DK175401B1

DK175401B1 - 9-alfa-hydroxy-17-methylensteroider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af sådanne ved fremstillingen af corticosteroider

Info

Publication number: DK175401B1
Application number: DK199002408A
Authority: DK
Inventors: Arthur Friedrich Marx; Jacobus Nicolaas Maria Batist
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1988-04-08
Filing date: 1990-10-05
Publication date: 2004-09-27
Also published as: IL89880A; KR0138777B1; JP2812397B2; US5194602A; DK240890A; FI904877A0; IL89880A0; GR3004539T3; DK240890D0; HUT55411A; IE891134L; KR900700499A; AU618350B2; NO904333L; DE68901104D1; NO904333D0; PT90227B; CN1141301A; PT90227A; JPH03503645A

Description

i DK 175401 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte 9a-hydroxy-i7-methylensteroider med en substitueret 17-methylengruppe, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af corticosteroider.

5 Næsten alle steroider, som i øjeblikket benyttes som farmaceutiske midler, stammer enten direkte eller indirekte fra steroidråmaterialer fundet i naturen.

Oprindeligt var diosgenin den vigtigste kilde for et råmateriale. Man har, for at blive mindre afhængig af 10 denne specifikke forbindelse, foretaget undersøgelser for at se, om andre steroider, som er meget tilgængelige, f.eks. cholesterol, sitosterol, stigmasterol eller campesterol, også kunne benyttes som et udgangsmateriale.

15 Herved udviklede man mikrobiologiske processer til i ét trin at omdanne disse forbindelser til 17-oxosteroider, især til androst-4-en-3,17-dion. Fra den sidstnævnte forbindelse var det muligt at opnå 9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion under anvendelse af et 20 andet mikrobiologisk trin. Denne forbindelse kan endog fremstilles direkte ud fra de ovenfor nævnte steroler, f.eks. under anvendelse af en specifik Mycobacterium fortuitum stamme, se GB patent nr. 1530730, eller Mycobacterium specier, CBS 482.86, se EP patentansøgning 25 nr. 87202619.0,

For mange synteser, der fører til farmakologisk aktive steroider, er 9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion en meget egnet udgangsforbindelse, da den er i stand til at funktionalisere både i D-ringen og i C-ringen på 30 steroidkernen. En vigtig klasse af steroider, der indeholder mange farmakologisk aktive forbindelser, er pregnanerne. Corticosteroiderne, der på D-ringen er karakteriseret ved l7p-hydroxyacetyl- og l7a-hydroxy-substituenter {der begge kan være esterificerede), er 35 særlig vigtige medlemmer af denne klasse. Mange corticosteroider besidder også på Cl6-positionen en a- I DK 175401 B1

hydroxy- eller en methylgruppe, der enten er a- eller I

β-orienteret. Mangetrins kemiske synteser af pregnaner, der udgår fra de let tilgængelige ovenfor nævnte 17-oxosteroider, er velkendte som illustreret af J.

5 Org. Chem. 1979, 44, 1582 eller af Bull. Chem. Soc.

Jpn. 1985, 58, 981 og referencer citeret heri under 3), eller af Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 75 eller endelig af US patentskrift nr. 4500461 og de referencer der cite- res i dettes indledning. En vigtig gruppe af synteser 10 for corticosteroider benytter steroider med en (even- tuelt substitueret) 17-methylengruppe som udgangsfor- bindeiser. Disse kan fremstilles ud fra de tilsvarende 17-oxosteroider ved velkendte fremgangsmåder. Hvis ud- I gangssteroidet også indeholder en 9a-hydroxygruppe er 15 det første trin uden undtagelse en dehydratisering til et 9(11)-dehydrosteroid. Årsagen er, at tilstedeværel- H sen af den tertiære 9a-hydroxyfunktion antages at med- føre uønskede omarrangementer, især i steroidets A- ring, som meddelt af C.G. Bergstrom og R.M. Dodson, I 20 Chemistry and Industry 1961, 1530 og L.J. Chinn & R.M.

Dodson, J. Org. Chem. 1959, 24, 879. Da man indtil nu I har ment, at 9(ll)-dehydrosteroider er mere stabile, synes dehydratiseringen af 9a-hydroxysteroider at være I en indlysende begyndelsesreaktion, før man bygger side- I 25 kæden på et corticosteroid. Der kendes ingen cortico- steroidsynteser, der tager hensyn til 9a-hydroxygrup- pen.

Målet for opfindelsen er at tilvejebringe ud-

ΗH

gangsforbindelser, der ikke tidligere har været anvendt 30 ved de fastslåede synteseveje til de ovenfor nævnte corticosteroider. Disse forbindelser er 9a-hydroxy-17- I methylensteroider med den almene formel I, der viser I den for steroider karakteristiske cyclopentanopolyhy- drophenantrenstruktur med angulære methylgrupper ved I 35 CIO og Cl3.

3 DK 175401 B1 R2 d «.?· Ύ ' 1 5 *c 0)/¾ io 5| yi/*'

Rf -Re hvori betegner hydrogen, halogen, cyano, isocyano, forma-mido eller (1-6C)alkoxy; 15 R2 betegner nitro, methyl, (1-6C)alkoxycarbonyl, hydroxymethyl eller (l-6C)alkylcarbonyloxymethyl;

Rg betegner hydrogen; R4 betegner hydrogen, hydroxy eller methyl, eller Rg og R4 betegner sammmen methylen; 20 R5 betegner hydrogen, alkyl, eller sammen med Rg en dobbeltbinding, epoxy, methylen,3,3-alkylendioxy,3,3-alkylendithio eller 3.3- alkylenoxythio, hvori alkylen fortrinsvis indeholder 2 eller 3 carbonatomer; 25 Rg betegner hydrogen, alkyl, eller sammen med R5 en dobbeltbinding, epoxy, methylen,3,3-alkylendioxy,3,3-alkylendithio eller 3.3- alkylenoxythio, hvori alkylen fortrinsvis indeholder 2 eller 3 carbonatomer; , 30 R7 betegner hydrogen, hydroxy, oxo, (1-4C)alkoxy, (l-6C)alkylcarbonyloxy, alkoxyalkoxy, tetrahydropy-ranyloxy, amino, 3-alkylamino med 1-4 carbonatomer, 3-dialkylamino, hvori alkylgrupperne kan være ens eller forskellige og hver indeholde 1-4 carbona-35 tomer, 3-dialkylamino, hvori nitrogenatomet sammen med alkylgrupperne danner en heterocyklisk ring in- I DK 175401 B1 H deholdende 3-8 ringatomer, idet ringen eventuelt kan indeholde et oxygenatom, imino, 3-hydroxyimino, 3-(l-6C)alkoxyimino, 3,3-alkylendioxy, 3,3-alkylen- dithio, 3,3-alkylenoxythio, hvori alkylen fortrins- 5 vis indeholder 2 eller 3 carbonatomer, eller sammen med Rg en dobbeltbinding; Rø betegner hydrogen eller sammen med R7 eller R9 en dobbeltbinding; H R9 betegner hydrogen eller sammen med R0 eller R^g en 10 dobbeltbinding; R10 betegner hydrogen, halogen eller alkyl, eller sam- men med Rg eller R11 en dobbeltbinding; R^ betegner hydrogen, hydroxy eller alkyl, eller sam- men med R10 en dobbeltbinding; 15 R12 betegner hydrogen, hydroxy, halogen, alkoxy, alko- xyalkoxy eller tetrahydropyranyloxy, eller sammen med R13 en dobbeltbinding; R13 betegner hydrogen, hydroxy, oxo eller (1-4C)alkoxy, eller sammen med R12 en dobbeltbinding; og 20 R14 betegner hydrogen eller hydroxy; med undtagelse af forbindelsen 9ct, 21-dihydropregna- 4,17(20)-dien-3,ll-dion og det tilsvarende 21-acetat.

20-Carbonatomet kan være i "zusammen" (Z-) eller I i "entgegen" (E-) konfiguration. R4 kan foreligge i a- I 25 eller i p-position.

I Disse 9a-hydroxy-17-methylensteroider er nye I forbindelser med undtagelse af 9a,21-dihydroxypregna- I 4,l7(20)-dien-3,ll-dion og dets tilsvarende 21-acetat, I der ifølge FR-A-1.444.656 er fremstillet ved mikrobio- 30 logisk 9a-hydroxylering. De sidstnævnte forbindelser som sådan er ikke omfattet af opfindelsen.

I Grundskelettet for 9a-hydroxysteroider med for- I mel I kan indeholde én eller flere dobbeltbindinger, I idet en enkelt dobbeltbinding foretrukket er til stede I 35 mellem Cl og C2, C3 og. C4, C5 og C6, C6 og C7, Cll og

Cl2 og mere foretrukket er dobbeltbindingen enten til

DK 175401 B1 I

stede mellem C4 og C5 eller mellem C5 og C6, og når to I

eller flere dobbeltbindinger er til stede, er følgende I

systemer foretrukket, nemlig C3-C4 og C5-C6, C4-C5 og I

C6-C7; og ud over 9a-hydroxygruppen kan der være ét el- I

5 ler flere oxygenatomer eller halogenatomer, eller I

hydroxy-, amino-, hydroxyimino-, (l-6C)alkoxyimino-, I

alkyl-, alkylen-, alkoxy-, alkoxyalkoxy-, (l-6C)alkyl- I

carbonyloxy-, epoxy-, methylen-, alkylendioxy-, alkyl- I

dithio- eller alkylenoxythiogrupper til stede. I

10 Når ringene A, B, C og D i steroidgrundskelettet I

er yderligere substitueret med en hydroxygruppe ud over I

9a-hydroxygruppen, er egnede grupper 3-, 7-, 11-, 12-, I

14- eller 16-hydroxygrupper. I

Når ringene a, B, C og d er substitueret med en I

15 aminogruppe, er egnede aminogrupper 3-alkylaminogrupper I

foretrukket med indhold af 1-4 carbonatomer, 3-dialkyl- I

aminogrupper, hvori alkylgrupperne er ens eller forskellige, og hvor hver alkylgruppe foretrukket indeholder 1-4 carbonatomer, eller 3-dialkylaminogrupper, 20 hvori nitrogenatomet sammen med alkylgrupperne danner en heterocyklisk ring foretrukket indeholdende 3-Θ I ringatomer, idet denne ring evt. kan indeholde et oxy- I genatom, særlig foretrukket er dimethylamino-, I diethylamino-, pyrrolidino- og morpholinosubstituenter.

I , 25 Når ringene A, B, c og D er substitueret med en I iminogruppe, er egnede iminogrupper en 3-hydroxyimino- I gruppe eller en 3-(l-6C)alkoxyiminogruppe.

I Når ringene A, B, C og D er substitueret med en I oxogruppe, findes denne gruppe foretrukket ved C3, Cll I 30 eller Cl2, mere foretrukket som en 3-oxo-4(5)-dehydro- I funktion.

I Når ringene A, B, C og D er substitueret med et I halogenatom, er egnede halogensubstituenter 6- eller I 1l-fluor, -chlor eller -bromatomer, foretrukket 6-fluor I 35 eller 6-chloratomer.

I Når ringene A, B, C og D er substitueret med en I alkylgruppe er egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6- eller 7- I methylgrupper, foretrukket 6- og 16-methylgrupper.

I DK 175401 B1 Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkoxygruppe, er egnede alkoxygrupper 3-, 11- eller 12-alkoxygrupper med indhold af 1-4 carbonatomer, fore- trukket 3- eller ll-methoxy- eller ethoxygrupper.

5 Når ringene A, B, C og D er substituerede med en (l-6C)alkylcarbonyloxygruppe, er den foretrukket sub- stitueret på C3. Den foretrukne gruppe er acetoxy.

Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkoxyalkoxygruppe, er egnede grupper 3- eller 11-me- 10 thoxymethoxy, -methoxyethoxy eller -tetrahydropyranyl- oxygrupper.

Når ringene A, B, C og D er disubstituerede, er passende substituenter en epoxygruppe på Cl og C2 eller en methylengruppe fæstet til Cl og C2 eller en 15 3,3-alkylendioxy, en 3,3-alkylendithio eller en 3,3-al- kylenoxythiogruppe, hvor alkylengruppen foretrukket in- deholder 2 eller 3 carbonatomer.

I En interessant gruppe af 9a-hydroxy-17-methylen- steroider er sådanne med formel I, hvori Rj^ er formami- I 20 do eller cyano, og R2 er (l-SC)alkoxycarbonyl, hydroxy- methyl eller (l-6C)alkylcarbonyloxymethyl.

En anden interessant gruppe af 9a-hydroxy-17- methylensteroider er sådanne med formel I, hvori R-^ er I halogen eller (l-6C)alkoxy, og R2 er (l-6C)alkoxycarbo- I 25 nyl eller hydroxymethyl eller (l-6C)alkylcarbonyloxy- I methyl.

I En anden gruppe af interesse af 9a-hydroxy-17- methylensteroider er sådanne med formel I, hvori R-^ er I hydrogen, og R2 er methyl eller nitro.

I 30 En yderligere gruppe af fordelagtige 9a-hydroxy- 17-methylensteroider er sådanne med formel I, hvori R-l I er isocyano eller formamido, og r2 er methyl.

I De som ovenfor definerede 17-methylensteroider I har som fælles træk, at de er egnede udgangsmaterialer I 35 ved synteseveje til corticosteroiderne som ovenfor de- I fineret under anvendelse af kendte analogifremgangsmå- I der.

7 DK 175401 B1

Opfindelsen er baseret på det fund, at en ny vej til syntesen af corticosteroider er gjort mulig, når man benytter substituerede 17-methylensteroider, hvori 9a-hydroxygruppen er et karakteristisk nyt træk.

5 Følgende forbindelser er særlig foretrukne ud gangsforbindelser ved syntesen af corticosteroider: 1. (l-6C)alkyl-20-formamido-9a-hydroxy-3-oxopregna-4,17(20)-dien-21-oat; 10 2. 20-formamido-9a,21-dihydroxypregna-4,17(20)-dien- 3-on; 3. (l-6C)alkyl-20-chlor-9a-hydroxy-3-oxopregna- 15 4,17(20)-dien-21-oat; 4. (1-6C)alkyl-20-(l-6C)alkoxy-9a-hydroxy-3-oxopregna-4,17(20)-dien-21-oat; 20 5. 20-(l-6C)alkoxy-9a,21-dihydroxypregna-4,l7(20)-dien-3-on; 6. 21-(1-6C)alkylcarbonyloxy-20-{1-6C)alkoxy-9a-hy-droxypregna-4,17{20)-dien-3-on; 25 7. 9a-hydroxy-17-nitromethylenandrost-4-en-3-on; 8. 9a-hydroxypregna-4,17(20)-dien-3-on; 30 9. 9a-hydroxy-20-isocyanopregna-4,17(20)-dien-3-on; 10. 20-formamido-9a-hydroxypregna~4,17(20)-dien-3-on; 11. (1-6C)alkyl-20-cyano-9a-hydroxy-3-oxo-pregna- 35 4,17(20)-dien-21-oat; I DK 175401 B1

I I

i hvilke forbindelser funktionen på C3 kan være passen- I

I de beskyttet og C16 kan være substitueret med methyl, I

I methylen eller hydroxy. I

I Anvendelsen af de nye 9a-hydroxy-17-methylen- I

I 5 steroider som udgangs forbindelser ved syntesen af far- I

I makologisk aktive pregnaner, især corticosteroider, har I

vigtige fordele, deriblandt især: I

l. Når der ønskes dehydratisering, f.eks. som et I

I første trin ved funktionaliseringen af Cll-atomet, er I

I 10 det økonomisk i en enkelt reaktion at kombinere dehy- I

I dratiseringen med ét eller flere samtidige trin i syn- I

I tesen, f.eks. trinnet med afbeskyttelse af beskyttede I

I funktionelle gruppe, idet man herved f.eks. benytter I

I sur hydrolyse af den beskyttede 3-oxo-substituent. I

15 2. Mange reaktioner, der ikke kan udføres med en I

I 9(11)-dobbeltbinding eller kun kan udføres med dårligt I

I udbytte, foregår med godt udbytte, når man benytter den I

I tilsvarende 9a-hydroxyforbindelse som udgangsforbin- I

I delse. Et eksempel på en sådan reaktion er epoxyderin- I

I 20 gen af 17(20)-methylenbindingen som vist på diagrammer- I

I ne I og M, der ligeligt vil angribe 9(11)-dobbeltbin- I

I dingen. I

I Idet der ifølge kendt teknik kun tilvejebringes I

I mikrobiologiske fremgangsmåder til fremstilling af I

I 25 9a-hydroxysteroider, der består i mikrobiologiske I

I 9a-hydroxyleringer, se f.eks. US patent nr. 4.397.947, I

I har man nu overraskende fundet, at disse I

I 9a-hydroxysteroider let kan fremstilles ud fra andre I

I 9a-hydroxysteroider ved hjælp af kendte kemiske reak- I

I 30 tioner. Disse reaktioner har indtil nu været antaget at · I

I være aggressive for 9a-hydroxygruppen i nævnte steroi- I

I der. Imidlertid kan man udføre hovedparten af reaktio- I

I ner, hvor man kun undtagelsesvis skal foretage særlige I

I forsigtighedsregler for at beskytte 9a-hydroxygruppen, I

I 35 da man har opdaget, at denne gruppe er uventet stabil I

I og kun påvirkes, hvis de benyttede reaktionsbetingelser I

9 DK 175401 B1 enten er ekstreme, eller hvis de enten er ekstreme eller valgt specifikt til opnåelse af modifikation af 9a-hydroxygruppen.

Af denne grund er det muligt ved et yderligere 5 aspekt af opfindelsen at fremstille 9a-hydroxy-17-me-thylensteroider og derefter 9a-hydroxy-pregnaner, idet man udgår fra det tilsvarende 9a-hydroxy-17-oxo-ste-roid. En vigtig gruppe af 9a-hydroxy-17-oxo-steroider, der er egnet til fremstilling af forbindelserne ifølge 10 opfindelsen, er de ovenfor nævnte 9a-hydroxy-l7-oxo-steroider opnået ved mikrobiologisk nedbrydning af steroler. Man anvender foretrukket 9a-hydroxyandrost- 4-en-3,17-dion.

9a-hydroxy-17-methylensteroiderne ifølge opfin-15 delsen kan fremstilles ved analoge fremgangsmåder som beskrevet i almene lærebøgr, f.eks. steroid Reactions, udgivet af Carl Djerassi (1962) eller Fried og Edwards,

Organic Reactions in Steroid Chemistry (1972) eller i Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 75.

20 De omhandlede forbindelser benyttes i fremgangs måder, der er egnet til en senere omdannelse af 17-methylensubstituenten til de C17-grupper, der er karakteristiske for corticosteroider. Indførelse af en substituent på C16 skal udføres før omdannelsen af 25 17-oxo til den 17-substituerede methylengruppe. Egnede fremgangsmåder kan findes i oversigtslitteraturen såsom Organic Reactions in steroid Chemistry bind 2, kapitel 10 og 11 og derudover i den specielle patentlitteratur, f.eks. GB-A-2086907 og US patentskrift nr. 4215159.

30 Følsomme substituenter, især 3-oxofunktionen, skal beskyttes på sædvanlig måde ved kendte beskyttende grupper. For oxosubstituenten i 3-oxo-4(5)-dehydroste-roider står mange beskyttende grupper til rådighed.

Denne gruppe beskyttes foretrukket som en enolether, 35 ketal eller enamin ved kendt teknik. Den foretrukne enolether er en methyl- eller ethylether. Den foretruk-

I DK 175401 B1 I

I io I

I ne ketal er ethylenketal; også ethylenthioketal har I

I vist sig at være nyttig. Foretrukne enaminer udvælges I

blandt pyrrolidono-, morpholino- og diethylaminoaminer. I

I Enoletherne fremstilles f.eks. ifølge J. Org. Chem. I

I 5 1961, 26, 3925, Steroid Reactions, se ovenfor 42-45 og I

I US patentskrift nr. 3516991. Ketalerne fremstilles I

I f.eks. ifølge Steroid Reactions, se ovenfor, 3-35. I

3-enaminerne fremstilles f.eks. ifølge Steroid Reac- I

I tions, se ovenfor, 49-53. I

I 10 Selv om 9α-hydroxygruppen er stabil nok til at I

I modstå en række reaktionsbetingelser, kan den elimine- I

res under temmelig ekstreme betingelser. Man bør såle- I

I des f.eks. undgå en langvarig opvarmning ved høje eller I

I lave pH-værdier. Man kan let bestemme, om de anvendte I

15 reaktionsbetingelser skader opretholdelsen af I

9a-hydroxygruppen, idet man let spektrofotometrisk (^-Η I

I NMR, 13C NMR, IR) eller chromatografisk (TLC, HPLC) kan I

bestemme, om 9a-hydroxygruppen stadig findes i et opnå- I

I et produkt. I

I 20 Opfindelsen omfatter mindst følgende typer af I

I reaktioner til fremstilling af de nye 9a-hydroxy-17- I

I methylensteroider. De angives som illustration og skal I

I ikke betragtes som begrænsende for opfindelsen: I

I 25 A. Når man lader et 9a-hydroxy-l7-oxosteroid III I

I reagere med et (l-6C)alkylisocyanoacetat i et vandfrit I

I polært aprotisk opløsningsmiddel under tilstedeværelse I

I af en stærk base ifølge Chem. Ber. 1976, 109, 3964, op- I

I når man et 17-[(l-6C)alkoxycarbonylformamidomethylen)- I

I 30 steroid IV, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen I

I (skema A). Reagenset er foretrukket methyl- eller ethy- I

lisocyanoacetat, basen er et alkalimetalalkoxid, såsom I

kalium-t-butoxid, og opløsningsmidlet er tetrahydro- I

furan. I

35 Når man behandler et 17-[(1-6C)alkoxycarbonyl- I

formamidomethylen]-9a-hydroxysteroid IV med et redu- I

11 DK 175401 B1 cerende middel ifølge J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1981, 775 eller EP-A-0023856, opnår man et 17-(formamidohy-droxymethylmethylen)steroid V, der stadig indeholder 9α-hydroxygruppen {skema A). Det reducerende middel kan 5 være et komplekst metalhydrid såsom lithiumaluminiumhy-drid eller et alkalimetaldihydrobisalkoxyaluminat såsom natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat. Reaktionen udføres foretrukket med lithiumaluminiumhydrid. Til forbedring af udbyttet ved reduktionen kan man sætte 10 natriumborhydrid eller kaliumborhydrid til reaktionsblandingen til reduktion af små mængder af aldehydmellemprodukt.

Når man behandler et 17-( formamidohydroxyme-thylmethylen)-9a-hydroxysteroid V med et anhydrid 15 (R-CO)20 eller med et acylchlorid R-COCl, hvori R er (1-6C)alkyl, eller et andet middel til indførelse af en carboxyklisk estergruppe RC(0)0- ifølge J. Chem. Soc.

Chem. Comm. 1981, 775 eller EP-A-0023856, opnår man et 17-[(l-6C)alkylcarbonyloxymethylformamidomethylen]-20 steroid VI, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema A). Man benytter foretrukket eddikesyreanhydrid med pyridin som opløsningsmiddel som esterificerende middel til opnåelse af et 17-(acetoxymethylformamido-methylen)-9a-hydroxysteroid vi (R er methyl).

25 B. Hvis man lader et 9a-hydroxy-i7-oxosteroid III reagere med et (l-6C)alkyltrichloracetat, såsom methyl-eller ethyltrichloracetat under tilstedeværelse af zinkstøv og diethylaluminiumchlorid ifølge J. Org.

30 Chem. 1982, 47, 2993, opnår man et 17-[(l-6C)alkoxycar-bonylchlormethylen]steroid vil, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema B). Reaktionen udføres foretrukket i et polært aprotisk opløsningsmiddel såsom te-trahydrofuran eller dimethoxyethan. Reaktionen udføres 35 foretrukket med methyltrichloracetat i tetrahydrofuran, og reaktionsproduktet er et 17-(chlormethoxycarbonyl-

I DK 175401 B1 I

I 12 I

I methylen)-9a-hydroxysteroid Vil (R er methyl og χ = I

I chlor). I

Hvis man behandler et 17-[(l-6C)alkoxycarbonyl- I

I chlormethylen]-9a-hydroxysteroid VII med et alkalime- I

5 tal (l-6C)alkoxid, såsom natriumethoxid eller natrium- I

I methoxid ifølge J. Org. Chem. 1982, 47, 2993, opnår man I

et 17 - [ (1-6C)alkoxy(l-6C)alkoxycarbonylmethylen]steroid I

I VIII, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen {skema I

I B). Reaktionen udføres i den (1-6C)alkohol, der svarer I

I 10 til alkoxidet. Reaktionen udføres foretrukket med na- I

I triurrunethoxid i methanol til opnåelse af et l7-(metho- I

I xycarbonylmethoxymethylen)-9a-hydroxysteroid VIII (R1 I

I er methyl). . I

Hvis man behandler et 17-[(l-6C)alkoxy(l-6C)- I

I 15 alkoxycarbonylmethylen]-9a-hydroxysteroid vm med et I

I reducerende middel ifølge J. Org. Chem. 1982, 47, 2993, I

I opnår man et 17-[(l-6C)alkoxyhydroxymethylmethylen]ste- I

I roid IX, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen I

I (skema B). Det reducerende middel kan være et komplekst I

I 20 metalhydrid såsom lithiumaluminiumhydrid eller diiso- I

I butylaluminiumhydrid. Reaktionen udføres fortrinsvis I

I med diisobutylaluminiumhydrid som reducerende middel i I

I et inert aprotisk opløsningsmiddel såsom tetrahydro- I

I furan, men foretrukket i toluen. I

25 Man kan acylere hydroxymethylgruppen i et I

I 17 [ (1-6C)alkoxyhydroxymethylmethylen]-9a-hydroxysteroid I

I IX, f.eks. ved behandling med et {l-6C)alkylcarbonyl- I

I chlorid R-COCl, hvori R=(1-6C)alkyl, eller med et til- I

I svarende anhydrid (RC0)20, foretrukket med eddikesyre- I

I 30 anhydrid i pyridin til opnåelse af et 17~[(l-5C)alkoxy- I

I (l-6C)alkylcarbonyloxymethylmethylen]steroid X, der I

I stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema B). Alle I

I produkter er i Z-konfigurationen undtagen forbindelse I

I vil, der er i E-konfiguration. I

I 35 I

13 DK 175401 B1 C. Hvis man lader et 9a-hydroxy-l7-oxosteroid III reagere med et (1-6C)alkyl(1-6C)alkoxydihalogenacetat, foretrukket methyl- eller ethylmethoxydichloracetat, under tilstedeværelse af zinkstøv og diethylalumini- 5 umchlorid i et polært aprotisk opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran ifølge Synthesis 1984, 132, opnår man et 17-[(1-6C)alkoxy(1-6C)alkoxycarbonylmethylen]steroid XI, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema C).

Hvis man behandler et 17-((l-6C)alkoxy(1-6C)- 10 alkoxycarbonylmethylen]-9a-hydroxysteroid XI med et reducerende middel ifølge Synthesis 1984, 132, opnår man et 17-[(1-6C)alkoxyhydroxymethylmethylen]steroid XII, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema C). Det reducerende middel kan være et komplekst metalhydrid, 15 såsom lithiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminium-hydrid. Reaktionen udføres foretrukket med diisobutyl-aluminiumhydrid som reducerende middel i et inert aprotisk opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, men foretrukket i toluen.

20 Efter ønske kan man acylere produktet med formel XII som beskrevet under B til opnåelse af et 17-[(1-6C)alkoxy(1-6C)alkylcarbonyloxymethylmethylen]-steroid X, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen.

Alle produkter er i E-konfigurationen.

25 D. Hvis man holder et 9a-hydroxy-17-oxosteroid III under tilbagesvaling i nitromethan under tilstedeværelse af en katalytisk mængde af ethylendiamin, propylen-diamin eller assymmetrisk N,N-dimethylethylendiamin, 30 foretrukket ethylendiamin, ifølge J. Chem. Soc. Chem.

Comm. 1982, 551, Bull. Soc. Chim. France 1983, 11-61 eller EP-A-0192288, opnår man et 17-(nitromethylen)steroid XIII, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema D).

35 I DK 175401 B1

E. Hvis man lader et 9a-hydroxy-l7-oxosteroid III I

reagere med et ethyliden Wittig-reagens såsom ethyli- I

B dentriphenylphosphoran under tilstedeværelse af en base I

i et vandfrit polært aprotisk opløsningsmiddel ifølge I

5 J. Org. Chem., 1966, 31, 24 eller Helv. Chim. Acta I

B 1984, 67, 612 og referencer deri, opnår man et l7-(me- I

thylmethylen)steroid XIV, der stadig indeholder I

9a-hydroxygruppen (skema E). Basen kan være et alkali- I

metalalkoxid, såsom kalium-t-butoxid eller natrium- I

10 ethoxid, eller et metalhydrid såsom natriumhydrid. Ek- I

sempler på polære aprotiske opløsningsmidler er tetra- I

B hydrofuran, dimethylsulfoxid og toluen. Reaktionen ud- I

føres foretrukket med ethylidentriphenylphosphoran med I

kalium-t-butoxid eller natriumhydrid som base og tetra- I

B 15 hydrofuran eller dimethylsulfoxid som opløsningsmiddel. I

B F. Hvis man lader et 9a-hydroxy-l7-oxo-steroid III I

B i et polært aprotisk opløsningsmiddel reagere med I

B (l-6C)dialkyl-a-isocyanoethylphosphonat, foretrukket I

B 20 med diethyl-a-isocyanoethylphosphonat under tilstede- I

B værelse af en stærk base ifølge Nouveau Journal de Chi- I

B mie 1982, 6, 295 eller GB-A-2079756, opnår man et I

B 17-(isocyanomethylmethylen)steroid XV, der stadig inde- I

B holder 9a-hydroxygruppen (skema F) - Den stærke base I

B 25 kan være et alkalimetalalkoxid, såsom kalium-t-butoxid I

B eller natriumethoxid, eller et metalhydrid, såsom I

B natriumhydrid. Eksempler på polære aprotiske opløs- I

B ningsmidler er tetrahydrofuran og dimethoxyethan. Det I

B foretrækkes at udføre reaktionen med kalium-t-butoxid I

B 30 som base og tetrahydrofuran som opløsningsmiddel. I

Hvis man hydratiserer et 17-(isocyanomethylme- I

I thylen)-9a-hydroxysteroid XV i et surt medium ifølge I

Nouveau Journal de Chimie, 1982, 6, 295 eller GB-A- I

I 2079756, opnår man et l7-(formamidomethylmethylen)ste- I

I 35 roid XVI, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen I

I (skema F). Eksempler på sure medier er eddikesyre, pro- I

15 DK 175401 B1 pionsyre, oxalsyre eller myresyre. Hydratiseringen udføres fortrinsvis i myresyre.

G. Hvis man lader et 9a-hydroxy-l7-oxosteroid III 5 reagere med et (l-6C)alkylcyanoacetat, foretrukket ethyl- eller methylcyanoacetat under tilstedeværelse af en katalysator ifølge Chem. Ber. 1978, 111, 1533, opnår man et 17-[ (l-6C)alkoxycarbonylcyanomethylen] steroid XVII, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema 10 G). Katalysatoren udvælges blandt sådanne, der benyttes til Knoevenagel-kondensationer, og som f.eks. beskrives af Jones i Organic Reactions 1967, 15, kapitel 2 (udgivet af Adams et al.).

Eksempler på sådanne katalysatorer er organiske 15 amtner, såsom pyridin og benzylamin, ammonium- eller aminacetater såsom piperidiniumacetat, alkalimetalhy-droxider, såsom natriumhydroxid, og aminosyrer såsom β-alanin. Endvidere kan kaliumfluorid og titantetrach-lorid også benyttes som katalysatorer. Man benytter 20 fortrinsvis kaliumfluorid eller β-alanin med eddikesyre, især kaliumfluorid. Reaktionsbetingelserne afhænger af arten af 9a-hydroxy-l7-oxosteroidet og af den anvendte katalysator, hvilket ses yderligere i Organic Reactions, se ovenfor, side 264-273. Hvis man f.eks.

25 benytter kaliumfluorid som katalysator, foretrækkes det at udføre reaktionen i ethanol i en forseglet beholder

0 C

ved en temperatur på 80-130 C, især på 100-120 C.

H. Indførelsen af en methylgruppe på C16-atomét i 30 et 9a-hydroxysteroid er en særlig vigtig proces, idet

den er et trin ved fremstilling af en nyttig type cor-ticosteroider, der omfatter betamethason og dexame-thason. Reaktionen kan enten udføres i ét trin eller via den tilsvarende 16-methylenforbindelse. Denne ind-35 førelse bør fortrinsvis udføres før de tidligere beskrevne reaktioner på 17-oxogruppen. I alle tilfælde er ! I

I DK 175401 B1 I 16 I det først nødvendigt på passende måde at beskytte reak- tive funktioner såsom den reaktive 3-oxo-4(5)-dehydro- funktion.

H En direkte indførelse af en 16-methylsubstituent I 5 er f.eks. beskrevet i EP-A-0115965 og i referencerne deri til ældre fremgangsmåder.

I analogi hermed benytter man ét eller flere af trinnene i den følgende reaktionssekvens: 10 1. En passende 3-oxobeskyttet 9a-hydroxysteroid inde-

holdende en D-ring ifølge formel XVIII

M

r D > xviii I 15 bringes til'reaktion med et C16-aktiverende middel ud- valgt blandt di(l-3C)alkyloxalater, (l-3C)alkylformia- I ter og di(l-3C)alkylcarbonater under tilstedeværelse 20 af et alkalimetal(l-3C)alkoxid, såsom lithium, natrium- eller kaliumalkoxider, foretrukket natriummethoxid og natriumethoxid.

I 2. Produktet fra trin 1 bringes til reaktion med et I 25 methylerende middel såsom methyliodid eller methylbro- I mid.

I 3. Produktet fra trin 2 bringes til reaktion med en kraftig base i et opløsningsmiddel indeholdende en I 30 (l-6C)alkanol, foretrukket methanol, til opnåelse af I det tilsvarende 9a-hydroxysteroid indeholdende en D-

ring med formel III

DK 175401 B1 . " hvori R3 er hydrogen, og R4 er β-methyl. Eksempler på stærke baser er alkalimetalalkoxider, såsom natriummet-hoxid, alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid og 10 alkalimetalcarbonater, såsom kaliumcarbonat.

Indførelse af en 16-methylenfunktion beskrives af G. Schneider et al., Synthesis 1983, 665 og i US patentskrift nr. 4416821. En måde til at reducere methy-lengruppen til en methylgruppe findes i US patentskrif-15 ter nr. 3130209 og 3115508 til opnåelse af forbindelser med henholdsvis en 16a-methyl og en 168-methylsubsti-tuent.

Man kan f.eks. gå frem som følger under anvendelse af ét eller flere af følgende trin: 20

1. lade en C3-beskyttet 9a-hydroxysteroid indeholdende en D-ring ifølge formel XVIII

“ reagere med et Cl6-aktiverende middel udvalgt blandt di(l-3C)alkyloxalater, (1-3C)alkylformiater og 30 di(l-3C)alkylcarbonater under tilstedeværelse af et alkalimetal(l-3C)alkoxid såsom natrium- eller kaliumal-koxider, foretrukket natriummethoxid eller natriumetho-xid; I DK 175401 B1

I 18 I

I 2. lade produktet fra trin 1 reagere med formaldehyd I

I eller et formaldehyddannende middel såsom paraformalde- I

I hyd til opnåelse af det tilsvarende 9a-hydroxysteroid I

med indhold af en D-ring, med formel XIX I

I ’ uJ* I 10

3. lade produktet fra trin 2 reagere med et reducerende I

H middel såsom palladium på carbon til opnåelse af det I

tilsvarende 9a-hydroxysteroid indeholdende en D-ring, I

I med formel III I

I 15 o I Æx*: I 20 / hvori r3 er hydrogen og R4 er a-methyl eller β-methyl

Trods de temmelig hårde reaktionsbetingelser

I genfindes 9a-hydroxygruppen uændret i produktet. De I

I opnåede 9a-hydroxy-16-methyl-17-oxo- eller 9a-hydroxy- I

25 16-methylen-l7-oxosteroider kan yderligere omdannes til tilsvarende 17-methylenforbindelser ifølge opfindelsen, idet man f.eks. benytter en af fremgangsmåderne beskre- vet under A-G ovenfor.

I De nye 9a-hydroxy-17-methylensteroider ifølge I 30 opfindelsen er nyttige udgangsforbindelser, især til fremstilling af farmakologisk aktive pregnaner, især I corticosteroider som ovenfor defineret, og især steroi-

der indeholdende en D-ring, med formel XX

19 DK 175401 B1 chr5r6 i c=o 5 xx CJ^/r· hvori R5 er hydrogen, halogen, eventuelt substitueret 10 benzoat, hydroxy evt. halogeneret (l-6C)alkylcarbonyl-oxy; R6 er hydrogen eller halogen; R7 er hydrogen eller eventuelt beskyttet hydroxy; R3 er hydrogen; 15 R4 er hydrogen, hydroxy eller methyl eller R3 og R4 danner sammen methylen, eller R7 og R3 danner sammen en dobbeltbinding.

Fremgangsmåderne til opnåelse af disse cortico-sterolder, der er ejendommelig ved anvendelsen af de 20 nye 9a-hydroxy-i7-methylensteroider, udgør også en del af opfindelsen. Mellemprodukterne vil foretrukket bære 9a-hydroxygruppen så længe som muligt, indtil den skal fjernes ved en 9(ll)-dehydratiseringsreaktion.

Til fremstillelse af disse pregnaner, især cor-25 ticosteroiderne og mellemprodukterne til deres fremstilling, er følgende fremgangsmåder særlige nyttige: 1. Hvis man under sure betingelser hydrolyserer et 17-(formamidohydroxymethylmethylen)-9a-hydroxysteroid V 30 ifølge J. Chem. Soc. 1981, 775, opnår man en 9a,21-di-hydroxy-20-oxopregnan XXIV (skema H). Eksempler på sure betingelser er blandinger af vandig saltsyre, svovlsyre eller perchlorsyre med et vandblandbart organisk opløsningsmiddel såsom methanol eller tetrahydrofuran.

35 Hvis man lader et l7-[(l-6C)alkylcarbonyloxyme- thylformamidomethylen]-9a-hydroxysteroid vi reagere med I DK 175401 B1 et {l-6C)alkylcarbonyloxylerende middel ifølge J. Chem.

Soc. 1981, 775 eller EP-A-0058097, opnår man en 17,21- di(l-6C)alkylcarbonyloxy-20-formyliminopregnan XXI, der stadig indeholder 9σ-hydroxygruppen (skema H). Steroid 5 VI er foretrukket et 17-(acetoxymethylformamidomethy- len)-9a-hydroxysteroid, og det alkylcarbonyloxylerende middel er et acetoxylerende middel, såsom blytetraace- tat eller iodosobenzendiacetat, især blytetraacetat.

Reaktionen udføres foretrukket i et vandfrit organisk 10 opløsningsmiddel såsom benzen eller toluen.

Hvis man under sure betingelser hydrolyserer en 17,21-(di(l-6C)alkylcarbonyloxy-20-formylimino-9a- hydroxypregnan XII ifølge J. Chem, Soc. 1981, 775 eller EP-A-0058097, opnår man en 17,21-di(l-6C)alkylcarbonyl- 15 oxy-20-oxopregnan XXII, der stadig indeholder 9a-hy- droxygruppen (skema H).

Eksempler på sure betingelser er blandinger af vandig saltsyre, svovlsyre eller perchlorsyre. Andre betingelser er vandige carboxylsyrer, såsom vandig 20 eddikesyre. Man omdanner foretrukket en ·17,21-diacet- oxy-20-formylimino-9a-hydroxypregnan til en 17,21-di- acetoxy-9a-hydroxy-20-oxopregnan, og det foretrækkes at H udføre denne hydrolyse i vandig eddikesyre.

Eventuelt kan man forsæbe en 17,21-di(l-6C)al- 25 kylcarbonyloxy-9a-hydroxy-20-oxopregnan XXII under an- I vendelse af kendt teknik til opnåelse af en 9α-17α,2ΐ- I trihydroxy-20-oxopregnan XXIII. Man behandler foretruk- ket 9a-hydroxysteroidet XXII under nitrogen med en base I såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid fulgt af be- I 30 handling med en syre såsom saltsyre, svovlsyre eller B eddikesyre.

B 2. Hvis man lader et 17-[(l-6C)alkoxyhydroxymethyl- B methylen]-9a-hydroxysteroid IX eller XII reagere med et B 35 oxiderende middel ifølge J. Org. Chem. 1982, 47, 2993 B eller Synthesis 1984, 132, opnår man en 9α,ΐ7α,21-tri- I hydroxy-20-oxopregnan XXIII (skema I).

21 DK 175401 B1

Denne oxidation udføres foretrukket med en persyre, f.eks. m-chlorperbenzoesyre, perphthalsyre, per-eddikesyre eller permyresyre. Især anvender man m-chlorperbenzoesyre.

5 Hvis man hydrolyserer et 17-[(1-6C)alkoxyhydro- xymethylmethylen]-9a-hydroxysteroid IX eller XII under sure betingelser ifølge J. Org. Chem. 1982, 47, 2993 eller Synthesis 1984, 132, opnår man en 9a,21-dihy- droxy-20-oxopregnan XXIV (skema I). Eksempler på sure 10 betingelser er blandinger af vandig saltsyre, svovlsyre eller perchlorsyre med et vandblandbart organisk opløsningsmiddel såsom ethanol eller tretrahydrofuran. Man anvender foretrukket vandig perchlorsyre og methanol.

15 3. Hvis man oxiderer et 17[(l-6C)alkoxy(l-6C)alkyl- carbonyloxymethylmethylen]-9a-hydroxysteroid X med singlet oxygen ifølge Chem. Ber. 1980, 113, 1184, opnår man en 20-(l-6C)alkoxy-21-(1-6C)alkylcarbonyloxy-20-hydroperoxypregn-16-en XXV, der stadig indeholder 20 9a-hydroxygruppen (skema J). Fremgangsmåder til fremstilling af singlet oxygen hører til kendt teknik og findes f.eks. beskrevet af Denny og Nickon, Organic Reactions 1973, 20, 133-336. Denne oversigt behandler sensitiveret fotooxygenering af olefiner, og der findes 25 nyttige reaktionsbetingelser. Fotooxygeneringen udføres foretrukket i methylenchlorid under tilstedeværelse af en fotosensitivator såsom methylenblåt.

Hvis man reducerer en 20-(l-6C)alkoxy-2l-(1-6C)-alkylcarbonyloxy-20-hydroperoxy-9a-hydroxypregn-16-en 30 XXV med triphenylphosphin ifølge Chem. Ber. 1980, 113, 1184, opnår man en 21-(l-6C)alkylcarbonyloxy-20-oxo-pregn-16-en XXVI, der stadig indeholder 9a-hydroxy-gruppen (skema J).

35 I DK 175401 B1 I 22 4. Hvis man lader et 9a-hydroxy-17-nitromethylen- steroid XIII reagere med formaldehyd eller et formalde- H hyddannende middel såsom paraformaldehyd under tilste- deværelse af en base såsom triethylamin ifølge Bull.

5 Soc. Chim. France 1983, 11-61 eller EP-A-0192288, opnår

man en 9a,21-dihydroxy-20-nitropregn-16-en XXVII

H (skema K). Reaktionen udføres i et vandblandbart opløs- ningsmiddel såsom tetrahydrofuran, methanol, ethanol H eller 2-propanol. Det foretrækkes at udføre reaktionen H 10 i 2-propanol med en vandig formaldehydopløsning og tri- H ethylamin som base.

Eventuelt kan man esterificere en 9ct,21-dihy- droxy-20-nitropregn-16-en XXVII ved reaktion f.eks. med et anhydrid (R-C0)20 eller et acylchlorid R-COCl 15 (R=(1-6C)alkyl) under tilstedeværelse af en organisk base såsom pyridin eller dimethylaminopyridin. Analog til Bull. Soc. Chim. France 1983, 11-61 eller EP-A-0192288 opnår man en 21-(l-6C)alkylcarbonyloxy- 20-nitropregn-16-en XXVIII, der stadig indeholder 20 9a-hydroxygruppen (skema K). Det foretrækkes at acety- lere hydroxygruppen, hvorved det udvalgte reagens er eddikesyreanhydrid med 4-dimethylaminopyridin som base.

Hvis man behandler en 21-(l-6C)alkylcarbonyloxy- 9a-hydroxy-20-nitropregn-16-en xxvm med en vandig op- I 25 løsning af chromchlorid ifølge J. Chem. Soc. (C) 1970, I 1182 eller Bull. Soc. Chim. France 1983, 11-61, vil ni- I trogruppen blive omdannet til en hydroxyiminogruppe, og man vil opnå en 21-(1-6C)alkylcarbonyloxy-20-hydroxy- I iminopregn-16-en XXIX, der stadig indeholder 9ct-hydro- 30 xygruppen (skema K). Man kan vælge at udføre reaktionen ved stuetemperatur. Ved denne temperatur vælger man fo- I retrukket en kort reaktionstid, dvs. mindre end 5 I minutter. Især er reaktionstiden i området 30-60 sekun- I der.

I 35 Hvis man behandler en 21-(l-6C)alkylcarbonyloxy- I 9a-hydroxy-20-hydroxyiminopregn-16-en XXIX med vandig 23 DK 175401 B1 titantrichlorid ifølge Bull. Soc. Chim. France 1983, II-6 eller EP-A-0192288, opnår man en 21-(l-6C)alkyl-. carbonyloxy-20-oxopregn-16-en XXVI, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema K). Reaktionen udføres i 5 et vandblandbart opløsningsmiddel såsom acetone, og reaktionen udføres fortrinsvis med en vandig opløsning af titantrichlorid i en blanding af ammoniumacetat, eddikesyre og acetone.

10 5. Hvis man behandler et 9a-hydroxy-17-(methyl-methylen)steroid XIV med nitrosylchlorid og derefter behandler med en opløsning af triethylamin i en blanding af tetrahydrofuran og vand ifølge J. chem. Soc.

Perkin Trans. I 1985, 2191, opnår man en 20-hydroxyimi-15 nopregn-16-en XXXI, der stadig indeholder 9a-hydroxy-gruppen (skema L).

Hvis man behandler en 9a-hydroxy-20-hydroxyimi-nopregn-16-en XXXI med jernpulver i en (l-6C)alkylcar-boxylsyre såsom eddikesyre eller propionsyre ifølge J.

20 Chem. Soc. Perkin Trans. I 1985, 2191, opnår man en 20-di(1-6C)alkylcarbonylaminopregna-16,20-dien XXXII, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema L) . Man benytter fortrinsvis eddikesyre som carboxylsyre, hvorved man fremstiller en 20-diacetylamino-9a-hydroxy-25 pregna-16,20-dien (XXXII, R er methyl).

Hvis man behandler en 20-di(1-6C)alkylcarbonyl-amino-9a-hydroxypregna-l6,20-dien XXXII med aluminiumoxid ifølge j. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975,' 1237, opnår man en 20-(l-6C)alkylcarbonylaminopregna-l6,20-30 dien XXXIII, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema L). Reaktionen udføres ved simpel adsorption i en kolonne med aluminiumoxid. Man omdanner foretrukket en 20-diacetylforbindelse til en 20-acetylamino-9a-hydroxypregna-16,20-dien (XXXIII, R er methyl).

35 Hvis man hydrolyserer en 20-[l-6C)alkylcarbonyl- amino-9a-hydroxypregna-16,20-dien XXXIII under sure be- I DK 175401 B1 I 24 H tingelser ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295, opnår man en 20-oxopregn-16-en XXXIV, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema L). Eksempler på sure betingelser er blandinger af vandig saltsyre, 5 svovlsyre eller perchlorsyre med vandblandbare organi- ske opløsningsmidler såsom ethanol eller tetrahydro- furan. Andre betingelser er vandige carbonhydridsyrer såsom vandig eddikesyre.

10 6. Hvis man hydrolyserer et 17-isocyanomethylmethy- len)-9a-hydroxysteroid XV i et surt medium ifølge Nou- veau Jornal de Chimie 1982, 6, 295, opnår man en 9a-hydroxy-20-oxopregnan XXXV (skema M). Hydrolysen ud- føres i en blanding af vandig saltsyre, svovlsyre eller 15 perchlorsyre med et vandblandbart organisk opløsnings- middel såsom ethanol eller tetrahydrofuran. Reaktionen udføres foretrukket i en blanding af vandig saltsyre og tetrahydrofuran.

Hvis man behandler et 17-(formamidomethylmethy- 20 len)-9a-hydroxysteroid xvi med et epoxiderende middel fulgt af sur hydrolyse og forsæbning af 17-formyloxy- gruppen ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 eller GB-A-1079756, opnår man en 9a,i7a-dihydroxy-20- oxopregnan XXXVI (skema M). Epoxideringen udføres fore- 25 trukket med en persyre, f.eks. m-chlorperbenzoesyre, perphthalsyre eller pereddikesyre. Sur hydrolyse udfø- I res med vandig saltsyre eller vandig eddikesyre, idet I vandig eddikesyre foretrækkes. Forsæbningen udføres med I vandige uorganiske baser såsom kaliumbicarbonat eller I 30 natriumhydroxid. Hydrolysen og forsæbningen udføres fo- I retrukket uden isolering af de mellemliggende 9a-hy- I droxysteroider. udgangs 9a-hydroxysteroid XVI fremstil- les foretrukket ved hydratisering af et 17-(isocyanome- I thylmethylen)-9a-hydroxysteroid xv, f.eks. ved behand- I 35 ling med myresyre direkte fulgt af epoxidering, hydro- I lyse og forsæbning som ovenfor beskrevet.

25 DK 175401 B1

Hvis man behandler et l7-(formamidomethylmethy-len)-9a-hydroxysteroid XVI med et epoxiderende middel og derefter direkte foretager en dehydratiseringsreaktion ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 el-5 ler GB-A-2086907, opnår man et 17-spiro-5'-(41-methy-len-4Ή-oxazol)steroid XXXVII, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen. Epoxideringen udføres foretrukket med en persyre, f.eks. m-chlorperbenzoesyre, perphthal-syre, pereddikesyre eller permyresyre. Det foretrækkes 10 at anvende m-chlorperbenzoesyre. Dehydratiseringsreaktionen angår omdannelse af det mellemliggende 17-spi-ro-5'-(21-hydroxy-4’-methyl-2'H-oxazol)fragment (LX) til 17-spiro-5'-(4'-methylen~41H-oxazol)fragmentet (skema M). Dette resultat opnås ved azeotropisk fjer-15 nelse af vand ved tilsætning og påfølgende bortfordampning af toluen.

Hvis man under vandfrie betingelser behandler et 9a-hydroxy-17-spiro-51 - (4'-methylen-41H-oxazol)steroid XXXVII med et halogenerende middel såsom et halogene-2® rende, bromerende eller ioderende middel, foretrukket et bromerende middel og især pyridiniumbromidperbromid fulgt af hydrolyse i surt medium såsom vandig eddikesyre ifølge Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 eller GB-A-2086907 (1982), opnår man en 21-halogen-17a-for-25 myloxy-20-oxopregnan XXXVIII, der stadig indeholder 9a-hydroxygruppen (skema M). Det foretrækkes at udføre halogeneringen uden isolering af den mellemliggende 17-spirooxazol XXXVli.

Man kan eventuelt foretage en forsæbning af 30 I7a-formyloxygruppen under anvendelse af uorganiske baser såsom kaliumbicarbonat eller natriumhydroxid til opnåelse af en 21-halogen-9a,17a-dihydroxy-20-oxopreg-nan XXXIX (skema M).

I DK 175401 B1

I 26 I

I En af de reaktioner, der kan danne en del af I

syntesevejen til corticosteroider, er dehydratisering I

af 9a-hydroxysteroiderne ifølge opfindelsen til opnåel- I

I se af de tilsvarende 9(ll)-dehydrosteroider. Reaktionen I

5 kan udføres direkte med de nye forbindelser ifølge op- I

findelsen eller som et senere trin i den yderligere I

syntese, foretrukket kombineret med et andet reaktions- I

trin. I

I Man kan efter ønske dehydratisere de nye I

I 10 9a-hydroxysteroider ved fremgangsmåder der er kendt, I

I f.eks. ifølge DE-A-2814747 under anvendelse af behand- I

ling med svovlsyre eller som beskrevet i US patent- I

I skrift nr. 4102907 via en 9a-sulfinatester. i I

I EP-A-0253415 eller EP-A-0294911 beskrives egnede frem- I

I 15 gangsmåder, hvor man benytter silicagel med p-toluen- I

sulfonsyre eller benytter en Lewissyre såsom bortri- I

I fluorid. I

I Når dehydratiseringsreaktionen til et 9(11)-de- I

I hydrosteroid finder sted samtidigt med et andet trin i I

I 20 en syntese, kan dette f.eks. ske sammen med afbeskyt- I

I telse af en beskyttet substituent på C3. F.eks. vil be- I

I handling med svovlsyre af et 9a-hydroxy-l7-methylen- I

I steroid, der har en 3,3-ethylendioxysubstituent, i ét I

I trin give et 3-oxo-9(ll)-dehydrosteroid. De 9(11)- I

I 25 dehydratiserede produkter er sædvanligvis kendte for- I

I bindeiser, der er egnet til indførelse af farmakologisk I

I interessante substitutenter, f.eks. en 11-hydroxygruppe I

I og/eller et 9-halogenatom. I

27 DK 175401 B1 9(11)-Dehydratisering af 9a-hydroxyforbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan også benyttes til bekræftelse af strukturen af disse forbindelser, når man sammenligner de fysiske data af de opnåede 9(11)-5 dehydrosteroider med sådanne for kendte forbindelser med identisk struktur.

Opfindelsen illustreres af følgende eksempler, ved alle præparationer er tilstedeværelse af 9a-hydroxygruppen blevet bekræftet ved 13C NMR. t0 NMR-spektra er optaget med 360 MHz proton NMR og med 90 MHz 13C NMR.

NMR data er angivet i 6 (ppm) enheder nedad fra TMS som indre standard.

IR data er angivet i reciprokke centimeter 15 (cm-*). Alle procentandele er på vægtbasis, hvis ikke andet er angivet.

Eksempel l 20 3/3-Ethylendioxy-17-(nitromethylen)androst-5-en-9a-ol

Til en opløsning af 3,46 g 3,3-ethylendioxy-9a-hydroxyandrost-5-en-17-on i 75 ml nitromethan satte man under nitrogenatmosfære 0,1 ml l,2-diaminoethan ved 25 tilbagesvalingstemperaturen. Efter 24 timers tilbagesvaling var reaktionen næsten løbet til ende, ifølge TLC. Efter afkøling til stuetemperatur indkoncentrerede I DK 175401 B1 I 28

man reaktionsblandingen under reduceret tryk til op- I

nåelse af et fast stof, som blev renset ved søjlechro- H matografi (silicagel; methylenchlorid/diethylether 1/1) H til opnåelse af titelforbindelsen.

I 5 Udbytte 3,50 g (90%).

I NMR (CDClj): 0.938 (s,3H), 1.187 (sf3H), 2.55 (mflH), 3.06 I (m,2H), 3.94 (w,4H), 5.40 (m,lH), 6.89 (tr,lH).

I IR (KBr): 3575 (OH), 1640 (C=C), 1510 (N02), 1345 (N02).

I 10

Eksempel 2 3,3-Ethylendioxy-20-nitropregna-5,16-dien-9a,21-diol I 15 . '

Under nitrogenatmosfære satte man 2 ml formalin (40% opløsning i vand) og 1 ml triethylamin til en om- rørt suspension af 0,50 g 3,3-ethylendioxy-17-(nitro- methylenandrost-5-en-9a-ol i 10 ml 2-propanol. Efter 20 omrøring i en time ved stuetemperatur var reaktionen løbet til ende ifølge TLC. Nu udhældte man reaktions- blandingen i en blanding af 200 ml vand og 3 ml eddike- syre og omrørte i 30 minutter, man frafiltrerede det dannede bundfald, vaskede det med vand og tørrede til I 25 opnåelse af 0,46 g af titelforbindelsen (85%). Ifølge NMR var produktet en 4:1 blanding af de to C20 diaste- reomere, der blev adskilt ved chromatografi (silicagel; I toluen/acetone 3/1) og analyseret.

29 DK 175401 B1

Diastereomer I: NMR (CDCl3/DMS0-d6): 0.817 (s,3H), 1.183 (s, 3H) , 3.78 (dd,lH), 3.93 (m,4H), 4.31 (dd,lH), 5.15 (dd,lH), 5.38 (n,IH), 5.98 (η,ΙΗ)? IR (KBr): 3537 (OH), 3410 (br OH), 1555 (N02) 5 Diastereomer II: NMR (CDC13): 0.877 (s,3H), 1.194 (S,3H), 3.76 (dd,lH), 3.94 (®,4H), 4.23 (dd,lH), 5.10 (dd,lH), 5.39 (η, IH), 5.95 (m,lH).

IR (KBr): 3538 (OH), 3400 (OH), 2557 (N02).

10

Eksempel 3 21-Acetoxy-3,3-ethylend ioxy-2 0-n itropregna-5,16-d ien-15 9a-ol

Man satte 1,5 ml eddikesyreanhydrid til en om-rørt suspension af 1,00 g af diastereomer II af 3,3-ethylendioxy-20-nitropregna-5,16-dien-9a,21-diol, 20 fremstillet ifølge eksempel 2, og 100 mg 4-dimethylami-nopyridin i 10 ml methylenchlorid til opnåelse af en klar opløsning. Reaktionsblandingen blev holdt under omrøring i yderligere 30 minutter og derefter indkoncentreret under reduceret tryk. Man opløste' remanensen 25 i methylenchlorid og filtrerede gennem en silicagelko-lonne, hvorefter man inddampede filtratet under reduceret tryk til opnåelse af et hvidt fast stof, der blev tørret under reduceret tryk ved 50°C.

Udbytte 0,92 g (84%) af titelforbindelsen.

I DK 175401 B1 1 NMR (CDCI3): 0.869 (s,3H), 1.195 (s,3H), 2.05 (s,3H), 3.94 (m,4H), 4.37 (dd,lH), 4.54 (dd,lH), 5.20 (dd,lH), 5.39 . (m,lH), 6.03 (in,IH).' IR (KBr): 3533 (OH), 1750 (CO), 1576 (N02).

I 5

Eksempel 4

Eksperimentet fra ovenstående eksempel blev gen- 10 taget under samme betingeler, idet dog udgangsforbin- delsen var en blanding af de to C20 diastereomere. Ved gentagelsen af eksperimentet opnåede man titelforbin- delsen fra eksempel 3 som en blanding af de to C20 dia- stereomere.

15 Udbytte 86%.

Eksempel 5 21-Acetoxy-9a-hydroxy-20-hydroxyiminopregna-4,16-dien- 20 3-on

Man satte en filtreret vandig opløsning af chro- mochlorid fremstillet ud fra 26,1 g chrom(II)chlorid, 121,8 ml vand, 52,2 ml koncentreret saltsyre og 15,7 g 25 zinkpulver ved fremgangsmåden ifølge J.R. Hanson og I T.D. Organ; J. Chem. Soc.(C) 1970, 1182, under nitro- genbeskyttelse til en omrørt opløsning af 21-acetoxy- 3,3-ethylendioxy-20-nitropregna-5,16-dien-9a-ol (8,70 g som en blanding af 2 diastereomere) i 1,3 1 acetone.

30 Efter omrøring i 45 sekunder udhældte man reaktions- I blandingen i en vandig natriumchloridopløsning. Man I skilte de opnåede lag og vaskede det vandige lag 2 gan- I ge med 400 ml diethylether. De kombinerede organiske I lag blev vasket én gang med 450 ml vandig natriumchlo- I 35 ridopløsning, tørret og inddampet under reduceret tryk I til opnåelse af titelforbindelsen.

I Udbytte 5,34 g (70%).

31 DK 175401 B1 NMR (CDCI3): 0.979 (S,3H), 1.344 (S,3H), 2.07 (s,3H), 2.42 (s,IH), 4.98 (S,2H), 5.89 (s,IH), 6.13 (B,IH), 8.63 (br s,IH).

IR (KBr): 3580 (OH), 1740 (CO), 1660 (CO).

5

Eksempel 6 10 21-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-20-hydroxyiminopregna-5,16-dien-9a-ol I et yderligere eksperiment udført som eksempel 5, idet dog reaktionstiden var 30 sekunder, kunne man 15 isolere en lille mængde af mellemproduktforbindelsen 2l-acetoxy-3,3-ethylendioxy-20-hydroxyiminopregna- 5.16- d ien-9a-ol ved chromatografi (silicagel, toluen/acetone 3/1).

NMR (CDCI3): 0.947 (s,3H), 1.200 (s,3H), 2.07 (s,3H), 3.94 20 (m,4H), 4.93 (d, IH), 4.99 (d, IH), 5.39 (η,ΙΗ), 6.09 (m,lH) 9.01 (br β, IH).

IR (KBr): 3360 (br OH), 1745 (CO). 1

Eksempel 7 , 21-Acetoxy-9a-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion 30 Man satte 4,1 ml af en 15% (w/v) vandig opløs ning af titantrichlorid til en omrørt suspension af 0,50 g 2l-acetoxy-9a-hydroxy-20-hydroxyiminopregna- 4.16- dien-3-on, 1,5 g ammoniumacetat, 10 ml eddikesyre og 3,75 ml acetone under nitrogenbeskyttelse. Efter om- 35 røring ved stuetemperatur i 6 timer udhældte man reaktionsblandingen i 30 ml vand og ekstraherede den 3 gan- I DK 175401 B1 32 I ge med diethylether. De kombinerede organiske lag blev I vasket 3 gange med en IN natriumhydroxidopløsning og I derefter vasket med vandig natriumchloridopløsning og I tørret. Man inddampede ekstrakten under reduceret tryk 5 til opnåelse af titel forbindelsen som et skum.

I udbytte 0,35 g (73%).

NMR (CDC13): 0.972 (S,3H), 1.347 (s,3H), 2.17 (s,3H), I 2.41 (s,IH), 4.88, 5.05 (2 X d,2H), 5.88 (s,IH), 6.79 I (m.lH).

10 IR (KBr): 3500 (br OH), 1745 (CO), 1660 (CO).

I 15 Eksempel 8 I

I 21-Hydroxypregna-4,9(ll),16-trien-3,20-dion I

I Man stte 0,23 g 2l-acetoxy-9a-hydroxypregna- I

I 20 4,16-dien-3,20-dion til 8 ml af en 70% (v/v) vandig I

I svovlsyreopløsning. Efter omrøring ved stuetemperatur i I

I 45 minutter udhældte man reaktionsblandingen i isvand. I

I Det dannede bundfald blev frafiltreret, vasket med vand I

I og tørret til opnåelse af 0,14 g af titelforbindelsen I

I 25 (udbytte 72%). I

NMR (CDCI3); 0.896 (S,3H), 1.352 (s,3K)f 3.30 (tr.lH), I

4.43 og 4.53 (2 x d,2H), 5.55 (d,lH), 5.74 (s,IH), 6.75 I

(tr,lH).

IR (KBr): 3437 (OH), 1670 (CO), 1660 (CO), 1609 <C=C), 1589 I

30 (OO. I

33 DK 175401 B1

Eksempel 9

Ethyl (20Z)-20-formamido-9a-hydroxy-3-oxopregna-4,17(20)-dien-21-oat 5

Man satte langsomt 1,64 g ethyl isocyanoacetat i 8 ml vandfri tetrahydrofuran til en omrørt suspension af 1,71 kalium-t-butoxid i 60 ml vandfri tetrahydrof-

O

uran, så temperaturen ikke steg over S C. En opløsning 10 af 3,22 g 3-methoxy-9a-hydroxyandrosta-3,5-dien-17-on i 15 ml vandfri tetrahydrofuran blev tilsat dråbevis ved 0 C, og man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 4 timer. Hovedparten af tetrahydrofuran blev fjernet under reduceret tryk, man optog produktet 15 i koldt vand, tilpassede til pH 0,8 med 4N vandig saltsyre og ekstraherede med chloroform. De kombinerede chloroformekstrakter blev tørret over vandfri magnesiumsulfat, man fjernede opløsningsmidlet under reduceret tryk og tørrede produktet under vakuum. Udbytte 3,55 g.

20 NMR spektra viste dominerende dannelse af titel forbindelsen sammen med små mængder ethyl {20E)-20-for-mamido-9a-hydroxy-3-oxopregna-4,17{20}-dien-2i-oat og t-butyl (20Z)-20-formamido-9a-hydroxy-3-oxopregna- 4,17(20)-dien-21-oat. Forbindelserne blev isoleret ved 25 chromatografi og separat identificeret ved deres spek-trale data.

I DK 175401 B1

I 34 I

I NMR (CDCI3) : 0.969 og 0.987 (2 x s,3H), 1.26 og. 1.29 (2 x I

I tr, 3H), 1.316 og 1.322 {2 X S,3H), 2.40 (S,IH), 4.19 (2 x I

I q,2H), 5.85 (s, IH) * 7.03 og 7.24 (dog s,IH), 7.92 og I

I 8.20 (d og 9,IH). I

IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1650 (CO). I

I Ethyl (20E)-20-fonaaiBido-9ft-hydroxy-3“Oxopregna-' I

4 #17(20)-dien-21-oat? I

NMR (CDCI3)i 1.101 (S,3H), 1.29 (tr,3H), 1.322 (s,3H), I

I 2.39 (s,IH), 4.19 (2 X q,2H), 5.83 (S,IH), 7.63 (S,1H), g.09 I

I 10 (s.IH). I

I IR (KBr) : 3400 (br, OH og NH), 1680 (CO). I

I Tert. butyl (20Z)-20-formaaido-9e-hydroxy-3*-oxopregna- I

I 4,17(20)-dien-21-oat: I

I NMR (CDCI3): 0.979 og 0.984 (2 x S,3H), 1-321 og 1.326 I

I 15 (2X8,38), 1.48 og 1.49 (2xi,9H), 2.41 (s,IH), 5.88 I

I (S,IH), 6.59 og 6.71 (d og s,IH), 7.94 og 8.21 (d og I

I s,IH). I

I IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1650 (CO). I

I 20 I

Dobbelte signaler i NMR spektrene for (20Z)~ I

I forbindelserne er forårsaget af de to rotamere former I

I af 20-formamidogruppen. I

I 25 I

I Eksempel 10 I

Ethyl (20Z) -20-formamido-9a-hydroxy- 3-methoxypregna- I

3,5,l7(20)-trien-21-oat I

30 I

Man satte 1,71 g kalium-t-butoxid til 60 ml I

vandfri tetrahydrofuran under nitrogen, hvorefter man I

o I

afkølede opløsningen til 0 C og dråbevis tilsatte en I

opløsning af 1,64 g ethyl isocyanoacetat i 10 ml tetra- I

35 hydrofuran, idet man holdt temperaturen under 0 C. De- I

refter tilsatte man en opløsning af 3,21 g 9a-hydroxy- I

35 DK 175401 B1 * i 3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on i 60 ml tetrahydro-furan. Efter omrøring i 5 timer ved stuetemperatur udhældte man blandingen i 400 ml af en mættet vandig am-moniumchloridopløsning og ekstraherede to gange med 5 ethylacetat. De kombinerede organiske lag blev vasket 3 gange med vand, tørret over MgS04 Og indkoncentreret under reduceret tryk. Råproduktet (3,20 g) blev renset ved chromatografi (silicagel, toluen/acetone 4/1 med indhold af 0,1% triethylamin) til opnåelse af 0,99 g af 10 titelforbindelsen. NMR spektre viste dannelsen af z-isomeren af titelforbindelsen som en blanding af de to rotamere former af 20-formamidogruppen.

NMR (CDC13): 0.963 og 0.965 (2 X 8, 3H), 1.084 (s, 3H) , 1.26 (tr, 3H), 3.56 (S, 3H) , 4.19 (m, 2H), 5,16 (8, IH), 5.29 (m, 15 IH), 6.58 og' 6.81 (d og s, IH), 7.94 og 8.22 (d og. s, IH) .

IR (KBr): 3400 (br, OH og NH), 1670 (CO).

20

Eksempel 11 (20Z)-20-Formamido-3-methoxypregna-3,5,17(20)-trien-9a,21-diol 25

Under nitrogenatmosfære satte man 0,53 g natri-umborhydrid og 0,65 g lithiumaluminiumhydrid til en omrørt opløsning af 4,85 g ethyl (20Z)-20-formamido-9a-hydroxy-3-methoxypregna-3,5,17(20)-trien-21-oat frem-30 stillet ifølge eksempel 10 i 100 ml vandfri tetrahy-drofuran ved 0 C, hvorefter man holdt reaktionsblandingen under omrøring ved 5 C i 2 timer. Nu tilsatte man yderligere 0,54 g natriumborhydrid og 0,65 g lit-hiumaluminiumhydrid og fortsatte omrøringen ved s’c i 35 1,5 time, hvorefter man dråbevis tilsatte 50 ml ethanol for at sønderdele overskud af reducerende middel.

I DK 175401 B1 I 36

Efter tilsætning af 60 ml af en vandig opløsning af na- triumkaliumtartrat filtrerede man reaktionsblandingen og ekstraherede den med ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med en vandig opløsning af natriumcarbonat 5 og med vand, tørret over MgS04 og indkoncentreret under reduceret tryk. Man rensede remanensen, 3,02 g, ved søjlechromatografi (toluen/acetone 2/1 med indhold af 0,1% triethylamin) til opnåelse af 1,08 g af titelfor- | bindeisen.

10 NMR (CDC13): 0.929 (s, 3H), 1.092 (s, 3H), 3.56 (S, 3H), 4.13 j I (ABq, 2H), 5.16 (s, IH), 5.29 (m, IH), 7.15 (s, IH), 8.11 (s, j IH) .

I IR (KDr): 3400 (br, OH og HH), 1650 (CO).

I Eksempel 12 9a,21-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion

Man satte 1 ml vandig 5N saltsyre til en omrørt opløsning af 70 mg (20Z)-20-formamido-3-methoxypregna- 3,5,17(20)-trien-9a,21-diol i 4 ml methanol og holdt reaktionsblandingen under omrøring ved stuetemperatur, 25 hvorefter man ekstraherede den med ethylacetet. Den or- ganiske ekstrakt blev vasket med en vandig natriumbi- carbonatopløsning to gange med vand, tørret og indkon- centreret under reduceret tryk til opnåelse af titel- forbindelsen.

30 NMR (CDCI3): 0.700 (s, 3H), 1.315 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.88 I (s, IH).

IR (KBr): 3400 (br, 2 x OH), 1695 (CO), 1635 (CO).

37 DK 175401 B1

Eksempel 13

Ethyl (20Z)-3,3-ethylendioxy-20-formamido-9a-hydroxy-16P-methylpregna-5,17(20)-dien-21-oat 5

Under nitrogenatmosfære satte man en opløsning af 1,70 g ethyl isocyanoacetat i 10 ml vandfri tetrahy-drofuran dråbevis til en omrørt opløsning af 1,70 g kalium-t-butoxid i 20 ml vandfri tetrahydrofuran i lø-10 bet af 10 minutter ved 5 C. Efter omrøring i 10 minutter tilsatte man dråbevis en opløsning af 3,60 g 3,3-ethylendioxy-9a-hydroxy-l63-methylandrost-5-en-l7-

O

on i 40 ml vandfri tetrahydrofuran ved 10 C, hvorefter man holdt reaktionsblandingen under omrøring ved stue-15 temperatur i 20 timer. Til fuldstændiggørelse af reaktionen tilsatte man de samme mængder af ethyl isocyanoacetat (i 10 ml tetrahydrofuran) og kalium-t-butoxid (i 20 ml tetrahydrofuran) dråbevis og fortsatte omrøringen ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter man ud-20 hældte reaktionsblandingen i 100 ml vand og ekstraherede den to gange med diethylether. De kombinerede organiske lag blev vasket med vand, tørret og indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 5,4 g af et skum. Rensning ved chromatografi {silicagel,toluen/ace-25 tone l/l) gav titelforbindelsen som en blanding af 2 rotamere.

NMR (CDC13): 0.936 og 0.946 (2 X s, 3H), 1.079 og 1.143 (2 x d, 3H), 1.155 (s, 3H), 1.289 og 1.299 (2 x t, 3H), 3-93 (m, 4H), 4.21 (qr 2H), 5.39 (t, IH), 6.61 og. 6.90 (dog S, 30 IH)# 7.93 og 8.17 (d og s, IH).

IR (KBr)i 3300 (br, OH, NH), 1710 (CO), 1692 (CO).

I DK 175401 B1 I 38

Eksempel 14 (20Z)-3,3-Ethylendioxy-20-formamido-16p-methylpregna- I 5,l7(20)-dien-9a,2l-diol

Under nitrogenatmosfære satte man 125 mg lithiu- maluminiumhydrid til en omrørt opløsning af 0,50 g et- hyl (20Z)-3,3-ethylendioxy-20-formamido-9a-hydroxy-l63- methylpregna-5,17(20)-dien-21-oat fremstillet ifølge 10 eksempel 13 i 10 ml vandfri tetrahydrofuran ved stue- temperatur. Efter omrøring ved stuetemperatur i l time viste TLC, at reaktionen var løbet til ende. Man satte

H forsigtigt nogle få dråber vand til den omrørte reak- I

I tionsblanding fulgt af mere vand og diethylether, hvor- 15 efter man filtrerede den heterogene blanding over dica-

lit og vaskede remanensen med diethylether. Det organi- I

ske lag i filtratet blev fraskilt og vasket med vand I

H til neutral pH, tørret og indkoncentreret under reduce- I

I ret tryk til opnåelse af 0,20 g af et skum, der blev I

I 20 renset ved chromatografi (silicagel, toluen/acetone I

I 1/1) til opnåelse af 0,12 g af titelforbindelsen som en I

blanding af 2 rotamere. I

I HMR (CDClj): 0.884 og 0.899 (2 X S, 3H) , 1.146 (s, 3H) , 1.20 I

I (d, 3H), 3.94 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 5.36 (a, IH) 7.12 og I

I 25 7.31 (d og s, IH), 8.12 og 8.15 (d og s, IH). I

I IR (ΚΒΓ): 3425 (br, NH, OH), 1683 (CO), 1663 (OC) . I

I 30 Eksempel 15 I

I 21-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-20-formamido-16p-rnethyl- I

I pregna-5,17(20)-dien-9a-ol I

I 35 Man holdt en opløsning af 80 mg 3,3-ethylendi- I

I oxy-20-formamido-16p-methylpregna-5,17{20)-dien-9a,21- I

39 DK 175401 B1 diol i 0,25 ml pyridin og 0,12 ml eddikesyreanhydrid under omrøring ved stuetemperatur i 7 timer, hvorefter TLC viste, at omdannelsen var fuldstændig. Man satte methylenchlorid og vand til reaktionsblandingen, vaske-5 de den organiske fase med vand til neutral pH, tørrede og indkoncentrerede under reduceret tryk til opnåelse af 50 mg af titelforbindelsen som en blanding af de to rotamere former ved 20-formamidogruppen.

NMR (CDCI3): 0.910 og 0.921 (2 x s, 3H), 1.120 (d, 3H) , 10 1.155 (S, 3H) , 2.04 og 2.07 (2 x s, 3H) , 3.93 (m, 4H), 4.60 og 4.68, 4.72 og 4.88 (2 x 2 d, 2H), 5.38 (s, IH) , 6.84 og 6.94 (d og s, IH), 606 og 8.14 (d og s, IH) .

IR (KBr): 3250 (br OH), 1745 (CO), 1690 (CO), 1660 (C=C).

15

Eksempel 16 9a,21-Dihydroxy-163-methylpregn-4-en-3,20-dion 20 Man satte 1 ml vandig 5N saltsyre til en opløs ning af 100 mg (20Z)~3,3-ethylendioxy-20-formamido-163-methylpregna-5,17(20)-dien-9a,21-diol, fremstillet ifølge eksempel 15 i 4 ral methanol og holdt reaktionsblandingen under omrøring ved stuetemperatur i 1 time, 25 hvorefter TLC viste, at hydrolysen var løbet til ende.

Nu tilsatte man 10 ml methylenchlorid og 10 ml vand og indkoncentrerede den heterogene blanding under reduceret tryk. Man opløste remanensen i en blanding af methylenchlorid og vand, adskilte lagene og vaskede det 30 organiske lag med vand til neutral pH, tørrede og indkoncentrerede under reduceret tryk til opnåelse af 20 mg af titelforbindelsen.

Man kunne frafiltrere et krystallinsk fast stof, der var dannet i de kombinerede vandige lag, hvilket 35 man vaskede med vand og tørrede til opnåelse af yderligere 30 mg af titelforbindelsen.

I DK 175401 B1 I 40

I NMR (CDCI3): 0.732 (S, 3H), 0.992 (d, 3H) , 1.316 (S, 3H), I

4.12 og 4.21 (2 X d, 2H), 5.87 (s, IH).

I IR (KBr): 3460 (OH), 3400 (OH), 1703 (CO), 1646 (CO). I

I 5

I Eksempel 17 I

I Ethyl (20Z)-20-formamido-9a-hydroxy-3-methoxy-l6-me- I

I 10 thylpregna-3,5,17(20)-trien-2l-oat I

I Man satte under nitrogen dråbevis en opløsning I

I af 1,70 g ethyl isocyanoacetat i 10 ml vandfri tetrahy- I

I drofuran til en omrørt opløsning af 1,70 g kalium-t- I

I I

15 butoxid i 20 ml vandfri tetrahydrofuran ved 5 C i løbet I

I af 5 minutter. Efter omrøring i 10 minutter tilsatte I

man dråbevis en opløsning af 1,70 g 9a-hydroxy-3-me- I

I thoxy-16a-methylandrosta-3,5-dien-17-on i 20 ml vandfri I

I tetrahydrofuran ved 5 C i løbet af 5 minutter, hvoref- I

I 20 ter man fortsatte omrøringen ved stuetemperatur 12½ I

I time, udhældte reaktionsblandingen i 100 ml vand og ek- I

I straherede den to gange med diethylether. De kombinere- I

I de organiske lag blev vasket med vand, tørret og ind- I

I koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 1,53 I

25 g af et lysgult skum. chromatografi (silicagel, tolu- I

I en/acetone 3/1 med indhold af 0,1% triethylamin) tilve- I

I jebragte 0,26 g af titelforbindelsen som en blanding I

I af to rotamere. Stereokemien ved Cl6 er ikke blevet I

I fastslået. I

41 ' DK 175401 B1 NMR (CDCX3): 0.950 og 0.965 (2 x s, 3H) , 1.091 (S, 3H) , 1.153 (d, 3H), 1.29 og 1.30 (2 x t, 3H) , 3.57 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.17 (br, s, IH), 5.29 (t, IH), 6.66 og 6.93 (d og s, IH), 7.91 og 8.18 (d og s, IH).

5 IR (KBr): 3400 (br, HH :og OH), 1700 (CO), 1690 (CO).

Eksempel 18 10

Ethyl (20E)-20-chlor-3,3-ethylendioxy-9a-hydroxypregna-5,17(20)-dien-21-oat

Under nitrogenatmosfære holdt man en suspension 15 af 8,52 g frisk aktiveret zinkstøv i 250 ml vandfri te-trahydrofuran under omrøring ved -10°C i 15 minutter, hvorefter man tilsatte 60 ml diethylaluminiumchlorid (1M opløsning i hexan). Man fortsatte omrøringen i 10 minutter, hvorefter man tilsatte 11,48 g ethyltrichlor-20 acetat i 50 ml vandfri tetrahydrofuran dråbevis i løbet

O

af 30 minutter, idet man holdt temperaturen under 0 C. Blandingen blev holdt under omrøring i 15 minutter, hvorefter man tilsatte en opløsning af 10,73 g 3,3-ethylendioxy-9a-hydroxyandrost-5-en-17-on i 200 ml 25 vandfri tetrahydrofuran dråbevis i løbet af 135 minut-

O

ter, idet man holdt temperaturen under -10 C. Omrør in-gen blev fortsat ved -10 C i 2 timer.

Nu tilsatte man 350 ml vandig IN saltsyre og 200 ml diethylether. Man filtrerede den heterogene blanding 30 gennem dicalit og vaskede remanensen med diethylether, hvorefter man overførte filtratet til en skilletragt og lod det sætte sig. Man vaskede det organiske lag med vand til neutral pH, tørrede over MgS04 og indkoncentrerede under reduceret tryk til opnåelse af 14,63 g af 35 en olieagtig remanens. Chromatografi (silicagel, toluen/acetone 6/1) tilvejebragte 3,07 g af titelforbindelsen som en enkelt isomer.

I DK 175401 B1 I 42 I NMR (CDCl3): 1.033 (s, 3H) , 1.162 (s, 3H), 1.323 (t, 3H) , I 3.93 (m, 4H), 4.24 (m, 2H) , 5.38 (m, IH).

I IR (KBr): 3570 (OH), 1712 (CO) .

5 I Eksempel 19

Methyl (20Z)-3,3-ethylendioxy-9a-hydroxy-20-methoxy- 10 pregna-5,17(20)-dien-21-oat

Til en opløsning af 171 mg natrium i 10 ml H . vandfri methanol satte man 306 mg ethyl (20E)-20-chlor- 3,3-ethylendioxy-9a-hydroxypregna-5,17(20)-dien-21-oat, 15 fremstillet som i eksempel 18, hvorefter man holdt re- aktionsblandingen under tilbagesvaling under nitrogen i 21 timer og afkølede reaktionsblandingen til stuetem- peratur. Man tilsatte 20 ml methanol og 10 ml vand og neutraliserede blandingen med vandig 5N saltsyre. Nu I 20 tilsatte man yderligere vand (30 ml) til dannelse af et bundfald. Man frafiltrerede det faste stof, vaskede det med vand og tørrede til opnåelse af 46 mg af titelfor- bindeisen som en enkelt isomer.

I NMR (CDCI3): 0.941 (s, 3H), 1.177 (S, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.77 I 25 (S, 3H), 3.94 (m, 4H), 5.39 (m, IH).

I IR (KBr): 3580 (OH), 1715 (CO).

I 30 Eksempel 20 (20Z)-3,3-Ethylendioxy-20-methoxypregna-5,17(20)-dien- I 9a,2l-diol I 35 Under nitrogen satte man 0,1 ml af en 1M opløs- ning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen til en om- 43 DK 175401 B1 rørt opløsning af 112 mg methyl (20Z)-3,3-ethylendioxy-9a-hydroxy-20-methoxypregna-5,17(20)-dien-21-oat, fremstillet ifølge eksempel 19, i 8 ml vandfrit toluen ved -20°C og holdt reaktionsblandingen under omrøring ved 5 -20°C i 30 minutter. Til fuldstændiggørelse af reaktio nen tilsatte man den samme mængde af diisobutylalumini-

O

umhydridopløsning og fortsatte omrøringen ved -20 C i 5 minutter. Nu tilsatte man 20 ml vand og holdt blandin- 0 gen under omrøring ved 0 C i 1 time. Man filtrerede den 10 heterogene blanding, indkoncentrerede filtratet under reduceret tryk til opnåelse af 66 mg af titelforbindelsen som et hvidt fast stof.

»AR (CDCI3): 0.896 (s, 3H), 1.167 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.93 (V, 4H), 4.08 og 4.19 (2 x d, IH), 5.38 (m, IH).

15 IR (KBr): 3420 (br, 2 x OH), 1665 (C=C).

Eksempel 21 20 9a,21-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion

Man opløste 22 mg (20Z)-3,3-ethylendioxy-20-me-thoxypregna-5,17(20)-dien-9a,21-diol i 3 ml af en op-25 løsning, fremstillet ved tilsætning af 8 dråber 70% vandig perchlorsyre til en blanding af 19 ml methanol og 10 ml vand. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur tilsatte man nogle få dråber af en vandig na-triumbicarbonatopløsning, hvorefter man bortfordampede 30 methanol under reduceret tryk og ekstraherede remanensen med 20 ml methylenchlorid og 5 ml vand. Det organiske lag blev tørret og indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 13 mg af titelforbindelsen.

IR og NMR var identisk med spektrene for pro-35 duktet opnået i eksempel 12.

I DK 175401 B1 I 44

Eksempel 22 I Ethyl (20E)-20-chlor-3,3-ethylendioxy-9a-hydroxy-l6fi- I methylpregna-5,17(20)-dien-21-oat 5 I Under anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel I 18 lod man 3,60 g 3,3-ethylendioxy-9a-hydroxy-16p-me- I thylandrost-5-en-17-on reagere med 2,78 ml ethyltrich- I loracetat under tilstedeværelse af 2,83 g zinkstøv og 10 20 ml diethylaluminiumchlorid (IH i hexan). Chromato- I grafi (silicagel, toluen/acetone 3/1) af råproduktet I (3,0 g| gav titelforbindelsen som en enkelt isomer.

I NMR (CDC13): 0.902 (S, 3H), 1.01 (d, 3H) , 1.155 (S, 3H), 1,31 I (t, 3H), 3.93 (m, 4H) , 4.25 (q, 2H), 5.37 (10, IH).

I 15 IR (KBr): 3525 (br, OH), 1728 (CO).

Eksempel 23 I 20 I Methyl (20E)-3,3-ethylendioxy-9a-hydroxy-20-methoxy- I pregna-5,17(20)-dien-21-oat I Under nitrogenatmosfære satte man dråbevis en I 25 opløsning af 1,78 g 3,3-ethylendioxy-9a-hydroxyandrost- I 5-en-17-on og 1,73 g methylmethoxydichloracetat i 30 I ml vandfri tetrahydrofuran til en omrørt suspension af I 1,85 g frisk aktiveret zinkstøv og li ml diethylalumi- I niumchlorid (1M opløsning i hexan) i 20 ml vandfri te-

I I

30 trahydrofuran ved 10 C i løbet af 30 minutter. Den dan- I nede suspension blev omrørt ved 0°C i 20 minutter og derefter ved stuetemperatur i 1 time. Man afkølede su-

Η I

spensionen til 0 C og filtrerede. Det kolde filtrat I blev dråbevis sat til en blanding af pyridin/vand (4/1; I 35 50 ml). Den opnåede blanding blev nu ekstraheret tre gange med methylenchlorid, man vaskede de kombinerede 45 DK 175401 B1 organiske lag i rækkefølge med vand, vandig fortyndet eddikesyre, en vandig natriumbicarbonatopløsning og vand, hvorefter man tørrede methylenchloridekstrakten og indkoncentrerede den under reduceret tryk. Råproduk-5 tet (2,07 g) blev chromatograferet (silicagel, toluen/ acetone 3/1) til opnåelse af titelforbindelsen.

NMR (CDC13): 1.016 (s, 3H), 1.175 {s, 3H) , 3.52 (S, 3H), 3.78 (S, 3H), 3.94 (m, 4H), 5.39 (m, IH).

10

Eksempel 24 3,3-Ethylendioxypregna-5,17(20)-dien-9a-ol 15

Man opvarmede en blanding af 2,42 g natriumhy-drid og 150 ml dimethylsulfoxid under nitrogen i 45 minutter under omrøring. Efter afkøling til stuetemperatur tilsatte man hurtigt 42,3 g af en opløsning af et-20 hyltriphenylphosphoniumiodid (fremstillet ifølge J.

Org. Chem. 1966, 31, 24) i 150 ml dimethylsulfoxid. Efter omrøring i 5 minutter tilsatte man dråbevis en opløsning af 7,0 g 3,3-ethylendioxy-9a-hydroxyandrost-5-en-17-on i 150 ml dimethylsulfoxid i løbet af 10 minut- 25 ter, hvorefter man holdt reaktionsblandingen under om- 0 røring ved 70 C i 10 minutter og derefter ved stuetemperatur i 16 timer. Omrøringen blev fortsat ved 60 C i ' 8 timer, hvorefter man udhældte reaktionsblandingen på is og vand. Efter tre ekstraktioner med diethylether 30 vaskede man de kombinerede organiske lag med vand, tørrede og indkoncentrerede under reduceret tryk. Man rensede remanensen (9,81 g) ved chromatografi (Al203; toluen/acetone 3/1 med indhold af 0,1% triethylamin) til opnåelse af 2,29 g af titelforbindelsen som en 9:1 35 blanding af Z og E diastereoisomere.

I DK 175401 B1 I NMR (COCI3) 0.743 og 0.889 (2 x s, 3H), 1.166 (s, 3H), 1.65 (d, 3H), 3.93 (br. s, 4H), 5.13 (», IH), 5.39 (br, s, IH).

Eksempel 25 3,20-Dihydroxyiminopregna-4,l6-dien-9a-ol 10 Man ledte ved 0 C nitrosylchlorid, fremstillet ud fra natriumchlorid og nitrosylsvovlsyre, gennem 7 ml methylenchlorid, indtil en bourgogne farve havde udvik- let sig. Opløsningen blev på én gang sat til 301 mg 3,3-ethylendioxypregna-5,17(20)-dien-9a-ol, og man 15 holdt denne reaktionsblanding under omrøring i 3 minut- ter, hvorefter man bortfordampede opløsningsmidlerne under reduceret tryk. Remanensen blev optaget i en blanding af 15 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml vand. Man tilsatte 1,6 ml triethylamin dråbevis og holdt blandin- 20 gen under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling til stuetemperatur tilsatte man methylenchlorid og vaskede blandingen 2 gange med en 5% vandig kaliumcarbonatop- løsning, tørrede over MgS04 og indkoncentrerede under reduceret tryk. Råproduktet (251 mg) blev chromatogra- 25 feret (silicagel, toluén/acetone 3/1) til opnåelse af titelforbindelsen som en isomer blanding af syn og anti 20-oximer, der begge indeholdt en 3-hydroxyiminogruppe i syn konfigurationen.

NMR (CDCl3): 0.956 (s, 3H), 1.245 (S, 3H), 1.97 (s, 3H), 6.03 30 (br, s, IH), 6.44 (s, 1H>, 9.0 (br, s, IH).

47 DK 175401 B1

Eksempel 26 3,3-Ethylendioxy-l6p-methylpregna-5,17(20)-dien-9a-ol 5 Under nitrogenatmosfære satte man 4,2 g ethyl- trlphenylphosphoniumiodid til en omrørt opløsning af 1,12 g kalium-t-butoxid i 15 ml vandfri tetrahydrofuran ved stuetemperatur, hvorefter man holdt den opnåede orange suspension under omrøring i 30 minutter og til-10 satte derefter en opløsning af 1,0 g 3,3-ethylendioxy-9a-hydr'oxy-l6p-methylandrost-5-en-17-on i vandfri tetrahydrofuran dråbevis. Reaktionsblandingen blev holdt under omrøring ved 50 C i 1 time og derefter ved tilbagesvalingstemperaturen i 5 timer. Efter yderligere 15 omrøring natten over ved stuetemperatur udhældte man blandingen i vand og ekstraherede med ethylacetat. Det organiske lag blev vasket med vand, tørret og indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 3,1 g af et fast stof. Chromatografi (silicagel, hexan/diethyl-20 ether 1/1, fulgt af eluering med toluen/acetone 2/1) tilvejebragte 0,50 g af titelforbindelsen.

NMR (CDC13): 0.900 (s, 3H), 1.034 (d, 3H), 1.167 (s, 3H), 1.675 og 1.679 (2 x d, 3H) , 3.93 (m, 4H) , 5.13 (tn, IH), 5.38 (m, IH).

25 IR (KBr): 3575 (OH).

Eksempel 27 30 20-Isocyano-3,3-ethylendioxypregna-5,17(20)-dien-9a-ol

Under nitrogenatmosfære satte man 2,80 g kalium-t-butoxid til en omrørt opløsning af 3,70 g 35 3,3-ethylendioxy-9a-hydroxyandrost-5~en-17-on i 75 ml vandfri tetrahydrofuran ved 0#C. Efter omrøring ved I DK 175401 B1 I 48 I denne temperatur i 10 minutter tilsatte man en opløs- I ning af 8,09 g diethyl-a-isocyanoethylphosphonat i 20 ml vandfri tetrahydrofuran dråbevis i løbet af 45 mi- I nutter, idet man holdt temperaturen under 3°C. Man 5 holdt reaktionsblandingen under omrøring ved 3 C i 5 H timer, omrøringen blev fortsat ved stuetemperatur i 40 timer, hvorefter man udhældte reaktionsblandingen i en I blanding af 300 ml vand og 225 ml mættet natriumchlo- I ridopløsning og ekstraherede den 2 gange med diethylet- 10 her. De kombinerede organiske lag blev tørret over

MgS04 og indkoncentreret under reduceret tryk. Remanen- sen blev chromatograferet (silicagel, toluen/acetone 5/1) til opnåelse af 2,86 g af titelforbindelsen som en blanding af 2 diastereomere.

15 NKR (CDC13): 0.896 og 0.931 (2 X S, 3R), 1.170 (s, 3H), 1.84 og 1.95 (2 x s, 3H), 3.93 (m, 4H)( 5.38 (tt, IH).

I IR (KBr)i 3559, 3585 (OH), 2108 (NC).

I 20

Eksempel 28 9a-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion I 25 I Man holdt en opløsning af 2,30 g 20-isocyano- I 3,3-ethylendioxypregna-5,17(20)-dien-9a-ol i en blan- I ding af 60 ml tetrahydrofuran og 20 ml vandig 2N salt- I syre under tilbagesvaling i 1 time, hvorefter man afkø- I 30 lede reaktionsblandingen til stuetemperatur og tilsatte I 25 ml vand og 100 ml diethylether. Blandingen blev neu- I traliseret med IN natriumhydroxidopløsning. Efter ad- skillelse af lagene vaskede man den vandige fase to I gange med 50 ml diethylether. Man tørrede de kombinere- 35 de organiske lag over MgS04 og indkoncentrerede under reduceret tryk til opnåelse af 2,02 g af titelforbin- I delsen.

49 DK 175401 B1 NKR (CDC13): 0.675 (s, 3H), 1.322 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 5.85 (s, IH).

IR (KBr): 3375 (OH), 1700 (CO), 1635 (CO).

5

Eksempel 29

Pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion 10

Man holdt en opløsning af 218 mg 9a-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion i 70% (v/v) vandig svovlsyre under omrøring ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter man satte reaktionsblandingen dråbevis til en omrørt blan-15 ding af 5 ml vand og 5 ml ethylacetat. Det organiske lag blev vasket med en 5% vandig kaliumcarbonatopløs-ning og derefter med vand til neutral pH, tørret over MgS04 og indkoncentreret under reduceret tryk. Man rensede råproduktet (149 mg), der stadig indeholdt noget 20 udgangsmateriale, ved chromatografi (silicagel, toluen/acetone 3/1) til opnåelse af titelforbindelsen.

NMR (CDCI3): 0.617 (S, 3H), 1.338 (S, 3H) , 2.14 (s, 3H), 5.53 (m, IH), 5.74 (S, IH).

IR (KBr): 1705 (CO), 1678 (CO) .

25

Eksempel 30 30 20-lsocyano-3-methoxypregna-3,5,17(20)-trien-9a-ol

Under anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 27 lod man 3,10 g 9a-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on og 8,02 g diethyl α-isocyanoethylphosphonat 35 reagere i 5 timer til opnåelse af 2,39 g af titelforbindelsen som en blanding af 2 diastereomere. Chroma- I DK 175401 B1 tografi blev foretaget på silicagel med toluen/acetone 9/1 indeholdende 0,1% triethylamin som elueringsmiddel.

NMR (CDC13): 0.915 og 0.950 (2 X s, 3H) # 1.097 og 1.104 (2 Μ X s, 3H), 1.848 og 1.956 (2 X s, 3H), 3.57 (s, 3H) , 5.16 (s, 5 IH), S.29 (tt, IH).

I IR (KBr): 3460 (br, OH), 2240 og 2105 (NC), 1655 (C=C) .

10 Eksempel 31 9a,l7a-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion

Man satte under nitrogen en blanding af 70 mg 15 myresyre og 16 ml vandfri methylenchlorid til en omrørt opløsning af 186 mg 20-isocyano-3-methoxypregna- 3,5,17(20)-trien-9a-ol i 4 ml vandfri methylenchlorid i løbet af 15 minutter og holdt reaktionsblandingen under omrøring natten over. Nu tilsatte man m-chlorperbenzoe- 20 syre på én gang ved 0°C og holdt blandingen under omrø- I ring ved 0 C i 20 minutter, hvorefter man tilsatte 0,2

ml dimethylsulfid, 16 ml eddikesyre og 6 ml vand. Bian-H

dingen blev opvarmet til 60 C i 1½ time og derefter, efter tilsætning af 15 ml toluen, indkoncentreret under 25 reduceret tryk. Remanensen blev optaget i 15 ml ethanol og 8 ml vandig 0,5M natriumhydroxidopløsning, og man holdt blandingen under omrøring ved 60°C i 15 minutter, hvorefter man afkølede den til stuetemperatur og ek- straherede den 3 gange med 20 ml methylenchlorid. De I 30 kombinerede organiske lag blev tørret over MgS04 og indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af H 146 mg af et fast stof. Chromatografi (silicagel, I toluen/acetone 2/1) tilvejebragte titelforbindelsen.

51 DK 175401 B1 NKR (CDCI3): 0.743 (s, 3H) , 1.318 (s, 3H), 2.27 (S, 3H) , 5.86 (S, IH).

IR (KBr): 3485 (2 X OH), 1700 (CO), 1665 (CO), 1614 (C=C).

5

Eksempel 32 21-Brom-17a-formyloxy-9a-hydroxypregn-4-en-3,20-dion 10

Under nitrogen satte man dråbevis en blanding af 4 ml myresyre og 20 ml ethylacetat til en omrørt opløsning af 202 mg 20-isocyano-3-methoxypregn-3,5,17(20)-trien-9a-ol i 20 ml ethylacetat og holdt reaktionsbian-15 dingen under omrøring ved stuetemperatur natten over.

Derefter vaskede man blandingen med vandig 5% kalium-carbonatopløsning, tørrede og indkoncentrerede under reduceret tryk. uden yderligere rensning lod man remanensen opløses i 40 ml methylenchlorid, man tilsatte 20 255 mg m-chlorperbenzoesyre ved 0°C, holdt opløsningen under omrøring i 5 minutter, tilsatte 16 dråber dimet-hylsulfid til ødelæggelse af overskud af m-chlorperbenzoesyre og holdt opløsningen under omrøring i 30 minutter. Man tilsatte 80 ml toluen og opvarmede blan-25 dingen, indtil 60 ml af toluenen var destilleret af. Nu afkølede man blandingen til stuetemperatur og tilsa.tte 2 ml vandfri pyridin fulgt efter 10 minutters forløb af en opløsning af pyridiniumbromidperbromid (240 mg) i 20 ml methylenchlorid. Man holdt reaktionsblandingen under 30 omrøring ved stuetemperatur i 10 minutter, hvorefter man tilsatte 12 ml eddikesyre og en opløsning af 100 mg natriummetabisulfit i 4 ml vand. Efter omrøring ved ca.

0 65 C i 1 time bortfordampede man opløsningsmidlerne og optog remanenen i 80 ml methylenchlorid/diethylether 35 2/1 og vaskede i rækkefølge med vand, vandig 5% natri-umbicarbonatopløsning og vandig mættet natriumchlorid- I DK 175401 B1 opløsning, tørrede over MgS04 og indkoncentrerede under reduceret tryk til opnåelse af 136 mg af et fast stof, der blev renset ved chromatografi (silicagel, toluen/acetone 5/1) til opnåelse af titelforbindelsen.

I 5 KMR (CDCI3): 0.758 (s, 3H), 1-337 (s, 3H), 2.42 (s, IH), 3.98 og 4.07 (2 X d, 2H), 5.89 (s, IH), 8.09 (s, IH).

I IR (KBr): 3400 (OH), 1720 (CO), 1636 (CO).

Eksempel 33 I Man holdt en opløsning af 1,73 g 3,3-ethylendioxy-9a-hydroxyandrost-5-en-17-on, 5,32 ml 15 ethylcyanoacetat og 4,35 g kaliumfluorid i 30 ml etha- nol under omrøring i en forseglet flaske ved 120 C i 66 timer, hvorefter hovedparten af udgangsmaterialet var omdannet ifølge TLC. Man indkoncentrerede reaktions- blandingen under reduceret tryk og opløste derefter re- 20 manensen i 100 ml methylenchlorid. Ekstrakten blev va~ sket tre gange med en vandig mættet natriumbicarbonat- opløsning og derefter to gange med vand. Man tørrede methylenchloridekstrakten og indkoncentrerede den under I .' ~ reduceret tryk til opnåelse, af 2,46 g råprodukt, der I 25 blev renset ved chromatografi (silicagel, toluen/ I acetone 9/1). Udbytte 1,78 g af titelforbindelsen.

NMR (COCI3): 1.028 (s, 3H), 1.182 (s, 3H), 1.32 (m, 3H), 3.94 (m, 4H), 4.24 (η, 2H), 5.39 (m, IH).

IR (KBr): 2200 (CN), 1725 (CO), 1675 (C=C), 1625 (C=C).

I 30 53 DK 175401 B1

Eksempel 34

Ethyl 20-cyano-3,3-ethylendioxy-9a-hydroxypregn-5-en-21-oat 5

Man satte 0,70 g natriumborhydrid i små portioner til en omrørt opløsning af 1,76 g ethyl 20-cyano- 3,3-ethylendioxy-9a-hydroxypregna-5,17(20)-dien-2l-oat i 15 ml vandfri tetrahydrofuran. Efter omrøring ved 10 stuetemperatur i 5 timer tilsatte man 0,12 g lithium-aluminiumhydrid i 3 portioner og fortsatte omrøringen i 3 timer. Man tilsatte 15 ml af en vandig mættet kalium-dihydrogenphosphatopløsning og ekstraherede blandingen med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev vasket med 15 en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter 2 gange med vand, tørret og indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 0,82 g af titelforbindelsen.

NMR (CDC13): 0.781 (s, 3H), 1.164 (S, 3H), 1.31 (m, 3H), 3.93 (m, 4H), 4.22 (η, 2H), 5.37 <m, IH).

IR (KBr): 2220 (CN), 1750 (CO).

I DK 175401 B1 I 54

SKEMA A I

I H-c*° I Hi f o

I . ^C—OR

ØC: HV>° O V°

I V ii l I

»K/H‘0CR VctWH

I / # J τ I

I r3 “ R4 = H, OH, CH3 R = (1-6C) alkyl I

I eller R3 + R4 = methyl en I

55

SKEMA B

DK 175401 B1 0*/0R X v /ur J m o B'n R'° cl -

RO \ /''^OR

s CH2OH I V

M<:: — / 3S ' "%&.

o

R'q II

V>ch5ocr H og R' er ens eller forskellige (l-6C)alkylgrupper X = halogen R3 = H, R4 = H, OH, CH3 eller R3 + R4 = methylen I DK 175401 B1 I 56

SKEMA C

I V O

I RO—H

I V^OR' I HOCH,

I (T

I C D X 3 I

I R*

I / "HIL I

I R og R' er ens eller forskellige (l-bC)alkylgrupper I

I R3 ~ H, r4 = H, OH, CH3 I

I eller R3 + R4 = methyl en I

SKEMA D

57 DK 175401 B1

H

V wNO, O . 2 M«- ) TE ! yiu

SKEMA E

ch3 féx*’ — £t5><°i i te J ~τΐν r3 = H, R4 = H, OH, CH3 eller R3 + R4 - methyl en

I DK 175401 B1 I

I 58 I

I SKEMA F I

I TM T& I

I h c^° I

I *3-8, R4 - H, OH, CH3 I I

I 1 hn CH3 I

I eller. R3 + R4 = methylen » 3 I

I R = (1-6C) alkyl / "^\>R3 I

I cjL^/'Ri i

I T’WL I

I SKEMA G O I

I 11 I

I rct'S^ _ I

I / ίε I m I

59

SKEMA H

DK 175401 B1 H-c*°

I CH,OH

HN | 1,'c^.CH2OH; v c=o /Y^ 4 rS?

Hs *0 HV^° ° i 9 O 9 11

I V I CH,OCR

N. CHjOCR ΗΝχ / / isr ^ H3 = H, R4 = H, OH, CH3 R = (1-6C) alkyl ^elléc R3 + R4 = methylen .

CHjOCR CHjOH ; I 1 C=0 o V 9~° VJJU---OCR k-Λ--ΟΠ / 'dVR3 - / D VRs /5377 / R og R'· er ens eller forskellige {1-6C)alkylgrupper

I DK 175401 B1 I

I 60 I

I SKEMA I I

I R'o I

I \ ^ch2oh

I LfiX \ CHj0H

I / c=o \ I Λ I

tø« m

I 1 \ / / m I

I \ hocx£>' i

I I

V

I r3 “ H, R4 = H, OH, CH3 R7® (1-6C)alkyl I

I eller R3 + r4 = methylen I

SKEMA J

61 DK 175401 B1

O

d'o II

k\^-ch2ocr O o / ii ii

CH,OCR CH,OCR

I /O-OH I

C\rtpi G—O

M . ua / I D/ R* / D V- R4 /S2· R og R* er ens eller forskellige (1-6C)alkylgrupper R3 = H, R4 = H, OH, CH3 eller R3 + R4 = methylen I DK 175401 B1 I 62

SKEMA K

I ^ ' ch2oh I VNOi HC^N02 I d\<^ _— I / ΊΜ / Wffi.

I O

I I! ch2ocr

I R3 = H, R4 = H, OH, CH3 I

J HO^N02

I eller R3 + R4 = methylen \ I I

I R = (1-6C)alkyl ^ D

I YlxTtn I

I O o

I II III

I ch2ocr ch2ocr

I 1 I

I » C—® * C—N«~OH I

I (f^ D\— R4 - / d\-R4 I /g™ /Ws

SKEMA L

63 DK 175401 B1

ch3 ch3 N-vOH

\ Y

(/''o^/R3____/ d\— r4 /jiz /®η \ o

II

R3 - H, R4 = H, OH, CH3 /C ^

UP

eller R3 + R4 * methylen y —R

J 11 : R = (1~6C) alkyl ^ / d\-r4

iHr H*cV/"Nc^R

\ l=° \ j " 'yt°VR' -Ct^"4 / ^S&22 /ΎχΠίΐ I DK 175401 B1 I 64

SKEMA M

I \\ ch3 I

I \^CH3 \ ?=° tø* I CH, I i I c=o

I H'X

I hVch,

I . J XXXVL / I

I yH^A/R3 /

I CJjVs?4\ H3CNj>NW-OH

I ΠΓ7 V \ I

I I

I { D X J I

I yM^V\/R3 \ I

I xjLD/^r I

I \ I

fortsættes I

R3 = H, R4 = H, OH, CH3 I

eller R3 + R4 * methylen I

SKEMA M fortsat 65 DK 175401 B1

CH2X

I o \ 9=° II ·

V l.—OCH

Γ d X F xjtxwT

CHjX

c=o

\ J--OH

i m R3 = H, R4 = H, OH, CH3 eller R3 + R4 = methylen X = halogen

I DK 175401 B1 I

I 66 I

Kemiske formler I

I r2 i I /ÆAjJf'"1

I Kr D VR3 I

I ohT *" I

I ^ I

I ^ t» I

I \ Nc^Ri \ i I

<^04 ^ I H-c^° H-c^°

I ' HN /? H|J I

I \^C-OR b^CHjOH I

67 DK 175401 B1

Kemiske formler •V° i

I CHjOCR °V

HNx/ V* φ· / Jf R'o

RO\ Aor VCH2OH

• WL li.

o

o II

R'O II RO C

hc^ch2ocr Vor <^|x:

X

I DK 175401 B1

I 68 I

I Kemiske formler Η I

I h°ch2 or1 V^N0*

I . / at tUL

I c I

I CH^ u XN CH

I xc^CH3 I

få*

I ' Μ. ' si. I

I h^° j I

I , RO Ί I

I Hv ^ch3 . c-εΞΝ I

Æxf. $3¾

I W- ^ I

69 DK 175401 B1

Kemiske formler tå ) wa / x/x H>*0 I 0 CHR5R6 π

| /CH,OCR

z' q\/r3 c D X 3 3X- ^ o

il CH OH

CH2OCR γΗ2υπ I c=o \ i=0 ° Yji-w ær <d&

/ tsi ' W

I DK 175401 B1 I

I 70 I

I o I

Kemiske formler jj I

I ch2oh ch2ocr

I I I^O—OH

I / XXlK ' XXV I

I ° I

I CHjOCR CH2OH I

I i ~ HC~N02 I

m:

I / z&z I

I / Χ)β1 I

I o o I

I ii 11 I

I CH2OCR CHjOCR I

I i I I

I HC<v~N02 . C=N~vOH I

I V--VR4 I

I / xxwy / U!Å I

71 DK 175401 B1

Kemiske formler o

II

CH2OCR ch N~vOH

I "W·

c=o \ · A

Ct^R* / yg '82

O

II H

/C—R h2c<v. /n\c/R

h2c^ /n^c-r . 9 II

>A s <HV

/ dV-r«

i "gsuL

ch3 ch3 c=° v c=o ^t^-R4 y^/R* I DK 175401 B1

I 72 I

I Kemiske formler I

I ?H3 .n^h

I \ ?=0 J

I \ J.-OH I

I c ^Y‘ C dx»’

I f gxft ) ΎΖΤΪί I

I CH2X ch2x

I lo J,_Q I

v+JK-Hh

Æx": CgX

I / xxxi/w ' vsm. I

I i I f d V 3 i

I I

I / zr I

Claims

10 Kr dVR3 OH ^ ‘Rie hvori R1 betegner hydrogen, halogen, cyano, isocyano, forma-20 mido eller (l-6C)alkoxy; I?2 betegner nitro, methyl, (l-6C)alkoxycarbonyl, hydroxymethyl eller (l-6C)alkylcarbonyloxymethyl, idet 20-carbonatomet enten er i Z- eller i E-konfigura-tion;

25 R3 betegner hydrogen; R4 betegner hydrogen, hydroxy eller methyl, eller R3 og R4 betegner sammmen methylen; Rg betegner hydrogen, alkyl, eller sammen med R6 en dobbeltbinding, epoxy, 30 methylen,3,3-alkylendioxy,3,3-alkylendithio eller 3.3- alkylenoxythio, hvori alkylen fortrinsvis indeholder 2 eller 3 carbonatomer; Rg betegner hydrogen, alkyl, eller sammen med R5 en dobbeltbinding, epoxy, 35 methylen,3,3-alkylendioxy,3,3-alkylendithio eller 3.3- alkylenoxythio, hvori alkylen fortrinsvis inde- I DK 175401 B1 I I 74 I I holder 2 eller 3 carbonatomer; I I R7 betegner hydrogen, hydroxy, oxo, (l-4C)alkoxy, I I (l-6C)alkylcarbonyloxy, alkoxyalkoxy, tetrahydropy- I ranyloxy, amino, 3-alkylamino med 1-4 carbonate- I 5 mer, 3-dialkylamino, hvori alkylgrupperne kan være I I ens eller forskellige og hver indeholde 1-4 carbona- I I tomer, 3-dialkylamino, hvori nitrogenatomet sammen I I med alkylgrupperne danner en heterocyklisk ring in- I I deholdende 3-8 ringatomer, idet ringen eventuelt kan I I 10 indeholde et oxygenatom, imino, 3-hydroxyimino, I I 3-(l-6C)alkoxyimino, 3,3-alkylendioxy, 3,3-alkylen- I I dithio, 3,3-alkylenoxythio, hvori alkylen fortrins- I I vis indeholder 2 eller 3 carbonatomer, eller sammen I I med Rq en dobbeltbinding; I I 15 Rq betegner hydrogen eller sammen med R? eller Rg en I I dobbeltbinding; I I Rg betegner hydrogen eller sammen med R0 eller R10 en I dobbeltbinding; I I R10 betegner hydrogen, halogen eller alkyl, eller sam- I I 20 men med Rg eller R1X en dobbeltbinding; I I R1;l betegner hydrogen, hydroxy eller alkyl, eller sam- I I men med R10 en dobbeltbinding; I I R12 betegner hydrogen, hydroxy, halogen, alkoxy, alko- I xyalkoxy eller tetrahydropyranyloxy, eller sammen I 25 med R13 en dobbeltbinding; I R13 betegner hydrogen, hydroxy, oxo eller (l-4C)alkoxy, I I eller sammen med R12 en dobbeltbinding; og I I R14 betegner hydrogen eller hydroxy; I I med undtagelse af forbindelsen 9a,21-dihydropregna- I I 30 4,l7(20)-dien-3,ll-dion og det tilsvarende 21-acetat. I

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg- I I net ved en beskyttet 3-oxo-4(5)-dehydrofunktion. I

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, k e η - I I detegnet ved, at R-j^ er formamido eller cyano, I I 35 og R2 er {l-6C)alkoxycarbonyl, hydroxymethyl eller I I (l-6C)alkylcarbonyloxymethyl. I -75 DK 175401 B1

4. Forbindelse ifølge krav i eller 2, kendetegnet ved, at er halogen eller (1-6C)-alkoxy, og R2 er (l-6C)alkoxycarbonyl, hydroxymethyl eller (1-6C)alkylcarbonyloxymethyl.

5 WC“”0R /4\\/R3 r D X 10 med C20 i Z-konfigurationen og eventuelt derefter foretager en esterifikation til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel X O 1S R'O II H ^-CHjOCR 20 / Σ hvor i C20 er i Z-konfigurationen, og R og R" er ens eller forskellige (1-6C)alkylgrupper; eller at man

25 C) til fremstilling af sådanne forbindelser, hvor Ri er (1-6C) alkoxy, og R2 er (1-6C)alkoxycarbonyl, hydroxymethyl eller (1-6C)alkylcarbonyloxymethyl, lader et 9a-hydroxy-17-oxosteroid med formel III I jH I DK 175401 B1 I 80 I reagere med et (1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxydihalogen- I acetat og zink til opnåelse af en forbindelse med I formel XI I I ° I 5 RO—c I . \ x-OR' I ,o I * I hvori C20 er i E-konfigurationen, og R og Γ er ens I I eller forskellige (1-6C)alkylgrupper, hvorefter man I 15 eventuelt reducerer (1-6C)alkoxycarbonylgruppen til I opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formel I I xxi I HOCH, Λ„, 20 \ 2 .OR hk I 25 / M I hvor C20 er i E-konfigurationen, og R" er (1-6C) -alkyl I I og derefter foretager en esterificering til opnåelse af I 30 den tilsvarende esterforbindelse med C20 i E-konfigu- I I rationen; eller at man I DK 175401 B1 D) til fremstilling af sådanne forbindelser, hvor Ri er hydrogen, og R2 er nitro, lader et 9a-hydroxy-17-oxosteroid med formel III ' && / JE reagere med nitromethan til opnåelse af en forbin-10 delse med formel XIII H \^no2 eller at man ' E) til opnåelse af sådanne forbindelser, hvor Ri er hydrogen, og R2 er methyl, lader et 9a-hydroxy-17- 20 oxosteroid med formel III

25. ML reagere med et ethyliden Wittig reagens til opnåelse af en forbindelse med formel XIV CH, ' SE I DK 175401 B1 I 82 I I eller at man I I F) til opnåelse af sådanne forbindelser, hvor Rx er I I isocyano eller formamido, og R2 er methyl, lader et I I 9a-hydroxy-17-oxosteroid med formel III ' I I 10 reagere med en (1-6C) dialkylester af ar-isocyano- I I ethylphosphonsyre til opnåelse af en forbindelse I med formel XV I I c I W I is I 20 iz I hvorefter man eventuelt hydratiserer isocyanogrup- I I pen til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med I I formel XVI - I I H'c^° I 25 I I i ” V<*. I ~ξ& eller at man I 63 DK 175401 B1 G) til fremstilling af sådanne forbindelser, hvor Ri er cyano, og R2 er (1-6C)alkoxycarbonyl, lader et 9a-hydroxy-l7-oxosteroid med formel III 10 reagere med et (1-6C)cyanoacetat til opnåelse af en forbindelse med formel XVII o // ROT'S

15. C~~C=N tø": 20 / - WL hvorefter man eventuelt dehydratiserer et således opnået 9a-hydroxy-17-methylensteroid til opnåelse af det tilsvarende 9(11)-dehydrosteroid.

5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, ken detegnet ved, at Rj^ er hydrogen, og R2 er methyl eller nitro.

6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Rj^ er isocyano eller formami- 10 do, og R2 er methyl.

7. Forbindelse, kendetegnet ved, at den er udvalgt blandt: (l-6C)alkyl 20-formamido-9a-hydroxy-3-0xopregna-4,17-15 (20)-dien-21-oat; 20- formamido-9a,21-dihydropregna4,17(20)-dien-3-on; (l-6C)alkyl 20-chlor-9-hydroxy-3-oxopregna-4,17(20)-20 dien-21-oat; (1-6C)alkyl 20- (l-6C)alkoxy-9ct-hydroxy-3~oxopregna-4,17(20)-dien-21-oat; 25 20-(l-6C)alkoxy-9a,21-dihydropregna-4,17(29)-dien-3-on; 21- (1-6C)alkylcarbonyloxy-20-{1-6C)alkoxy-9a-hydropreg-na-4,17(20)-dien-3-on; 30 9a-hydroxy-i7-nitromethylandrost-4-en-3-on; 9a-hydroxypregna-4,17(20)-dien-3-on; 9a-hydroxy-20-isocyanopregna-4,17(20)-dien-3-on; 20-formamido-9a-hydroxypregna-4,17(20)-dien-3-on; og 35 I DK 175401 B1 I 76 I I (l-6C)alkyl 20-cyano-9a-hydroxy-3-oxopregna-4,17 (20) - I I dien-21-oat; I I i hvilke forbindelser funktionen på C3 kan være passen- I de beskyttet, og C16 kan være substitueret med methyl, I I 5 methylen eller hydroxy. I

8. Fremgangsmåde til fremstilling af 9a-hydroxy- I 17-methylensteroider ifølge krav 1 eller 2 under anven- I delse af i og for sig kendte reaktioner, kende- I tegnet ved, at man som udgangsmateriale benytter I H 10 et 9a-hydroxysteroid, idet man I I A) til fremstilling af sådanne forbindelser, hvor Ri I I er formamido, og R2 er (1-6C)alkoxycarbonyl, hydro- I I xymethyl eller (1-6C)alkylcarbonyloxymethyl, lader I I et 9a-hydroxy- q mel III I ‘ 20 reagere med et (1-6C)alkylisocyanat til opnåelse af I I en forbindelse med formel IV I I H-c^° I ΠΝ /? I 25 \^c-OR I 3o / l£ I I hvori R er (1-6C)alkyl, og derefter eventuelt redu- I I cerer denne estergruppe til opnåelse af en tilsva- I rende forbindelse med formel V I DK 175401 B1 H'c*° HN s \.^ch2oh G^/r! / J£ 10 fulgt af en esterificering til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel VI Hv*° o

9. Fremgangsmåde til fremstilling af et 9(11}- dehydrosteroid, kendetegnet ved, at man dehydratiserer et 9of-hydroxy-17-methylensteroid ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7. 1 I DK 175401 B1 I 84

9 II

15. CHjOCR HNVC/ eller at man B) til fremstilling af sådanne forbindelser, hvor Rj er halogen eller (1-6C)alkoxy, og R2 er (l-6C)alk-25 oxycarbonyl, hydroxymethyl eller (1-6C)alkylcarb- onyloxymethyl, lader et 9a-hydroxy-17-oxosteroid med formel III O / I DK 175401 B1 I 78 I I reagere med en (1-6C)alkylester af trihalogeneddi- I kesyre og zink til opnåelse af en forbindelse med I formel VII I I 5 o^/OR I v* I / X!L I I hvori C20 er i E-konfigurationen, og R er (1-6C)- I I 15 alkyl, og derefter foretager en reaktion med et I (1-6C)alkoxid til opnåelse af den tilsvarende for- I bindelse med formel VIII I I o I I // I 20 ro\/c-or' få* ' JUL I hvori C20 er i Z-konfigurationen, og R' er (1 -6C) - I alkyl, hvorefter man eventuelt reducerer {l-6C)alk~ I 30 oxycarbonylgruppen til opnåelse af den tilsvarende I forbindelse med formel IV I DK 175401 B1 H-C*° ni g

10. Anvendelse af 9a-hydroxy-17-methylensteroider I ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 til frem- I I stilling af ved en D-ring ejendommelige pregnaner med I I formel XX I I 5 CHReRe . I I i I c=0 I VIA-- r7 I ( d)<«3 I ' S hvori Rs er hydrogen, halogen, eventuelt substitueret I 15 benzoat, hydroxy eller eventuelt halogeneret {l-6C)alk- I I ylcarbonyloxy, RG er hydrogen eller halogen, R7 er hy- I drogen eller eventuelt beskyttet hydroxy, R3 er hydrogen I I og Ri er hydrogen, hydroxy eller methyl, eller hvor R3 I og Ri sammen er methylen eller R7 og R3 sammen er en I I 20 dobbeltbinding. I I 25 1 30