FI108436B - 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidit, menetelmõ niiden valmistamiseksi ja niiden kõytt÷ kortikosteroidien valmistamiseksi - Google Patents

9a-hydroksi-17-metyleenisteroidit, menetelmõ niiden valmistamiseksi ja niiden kõytt÷ kortikosteroidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI108436B
FI108436B FI904877A FI904877A FI108436B FI 108436 B FI108436 B FI 108436B FI 904877 A FI904877 A FI 904877A FI 904877 A FI904877 A FI 904877A FI 108436 B FI108436 B FI 108436B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
formula
methylene
methyl
scheme
Prior art date
Application number
FI904877A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI904877A0 (fi
Inventor
Arthur Friedrich Marx
Jacobus Nicolaas Maria Batist
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of FI904877A0 publication Critical patent/FI904877A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108436B publication Critical patent/FI108436B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
    • C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/009—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by only one oxygen atom doubly bound

Description

108436 9a-hydroksi-i7-metyleenisteroidit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö kortikosteroidien valmistamiseksi 9a-hydroxi-l7-metylensteroider, förfarande för deras fram-ställning och deras användning vid framställning av korti-, kosteroider Tämä keksintö koskee uusia 9a-hydroksi-17-metyleenisteroi-deja, joissa on substituoitu 17-metyleeniryhmä, niiden valmistamista ja niiden käyttöä kortikosteroidien valmistamiseksi.
Lähes kaikki steroidit, joita nykyään käytetään farmaseuttisina aineina, ovat peräisin joko suoraan tai epäsuoraan luonnosta löytyvistä steroidiraaka-aineista. Alunperin dios-geniini muodosti raakamateriaalin päätarjonnan. Jotta oltaisiin vähemmän riippuvaisia tästä spesifisestä yhdisteestä on tehty tutkimuksia sen selvittämiseksi, voitaisiinko muita steroideja, joita on runsaasti saatavilla, esim. kolesterolia, sitosterolia, stigmasterolia tai kampesterolia, myös käyttää lähtöaineena.
Kehitettiin mikrobiologiset menetelmät, joilla mainitut aineet muutetaan yhdessä vaiheessa 17-oksosteroideiksi, erityisesti androst-4-eeni-3,17-dioniksi. Viimeksi mainitusta yhdisteestä oli mahdollista saada 9a-hydroksiandrost-4-eeni-3,17-dioni käyttäen toista mikrobiologista vaihetta. Tämä yhdiste voidaan valmistaa jopa suoraan edellä mainituista . steroleista, esimerkiksi käyttämällä spesifistä kantaa
Mycobacterium fortuitum, katso GB-patentti GB-A-1530730, tai Mycobacterium-laj ei a, CBS 482.86, katso eurooppalainen patenttihakemus 87202619.0.
9a-hydroksiandrost-4-eeni-3,17-dioni on erittäin sopiva lähtöaine moniin synteeseihin, jotka johtavat farmakologisesti aktiivisiin steroideihin, koska se on helppo funktionalisoi-da D-renkaassa sekä steroidiytimen C-renkaassa. Tärkeä steroidien luokka, joka sisältää monia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä, on pregnaanit. Kortikosteroidit, joilla 2 108436 D-renkaassa tunnusomainen 173-hydroksiasetyyli- ja 17a-hyd-roksi-substituentit (jotka molemmat voivat olla esteröity-jä), ovat tärkeitä esimerkkejä tästä luokasta. Monilla kor-tikosteroideilla on C16-asemassa myös α-hydroksyyli- tai me-tyyliryhmä, joka on joko a- tai β-asemassa. Pregnaanien monivaiheiset kemialliset synteesit, jotka lähtevät helposti saatavilla olevista, edellä mainituista 17-oksosteroideista, ovat hyvin tunnetut alalla, kuten kuvaavat julkaisut J.Org. Chem. 1979, 44, 1582, tai Bull.Chem.Soc.Jpn. 1985, 58, 981 ja sen viitteet, jotka esitetty kohdassa 3, tai Chem.Soc. Rev. 1983, 12, 75 tai US-patentti 4500461 ja sen viitteet, jotka esitetty johdanto-osassa. Kortikosteroidien synteesin eräässä tärkeässä ryhmässä käytetään lähtöaineina steroideja, joissa on (mahdollisesti substituoitu) 17-metyleeniryh-mä. Nämä voidaan valmistaa vastaavista 17-oksosteroideista hyvin tunnetuilla menetelmillä. Siinä tapauksessa, että lähtöaineena käytetty steroidi sisältää myös 9α-hydroksyyliryhmän, ensimmäinen vaihe on poikkeuksetta dehydrataatio 9(11)-dehydro-steroidiksi. Syynä tähän on, että tertiäärisen 9a-hydroksyylifunktion esiintymisen oletetaan aiheuttavan ei-toivottuja atomin siirtoja, erityisesti steroidin A-renkaassa, kuten esittävät C.G.Bergstrom ja R.M.Dodson, Chemistry and Industry 1961, 1530 ja L.J.Chinn & R.M.Dodson, J.Org. Chem. 1959, 24, 879. Koska 9(11)-dehydrosteroidien uskotaan nykyään olevan pysyvämpiä, 9a-hydroksisteroidien dehydrataa-tio näyttää olevan ilmeinen aloitusreaktio, ennen kortiko-steroidin sivuketjun rakentamista. Yhtään kortikosteroidi-synteesiä ei tunneta, jossa olisi mukana 9a-hydroksyyliryh-mä.
Tämän keksinnön kohteena on valmistaa lähtöaineita, joita ei aikaisemmin ole käytetty vakiintuneisiin menetelmiin edellä mainittujen kortikosteroidien valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat kaavan I mukaisia 9a-hydroksi-17-metyleenisteroi-deja, joilla steroidien tunnusmerkillisessä syklopentanopo-lyhydrofenantreenirakenteessa on kulmassa olevat metyyliryh-mät asemissa CIO ja Cl3.
108436 3
0H
7 "8 Ε® *10 jossa on vety, halogeeni, syano, isosyano, formamido, (l-6C)alkoksi, R2 on nitro, metyyli, (l-6C)alkoksikarbonyyli, hydroksime-tyyli, (l-6C)alkyylikarbonyylioksimetyyli, 20-hiiliatomi on joko Z- tai E-konfiguraatiossa, R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, metyyli, tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat metyleenin,
Rg on vety, alkyyli tai yhdessä Rg:n kanssa kaksoissidos,
Rg on vety, alkyyli tai Rg*.n kanssa kaksoissidos, R7 on vety, hydroksi, okso, (l-4C)alkoksi, (l-6C)alkyyli-karbonyylioksi, alkoksialkoksi, tetrahydropyranyylioksi, jossa jokainen alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, 3,3-alkyleenidioksi, 3,3-alkyleeniditio, 3,3-alkyleeni-oksitio, jolloin alkyleeniryhmä sisältää edullisesti 2 tai 3 hiiliatomia, tai R7 on R8*.n kanssa kaksoissidos,
Rg on vety tai R7:n tai Rg:n kanssa kaksoissidos, R9 on vety tai Rg:n tai R10:n kanssa kaksoissidos, R10 on vety, halogeeni tai alkyyli tai Rg:n tai R^in kanssa kaksoissidos, R^l on vety tai alkyyli tai R10:n kanssa kaksoissidos, R12 on ve"t.y tai R13:n kanssa kaksoissidos, R13 on vety tai R12:n kanssa kaksoissidos.
20-hiiliatomi voi olla "zusammen" (Z-) tai "entgegen" (E-) konfiguraatiossa. R4 voi olla a- tai β-asemassa.
Nämä 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidit ovat uusia yhdisteitä. Yhdiste 9a,21-dihydroksipregna-4,17(20)-dieeni-3,ll- 4 108436 dioni ja sen vastaava 21-asetaatti, jotka on valmistettu mikrobiologisella 9a-hydroksylaatiolla julkaisun FR-A-1444656 mukaan, eivät kuulu tähän keksintöön.
Kaavan I mukaisten 9a-hydroksisteroidien ydin voi sisältää yhden tai useamman kaksoissidoksen, yhden ainoan kaksoissi-doksen ollessa mieluimmin välillä Cl ja C2, C3 ja C4, C5 ja C6, C6 ja C7, Cll ja C12, vielä mieluummin kaksoissidos, esiintyessään, on joko välillä C4 ja C5 tai välillä C5 ja C6, ja kun esiintyy kaksi tai useampia kaksoissidoksia, seu-raavat systeemit ovat edullisia C3-C4 ja C5-C6, C4-C5 ja C6-C7, ja 9a-hydroksyyliryhmän lisäksi esiintyy yksi tai useampi happi- tai halogeeniatomi tai hydroksyyli-, alkyy- li-, alkyleeni-, alkoksi-, alkoksialkoksi-, (l-6C)alkyyli-karbonyylioksi-, metyleeni-, alkyleenidioksi-, alkyleeni-ditio- tai alkyleenioksitioryhmä.
Kun steroidiytimen renkaat A, B, C ja D ovat edelleen subs-tituoidut hydroksyyliryhmällä 9a-hydroksyyliryhmän lisäksi, sopivia ryhmiä ovat 3-, 7-, 11-, 12-, 14- tai 16-hydroksyy-liryhmät.
Kun renkaat A, B, C ja D on substituoitu oksoryhmällä, tämä ryhmä on mieluimmin C3-, Cll- tai C12-asemassa, vielä mieluummin 3-okso-4(5)-dehydrofunktiona.
Kun renkaat A, B, C ja D on substituoitu halogeeniatomilla, sopivia halogeenisubstituentteja ovat 6- tai 11-fluori-, -kloori- tai -bromiatomit, mieluimmin 6-fluori- tai 6-kloo-riatomit.
Kun renkaat A, B, C ja D on substituoitu alkyyliryhmällä, sopivia alkyyliryhmiä ovat 1-, 2-, 6- tai 7-metyyliryhmät, mieluimmin 6- tai 16-metyyli.
Kun renkaat A, B, C ja D on substituoitu alkoksiryhmällä, sopivia alkoksiryhmiä ovat 3-, 11- tai l2-alkoksiryhmät, 5 108436 jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, mieluimmin 3- tai ll-me-toksi- tai -etoksiryhmät.
Kun renkaat A, B, C ja D on substituoitu (l-6C)alkyylikarbo-nyylioksiryhmällä, substituutio on mieluimmin C3-asemassa. Edullinen ryhmä on asetoksi.
Kun renkaat A, B, C ja D on substituoitu alkoksialkoksiryh-mällä, sopivia ryhmiä ovat 3- tai 11-metoksimetoksi-, me-toksietoksi- tai tetrahydropyranyylioksiryhmät.
Kun renkaat A, B, c ja D on disubstituoitu, sopivia substi-tuentteja ovat metyleeniryhmä liittyneenä Cl- ja C2-asemaan tai 3,3-alkyleenidioksi-, 3,3-alkyleeniditio- tai 3,3-alky-leenioksitioryhmä, alkyleeniryhmän sisältäessä mieluimmin 2 tai 3 hiiliatomia.
Erityisen ryhmän 9a-hydroksi-17-metyleenisteroideja muodostavat yhdisteet, jotka esitetty kaavalla I, jossa on formamido tai syano ja R2 on (l-6C)alkoksikarbonyyli, hyd-roksimetyyli tai (l-6C)alkyylikarbonyylioksimetyyli.
Toisen mielenkiintoisen ryhmän 9a-hydroksi-17-metyleeniste-roideja muodostavat sellaiset yhdisteet, jotka esitetty kaavalla I, jossa on halogeeni tai (l-6C)alkoksi ja R2 on (l-6C)alkoksikarbonyyli tai hydroksimetyyli tai (l-6C)alkyy-likarbonyylioksimetyyli.
Toisen mielenkiintoisen ryhmän 9a-hydroksi-17-metyleeniste-roideja muodostavat sellaiset yhdisteet, jotka esitetty kaavalla I, jossa on vety ja R2 on metyyli tai nitro.
Toisen edullisen ryhmän 9a-hydroksi-17-metyleenisteroideja muodostavat sellaiset yhdisteet, jotka esitetty kaavalla I, jossa R-^ on isosyano tai formamido ja R2 on metyyli.
6 108436
Edellä määritellyillä 17-metyleenisteroideilla on yleisenä yhteisenä nimittäjänä se, että ne ovat sopivia lähtöaineita synteettisiin menetelmiin edellä määriteltyjen kortikoste-roidien valmistamiseksi.
>
Keksintö perustuu havaintoon, että uusi lähestymistapa kor-tikosteroidien syntetisoimiseksi on mahdollinen käytettäessä substituoituja 17-metyleenisteroideja, joissa 9a-hydroksyy-liryhmä on tunnusomaisena uutena piirteenä.
Seuraavat yhdisteet ovat erityisen edullisia lähtöaineita kortikosteroidien synteeseissä: 1. (1-6C)alkyyli-20-formamido-9a-hydroksi-3-oksopregna-4,17(20)-dien-2l-oaatti 2. 20-formamido-9a,21-dihydroksipregna-4,17(20)-dien-3-oni 3. (1-6C)alkyyli-20-kloori-9a-hydroksi-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oaatti 4. (l-6C)alkyyli-20-(l-6C)alkoksi-9a-hydroksi-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oaatti 5. 20-(1-6C)alkoksi-9a,2l-dihydroksipregna-4,17(20)-dien-3- . oni 6. 21-(1-6C)alkyylikarbonyylioksi-20-(1-6C)alkoksi-9a-hyd-roksipregna-4,17(20)-dien-3-oni 7. 9a-hydroksi-l7-nitrometyleeniandrost-4-en-3-oni 8. 9a-hydroksipregna-4,17(20)-dien-3-oni 9. 9a-hydroksi-20-isosyanopregna-4,17(20)-dien-3-oni 7 108436 10. 20-formamido-9a-hydroksipregna-4,17(20)-dien-3-oni 11. (l-6C)alkyyli-20-syano-9ct-hydroksi-3-okso-pregna-4,17(20)-dien-21-oaatti joissa yhdisteissä funktio C3-asemassa voi olla sopivasti suojattuna ja C16-asema voi olla substituoitu metyyli-, me-tyleeni- tai hydroksyyliryhmällä.
Uusien 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidien käytöllä farmakologisesti aktiivisten pregnaanien synteesien lähtöaineina on tärkeitä etuja, erityisesti: 1. Haluttaessa dehydratoida, esimerkiksi ensimmäisenä vaiheena Cll-atomin funktionalisoimisessa, on taloudellista yhdistää dehydrataatio yhteen ainoaan reaktioon synteesin yhden tai useamman samanaikaisen vaiheen kanssa, esim. suojattujen funktionaalisten ryhmien suojauksenpoisto-vaiheeseen käyttäen esim. suojatun 3-oksosubstituentin hap-pohydrolyysiä.
2. Useat reaktiot, joita ei voida suorittaa 9(11)— kaksoissidoksen kanssa tai saadaan huono saanto, tapahtuvat hyvillä saannoilla, kun lähtöaineena käytetään vastaavaa 9a-hydroksiyhdistettä. Esimerkki tällaisesta reaktiosta on • ^ 17(20)-metyleenisidoksen epoksointi, kuten esitetään kaavi oissa I ja M, joka vaikuttaa samalla tavalla 9(11)-kaksois-sidokseen.
Koska tunnetussa tekniikassa on ainoastaan mikrobiologisia menetelmiä 9a-hydroksisteroidien valmistamiseksi, sisältäen ' mikrobiologiset 9a-hydroksylaatiot, katso esim. US 4397947, nyt on yllättäen todettu, että nämä 9a-hydroksisteroidit voidaan helposti valmistaa muista 9a-hydroksisteroideista käyttämällä alalla tunnettuja kemiallisia reaktioita. Näiden \ reaktioiden on tähän asti oletettu olevan aggressiivisia 8 108436 mainittujen steroidien 9a-hydroksyyliryhmälle. Kuitenkin useimmat reaktiot voidaan suorittaa, edellyttäen ainoastaan poikkeuksellisia erityisiä varotoimia, 9a-hydroksyyliryhmä säästäen, koska tämän ryhmän on todettu olevan odottamattoman pysyvä ja vaikutusten alainen ainoastaan siinä tapauk-sessa, että käytetyt reaktio-olosuhteet ovat joko äärimmäiset tai ne on valittu erityisesti muutoksen aikaansaamiseksi 9a-hydroksyyliryhmään.
Tästä syystä tämän keksinnön toisen näkökohdan mukaisesti, on mahdollista valmistaa 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidit ja sen jälkeen 9a-hydroksipregnaanit lähtemällä vastaavasta 9a-hydroksi-17-oksosteroidista.
Tärkeän ryhmän 9a-hydroksi-17-oksosteroideja, jotka ovat sopiva yhdisteiden valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisesti, muodostavat edellä mainitut 9a-hydroksi-l7-oksosteroidit, jotka saadaan mikrobiologisella sterolidegradaatiolla. Mieluimmin käytetään 9a-hydroksiandrost-4-eeni-3,17-dionia.
Keksinnön mukaiset 9a-hydroksi-l7-metyleenisteroidit voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä, kuten sellaisilla, jotka on kuvattu yleisissä tekstikirjoissa, esim. Steroid Reactions, toimittanut Carl Djerassi (1962) tai Fried and Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry (1972) tai . Chem.Soc.Rev. 1983, 12, 75.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään menetelmissä, jotka sopivat 17-metyleenisubstituentin myöhemmin tapahtuvaan muuttamiseen C17-ryhmiksi, jotka ovat tunnusomaisia kortiko-steroideille. Substituentin liittäminen C16~asemaan tulisi suorittaa ennen 17-okson muuttamista 17-substituoiduksi me-tyleeniryhmäksi. Sopivia menetelmiä voi löytää laajasta viitekirjallisuudesta, kuten Organic Reactions in Steroid Chemistry Voi. 2, luvut 10 ja 11 ja lisäksi spesifisestä pa-tenttikirjallisuudesta, esim. GB-A-2086907 ja US-patentti 4216159.
9 108436
Herkät substituentit, erityisesti 3-okso-funktio, tulee suojata tavalliseen tapaan tunnetuilla suojaryhmillä. 3-okso-4(5)-dehydrosteroideissa okso-substituentille on olemassa monia suojaryhmiä. Mieluimmin se suojataan enolieetterinä, ketaalina tai enamiinina alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Edullinen enolieetteri on metyyli- tai etyy-lieetteri. Edullinen ketaali on etyleeniketaali, myös ety-leenitioketaali on todettu käyttökelpoiseksi. Edullisia en-amiineja ovat pyrrolidino-, morfolino- ja dietyyliaminoamii-nit. Enolieetterit valmistetaan esim. julkaisun J.Org.Chem. 1961, 2£, 3925, Steroid Reactions, supra, 42-45 ja US-paten-tin 3516991 mukaisesti. Ketaalit valmistetaan esim. julkaisun Steroid Reactions, supra, 3-35 mukaisesti. 3-enamiinit valmistetaan esim. julkaisun Steroid Reactions, supra, 49-53 mukaan.
Vaikka 9a-hydroksyyliryhmä on riittävän pysyvä kestääkseen erilaisia reaktio-olosuhteita, se voidaan eliminoida melko äärimmäisissä olosuhteissa. Tästä syystä tulisi välttää esimerkiksi pidempiä aikoja kestävää kuumentamista korkeissa lämpötiloissa tai alhaisia pH-arvoja. Voidaan helposti määrittää ovatko todelliset reaktio-olosuhteet vahingolliset 9a-hydroksyyliryhmän säilymisen kannalta. Spektrofotometrir-sesti (1H-NMR, 13C-nmr, IR) tai kromatografisesti (TLC, HPLC) voidaan helposti osoittaa, että 9a-hydroksyyliryhmä on , säilynyt saadussa tuotteessa.
Keksintö käsittää ainakin seuraavan tyyppiset reaktiot uusien 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidien valmistamiseksi. Ne on esitetty kuvaavalla tavalla eikä niitä pidä käsittää keksintöä rajoittavaksi: A. Saatettaessa kaavan III mukainen 9a-hydroksi-17-oksoste-roidi reagoimaan (l-6C)alkyyli-isosyanoasetaatin kanssa vedettömässä, polaarisessa, aproottisessa liuottimessa vahvan emäksen läsnäollessa julkaisun Chem.Ber. 1976, 109, 3964 mu- 10 1 08436 kaan, saadaan kaavan IV mukainen 17-[(l-6C)alkoksikarbonyy-liformamidimetyleeni]steroidi, joka yhä sisältää 9a-hydrok-syyliryhmän (kaavio A). Reagenssi on mieluimmin metyyli- tai etyyli-isosyanoasetaatti, emäs on alkalimetallialkoksidi, kuten kalium-tert.-butoksidi, ja liuotin on. tetrahydrofuraa-ni.
Käsiteltäessä 17-[(l-6C)alkoksikarbonyyli-formamidometylee-ni]-9a-hydroksisteroidi, jonka kaava IV, pelkistävällä aineella julkaisun J.Chem.Soc.Chem.Comm. 1981, 775 tai EP-A-0023856 mukaisesti, saadaan kaavan V mukainen 17-(formamido-hydroksi-metyylimetyleeni)steroidi, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio A). Pelkistävä aine voi olla kompleksinen metallihydridi, kuten litiumaluminiumhydridi, tai alkalimetallidihydro-bisalkoksialuminaatti, kuten natriumdi-hydrobis(2-metoksietoksi)aluminaatti. Mieluimmin reaktio suoritetaan litiumaluminiumhydridillä. Saannon parantamiseksi pelkistyksessä reaktioseokseen voidaan lisätä natriumboo-rihydridiä tai kaliumboorihydridiä ja näin pelkistää pieniä määriä välituotteena syntyvää aldehydiä.
Kun kaavan v mukainen 17-(formamido-hydroksimetyylimetylee-ni)-9a-hydroksisteroidi käsitellään anhydridillä (R-CO)20 tai asyylikloridilla R-C0C1, joissa R on (l-6C)alkyyli, tai muulla aineella karboksyyliesteriryhmän RC(0)0- liittämiseksi julkaisun J.Chem.Soc.Chem.Comm. 1981, 775 tai EP-A-0023856 mukaisesti, saadaan 17-[(l-6C)alkyylikarbonyylioksi-metyyli-formamidometyleeni]steroidi, jolla on kaava VI ja joka yhä sisältää 9α-hydroksyyliryhmän (kaavio A). Mieluimmin esteröivänä aineena käytetään etikkahappoanhydridiä py-ridiinin kanssa, joka toimii liuottimena, jolloin saadaan • kaavan VI mukainen 17-(asetoksimetyyli-formamidometyleeni)- 9a-hydroksisteroidi (R on metyyli).
B. Kun kaavan III mukainen 9a-hydroksi-l7-oksosteroidi saatetaan reagoimaan (1-6C)alkyylitriklooriasetaatin, kuten U 108436 metyyli- tai etyylitriklooriasetaatin, kanssa sinkkipölyn ja dietyylialuminiumkloridin läsnäollessa julkaisun J.Org.Chem. 1982, 47, 2993 mukaisesti, saadaan 17-[(l-6C)alkoksikarbo-nyyli-kloorimetyleeni]steroidi, jonka kaava on vn ja joka < yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio B). Reaktio suori tetaan mieluimmin polaarisessa, aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetoksietaanissa. Mieluimmin reaktio suoritetaan metyylitriklooriasetaatilla tetrahydrofuraanissa ja reaktiotuote on 17-(kloori-metoksikarbo-nyylimetyleeni)-9a-hydroksisteroidi, jonka kaava on VII (R on metyyli ja X on kloori).
Kun kaavan VII mukainen 17—[(l-6C)alkoksikarbonyyli-kloori-metyleeni]-9a-hydroksisteroidi käsitellään alkalimetalli-(l-6C)alkoksidilla, kuten natriumetoksidilla tai natriumme-toksidilla julkaisun J.Org.Chem. 1982, 47, 2993 mukaisesti, saadaan kaavan VIII mukainen 17-[(l-6C)alkoksi-(l-6C)alkok-sikarbonyylimetyleeni]steroidi, joka yhä sisältää 9a-hydrok-syyliryhmän (kaavio B). Reaktio suoritetaan (1-6C)alkoholissa, joka vastaa alkoksidia. Mieluimmin reaktio suoritetaan natriummetoksidilla metanolissa, jolloin saadaan kaavan Vili mukainen 17-(metoksikarbonyyli-metoksimetyleeni)-9a-hyroksi-steroidi (R' on metyyli).
Kun kaavan VIII mukainen 17-[(l-6C)alkoksi-(l-6C)alkoksikar-bonyylimetyleeni]-9a-hydroksisteroidi käsitellään pelkistävällä aineella julkaisun J.Org.Chem. 1982, 47, 2993 mukaisesti, saadaan kaavan IX mukainen 17-[(l-6C)alkoksi-hydroksi-metyylimetyleeni]steroidi, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyli-ryhmän (kaavio B). Pelkistävä aine voi olla kompleksinen me-tallihydridi, kuten litiumaluminiumhydridi tai di-isobutyy-, . lialuminiumhydridi. Mieluimmin reaktio suoritetaan di-isobu- tyylialuminiumhydridillä, joka on pelkistysaine, inertissä, aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, mieluimmin tolueenissa.
12 1 08436
Kaavan IX mukaisen 17-[(l-6C)alkoksihydroksimetyylimetylee-ni]-9a-hydroksisteroidin hydroksimetyyliryhmä asyloidaan esimerkiksi käsittelemällä (l-6C)alkyylikarbonyylikoridilla R-COC1, jossa R on (l-6C)alkyyli, tai vastaavalla anhydri-dillä (RCO^O, mieluimmin etikkahappoanhydridillä pyridii-nissä kaavan X mukaisen 17-[(l-6C)alkoksi-(l-6C)alkyylikar-bonyylioksimetyylimetyleeni]steroidin saamiseksi, joka yhä sisältää 9α-hydroksiryhmän (kaavio B).
Kaikki tuotteet ovat Z-konfiguraatiossa paitsi kaavan VII mukainen yhdiste, joka on E-konfiguraatiossa.
C. Kun kaavan III mukainen 9a-hydroksi-l7-oksosteroidi saatetaan reagoimaan (l-6C)alkyyli-(l-6C)alkoksidihaloasetaa-tin, mieluimmin metyyli- tai etyylimetoksidiklooriasetaatin kanssa sinkkipölyn ja dietyylialuminiumkloridin läsnäollessa polaarisessa, aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydro-furaanissa, julkaisun Synthesis 1984, 132 mukaisesti, saadaan kaavan XI mukainen 17-[(l-6C)alkoksi-(l-6C)alkoksikar-bonyylimetyleeni]steroidi, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyli-ryhmän (kaavio C).
Kun kaavan XI mukainen 17-[(l-6C)alkoksi-(l-6C)alkoksikarbo-nyylimetyleeni]-9a-hydroksisteroidi käsitellään pelkistävällä aineella julkaisun Synthesis 1984, 132 mukaisesti, saa-daan kaavan XII mukainen 17-[(1-6C)alkoksi-hydroksimetyyli-metyleeni]steroidi, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio C). Pelkistävä aine voi olla kompleksinen metalli-hydridi, kuten litiumaluminiumhydridi tai di-isobutyylialu-miniumhydridi. Mieluimmin reaktio suoritetaan di-isobutyyli-aluminiumhydridillä, joka on pelkistysaine, inertissä, aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, mieluimmin tolueenissa.
Haluttaessa kaavan XII mukainen tuote asyloidaan, kuten kohdassa B on esitetty, kaavan X mukaisen l7-[(l-6C)alkoksi- 13 1 08436 (1-6C)alkyylikarbonyylioksimetyylimetyleeni]steroidin saamiseksi, joka yhä sisältää 9a-hydroksiryhmän.
Kaikki tuotteet ovat E-konfiguraatiossa.
D. Kun kaavan III mukaista 9a-hydroksi-17-oksosteroidia keitetään palautusjäähdyttäen nitrometaanissa käyttäen mukana katalyyttistä määrää etyleenidiamiinia, propyleenidiamiinia tai asymmetristä Ν,Ν-dimetyylietyleeniamiinia, mieluimmin etyleenidiamiinia, julkaisun J.Org.Chem.Soc.Chem.Comm. 1982, 551, Bull.Soc.Chim.France 1983, 11-61 tai Ep-A-0192288 mukaisesti, saadaan kaavan XIII mukainen l7-(nitrometyleeni)-steroidi, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio D).
E. Kun kaavan III mukainen 9a-hydroksi-17-oksosteroidi saatetaan reagoimaan etylideeni-Wittig-reagenssin, kuten etyli-deeni-trifenyylifosforaanin, kanssa emäksen läsnäollessa vedettömässä, polaarisessa, aproottisessa liuottimessa julkaisun J.Org.Chem., 1966, 31, 24 tai Helv.Chim.Acta 1984, 67, 612 ja siihen sisältyvien viitteiden mukaisesti, saadaan kaavan XIV mukainen 17-(metyylimetyleeni)steroidi, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio E). Emäs voi olla al-kalimetallialkoksidi, kuten kalium-tert.-butoksidi tai nat-riumetoksidi, tai metallihydridi, kuten boorihydridi. Esi- ' merkkejä polaarisista, aproottisista liuottimista ovat tet-rahydrofuraani, dimetyylisulfoksidi ja tolueeni. Mieluimmin reaktio suoritetaan etylideenitrifenyylifosforaanilla, emäksenä kalium-tert.-butoksidi tai natriumhydridi ja liuottimena tetrahydrofuraani tai dimetyylisulfoksidi.
F. Kun kaavan III mukainen 9a-hydroksi-17-oksosteroidi saatetaan reagoimaan polaarisessa, aproottisessa liuottimessa (l-6C)dialkyyli-a-isosyanoetyylifosfonaatin, mieluimmin di-etyyli-a-isosyanoetyylifosfonaatin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa julkaisun Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 tai GB-A 2079756 mukaisesti, saadaan 17-(isosyano-metyy- 14 1 08436 limetyleeni)steroidi, jonka kaava on XV ja joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio F). Vahva emäs voi olla alkali-metalli alkoks id i, kuten kalium-tert.-butoksidi tai natrium-etoksidi, tai metallihydridi, kuten natriumhydridi. Esimerkkejä polaarisista, aproottisista liuottimista ovat tetrahyd-rofuraani ja dimetoksietaani. Reaktio on edullista suorittaa kalium-tert.-butoksidi emäksenä ja tetrahydrofuraani liuottimena .
Kun kaavan XV mukainen 17-(isosyanometyylimetyleeni)-9a-hyd-roksisteroidi hydrataan happamessa väliaineessa julkaisun Nouveau Journal de Chimie, 1982, 6, 295 tai GB-A-2097756 mukaisesti, saadaan kaavan XVI mukainen 17-(formamido-metyyli-metyleeni)steroidi, joka yhä sisältää 9α-hydroksyyliryhmän (kaavio F). Esimerkkejä happamista väliaineista ovat etikka-, propioni-, oksaali tai muurahaishappo. Mieluimmin hyd-raus suoritetaan muurahaishapossa.
G. Kun kaavan III mukainen 9a-hydroksi-17-oksosteroidi saatetaan reagoimaan (l-6C)alkyylisyanoasetaatin, mieluimmin etyyli- tai metyylisyanoasetaatin, kanssa katalysaattorin läsnäollessa julkaisun Chem.Ber. 1978, lii, 1533 mukaisesti, saadaan kaavan XVII mukainen 17-[(l-6C)alkoksikarbonyylisya-nometyleeni]steroidi, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio G). Katalysaattori on jokin Knoevenagel-kondensaati- oihin käytetty katalysaattori, joita kuvaa esimerkiksi Jones julkaisussa Organic Reactions 1967, 15, luku 2 (toimittaja Adams et ai.). Esimerkkejä näistä katalysaattoreista ovat orgaaniset amiinit, kuten pyridiini ja bentsyyliamiini, ammonium tai amiiniasetaatit, kuten piperidiniumasetaatti, alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, ja aminohapot, kuten β-alaniini. Katalysaattoreina käytetään myös kaliumfluoridia ja titaanitetrakloridia. Mieluimmin käytetään kaliumfluoridia tai β-alaniinia yhdessä etikkahapon kanssa, vielä mieluummin kaliumfluoridia. Reaktio-olosuhteet riippuvat 9a-hydroksi-l7-oksosteroidin luonteesta ja käyte- 15 1 08436 tystä katalysaattorista, kuten esitetään myös julkaisussa Organic Reactions, supra 264-273. Kaliumfluoridin ollessa katalysaattori, on esim. edullista suorittaa reaktio etanolissa suljetussa astiassa lämpötilassa, joka on 80-130 °C, vielä mieluummin 100-120 °C.
H. Metyyliryhmän liittäminen 9a-hydroksisteroidin C16-ato-miin on erityisen tärkeä menetelmä siksi, että se on eräs vaihe valmistettaessa käyttökelpoisia kortikosteroideja, mukaan luettuna beta-metasoni ja deksa-metanosi. Reaktio suoritetaan joko yhdessä vaiheessa tai vastaavan 16-metyleeni-yhdisteen kautta. Liittäminen tulisi suorittaa mieluimmin ennen aikaisemmin kuvattuja 17-oksoryhmän reaktioita. Joka tapauksessa ensin on tarpeellista suoja mahdollisesti reak-tiokykyiset funktiot, kuten reaktiokykyinen 3-okso-4(5)de-hydro-funktio.
16-metyylisubstituentin suora liittäminen on kuvattu esim. julkaisussa EP-A-0115965 ja siihen sisältyvissä, vanhempiin menetelmiin esitetyissä viitteissä.
Käytetään analogisesti yhtä tai useampaa seuraavan reaktio-kaavion vaihetta: I. Sopivasti 3-okso-suojattu 9a-hydroksisteroidi, joka si-sältää kaavan XVIII mukaisen D-renkaan
M
Λ D y xviii saatetaan reagoimaan C16-aktivoivan aineen kanssa, joka on di(l-3C)alkyylioksalatti, (1-3C)alkyyliformiaatti tai di-(l-3C)alkyylikarbonaatti, alkalimetalli(l-3C)alkoksidin, ku- ie 1 08436 ten litium-, natrium- tai kaliumalkoksidin, mieluimmin nat-riummetoksidin ja natriumetoksidin, läsnäollessa.
2. Vaiheen 1 tuote saatetaan reagoimaan metyloivan aineen, kuten metyylijodidin tai metyylibromidin, kanssa.
3. Vaiheen 2 tuote saatetaan reagoimaan vahvan emäksen kanssa liuottimessa, joka sisältää (l-6C)alkanolin, mieluimmin metanolin, vastaavan 9a-hydroksisteroidin saamiseksi, joka sisältää kaavan III mukaisen D-renkaan jossa R3 on vety ja R4 on β-metyyli. Vahvoihin emäksiin kuuluvat esimerkiksi alkalimetallialkoksidit, kuten natriumme-toksidi, alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, ja alkalimetallikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti.
16-metyleenifunktion liittämisen on esittänyt G.Schneider et ai. julkaisussa Synthesis 1983, 665, ja se on esitetty US-" ' patentissa 4416821. Menetelmä, jolla metyleeniryhmä pelkistetään, metyyliryhmäksi löytyy US-patenteista 3130209 ja 3115508, johtaen yhdisteisiin, joissa on vastaavasti I6a-me-tyyli- ja 16p-metyylisubstituentti.
Voidaan toimia esim. seuraavalla tavalla käyttäen yhtä tai useampaa seuraavista vaiheista: 1. C3-suojattu 9a-hydroksisteroidi, joka sisältää kaavan XVIII mukaisen D-renkaan, I? 1 08436
M
/ d y xvi11 saatetaan reagoimaan Cl6-aktivoivan aineen kanssa, joka on di(l-3C)alkyylioksalaatti, (1-3C)alkyyliformiaatti tai di-(1-3C)alkyylikarbonaatti, alkalimetalli(1-3C)alkoksidin, kuten natrium- tai kaliumalkoksidin, mieluimmin natriummetok-sidin tai natriumetoksidin, läsnäollessa; 2. vaiheen 1 tuote saatetaan reagoimaan formaldehydin tai formaldehydiä synnyttävän aineen, kuten paraformaldehydin kanssa vastaavan 9a-hydroksisteroidin saamiseksi, joka sisältää kaavan XIX mukaisen D-renkaan u^° y \ xix 3. vaiheen 2 tuote saatetaan ragoimaan pelkistävän aineen, kuten palladium/hiilellä-katalysaattorin, kanssa vastaavan 9a-hydroksisteroidin saamiseksi, joka sisältää kaavan III mukaisen D-renkaan jossa R3 on vety, R4 on a-metyyli tai β-metyyli.
Huolimatta melko voimakkaista reaktio-olosuhteista 9a-hyd-roksyyliryhmä esiintyy uudestaan muuttumattomana tuotteessa.
ie 108436
Saatu 9a-hydroksi-16-metyyli-17-okso- tai 9a-hydroksi-16-me-tyleeni-17-oksosteroidi voidaan muuttaa edelleen vastaavaksi, keksinnön mukaiseksi 17-metyleeniyhdisteeksi käyttäen esim. jotain kohdissa A-G mainittua menetelmää.
Tämän keksinnön mukaiset uudet 9a-hydroksi-17-metyleeniste-roidit ovat käyttökelpoisia lähtöaineina, erityisesti valmistettaessa farmakologisesti aktiivisia pregnaaneja, erityisesti kortikosteroideja, kuten edellä määriteltyjä, ja vielä erityisesti steroideja, jotka sisältävät kaavan XX mukaisen D-renkaan chrsr6 l_ <^1 " jossa R5 on vety, halogeeni, mahdollisesti substituoitu bentsoaatti, hydroksi, mahdollisesti halogenoitu (l-6C)al-kyylikarbonyylioksi, Rg on vety tai halogeeni, R7 on vety tai mahdollisesti suojattu hydroksi, R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, metyyli tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat metylee-nin tai R7 ja R3 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen.
Menetelmille, joilla saadaan näitä kortikosteroideja, on tunnusomaista uusien 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidien käyttö ja ne ovat myös osa tätä keksintöä. Välituotteet sisältävät 9a-hydroksyyliryhmän mieluimmin niin kauan kuin se on mahdollista, kunnes se poistetaan 9(ll)-dehydrataatiore-aktiolla.
Mainittujen pregnaanien, erityisesti kortikosteroidien, ja ja niiden valmistukseen käytettyjen välituotteiden valmistamiseksi erityisen käyttökelpoisia ovat seuraavat menetelmät: is 1 08436 1. Kun kaavan V mukainen 17-(formamido-hydroksimetyylimety-leeni)-9a-hydroksisteroidi hydrolysoidaan happamissa olosuhteissa julkaisun J.Chem.Soc. 1981, 775 mukaisesti, saadaan 9a,2l-dihydroksi-20-oksopregnaani, jonka kaavan on XXIV (kaavio H). Esimerkkejä happamista olosuhteista ovat vesipitoisen kloorivetyhapon, rikkihapon tai perkloorihapon seokset veteen sekoittuvan, orgaanisen liuottimen, kuten metano-lin tai tetrahydrofuraanin, kanssa.
Kun kaavan VI mukainen 17-[(l-6C)alkyylikarbonyylioksimetyy-liformamido-metyleeni]-9a-hydroksisteroidi saatetaan reagoimaan (l-6C)alkyylikarbonyylioksylointiaineen kanssa julkaisun J.Chem.Soc. 1981, 775 tai EP-A-0058097 mukaisesti, saadaan kaavan XXI mukainen 17,21-di(i-6C)alkyylikarbonyyliok-si-20-formyyli-iminopregnaani, joka yhä sisältää 9a-hydrok-syyliryhmän (kaavio H). Mieluimmin kaavan VI mukainen steroidi on 17-(asetoksimetyyliformamidometyleeni)-9a-hydrok-sisteroidi ja alkyylikarbonyylioksylointiaine on asetoksy-lointiaine, kuten lyijytetra-asetaatti tai jodibentseenidi-asetaatti, vielä mieluummin lyijytetra-asetaatti. Reaktio suoritetaaan mieluimmin vedettömässä, polaarisessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa.
Kun kaavan XXI mukainen 17,21-di(l-6C)alkyylikarbonyylioksi-20-formyyli-imino-9a-hydroksipregnaani hydrolysoidaan happa-, missä olosuhteissa julkaisun J.Chem.Soc. 1981, 775 tai EP-A- 0058097 mukaisesti, saadaan kaavan XXII mukainen 17,21-di-(l-6C)alkyylikarbonyylioksi-20-oksopregnaani, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio H).
Esimerkkejä happamista olosuhteista ovat vesipitoisen kloorivetyhapon, rikkihapon tai perkloorihapon seokset. Muita olosuhteita ovat vesipitoiset karboksyylihapot, kuten vesipitoinen etikkahappo. Mieluimmin 17,21-diasetoksi-20-formyy-li-imino-9a-hydroksipregnaani muutetaan 17,21-diasetoksi-9a-hydroksi-20-oksopregnaaniksi. Hydrolyysi on edullista suorittaa vesipitoisessa etikkahapossa.
20 1 08436
Mahdollisesti kaavan XXII mukainen 17,21-di(l-6C)alkyylikar-bonyylioksi-9a-hydroksi-20-oksopregnaani saippuoidaan käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, jolloin saadaan kaavan XXIII mukainen 9a,17a,21-trihydroksi-20-oksopregnaani. Mieluimmin kaavan XXII mukainen 9a-hydroksisteroidi käsitellään typpiatmosfäärissä emäksellä, kuten natriummetoksidilla tai kaliumhydroksidilla, jonka jälkeen käsitellään hapolla, kuten kloorivetyhapolla, rikkihapolla tai etikkahapolla.
2. Kun kaavan IX tai XII mukainen 17-[(1-6C)alkoksihydroksi-metyylimetyleeni]-9a-hydroksisteroidi saatetaan reagoimaan hapetusaineen kanssa julkaisun J.Org.Chem. 1982, 47, 2993 tai Synthesis 1984, 132 mukaisesti, saadaan kaavan XXIII mukainen 9a,17a,21-trihydroksi-20-oksopregnaani (kaavio I). Hapetus suoritetaan mieluimmin perhapolla, esimerkiksi meta-klooriperbentsoehapolla, perftaalihapolla, peretikkahapolla tai permuurahaishapolla. Vielä mieluummin käytetään meta-klooriperbentsoehappoa.
Kun kaavan IX tai XII mukainen 17-[(l-6C)alkoksihydroksime~ tyylimetyleeni]-9a-hydroksisteroidi hydrolysoidaan happamis-sa olosuhteissa julkaisun J.Org.Chem. 1982, AT_, 2993 tai Synthesis 1984, 132 mukaisesti, saadaan kaavan XXIV mukainen 9a,21-dihydroksi-20-oksopregnaani (kaavio I). Esimerkkejä happamista olosuhteista ovat vesipitoisen kloorivetyhapon, rikkihapon tai perklooorihapon seokset veteen sekoittuvan, orgaanisen liuottimen, kuten metanolin tai tetrahydrofuraa-nin, kanssa. Mieluimmin käytetään vesipitoista perkloorihap-poa ja metanolia.
3. Kun kaavan X mukainen 17-[(l-6C)alkoksi-(l-6C)alkyylikar-bonyylioksimetyylimetyleeni]-9a-hydroksisteroidi hapetetaan singlettihapella julkaisun Chem.Ber. 1980, 113, 1184 mukaisesti, saadaan kaavan XXV mukainen 20-(l-6C)alkoksi-2l- (1-6C)alkyylikarbonyylioksi-20-hydroksipregn-16-eeni, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio J). Menetelmät 2i 1 08436 singlettihapen tuottamiseksi ovat alalla hyvin tunnetut ja ne on kuvannut esimerkiksi Denny ja Nickon, Organic Reactions 1973/ 20, 133-136. Tämä viite käsittelee olefiinien herkistettyä fotohapetusta ja sisältää käyttökelpoiset reaktio-olosuhteet. Fotohapetus suoritetaan mieluimmin mety-leenikloridissa fotoherkistimen, kuten metyleenisinisen, läsnäollessa.
Kun kaavan XXV mukainen 20-(l-6C)alkoksi-21-(l-6C)alkyyli-karbonyylioksi-20-hydroperoksi-9a-hydroksipregn-16-eeni pelkistetään trifenyylifosfiinilla julkaisun Chem.Ber. 1980, 113, 1184 mukaisesti, saadaan kaavan XXVI mukainen 21-(l-6C)alkyylikarbonyylioksi-20-oksopregn-l6-eeni, joka yhä sisältää 9α-hydroksyyliryhmän (kaavio J).
4. Kun kaavan XIII mukainen 9a-hydroksi-l7-nitrometyleeni-steroidi saatetaan reagoimaan formaldehydin tai formaldehydiä synnyttävän aineen, kuten paraformaldehydin, kanssa emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa julkaisun Bull.Soc.Chim. France 1983, 11-61 tai EP-A-0192288 mukaise-ti, saadaan kaavan XXVII mukainen 9a,21-dihydroksi-20-nitro-pregn-16-eeni (kaavio K). Reaktio suoritetaan veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, metanolis-sa, etanolissa tai 2-propanolissa. Reaktio on edullista suorittaa 2-propanolissa vesipitoisella formaldehydiliuoksella * ja emäksenä trietyyliamiini.
Kaavan XXVII mukainen 9a,21-dihydroksi-20-nitropreg-16-eeni mahdollisesti esteröidään reaktiolla esim. anhydridin (R-CO)20 tai asyylikloridin R-COC1 (R = (l-6C)alkyyli) kanssa orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin tai dimetyyliamino-pyridiinin, läsnäollessa analogisesti julkaisun Bull. Soc. Chim. France, 1983, 11-61 tai EP-A-0192288 mukaisesti kaavan XXVIII mukaisen 21-(l-6C)alkyylikarbonyylioksi-20-nitro-pregn-16-eenin saamiseksi, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyli-ryhmän (kaavio K). Hydroksyyliryhmä on edullista asetyloida, 22 1 0 8 4 3 6 jolloin valittava reagenssi on etikkahappoanhydridi, emäksenä 4-dimetyyliaminopyridiini.
Kun kaavan XXVIII mukainen 21-(l-6C)alkyylikarbonyylioksi-9a-hydroksi-20-nitropregn-16-eeni käsitelläänn kromikloridin vesipitoisella liuoksella julkaisun J.Chem.Soc. (C) 1970, 1182 tai Bull.Soc.Chim.France 1983, II-6 mukaisesti, nitro-ryhmä muuttuu hydroksi-iminoryhmäksi ja saadaan kaavan XXIX mukainen 21-(1-6C)alkyylikarbonyylioksi-20-hydroksi-imino-pregn-16-eeni, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio K). Reaktion suorituslämpötilaksi voidaan valita huoneen lämpötila. Tässä lämpötilassa reaktioaika valitaan mieluimmin lyhyeksi, t.s. se on alle 5 minuuttia. Vielä mieluummin reaktioaika on 30-60 sekunttia.
Kun kaavan XXIX mukainen 21-(l-6C)alkyylikarbonyylioksi-9a-hydroksi-20-hydroksi-iminopregn-16-eeni käsitellään vesipitoisella titaanitrikloridilla julkaisun Bull.Soc.Chim.France 1983, II-6 tai EP-A-0192288 mukaan, saadaan kaavan XXVI mukainen 21-(1-6C)alkyylikarbonyylioksi-20-oksopregn-l6-eeni, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio K). Reaktio suoritetaan veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa. Reaktio suoritetaan mieluimmin titaanitrikloridin vesipitoisella liuoksella ammoniumasetaatin, etikkahapon ja asetonin seoksessa.
o « * 5. Kun kaavan XIV mukainen 9a-hydroksi-17-(metyylimetyleeni)-steroidi käsitellään nitrosyylikloridilla, jota seuraa käsittely trietyyliamiinin liuoksella tetrahydrofuraanin ja veden seoksessa julkaisun J.Chem.Soc. Perkin Trans. I 1985, 2191 mukaan, saadaan kaavan XXXI mukainen 20-hydroksi-imino-pregn-16-eeni, joka yhä sisältää 9ct-hydroksyyliryhmän (kaavio L).
Kun kaavan XXXI mukainen 9a-hydroksi-20-hydroksi-iminopregn-16-eeni käsitellään rautajauheella (l-6C)alkyylikarboksyyli- 23 1 08436 hapossa, kuten etikkahapossa tai propionihapossa, julkaisun J.Chem.Soc. Perkin Trans. I 1985, 2191 mukaan, saadaan kaavan XXXII mukainen 20-di(l-6C)alkyylikarbonyyliaminopregna-16,20-dieeni, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio L). Karboksyylihappona käytetään mieluimmin etikkahappoa, jolloin saadaan 20-diasetyyliamino-9a-hydroksipregna-l6,20-dieeni (XXXII, R on metyyli).
Kun kaavan XXXII mukainen 20-di-(1-6C)alkyylikarbonyyliami-no-9a-hydroksipregna-16,20-dieeni käsitellään alumiinioksidilla julkaisun J.Chem.Soc. Perkin Trans. I 1975, 1237 mukaisesti, saadaan kaavan XXXIII mukainen 20-(l-6C)alkyyli-karbonyyliaminopregna-16,20-dieeni, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio L). Reaktio suoritetaan yksinkertaisella adsorptiolla alumiinioksidipylväässä. 20-diasetyy-liyhdiste muutetaan mieluimmin 20-asetyyliamino-9a-hydroksi-pregna-16,20-dieeniksi (XXXIII, R on metyyli).
Kun kaavan XXXIII mukainen 20-(l-6C)alkyylikarbonyyliamino-9a-hydroksipregna-16,20-dieeni hydrolysoidaan happamissa olosuhteissa julkaisun Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 mukaan, saadaan kaavan XXXIV mukainen 20-okso-pregn-l6-eeni, joka yhä sisältää 9α-hydroksyyliryhmän (kaavio L). Esimerkkejä happamista olosuhteista ovat vesipitoisen kloo-rivetyhapon, rikkihapon tai perkloorihapon seokset veteen sekoittuvien, orgaanisten liuottimien, kuten metanolin tai tetrahydrofuraanin, kanssa. Muita olosuhteita ovat vesipitoiset hiilivetyhapot, kuten vesipitoinen etikkahappo.
6. Kun kaavan XV mukainen 17-(isosyanometyylimetyleeni)-9a-hydroksisteroidi hydrolysoidaan happamassa väliaineessa julkaisun Nouveau Journal de Chimie 1982, 295 mukaan, saadaan kaavan XXXV mukainen 9a-hydroksi-20-oksopregnaani (kaavio M). Hydrolyysi suoritetaan vesipitoisen kloorivetyhapon, rikkihapon tai perkloorihapon seoksessa veteen sekoittuvan, orgaanisen liuottimen, kuten metanolin tai tetrahydrofuraa- 24 1 08436 nin, kanssa. Mieluimmin reaktio suoritetaan vesipitoisen kloorivetyhapon ja tetrahydrofuraanin seoksessa.
Kun kaavan XVI mukainen 17-(formamidometyylimetyleeni)-9ct-hydroksisteroidi käsitellään epoksoivalla aineella, jonka jälkeen suoritetaan 17-formyylioksiryhmän hydrolyysi ja saippuointi julkaisun Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 tai GB-A-2079756 mukaan, saadaan kaavan XXXVI mukainen 9ct,17a-dihydroksi-20-oksopregnaani (kaavio M). Epoksointi suoritetaan mieluimmin perhapolla, esimerkiksi meta-kloori-perbentsoehapolla, perftaalihapolla tai peretikkahapolla. Happohydrolyysi suoritetaan vesipitoisella kloorivetyhapolla tai vesipitoisella etikkahapolla. Mieluimmin käytetään vesipitoista etikkahappoa. Saippuointi suoritetaan vesipitoisilla, epäorgaanisilla emäksillä, kuten kaliumbikarbonaatilla tai natriumhydroksidilla. Hydrolyysi ja saippuointi suoritetaan mieluimmin välituotteena muodostuvia 9a-hydroksisteroi-deja eristämättä. Lähtöaineena käytetty kaavan XVI mukainen 9a-hydroksisteroidi valmistetaan mieluimmin hydratoimalla kaavan XV mukainen 17-(isosyanometyylimetyleeni)-9a-hydrok-sisteroidi, esimerkiksi käsittelemällä muurahaishapolla, jonka jälkeen seuraa suoraan epoksointi, hydrolyysi ja saippuointi, kuten edellä kuvattiin.
Kun kaavan XVI mukainen 17-(formamido-metyylimetyleeni)-9a-hydroksisteroidi käsitellään epoksoivalla aineella, jota seuraa suoraan dehydrataatioreaktio julkaisun Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 tai GB-A-2086907 mukaan, saadaan kaavan XXXVII mukainen 17-spiro-5'-(4'-metyleeni-4'H-oksat-soli)steroidi, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän. Epoksointi suoritetaan mieluimmin perhapolla, esimerkiksi meta-: klooriperbentsoehapolla, perftaalihapolla, peretikkahapolla tai permuurahaishapolla. Vielä mieluummin se suoritetaan me-ta-perklooriperbentsoehapolla. Dehydrataatioreaktio kohdistuu välituotteen, joka on kaavan LX mukainen 17-spiro-5'-(2'-hydroksi-4'-metyyli-2 Ή-oksatsoli)fragmentti, muuttami- 25 1 0 8 4 3 6 seen l7-spiro-5'-(4'-metyleeni-4'H-oksatsoli)fragmentiksi (kaavio M). Tämä lopputulos saadaan poistamalla atseotroop-pisesti vettä siten, että ensin lisätään tolueeni, joka myöhemmin haihdutetaan pois.
Kun vedettömissä olosuhteissa kaavan XXXVII mukainen 9a-hydroksi-17-spiro-5 * — (4 *-metyleeni-4'H-oksatsoli)steroidi käsitellään halogenointiaineella, kuten klooraus-, bromaus-tai jodausaineella, mieluimmin bromausaineella, vielä mieluummin pyridiniumbromidiperbromidilla, jonka jälkeen suoritetaan hydrolyysi happamassa väliaineessa, kuten vesipitoisessa etikkahapossa, julkaisun Nouveau Journal de Chimie 1982, 6, 295 tai GB-A-2086907 (1982) mukaan, saadaan kaavan XXXVIII mukainen 21-halo-17a-formyylioksi-20-oksopregnaani, joka yhä sisältää 9a-hydroksyyliryhmän (kaavio M). Haloge-nointi on edullista suorittaa välituotteena saatavaa kaavan XXXVII mukaista 17-spiro-oksatsolia eristämättä. 17a-formyy-lioksiryhmän mahdollinen saippuointi suoritetaan käyttäen epäorgaanisia emäksiä, kuten kaliumbikarbonaattia tai nat-riumhydroksidia, kaavan XXXIX mukaisen 2l-halo-9a,l7a-dihyd-roksi-20-oksopregnaanin saamiseksi (kaavio M).
Yksi reaktioista, joka voi muodostaa osan menetelmästä kor-tikosteroidien valmistamiseksi, on tämän keksinnön mukaisten 9a-hydroksisteroidien dehydrataatio, joka johtaa vastaaviin 9(11)-dehydrosteroideihin. Reaktio voidaan suorittaa suoraan keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä tai jälkeenpäin suoritettavana vaiheena muissa synteeseissä, mieluimmin yhdessä jonkin toisen reaktiovaiheen kanssa.
Uudet 9a-hydroksisteroidit dehydrataan mahdollisesti alalla tunnetuilla menetelmillä, esim. julkaisun DE-A-2814747 mukaan käyttäen rikkihappokäsittelyä tai kuten kuvataan US-patentissa 4102907 9a-sulfinaattiesterin kautta. Julkaisun EP-A-0253415 tai EP-A-0294911 mukaan sopivia menetelmiä ovat piihappogeelin käyttö yhdessä p-tolueenisulfonihapon kanssa tai Lewis-happojen, kuten booritrifluoridin, käyttö.
26 1 08436
Kun dehydrataatioreaktio 9(ll)-dehydrosteroidiksi suoritetaan synteesin jonkin toisen vaiheen yhteydessä, tämä tapahtuu esim. C3-asemassa suojatun substituentin suojauksen poiston yhteydessä. Esimerkiksi käsittelemällä rikkihapolla 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidi, joka sisältää 3,3-etylee-nidioksisubstituentin, saadaan yhdellä vaiheella 3-okso-9(11)-dehydrosteroidi. 9(11)-dehydratut tuotteet ovat tavallisesti tunnettuja yhdisteitä, ollen sopivia farmakologisesti mielenkiintoisten substituenttien, esimerkiksi 11-hydrok-syyliryhmän ja/tai 9-halogeeniatomin, liittämiseen.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen 9a-hydroksiyhdisteiden 9(ll)-dehydrataatiota voidaan käyttää myös näiden yhdisteiden rakenteen määrittämiseksi vertaamalla saatujen 9(ll)-de-hydrosteroidien fysikaalisia arvoja identtisen rakenteen omaavien, tunnettujen yhdisteiden arvoihin.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikissa valmisteissa 9ct-hydroksyyliryhmän läsnäolo on varmistettu 13C-NMR:llä. NMR-spektrit rekisteröidään 360 MHz:llä protoni-NMR ja 90 MHz:llä 13C-NMR. NMR-arvot ilmoitetaan δ-yksiköissä (ppm) alaspäin TMSrstä, joka sisäinen standardi.
IR-arvot esitetään senttimetrin käänteisarvona (cm-1).
Kaikki prosentit ovat painosta ellei toisin mainita.
Esimerkki 1 3,3-etyleenidioksi-17-(nitrometyleeni)androst-5-en-9a-oli
Liuokseen, jossa oli 3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksi-androst- 5-en-17-oni (3,46 g) nitrometaanissa (75 ml) typpiatmosfää-rissä, lisättiin palautuslämpötilassa 1,2-diaminoetaania (0,1 ml). Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 24 27 1 0 8 4 3 6 tuntia, jonka jälkeen reaktio oli tapahtunut melkein täydellisesti, kuten TLC-mittaus osoitti. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälken reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti (piihappogeeli, metyleenikloridi/di-etyylieetteri, 1/1), saatiin otsikossa mainittu yhdiste. Saanto oli 3,50 g (90 %).
NMR (CDC13): 0,938 (S,3H), 1,187 (S,3H), 2,55 (m,lH), 3,06 (m,2H), 3,94 (m,4H), 5,40 (m,lH), 6,89 (tr,lH); IR (KBr): 3575 (OH), 1640 (C=C), 1510 (N02), 1345 (N02).
Esimerkki 2 3,3-etyleenidloksi-20-nitropreqna-5,16-dieenl-9a,21-dioli
Typpiatmosfäärissä formaliinia (2 ml, 40%:inen liuos vedessä) ja trietyyliamiinia (1 ml) lisättiin suspensioon, jota sekoitettiin ja jossa oli 3,3-etyleenidioksi-17-(nitromety-leeni)-androst-5-en-9a-oli (0,50 g) 2-propanolissa (10 ml). Sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen reaktion todettiin tapahtuneen täydellisesti, kuten TLC osoitti. Reaktioseos kaadettiin veden (200 ml) ja etikkaha-pon (3 ml) seokseen ja sekoitettiin 30 minuuttia. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 0,46 g otsikossa mainittua yhdistettä (85 %). NMR:n mukaan tuote oli kahden C20-diasteromeerin 4:l-seos, joka erotettiin kromatografisesti (piihappogeeli, tolueeni/asetoni, 3/1) ja analysoitiin.
Diasteromeeri I: NMR (CDCl3/DMSO-d6): 0,817 (s,3H), 1,183 (S,3H), 3,78 (dd,lH), 3,93 (m,4H), 4,31 (dd,lH), 5,15 ; (dd,lH), 5,38 (m,lH), 5,98 (m,lH); IR (KBr): 3537 (OH), 3410 (leveä, OH), 1555 (N02); 28 1 08436 diasteromeeri II: NMR (CDCI3): 0,877 (s,3H), 1,194 (s,3H), 3,76 (dd,lH), 3,94 (m,4H), 4,23 (dd,lH), 5,10 (dd,lH), 5,39 (m,lH), 5,95 (m,lH); IR (KBr): 3538 (OH), 3400 (OH), 2557 (N02.
Esimerkki 3 21-asetoksi-3,3-etyleenidloksi-20-nitropreqna-5,16-dien-9a-oli
Kirkkaan liuoksen saamiseksi etikkahappoanhydridiä (1,5 ml) lisättiin suspensioon, jota sekoitettiin ja jossa oli 3,3-etyleenidioksi-20-nitropregna-5,16-dieeni-9a,21-dioli (1,00 g diasteromeeria II, joka valmistettu esimerkin 2 mukaisesti) ja 4-dimetyyliaminopyridiini (100 mg) metyleenikloridis-sa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja suodatettiin piihappogeelipylvään läpi. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, saatiin valkoinen, kiinteä aine, joka kuivattiin alennetussa paineessa 50 °C:ssa. Saatiin 0,92 g (84 %) otsikossa mainittua yhdistettä .
NMR (CDCl3): 0,869 (s,3H), 1,195 (S,3H), 2,05 (S,3H), 3,93 (m,4H), 4,37 (dd,lH), 4,54 (dd,lH), 5,20 (dd,lH), 5,39 (m, 1H), 6,03 (m,1H); IR (KBr): 3533 (OH), 1750 (CO), 1576 (N02)·
Esimerkki 4
Edellisessä esimerkissä kuvattu menetelmä toistettiin muuten samoissa olosuhteissa paitsi, että lähtöaineena oli kahden C20-diastereomeerin seos. Toistetussa menetelmässä saatiin esimerkin 3 otsikossa mainittu yhdiste kahden C20-diastereo-meerin seoksena. Saanto oli 88 %.
29 108436
Esimerkki 5 21-asetoksi-9a-hydroksi-20-hydroksi-iminopreqna-4,16-dien- 3-oni
Valmistettiin kromi(II)kloridista (26,1 g), vedestä (121,8 ml), konsentroidusta kloorivetyhaposta (52,2 ml) ja sinkki-jauheesta (15,7 g) suodatettu, vesipitoinen liuos menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet J.R.Hanson ja T.D.Organ, J. Chem.Soc. (C) 1970, 1182, joka liuos lisättiin typpiatmos-fäärissä liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 21-aset-oksi-3,3-etyleenidioksi-20-nitropregna-5,16-dien-9a-oli (8,70 g kahden diastereomeerin seoksena) asetonissa (1,3 1). Sekoitettiin 45 sekunttia, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin vesipitoiseen natriumkloridiliuokseen. Muodostuneet kerrokset erotettiin, jonka jälkeen vesipitoinen kerros pestiin kaksi kertaa dietyylieetterillä (400 ml). Yhdistetyt, orgaaniset kerrokset pestiin kerran vesipitoisella natrium-klorldiliuoksella (450 ml), kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, saatiin otsikossa mainittu yhdiste. Saanto oli 5,34 g (70 %).
NMR (CDCI3): 0,979 (S,3H), 1,344 (S,3H), 2,07 (S,3H), 2,42 (s,1H), 4,98 (s,2H), 5,89 (s,lH), 6,13 (m,lH), 8,63 (leveä s,1H); IR (KBr): 3580 (OH), 1740 (CO), 1660 (CO).
Esimerkki 6 21-asetoksi-3,3-etyleenidioksi-20-hydroksi-lmlnopreqna-5,16-dien-9a-oll
Menetelmässä, joka suoritettiin kuten esimerkissä 5 on esitetty paitsi, että reaktioaika oli 30 sekunttia, eristettiin pieni määrä välituotteena saatavaa yhdistettä, joka oli 21-asetoksi-3,3-etyleenidioksi-20-hydroksi-iminopregna-5,16-dien-9a-oli, kromatografisesti (piihappogeeli, tolueeni/ asetoni, 3/1).
30 1 08436 NMR (CDCI3: 0,947 (S,3H), 1,200 (s,3H), 2,07 (S,3H), 3,94 (m,4H), 4,93 (d,lH), 4,99 (d,lH), 5,39 (m,lH), 6,09 (m,lH), 9,01 (leveä s, 1H); IR (KBr): 3360 (leveä, OH), 1745 (CO).
Esimerkki 7 21-asetoksi-9a-hydroksipreqna-4,16-dleeni-3,20-dioni
Titaanitrikloridin 15%:inen (paino/til.) vesipitoinen liuos (4,1 ml) lisättiin suspensioon, jota sekoitettiin ja jossa oli 21-asetoksi-9a-hydroksi-20-hydroksi-iminopregna-4,16-dien-3-oni (0,50 g), ammoniumasetaatti (1,5 g), etikkahappo (10 ml) ja asetoni (3,75 ml), typpiatmosfäärissä. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia, jonka jälkeen reaktiose-os kaadettiin veteen (30 ml) ja uutettiin kolme kertaa di-etyylieetterillä. Yhdistetyt, orgaaniset kerrokset pestiin kolme kertaa 1 N natriumhydroksidiliuoksella, jonka jälkeen pestiin vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin. Uute haihdutettiin alennetussa paineessa, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaahtona. Saanto oli 0,35 g (73 %). NMR (CDCl3): 0,972 (S,3H), 1,347 (s,3H), 2,17 (S,3H), 2,41 (S,1H), 4,88, 5,05 (2xd,2H), 5,88 (S,1H), 6,79 (m,lH); IR (KBr): 3500 (leveä, OH), 1745 (CO), 1660 (CO).
Esimerkki 8 21-hydroksipreqna-4,9(11),16-trieeni-3,20-dioni 21-asetoksi-9a-hydroksipregna-4,16-dieeni-3,20-dioni (0,23 g) lisättiin 70%:iseen (til./til.) vesipitoiseen rikkihappo-liuokseen (8 ml). Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 0,14 g otsikossa mainittua yhdistettä (saanto 72 %).
3i 1 08436 NMR (CDC13): 0,896 (s,3H), 1,352 (S,3H), 3,30 (tr,lH), 4,43 ja 4,53 (2xd,2H), 5,55 (d,lH), 5,74 (S,1H), 6,75 (tr,lH); IR (KBr): 3437 (OH), 1670 (CO), 1660 (CO), 1609 (C=C), 1589 (C-C).
Esimerkki 9
Etyyli-(20Z)-20-formamido-9a-hydroksi-3-oksopreqna-4,17(20)-dien-2l-oaatti
Etyyli-isosyanoasetaatti (1,64 g) kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (8 ml) lisättiin hitaasti niin, ettei lämpötila kohonnut yli 5 °C:teen, suspensioon, jota sekoitettiin ja jossa oli kalium-tert.-butoksidi (1,71 g) kuivassa tetrahydrofu-raanissa (60 ml). Liuos, jossa oli 3-metoksi-9a-hydroksi-androsta-3,5-dien-l7-oni (3,22 g) kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (15 ml), lisättiin tipoittain 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Suurin osa tetra-hydrofuraanista poistettiin alennetussa paineessa ja tuote otettiin talteen kylmään veteen, pH säädettiin 4 N vesipitoisella kloorivetyhapolla arvoon 0,8 ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja tuote kuivattiin tyhjössä. Saanto oli 3,55 g. NMR-spektri osoitti, että pääasiallisesti oli muodostunut otsikossa mainittua yhdistettä yhdessä pienien määrien kanssa etyyli-(20E)-formamido-9a-hydroksi-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oaattia ja tert.-butyyli-(20Z)-20-formamido-9a-hyd-roksi-3-oksopregna-4,17(20)-dien-2l-oaattia. Yhdisteet eristettiin kromatografisesti ja identifioitiin erikseen spekt-riarvoilla: t r 32 1 08436 etyyli-(20Z)-20-formamido-9a-hydroksi-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oaatti: NMR (CDC13): 0,969 ja 0,987 (2xs,3H), 1,26 ja 1,29 (2xtr,3H), 1.316 ja 1,322 (2xs,3H), 2,40 (s,lH), 4,19 (2xq,2H), 5,85 (s,1H), 7,03 ja 7,24 (d ja s,lH), 7,92 ja 8,20 (d ja s,lH); IR (KBr): 3400 (leveä, OH ja NH), 1650 (CO); etyyli-(20E)-20-formamido-9a-hydroksi-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oaatti: NMR (CDCI3): 1,101 (S,3H), 1,29 (tr,3H), 1,322 (S,3H), 2,39 (S,1H), 4,19 (2xq,2H), 5,83 (S,1H), 7,63 (S,1H), 8,09 (S,1H); IR (KBr): 3400 (leveä, OH ja NH), 1680 (CO); tert.-butyyli-(20Z)-20-formamido-9a-hydroksi-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oaatti: NMR (CDCI3): 0,979 ja 0,984 (2xs,3H), 1,321 ja 1,326 (2XS, 3H), 1,48 ja 1,49 (2xs,9H), 2,41 (S,1H), 5,88 (S,1H), 6,59 ja 6,71 (d ja s,1H), 7,94 ja 8,21 (d ja s,lH); IR (KBr): 3400 (leveä, OH ja NH), 1650 (CO); (20Z)-yhdisteiden NMR-spektreissä kaksoissignaalit aiheutuvat 20-formamidoryhmän kahdesta rotameerisesta muodosta.
Esimerkki 10
Etyyli-(20Z)-20-formamido-9a-hydroksi-3-metoksipregna-3,5,17(20)-trien-21-oaatti
Kalium-tert.-butoksidia (1,71 g) lisättiin kuivaan tetrahyd-rofuraaniin (60 ml) typpiatmosfäärissä. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin tipoittain liuos, jossa oli etyyli-isosyanoasetaatti (1,64 g) tetrahydrofuraanissa (10 ml), samalla lämpötila pidettiin alle 0 °C. Seuraavaksi liuos, jossa oli 9a-hydroksi-3-metoksiandrosta-3,5-dien-17-oni (3,21 g) tetrahydrofuraanissa (60 ml), lisättiin. Sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos kaadettiin 33 1 08 436 400 ml:aan kyllästettyä ammoniumklorldiliuosta ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt, orgaaniset kerrokset pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Raakatuote (3,20 g) puhdistettiin kromatografisesti (piihappogeeli, tolueeninin ja asetonin 4/1-seos, joka sisälsi 0,1 % trietyyliamiinia), saatiin 0,99 g otsikossa mainittua yhdistettä. NMR-spektri osoitti, että muodostui otsikossa mainitun yhdisteen Z-isomeeri 20-formamidoryhmän kahden rotameerisen muodon seoksena .
NMR (CDC13): 0,963 ja 0,965 (2xs,3H), 1,084 (s,3H), 1,26 (tr,3H), 3,56 (s,3H), 4,19 (m,2H), 5,16 (s,lH), 5,29 (m,lH), 6,58 ja 6,81 (d ja s, 1H), 7,94 ja 8,22 (d ja s,lH); IR (KBr): 3400 (leveä, OH ja NH), 1760 (CO).
Esimerkki 11 (20Z)-20-formamido-3-metoksipreqna-3,5,17(20)-trieeni-9a,21-dioli
Typpiatmosfäärissä natriumboorihydridi (0,53 g) ja litium-aluminiumhydridi (0,65 g) lisättiin liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli etyyli-(20Z)-20-formamido-9a-hydroksi- 3-metoksipregna-3,5,17(20)-trien-21-oaatti (4,85 g, valmistettu esimerkin 10 mukaisesti),.kuivassa tetrahydrofuraanissa > (100 ml) 0 eC:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 5 eC:ssa 2 tuntia, jonka jälkeen lisättiin vielä 0,54 g natriumboori-hydridiä ja 0,65 g litiumaluminiumhydridiä. Sekoittamista jatkettiin 5 eC:ssa 1,5 tuntia, jonka jälkeen lisättiin ti-poittain etanolia (50 ml) ylimääräisen pelkistysaineen hajottamiseksi. Lisättiin 60 ml vesipitoista natriumkalium-tartraattiliuosta, jonka jälkeen reaktioseos suodatettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös (3,02 g) puhdistettiin pylväskromatografisesti (toluee- 34 1 08436 nin ja asetonin 2/l-seos, joka sisälsi 0,1 % trietyyliamii-nia), saatiin 1,08 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDC13): 0,929 (S,3H), 1,092 (S,3H), 3,56 (S,3H), 4,13 (ABq,2H), 5,16 (S,1H), 5,29 (m,lH), 7,15 (S,1H), 8,11 (S,1H); IR (KBr) : 3400 (leveä, OH ja NH) 16.50 (CO).
Esimerkki 12 9a,21-dihydroksipreqn-4-eeni-3,20-dioni
Vesipitoinen 5 N kloorivetyhappo (1 ml) lisättiin liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli (20Z)-20-formamido-3-metoksi-pregna-3,5,17(20)-trieeni-9a,21-dioli (70 mg) metanolissa (4 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, jonka jälkeen se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuok-sella, kaksi kertaa vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
NMR (CDC13):.0,700 (S,3H), 1,315 (S,3H), 4,02 (m,2H), 5,88 (s ,1H); IR (KBr): 3400 (leveä, 2xOH), 1695 (CO), 1635 (CO).
Esimerkki 13
Etyyli-(20Z)-3,3-etyleenidioksi-20-formamido-9a-hydroksi-l6p-metyylipregna-5,17(20)-dien-21-oaatti
Typpiatmosfäärissä liuos, jossa oli etyyli-isosyanoasetaatti (1,70 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisättiin tipoittain 10 minuutin kuluessa liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli kalium-tert.-butoksidi (1,70 g) kuivassa tetra- ‘ hydrofuraanissa (20 ml) 5 ®C:ssa. Sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen liuos, jossa oli 3,3-etyleenidioksi-9a-hydrok-si-16β-metyyliandrost-5-en-17-oni (3,60 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml), lisättiin tipoittain 10 °C:ssa 5 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpö 35 1 0 8 4 3 6 tilassa 20 tuntia. Jotta reaktio tapahtuisi täydellisesti lisättiin tipoittain samat määrät etyyli-isosyanoasetaattia (10 ml:ssa tetrahydrofuraania) ja kalium-tert.-butoksidia (20 ml:ssa tetrahydrofuraani) ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin kaksi kertaa dietyylieetterillä. Yhdistetyt, orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 5,4 g vaahtoa. Puhdistamalla kromatografisesti (piihappogeeli, toluee-ni/ asetoni, 1/1) saatiin otsikossa mainittu yhdiste kahden rotameerin seoksena.
NMR (CDC13): 0,936 ja 0,946 (2XS,3H), 1,079 ja 1,143 (2xd, 3H), 1,155 (S,3H), 1,289 ja 1,299 (2xt,3H), 3,93 (m,4H), 4,21 (q,2H), 5,39 (t,lH), 6,61 ja 6,90 (d ja s,lH), 7,93 ja 8,17 (d ja s, 1H); IR (KBr): 3300 (leveä, OH, NH), 1710 (CO), 1692 (CO). Esimerkki 14 (20Z)-3,3-etyleenidioksi-20-formamido-168-metyyllpreqna-5,17(20)-dieeni-9a,21-dioli
Typpiatmosfäärissä litiumaluminiumhydridi (125 mg) lisättiin liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli etyyli-(20Z)-3,3-etyleenidioksi-20-formamido-9a-hydroksi-16p-metyylipregna-5,17(20)-dien-21-oaatti (0,50 g, valmistettu esimerkin 13 mukaisesti) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), huoneen lämpötilassa. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tuntia, jonka jälkeen TLC osoitti reaktion tapahtuneen täydellisesti. Lisättiin varovasti muutama tippa vettä reaktioseokseen, jota sekoitettiin, jonka jälkeen lisättiin enemmän vettä ja dietyylieetteriä. Heterogeeninen seos suodatettiin Dica-liten® läpi ja jäännös pestiin dietyylieetterillä. Suodoksen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä neutraali-pH-arvoon, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 0,20 g vaahtoa, joka puhdistettiin kromatografi- 36 1 08436 sesti (piihappogeeli, tolueeni/asetoni, 1/1), saatiin 0,12 g otsikossa mainittua yhdistettä kahden rotameerin seoksena. NMR (CDCl3): 0,884 ja 0,899 (2XS,3H), 1,146 (S,3H), 1,20 (d,3H), 3,94 (m,4H), 4,18 (m,2H), 5,36 (m,lH), 7,12 ja 7,31 (d ja s,1H), 8,12 ja 8,15 (d ja s,lH); IR (KBr): 3425 (leveä, NH, OH), 1683 (CO), 1661 (C=C).
Esimerkki 15 21-asetoksl-3,3-etyleenidioksi-20-formamido-163-metyyli-preqna-5,17(10)-dlen-9a-oli
Liuosta, jossa oli 3,3-etyleenidioksi-20-formamido-163-me-tyylipregna-5,17(20)-dieeni-9a,21-dioli (80 mg) pyridiinissä (0,25 ml) ja etikkahappoanhydridissä (0,12 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia, jonka jälkeen TLC osoitti muuttumisen olevan täydellinen. Reaktioseokseen lisättiin metyleenikloridia ja vettä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä neuraali-pH-arvoon, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 50 mg otsikossa mainittua yhdistettä 20-formamidoryhmän kahden rotameerimuodon seoksena.
NMR (CDC13): 0,910 ja 0,921 (2xs,3H), 1,120 (d,3H), 1,155 (s,3H), 2,04 ja 2,07 (2xs,3H), 3,93 (m,4H), 4,60 ja 4,68, 4,72 ja 4,88 (2x2d,2H), 5,38 (S,1H), 6,84 ja 6,94 (d ja s,1H), 8,06 ja 8,14 (d ja s,lH); IR (KBr): 3250 (leveä, OH), 1745 (CO), 1690 (CO), 1660 (C=C).
Esimerkki 16 9a,21-dihydroksi-163-metyylipreqn-4-eeni-3,20-dioni
Vesipitoista 5 N kloorivetyhappoa (1 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli (20Z)-3,3-etyleenidioksi-20-formamido-16p-metyylipregna-5,17(20)-dieeni-9a,21-dioli (100 mg, valmistettu esimerkin 15 mukaisesti) metanolissa (4 ml). Reaktio- 37 1 0 8 4 3 6 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa l tunti, jonka jälkeen TLC osoitti hydrolyysin tapahtuneen täydellisesti. Lisättiin metyleenikloridia (10 ml) ja vettä (10 ml) ja heterogeeninen seos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridin ja veden seokseen. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä neut-raali-pH-arvoon, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 20 mg otsikossa mainittua yhdistettä.
Kiteinen, kiinteä aine, joka muodostui yhdistettäessä vesipitoiset kerrokset, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin toiset 30 mg otsikossa mainittua yhdistettä. NMR (CDCI3): 0,732 (s,3H), 0,992 (d,3H), 1,316 (s,3H), 4,12 ja 4,21 (2xd,2H), 5,87 (s,1H); IR (KBr): 3460 (OH), 3400 (OH), 1703 (CO), 1646 (CO). Esimerkki 17
Etyyli- (20Z) ^O-formamido-gq-hydroksi-S-metoksi-ie-metyyli-pregna-S ,5,17(20)-trien-21-oaatti
Typpiatmosfäärissä liuos, jossa oli etyyli-isosyanoasetaatti (1,70 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisättiin tipoittain 15 minuutin kuluessa liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli kalium-tert.-butoksidi (1,70 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) 5 °C:ssa. Sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen liuos, jossa oli 9a-hydroksi-3-metoksi-16a-me-tyyliandrosta-3,5-dien-17-oni (1,70 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin tipoittain 5 °C:ssa 5 minuutin kuluessa. Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin kaksi kertaa dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 1,53 g vaaleankeltaista vaahtoa. Kromatografoimalla (piihappogeeli, tolueenin ja asetonin 3/1-seos, joka sisälsi 0,1 % trietyyliamiinia) 38 1 08436 saatiin 0,26 g otsikossa mainittua yhdistettä kahden rota-meerin seoksena. Stereokemiaa C16-asemassa ei ole varmistettu.
NMR (CDCl3): 0,950 ja 0,965 (2xs,3H), 1,091 (S,3H), 1,153 (d,3H), 1,29 ja 1,30 (2xt,3H), 3,57 (s,3H), 4,21 (m,2H), 5,17 (leveä s,lH), 5,29 (t,lH), 6,66 ja 6,93 (d ja s,lH), 7,91 ja 8,18 (d ja s,lH); IR (KBr): 3400 (leveä, NH ja OH), 1700 (CO), 1690 (CO). Esimerkki 18
Etyyli-(20E)-20-kloori-3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksipreqna-5,17(29)-dien-21-oaatti
Typpiatmosfäärissä suspensiota, jossa oli juuri aktivoitua sinkkipölyä (8,52 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (250 ml), sekoitettiin -10 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin dietyylialuminiumkloridia (60 ml 1 M liuosta heksaa-nissa). Sekoittamista jatkettiin 10 minuutin ajan, jonka jälkeen liuos, jossa oli etyylitriklooriasetaatti (11,48 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa samalla kun lämpötila pidettiin alle o °C. Seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan, jonka jälkeen liuos jossa oli 3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksiandrost-5-en-17-oni (10,73 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (200 ml), lisät-·;;; tiin tipoittain 135 minuutin kuluessa samalla kun lämpötila pidettiin alle -10 eC. Sekoittamista jatkettiin -10 °C:ssa 2 tunnin ajan.
Seuraavaksi vesipitoinen 1 N kloorivetyhappo (350 ml) ja di-etyylieetteri (200 ml) lisättiin. Heterogeeninen seos suoda-. t tettiin Dicaliten® läpi ja jäännös pestiin dietyylieetteril- lä. Suodos siirrettiin erotussuppiloon ja sen annettiin asettua. Orgaaninen kerros pestiin vedellä neutraali-pH-arvoon, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 14,63 g öljymäistä jäännöstä. Kromatogra- 39 1 08 436 foimalla (piihappogeeli, tolueeni/asetoni, 6/1) saatiin 3,97 g otsikossa mainittua yhdistettä yhtenä ainoana isomeerinä. NMR (CDC13): 1,033 (S,3H), 1,162 (s,3H), 1,323 (t,3H), 3,93 (m,4H), 4,24 (m,2H), 5,38 (m,lH); IR (KBr): 3570 (OH), 1712 (CO).
Esimerkki 19
Metyyli-(20Z)-3,3-etyleenldioksi-9a-hydroksi-20-metoksi-preqna-5,17(20)-dlen-21-oaattl
Liuokseen, jossa oli natrium (171 mg) vedettömässä metano-lissa (10 ml), lisättiin etyyli-(20E)-20-kloori-3,3-etylee-nidioksi-9a-hydroksipregna-5,17(20)-dien-21-oaattia (306 mg, valmistettu esimerkin 18 mukaisesti), jonka jälkeen reaktio-seosta keitettiin palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 21 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin metanolia (20 ml) ja vettä (10 ml), jonka jälkeen seos neutraloitiin vesipitoisella 5 N kloorivetyhapolla. Lisättiin edelleen vettä (30 ml) ja muodostui sakka. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 46 mg otsikossa mainittua yhdistettä yksittäisenä isomeerinä. NMR (CDCI3): 0,941 (s,3H), 1,177 (S,3H), 3,55 (S,3H), 3,77 (s,3H), 3,94 (m,4H), 5,39 (m,lH); IR (KBr): 3580 (OH), 1715 (CO).
Esimerkki 20 (20Z)-3,3-etyleenidioksi-20-metoksipreqna-5,17(20)-dieeni-9ct,21-dioll - Typpiatmosfäärissä di-isobutyylialuminiumhydridin 1 M liuos ta tolueenissa (0,1 ml) lisättiin liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli metyyli-(20Z)-3,3-etyleenidioksi-9a-hyd-roksi-20-metoksipregna-5,17(20)-dien-21-oaatti (112 mg, valmistettu kuten esimerkissä 19) kuivassa tolueenissa (8 ml) 40 1 08436 -20 eC:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin -20 °C:ssa 30 minuuttia. Jotta reaktio tapahtuisi täydellisesti, seokseen lisättiin sama määrä di-isobutyylialuminiumhydridiliuosta ja sekoittamista jatkettiin -20 °C:ssa 5 minuutin ajan. Seuraa-vaksi lisättiin vettä (2 ml) ja seosta sekoitettiin 0 eC:ssa 1 tunti. Heterogeeninen seos suodatettiin, jonka jälkeen suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 66 mg otsikossa mainittua yhdistettä valkoisena, kiinteänä aineena.
NMR /CDCI3): 0,896 (s,3H), 1,167 (S,3H), 3,52 (S,3H), 3,93 (m,4H), 4,08 ja 4,19 (2xd,lH), 5,38 (m,lH); IR (KBr): 3420 (leveä, 2xOH), 1665 (C=C).
Esimerkki 21 9a,21-dihydroksipreqn-4-eeni-3,20-dioni (20Z)-3,3-etyleenidioksi-20-metoksipregna-5,17(20)-dieeni-9a,21-dioli (22 mg) liuotettiin 3 ml:aan liuosta, joka valmistettiin lisäämällä 8 tippaa 70%:ista vesipitoista per-kloorihappoa metanolin (19 ml) ja veden (10 ml) seokseen. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen lisättiin muutama tippa vesipitoista natriumbikarbonaattiliu-osta. Sen jälkeen metanoli haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös uutettiin metyleenikloridilla (20 ml) ja * : vedellä (5 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroi tiin alennetussa paineessa, saatiin 13 mg otsikossa mainittua yhdistettä.
IR ja NMR olivat identtiset esimerkissä 12 saadun tuotteen spektrien kanssa.
41 1 08 43 6
Esimerkki 22
Etyyli-(20E)-20-kloori-3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksi-16p-metyylipreqna-5,17(20)-dien-21-oaatti Käyttäen esimerkin 18 menetelmää 3,3-etyleenidioksi-9a-hyd-roksi-163-metyyliandrost-5-en-i7-oni (3,60 g) saatettiin reagoimaan etyylitriklooriasetaatin (2,78 ml) kanssa sinkki-pölyn (2,83 g) ja dietyylialuminiumkloridin (20 ml, IM hek-saanissa) läsnäollessa. Kromatografoimalla (piihappogeeli, tolueeni/asetoni, 3/1) raakatuote (3,0 g) saatiin otsikossa mainittu yhdiste yksittäisenä isomeerinä.
NMR (CDC13: 0,902 (s,3H), 1,01 (d,3H), 1,155 (S,3H), 1,31 (t,3H), 3,93 (m,4H), 4,25 (q,2H), 5,37 (m,lH); IR (KBr): 3525 (leveä, OH), 1728 (CO).
Esimerkki 23
Metyyli-(20E)-3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksi-20-metoksi-preqna-5,17(20)-dien-21-oaatti
Typpiatmosfäärissä liuosta, jossa oli 3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksi-androst-5-en-17-oni (1,78 g) ja metyylimetoksi-diklooriasetaatti (1,73 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (3 ml), lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 30 minuutin • : kuluessa suspensioon, jota sekoitettiin ja jossa oli juuri aktivoitu sinkkipöly (1,85 g) ja dietyylialuminiumkloridi (11 ml, 1 M liuos heksaanissa) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) 10 *C:ssa. Muodostunutta suspensiota sekoitettiin 0 °C:ssa 20 minuuttia, jonka jälkeen huoneen lämpötilassa 1 tunti. Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen ja suodatettiin.
, . Kylmä suodos lisättiin tipoittain pyridiinin ja veden 4:1- seokseen (50 ml). Muodostunut seos uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt, orgaaniset kerrokset pestiin peräkkäin vedellä, vesipitoisella, laimealla etikkaha-polla, vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella ja ve- 42 1 08436 dellä. Metyleenikloridiuute kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Raakatuote (2,07 g) kromatografoitiin (piihappogeeli, tolueeni/asetoni, 3/1) otsikossa mainitun yhdisteen saamiseksi.
NMR (CDC13): 1,016 (S,3H), 1,175 (S,3H), 3,52 (S,3H), 3,78 (s,3H), 3,94 (m,4H), 5,39 (m,lH).
Esimerkki 24 3,3-etyleenidiokslpreqna-5,17(20)-dien-9a-oli
Seosta, jossa oli natriumhydridi (2,42 g) dimetyylisulfoksidissa (150 ml), kuumennettiin typpiatmosfäärissä 45 minuutin ajan samalla sekoittaen. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen lisättiin nopeasti liuos, jossa oli etyylitri-fenyylifosfoniumjodidia (42,3 g, valmistettiin julkaisun J. Org.Chem. 1966, 31.*· 24 mukaisesti) dimetyylisulfoksidissa (150 ml). Sekoitettiin 5 minuuttia, jonka jälkeen liuos, jossa oli 3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksiandrost-5-en-17-oni (7,0 g) dimetyylisulfoksidissa (150 ml), lisättiin tipoit-tain 10 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin 70 °C:ssa 10 minuutin ajan, jonka jälkeen huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sekoittamista jatkettiin 60 °C:ssa 8 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen. Uutettiin kolme kertaa dietyylieetterillä, jonka jälkeen yhdistetyt, orgaa-niset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös (9,81 g) puhdistettiin kromatografisesti (Al203; tolueenin ja asetonin 3/1-seos, joka sisälsi 0,1 % trietyyliamiinia), saatiin 2,29 g otsikossa mainittua yhdistettä Z- ja E-diastereoisomeerien 9:1-seoksena.
NMR (CDCI3): 0,743 ja 0,889 (2xs,3H), 1,166 (S,3H), 1,65 (d,3H), 3,93 (leveä s, 4H), 5,13 (m,lH, 5,39 (leveä s,lH).
43 1 08436
Esimerkki 25 3,20-dihydroksi-iminopreqna-4,16-dlen-9a-oli
Nitrosyylikloridia, joka valmistettiin natriumkloridista ja nitrosyylirikkihaposta, johdettiin metyleenikloridiin (7 ml) 0 °C:ssa kunnes oli muodostunut burgundiväri. Liuos lisättiin yhdellä kertaa 3,3-etyleenidioksipregna-5,17(20)-dien-9β-ο1ϋη (301 mg). Reaktioseosta sekoitettiin 3 minuuttia, jonka jälkeen liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen tetrahydrofuraanin (15 ml) ja veden (1,5 ml) seokseen. Trietyyliamiini (1,6 ml) lisättiin tipoittain, jonka jälkeen seosta keitettiin palautusjäähdyt-täen 2 tuntia. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen lisättiin metyleenikloridia (100 ml) ja seos pestiin kaksi kertaa 5%:isella vesipitoisella kaliumkarbonaattiliu-oksella, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Raakatuote (251 mg) kromatografoitiin (piihappo-geeli, tolueeni/asetoni, 3/1) ja saatiin otsikossa mainittu yhdiste syn- ja anti-20-oksiimien, jotka molemmat sisältävät 3-hydroksi-iminoryhmän syn-konfiguraatiossa, isomeerisena seoksena.
NMR (CDCl3): 0.956 (S,3H), 1,245 (S,3H), 1,97 (S,3H), 6,03 (leveä s, 1H), 6,44 (s,lH), 9,0 (leveä s,lH).
' Esimerkki 26 3,3-etyleenidioksi-163-metyylipreqna-5,17(20)-dien-9a-oli
Typpiatmosfäärissä etyylitrifenyylifosfoniumjodidi (4,2 g) lisättiin liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli kalium-tert.-butoksidi (1,12 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) huoneen lämpötilassa. Muodostunutta oranssia suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksi-16p-me-tyyliandrost-5-en-17-oni (1,0 g) kuivassa tetrahydrofuraa- 44 1 08 436 nissa. Reaktioseosta sekoitettiin 50 eC:ssa l tunti, jonka jälkeen keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Sekoitettiin edelleen yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 3,1 g kiinteää ainetta. Kromatografoimalla (piihappogeeli, heksaani/dietyylieetteri, 1/1, jonka jälkeen elutointi tolueenin ja asetonin 2/1-seok-sella) saatiin 0,50 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDC13): 0.900 (S,3H), 1,034 (d,3H), 1,167 (S,3H), 1,675 ja 1,679 (2xd,3H), 3,93 (m,4H), 5,13 (m,lH), 5,38 (m,lH); IR (KBr): 3575 (OH).
Esimerkki 27 20-isosyano-3,3-etyleenidioksipreqna-5,17(20)-dien-9a-oli
Typpiatmosfäärissä lisättiin kalium-tert.-butoksidia (2,80 g) liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 3,3-etyleeni-dioksi-9a-hydroksiandrost-5-en-17-oni (3,70 g) kuivassa tet-rahydrofuraanissa (75 ml) 0 °C:ssa. Sekoitettiin tässä läm-pötilssa 10 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin tipoittain 45 minuutin kuluessa liuos, jossa oli dietyyli-a-isosyanofos-fonaatti (8,09 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisäyksen aikana lämpötila pidettiin alle 3 °C. Reaktioseosta • sekoitettiin 3 °C:ssa 5 tuntia. Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 40 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiiin veden (300 ml) ja kyllästetyn natriumkloridiliu-oksen (225 ml) seokseen ja uutettiin kaksi kertaa dietyyli-eetterillä. Yhdistetyt, orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin (piihappogeeli, tolueeni/asetoni, 5/1), saatiin otsikossa mainittua yhdiste (2,86 g) kahden diaste-reomeerin seoksena.
45 108436 NMR (CDCl3): 0,896 ja 0,931 (2XS,3H), 1,170 (s,3H), 1,84 ja 1,95 (2xs,3H), 3,93 (m,4H), 5,38 (m,lH); IR (KBr): 3559, 3585 (OH), 2108 (NC).
Esimerkki 28 9a-hydroksipreqn-4-eeni-3,20-dioni
Liuosta, jossa oli 20-isosyano-3,3-etyleenidioksi-5,17(20)-dien-9a-oli (2,30 g) tetrahydrofuraanin (60 ml) ja vesipitoisen 2 N kloorivetyhapon (20 ml) seoksessa, keitettiin palautus j äähdyttäen 1 tunti. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen lisättiin vettä (25 ml) ja di-etyylieetteriä (100 ml). Seos neutraloitiin 1 N natriumhyd-roksidiliuoksella. Kerrokset erotettiin, jonka jälkeen vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa dietyylieetterillä (50 ml). Yhdistetyt, orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 2,02 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDCl3): 0,675 (s,3H), 1,322 (s,3H), 2,12 (s,3H), 5,85 (s,1H); IR (KBr): 3375 (OH), 1700 (CO), 1635 (CO).
Esimerkki 29 ' . Pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni
Liuosta, jossa oli 9a-hydroksipregn-4-eeni-3,20-dioni (218 mg) 70%:isessa (til./til.) vesipitoisessa rikkihapossa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, jonka jälkeen reaktioseos lisättiin tipoittain veden (5 ml) ja etyyliasetaatin (5 ml) seokseen, jota sekoitettiin. Orgaaninen kerros pestiin 5%:isella vesipitoisella kaliumkarbonaattiliuoksella, jonka jälkeen vedellä neutraali-pH-arvoon, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Raakatuote (149 mg), joka yhä sisälsi jonkin verran lähtöainetta, puh- 46 1 08436 distettiin kroinatografisesti (piihappogeeli, tolueeni/aseto-ni, 3/1), saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
NMR {CDCI3): 0,617 (s,3H), 1,338 (s,3H), 2,14 (s,3H), 5,53 (m,lH), 5,74 (s,lH); IR (KBr): 1705 (CO), 1678 (CO).
Esimerkki 30 20-isosyano-3-metoksipregna-3,5,17(20)-trien-9a-oli Käyttäen esimerkin 27 menetelmää 3,10 g 9a-hydroksi-3-metok-siandrosta-3,5-dien-17-onia ja 8,02 g dietyyli-a-isosyano-etyylifosfonaattia saatettiin reagoimaan 5 tunnin ajan, jolloin saatiin 2,39 g otsikossa mainittua yhdistettä kahden diastereomeerin seoksena. Kromatografointi tapahtui piihap-pogeelillä eluointiaineena tolueenin ja asetonin 9/1-seos, joka sisälsi 0,1 % trietyyliamiinia.
NMR (CDCI3): 0,915 ja 0,950 (2xs,3H), 1,097 ja 1,104 (2xs,3H), 1,848 ja 1,956 (2xs,3H), 3,57 (S,3H), 5,16 (S,1H), 5,29 (m,1H); IR (KBr): 3460 (leveä, OH), 2240 ja 2105 (NC), 1655 (C=C). Esimerkki 31 9a,17a-dihydroksipreqn-4-eeni-3,20-dioni
Typpiatmosfäärissä seos, jossa oli muurahaishappoa (70 mg) ja kuivaa metyleenikloridia (16 ml), lisättiin 15 minuutin kuluessa liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 20-iso-syano-3-metoksipregna-3,5,17(20),trien-9a-oli (186 mg) kuivassa metyleenikloridissa (4 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Seuraavaksi lisättiin meta-klooriperbentsoe-happo yhdessä annoksessa 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 20 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin dimetyylisulfi-dia (0,2 ml), etikkahappoa (16 ml) ja vettä (6 ml). Seosta kuumennettiin 60 °C:ssa 1,5 tuntia, jonka jälkeen lisättiin « 1 08436 tolueenia (15 ml) ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen etanoliin (15 ml) ja vesipitoiseen 0,5 N natriumhydroksidiin (8 ml) ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 15 minuuttia. Seuraavaksi seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla (20 ml). Yhdistetyt, orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 146 mg kiinteää ainetta. Kromatografoimalla (piihappogeeli, toluee-ni/asetoni, 2/1) saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
NMR (CDCl3): 0,743 (S,3H), 1,318 (s,3H), 2,27 (S,3H), 5,86 (s,1H); IR (KBr): 3485 (2xOH), 1700 (CO), 1665 (CO), 1614 (C=0). Esimerkki 32 21-bromi-17a-formyvlioksi-9a-hydroksipreqn-4-eeni-3,20-dioni
Typpiatmosfäärissä seos, jossa oli muurahaishappo (4 ml) ja etyyliasetaatti (20ml), lisättiin tipoittain liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 20-isosyano-3-metoksipregna-3,5,17(20)-trien-9a-oli (202 mg) etyyliasetaatissa (20 ml,) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sen jälkeen seos pestiin vesipitoisella 5%:isella kaliumkarbonaatilla, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännöstä enempää puhdistamatta se liuotettiin mety-• leenikloridiin (40 ml). Lisättiin meta-klooriperbentsoehap- poa (255 mg) 0 °C:ssa, jonka jälkeen liuosta sekoitettiin 25 minuuttia. Seuraavaksi lisättiin 16 tippaa dimetyylisulfidia ylimääräisen meta-klooriperbentsoehapon hajottamiseksi ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Lisättiin tolueenia (80 ml) ja seosta kuumennettiin kunnes 60 ml tolueenia oli tis-lautunut pois. Sen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin kuivaa pyridiiniä (2 ml) ja 10 minuutin kuluttua liuos, jossa oli pyridiniumbromidiperbromidi (240 mg) metyylenikloridissa (20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilasa 10 minuuttia, sen jälkeen lisättiin 48 1 08 436 etikkahappoa (12 ml) ja natrium-meta-bisulfiitin (100 mg) liuos vedessä (4 ml). Sekoitettiin noin 65 eC:ssa l tuntia, jonka jälkeen liuottimet haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen metyleenikloridin ja dietyylieetterin 2/1-seokseen (80 ml) ja pestiin peräkkäin vedellä, vesipitoisella 5%:i-sella natriumbikarbonaattiliuoksella ja vesipitoisella, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 136 mg kiinteää ainetta, joka puhdistettiin kromatografisesti (piihappogeeli, tolueeni/asetoni, 5/1), saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
NMR (CDC13): 0,758 (S,3H), 1,337 (s,3H), 2,42 (S,1H), 3,98 ja 4,07 (2xd,2H), 5,89 (S,1H), 8,09 (S,1H); IR (KBr): 3400 (OH), 1720 (CO), 1636 (CO).
Esimerkki 33
Etyyli-20-syano-3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksipreqna-5,17(20)-dien-2l-oaatti
Liuosta, jossa oli 3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksiandrost-5-en-17-oni (1,73 g), etyylisyanoasetaatti (5,32 ml) ja kali-umfluoridi (4,35 g) etanolissa (30 ml), sekoitettiin suljetussa astiassa 120 °C:ssa 66 tuntia. TLC:n mukaan suurin osa lähtöaineesta oli muuttunut. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, jonka jälkeen jäännös liuotettiin me-tyleenikloridiin (100 ml). Uute pestiin kolme kertaa vesipitoisella, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, jonka jälkeen kaksi kertaa vedellä. Metyleenikloridiuute kuivattiin, jonka jälkeen konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 2,46 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti (piihappogeeli, tolueeni/asetoni, 9/1). Saatiin 1,78 g otsikossa mainittua yhdistettä.
49 1 08436 NMR (CDC13): 1,028 (s,3H), 1,182 (s,3H), 1,32 (m,3H), 3,94 (m,4H), 4,24 (m,2H), 5,39 (m,lH); IR (KBr): 2200 (CN), 1725 (CO), 1675 (C=C), 1625 (C=C). Esimerkki 34
Etyyll-20-syano-3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksipreqn-5-en-21-oaattl
Natriumboorihydridiä (0,70 g) lisättiin pienissä annoksissa liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli etyyli-20-syano- 3,3-etyleenidioksi-9a-hydroksipregna-5,17(20)-dien-21-oaat-ti (1,76 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml). Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jonka jälkeen lisättiin litiumaluminiumhydridiä (0,12 g) 3 annoksessa ja sekoittamista jatkettiin 3 tunnin ajan. Lisättiin vesipitoista, kyllästettyä kaliumdivetyfosfaattia (15 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, jonka jälkeen pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, saatiin 0,82 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDCI3): 0,781 (S,3H), 1,164 (S,3H), 1,31 (m, 3H), 3,93 (m,4H), 4,22 (m,2H), 5,37 (m,lH); IR (KBr): 2220 (CN), 1750 (CO).
50 1 08436
KAAVIO A
H-C^° HN\ L·
HN O
? Il I
CH OCR HN
hn^c/H2°CR Vch2oh * ~ ^4 — OH, CH3 R = (1—6C)alkyyli or R3 + R4 = metyleeni 51 1 08436
KAAVIO B
°v0R
<y£^ —- o D'r, R,° cL ·
RO \ /u'-OR
\ .OH2Oh { c / 7X ' 13£
O
R'0 Il
\ ^CHjOCR
R ja Rr ovat samanlaiset tai erilaiset (1-6C)alkyyli X = halogeeni R3 = H, R4 = H, OH, CH3 or R3 + R4 = metyleeni 52 1 08 436
KAAVIO C
j TL
'f O
T II
RO-C
\ /OR C
Ö&.
1 ^ • HOCH2 , or R ja R' ovat samanlaiset tai erilaiset (1-6C)alkyyli R3 = H, R4 = H, OH, CH3 or R3 + R4 = metyleeni
KAAVIO D
108436
H
O V-no2 —- <ÖÖ<£ /π ΓτβΕ
KAAVIO E
CH, ' £*:—d^xs I HL J ~yjy R3 = H, R4 = H, OH, CH3 or R3 + R4 = metyleeni
KAAVIO F
108436 c \\ N ph o 3 φ —φ H'c^°
R3 = H, R4 = H, OH, CHo I
h HN CH
or R3 + r4 = metyleeni \3 w
R = (1-6C) alkyyli y D
Clyx
j XVL
O
KAAVIO G H
/C RO 1
O j-CEN
Ö& —- cgk f m. f m
KAAVIO H
108436
Hci'°
Hlil fH’OH
\v~-CH2OH c=o ÖM — / τ /Is2- H>o° HV^° o
? o 9 II
·, π I CH,OCR
-CHjOCR ΗΝλ /
/ κΚΓ H
- · R3 - H, R4 = H, OH, CH3 R - (l-6C)alkyyli v q or R3 * «4 = metyleeni
CH,OCR CH,OH
I I
c=o o c=o
VLJ.----OCR VJ^A--°H
( "dVR3 -<- / D/\R3 n!^/sr4 yiy «4
) xH7 ) TxjIL
R ja R- ovat samanlaiset tai erilaiset (1-6C)alkyyli 56 1 0 8 4 3 6
KAAVIO I
r'o
\ CH,OH
d-k / / ΊΚ
/ch2oh \ CH2OH
/ I \ | / c=o \ c=o f ^ \ / [ XX/// \ h°ch2 or' \ or H·.
<K>x
J xiL
R3 = H, R4 = H, OH, CH3 r' = (l-6C)alkyyli or R3 + R4 = metyleeni 57 108436
KAAVIO J
O
r'o il x ^-ch2ocr O n / Il ff
CHjOCR CHjOCR
I O—OH | 2 \ 9^0R' \ c=o /TSL· • J XXV/ R ja R1 ovat samanlaiset tai erilaiset (1-6C)alkyyli R3 = H, R4 = H, OH, CH3 or R3 + R4 = metyleeni
KAAVIO K
108436 ch2oh
n I
\^no2 hc-~no2 <^Χί-- <0^
Tm / s® o
II
ch2ocr *3 "H' R4 = H' OH, CH3 I HC^-N02
or r3 + r4 = metyleeni \ I
R = (1~6C) alkyyli f D \)—R4
O O
' H II
CH2OCR ch,ocr
I I
C=0 f C=N«~OH
/ d\-r4 - / d\-r4 • xxw. /
KAAVIO L
59 108436
Chh CH3 n—OH
•yti^--<Jt°VR4
/ Ύ1Κ J £XXL
o R3 - H, R4 = H, OH, CH3 Q p ΟΓ R3 + R4 = metyleeni H2C^ N\r_ ν'- / v-' R.
, C II
R ~ (1-6C) alkyyli Q
C^R4
/ xxx II
9H3 u . H
c=o ’ VNyR
. ° 1 *** h*cm
KAAVIO M
60 108436 \\ ?H3
NvCr^CH3 . C=0 —- y£k / ΊΖ ' CH, c=o
H-X° V U-OH
i /[dY*3 hnwch3 Si^TR4 . J xxx-ML / sl^\ ,HiCyV°hh / \/R3 ( D X 3 yHv\/R3 \
X I D XR
J^EUL 'V'Nv\^ j atkuu R3 = H, R4 = H, OH, CH3 or R3 + r4 = metyleeni KAAVIO M jatkoa 108436 61 ch2x I o
V Jl----OCH
( D X
j xxx w//
CH2X
c=o
\ L—OH
/r3 c d y yk/ R 4 / xxx/x R3 = H' r4 = K, OH, CH3 °r R3 + r4 = metyleeni X = halogeeni 108436 62
Kemialliset kaavat r2 s , R |
ί?«:T
*r VV3
OH
S!'^Y^Y^'S‘ 1 % 1ζ|0
O O
^.0 H^C^°
V
HN P
V^-C-OR y-^-CHjOH
<^4
/ T£ / H
63 108436
Kemialliset kaavat
Hv /0 o
i il n /OR
I CH2OCR
HNX / \ y M: M: / έγ /m.
o
Rh M R'O
\ /c-"or' ^ch2oh
Ms 'm. ^ ° /° R'O II RO—c \c^CH2OCR \ _/OR' £$<:: 64 1 0 8 4 3 6
Kemialliset kaavat hoch2 v \/0 R' Xc^N02 ÖzX && ! x//_ ul c CHo \\ \ H N nu, V^CH3 Μ<ϊ ΖΙΪ.
~ o H'C*° t HN CH R°^ \ r_
V^CH3 \ c—C=N
'M mL
65 108436
Kemialliset kaavat <j53> <05^ / mu. ' m.
HV*° I o CHRcRc I, n i V /ch*°cr \ <r° xc o
r7 LA-Ö-OCR
dVr3 /TdV3 (yXZ/ R* 5x o ch2ocr ch2oh
ujfc0?R AA
cfck AA
/ TjJL *Mll 66 1 08436
Kemialliset kaavat o
II
CH,OH CH,OCR
I I^O—OH
\ 9=0 Y J<0R‘ I / -χχ/
O
ch2ocr ch2oh HC~-N02 / xaa O o
Il II
CH,OCR CH,OCR
I 2 - I
HC^-N02 C—N~^OH
/ XX VW / xx/x 67 1 08436
Kemialliset kaavat o il ch2ocr
I CH3 N~^OH
c=o yt^-R4 Ö^~R^ 1 x-« / m o
H_ H
HC nCC H*C*/NWR
2 / ^C—R XC n & / XXX// X&Utt- CH3 pl, ' XX xt/ 68 1 08436
Kemialliset kaavat ?H3 /n^h
\ c=o H\2C==( J
\ Jr-OH UiAf / dVR3 / d V3 \A\ZXR4 f MXVI I Ύν/ϊί
CHoX CH2X
1 ° c-o
\ ?=° 11 \ I OH
\i1_---och 7Ac°r <AXl cföc / XXXI///7 ' XXX/2^.
H3CYNyc°HH
f D X J
/ s

Claims (10)

108436
1. HN 9
20. H V-C-OR 25 Ην>° o Ηγ° 30 9 ^ n i hL /h’ocr h\ . c~^ch2oh
35. Jfl- / % R3 = H, R4 = H, OH, CH3 R = a-6C)alkyyli tai R3 + R4 = metyleeni 72 1 08436 5
1. D-renkaan sisältävä 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidi, tunnettu kaavasta I 10 "s 4 ÖH ΜΛ1 **8 *10 15 jossa Ri on vety, halogeeni, syano, isosyano, formamido, (1-6C)alkoksi, R2 on nitro, metyyli, (1-6C)alkoksikarbonyyli, hydroksime-tyyli, (1-6C)alkyylikarbonyylioksimetyyli, 20-hiiliatomi on joko Z- tai E-konfiguraatiossa,
20 R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, metyyli tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat metyleenin, Rs on vety, alkyyli tai yhdessä Rg:n kanssa kaksoissidos, Rg on vety, alkyyli tai R5:n kanssa kaksoissidos,
25 R7 on vety, hydroksi, okso, (1-4C) alkoksi, (1-6C)alkyy!i-karbonyylioksi, alkoksialkoksi, tetrahydropyranyylioksi, jossa jokainen alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, 3, 3-alkyleenidioksi, 3,3-alkyleeniditio, 3,3-alkyleeniok-sitio, jolloin alkyleeniryhmä sisältää edullisesti 2 tai 30 3 hiiliatomia, tai R7 on R8:n kanssa kaksoissidos, Re on vety tai R7:n tai R9:n kanssa kaksoissidos, Rg on vety tai Rein tai Rio in kanssa kaksoissidos, Rio on vety, halogeeni tai alkyyli tai R9:n tai Ruin kanssa kaksoissidos,
35 Rh on vety tai alkyyli tai Rioin kanssa kaksoissidos, R12 on vety tai R^in kanssa kaksoissidos, 70 1 08436 Ri3 on vety tai Ri2:n kanssa kaksoissidos.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 9a-hydroksi-17-metylee-nisteroidi, tunnettu siitä, että se on valittu seuraavien 5 yhdisteiden joukosta: (1-6C) alkyyli-20-formamido-9oi-hydroksi-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oaatti 10 20-formamido-9a,21-dihydroksipregna-4,17(20)-dien-3-oni (1-6C) alkyyli-20-kloori-9ot-hydroksi-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oaatti 15 (1-6C)alkyyli-20-(1-6C)alkoksi-9a-hydroksi-3-oksopregna- 4,17(20)-dien-21-oaatti 20- (1-6C)alkoksi-9a,21-dihydroksipregna-4,17(20)-dien-3-oni 20 21- (1-6C)alkyylikarbonyylioksi-20-(1-6C)alkoksi-9a-hyd-roksipregna-4,17(20)-dien-3-oni 9a-hydroksi-17-nitrometyleeniandrost-4-en-3-oni 25 • I 9a-hydroksipregna-4,17(20)-dien-3-oni 9a-hydroksi-20-isosyanopregna-4,17(20)-dien-3-oni 30 20-formamido-9oi-hydroksipregna-4,17 (20) -dien-3-oni « ,· (1-6C)alkyyli-20-syano-9oc-hydroksi-3-oksopregna-4,17(20)-dien-21-oaatti 35 joissa yhdisteissä funktio C3-asemassa voi olla sopivasti suojattuna ja C16-asema voi olla substituoitu metyyli-, 71 1 08436 metyleeni- tai hydroksyyliryhmällä.
3. Förfarande för framställning av 9o£-hydroxi-17-mety-5 lensteroider, vilka definierats i patentkravet 1 och i vilka Ri är formamido och R2 är (1-6C)alkoxikarbonyl, hyd-roximetyl eller (1-6C)alkylkarbonyloximetyl, kännetecknat därav, att en 9a-hydroxi-17-oxosteroid med formeln III, vars ringar A, B och C är som definierats i patentkravet 10 1, omsätts med (1-6) alkyl-isocyanoacetat för att frairts- tälla en förening med formeln IV, väri R är en (1-6C)-alkyl, varefter nämnda estergrupp, om sa önskas, reduceras, för att framställa en motsvarande förening med formeln V och till slut esterifieras, varvid man erhäller en 15 motsvarande förening med formeln VI. SCHEMA A H-c*°
20 HN 9 O VC“OR ; „ >Υ° ο Ηγ°
30. CH,OCR HNV Υη,οη r3 = h* r4 = H» 0H» CS3 R = (1-6C)alkyl eller R3 + R4 = metylen 35 si 108436
3. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen 9a-hydroksi-17-metyleenistercidien valmistamiseksi, joissa Ri 5 on formamido ja R2 on (1-6C)alkoksikarbonyyli, hydroksi-metyyli tai (1-6C)alkyylikarbonyylioksimetyyli, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen 9a-hydroksi-17-oksoste-roidi, jonka renkaat A, B ja C ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn mukaiset, saatetaan reagoimaan (l-6)alkyy-10 li-isosyanoasetaatin kanssa kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on (1-6C)-alkyyli, jonka jälkeen mainittu esteriryhmä haluttaessa pelkistetään kaavan V mukaisen vastaavan yhdisteen valmistamiseksi ja lopuksi esteröidään, jolloin saadaan vastaava kaavan VI mukainen 15 yhdiste. KAAVIO A H-c^°
4. Förfarande för framställning av 9cc-hydroxi-17-mety-lensteroider vilka definierats i patentkravet 1 och i vilka Ri är halogen eller en (l-6C)alkoxi och R2 är en (1-6C)alkoxikarbonyl, hydroximetyl eller en (1-6C)alkyl-5 karbonyloximetyl, kännetecknat därav, att en 9oe-hydroxi-17-oxosteroid med formeln III/ vars ringar A, B och C är som definierats i patentkravet 1, omsätts med trihalo-ättiksyrans (1-6C)alkylester och zink, varvid man erhäl-ler en förening med formeln VII, väri C20 är i E-konfigu-10 ration och R är en (1-6C)alkyl, och därefter genom en reaktion med en (1-6C)alkoxid erhälls en motsvarande förening med formeln VIII, väri C20 är i Z-konfiguration och R' är en (1-6C)-alkyl, varefter (1-6C)alkoxi-karbo-nylgruppen eventuellt reduceras för att framställa en 15 motsvarande förening med formeln IX, väri C20 är i Z-konfiguration, varefter esterifieras, om sä önskas, varvid man erhäller en motsvarande förening med formeln X, väri C20 är i Z-konfiguration och R och R' är en lik eller olik (1-6C)alkyl. 20 25 30 35 82 1 0 8 4 3 6 SCHEMA B V» / 2Γ / Έί
4. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidien valmistamiseksi, joissa Ri on halogeeni tai (1-6C)alkoksi ja R2 on (1-6C)alkoksikar-10 bonyyli, hydroksimetyyli tai (1-6C)alkyylikarbonyylioksi-metyyli, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen 9a-hydroksi-17-oksosteroidi, jonka renkaat A, B ja C ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn mukaiset, saatetaan reagoimaan trihaloetikkahapon (1-6C)alkyyliesterin ja 15 sinkin kanssa, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa C20 on E-konfiguraatiossa ja R on (l-6C)alkyy-li, ja sen jälkeen reaktiolla (1-6C)alkoksidin kanssa saadaan vastaava kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa C20 on Z-konfiguraatiossa ja R* on (1-6C)-alkyyli, jonka 20 jälkeen mahdollisesti (1-6C)alkoksi-karbonyyliryhmä pelkistetään vastaavan, kaavan IX mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa C20 on Z-konfiguraatiossa, jonka jälkeen haluttaessa esteröidään, jolloin saadaan vastaava, kaavan X mukainen yhdiste, jossa C20 on Z-konfiguraatiossa ja R .. 25 ja R' ovat samanlainen tai erilainen 1-6C) alkyyli. 30 35 73 1 08436 KAAVIO B o^/OR c
5 RO"C\ O c-cen 0<s —- J tU- / xvn 10
10. Jonkin patenttivaatimuksista 3-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmää seuraa 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidien dehydrataatiovaihe vastaaviksi 9(11)— 15 dehydrosteroideiksi.
11. Patenttivaatimuksessa 1 tai 2 määritellyn 9a-hydrok-si-17-metyleenisteroidin käyttö pregnaanien valmistamiseksi, joiden renkaat A, B ja C ovat patenttivaatimukses- 20 sa 1 määritellyn mukaiset ja joille on tunnusomaista kaavan XX chr5r6 : “ M 30 mukainen D-rengas, jossa Rs on vety, halogeeni, mahdollisesti substituoitu bentsoaatti, hydroksi, mahdollisesti halogenoitu (1-6C)alkyylikarbonyylioksi, Rö on vety tai halogeeni, R7 on vety tai mahdollisesti suojattu hydroksi, R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, metyyli tai R3 ja R4 yh-35 dessä muodostavat metyleenin tai R7 ja R3 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen. 108436 1. 9a-hydroxi-17-metylensteroid innehällande en D-ring, kannetecknad av formeIn I 5 R2 »y vR’ 1 *12 JL // E Ί DA io R4 j OH MX'- ο no 15 väri Ri är väte, halogen, cyano, isocyano, formamido, (1-6C)alkoxi, R2 ar nitro, metyl, (1-6C)alkoxikarbonyl, hydroximetyl, (1-6C)alkylkarbonyloximetyl, den 20-kolatomen är antingen i Z- eller i E-20 konfiguration, R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, metyl eller R3 och R4 tillsammans bildar metylen, Rs är väte, alkyl eller tillsammans med R6 en dubbelbind-* 25 ning, R6 är väte, alkyl eller med Rs en dubbelbindning, R7 är väte, hydroxi, oxo, (1-4C)alkoxi, (1-6C)alkylkar-bonyloxi, alkoxialkoxi, tetrahydropyranyloxi, i vilken varje alkylgrupp innehäller 1-4 kolatomer, 3,3-alkylen-30 dioxi, 3,3-alkylenditio, 3,3-alkylenoxitio, varvid alky-lengruppen företrädesvis innehäller 2 eller 3 kolatomer, eller R7 är med Rs en dubbelbindning, Rs är väte eller med R7 eller R9 en dubbelbindning, R9 är väte eller med R8 eller R10 en dubbelbindning,
35 Rio är väte, halogen eller alkyl eller med R9 eller Rn en dubbelbindning, 79 1 08436 Ru är väte eller alkyl eller med Rio en dubbelbindning, R12 är väte eller med R13 en dubbelbindning, Ri3 är väte eller med R12 en dubbelbindning. 5 2. 9a-hydroxi-17-metylensteroid enligt patentkravet 1, kännetecknad därav, att den är vald bland följande fö-reningar: (1-6C)alkyl-20-formamido-9a-hydroxi-3-oxopregna-10 4,17(20)-dien-21-oat 20- formamido-9a,21-dihydroxipregna-4,17(20)-dien-3-on (1-6C)alkyl-20-klor-9a-hydroxi-3-oxopregna-4,17(20)-15 dien-21-oat (1-6C)alkyl-20-(1-6C)alkoxi-9a-hydroxi-3-oxopregna-4,17(20)-dien-21-oat 20 20-(1-6C)alkoxi-9a,21-dihydroxipregna-4,17(20)-dien-3-on 21- (1-6C)alkylkarbonyloxi-20-(1-6C)alkoxi-9a-hydroxipreg“ na-4,17(20)-dien-3-on 25 9a-hydroxi-17-nitrometylenandrost-4-en-3-on 9cx-hydroxipregna-4,17 (20) -dien-3-on 9a-hydroxi-20-isocyanopregna-4,17(20)-dien-3-on 30 ,·>·. 20-formamido-9a-hydroxipregna-4,17 (20)-dien-3-on (1-6C)alkyl-20-cyano-9a-hydroxi-3-oxopregna-4,17(20)-dien-21-oat 35 i vilka föreningar funktionen i C3-positionen kan vara so 108436 lämpligt skyddad och C16-positionen kan vara substituerad med en metyl-, metylen- eller hydroxylgrupp.
5. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen 9oc- hydroksi-17-metyleenisteroidien valmistamiseksi, joissa Ri on (1-6C)alkoksi ja R2 on (1-6C)alkoksikarbonyyli, hydrok-simetyyli tai (1-6C)alkyylikarbonyylioksimetyyli, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen 9oc-hydroksi-17-okso-35 steroidi, jonka renkaat A, B ja C ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn mukaiset, saatetaan reagoimaan 74 1 08436 (1-6C)alkyyli-(1-6C)alkoksidihaloasetaatin ja sinkin kanssa kaavan XI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa C20 on E-konfiguraatiossa ja R ja R' ovat samanlainen tai erilainen (1-6C)alkyyli, jonka jälkeen haluttaes-5 sa pelkistämällä (1-6C)alkoksikarbonyyliryhmä saadaan vastaava, kaavan XII mukainen yhdiste, jossa C20 on E-konfiguraatiossa ja R' on (1-6C)alkyyli, ja lopuksi es-teröidään, jolloin saadaan vastaava esteriyhdiste, jossa C20 on E-konfiguraatiossa. 10 KAAVIO C 20 rL° V0Rl && . 25 J xl HOCxHVoR' c
30. J( / ^ \/R3 R ja R' ovat samanlaiset tai erilaiset (1-6C)alkyyli r3 = h» R4 = H, OH, CH3 tai r3 + R4 = metyleeni 35 75 1 08436
5. NC^X ! tsl /m 10 o R'o R0\ /c^or' sc/Ch2oh y - / 7£ ‘ TUL O RO II
20. N^CHpCR R ja R* ovat samanlaiset tai erilaiset'(1-6C)alkyyli 25 X * halogeeni R3 = H, R4 = H, OH, CH3 tai R3 + R4 “ metyleeni
6. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidien valmistamiseksi/ joissa Ri on vety ja R2 nitro/ tunnettu siitä/ että kaavan III mukainen 9a-hydroksi-17-oksosteroidi/ jonka renkaat A/ B ja 5. ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn mukaiset, saatetaan reagoimaan nitrometaanin kanssa kaavan XIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. KAAVIO D 10 H O VN0* „
7. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidien valmistamiseksi, joissa Ri 20 on vety ja R2 on metyyli, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen 9a-hydroksi-17-oksosteroidi, jossa renkaat A, B ja C ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn mukaiset, saatetaan reagoimaan etylideeni-Wittig-reagenssin kanssa kaavan XIV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. 25 KAAVIO E ca, o V-H i te /mv 35 r3 = H, R4 = H, OH, CH3 tai R3 + R4 * metyleeni 76 1 08436
8. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidien valmistamiseksi, joissa Rl on isosyano tai formamido ja R2 on metyyli, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen 9a-hydroksi-17-oksosteroidi, 5 jossa renkaat A, B ja C ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn mukaiset, saatetaan reagoimaan a-isosyanoetyyli-fosfonihapon (1-6C)dialkyyliesterin kanssa kaavan XV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka jälkeen haluttaessa hydrataan isosyanoryhmä, jolloin saadaan vastaava 10 kaavan XVI mukainen yhdiste. KAAVIO F \\ 15. pH 20 H'c^° R3 = h, R4 = H, OH, CH3 I ,, HN ph tai R3 + R4 = metyleeni 25 « U-SC) alkyyli /---''"N. O j w.
9. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen 9a- hydroksi-17-metyleenisteroidien valmistamiseksi, joissa Ri on syano ja R2 on (1-6C)alkoksikarbonyyli, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen 9a-hydroksi-17-oksosteroidi, jossa renkaat A, B ja C ovat patenttivaatimuksessa 1 mää-35 ritellyn mukaiset, saatetaan reagoimaan (1-6C)alkyylisya-noasetaatin kanssa kaavan XVII mukaisen yhdisteen valmis- 108436 tamiseksi. KAAVIO G jj*
10 O ^ 1 h I RO r1 2 3 , R O \ /-'--OR \ ^CH7OH c „ dis-— / 7%- 7 ia£ o R'O II V^CH20CR ^ R och R' är lika eller olika (1-6C)alkyl ,. 25 X = halogen . . R3 = H, R4 = H, OH, CH3 eller R3 + S4 ·» metylen Förfarande för framställning av 9a-hydroxi-17-mety-30 lensteroider vilka definierats i patentkravet 1 och i 2 vilka Ri är en (l-6C)alkoxi och R2 är en (1-6C)alkoxikar-bonyl, hydroximetyl eller en (1-6C)alkylkarbonyloximetyl, kännetecknat därav, att en 9a-hydroxi-17-oxosteroid med 3 formeln III, vars ringar A, B och C är som definierats i 35 patentkravet 1, omsätts med en (1-6C)alkyl-(1-6C)alkoxi-dihaloacetat och zink för att framställa en förening med 83 1 0 8 4 3 6 formeln XI, väri C20 är i E-konfiguration och R och R' är en lik eller olik (1-6C)alkyl, varefter, om sa önskas, genom att reducera (1-6C)alkoxikarbonylgruppen erhälls en motsvarande förening med formeln XII, väri C20 är i E-5 konfiguration och R’ är en (1-6C)alkyl, och till slut esterifieras, varvid man erhäller en motsvarande ester-förening, väri C20 är i E-konfiguration. SCHEMA C 10
FI904877A 1988-04-08 1990-10-03 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidit, menetelmõ niiden valmistamiseksi ja niiden kõytt÷ kortikosteroidien valmistamiseksi FI108436B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP88200675 1988-04-08
EP88200675 1988-04-08
PCT/NL1989/000020 WO1989009781A1 (en) 1988-04-08 1989-04-07 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, their preparation and utilization
NL8900020 1989-04-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI904877A0 FI904877A0 (fi) 1990-10-03
FI108436B true FI108436B (fi) 2002-01-31

Family

ID=8199778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904877A FI108436B (fi) 1988-04-08 1990-10-03 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidit, menetelmõ niiden valmistamiseksi ja niiden kõytt÷ kortikosteroidien valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5194602A (fi)
EP (1) EP0336521B1 (fi)
JP (1) JP2812397B2 (fi)
KR (1) KR0138777B1 (fi)
CN (2) CN1187365C (fi)
AU (1) AU618350B2 (fi)
CA (1) CA1332409C (fi)
DE (1) DE68901104D1 (fi)
DK (1) DK175401B1 (fi)
ES (1) ES2033516T3 (fi)
FI (1) FI108436B (fi)
GR (1) GR3004539T3 (fi)
HU (1) HU208437B (fi)
IE (1) IE62277B1 (fi)
IL (1) IL89880A (fi)
NO (1) NO300894B1 (fi)
PT (1) PT90227B (fi)
WO (1) WO1989009781A1 (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY105302A (en) * 1989-11-27 1994-09-30 Schering Corp Process for dehydrating corticosteroid intermediates.
FR2677029B1 (fr) * 1991-05-23 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides de l'andostra-4,9(11),16-trien-3-one.
FR2677028B1 (fr) * 1991-05-23 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-one.
FR2676740B1 (fr) * 1991-05-23 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires.
FR2681069B1 (fr) * 1991-09-06 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires.
FR2683530B1 (fr) * 1991-11-08 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires.
WO1993015103A2 (en) * 1992-01-28 1993-08-05 Schering Corporation Novel steroid intermediates and processes for their preparation
CN1061984C (zh) * 1996-04-18 2001-02-14 上海华联制药有限公司 甾体激素化合物中引入9-11双键的一种方法
CA2330611A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US6855836B2 (en) * 2000-10-26 2005-02-15 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
WO2007035716A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
US20080318870A1 (en) 2007-06-19 2008-12-25 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Synthetic bile acid compositions and methods
MX360094B (es) * 2007-06-19 2018-10-19 Kythera Biopharmaceuticals Inc Star Composición, método y preparación del ácido biliar sintético.
JOP20180077A1 (ar) 2007-06-19 2019-01-30 Kythera Biopharmaceuticals Inc تركيبات وطرق لحمض صفراوي تخليقي
US8242294B2 (en) 2007-06-19 2012-08-14 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Synthetic bile acid compositions and methods
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
GB2480632A (en) 2010-05-25 2011-11-30 Kythera Biopharmaceuticals Inc Preparation of 12-keto and 12-alpha-hydroxy steroids
BR112013003216A2 (pt) 2010-08-12 2016-05-17 Kythera Biopharmaceuticals Inc composições sintéticas de ácido biliar e métodos
WO2013044119A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods related to deoxycholic acid and its polymorphs

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL103170C (fi) * 1958-11-14
DE1568506A1 (de) * 1966-03-23 1970-07-16 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von delta?-Pregnen-3,21-diol-20-on-21-acylaten
US3445907A (en) * 1967-02-16 1969-05-27 Ind Tectonics Inc Roller retaining method for roller bearing separators
US4255344A (en) * 1978-11-08 1981-03-10 Mitsubishi Chemical Industries, Limited 9-α-Hydroxy steroids
FR2462445A1 (fr) * 1979-07-31 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle
FR2486947A1 (fr) * 1980-07-15 1982-01-22 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto
DE3136917A1 (de) * 1980-09-27 1982-05-19 Barmag Barmer Maschinenfabrik Ag, 5630 Remscheid "kraftstoffoerderpumpe"
FR2493324B1 (fi) * 1980-11-05 1983-01-21 Roussel Uclaf
FR2521567A1 (fr) * 1982-02-18 1983-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 17(20)nitro, leur procede de preparation et leur application a la preparation de corticosteroides
EP0123734A1 (en) * 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL89880A (en) 1994-06-24
KR0138777B1 (ko) 1998-04-30
JP2812397B2 (ja) 1998-10-22
US5194602A (en) 1993-03-16
DK240890A (da) 1990-10-05
FI904877A0 (fi) 1990-10-03
IL89880A0 (en) 1989-12-15
GR3004539T3 (fi) 1993-04-28
DK240890D0 (da) 1990-10-05
DK175401B1 (da) 2004-09-27
HUT55411A (en) 1991-05-28
IE891134L (en) 1989-10-08
KR900700499A (ko) 1990-08-13
AU618350B2 (en) 1991-12-19
NO904333L (no) 1990-12-03
DE68901104D1 (de) 1992-05-07
NO904333D0 (no) 1990-10-05
PT90227B (pt) 1994-06-30
CN1141301A (zh) 1997-01-29
PT90227A (pt) 1989-11-10
JPH03503645A (ja) 1991-08-15
IE62277B1 (en) 1995-01-25
NO300894B1 (no) 1997-08-11
CN1036774A (zh) 1989-11-01
EP0336521A1 (en) 1989-10-11
WO1989009781A1 (en) 1989-10-19
EP0336521B1 (en) 1992-04-01
CN1187365C (zh) 2005-02-02
HU208437B (en) 1993-10-28
AU3431389A (en) 1989-11-03
CA1332409C (en) 1994-10-11
CN1032211C (zh) 1996-07-03
HU892602D0 (en) 1991-03-28
ES2033516T3 (es) 1993-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108436B (fi) 9a-hydroksi-17-metyleenisteroidit, menetelmõ niiden valmistamiseksi ja niiden kõytt÷ kortikosteroidien valmistamiseksi
FI95710B (fi) 9-alfa-hydroksi-steroidit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmä vastaavien 9(11)-dehydro-johdannaisten valmistamiseksi
US4898694A (en) 17-Hydroxy-steroids
US5028631A (en) Homoandrostan-17-one and homoandrosten-17-ones
WO2012083090A2 (en) Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids
AU2005311060B2 (en) A process for the preparation of 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,l6beta-bismethylene-17alpha-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid gamma-lactone and key-intermediates for this process
JP4971179B2 (ja) １７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法およびこの方法のための重要中間体
NZ245520A (en) 17-spirofuran-3&#39;-ylidene steroids; preparatory processes, use, and pharmaceutical compositions
JP2005523306A (ja) エプレレノンの製法
Joselevich et al. 6, 19-Carbon-bridged steroids. Synthesis of 6, 19-methanoprogesterone
US4457925A (en) Androstane derivatives, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them
JP2677626B2 (ja) １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体
EP0227472A1 (en) 10 Beta-alkynylestrene derivatives and process for their preparation
AU611426B2 (en) 17alpha-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4, 15-estradien-3-one and new intermediate products for this process
US20030232981A1 (en) Process to prepare eplerenone
Cadot et al. First synthesis of a steroid containing an unstable 19-nor-androsta-1, 5-dien-3-one system
US4874898A (en) Novel substituted anthrasteroid derivatives
US4032579A (en) 11-substituted steroids and intermediates
Fétizon et al. 1, 4-Dioxene (2, 3-dihydro-1, 4-dioxine) in organic synthesis. Part 9. Preparation of biologically active side-chains from 17-oxosteroids
NO894898L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 9alfa-hydroksy-17-metylensteroider samt anvendelse derav for fremstilling av kortikosteroider.
US4097477A (en) Steroid compounds and processes thereof
EP1556407A2 (en) Process and intermediates to prepare 17.beta.-hydroxy-7.alfa.-methyl-19-nor-17.alfa.-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one
DE4018828A1 (de) Verfahren zur herstellung c7-(alpha)-substituierter 8(alpha)- und 8ss-estra-1,3,5(10)-triene und c8-(alpha)-substituierter estra-1,3,5(10)-triene sowie neue zwischenprodukte fuer dieses verfahren
WO1994004553A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-methyl-3-keto-δ1,4-steroiden
CS257790B2 (en) Method of 20-benzoyl aminopregnane&#39;s new derivatives production

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL

GB Transfer or assigment of application

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL

FG Patent granted

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A.

MA Patent expired