético ou o ácido propiónico de acordo com J. Chem. Soc. Perkins Trans I 1985, 2191) ohtem-se um 20-dialquil(C^-C^)carbonil-amino-pregna-16,20-dieno XXXII, contendo ainda o grupo 9 d —hidroxilo (diagrama L). Pref e-renoi a~l mente utiliza—se ácido acético como ácido carboxílico, preparando deste modo um 2O-diacetil-amino-9 -hidroxi-pregna-16,20-diono (XXXII,

R representa metilo).

Quando se trata um 2Q-dialquil(C^-C^) carbonil-amino-9 / -hidroxi-pregna-16,20-dieno XXXII com alumina de acordo com J. Chem Soc. Perkin Trans I 1975, 1237) ohtem-se um 2O-alquil(C^—C^) carhonil-amino-pregna-16,20-dieno XXXIII, contendo ainda o grupo 9 Λ-hidroxilo (diagrama I). A reacção efectua-se por simples adsorçâo numa coluna de alumina. Preferencialmente converte-se um composto 2O-diacetilo num 20-acetil-amino-9 ^-hidroxi-pregna-16,20-dieno (XXXIII, R representa metilo).

Quando se hidrolisa um 2O-alquil(C^-Cg) carbonil-amino-9 hidroxi-pregna-16,20-dieno XXXIII, sob condições ácidas de acordo com (Nouveau Journal de Chimie 1982, 6_, 295) obtem-se um 20-oxo-pregnano-l6-eno XXXIV contendo ainda o grupo 9 ^-hidroxilo (diagrama L). Sâo exemplos de condições ácidas as misturas aquosas de ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido perclórico com solventees orgânicos miscíveis com água tais coco o metanol ou o tetra-hidrofurano. As outras condições sâo as misturas aquosas de ácido de hidrocarbonetos tais como o ácido acético aquoso.

6. Quando se hidrolisa um 17-(isociano-metil-metileno)- 9 0/· -hidroxi esteroide XV num meio ácido de acordo com (Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295) ohtem-se um 9 °<-hidroxi-20-oxo-pregnano XXXV (diagrama M). A hidrólise pode efec- 26 -

tuar-ee numa mistura aquosa de ácido clorídrico, ácido eulfdrico ou ácido perclórico, com um solvente orgânico miscível com água tal como o metanol ou o tetra-hidrofurano. Preferencialmente efectua-se a reacçao numa mistura aquosa de ácido clorídrico e de tetra-hidrofurano.

Quando se trata um 17-(foimamido-metil-metileno)-9 / -hidroxi esteroide XVI con um agentê de epoxidaçâo, segpindo-se a hidrólise ácida e a saponificaçâo do grupo 17—formil-oxi de acordo com a Patente Nouveau Journal de Chimie 1982, _6, 295) pu de acordo com a Patente Inglesa GZB-A-2079756, obtem-se um 9 / »17 -di-hidroxi-20-oxo-pregnano XXXVI (diagrama 1Z). A epoxidaçâo efectua-se preferencialmente ccm um perácido, por exemplo ácido meta-cloro-perbenzóico, ácido perftálico ou ácido peracético. A hidrólise ácida efectua-se com ácido clorídrico aquoso. ZÊ preferível o ácido acético aquoso. A saponificaçâo efectua-se com bases inorgânicas aquosas tais ccmo o bicarbonato de potássio ou o hidróxido de sódio. Preferencialmente efectua-se a hidrólise e a saponificaçâo sem isolamento dos 9- & -hidroxi esteroides intermediários. Preferencialmente prepara-se o 9 / -hidroxi esteroide XVI de partida por hidratação de um 17-(isociano-metil-metileno)-9 %-hidroxi esteroide ZTV, por exemplo por tratamento con ácido fórmico, seguindo-se directamente a epoxidaçâo, a hidrólise e a saponificaçâo conforme anteriormente descrito.

Quando se trata um 17—(formamido-metil-metileno)-9 J-hidroxi esteroide XVI com um agente de epoxidaçâo, seguindo-se directamente uma reacção de desidratação de acordo con (Nouveau Journal de Chimie 1982, 6_, 295) ou de acordo com a Patente Inglesa GB-A-2O869O7» obtem-se um 17-espiro-5’-(4’-metileno-4‘B-oxazol)esteroide XXXVII contendo ainda o grupo 9 /-hidroxilo. Preferencialmente efectua-se a epoxidaçâo com um perácido, por exemplo ácido meta-cloro-perbenzóico, ácido perftálico ou ácido perfórmico

ácido meta-cloro-perbenzóico é o mais preferencial. A reacçâo de desidratação envolve a conversão do fragmento XL intermediário 17-espiro-5’-(2-hidroxi-4'-metil-2’-H-oxazol) no fragmento 17-espiro-5’-(4'-metileno-4*H-oxazol) (diagrama LI). Obtem-se este resultado por remoção azeotrópica da água por adição e posterior evaporação de tolueno.

Quando se trata sob condições anidras um 9 ol -hidroxi-17-espiro-5'-(4 ’-metileno-4’-oxazol) esteroide XXXVII com um agente de halogenaçâo tal como um agente de cloração, bromaçâo ou de iodaçâo, preferencialmente um agente de bromaçâo, mais preferencialmente perbrometo de brometo de piridinio, seguindo-se a hidrólise em meio ácido tal como o ácido acético aquoso, de acordo com (Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295) ou de acordo com a Patente Inglesa GB-A-2Q869O7 (1982) obtem-se 21-halo-17 -formil-oxi-20-pregnano XXXVIII, contendo ainda o grupo 9 -hidroxilo (diagrama lí). 2 preferível efectuar a halogenaçâo sem isolamento do intermediário XXXVII 17-espiro-oxazol.

Opcionalmente efectua-se a saponificaçâo do grupo 17 V -formil-oxi etam bases inorgânicas tais como o bicarbonato de potássio ou o hidróxido de sódio para proporcionar um 21-halo-9 o! ,17 J -di-hidroxi-20-oxo-preganano XXXIX (diagrama ll).

Uma das reacçôes que pode constituir parte de uma via para a preparação de corticosteroides é a desidratação de 9 d-hidróxi esteroides da presente invenção, originando os correspondentes 9(ll)-Jesiôro esteroides. Pode efectuar-se a reacçâo directamente com os novos compostos da invenção ou como passo subsequente numa síntese posterior, preferencialmente em combinação com outro passo de reacçâo.

j Opcionalmente os novos 9 c(-hidroxi esteroides são desidratados por métodos conhecidos na especialidade, por exemplo de acordo com a Patente L3-A-2814747, utilizando o tratamento com ácido sulfúrico ou conforme descrito na Patente Norte-Americana n. 4102907, através de um éster 9 / -sulfinato. Nas Patentes Europeias EP-A-025 3415 ou EP-À—0294911 encontram-se descritos métodos adequados utilizando gel de sílica com ácido p-tolueno-sulfónico ou utilizando um ácido de Lewis, tal como 0 trifluoreto de bório.

{ Quando ocorre a reacção de desidratação para proporcionar um 9(ll)-desidro esteróide concomitantemente com outro passo de síntese, isto sucede por exemplo com a desprotecção do substituinte protegido em C3. Por exemplo, o tratamento com ácido sulfúrico de um 9 °/-hidroxi-17-metileno esteróide suportando um Bubstituinte 3,3-etileno-dioxi proporciona num só passo um 3-oxo-9(ll)-dedidro esteróide. Os produtos 9(ll)-desidratados são nonnalmente compostos conhecidos, sendo adequados para a introdução de substituintes faraacologicamente interessantes, por exemplo o grupo 11-hidroxilo e/ou um átomo de halogéneo na posição 9.

A 9(ll)-desidrataçâo de compostos 9 X-hidroxi preparados de acordo com a presente invenção pode ser utilizada também para confirmação da estrutura destes compostos, por comparação com os compostos conhecidos com estrutura idêntica.

Ilustra-se a invenção com os exemplos seguintes. Para todas as preparações confirmou-se a presença do grupo 9 -hidroxilo por !3c EL1N. Os espectros KT.IN de protões a 360 IIHz e por _a 90 IZHz.

- 29 I

Os dados Ήϊ.:Ν estão indicados em unidades delta (ppm) a juzante a partir de TIíS como padrão interno.

Todas as percentagens são em pesb salvo quando especificado de outro modo.

Exemplo 1

3,3-etileno-dioxi-17-(nitrometileno)androst-5-en-9 -ol j A uma solução de 3,3-etileno-dioxi-9 °(-hidroxi-androet-5-en-17-ona (3,46g; 10 mmol) em nitrometano (75 ml), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 1,2-diamino-etano (0,1 ml) à temperatura de refluxo. Decorridas 24 feoras ao refluxo, a reacção ficou quase completa conforme verificado por TLC. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura de reacção sob ipressão reduzida para proporcionar um sólido o qual se purificou por cromatografia em coluna (gel de silica; cloreto de metileno/éter dietílico 1:1) para proporcionar o composto em epigrafe. Produção de 3, 50 g (90%).

IR(Kbr): 3575(0H), 1640 (C=C), 1510 (NOg), 1345 (NOg)

Exemplo 2

3»3-etileno-dioxi-20-nitropregna-5,l6-dieno-9 γ ,21-diol

Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se formalina (2 ml; solução a 40% em água) e trietil-amina (1 ml) a uma suspensão agitada de 3»3-etileno-dioxi-17-(nitrometileno)-androst-5-en-9 °^-ol (0,50 g) em 2-propanol (10 ml). Depois de se agitar durante 1 hora à temperatura ambiente veridicou-se que a reacção estava completa por TLC. Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de água (200 ml) e de ácido acético (3 ml) e agitou-se durante i

- 30 D>

ί minutos. Filtrou-se o precipitado resiltante, lavou-se com água e secou-se para proporcionar 0,46 g do composto en epígrafe (85/9. Verificou-se por ΉΜΙΤ que 0 produto era uma mistura 4:1 de dois distereómeros C20 que se separaram por cromatografia (gel de sílica; tolueno/acetona 3:1) θ procedeu-se à sua análise.

Diastereómero I: M (CDCly^íSO-dó): 0.817 (s,3H), 1183 (s,3H), 3.78 (dd,lH), 3-93(m,4H), 4.31(dd,lH), 5.15 (dd,lH), 5.38 (m,lH), 5.98 (m,lH);

Iv (Kbr): 3537 (OH), 3480 PrOH), 1555(NO₂).

Diastereómero II: HHN (CDCl^): 0.877 (s,3H), 1.194 £39)

3.76 (dd,lH), 3.94 (m,4H), 4.23(dd,lH), 5.10 (dd,lH), 5.39 (m,lH), 5.95(m,lH)

IV(Kbr); 3538 (OH), 3400 (OH), 1557(NO₂)

Exemplo 3

21-acetoxi-3,3-etileno-dioxi-2O-nitropregna-5,16-dien-9 </ -ol

Adicionou-se anidrido acético (1;5 ml) a uma suspensão agitada de 3»3-etileno-dioxi-20-nitro— pregna-5,l6-dieno-9 c/T^l-diol (1,00 g de diastereómero II, preparado de acordo com o Exemplo 2), e de 4-dimetil-amino-piridina (100 ml) em cloreto de metileno (10 ml) para proporcionar uma solução límpida, Agitou-se a mistura de reaacçâo durante mais 30 minutos e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se 0 resíduo em cloreto de metileno e filtrou-se numa coluna de gel de sílica. Evaporou-se 0 filtrado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco que se secou sob pressão reduzida a 50°C.

Produção de O,92g (84%) do composto em epígrafe.

R.:N (CDC1₃): 0.869 (s,3H), 1.195 (ε,3Η), 2.05(s,3H), 3.94 (m,4H), 4.37 (dd, IH), 4.54 (dd,lH), 5.20 (dd,lH), 5.39 (m,lH), 6.03 (m, IH).

IV (Kbr): 3533 (OH), 1750 (CO), 1576 (NOg)

Repetiu-se a experiência do Exemplo anterior nas mesmas condiçSes, com a excepção de o composto de partida ser uma mistura dos dois diastereómeros C20. Iía repetição da experiência obteve—se o composto da epígrafe do Exemplo 3 como mistura dos dois distereomeros C20. Rendimento de 88%).

Exemplo 5

21-acetoxi-9 / -hidroxi-20-hidroxi-amino-pregna-4,16-dien-3-ona

Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se uma solução aquosa filtrada de cloreto de crómio, preparado a partir de cloreto de crómio (II) (26,1 g), de água (121,8 ml), de ácido clorídrico concentrado (52,2 ml) e de zinco em pó (15,7 g), de acordo com o método de J.R. Hanson e T.D. Organ; J. Chem. Soc. (C) 1970, 1182) a uma solução agitada de 21-acetoxi-3,3-etileno-dioxi-20-nitropregna-5,l6-dien-9 =<-ol (8,70 g na forma de uma mistura de dois distereómeros) em acetona (1,3 litros). Depois de ee agitar durante 45 segundos verteu-se a mistura de reacção numa solução aquosa de cloreto de sódio. Procedeu-se à separação das camadas resultante após o que se lavou a camada aquosa duas vezes com éter dietílico (400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com uma solução aquosa de cloreto de sódio (450 ml), procedeu-se à secagem e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar o compostos em epígrafe. Produção 5.34g (70;')

KIN (CDC1₃): 0,979 (s,3H), 1.344 (s,3H), 2.07 (s,3H), 2.42 (ε,ΙΗ), 4.9δ(ε,2Ε), 5.89(s ÍH), 6.13(m,lH), 8.63 (ε, br, ÍH) IV (KBr): 3560 (OH), 1740 (CO), 1660 (CO)

Exemplo 6

21-acetoxi-3,3~etileno-dioxi-20-hidroxi-imino-pregna-5»16dien-9 / -ol

Numa experiência adicional efectuada de modo idêntico ao do Exemplo 5, com a excepção de o tempo de reacção eer de 30 segundos, isolou-se uma pequena quantidade do composto intermediário 21-acetoxi-3,3-etileno-dioxi-20-hidroxi-imino-pregna-5,l6-dien-9 / -ol, por cromatografia (gel de sílica, tolueno/acetona 3:1).

W (CDC1₃): 0.947 (s,3H), 1.200 (s,3H), 2.07 (s3H), 3-94 (m,4H), 4.93 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 5.39 (m,lH), 6.09 (m,lH), 9.01 (br, s, 1H)

IR (Ebr), 3360 (br OH), 1745 (CO)

Exemplo 7

21-acetoxi-9 C( -hidroxi-pregna-4,16-dieno- 3,20-diona

Adicionou-se uma solução aquosa a 15% (p/v) de tetracloreto de titânio (4,1 ml) a uma suspensão agitada de 21-acetoxi-9 / -hidroxi-20-hidroxi-inino-pregna-4,16-dien-3-ona (0,50 g) de acetato de amónio (1,5 g), de ácido acético (10 ml) e de acetona (3,75 ml), sob una atmosfera de azoto. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 6 horas vertau-se a mistura de reacção em água (30 ml) e extraiu-se três vezes com éter dietílico.

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com uma solução de hidróxido de sódio IN, depois lavou-se com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se. Evaporou-se o extracto sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe na forna de uma espuma. Produção de 0,35 g (73%).

O (CDCl^): 0.972 (3H,s), 1.347 (e,3H), 217 (s, 3H), 2.41 (s,lH), 4.88, 5.05 (2 x d,2H), 5.88 (ε,ΙΗ), 6.79 (m,lH)

IV (Ebr): 3500 (br OH), 1745(00), 1660(00).

Exemplo 8

21-hidroxi-pregna-4.9(11),l6-trieno-3,20-diona

Adicionou-se 21-acetoxi-9 X-hidroxi-pregna-4,16-3,20-diona (0,23 g) a uma solução aquosa a 70% (v/v) de ácido sulfúrico (8 ml). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 45 minutos, verteu-se a mistura de reacção em gelo/água. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se para proporcionar 0,14 g do composto em epígrafe (rendimento de 72%).

MN (CDC1₃)í 0.896 (s,3H), 1.352 (s,3H), 3.3O(tr,lH),

4.43, 4.53 (2 x d, 2H), 5.55(d, IH), 5.74 (s, IH), 6.75 (tr, IH),

IV (KBr): 3437(OH), 1670 (CO), 1660 (CO), 16O9(C=C), 1689 (C=C).

Exemplo 9 (202)-20-formamido-9 / -hidroxi-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-oato de etilo

Adicionou-se lentamente isociano-acetato de etilo (1,64 g) em tetra-hidrofurano seco ( 8 ml) a uma suspensão agitada de terc-butóxido de potássio (1,71 g) em tetra-hidrofurano seco (60 ml) de modo que a temperatura nâo ultrapasse 5°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de 3-metoxi-9 /-hidroxi-androsta-3,5-dien-17-ona (3.22 g) em tetra-hidrofurano seco (15 ml) a 0°C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Removeu-se a maior parte do tetra-hidrofurano sob pressão reduzida e extraiu-se o produto com água fria, ajustou-se o pH para 0,8 com una solução aquosa 4N de ácido clorídrico e extraiu-se com clorofórmio. Os extractos de clorofórmio combinados foram secos sobre sulfato e secou-se o produto no vácuo. Produção de 3,55 g.

espectro MN demonstrou a formação predominante do composto em epígrafe em conjunto com pequenas quantidades de (20E)-20-formamido-9 ^c/ -hidroxi-3-oxo-pregna-4.17(20)_dien-21-oato de etilo e de (20Z)-20-forma- 34 -

mido-9 d -hidroxi-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-oato de etilo e de (20Z)-20-formamida-9 £-hidroxi-3-oxo-pregna-4,17 (20)-dien-21-oato de terc-butilo. i’ez-se o isolamento doe compostos por cromatografia e procedeu-se à sua identificação separadamente através dos dados espectrais.

(20Z)—20-formamido-9 </-hidroxi-3-oxo-pregna-4,17-(20)-dien-21-oato de etilo:

EúN (CDC1₃): 0.969 e O.9Ô7 (2 χ ε, 3H), 1.26 e 1.29 (2 x tr, 3H), 1.316 e 1.322 (2 x s, 3H), 2.40 (ε, 1H), 4.19 (2 x q, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.03 e 7.24 (d e s, 1H), 7.92 e 8.20 (s, 1H$).

IV (KBr): 3400 lr OH e (NH), 1650 (CO).

(2OE)-2O-foitaamido-9 -hidroxi-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-oato de etilo:

SUN (CDC1₃): 1.101 (s,3H), 1.29 (tr,3H), 1.322( s, 3Ii), 2.39 (s,lH), 4.19 (2 x q, 2H), 5.83 (s, 1H), 7.63 (s,lH(, 3.09 (β,ΙΗ) (20Z)—20-fomamido-9 / -hidroxi-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-oato- de terc-hutilo:

IV(KBr): 3400 (Br; OH e NH),168O (CO)

HííN(CDC1₃) : 0,979 e 0,984 (2 x s,3H), 1.321 e 1.326 (2 x s, 3H), 1.48 e 1.49 (2 x s,9H), 2.41 (s,lH), 5.88 (s,lH), 6.59 e 6.71 (d e b,1H), 7.94 e 8.21 (d e s,lH).

IV(KBr): 3400 (br, OH e NH), 1650(00)

Os sinais duplos nos espectros ELN dos compostos (20Z) sâo provovados pelas duas formas de rotameros do grupo 20-formamido.

Exemplo 10

(20Z)-20-formamido-9 J -hidróxi-3-metoxi-pregna-3»5,17(20)-trien-21-oato de etilo

Adicionou-se terc-butôxido de potássio (1,71 g) a tetra-hidrofurano seco (60 ml) sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução para 0°C e adicionou-8e gota a gota uma solução de isociano-acetato de etilo (1,64 g) em tetra-hidrofurano (10 ml), enquanto se mantinha a temperatura inferior a 0°C. Seguidamente adicionou-se uma solução de 9 /-hidróxi-3-metoxi-andros ta-3,5-dien-17-ona (3.21 g) em tetra-hidrofurano (60 ml). Depois de se agitar durante 5 horas à temperatura ambiente verteu-se a mistura em 400 ml de uma solução aquosa agitada, digo: saturada de cloreto de amónio e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água, procedeu-se à secagem (MgSO^) e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto (3,20 g) por cromatografia (gel de silica, tolueno/acetona 4:1 contendo 0,1% de trietil-amina) para proporcionar 0,99 g do composto em epigrafe. Os espectros RMN demonstraram a formação do isómero Z do composto em epigrafe como mistura das duas foimas de rotâmeros do grupo 20-formamido.

RMN (CLCl^): 0.963 β 0.965 (2 χ β, 3H), 1.084 (s,3H), 1.26 (tr,3H), 3.56 (s,3H), 4.19 (m,2H), 5.16 (s, ÍH), 5.29 (m,

ÍH). 6.58 e 6.8l (d e s, ÍH), 7.94 e 8.22 (d e s, ÍH)

IV (KBr): 3400 (lr; OH e NH), 1670 (CO).

Exemplo 11 (20Z)-20-foimamido-3-metoxi-pregna-3,5,17(20)-trieno-9 / ,21-diol

Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,53 g) e hidreto de alumínio-lítio (0,65 g) a uma solução agitada de (2OZ)-20-formamido-9 -hidróxi-3-metoxi-pregna-3, 5,17(20)-trien-21-oato

de etilo (4,85 g, preparado de acordo com o Exemplo 10) em tetra-hidrofurano seco (100 ml) a 0°C. Agitou-se a mistura de reacção a 5°C durante 2 horas, depois adicionou-se mais 0,54 g de boro-hidreto de sódio e 0,65 g de hidreto de alumínio-lítio. Manteve—se a agitação a 5°C durante 1,5 horas e depois, gota a gota, adicionou-se etanol (50 ml) para decompôr o excesso de agente redutor. Depois de se adicionar 60 ml de uma solução aquosa de tartrato de sódio/potássio, filtrou-se a mistura de reacção e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de carbonato de sódio e com água, secou-se (MgSO^) e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo (3,02g) por cromatografia em coluna (tolueno/acetona 2:1 contendo 0,1% de trietil-amina) para proporcionar 1,08 g do composto em epígrafe.

HMN (CDC1₃)j 0.929 (s,3H), 1.092 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.13 (ABq, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.11 (b, 1H)

IV (KBr) 3400, lrj OH e NH), 1650 (C =0)

Exemplo 12 / ,21-di-hidroxi-pregn-4-eno-3»2O-diona

Adicionou-se ácido clorídrico 5N aquoso (1 ml) a uma solução agitada de (20Z)-20-formamido-3-metoxi-pregna-3»5»17(20)-trieno-9 </,21-diol (70 mg) em metanol (4 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, lavou-se duas vezes com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe.

HMN (CDC1₃):0.700 (s, 3H), 1.315(s,3H), 4.02 (m,2H), 5.88 (s, 1H)

IV(KBr): 3400 (lr, 2 x OH), 1695 (CO), 1635(CO)

Exemplo 13 (2OZ)-3,3-etileno-dioxi-20-formamido-9 ^y-hidroxi-l6 /? -metil-pregna-5,17(20)-dien-21-oato de etilo

Sob uma atmosfera de azoto adicionou, -se gota a gota uma solução de isociano-acetato de etilo (1,70 g) em tetra-hidrõfurano seco (10 ml) a uma solução agitada de terc-butilo, leia-se terc-butóxido de potássio (l,70g) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) a 5°C, durante 10 minutos. Depois de se agitar durante 10 minutos adicionou-se gota a gota uma solução de 3»3-etileno-dioxi-9 / -hidroxi-16 β -metil-androet—5-en-17-ona (3»6O g) em tetra-hidrofurano seco (40 ml) a 10°C durante 5 minutos. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 20 horas. Para se completar a reacção adicionou-se gota a gota as mesmas quantidades de isociano-acetato de etilo (em 10 ml de tetra-ehidrofurano) e de terc-butóxido de potássio (em 20 ml de tetra-hidrofurano e manteve—se a agitação à temperatura ambiente dãrante 2 horas. Verteu-se a mistura de reacção em água (100 ml) e extraiu-se duas vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas som água, procedeu-ee à secagem e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 5,4 g de uma espuma. A purificação por cromatografia (gel de silica, tolueno/acetona 1:1) proporcionou o composto em epígrafe na forma de uma mietura de dois rotâmeros

BKN (CDC1₃): 0.936 e 0.946 (2 x s, 3H), 1.079 e 1.143 (2 x d, 3H), 1.155 (s, 3H), 1.289 e 1.299 (2 x t, 3H), 3-93 (m, 4H), 4.21 (q, 2H), 5-39 (t, 1H), 6,61 e 6.9O (d e s,

1H), 7.93 e 8.17 (d e s, 1H).

IV (KBr): 3300 (lr, OH, NH), 1710 (CO), 1692(00)

Exemplo 14 (20Z)-3,3-etileno~dioxi-20~foimamido-16 /? -metil-pregna-5.17(20)-dieno-9»21-diol

Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se hidreto de alumínio-lítio (125 mg) a uma solução agitada de (20Z)-3,3-etileno-dioxi-20-formamido-9 c/-hidroxi-16/?-metil-pregna-5,17(20)-dien-21-oato de etilo (0,50 g, preparado de acordo com o Exemplo 13) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) à temperatura ambiente. Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 1 hora, verificou-se por TLC que a reacção estava completa . Adicionou-se cuidadosamente algumas gotas de água à mistura de reacção agitada seguindo-se a adição de mais água e de éter dietílico. Filtrou-se a mistura heterogenea sobre dicalite e lavou-se o resíduo com éter dietílico. Separou-se a camada orgânica do filtrado e lavou-se com água até se obter um pH neutro, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 0,20 g de uma espuma que se puruficou por cromatografia (gel de sílica, tolueno/acetona 1:1) proporcionando assim 0,12 g do composto em epígrafe como mistura de dois rotâmero8.

M (CDC1₃): 0,884 e 0.899 (2 x s, 3H), 1.146 (s,3H), 1.20 (d,3H), 3.94 (m, 4H), 4.18 (m,2H), 5.36 (m, 1H), 7.12 e 7.31(d e s, 1H), 8.12 e 8.15 (d e s, 1H),

IV (KBr): 3425 (lr, NH, OH), 1683 (CO), 1663(C=C)

Exemplo 15

21-acetoxi-3,3-etileno-dioxi-20-foimamido-16 β -metil-pregna-5,17(2O)-dien-9 o(-ol

Agitou-se uma solução de 3»3-etileno -dioxi-2O-formamido-16 β -metil-pregna-5,17(20)-dieno-9 / , 21-diol (80 mg) em piridina (0,25 ml) e em anidrido acético (0,12 ml) à temperatura ambiente durante 7 horas, após o que a TLC indicou que a transformação estava completa. Adicionou-se cloreto de metileno e água à mistura de reacção. Lavou-se a fase orgânica com água para proporcionar pH neutro, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para

proporcionar 50 mg do composto em epígrafe como mistura de duas formas de rotâmeros do grupo 20-formamido WN (CDC1₃)í 0.910 e 0.921 (2 x s, 3H), 1.120 (d, 3H),

1.155 (s, 3H), 2.04 e 2.07 (2 x s, 3H), 3.93 (m, 4H), 4.60 e 4.68, 4.72 e 4.88 (2 x 2 d, 2H), 5.38 (s, ÍH), 6.84 e 6.94 (d e s, ÍH), 806 e 8.14 (d e s, ÍH).

IR(KBr): 3250 (br,0H), 1745 (CO), 1690 (CO), 1660 (C=C)

Exemplo 16 / ,21-di-hidroxi-16 /5 -metil-pregn-4-eno~3,20-diona

Adicionou-se ácido clorídrico aquoso 5N (1 ml) a uma solução de (2OZ)-3,à-etileno-dioxi-20-formamido-16 fi -metil-pregna-5,17(20)-dieno-9 /,21-diol (100 mg, preparado de acordo com 0 Exemplo 15() em metanol (4 ml). Agitou-ee a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que a TLC indicou que a hidrólise estava completa. Adicionou-se cloreto de metileno (10 ml) e água (10 ml) e concentrou-se a mistura heteregénea sob pressão reduzida. Dissolveu-se 0 resíduo numa mistura de cloreto de metileno e de água. Fez-se a separação das camadas e lavou-se a camada orgânica com água até se obter pH neutro, secou-se e concentrou-se sob preseâo reduzida para proporcionar 20 mg do composto em epígrafe. Filtrou-se um sólido cristalino que se formou nas camadas aquosas combinadas, lavou-se com égua e secou-se para proporcionar mais 30 mg do composto em epígrafe.

RMN (CDC1₃): 0.732 (s, 3H), 0.992 (d, 3H), 1.316 (s, 3H)

4.12 e 4.21 (2 x d, 2H), 5.87 (s, JH),

IV (KBr):3460(OH), 3400 (OH), 1703 (CO), 1646(00)

Exemplo 17 (20Z)-20-formamido-9 c/-hidroxi-3-metoxi-l6-metil-pregna-3,5,17(20)-trien-21-oato de etilo

- 40 S.-çtrMto.

Sob uma atmosfera de azoto adicionou— -se gota a gota uma solução de isociano-acetato (1,70 g) em tetra-bidrofurano seco (10 ml) a uma solução agitada de terc-butilo, leia-se terc-butóxido de potássio (1,70 g) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) a 5°C, durante 15 minutos. Depois de se agitar durante 10 minutos adicionou-se gota a gota uma solução de 9 -hidroxi—3-metoxi—16 β -me— til-androsta-3»5-dien-17-ona (l,70g) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) a 5°C durante 5 minutos. Manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas e depois verteu-se a mistura de reacção em água (100 ml) e extraiu-se duas vezes com éter dietilico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, procedeu-se à secagem e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 1,53 g de uma espuma amarelo claro. A cromatografia (gel de sílica, tolueno/acetona 3*1> contendo 0,1% de trietil-amina) proporcionou 0,26 g do composto em epígrafe corno mistura de dois rotêmeroe. A estereoquímica aa C16 não foi determinada.

BáN (CDC1₃): 0.950 e 0.965 (2 x s, 3H), 1.091 (s,3H), 1.153 (d, 3H), 1.29 e 1.30 (2 x t, 3H), 3.57 (β, 3H), 4.21 (m,2H) 5.17 (lr, s, 1H), 5.29 (t, 1H), 6.66 e 6.93 (d e s, 1H),

7.91 e 8.18 (d e s, 1H).

IV (KBr): 3400 (lr, NH e OH), 1700 (CO), 1690 (CO).

Exemplo 18 (20E)-20-cloro-3,3-etileno-dioxi-9 / -hidroxi-pregna-5.17 (20)-dien-21-oato de etilo

Durante 15 minutos agitou-se a -10°C sob uma atmosfera de azoto, uma suspensão de zinco em pó recentemente activado (8,52 g) em tetra-hidrofurano seco (250 ml), seguindo-se a adição de cloreto de dietil-alumlnio (60 ml de uma solução lfó em hexano). Manteve-se a agitação durante 10 minutos, após o que se adicionou gota a gota, durante 30 minutos, uma solução de tricloro-acetato de etilo (11,48 g) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) manten- 41 -

do-se a temperatura inferior a C°C. Agitou-se a mistura durante 15 minutos após o que de adicionou gota a gota, duranrte um período de 135 minutos uma solução de 3,3-etileno-dioxi-9 b<-hiâroxi-androst-5-en-17-ona (10,73 g) em tetra-hidrofurano seco (200 ml), mantendo-se a temperatura inferior a -10°C. líanteve-se a agitação a -10°C durante 2 horas. (Depois adicionou-se ácido clorídrico aquoso IN (350 ml) e éter dietílico (200 ml). Filtrou-se a mistura heterogénea sobre dicalite e lavou-se o resíduo con éter dietílico. Transferiu-se o filtrado para um funil separador e deixou-se em repouso. Lavou-se a camada orgânica com água até se obter o pH neutro, secou-se (MgSO^) e concentrou-se soh pressão reduzida para proporcionar 14,63g de um resíduo oleoso. A cromatografia (gel de sílica, tolusno/acetona 6:1) proporcionou 3,07 g do composto em epígrafe como isómero simples

BMN (CDC1₃): 1.033 (β, 3H), 1.162 (a, 3H), 1.323 (t,3H)

3.93 (m,4H), 4.24(m,2H), 5.38 (m,lH)

IV (KBr): 3570 (OH), 1712 (CO) (Sxemplo 19 (20Z)—3,3-etileno—dioxi—9 / -hidroxi-20-metoxi-pregna-5,17 (20)-dien-21-oato de metilo

A uma solução de sódio (171 mg) em metanol anidro (10 ml) adíionou-se (20E)-20-cloro-3,3-etileno-dioxi-9 c<-hidroxi-pregna-5, 17(20)-dien-21-oato de etilo (306 mg, preparado no Exemplo 18), após o que se levou ao refluxo a mistura de reacção, soh uma ajmosfera de azoto durante 21 horas. Arrefeceu-se a mietura de reacção para a temperatura ambiente. Depois de se adicionar metanol (20 ml) e água (10 ml) neutralizou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso 5N. Adicionou-se mais água (30 ml) e formou-se um precipitado. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se para proporcionar 46 mg do composto em epígrafe como isómero simples.

EMN (CZDCip: 0.941 (θ, 3Η), 1.177 (β, 3Η), 3.55 (s, 3Η), 3.77(e?3H), 3.94 (ο, 4Η), 5.39 (m, 1Η)

IV (KBr): 3580 (OH), 1715 (CO)

Exemplo 20 ι -(20E)-20-cloro-3> 3-etileno-dioxi-9 -hidroxi-16 β -metil-pregna-5»17~(20)-dien-21-oato de etilo

Utilizando o procedimento do Exemplo 18 fez-se reagir 3»3-etileno-dioxi-9 /-hidroxi-16 β-metil i -androet-5-en-17-ona (3»60 g) com tricloro-acetato de eti! lo (2,78 ml) na presença de zinco em pó (2,83 g) e de cloreto de dietil-aluminio (20 ml), solução IM em hexano).

A cromatografia (gel de sílica, tolueno/acetona 3*1) do produto bruto (3,0 g) proporcionou o composto em epígrafe como isómero simples.

WN (CDC1₃): 0.902 (s, 3H), 1.01 (d,3H), 1.155 (β, 3H), 1.31 (t, 3H), 3-93 (m, 4H), 4.25 (q, 2H), 5.37 (m, 1H)

IR (KBr): 3525 (br, OH), 1728 (CO)

I ί Exemplo 21 (20E)-3»3-etileno-dioxi-9 / -hidroxi-20-metoxi-pregna-5,17 (20)-dien-21-oato de metilo

Sob uma atmoefera de azoto adicionou-se gota a gota uma solução de 3,3-etileno-dioxi-9 -hidroxi-androet-5-en-17-ona (1,78 g) e de metoxi-dicloro-acetato de metilo (1,73 g) em tetra-hidrofurano seco (30 ml) a uma suspensão agitada de zinco em pó recebntemente activado (

1,85 g) β de cloreto de dietil-aluminio (11 ml de uma solução IM em hexano) em tetra-hidrofurano seco (20 ml), a 10°C durante um período de 30 minutos, agitou-se a suspensão resultante a 0°C durante 20 minutos e depois à temperatura

ambiente durante 1 hora. Arrefeceu-se a suspensão para 0°C e filtrou-se. 0 filtrado arrefcido foi adicionado, gota a gota, a uma mistura de piridina/água (4:1; 50 ml). Extraiu-se a mistura resultante três vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água, ácido acético aquoso diluído, uma solução aquoea de bicarbonato de sódio e com água. Secou-se o extracto de cloreto de metileno e concentrou-se sob pressão ί

j reduzida. 0 produto bruto (2,07 g) foi submetido a cromatografia (gel de sílica, tolueno/acetona 3*1) para proporcionar o composto em epígrafe.

ΐ RMN (CDC1₃): 1.016(s, 3H), 1.175 (s, 3H), 3.52(s, 3H), ! 3.78 (s, 3H), 3.94(o,4H), 5.39 (m,lH)

Exemplo 22

I

3,3-etileno-dioxi-pregna-5,17(20)-dien-9 -ol

Sob uma atmosfera de azoto aqueceu—

-se uma mistura de hidreto de sódio (2,42 g) em dimetil-sulfóxido (150 ml), durante 45 minutos enquanto ee agitava. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente adicionou-se rapidamente uma solução de iodeto de etil-trifenil-foefónio (42,3 g; preparado de acordo com (J. Org. Chem. 1966, 31, 24) em dimetil-sulfóxido (150 ml). Depois de se agitar durante 5 minutos adicionou-se gota a gota, durante 10 minutos, uma solução de 3,3-etileno-dioxi-9 ^-hidroxi-androst-5-en-17-ona (7,0 g) em dimetil-sulfóxido (150 ml). Agitou-se a mistura de reacção a 70°C durante 10 minutos e depois à temperatura ambiente durante 16 horas. Prolongou-se a agitação a 60°C durante 8 horas, após o que se verteu a mistura de reacção em gelo/água. Após três extracções com éter dietílico as camadas orgânicas foram lavadas com água, procedeu-se à secagem e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo (9.81 g) por cromatografia (AlgO^ } tolueno/acetona 3:1, contendo 0,1% de trietil-amina)

para proporcionar 2,29 g do composto em epígrafe na forma de uma mistura 9*1 de díastereoisómeros Z e E.

(CDCip 0.743 e 0.889 (2 x β, 3H), 1.166 (s,3H), 1.65 (d, 3H), 3.93 (8, lr, 4H), 5.*3 (m, 1H), 5.39 (br,s,lH)

IV (KBr): 3550 (OH)

Exemplo 23

3,20-di-hidroxi-imino-pregna-4,l6-dien-9 / -ol

Pez-se passar cloreto de nitrosilo, preparado a partir de cloreto de sódio e de ácido sulfúrico nitrosílico, por cloreto de metileno (7 ml) a 0°C, até surgir uma cor de vinho. Adicionou-se a solução, de uma bó vez a 3,3-etileno-dioxi-pregna-5,17(20)-dien-9 °<-ol (301 mg). Agitou-se a mistura de reacção durante 3 minutos, após o que se procedeu à evaporação dos solventes eoh pressão reduzida. Removeu-se o resíduo com uma mistura de tetra-hidrofurano (15 ml) e de água (1,5 ml). Gota a gota adicionou-se trietil-amina (1,6 ml) e depois levou-ee a mistura ao refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente adicionou-se cloreto de metileno (100 ml) e lavou-se a mistura duas vezes com uma solução de carbonato de potássio aquosa a 50, secou-se (HgSO^) e concentrou-ββ sob pressão reduzida. 0 produto bruto (251 mg) foi submetido a cromatografia (gel de sílica, tolueno/acetona 3:1) para proporcionar o composto em epígrafe como mistura isomérica de sin e de anti-20-oximas, contendo ambas um grupo 3-hidroxi-imino na configuração sin.

RMN (CDC1₃) 0.956 (s,3H), 1.245 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 6.44 (e, 1H), 6.03 (lr, β, 1H), 9.0 (lr, s, 1H)

Exemplo 24

3,3-stileno-dioxi-16 β-metil-pregna-5,17(2O)-dien-9 £ -ol

Sob uma atmosfera de azoto adicionou—se iodeto de etil-trifenil-fosfónio (4,2 g) a uma solução agitada de terc-butilo, leia-se terc—butóxido de potássio (1,12 g) em tetra-hidrofurano seco (15 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a suspensão cor de laranja reBultante durante 30 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de 3,3-etileno-dioxi-9 C< -hidroxi-16 fí -metil-androst-5-en-17-ona (1,0 g) em tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura de reacção a 50°C durante 1 hora e depois à temperatura de refluxo durante 5 horas. Depois de se manter em agitação durante a noite à temperatura ambiente, verteu-ee a miBtura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 3,lg de um sólido. A cromatografia (gel de sílica, hexano/éter dietilico 1:1 seguida por eluição com tolueno/acetona 2:1) proporcionou 0,50 g do composto em epígrafe.

BO (CDC1₃): 0.900 (s, 3H), 1.034 (d, 3H), 1.167 (s, 3H), 1.675 e 1.679 (2 x d, 3H), 3.93 (π, 4H), 5.13 (m, 1H), 5.38 (m, 1H).

IV (KBr) 3575 (OH)

Exemplo 25

20-isociano-3,3-etileno-dioxi-pregna-5,17(20)-dien-9 J -ol

Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se terc-butóxido de potássio (2,80 g) a uma solução agitada de 3,3-etileno-dioxi-9 </-hidroxi-androst-5-en-17-ona (3,70 g) em tetra-hidrofurano seco (75 ml) a 0°C. Depois de se agitar a esta temperatura durante 10 minutos adicionou-se gota a gota uma solução de %-isociano-etil-fosfonato de dietilo (8.09 g ) en tetra-hidrofurano seco (20 ml) durante 45 minutos enquanto se mantinha a temperatura inferior a 30OC. Agitou-se a mistura de reacção a 30°C durante 5 horas. Manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante

— 40 horas, depois verteu-se a mistura de reacção numa mistura de água (300 ml) e de uma solução saturada de cloreto de sódio (225 ml) e extraiu-se duas vezes com éter dietílico. Procedeu-se à secagem (EgSO^) das camadas orgânicas combinadas e concentrou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia (gel de silica, tolueno/acetona 5:1) para proporcionar o composto em epígrafe (2,86 g) como mistura de 22 diastereómeros.

TMN (CDC1₃): 0.896 e 0.931 (2 χ s, 3H), 1.170 (s, 3H), 1.84 e 1.95 (2 χ β, 3H), 3.93 (m, 4H), 5.36 (m, IH)

IV (EBr): 3559, 3585 (OH), 2108 (NC)

Exemplo 26 ^-hidroxi-pregn-4-eno-3,20-diona

Durante 1 hora levou-se ao refluxo uma solução de 20-isociano-3,3-etileno-dioxi-pregna-5,17(20)-dien-9 °(-ol (2,30 g) numa mistura de tetra-hidrofurano (60 ml) e de ácido cloríi ! drico aquoso 2N (20 ml). Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente após o que se adicionou água (25 ml) e éter dietílico. Neutralizou-se a mistura com uma solução de hidróxido de sódio IN. Após a separação das camadas ex$saiu-se a fase aquosa duas vezes com éter dietílico (50 ml). Procedeu-se à secagem (MgSO^) das camadas orgânicas combinadas e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 2,02 g do composto em epígrafe.

RMN (CDC1₃) : 0.675 (S, 3H), 1.322 (s, 3H), 2.12 (s,3H)

5.85 (ε, IH).

IR (EBr):3375 (OH), 1700 (CO), 1635 (CO)

Exemplo 27 pregna-4,9(ll)-dieno-3,20-diona

Durante 1 hora agitou-se à temperatu• ra ambiente uma siluçâo de 9 -hidroxi-pregn-4—eno-3,20- 47

-diona (218 mg) em ávido sulfúrico aquoso a 70/ (v/v), após o que se adicionou gota a gota a mistura de reacção a uma mistura agitada de água (5 ml) e de acetato de etilo (5 ml) lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5%, depois lavou-se com água para se obter pH neutro, secou-se (MgSO^) e concentrou-Be sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto (149 mg), contendo ainda algum material de partida, por cromatografia (gel de sílica, tolueno/acetona 3:1) parh.proporcionar o composto em epígrafe.

ES£N (CDC1₃) 0.896 e 0.931 (2 x s, 3H), 1.170 (s, 3H), 1.84 i e 1.95 (2 x s, 3H), 3-93 (m, 4H), 5.38 (m, 1H)

IV (Kbr): 3559, 3585 (OH), 2108 (NC)

Exemplo 28

20-isociano-3-metoxi-pregna-3,5,17(20)-trien-9 /-ol

Utilizando o procedimento do Exemplo 25, fez-se reagir 3,10 g de 9 °( -hidroxi-3-metoxi-androst-3, 5-dien-17-ona e 8,02 g de / -ieocian o-etil-f osf onato de dietilo durante 5 horas para proporcionar 2,39 g do composto em epígrafe como mistura de dois distareòmeroe. Efectuou-se a cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente tolueno/acetona 9:1 contendo 0,1% de trietil-amina.

i RMN (CDCip 0.915 e 0.950 (2 x s, 3H), 1.097 e 1.104 (2 χ B, 3H), 1.848 e 1846 (2 x s, 3H), 3.57 (b, 3H),

5.16 (s, 1H), 5.29 (m, 1H).

IV (KBr): 3460 (lr, OH), 2240 e 2105 (NC), 1655 (C«C).

Exemplo 29 / ,17 Y. -di-hidroxi-pregn-4— eno-3,20-diona

Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se uma mistura de ácido fórmico (70 mg) e de cloreto de

metileno seco (16 ml) a uma solução agitada de 20-isociano-3-metoxi-pregna-3,5,17(29)-trien-9 X-ol (186 mg) em cloreto de metileno seco (4 ml), durante un período de 15 minutos e agitou-se a mistura de reacção durante a noite. Seguidamente adicionou-se uma só peçç.âo de ácido meta-cloro-perbenzóico a 0°C e agitou-se a mistura a 0°C durante 20 minutos, seguindo-se a adição de sulfeto de dimetilo (0,2 ml) de ácido acético (16 ml) e de água (6 ml). Aqueceu—se a mistura a 60°C durante 1,5 horas e depois, após a adição do tolueno (15 ml), concentrou-se sob preseâo reduzida. Extraiu-se o resíduo com etanol (15 ml) e com uma eòlução aquosa de hidróxido de sódio 0, 5N (8 ml) e agitou-se a mistura a 60°C durante 15 minutos. Seguidamente arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e extraiu-se três vezes com cloreto de metileno (20 ml). Procedeu-se à secagem (LlgSO^) das camadas orgânicas combinadas e concentrou—se sob pressão reduzida para proporcionar 146 mg de um sólido. A cromatografia (gel de sílica, tolueno/acetona 2:1) proporcionou o composto em epígrafe.

BÍH (CDC1₃): 0.743 (s, 3H), 1.318 (s,3H), 2.2? (s, JH),

5.86 (s, 1H)

IV (KBr): 3485 (2 x OH), 1700 (00), 1665 (CO), 1614 (C=C)

Exemplo 30

21-bromo-17 / -formil-oxi-9 /-hidroxi-pregn-4-eno-3,20-diona

Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota uma mistura de ácido fórmico (4 ml) e de acetato de etilo (20 ml) a uma solução agitada de 20-isociano-3-metoxi-pregn-3» 5,17(2O)-trien-9 3/-ol (202 mg) em acetato de etilo (20 ml) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante a noite. Depois lavou-se a mistura com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5%, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Sem purificação adicional dissolveu-se o resíduo em cloreto dê metileno (40 ml). Após a adição de ácido meta-cloro-perbenzói- 49

co (255 mg) a 0°C, agitou-se a solução durante 25 minutos. Seguidamente adicionou-se 16 gotas de sulfeto de dimetilo para destruir o excesso de ácido neta-cloro-perbenzóico e agitou—se a solução durante 30 minutos. Adicionou-se tolueno (80 ml) e aqueceu-se a mistura até se terem destilado 60 ml de tolueno. A seguir arrefeceu-se a mistura atá à temperatura ambiente e adicionou-se piridina (2 ml) seguindo-ae, decorridos lQminutos, uma solução de per-brometo de piridinio (240 mg) em cloreto de metileno (20 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 10 minutos, depois adicionou-se ácido acético (10 ml) e também uma solução de meta-bi-eulfito de sódio (100 mg) oa água (4 ml). Depois de se agitar a cerca de 65°C durante 1 hora procedeu-ee à evaporação doe eolventeB e removeu-ee o resíduo com cloreto de metileno/áter dietílico 2:1 (80 ml) e lavou-se sucessivamente com água, com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% e com uma solução aquosa de cloreto de sódio secou-se (LlgSO^) e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 136 mg de um sólido que se purificou por cromatografia (gel de sílica, tolueno/acetona 5:1) para proporcionar o composto em epígrafe.

EKN (CDC1₃) 0.758 (s, 3H), 1.337 (s, 3H), 3-42 (s,lH),

3-98 e 4.07 (2 x d, 211), 5.89 (s, ÍH), 8.09 (s, ÍH).

IV (KBr) 3400 (OH), 1720 (CO), 1636 (CO).

Exemplo 31

20-ciano-3,3-etileno-dioxi-9 -hidroxi-pregn-5-en-21-oato de etilo

Durante 66 horas agitou-se numa garrafa vedada e à temperatura de 120°C uma solução de 3,3-eti— leno-dioxi-9 X-hldroxi-androst-5-en-17-ona (1,73 ê), de ciano-acetato de etilo (5.32 ml) e de fluoreto de potássio (4,35 g) em etanol (30 ml). De acordo com uma TLC, a maioria do material de partida foi transformada. Concentrou-se a reacção sob pressão reduzida após o que se dissolveu o

resíduo en cloreto de metileno (100 ml). Lavou-se o extracto três ve2e3 com uma solução aquose, saturada de bicarbonato de sódio, e depois duas vezes con água. 3eeou-se o extracto de cloreto de metileno, depois concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 2,46 g de produto bruto o qual se purificou por cromatografia (gel de sílica, tolueno/acetona 9:1). Produção de 1,78 g do composto em epígrafe MN (CPC1₃): 1.028 (s, 3H), 1.182 (s, 3H), 1.32 (m, 3H),

3.94 (m, 4H), 4.24 (m, 2H), 5.39 (m,lH)

IV (KBr): 2200 (CN), 1725 (CO), 1675 (C=C), 1625 (C«C)

Exemplo 32

20-ciano-3,3“Stileno-dioxi-9 o( -hidroxi-pregn-5-en-21-oato de etilo

En pequenas porçôeB adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,70 g) a uma solução agitada de 20-<ria· no-3,3-etileno~dioxi-9 X -hidroxi-pregna-5,17(20)-dien-oato de etilo (1,76 g) em tetra-hidrofurano seco (15 ml). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 5 horas adicionou-se hidreto de alumínio-lítio (0,12 g) em três porções e manteve-se a agitação durante três horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de di-hidrogeno-fosfato de potássio (15 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com acetato de etilo. lavou-ee o extracto ofgânico con uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e depois lavou-se duas vezes com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 0,82 g do composto em epígrafe.

MN (CDC1₃) 0.781 (s, 3H), 1.164 (e, 3H), 1.31 (m, 3H), 3.93 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 5.37 (m IH)

IV (KBr): 2220 (CN), 1750 (CO)

Exemplo 33

Sob una atmosfera de azoto adicionou-se uma solução 11,1 de hidreto de di-isobutil-alumínio em tolueno (0,1 ml) a uma solução agitada de (20Z)-3,3-etileno-dioxi-20-metoxi-pregna-5,17(20)-dien-21-oato de metilo (112 mg), preparado de acordo com o Exemplo 19 em tolueno seco (8 ml) a -20°C. Agitou—se a mistura de reacção a —20°C durante 30 minutos. Para se completar a reacçao adicionou— -se a mesma quantidade de solução de hidreto de di-isobutil-alumínio e manteve-se a agitação a -20°C durante 5 minutos. Seguidamente adicionou-se água (2 ml) e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Filtrou-se a mistura heterogenea e depois concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar 66 mg do composto em epígrafe na forma de um sólido branco.

HMN (CDC1₃) 0.896 (s, 3H), 1.167 (s, 3H), 3.52 (ε, 3H),

3-93 (m, 4H), 4.08 e 4.19 (2 x d, 1H), 5.38 (m, 1H)

IV (KBr) 3420 (br, 2 x OH), 1665 (C=C)

Exemplo 34 / ,21-di-hidroxi-pregn-4-eno-3»20-diona

Dissolveu-se (2OZ)-3,3-etileno-dioxi-20-metoxi-pregna-5,17(20)-díeno-9 / ,21-diol (22 mg) em 3 ml de uma solução preparada por adição de 8 gotas de uma sàluçâo aquosa a 70% de ácido perclórico, a uma mistura de metanol (19) e de água (10 ml). Depois de ce agitar á temperatura ambiente durante a noite adicionou-se algumas gotas de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Seguidamente evaporou—se o metanol sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com cloreto de metileno (20 ml) e com água (5 ml). Secou-se a camada orgânica e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 13cig do composto em epígrafe.

Os espectros IV e RLH foraia idênticos aos espectros do produto obtido no Exemplo 12.

¹¹> R,J ⁼ Η/ ΟΙΙ, CÍÍJ ou R^ + R^ = metileno

R = alquilo (Ο-^-Οθ) diagrama b

r'o

R e R' re ou difere

sentam alquilo (C^-C^) igual ¹⁷3 - H, p₄ =- η, ou, cií₃ ou R, + R, = metileno 3 4 diagrama σ

R e R' representam óu diferente alquilo (^-Cgjigual ^Kj '<·! - H, _?J„, ou R^ + = metileno cu

diagrama e

DIAGRAMA I

RO \ .CHoOH

^3 ^ll(· ^r4 H, OJI, CIIj R = alquilo (C-,-C< ou R^ + R^= metileno

ReR¹ representam alquilo (C^-Cg)igual ou diferente

R₃ = Π, r₄ - n, ojl, Cllj ou R^ + R^ = metileno

- 61 DIAGRAMA Κ

CH_?OH

Ê - alquilo (C-^-Cg)

II

CH.OCR

II

CH..OCR I ' f C=:N—OH

y,\xZZ

DIAGRAMA Iví \\

K₃ - II, K₄ - [I, on, CH ou R^ + R^ = metileno c ontinua

ΗΝ

OR'

FORMULAS QUÍMICAS

V^o

//

chr₅r₆

ο ch₉ocr

I

C — O o

II

-OCR «a R4

CH_?OH

6g -

ο

II

C H₂OCR

CH₂OH

ο

II

C H_o0CR

O

II ch₂ocr

Í5S^*’

o

II

CH,OCR

o

ch₂x

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lS Processo para a preparação de esteróides 9 o(-hidróxi-17-metileno contendo um anel D de acordo com a fórmula I em que R-^ é formamido, R₂ é alc oxi-car bonilo (^ci“^cg)» hidroximetilo ou alquil (C^-C^)-carboniloxi-metilo estando ou na configuração Z- ou na S-, Rj é hidrogénio, R^ é hidrogénio, hidróxi, metilo ou R^ e R^ considerados em conjunto formam o grupo metileno em que o núcleo esteróide contem opcionalmente ligações duplas e substituintes adicionais e com a excepção de 9 ,21-di-hidroxi-pregna-4,17(20)-dieno-3♦ll-diona e o correspondente acetato-21, caracterizado por fazer-se reagir o esteróide 9 c<-hidroxi-17oxo de fórmula III de acordo com os métodos conhecidos da técnica com um isociano-acetato de alquilo (C -Cg) proporcionando um composto de fórmula IV ¹

   H 0 em que R é alquilo (C^-Cg) seguido, se desejado, pela redução do referido grupo éster proporcionando o composto correspondente de fórmula V e subsequentemente por uma esterificaçâo proporcionando o composto de fórmula VI

   - 74 Processo para a preparaçao de eeteróides 9 e(-hidroxi-17-m etil eno de fórmula I em que & halogéneo ou alcóxi (C-^-Cg) e R^ é alcoxicarbonilo (C^-C^) hidroximetilo ou alquil (C^-C^)-carboniloximetilo, caracterizado por se fazer reagir por métodos conhecidos da técnica um esterói de 99 oí. -hidróxi—17—oxo de fórmula III com um éster de alquilo (C^-Cg) de ácido tri-haloacético e zinco proporcionando o composto de fórmula VII em que na configuração E e R é alquilo (C^-C^) θ subsequentemente por reacção com um alcoxido (C^-C^) proporciona-se o composto correspondente de fórmula VIII ο

   em que C_2Q está na configuração Z e R¹ é alquilo opcionalmente seguido, por uma redução do grupo alcoxicar^bonilo proporcionando o correspondente composto de fórmula IX com C^O na configuração Z, seguido, se desejado, por uma esterificaçâo proporcionando o composto correspondente de fórmula X

   - 76 em que G^q está na configuração Z e H e são alquilo (C^-Cg) iguais ou diferentes.

   - .

   Processo para a preparação de esterói des 9 X -hidroxi-17-metileno de fórmula I em que R^ é alcoxi (C^-Cg) e R£ é alcoxicarbonilo (C^-Cg) hidroximetilo ou alquil (C^-Cg)- carboniloxi-metilo, caracterizado por se fa zer reagir, de acordo com métodos conhecidos da técnica, um esteróide 9 -hidroxi-17-oxo de fórmula III com um alcóxi (C-^-Cg -di-halo-acetato de alquilo (C^—Cg) e zinco proporcionando um composto de fórmula XI em que C£q está na configuração E, R e R^ são alquilo iguais ou diferentes, seguido, se desejado, pela redução do grupo alcoxicarbonilo (C.*-Cg) P^r0P^orci°nando o composto correspondente de fórmula XII en que 0₂θ está na configuração E em que R^ é alquilo (C^-Cg) e subsequentemente por uma esterificação proporcionando o éster correspondente em que 0₂θ está na configuração E.

   - 4- Processo para a preparação de esteróides 9 %-hidroxi-17-metileno de fórmula I em que é hidrogénio e R₂ é nitro, caracterizado por fazer-se reagir o esteróide 9 / -hidroxi-17-oxo de fórmula III, de acordo com métodos conhecidos da técnica, com nitrometano proporcionando um composto de fórmula XIII

   H

   Processo para a preparaçao de esteróides 9 %-hidroxi-17-metileno de fórmula I em que R-^ é hidrogénio e R₂ é metilo,caracterizado por fazer-se reagir por méxodos conhecidos da técnica, um esteróide 9 /-hidroxi-17-oxo de fórmula III com um reagente de Wittig de etilideno proporcionando um composto de fórmula XIV

   - 78 *· >Ά% »Wr.Tt2ZiSς£.Υ

   -6-Processo para a preparaçao de esteróides 9 /-hidroxi-17-metileno de fórmula I em que R^ é isociano ou formamido e metilo, caracterizado por fazer-se reagir de acordo com métodos conhecidoB da técnica, um esteróide 9 /-hidroxi-17-oxo- de fórmula III com um éster de dí-alquilo (^cj_~^C6^ do ácido c( -isociano-etil-fosfónico proporcionando ó grupo i3ociano proporcionando o composto correspondente de fórmula XVI

   H

   C ϋ

   Processo para a preparação de esteróides 9 /-hidroxi-17-inetileno de fórmula I em que R^ é ciano e R₂ é alcoxicarbonilo (C^-C^) caracterizado por fazer- 79 -

   -se reagir, por métodos conhecidos da técnica, um eeteróide 9 ô(-hidroxi-17-oxo da fórmula III com um ciano-acetato de alquilo (C^-Cg) proporcionando um composto de fórmula XVII

   Q //

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se seguir o passo de desidratação dos esteróides 9 R-hidroxi-17-metileno até aos 9(11)—desidro-esteróides.

   - 9^ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os anéis A, B, C e D dos núcleos dos esteróides conterem uma ou mais duplas ligações, estas duplas ligações de preferência presentes entre e C^, ^θ ^4» θ5 ^{e c}6> ^C6 ^{e C}7» ^Cll ^θ ^12 ^Ea:i-^S preferivelmente entre e C^.

   - 10^ Proceseo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem 9 ^“kiúroxi-17-metileno-esteróides em que o núcleo em adição ao grupo 9 °(-hidroxilo é substituído por um ou vários átomos de oxigénio

   - QO - ou halogéneo ou grupos hidroxilo, eia ino, hidróxi-imino, alcoxi (C^-Cg)imino, alquilo, alquileno,alcoxi, alooxi-alcoxi, alquil (C^-Cg)-carboniloxi, epoxi, metileno, alquileno-dioxi, alquileno-ditio, ou alquileno-oxi-tio.

   - 11- Processo de acordo con a reivindicação 1, caracterizado por se obter 9 c(-hidroxi-17-metileno eeteroide que possuem uma função 3—oxo-4(5)-desidro protegida.

   - 12— ProceBso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um 9 y-hidroxi-17-metileno-esteróide em que R-^ é foimamido ou ciano, Rg é alcoxicarbonilo (C-j-Cg), hidroximetilo ou alquil (C^-Cg)-carbonilcximetilo.

   - 13- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um 9 -hidroxi-17-nietileno-esteróide em que R^ é halogéneo ou alcoxi (C^-C^), Rg é alcoxicarbonilo (C-^-C^), hidroximetilo ou alquil (C^-C^)carboniloximetilo.

   - 14- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um 9 c/-hidroxi-17—metileno-esteróide em que R^ é hidrogénio e Rg é metilo ou nitro.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um 9 ^-hidroxi-17-metilenoesterôide em que é isociano ou formamido e Rj metilo.

   - 1é£ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter:

   20-formaimido-9 / -hidroxi-3-oxopregna-4,17(2O)-dien-21-oato de alquilo (C-^-Cg),

   20-formaido-9 X ,21-di-hidroxipregna-4,17(20)dien-3-ona, 20-cloro-9 X -hidroxi-3-oxopregna-4,17(20)-dien-21-oato de alquilo

   20-alcoxi-X -hidroxi-3-oxopregna-4,17(20)-dien-oato de alquilo (C-^-Cg)

   20-alcoxi-(0^-0^)-9 X -hidroxi-3-oxopregna-4,17(20)-dien-oato de alquilo (C-^-Cg),

   20- alcoxi (G^-Cg)- 9 c( ,21-di-hidroxi-pregna-4,17(20)-dien-3-ona

   21- alquil(C^-Cg)-carhoniloxi-20-alcoxi (C^-Cg)-9 /-hidroxi-pregna-4,17(20)-dien-3-ona,

   9 X -hidroxi-17-(nitrometileno)androet-4-dno-3-ona

   9 X-hidroxipregn-4,17(20)-dien-3-ona,

   20-isociano-9 X -hidroxipregna-4,17(20)-dien-3-ona,
2. 2O-formamido-9 X -hidroxipregna-4,17(20)-dien-3-ona, 20-ciano-9 X -hidroxi-3-οχopregna-4,17(20)-dien-21-oato de alquilo (C^-Cg) nos quais a função em pode ser devidamente protegida e C^g pode ser substituído por um grupo metilo, metileno ou hidroxilo.

   - 17- Processo de acordo com as reivindicações 9 a 11, caracterizado por o composto de partida ser um 9 X -hidroxi-esteroide.

   - 82 A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado cono pedido de patente europeia em 8 de Abril de 1988, sob o n. 88200675.2.

   lisboa, 7 de Abril de 1989 0 AOESTE OFICIAL DA PEOPRIEDAEE EXEESTEIAL

   RES U Μ Ο

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESTEROIDES DE 9 /-HIDROXI—17-METILENO

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de esteroides 9 cX-hidroxi-17-metileno contendo um anel D de acordo com a fórmula I que compreende fazer-se reagir o esteroide 9 / -hidroxi-17-oxo de fórmula III

   III de acordo com os métodos conhecidos da técnica, com um isociano—acetato de alquilo (C.^—Cg) proporcionando um composto de fórmula IV

   Η , 0 ^XC seguido, se desejado, pela redução do referido grupo éster proporcionando o composto correspondente de fórmula V e subsequentemente por uma esterificaçâo proporcionando o composto de fórmula VI