FI95710B - 9-alfa-hydroksi-steroidit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmä vastaavien 9(11)-dehydro-johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

9-alfa-hydroksi-steroidit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmä vastaavien 9(11)-dehydro-johdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95710B
FI95710B FI882461A FI882461A FI95710B FI 95710 B FI95710 B FI 95710B FI 882461 A FI882461 A FI 882461A FI 882461 A FI882461 A FI 882461A FI 95710 B FI95710 B FI 95710B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alpha
methyl
hydroxy
beta
group
Prior art date
Application number
FI882461A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI882461A (fi
FI882461A0 (fi
FI95710C (fi
Inventor
Jagdish Chander Kapur
Arthur Friedrich Marx
Jacobus Nicolaas Maria Batist
Zoest Willem Johan Van
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI882461A publication Critical patent/FI882461A/fi
Publication of FI882461A0 publication Critical patent/FI882461A0/fi
Publication of FI95710B publication Critical patent/FI95710B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95710C publication Critical patent/FI95710C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0014—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa, not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

95710 9-alfa-hydroksi-steroidit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmä vastaavien 9(11)-dehydro-johdannaisten valmistamiseksi 9-alfa-hydroxi-steroider, förfarande för deras framställ-ning och förfarande för framställning av motsvarande 9(11)-dehydro-derivat Tämä keksintö koskee uusia 9-alfa-hydroksi-steroideja, joissa on substituoitu D-rengas, niiden valmistusta sekä niiden dehydraatiota 9,11-dehydro-steroideiksi.
Melkein kaikki nykyään farmaseuttisina aineina käytettävät steroidit ovat joko suoraan tai epäsuorasti peräisin luonnossa löytyvistä steroidi-raaka-aineista. Alunperin dios-geniini muodosti tämän raaka-aineen suurimman lähteen. Riippuvuuden vähentämiseksi tästä spesifisestä yhdisteestä on tutkittu mikäli muita, runsaasti saatavissa olevia steroideja, esim. kolesterolia, sitosterolia, stigmasterolia ia kampesterolia, voitaisiin yhtä lailla käyttää lähtöaineena. Kehitettiin mikrobiologisia synteesejä 17-okso-ste-roidien, erityisesti androst-4-eeni-3,17-dionin valmistamiseksi mainituista aineista yhdessä vaiheessa. Viimemainitusta yhdisteestä oli mahdollista saada 9-alfa-hydroksi- iy, androst-4-eeni-3,17-dionia käyttäen toista mikroBiologista vaihetta. Tämä yhdiste voidaan valmistaa jopa suoraan edellä mainituista steroleista, esimerkiksi käyttämällä spesifistä Mycobacterium fortuitum-kantaa, vrt GB-patent- tia 1530730.
9-alfa-hydroksiandrost-4-eeni-3,17-dioni on sopiva lähtöaine useisiin synteeseihin, joissa saadaan farmakologisesti aktiivisia steroideja, koska se funktionalisoituu helposti steroidiytimen D-renkaassa, samoinkuin C-renkaassa. Lukuisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä sisältävän 2 95710 steroidien luokan muodostavat pregnaanit. Kortikosteroi-dit, joiden D-renkaalle on ominaista (mahdollisesti este-röityjen) 17-beta-hydroksiasetyyli, 17-alfa-hydroksi-subs-tituenttien läsnäolo, ovat tämän luokan erityisen tärkeitä edustajia. Useissa on myös metyyli- tai hydroksyyliryhmä atomissa C^·®. Pregnaanien monivaiheiset kemialliset synteesit lähtemällä edellämainituista, helposti saatavissa olevista 17-okso-steroideista, ovat tunnettuja, esimerkkinä J. Org. Chem., Voi. 44, no. 9 (1979), 1582-1584 tai Bull. Chem. Soc. Jpn., Voi 58, 981-986 (1985) ja sen kohdassa 3) mainitut viitteet, tai US-patentti 4,500,461 ja sen alkuosassa mainitut viitteet. Jos lähtöyhdiste on 9-alfa-hydroksi-steroidi, ensimmäinen vaihe on poikkeuksetta dehydraatio 9,11-dehydro-steroidin valmistamiseksi. Syy on oletettavasti se, että tertiäärisen 9-alfa-hydrok-syyli-funktion läsnäolon oletetaan aiheuttavan ei-toivot-tuja toisiintumisreaktioita, erityisesti steroidin A-renkaassa, vrt. esim. C.G. Bergström ja R.M. Dodson, Chemistry and Industry, 1530 (1961) ja L.J. Chinn & R.M. Dodson, J. Org. Chem. 24 (1959), 879. Koska 9,11-dehydro-ste-roidien uskotaan olevan pysyvämpiä ja hyvä lähtökohta substituenttien liittämiseksi C®- ja C^-atomeihin, 9-alfa-hydroksi-steroidien dehydraatio vaikutti itsestään selvältä reaktiolta jokaisen synteesin aloittamiseksi.
Tämän keksinnön kohteena on tarjota uusia menetelmiä edellä mainittujen kortikosteroidien valmistamiseksi, joille on luonteenomaista yhteisen uuden välituotetyypin käyttäminen. Keksinnön mukaiset välituotteet kuuluvat 9-alfa-hydroksi-steroidien uuteen luokkaan, jolle on ominaista kaavan I mukainen D-rengas
II
3 95710
Hr iK>‘ ' jossa R2 on etynyyli (edellyttäen että kun R4 on vety, R5 ei ole asetyylioksi), haloetynyyli, mahdollisesti suojattu hyd-roksi, syano, 1'-(1-6C)-alkoksi-etenyyli, 1'-(1-6C)-alkyyli-tio-etenyyli, 1'-aryylioksi-etenyyli, 1'-aryylitio-etenyyli, 1',1'-trimetyleeniditio-etyyli, R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä metyleenin, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, R5 on syano, -COCHRiRi', karbamoyyli, hydroksi, etynyyli, haloetynyyli, sulfonaatti, sulfiitti, trialkyylisi-lyylioksi, mahdollisesti halogenoitu (1-60-karboksyylinen asyylioksi, -C(=NR8o)“CH3, -C(NHR82)=CH2, -C(“NRqq)-CH2X, X on halogeeni,
Rqo on vety, -(CO)-Rgi, trialkyylisilyyli, R81 on vety, (l-6C)-alkyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu 0-2 klooriatomilla, metyyli- tai nitroryhmällä, R02 on -(CO)-Rqi, trialkyylisilyyli tai R2 ja R5 yhdessä ovat karbonyyli (edellyttäen ettei R4 ole H),
Rl on halogeeni, mahdollisesti substituoitu bentsoyylioksi tai Ri on (edellyttäen ettei R4 ole vety), hydroksi, mahdollisesti halogenoitu (l-6C)-karboksyylinen asyylioksi, vety,
Rl' on vety tai halogeeni, ja halogeeni on kloori, bromi tai jodi.
4 95710
Uusille 9-alfa-hydroksi-steroideille on erityisesti tunnusomaista yleinen kaava II
I A OH
jossa R2~r5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja renkaat A, B, C ja D voivat sisältää yhden tai useampia kaksoissidok-siä, jotka kaksoissidokset edullisesti ovat läsnä välillä C1 ja C2, C3 ja C4, C4 ja C5, C5 ja C6, C6 ja C7, ja/tai C*·1- ja C12, ja edullisimmin kaksoissidos on läsnä välillä C4 ja C5' kun läsnä on kaksi tai useampia kaksoissidoksia pidetään seuraavia systeemejä parhaimpina C3-C4 ja C5-C6, C4-C5 ja C6-C7, ja (C19 puuttuu) C^-C2, C3-C4 ja C5-C10, ja renkaat A, B, C ja D ovat 9-alfa-hydroksyyliryhmän lisäksi mahdollisesti substituoidut yhdellä tai useammalla hydroksyyliryhmällä, aminoryhmällä, happiatomilla, halo-geeniatomilla tai alkyyli-, alkyleeni-, alkoksi- tai al-koksialkoksiryhmällä ja ovat mahdollisesti disubstituoidut yhdellä tai useammalla epoksiryhmällä, metyleeniryhmällä, alkyleenidioksi-, alkyleeniditio- tai alkyleenioksityöryhmällä, ja kun renkaat A, B, C ja D ovat edelleen substituoidut hydroksyyliryhmällä 9-alfa-hydroksyyli-ryhmän ohella, sopivia ryhmiä ovat 3-, 7-, 11-, 12- tai 14-hydroksyyli-ryhmät, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut amino- li 5 95710 ryhmällä, sopivia aminoryhmiä ovat 3-alkyyliaminoryhmät, jotka mieluimmin sisältävät 1-4 hiiliatomia, 3-dialkyyli-aminoryhmät, joissa alkyyliryhmät ovat samat tai erilaiset, jolloin jokainen alkyyliryhmä mieluimmin sisältää 1-4 hiiliatomia, tai aminoryhmät, joissa typpiatomi yhdessä alkyyliryhmän kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, joka mieluimmin sisältää 3-8 rengasatomia, joka rengas mahdollisesti voi sisältää happiatomin, jolloin erityisen edullisia ovat dimetyyliamino-, dietyyliamino-, pyrrolidi-no-ja morfolinosubstituentit, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut oksoryh-mällä, tämä ryhmä on mieluimmin läsnä asemassa C^, tai C12, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut halogee-niatomilla, sopivia halogeenisubstituentteja ovat 6- tai 11-fluori-, -kloori- tai -bromiatomit, mieluimmin 6-fluo-ri- tai -klooriatomit, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkyyli-ryhmällä, sopivia alkyyliryhmiä ovat 1-, 2-, 6- tai 7-me-tyyliryhmät, erityisesti 6-metyyli, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkoksi-ryhmällä, sopivia alkoksiryhmiä ovat 3-, 11- tai 12-alkok-siryhmät, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, mieluimmin 3-tai 11-metoksi- tai -etoksi-ryhmät, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkoksi-alkoksiryhmällä, sopivia ryhmiä ovat 3- tai 11-metoksimetoksi-, -metoksietoksi- tai -tetrahydropyranyyli-oksiryhmät, kun renkaat A, B, C ja D ovat disubstituoidut, sopivia substituentteja ovat epoksiryhmä asemissa C^- ja C2 tai metyleeniryhmä liitettynä asemiin ja C2, tai 3,3-alkyleenidioksi-, 3,3-alkyleeniditio- tai 3,3-alkyleeniok-sitioryhmä, jolloin alkyleeniryhmä mieluimmin sisältää 2 tai 3 hiiliatomia.
e 95710
Erityisen ryhmän kaavan I mukaisia 9-alfa-hydroksi-steroideja ovat kaavan Ia mukaisia
CN
&L
( Id Ia jossa R2/ R3 ja r4 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhdisteillä. Tässä yhdisteryhmässä R2 on mieluimmin mahdollisesti suojattu hydroksi ja R4 mieluimmin metyyliryhmä.
Toisen kaavan I mukaisten 9-alfa-hydroksi-steroidien mielenkiintoisen ryhmän muodostavat ne, joiden kaava Ib on c=c-y Ή&ϊ jossa R2* r3' r4 Y tarkoittavat samaa kuin kaavan I mukaisissa yhdisteissä. Tässä yhdisteryhmässä R2 on mieluimmin mahdollisesti suojattu hydroksi, R4 on mieluimmin metyyliryhmä ja Y on mieluimmin vety.
Toisen kaavan I mukaisten 9-alfa-hydroksi-steroidien erityisen ryhmän muodostavat ne, joiden kaava Ie on
II
7 95710 jossa R2, R3, R4 ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavan I mukaisissa yhdisteissä. Tässä yhdisteryhmässä R2 on mieluimmin mahdollisesti suojattu hydroksi, R4 on metyyliryhmä (R2 ei ole asetyylioksi kun R4 ja Y ovat molemmat vety) ja Y on mieluimmin vety, kloori tai bromi.
Toisen kaavan I mukaisten 9-alfa-hydroksi-steroidien mielenkiintoisen ryhmän muodostavat ne, joiden kaava Id on & /..ft
( / -D M
jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavan I mukaisissa yhdisteissä, R4 on mieluimmin metyyliryhmä, R2 on hydroksi, Rg on asetyyli, 1'-(1-6C)-alkoksi-etenyyli, l'-(l-6C)-alkyylitio-etenyyli, 11-aryylioksi-etenyyli, 1'-aryylitio-etenyyli tai 1',1'-trimetyleeniditio-etyyli, tai, kun Rg on asetyyli, R2 ja R3 muodostavat yhdessä kaksoissidoksen.
Erään edullisen ryhmän kaavan I mukaisia 9-alfa-hydroksi-steroideja muodostavat ne, joiden kaava on - · 8 95710
He vlZ- Sa.
( Ie jossa R5 ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavan I mukaisissa yhdisteissä, αλMe alfa- tai beta-metyyli. R5 on mieluimmin mahdollisesti suojattu hydroksi ja R2 on etynyyli, ha-loetynyyli tai Rg, jolloin Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, tai R5 on syano, etynyyli, haloetynyyli, asetyyli, hydroksiasetyyli tai esteröity hydroksiasetyyli, jolloin halo mieluimmin on jodi ja esteri on mieluimmin mahdollisesti halogenoitu (1-6C)-karboksyylinen asyylioksiryhmä tai mahdollisesti substituoitu bentsyylioksiryhmä ja R2 on mahdollisesti suojattu hydroksi.
Toisen ryhmän edullisia 9-alfa-hydroksi-steroideja muodostavat ne, joiden kaava If on jossa R5 on mahdollisesti halogenoitu asetyyliryhmä, hydroksiasetyyliryhmä tai esteröity hydroksiasetyyliryhmä, jossa esteri on sama kuin on määritelty edellisessä kappaleessa, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty ja R4 on hydroksi tai metyyli, mieluimmin metyyli.
li 9 95710
Vielä erään ryhmän edullisia 9-alfa-hydroksi-steroideja muodostavat ne, joiden kaava Ig on jossa R3 on vety ja R4 on hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat metyleenin.
Edellä olevan perusteella on ilmeistä että seuraavat keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erityisen edullisia: 17-beta-syano-9-alfa,17-alfa-dihydroksi-16-R-androst-4-en-3-oni, jossa R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni, 17-aifa-syano-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-R-androst-4-en- 3- oni, jossa R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni, 17-aifa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-R-androst- 4- en-3-oni, jossa R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta- metyyli tai metyleeni, 17-alfa-haloetynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-R-androst-4-en-3-oni, jossa halo on kloori tai bromi ja R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni , 9-alfa-hydroksi-16-R-androst-4-eeni-3,17-dioni, jossa R on hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni, 10 95710 17-alfa-asetyyli-9-alfa ,17-beta-dihydroksi-16-R-androst- 4-en-3-oni, jossa R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni, 17-alfa-(1'-etoksietenyyli)-3-metoksi-16-R-androsta-3,5-dieeni-9-alfa,17-beta-dioli, jossa R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni.
Joitakin, edellä annetun kaavan I määritelmän puitteisiin kuuluvia 9-alfa-hydroksi-yhdisteitä on saatu aikaisemmin liittämällä 9-alfa-hydroksyyli-ryhmä ei-kemiallisesti ste-roideihin, joissa ei ole substituenttia C^-atomissa, käyttäen Nocardia-kantoja, US-patentin 4,397,947 mukaisesti. Näitä yhdisteitä ei ole tarkoitus muuttaa muiksi 9-alfa-hydroksi-välituotteiksi, vaan aikaisemmin mainitun traditionaalisen kemian mukaisesti ne on tarkoitus dehydratoida välittömästi vastaaviksi 9,11-dehydro-yhdisteiksi. Relevantti tunnettu 9-alfa-hydroksi-steroidi, jossa on 17-beta-(-CO-CH2A)-substituentti (jossa A on vety, hydroksi tai asetoksi) tai 17-beta-asetoksi-, 17-alfa-etynyyli-substituentti, aina ilman C-^-substituentteja, eivät kuulu keksinnön puitteisiin.
Uusien 9-alfa-hydroksi-steroidien käytöllä välituotteina farmakologisesti aktiivisten pregnaanien, erityisesti kortikosteroidien valmistamiseksi, on useita etuja, erityisesti: 1. Reaktioissa, joihin osallistuu 9-alfa-hydroksi-ste-roideja ja joissa muodostuu asymmetrinen hiiliatomi, haluttu enantiomeeri voidaan saada selektiivisesti.
2. Kun halutaan suorittaa dehydraatio, esimerkiksi ensimmäisenä vaiheena C^-atomin funktionaalisen johdannaisen muodostuksessa, on taloudellista yhdistää dehydraatio yhden tai useamman samanaikaisen synteesivaiheen kanssa, esimerkiksi vaiheen kanssa, jossa suoja poistetaan ff n 55710 suojatuista funktionaalisista ryhmistä käyttäen esimerkiksi happohydrolyysiä, tai vaiheen kanssa, jossa 17-alfa-hydroksi-steroidi dehydratoidaan ja saadaan 16,17-dehydro-steroidi.
3. Joissakin reaktioissa 9(11)-kaksoissidoksen läsnäolo ei ole toivottava ja dehydraatiovaihe mieluimmin lykätään .
Keksintö koskee myös kemiallista menetelmää 9-alfa-hydroksi-steroidien valmistamiseksi.
Aikaisemmin tunnetaan vain mikrobiologisia menetelmiä 9-alfa-hydroksi-steroidien valmistamiseksi. Sitä vastoin on nyt yllättäen todettu, että nämä 9-alfa-hydroksi-steroidit voidaan helposti valmistaa muista 9-alfa-hydrok-si-steroideista käyttäen tunnettuja steroidireaktioita, mutta jotka ovat oletettavasti aggressiivisia steroidei-hin nähden, joissa on 9-alfa-hydroksyyliryhmä. Useimmat reaktiot voidaan kuitenkin suorittaa, ja vain poikkeuksetta on ryhdyttävä erityisvarotoimenpiteisiin relevantin hydroksyyliryhmän säästämiseksi, sillä on osoittautunut että tämä ryhmä reagoi vain mikäli läsnä on sellaisia reaktio-olosuhteita, jotka ovat joko äärimmäisiä, tai jotka on erityisesti valittu 9-alfa-hydroksi-ryhmän modifioi-miseksi.
Niinpä on keksinnön mukaisesti mahdollista valmistaa 9-alfa-hydroksi-pregnaaneja ja niiden 9-alfa-hydroksi-välituotteitä lähtemällä 9-alfa-hydroksi-androstaaneista.
Eräs merkittävä ryhmä steroideja, jotka ovat sopivia lähtöaineiksi, ovat edellä mainitut 17-keto-steroidit ja erityisesti ne 17-keto-steroidit, jotka saadaan mikrobiologisella steroli-degradaatiolla. Edullisin lähtöyhdiste on 12 95710 9-alfa-hydroksi-androst-4-eeni-3,17-dioni. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja steroidikemiassa analogisille yhdisteille ja joita on selostettu esim. teoksessa Steroid Reactions, ed. Carl Djerassi (1962) tai Fried ja Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry (1972).
Menetelmiä, jotka ovat sopivia 17-beta-sivuketjun liittämiseksi tai substituentin liittämiseksi C^-atomiin, tunnetaan katsauskirjallisuudesta, esim. Steroid Reactions and Organic Reactions in Steroid Chemistry (vide supra), Vol. 2, luvut 10 ja 11, mutta myös patenttikirjallisuudesta, esim. EP-patenttihakemukset 0153001 ja 0189951, GB-patenttihakemukset 2086907 ja US-patentit 4,342,702, 4,041,055 ja 4,216,159.
Olosuhteet, jotka edistävät 9(11)-dehydraatiota ja jotka tulisi välttää, ovat hyvin tunnettuja. Esimerkiksi pitkäaikainen kuumennus erittäin korkeassa tai alhaisessa pH-arvossa johtaa hydroksyyliryhmän eliminoitumiseen. Yksinkertaisin kokein voidaan helposti päättää mikäli reaktio-olosuhteet ovat haitallisia 9-alfa-hydroksyyli-ryhmän pysyvyydelle .
Spektrofotometrisesti (½ NMR, -^C NMR, IR) tai kroma-tograafisesti (TLC, HPLC) voidaan 9-alfa-hydroksyyliryhmän läsnäolo helposti osoittaa tuotteessa.
Keksintö koskee seuraavantyyppisiä reaktioita 9-alfa-hyd-roksi-steroidien kanssa. Ne on esitetty havainnollistamis-tarkoituksessa eivätkä ole tarkoitettu rajoittamaan keksintöä : A. Herkät substituentit, erityisesti 3-keto-funktio, voidaan muuttaa suojaryhmiksi tunnetuilla menetelmillä.
(i 13 95710 3-keto-4,5-dehydro-steroidien C^-ketonille on olemassa lukuisia suojaryhmiä.
Ketoryhmä on mieluimmin suojattu enolieetterinä, ketaa-lina tai enamiinina tunnetuilla menetelmillä- Parhaana pidetty enolieetteri on metyyli- tai etyylieetteri. Parhaana pidetty ketaali on etyleeniketaali; myös etyleeniti-oketaali on osoittautunut käyttökelpoiseksi. Edulliset enamiinit valitaan ryhmästä, jonka muodostavat pyrrolidii-ni, morfoliini ja dietyyliamino-amiinit. Enolieetterit valmistetaan esimerkiksi julkaisun J. Org. Chem. 26, 3925 (1961), Steroid Reactions, supra 42-45 ja US-patentin 3,516,991 mukaisesti. Ketaalit valmistetaan esimerkiksi julkaisun Steroid Reactions, supra, 3-35 mukaisesti. 3-enamiinit valmistetaan esimerkiksi US-patentin 3,629,298 ja julkaisun Steroid Reactions, supra, 49-53 mukaisesti.
Hydroksyyliryhmän suojaamiseksi on olemassa lukuisia suojaryhmiä (vrt Steroid Reactions, supra, 67-82). 17-hydrok-syyliryhmä suojataan mieluimmin eetterinä tai esterinä. Edullisia eettereitä ovat tetrahydropyranyylieetteri, alkoksietyyli-eetteri tai trialkyylisilyylieetteri. Edullisia estereitä ovat nitraatti-, alkyylisulfonaatti-, aryylisulfonaatti- ja mahdollisesti halogenoitu (1-60-karboksyylinen asyyliesteri.
Bl. 17-ketoryhmän muuttaminen 17-hydroksi,17-syano-ryhmäksi, myös kutsuttu syanohydriiniryhmäksi, tarjoaa sopivan lähtökohdan C^-hiiliketjUn liittämiselle. Prosessi on hyvin kehitetty ja reagenssit ovat halpoja ja helposti saatavissa. Sopivan synteesin tarjoaa nk asetoni-syanohydrii-ni-menetelmä. Kuitenkin tiedetään julkaisun Bull. Chem.
Soc. Jpn. j>8, 978-980 (1985) perusteella, että tämän menetelmän soveltaminen 17-keto-androstaaneihin ilman 9-alfa-hydroksyyliryhmää, johtaa yksinomaan ei-haluttuun 17-alfa- « « f k 14 95710 -syano,17-beta-hydroksi-epimeeriin. Yllättävästi on todettu että mainittu asetoni-syanohydriini-menetelmä, sovellettuna 9-alfa-hydroksi-androst-4-eeni-3,17-dioneihin, antaa yksinomaan halutun 17-beta-syano,17-alfa-hydroksi-epimeerin 9-alfa-hydroksyyliryhmän ollessa muuttumaton. Voidaan menetellä esimerkiksi seuraavalla tavalla käyttäen yhtä tai useampaa seuraavista vaiheista 1. saatetaan mahdollisesti C^-suojattu 9-alfa-hydroksi-steroidi, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas jossa R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, reagoimaan kaliumsyanidin, asetoni-syanohyd-riinin tai jonkin muun, syanohydriinin muodostavan aineen kanssa, ja 2. saatetaan muodostunut 17-syano,17-hydroksi-steroidi reagoimaan 17-hydroksyyli-suoja-aineen kanssa vastaavan 17-syanosteroidin muodostamiseksi jossa on suojattu 17-hydroksyyliryhmä, tai 2. saatetaan muodostunut 17-syano,17-hydroksi-steroidi reagoimaan metaanisulfonyylikloridin kanssa vastaavan 17-syano,17-metaanisulfonyylioksi-steroidin valmistamiseksi , 3. käsitellään edellisen vaiheen tuote dehydratoivalla aineella, jolloin saadaan vastaava 17-syano-16,17-dehydro-steroidi.
B2. Kun 9-alfa-hydroksi-17-keto-steroidi saatetaan reagoimaan trimetyylisilyyli-syanidin kanssa, ja sen jälkeen hydrolysoidaan hapolla julkaisun W. J. Greenlee et li is 95710 ai. Tetr. Lett., 24 (1983) 4554-4560 ja P. G. Gassman et ai., Tetr. 40 (1978) 3773-3776 mukaisesti, saadaan 17-alfa-syano,17-beta-hydroksi-epimeeri, joka vielä sisältää 9-alfa-hydroksyyliryhmän. Vastaava 17-beta-trime-tyylisilyylioksi,17-alfa-syano-yhdiste voidaan eristää välituotteena .
C. 17-ketoryhmän muuttaminen 17-etynyyli,17-hydroksyyli-ryhmäksi tarjoaa toisen sopivan lähtökohdan kortikoidi-sivuketjun rakentamiselle. Menetelmät 17-keto-funktion muuttamiseksi 17-etynyyli,17-hydroksyyli-funktioksi ovat hyvin tunnettuja. Laaja katsaus koskien tätä etynylaatio-reaktiota löytyy US-patentin 4,618,456 alkuosasta. Jatkosynteesiä varten kortikosteroideiksi tarvitaan 17-be-ta-etynyyli-konfiguraatio. Jos 17-etynylointireaktion tuloksena olevalla tuotteella on 17-alfa-etynyyli,17-beta-hydroksi-konfiguraatio, tuote on epimerisoitava halutuksi konfiguraatioksi käyttäen jotakin tekniikassa tunnettua menetelmää, vrt esim. EP-patenttihakemuksia EP 0053845 tai EP 0063368, tai H. Westmijze et ai., Tetr. Lett. 21 (1980), 2665-2666; H. Hofmeister et ai., Chem. Ber. 111 (1978) 3086-3093.
Etynyloinnin samoinkuin seuraavan epimerisoinnin aikana 9-alfa-hydroksyyli-ryhmä näyttää pysyvän muuttumattomana.
D. Metyyliryhmän liittäminen 9-alfa-hydroksi-steroidien C^-atomiin on erityisen tärkeä prosessi yhtenä vaiheena valmistettaessa käyttökelpoista kortikosteroidityyppiä, mukaanlukien betametasoni ja deksametasoni. Reaktio voidaan suorittaa joko yhdessä vaiheessa tai vastaavan 16-metyleeni-yhdisteen kautta. Joka tapauksessa on välttämätöntä ensin suojata kunnolla reaktiivinen 3-keto-4,5-dehydro-ryhmä. 16-metyylisubstituentin suora liittäminen on kuvattu esim. EP-patenttihakemuksessa 0115965, mukaan- 16 95710 lukien sen sisältämät viittaukset vanhempiin menetelmiin. Voidaan menetellä esimerkiksi seuraavalla tavalla käyttäen yhtä tai useampia seuraavista vaiheista 1. saatetaan C^-suojattu 9-alfa-hydroksi-steroidi, joka sisältää seuraavan kaavan mukaisen D-renkaan reagoimaan C^-aktivoivan aineen kanssa alkalimetalli-alkoksidin läsnäollessa, 2. saatetaan vaiheen 1 tuote reagoimaan metyloivan aineen kanssa, 3. saatetaan vaiheen 2 tuote reagoimaan vahvan emäksen kanssa alkoholipitoisessa liuottimessa, jolloin saadaan vastaava 9-alfa-hydroksi-steroidi, joka sisältää seu-raavan kaavan mukaisen D-renkaan jossa R3 on vety, R4 on beta-metyyli.
16-metyleenifunktion liittäminen on kuvattu julkaisussa G. Schneider et ai., Synthesis 1983, 665-669 ja US-paten-tissa 4,416,821. Eräs tapa pelkistää metyleeniryhmä metyy-liryhmäksi löytyy US-patenteissa 3,130,209 ja 3,115,508, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa vastaavasti on 16-alfa-metyyli- tai 16-beta-metyyli-substituentti.
i 17 95710
Voidaan menetellä esimerkiksi seuraavasti käyttäen yhtä tai useampia seuraavista vaiheista 1. saatetaan C^-suojattu 9-alfa-hydroksi-steroidi, joka sisältää seuraavan kaavan mukaisen D-renkaan reagoimaan C^-aktivoivan aineen kanssa alkalimetalli-alkoksidin läsnäollessa, 2. saatetaan vaiheen 1 tuote reagoimaan formaldehydin tai formaldehydiä tuottavan aineena kanssa vastaavan 9-alfa-hydroksi-steroidin valmistamiseksi, joka sisältää seuraavan kaavan mukaisen D-renkaan
O
( I D VcHi 3. saatetaan vaiheen 2 tuote reagoimaan pelkistävän aineen kanssa vastaavan 9-alfa-hydroksi-steroidin valmistamiseksi , joka sisältää seuraavan kaavan mukaisen D-renkaan jossa R3 on vety, R4 on alfa-metyyli tai beta-metyyli.
ie 95710
Melko voimakkaista reaktio-olosuhteista huolimatta 9-alfa-hydroksyyli-ryhmä näyttää jäävän tuotteeseen. Saatu 9-alfa-hydroksi-16-metyyli- tai 9-alfa-hydroksi-16-metyleeni-yhdiste voidaan edelleen muuttaa vastaavaksi 17-beta-syano,17-alfa-hydroksi-yhdisteeksi tai vastaavaksi 17-etynyyli,17-hydroksi-yhdisteeksi edellä mainittujen menetelmien mukaisesti.
E. 17-asetyyli-steroidien valmistamiseksi lähtemällä 17-okso-steroideista voidaan käyttää erityistä yhdiste-tyyppiä, joka tunnetaan naamioituna asetyylireagenssina. Näille yhdisteille, jotka kuuluvat naamioitujen asyyli-reagenssien ryhmään, on luonteenomaista että karbonyyli-hiilen reaktiviteetti on muuttunut naamioidun karbonyyli-ryhmän johdosta. Tämän "umpolung"-käsitteen periaatteita ja sovellutuksia ovat selvittäneet D. Seebach, Chemistry and Industry (1974) 687-692 ja B.T. Gröbel ja D. Seebach, Synthesis (1977) 357-367. Vahvojen emästen läsnäollessa naamioidut asyylireagenssit muodostavat stabiileja anione-ja, jotka helposti reagoivat karbonyylihiilen kanssa ja muodostavat välituotteen, joka helposti hydrolysoituu ase-tyyliryhmäksi, jolloin saadaan 17-asetyyli-steroidi reaktiolla 17-okso-steroidin kanssa. Naamioidut asyylireagenssit on laajasti selvitetty edelleen julkaisussa Tetrahedron Voi. 32, 1943-1971 ja eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP 0189951, joissa niitä käytetään pregnaanisivu-ketjun liittämiseksi.
Mainitun luokan edullisia edustajia ovat alkyyli- tai aryyli-vinyylieetterit, alkyyli- tai aryyli-vinyyli-tio-eetterit tai l,l-(trimetyleeniditio)etaani.
Alkyyli-vinyyli-eettereiden käyttöä ovat kuvanneet Baldwin et ai., julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 96 (1974) 7125 tai J. Org. Chem. 41 (1976) 2312.
II
19 95710
Edellämainitun, naamioitujen asyylireagenssien muodostaman ryhmän käyttö keksinnön mukaisesti johtaa 9-alfa-hydroksi-steroidien muodostumiseen, joille on ominaista D-rengas, jonka kaava on seuraava f "ί5 y\ ^&-c\sActl4.
/ Tn \*> J
( D Λ», f D Xr, tai jossa B on happi tai rikki, Rg on (l-6C)-alkyyli tai aryy-li, minkä jälkeen käsittely hapolla johtaa vastaavaan 17-alfa-asetyyli,17-beta-, hydroksi-steroidin muodostumiseen .
Halutun beta-asetyyli-epimeerin saamiseksi yhdiste voidaan dehydratoida vastaavaksi 16,17-dehydro-steroidiksi, epok-sidoida ja hydrata (Organic Reactions in Steroid Chemistry, supra, vol. 2, 195-197). Erityinen epimerointiprosessi on kuvattu vastaavalle 16-metyleeni-yhdisteelle EP-patent-tihakemuksessa EP 0104054.
F. Fried ja Edwards1 in mukaan julkaisussa Organic Reactions in Steroid Chemistry, supra, vol. 2, 32-136, 9-alfa--hydroksi-steroidit joissa on suojattu 3-keto-funktio, suojattu 17-alfa-hydroksyyli-ryhmä ja 17-beta-syano-ryhmä, voidaan muuttaa vastaaviksi 17-beta-(l'-iminoetyyli)yhdis-teiksi, jotka ilman eristämistä, muutetaan edelleen vastaaviksi 17-beta-asetyyli-yhdisteiksi: 20 95710 CHi 0¾ ^ C-NH c-o jossa R7 on suojaryhmä, mieluimmin tetrahydropyranyyli-tai alkoksietyyliryhmä. Iminoryhmä voidaan substituoida (l-6C)-karboksyylisellä asyyliryhmällä tai trialkyyli-silyyli-ryhmällä käsittelemällä yhdiste asyloivalla tai silyloivalla aineella (vrt. esim. EP 0153001). C^l-hiilen reaktioiden yleisen katsauksen suhteen viitataan julkaisuun Organic Reactions in Steroid Chemistry, supra, vol.
2, 162-227. Kortikoidisivuketjun omaavien yhdisteiden saamiseksi 1-metyyliryhmä substituoidaan ensin halogeenilla ja sen jälkeen halogeeni substituoidaan esteriryhmällä, joka lopuksi voidaan hydrolysoida, Halogeeni voi olla kloori tai bromi, mutta on mieluimmin jodi. Esteriryhmä voi olla (l-6C)-karboksyylinen asyylioksiryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu 1-3 halogeeniatomilla tai bentsoyylioksiryhmä, jossa on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 0-2 klooriatomilla, metyyli- tai nitroryhmällä. Erityisiä esimerkkejä on kuvattu julkaisuissa M. Numazama et ai., J. Org. Chem. 50 (1985), 81-84; 0. Halpern et ai., J. Am. Chem. Soc. 81 (1959), 439 ja E.S. Rothman et ai., J. Org. Chem. 25 (1960), 1966.
Voidaan menetellä esim. seuraavasti käyttämällä yhtä tai useampia seuraavista vaiheista 1. käsitellään 9-alfa-hydroksi-steroidia, joka sisältää D-renkaan, jonka kaava on
II
95710 jtzP: jossa R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, C^-suoja-aineen kanssa, jonka jälkeen tai jota ennen 2. muutetaan 17-alfa-hydroksyyliryhmä suojatuksi hydroksyyliryhmäksi, 3. käsitellään saatu yhdiste metyloivalla aineella vastaavan 17-beta-l'-iminoetyyli-steroidin muodostamiseksi, 4. käsitellään saatu imino-yhdiste asyloivalla tai sily-loivalla aineella, vastaavan N-iminoasyyli- tai N-imino-silyyli-yhdisteen muodostamiseksi, 5. saatetaan vaiheesta 3 tai vaiheesta 4 saatu tuote rea goimaan C^-halogenoivan aineen kanssa, jonka jälkeen tai jota ennen poistetaan suojaryhmät atomeissa C·^, ja/tai C20, 6. liitetään mahdollisesti halogenoitu (1-60-karboksyyli-nen asyylioksiryhmä tai mahdollisesti substituoitu bentso-yylioksiryhmä atomiin , 7. hydrolyosidaan edellisen vaiheen tuote vastaavan 21-hydroksi-pregnaanin muodostamiseksi, 8. dehydratoidaan jonkin edellisen vaiheen tuote, jolloin muodostuu vastaava 16,17-dehydro-steroidi.
G. 9-alfa-hydroksi-steroidit, joissa on 17-etynyyli-17-hydroksi-substituointi voidaan käsitellä edelleen vastaaviksi (mahdollisesti esteröidyksi) 17-beta-asetyyli,17-al-fa-hydroksi- tai 17-beta-hydroksiasetyyli,17-alfa-hydrok-si-yhdisteiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä (kts.
22 55710 esim. I. Nitta et ai., Bull. Chem. Soc. Jpn., 5>8 (1985), 981-986; C. Burgess et ai., J. Chem. Soc. (1962), 4995-5004; EP-patenttihakemus 0123241; Hofmeister et ai., Liebigs Ann. Chem., 423-426 (1987)), Organic Reactions in Steroid Chemistry, supra, vol. 2,203-227. Jos lähtöyhdis-teessä on 17-beta-etynyyli-substituentti, voidaan toivotut yhdisteet valmistaa käyttämällä seuraavia vaiheita: 1. käsitellään 9-alfa-hydroksi-steroidia, jossa on seuraa-van kaavan mukainen D-rengas
C=CH
jossa R2 on esteröity hydroksi, R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, tai R3 ja R4 ovat yhdessä metyleeni, hydratoivalla aineella halogenoi-van aineen läsnäollessa vastaavan 21,21-dihalo-20-keto-pregnaanin valmistamiseksi, jossa halo voi olla kloori, bromi ja on mieluimmin jodi, 2. liitetään mahdollisesti halogenoitu (l-6C)-karboksyylinen asyylioksiryhmä tai mahdollisesti substituoitu bentsoyylioksiryhmä atomiin C^l, 3. hydrolysoidaan esteriryhmä atomissa C^l, 4. dehydratoidaan tuote jonkin edellisen vaiheen mukaisesti jolloin saadaan vastaava 16,17-dehydro-steroidi, jolloin vaiheessa 2 mainitut esteriryhmät ovat samat kuin edellisessä kappaleessa F on määritelty; tai seuraavien vaiheiden kautta: 1. käsitellään 9-alfa-hydroksi-steroidia, jossa on seuraa-van kaavan mukainen D-rengas 11 t 23 95710
C==CH
v Jr 111) A«y jossa R2 on hydroksi, R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat metyleenin, hydratoivalla aineella vastaavan 17-beta-asetyyli-steroidin valmistamiseksi, 2. dehydratoidaan saatu tuote vastaavan 16,17-dehydro-ste-roidin muodostamiseksi.
Mikäli lähtöaineessa on 17-alfa-etynyyli- tai 17-alfa-ha- lo-etynyyli-subsituentti, voidaan toivotut yhdisteet valmistaa seuraavien vaiheiden kautta 1. käsitellään 9-alfa-hydroksi-steroidi, jossa on seuraa-van kaavan mukainen D-rengas jossa Y on vety, kloori- tai bromiatomi, R2 on mahdollisesti halogenoitu (l-6C)-karboksyylinen asyylioksi, R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, tai R3 ja R4 yhdessä tarkoittavat metyleeniä, aineella, joka aikaansaa Cl7-substituenttien epimerisoin-nin, ja, mikäli Y on vety, hydratoidaan etynyyliryhmä 17-beta-asetyyliryhmäksi tai, mikäli Y on halogeeni, hyd- 24 95710 ratoidaan haloetynyyliryhmä 17-beta-haloasetyyliryhmäksi, 2. substituoidaan C2l-halogeeni mahdollisesti haloge-noidulla (l-6C)-karboksyylisella asyylioksiryhmällä tai mahdollisesti substituoidulla bentsoyylioksiryhmällä, 3. poistetaan mahdolliset suojaryhmät atomeissa ja/tai
Cl?, 4. hydrolysoidaan esteriryhmä atomissa C2^-, 5. dehydratoidaan jonkin edellisen vaiheen tuote, jolloin saadaan vastaava 16,17-dehydro-steroidi, jolloin vaiheessa 2 mainitut esteriryhmät ovat samat kuin edellisessä kappaleessa F määritellyt. Vaiheen 1 epimerisointireaktio on jo selitetty kappaleessa C.
Keksinnön mukaiset tai keksinnön mukaisesti valmistetut 9-alfa-hydroksi-steroidit voidaan dehydratoida sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Vastaava 9,11-dehydro-steroidi voidaan saada esim. DE-patenttihakemuksen DE 2814747 mukaisesti rikkihappokäsittelyllä tai US-patentin 4,102,907 mukaisesti 9-alfa-sulfinaattiesterin kautta. Toistaiseksi julkaisemattomassa EP-patenttihakemuksessa 87201114,3 on kuvattu menetelmä, jossa käytetään piihappogeeliä ja p-tolueenisulfonihappoa.
17-alfa-hydroksi-steroidin dehydratointi vastaavaksi 16,17-dehydro-yhdisteeksi voidaan suorittaa esimerkiksi käyttämällä fosforioksikloridin ja pyridiinin seosta. Vaihtoehtoisesti voidaan 17-alfa-hydroksyyli-ryhmä ensin esteröidä metyylisulfonihapolla ja käsitellä sitten kollidiinilla 16(17)-kaksoissidoksen muodostamiseksi ja molemmissa tapauksissa säilyttäen 9-alfa-hydroksyyliryhmä. Dehydratointiolosuhteet voidaan valita siten, että 17-alfa-hydroksyyliryhmä ja 9-alfa-hydroksyyliryhmä eliminoituvat samassa reaktiossa.
Muita sopivia reakti'okombinaatioita ovat sellaiset : joissa dehydratointireaktio 9,11-dehydro-steroidiksi ta- il 25 9 5 7 1 0 pahtuu samanaikaisesti synteesin jonkin muun vaiheen kans- O 1 *7 sa, esim. samalla kertaa kun atomeissa C ja C olevat suojasubstituentit poistetaan. Esimerkiksi käsittelemällä 9-alfa-hydroksi-steroidia, jossa on 3,3-etyleenidioksi- ja 17-alfa-tetrahydropyranyylioksi-subsituentti, rikkihapolla saadaan yhdessä vaiheessa 17-alfa-hydroksi-3-okso-9,ll-de-hydro-steroidi. 9,11-dehydratoidut tuotteet ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä ja ne muodostavat sopivia lähtöaineita farmakologisesti kiinnostavien substituenttien, esimerkiksi 11-hydroksyyli-ryhmän ja/tai 9-halogeniatomin liittämiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen 9-alfa-hydroksi-yhdis-teiden 9(11)dehydratointi voidaan myös käyttää varmistamaan näiden yhdisteiden rakennetta vertaamalla saatujen tuotteiden fysikaalisia arvoja, mikäli tunnettuja, vertai-luyhdisteiden arvoihin.
Keksinnön mukaiset tai keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat sopivia välituotteita farmakologisesti aktiivisten pregnaanien, erityisesti kortikosteroidien valmistamiseksi .
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä. Kaikissa valmisteissa 9-alfa-hydroksyyli-ryhmän läsnäolo on varmistettu C13-NMR:llä. NMR-spektrit on rekisteröity 360 MHz protoni NMR:llä ja 90 MHz C13 NMR:llä. NMR-arvot on rekisteröity (ppm) yksikköinä TMS:stä alaspäin.
Kaikki prosentit ovat painosta ellei toisin mainita.
9-alfa-hydroksi-3-metoksiandrosta-3,5-dien-17-oni 26 95710
Esimerkki 1 Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 2,2 g 9-alfa-hydroksi-androst-4-eeni-3,17-dionia 30 ml:ssa metanolia, lisättiin 2,2 ml trimetyyli-ortoformaattia, ja sen jälkeen tipoittaan rikkihapon 5%:sta liuosta metanolissa kunnes pH-mittari osoitti arvon 0,4. Hämmennettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin trietyyliamiinia pH-arvoon 7 asti. Sen jälkeen lisättiin 2 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 2,5 lisäämällä 1 N rikkihappoa ja seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa vielä 30 minuuttia 17-ketaalin hydrolysoimiseksi. Sen jälkeen pH säädettiin arvoon 9 trietyyliamiinilla, lisättiin 20 ml vettä ja seosta hämmennettiin 30 minuuttia samalla jäähdyttäen jäähauteel-la. Sakka suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin. Saanto oli 1,3 g 9-alfa-hydroksi-3-metoksiandros-ta-3,5-dien-17-onia.
NMR (CDCI3): 0,905 (C18H3), 1,119 (C19H3), 3,57 (OCH3), 5,17 (C4H), 5,31 <C6H).
IR (KBr): 3580 (OH), 1734 (CO), 1645 (C = C), 1612 (C = C) .
Esimerkki 2
Edellisen esimerkin koe suoritettiin uudestaan samoissa olosuhteissa, paitsi että 33 g lähtöainetta suspendoitiin 150 ml:aan metanolia; saanto 27,7 g.
9-aifa-hydroksi-3-metoksi-16-metyleeni-androsta-3,5-dien- 17-oni 27 95710
Esimerkki 3 Hämmennetty liuos, jossa oli 0,5 g 9-alfa-hydroksi-3-me-toksiandrosta-3,5-dien-17-onia ja 0,36 ml dietyylioksa-laattia 5,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, huuhdeltiin typellä ja jäähdytettiin 5 °C:seen. Typpiatmosfäärissä lisättiin 0,46 ml 25%:sta (p/til) natriummetanolaattia meta-nolissa tipoittain. Lisäyksen jälkeen hämmentämistä jatkettiin 1 tunti 5 °C:ssa ja sitten 20 min huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin uudestaan 5 °C:seen ja lisättiin peräkkäin 0,025 ml etikkahappoa, 0,17 ml trietyyliamiinia, 0,7 ml metanolia ja 0,07 ml formaliinia. Hämmennettiin 40 minuuttia 5 °C:ssa, minkä jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja lisättiin vielä 0,14 ml formaliinia. Hämmentämistä jatkettiin 45 min, lisättiin 2,5 ml vettä ja seos uutettiin 2,5 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös käsiteltiin metanolilla, kiteinen tuote suodatettiin ja kuivattiin. Saanto oli 100 mg 9-alfa-hyd-roksi-3-metoksi-16-metyleeniandrosta-3,5-dien-17-onia.
NMR (CDCI3): 0,854 (C18H3), 1.051 (C19H3>, 3,51 (OCH3) 5,10, <C4H), 5,24 <C6H), 5,31 ja 6,00 (CH2).
IR (KBr): 3575 (OH), 1740 (C=0), 1651, 1642, 1626 (C=C); sul.p. 148-153 °C.
Koe toistettiin samoissa olosuhteissa paitsi että reaktio-seosta hämmennettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lähdettäessä 50 g:sta 9-alfa-hydroksi-3-metoksiandrosta-3,5-dien-17-onia saatiin 31,0 g otsikkoyhdistettä.
9-aifa-hydroksi-16-metyleeni-androst-4-eeni-3,17-dioni 28 95710
Esimerkki 4
Liuosta, jossa oli 2,5 g 9-alfa-hydroksi-3-metoksiandros-ta-3,5-dien-17-onia ja 1,8 ml dietyylioksalaattia 27,5 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, hämmennettiin typessä ja jäähdytettiin 5°C:seen. Sen jälkeen lisättiin 2,3 ml 25%:sta (p/t) natriummetanolaatin liuosta metanolissa ti-poittain kahdessa minuutissa. Lisäyksen jälkeen reaktio-seosta hämmennettiin 5 minuuttia 5 °C:ssa ja sitten yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Ohutkerroskromatogrammi (SiC>2f tolueeni/asetoni 9/1) osoitti että tunnin kuluttua muutos oli täydellinen. Seos jäähdytettiin uudestaan 5 °C:seen ja lisättiin peräkkäin 0,12 ml etikkahappoa, 0,87 ml trietyyliamiinia, 3,5 ml metanolia ja 0,35 ml formaliinia. Hämmentämistä jatkettiin tunnin ajan 5 °C:ssa, lisättiin vielä 0,7 ml formaliinia ja seosta hämmennettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä, pH säädettiin arvoon 0,5 ja hämmentämistä jatkettiin vielä 2,5 tuntia. Sen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös trituroitiin metanolilla ja kiteinen kiinteä aine suodatettiin, pestiin kylmällä metanolilla ja kuivattiin. Saanto oli 1,71 g 9-alfa-hydroksi-16-metyleeni-androst- 4-eeni-3,17-dionia.
NMR (CDCI3): 0,866 (C18H3), 1,269 (C19H3), 3,01 (OH), 5,32 ja 5,97 (CH2), 5,76 (C4H).
IR (KBr): 3460 (OH), 1760 (CO), 1650 (CO), 1620 (C=C); sul.p. 245-250 °C (haj.) .
29 95710
Esimerkki 5 9-alfa-hydroksi-3-metoksi-16-beta-metyyliandrosta-3,5-di-en-17-oni 25%:nen (p/t) natriummetoksidiliuos metanolissa (0,92 ml) lisättiin 5 °C:ssa 9-alfa-hydroksi-3-metoksiandrosta-3,5-dien-17-onin (1 g) ja dietyylioksalaatin (0,72 ml) liuokseen tetrahydrofuraanissa (10 ml). Hämmennettiin tunnin verran huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin natriumbikarbonaattia (110 g). Liuottimen poishaihduttamisen jälkeen lisättiin asetonia (6 ml) ja metyylijodidia (1 ml). Reaktioseosta kuumennettiin 18 tuntia 65 °C:ssa suljetussa pullossa. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan lisättiin metyylibromidin (3,5 ml) liuos asetonissa. Reaktioseosta hämmennettiin 15 minuuttia ja haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin, minkä jälkeen lisättiin -10 °C:ssa metanolia (10 ml) ja natriummetoksidin 25 %:sta (p/t) liuosta metanolissa (0,7 ml). Hämmennettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin vettä (10 ml) ja etikka-happoa. Reaktioseos uutettiin kahdesti metyleenikloridilla (jossa oli 1 % t/t trietyyliamiinia). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Raakatuote puhdistettiin piigeelillä (tolueeni, jossa 1 % trietyyliamiinia), jolloin saatiin 100 mg 9-alfa-hydroksi-3-metoksi-16-beta-metyyliandrosta-3,5-dien-17-onia.
IR (KBr): 3460 (OH), 1715 (CO), 1630, 1660 (C=C).
NMR (CDCI3): = 0,864 (C18H3), 1,115 (C19H3), 1,21 (C16H3), 3,57 (OCH3), 5,18 (C4H), 5,33 (C6H).
30 95710
Esimerkki 6 9-alfa-hydroksi-3-metoksi-16-beta-metyyliandrosta-3,5-di-en-17-oni
Suspensio, jossa oli 10 % palladiumia hiilellä (200 mg) tetrahydrofuraanissa (10 ml), pestiin typellä ja kyllästettiin vedyllä. Liuos, jossa oli 9-alfa-hydroksi-3-metok-si-16-metyleeni-androsta-3,5-dien-17-onia (0,5 g) tetrahydrof uraanissa (10 ml) joka myös oli pesty typellä ja kyllästetty vedyllä, lisättiin 5 minuutissa. Reaktioseosta hämmennettiin tunnin ajan vetyatmosfäärissä ja pestiin typellä. Suodattamisen jälkeen suodatinapuaineella (Dicalite) lisättiin 2 tippaa trietyyliamiinia suodokseen, joka sen jälkeen haihdutettiin alennetussa paineessa muodostaen öljyn, joka kiteytyi metanolissa (5 ml). Jäähdyttämisen jälkeen 5 °C;ssa 1 tunnin ajan sakka suodatettiin, pestiin kylmällä metanolilla ja kuivattiin. Saanto 130 mg 9-alfa-hydroksi-3-metoksi-16-beta-metyyliandrosta-3,5-di-en-17-onia.
IR- ja NMR-spektrit olivat identtisiä esimerkin 5 mukaisesti saadun tuotteen spektrien kanssa.
Esimerkki 7 9-alfa-hydroksi-16-beta-metyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni
Suspensio, jossa oli 10 %:sta palladiumhiiltä (2,4 g) tetrahydrof uraanissa (100 ml), pestiin typellä ja kyllästettiin vedyllä. Liuos, jossa oli 9-alfa-hydroksi-3-metoksi- 16-metyleeni-androsta-3,5-dien-l7-onia (12 g) tetrahydro-furaanissa, joka myös oli pesty typellä ja kyllästetty vedyllä, lisättiin viiden minuutin kuluessa. Reaktioseosta hämmennettiin tunnin ajan vetyatmosfäärissä ja pestiin typellä. Lisättiin vähän suodatusapuainetta (Dicalite),
II
95710 31 minkä jälkeen reaktioseosta hämmennettiin ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy (14 g), minkä jälkeen lisättiin metanolia (100 ml) ja vettä (2,5 ml). Reaktioseosta hämmennettiin 15 minuuttia pH-arvossa 0,8. Lisättiin vettä (10 ml), minkä jälkeen sakka suodatettiin ja pestiin metnaoli/vedellä. Raakatuote kiteytettiin metyleenikloridista, jolloin saatiin 6,1 g 9-alfa-hydroksi-16-beta-metyyliandrost-4-eeni-3,17-dioni.
IR (KBr) 3465 (OH), 1735 (CO), 1650 (CO), 1605 (C=C).
NMR (CDCI3 + DMSO-d6): 0,876 (C18H3), 1,21 (C16H3), 1,336 (C19H3), 5,84 (C4H).
Esimerkki 8 17-beta-syano-9-aifa,17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-oni
Suspensiota, jossa oli 250 mg 9-alfa-hydroksiandrost-4-en-3,17-dionia ja 250 mg kaliumsyanidia 2 mlrssa metanolia, hämmennettiin huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisättiin 85 /ui etikkahappoa ja hämmentämistä jatkettiin 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin 150 /ui etikkahappoa ja 8,75 ml vettä. Kiteinen sakka kerättiin suodattamalla, pesemällä vedellä ja kuivaamalla. Raaka tuote kiteytettiin etanolista, jossa oli 1 % til/til etikkahappoa. Saanto oli 170 mg puhdasta 17-beta-syano-9-alfa,17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-onia.
Sul.p. 209-213? = + 99,0° (c = 0,3; dioksaani).
IR (KBr): 3410 (OH), 2220 (CN) ja 1625 (CO).
NMR (DMSO-d6): 0.859 (C18H3), 1,252 (C19H3), 4,16 (OH), 5,65 (C4H), 6,22 (OH).
17-beta-syano-9-alfa,-17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-oni 32 95710
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 250 mg 9-alfa-hydroksiandrost-4-en-3,17-dionia, 375 /ui asetoni-syanohydriinia ja 5 /ui 50%:sta vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, kuumennettiin höy-ryhauteella kunnes muodostui kirkas liuos ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Annettiin seistä yhden yön huoneen lämpötilassa, jona aikana tuote kiteytyi, reaktio-seos neutraloitiin yhdellä tipalla etikkahappoa, lisättiin asetonia ja soesta hämmennettiin. Kiteet suodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Tuote kiteytettiin uudestaan etanolista, joka sisälsi 1% til/til etikkahappoa, jolloin saatiin 99 mg puhdasta 17-beta-syano.9-alfa,17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-onia; sul.p. 209-211 °C, [a ]^d = + 98,4° (c = 0,5; dioksaani). IR- ja NMR-spektrit olivat identtiset esimerkissä 8 selitetyn tuotteen spektrien kanssa.
Esimerkki 10 17-beta-syano-9-alfa,17-alfa-dihydroksi-16-beta-metyyli- androst-4-en-3-oni
Suspensiota, jossa oli 1,0 g 9-alfa-hydroksi-16-beta-me-tyyliandrost-4-en-3,17-dionia ja 5 g kaliumsyanidia 4 ml:ssa metyleenikloridia ja 4 ml:ssa metanolia, hämmennettiin huoneen lämpötilassa. Lisättiin 1,7 ml etikkahappoa, minkä jälkeen hämmentämistä jatkettiin 6 päivää huoneen lämpötilassa. Lisättiin 3 ml etikkahappoa, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös hämmennettiin veden kanssa, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Raaka tuote (0,82 g) puhdistettiin piihappogeelillä tolueeni/asetonilla 5/1. Kiteyttämällä il 33 957:0 etanolista saatiin 299 mg puhdasta 17-syano-9-alfa,17-dihydroksi-16-beta-metyyil-androst-4-en-3-onia.
Sul.p. 248-251 °C; [a]2i-D + 102° (c = 0,5; dioksaani).
IR (KBr): 3418 (OH), 2221 (CN), 1630 (CO).
NMR (CDC13 + DMSO-d6): 0,949 (C18H3), 1,29 (C16H3), 1,310 (C19H3), 3,26 (OH), 5,76 (OH), 5,80 (C4H).
Esimerkki 11 17-beta-syano-l7-alfa-hydroksiandrosta-4,9(11)-dien-3-oni 443 mg 17-beta-syano-9-alfa,17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-onia hämmennettiin 1,1 mlsssa 70%:sta rikkihappoa.
16 tunnin kuluttua lisättiin vettä, sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Raaka tuote (376 mg) kiteytettiin metanolista. Saatiin 206 mg kahden tuotteen seosta. Kromatografoimalla (S1O2; eluointi tolueenilla + 5% asetonia) saatiin 65 mg puhdasta 17-beta-syano-17-alfa-hydroksiandrosta-4,9(11)-dien-3-onia; sul.p. 199-201 °C; [cx]2^d = 98,0° (c = 0,5; dioksaani).
IR (KBr): 3225 (OH), 2220 (CN), 1650 (CO) ja 1614 (C=C).
NMR (CDCI3 + DMSO-d6): 0,915 (C18H3), 1.357 (C19H3), 5,58 <CnH), 5,67 (OH) ja 5,74 (C4H).
Nämä arvot vastaavat Nitta et ai.,in julkaisussa Bull.
Chem. Soc. Jpn ^8, 878-980 (1985) 17-beta-syano-17-alfa-hydroksiandrosta-4,9(11)-dien-3-onille esittämiä arvoja.
Toisesta polaarisemmasta tuotteesta saatiin 37 mg. Se näytti olevan 17-beta-karbamoyyli,17-alfa-hydroksiandros-ta-4 ,9(11)-dien-3-oni.
IR (KBr): 3640 (OH), 3283 (NH), 3038 (=CH), 1665 (2xCO) 1620 (C=C), 1589 (C=C).
NMR (CDCI3 + DMSO-d6): 0,685 (Cl8H3), 1,352 (cl9H3), 4,93 (OH), 5,45 (CHfl), 5,68 (C4H), 6,56, 6,76 : (2 x br, s,NH2·
Esimerkki 12 „ 95710 J4 17-syano-9-alfa-hydroksiandrosta-4,16-dien-3-oni
Typpiatmosfäärissä lisättiin 2,5 ml metyylisulfonyyliklo-ridia hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 1 g 17-beta-syano-9-alfa,17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-onia 5 ml:ssa pyridiiniä. Hämmennettiin 8 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin tipoittain seokseen, jossa oli 100 g jäitä ja 100 ml IN vesipitoista kloorivetyhappoa. Uutettiin isobutyylimetyyliketonilla, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestiin vedellä, haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 17-beta-syano-9-alfa-hydroksi-17-alfa-metyylisulfonyylioksi-androst-4-en-3-onia, joka ilman edelleenpuhdistamista keitettiin 10 mlrssa kollidiinia typpiatmosfäärissä tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen lisättiin 25 ml vettä, 75 ml isobutyylimetyyli-keto-nia ja 10 ml 37%:sta vesipitoista kloorivetyhappoa. Uuttamisen jälkeen isobutyylimetyyliketonikerros pestiin kolme kertaa vedellä ja haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin. Raaka tuote puhdistettiin kromatografoimalla (piihappogeeli; tolueeni/asetoni 19/1). Kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 469 mg 17-syano-9-alfa-hydroksi-androsta-4,16-dien-3-onia.
IR (KBr): 3438 (OH), 2201 (CN), 1662 (CO), 1638 (C=C), 1584 (C=C) NMR (CDCI3): 0,982 (C18H3), 1,352 (C19H3), 2,41 (OH), 5,86 (C4H), 6,65 (C16H).
Välituote, 17-beta-syano-9-alfa-hydroksi-17-alfa-metyyli-sulfonyylioksiandrost-4-en-3-oni, on eristetty ja identifioitu NMR:11a (CDCI3): 1,071 (CI8H3), 1,337 (ClSg^)f 2,41 (OH), 3,18 (SO2CH3), 5,87 (C4H).
ti 35 9 5 7 1 0
Esimerkki 13
Sama tuote kuin edellisessä esimerkissä saatiin palautus-keittämällä suspensio, jossa oli 0,5 g 17-beta-syano-9-alfa,17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-onia seoksessa, jossa on 2,5 ml fosforioksikloridia 5 ml:ssa pyridiinia 10 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen seos tiputettiin seokseen, jossa oli 100 g jäitä, 100 ml vettä ja 5 ml 37%:sta vesipitoisa kloorivetyhappoa. Kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto 0,20 g.
Esimerkki 14 17-syanoandrosta-4,9(11),16-trien-3-oni
Liuosta, jossa oli 150 mg 17-syano-9-alfa-hydroksiandros-ta-4,16-dien-3-onia 375 /ulissa 70 %:sta rikkihappoa, hämmennettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 5 ml vettä, minkä jälkeen sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tämä raaka tuote (130 mg) puhdistettiin kromatografoimalla (piihappogeeli, eluointi tolueenilla + 2% til/til asetonia). Kiteyttämällä heksaanista saatiin 67 mg puhdasta 17-syanoandrosta-4,9(11),16-trien-3-onia, sul.p. 148,5 - 149,5° IR (KBr): 3062, 3038, 3015 (=CH), 2203 (CN), 1666 (CO), 1629, 1611, 1591 (C=C).
NMR (CHC13): 0,915 (C18H3), 1,369 (C19H3), 5,57 (C1;LH), 5,76 (C4H), 6,66 (C16H).
36 95710
Esimerkki 15 17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-bet-dihydroksi-androst-4-en-3- oni
Liuosta, jossa on 9-alfa-hydroksi-3-metoksiandrosta-3,5-dien-17-onia (1,072 g) ja litium-asetylidietyleenidiamii-ni-kompleksia (90%) (1,663 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (7 ml), hämmennettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja saatettiin pH-arvoon 1,0 4N HCl:llä ja hämmennettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Sen jälkeen suurin osa tetrahydrofuraa-nista haihdutettiin alennetussa paineessa ja seos uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja tuote kuivattiin tyhjössä. Saanto oli 0,708 g. Tämä tuote on puhdistettu edelleen kromatografoimalla, käyttämällä tolueeni:asetoni= 2:1 eluenttia otsikkoyhdisteen saamiseksi .
IR (KBr): 3616 (OH), 3400 (OH), 3266 (=CH), 2094 (Ce), 1646 (CO), 1607 (C=C), NMR (DMSO-dg) : 0,748 (C18H3), 1.230 (01¾) , 3,27 (C21H), 4,03(OH), 5,23(OH), 5,62(C4H).
12C-NMR (DMSO-d6): 12,03(C18), 19,56(C19), 75,36(C21), 125,01(C4), 75,04(C9), 78,06(C17), 89,15(C20), 171,03(C5).
Massaspektri m/e: 328, 310, 295, 284.
li 37 95710
Esimerkki 16 17-alfa-etynyyli-9-alfa-hydroksi-17-beta-nitroksiandrost- 4-en-3-oni Hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksiandrost-4-en-3-onia (411 mg) etik-kahappoanhydridissä (3,1 ml) lisättiin savuavaa typpihappoa (0,31 ml) tipoittain -25 °C:ssa. Hämmennettiin tunnin ajan -20 °C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin 25 mlraan jäävettä ja hämmennettiin. Muodostunut sakka suodatettiin ja liuotettiin metyleenikloridiin. Liuos pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,44 g, saanto 94 %).
NMR (CDCl3/DMSO-d6 3/1): 0,963 (C18H3), 1,310 (C19H3), 3,08 (C21H), 3,69 (OH), 5,75 (C4H).
IR (KBr): 3391, 3315, 2143, 1650, 1628, 1308, 1289.
Esimerkki 17 17-beta-etynyyli-9-alfa,17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-oni
Liuokseen, jossa oli 17-alfa-etynyyli-9-alfa-hydroksi-17-beta-nitroksiandrost-4-en-3-onia (400 mg) tetrahydrofuraanissa (1,2 ml), lisättiin vettä (1,2 ml) ja hopeanitraat-tia (46 mg). Reaktioseosta hämmennettiin 72 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen tetrahydrofuraani haihdutettiin alennetussa paineessa. Lisättiin typpihappoa (65%, 0,6 ml) ja seos uutettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä neutraaliksi ja haihdutettiin alenntussa paineessa raa'aksi otsikkoyhdisteeksi (0,34 g). Raaka tuote kiteytettiin uudestaan tetrahydrofuraanista ja heksaanista.
NMR (CDCl3): 0,923(Cl8H3), 1,335 (Cl9H3), 2,51 (C21H), 38 95710 5,88(C4H) NMR (DMSO-dg): 0,790(C18H3), 1,233(C19H3), 3,19(C21H), 4,02( OH), 5,07(OH ), 5,62<C4H).
Esimerkki 18 9-alfa,17-alfa-dihydroksipregn-4-eeni-3,20-dioni 17-ebta-etynyyli-9,alfa,17-alfa-dihydroksi-androst-4-en-3-onia (80 mg) suspendoitiin seokseen, jossa oli etikka-happoa/vettä/30%:sta rikkihappoa (0,48 ml, 20/4/0,5 til/ til/til). Lisättiin elohopea(II)oksidia (9,6 mg) ja reak-tioseosta hämmennettiin 105 minuuttia 35 °C:ssa. Lisättiin natriumhydroksidiliuosta reaktioseoksen neutraloimiseksi, minkä jälkeen lisättiin vettä (0,4 ml). Reaktioseos uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 70 mg otsikkoyhdistettä.
IR (KBr): 3485 (2x OH), 1700 (CO), 1665 (CO), 1614 (C=C) NMR (CDCI3): 0.737 (C18H3), 1,317 (C19H3), 2,27 (C21H3) 3,15 (OH), 5,87 (C4H).
13C NMR (CDCI3): 14,31 <C18), 19,78 <C19), 27,59 (C21), 37,25 (C8), 43,64 (C14), 44,19 (C10), 47,59 (C13), 76,21 (C9), 89,80 (C17), 126,49 (C4), 168,94 (C5), 199,30 (C3), 211,01 (C20).
Esimerkki 19 9-alfa,17-beta-dihydroksi-17-alfa-etynyyli-16-metyleeni-androst-4-en-3-oni 9-alfa-hydroksi-3-metoksi-16-metyleeniandrosta-3,5-dien-17-onia (1,049 g), litium-saetylidi.etyleenidiamiini-komp-leksia (90%) (1,933 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) hämmennettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Sen jäi- il 39 95710 keen reaktioseos jäähdytettiin ja saatettiin pH-arvoon 1,0 4N HCl:llä ja hämmennettiin vielä 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen suurin osa liuottimesta haihdutettiin pois alennetussa paineessa ja seos uutettiin mety-leenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja tuote kuivattiin tyhjössä. Saanto = 0,490 g. Tätä tuotetta on puhdistettu edelleen kromatografoimalla, käyttämällä tolueenirasetonia = 2:1 eluenttina.
IR (KBr): 3609 (OH, 3403 (OH), 3251 (-CH), 3081 (=CH2), 1650 (CO), 1611 (C=C) NMR (DMSO-dg): 0,666(C18H3), 1,206(C19H3), 3,31(C=CH), 4,11(OH), 4,93, 5,23(C=CH2), 5,55(OH), 5,63(C4H).
13C-NMR (DMSO-dg): 12.05(C18, 19,54(C19), 75,71(C21), 108,34(metyleeni), 125,06(C4), 75,43(C9), 79,06(C17), 86,31(C20), 154,4(C16), 170,88(C5). Massaspektri m/e: 340, 322, 314.
Esimerkki 20 17-aifa-asetyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksiandrost-4-en-3-oni
Typpiatmosfäärissä lisättiin tetrahydrofuraania (12,5 ml) tipoittain n-butyylilitiumin 15%:seen heksaaniliuokseen (25 ml) 15 °C:ssa 3 minuutin kuluessa. Lisättiin tipoittain etyylivinyylieetteriä (12,5 ml) 5 minuutin kuluessa, minkä jälkeen reaktioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen 20 minuuttia, jäähdytettiin 20 °C:seen ja lisättiin kiinteätä 9-alfa-hydroksi-3-metoksiandrosta-3,5-dien-17-onia (1,25 g). Reaktioseosta hämmennettiin 30 minuuttia 20 °C:ssa. Jäähdytettiin 0 °C:seen, minkä jälkeen lisättiin vettä (12,5 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja pes • 40 95710 tiin vedellä. Yhdistetyt vesipitoiset kerrokset uutettiin tolueenilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa öljyksi, joka liuotettiin metanolin (5 ml) ja veden (1 ml) seokseen. Lisättiin vesipitoista kloorivetyhappoa (6N) pH-ar-voon 0,7. Hämmennettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin vettä. Reaktioseos uutettiin mety-leenikloridilla, pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Kromatografoimalla (pii-happogeeli, tolueeni/asetoni 4/1) saatiin otsikkoyhdiste (saanto 540 mg).
NMR(CDCI3): 0,983 (C18H3, 1.300 (C19H3), 2,25 (C21H3), 5,78 (C4H), 7,13 (OH).
IR (KBr): 3508 (OH), 3400 (OH), 1685 (CO), 1665 (CO), 1612 (C=C)
Esimerkki 21 17-alfa-syano-9-alfa-hydroksi-16-beta-metyyli-17-beta-tri-metyylisilyylioksiandrost-4-en-3-oni
Kaliumsyanidia (30 mg), 18-kruunu-6 (30 mg) ja trimetyyli-silyylisyanidia (0,48 ml; 3,6 mmoolia) lisättiin hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 9-alfa-hydroksi-3-metoksi-androsta-3,5-dien-17-onia (0,99 g; 3,0 mmoolia) metylee-nikloridissa (6 ml) typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta hämmennettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja väkevöitiin alennetussa paineessa öljyksi, öljyä hämmennettiin 3 tuntia3N kloorivetyhappo-vesiliuoksessa (15 ml) kiinteäksi aineeksi, joka suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin metanoli/vedestä, jolloin saatiin 0,92 g (71 %) otsikkoyhdistettä.
Sul.p. 211-213 °C.
NMR (CDCI3): 0,25 (s,9H), 0,818 (C18H3), 1,026 (Cl6H3, 1,314 (Cl9H3), 5,87 (C4H).
: IR (KBr): 3415 (OH), 2225 (CN), 1675 (CO), 1615 (C=C).
Il 41 95710
Esimerkki 22 17-alfa-syano-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-beta-metyyli-androst-4-en-3-oni
Suspensiota, jossa oli 17-alfa-syano-9-alfa-hydroksi-16-beta-metyyli-17-beta-trimetyylisilyylioksiandrost-4-en-3-onia (0,70 g) 3N vesipitoisessa kloorivetyhapossa (28 ml), hämmennettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Suspensio uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/dietyylieetteristä. Sakka suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 0,40 g (71 %) otsikkoyhdistettä.
Sul.p. 270-272 °C
NMR (CDCI3 + DMSO-d6): 0,838 (C18H3), 1,072 (C16H3), 1.294 (C19H3), 3,87 (OH), 5,73 <C4H), 6,07(OH). IR (KBr): 3500 (OH), 3400 (OH), 2225 (CN), 1665 (CO).
Esimerkki 23 17-alfa-syano-9-alfa,17-beta-dihydroksiandrost-4-en-3-oni
Trimetyylisilyyli-syanidia (1,6 ml; 12 mmoolia) lisättiin 9-alfa-hydroksi-3-metoksiandrosta-3,5-dien-17-onia (3,16 g; 10 mmoolia), kaliumsyanidin (100 mg), 18-kruunu-6:n (100 mg) liuokseen metyleenikloridissä (20 ml) typpiatmos-fäärissä. Hämmennettiin 17 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 3N vesipitoista kloorivetyhappoa (50 ml). Hämmennettiin muutamia tunteja, minkä jälkeen tuote saostui. 25 tunnin kuluttua sakka suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin etanoli/etyyli-asetaatista, jolloin saatiin 1,71 g (52%) otsikkoyhdistettä.
42 9 5 7 1 0
Sul.p. 217-219 °C
NMR (DMSO-d6): 0,891 (C18H3), 1,316 (C19H3), 5,85 (C4H).
IR (KBr): 3520 (OH), 3240 (OH), 2215 (CN), 1660 (CO).
Esimerkki 24 17-beta-syano-3,3-etyleenidioksi-9-alfa,17-alfa-dihydrok-siandrost-5-eeni p-tolueenisulfonihappo-monoydraattia (192 mg) lisättiin hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 17-beta-syano-9-alfa, 17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-onia (5,0 g), trimetyyli-ortoformaattia (6,25 ml), etyleeniglykolia (43,75 ml) ja bentseeniä (25 ml), jolloin lähtöaine liukene nopeasti. Seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia, jona aikana tuote kiteytyi.
Reaktioseos kaadettiin (50 ml), pyridiinin (1 ml) ja di-etyylieetterin (50 ml) seokseen, minkä jälkeen liete suodatettiin. Kiteet pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,5 g otsikkoyhdistettä.
NMR (CDC13): 0,926 (C18H3), 1,167 (C19H3), 3,94 (etyleeni-dioksi-H), 5,36 (C6H), 5,38 (OH).
IR (KBr): 3562 (OH), 3405 (OH), 2240 (CN).
Esimerkki 25 17-beta-syano-3,3-etyleenidioksi-9-alfa-hydroksi-17-alfa-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-androst-5-eeni p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (50 mg) lisättiin hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 17-beta-syano-3,3-ety-leenidioksi-9-alfa,17-alfa-dihydroksiandrost-5-eenia (5,0 g) metyleenikloridissä (10 ml) ja 2,3-dihydropyraanissa (10 ml). Hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, li 95710 43 minkä jälkeen lisättiin pyridiiniä (2 ml) ja reaktioseos kaadettiin veteen. Faasit erotettiin ja vesikerros uutettiin metyleenikloridillä (10 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa öljyksi. Kiteyttämällä öljy dietyylieetteristä saatiin 4,5 g otsikkoyhdistettä kahden diastereomeerin seoksena.
Sul.p. 210 °C (haj.).
NMR (CDCI3): 0,972, 0,995 (C18H3), 1,176 (C19H3), 3,58, 3,91 (2x m, 2H), 3,91 (etyleenidioksi-H), 5,01, 5,05 (2x tr, 1H), 5,36 (C6H).
IR (KBr): 3554 (OH), 2228 (CN).
Esimerkki 26 3,3-etyleenidioksi-9-alfa-hydroksi-17-alfa-(tetrahydropy-ran-21-yylioksi)-pregn-5-en-20-oni
Metyylilitiumin 5 %:nen liuos dietyylieetterissä (1,6 M; 2 ml) lisättiin tipoittain hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 17-beta-syano-3,3-etyleenidioksi-9-alfa-hydroksi-17-alfa-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-androst-5-eeniä (0,40 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (3 ml). Hämmennettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin etik-kahapon (1,6 ml) ja veden (0,8 ml) seos. Orgaaninen faasi pestiin kaliumkarbonaatin vesipitoisella liuoksella ja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin heksaani/dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,19 g) kahden diastereomeerin seoksena .
NMR (CDCI3): 0.602 (C18H3), 1,157 (C19H3), 2,12, 2,20 (C21H3), 3,51, 3,97 (2x m, 2H), 3,97 (etyleenidioksi-H), 4,50, (tr, 1H), 5,40 (C8H).
44 95710
Esimerkki 27 9-alfa,17-alfa-dihydroksipregn-4-en-3,20-dioni
Metyylilitiumin 5 %:nen liuos dietyylieetterissä (1,6 M, 2 ml) lisättiin tipoittain hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 17-beta-syano-3,3-etyleenidioksi-9-alfa-hydroksi-17-alfa-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-androst-5-eeniä (0,40 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (3 ml). Hämmennettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 2N vesipitoista kloorivetyhappoa (2 ml) ja reaktioseosta kuumennettiin 60 °C:ssa 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin 2 N natriumhydroksidiliuoksella, vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
NMR- ja IR-spektrit olivat identtiset esimerkin 18 mukaisesti saadun tuotteen spektrien kanssa.
Esimerkki 28 17-beta-syano-9-alfa,17-alfa-dihydroksi-3-metoksiandrosta- 3,5-dieeni p-Tolueenisulfonihappo-monohydraattia (160 mg) lisättiin hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 17-beta-syano-9-alfa,17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-onia (1,0 g) ja tri-metyyliortoformaattia (1 ml) dioksaanissa (15 ml), jolloin lähtöaine liukeni nopeasti. Reaktioseosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia jolloin tuote saostui. Lisättiin muutamia tippoja pyridiiniä, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,9 g) .
NMR (CDCI3 + DMSO-d6): 0,897 (Cl8H3), 1,053 (Cl9H3)f 3,01 (OH), 3,52 (OCH3), 5,13 (C4H)f 5f20 (C6H), 6,14 (OH).
il 45 9 5 7 1 0
Esimerkki 29 17-beta-syano-9-alfa-hydroksi-17-alfa-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-androst-4-en-3-oni p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (50 mg) lisättiin hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 17-beta-syano-9-alfa, 17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-onia (5,0 g) metyleeni-kloridissa (12,5 ml) ja 2,3-dihydropyraanissa (10 ml). Hämmennettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin IM vesipitoiseen natriumbi-karbonaattiliuokseen (25 ml) ja uutettiin isobutyyli-me-tyyli-ketonilla (50 ml). Orgaaninen kerros pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Puhdistamalla kromatograafisesti (piihap-pogeeli? tolueeni/asetoni 5-30 % til/til) saatiin otsikko-yhdiste (5,46 g: 87%) kahden diastereomeerin seoksena.
NMR (CDC3) : delta 1,010, 1,031 (C18H3), 1,336 (C19^), 2,42 (OH), 3,63, 3,93 (2x m, 2H), 4,98, 5,04 (2x tr, 1H), 5,85 (C4H).
Esimerkki 30 17-beta-syano-9-alfa-hydroksi-3-metoksi-17-alfa-(tetrahydropyran-2 '-yylioksi)-androsta-3,5-dieeni p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (4 mg) lisättiin hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 17-beta-syano-9-alfa-hydroksi-17-alfa-(tetrahydropyran-21-yylioksi Jandrost-4-en-3-onia (0,40 g) trimetyyliortoformaatissa (1 ml) ja me-tanolissa (2 ml). Hämmennettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen TLC osoitti reaktion enolieette-riksi päättyneen. Lisättiin tippa pyridiiniä, minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, joi- * 46 95710 loin saatiin otsikkoyhdiste lasimaisena kiinteänä aineena, jota, ilman enempää puhdistamista, käytettiin seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 31 9-alfa,17-alfa-dihydroksipregn-4-en-3,20-dioni
Esimerkin 30 mukaisesti valmistettu raaka enolieetteri liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (3 ml), minkä jälkeen lisättiin metyylilitiumin 5%:nen liuos dietyylieette-rissä (2 ml) tipoittain. Lisättiin enemmän tetrahydrofu-raania (1 ml) ja reaktioseosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin 2N vesipitoista kloorivety-happoa (4 ml), minkä jälkeen reaktioseosta kuumennettiin 60 °C:ssa tunnin ajan, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin etyyliasetaatti/vedellä. Orgaaninen faasi pestiin peräkkäin vedellä, kaliumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,31 g), joka puhdistettiin edelleen kiteyttämällä dietyylieetteristä. IR oli identtinen esimerkin 18 mukaisesti saadun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 32 17-alfa-bromietynyyli-9-alfa-hydroksi-17-beta-nitro-oksi-androst-4-en-3-oni N-bromisukkinimidia (0,22 g; 1,24 mmoolia) ja hopeanit-raattia (18 mg) lisättiin hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 17-alfa-etynyyli-9-alfa-hydroksi-17-beta-nitro-oksi-androst-4-en-3-onia (373 mg; 1 mmooli) asetonissa (7 ml) huoneen lämpötilassa. Hämmennettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin jäävettä. Saatu sakka )] „ 95710 47 suodatettiin ja liuotettiin etyyliasetaatin ja metyleeni-kloridin seokseen. Tämä orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (420 mg; saanto 93%).
NMR (CDC13): 0,969 (C18H3), 1,331 (C19H3), 2,42 (OH), 5,88 C4H) .
IR (KBr): 3328 (OH), 2202 (C^C), 1664 (CO), 1630, 1301, 1287 (0N02).
Esimerkki 33 21-bromi-17-alfa-formyylioksi-9-alfa-hydroksipregn-4-en-3,20-dioni Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 17-alfa-bromieetynyyli-9-alfa-hydroksi-17-beta-nitro-oksianrost-4-en-3-onia (360 mg) muurahaishapossa (3,05 ml) ja 1-metyyli-pyrrolidonissa (0,61 ml), lisättiin hopeanitraattia (15,3 mg) huoneen lämpötilassa. Hämmennettiin 7 tutnia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveden ja metylee-nikloridin seokseen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Raaka tuote (0,50 g) puhdistettiin piihap-pogeelillä tolueeni/asetonilla 3/1, jolloin saatiin 0,19 g (52%) otsikkoyhdistettä.
NMR (CDCI3): 0.758 (C18H3), 1,337 (C19H3>, 2,42 (OH), 3,98, 4,07 (C21H2>, 5,89 (C4H), 8,09 (formyy- li-H) IR (KBr): 3400 (OH), 1720 (CO), 1636 (CO), 1150 (COC).
48 9 5 7 1 0
Esimerkki 34 21-bromi-9-alfa,17-alfa-dihydroksipregn-4-en-3,20-dioni
Suspensiota, jossa oli 21-bromi-17-alfa-formyylioksi-9-alfa-hydroksipregn-4-en-3,20-dionia (100 mg; 0,23 mmoolia) ja kaliumbikarbonaattia (78 mg) metanolin (8,1 ml) ja veden (1,3 ml) seoksessa, hämmennettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Haihdutettiin metanoli alennetussa paineessa, minkä jälkeen jäännös uutettiin metyleenikloridilla ja vedellä. Orgaannen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 93 mg otsikkoyhdistettä.
NMR (CDCI3): 0,726 (C18H3), 1,325 (C19H3), 2,43 (OH), 4,20, 4,40 (C21H2>, 5,87 (C4H).
IR (KBr): 3460, 3400 (OH), 1732 (CO), 1655 (CO), 1622 (C=C).
Esimerkki 35 21-asetoksi-9-alfa,17-alfa-dihydroksipregn-4-en-3,20-dioni
Suspensiota, jossa oli 21-bromi-9-alfa,17-alfa-dihydroksi-pregn-4-en-3,20-dionia (30 mg) ja kaliumasetaattia (30 mg) asetonissa (0,75 ml), kuumennettiin 60 °C:ssa 1 tunti suljetussa pullossa. TLC (tolueeni/asetoni 3/1) osoitti reaktion olevan täydellinen. Reaktioseos uutettiin metyleenikloridilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja väkevöitiin otsikkoyhdisteeksi (27 mg).
NMR (CDCI3): 0.716 (C18H3), 1.318 (C19H3), 2,17 (COCH3), 4,89, 5,05 (C21H2)» 3,1 (OH), 5,86 (C4H).
IR (KBr): 3470 (OH), 1750 (OCO), 1720 (CO), 1649 (CO).
li « 95710
Esimerkki 36 17-aifa-formyylioksi-9-alfa-hydroksipregn-4-en-3,20-dioni ja 9-alfa-hydroksipregn-4,16-dieeni-3,20-dioni
Trifluorietikkahappoanhydridiä (1,29 ml; 9,15 mmoolia) lisättiin tipoittain hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksiandrost-4-en-3-onia (1,0 g? 3,05 mmoolia) dimetyyliformamidissa (10 ml) 2 °C: ssa. Reaktioseosta hämmennettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin muurahaishappoa (10 ml) ja elohopea(II)ase-taattia (0,14 g). Hämmennettiin 9 tuntia 55 °C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (60 ml) ja uutettiin metyleenikloridillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Saatu raakatuote kromatografoitiin (piihappogeeli; tolueeni/ase-toni 4/1) jolloin saatiin kaksi tuotetta; 470 mg 17-alfa-formyylioksi-9-alfa-hydroksipregn-4-en-3,20-dionia.
NMR (CDCI3): 0.701 (C18H3), 1,332 (C19H3), 2,09 (C21H3), 2,43 (OH), 5,89 (C4H), 8,09 (formyyli-H).
IR (KBr): 3400 (OH), 1730 (CO), 1651 (CO), 1620 (C=C), 1162 (COC) ja 170 mg 9-alfa-hydroksipregna-4,16-dieeni-3,20-dionia NMR (CDCI3): 0,948 (C18H3), 1,347 (C19H3), 2,26 (C21H3>, 2,41 (OH), 5,86 (C4H), 6,73 (C16H).
IR (KBr): 3468 (OH), 1660 (CO), 1620 (C=C), 1581 (C=C).
Esimerkki 37 9-alfa,17-alfa-dihydroksipregn-4-en-3,20-dioni Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 17-alfa-formyylioksi-9-alfa-hydroksipregn-4-en-3,20-dionia (100 mg) metanolin (10 ml) ja veden (1,6 ml) seoksessa, lisättiin kaliumbi- 50 95710 karbonaattia (94 mg) huoneen lämpötilassa. Hämmennettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen metanoli haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin me-tyleenikloridilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 80 mg (86%) ostikkoyhdistettä.
IR- ja NMR-spektrit olivat identtiset esimerkin 18 mukaisesti saadun tuotteen spektrien kanssa.
Esimerkki 38 3.3- etyleenidioksi-9-alfa-hydroksiandrost-5-en-17-oni Hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 17-beta-syano-3,3-etyleenidioksi-9-alfa,17-alfa-dihydroksiandrost-5-eeniä (0,20 g) metanolissa (5 ml), lisättiin 2N natriumhydroksi-diliuosta (1 ml), jolloin muodostui kirkas liuos. TLC osoitti reaktion täydelliseksi 10 minuuttia kestäneen hämmentämisen jälkeen huoneen lämpötilassa. Lisättiin vettä (5 ml) ja saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin satiin 0,11 g otsikkoyhdistettä.
NMR (CDCI3): 0,886 (C18H3), 1,186 (C19H3), 3,94 (etyleenidioksi-H), 5,42 (C8H).
IR (KBr): 3595 (OH), 1742 (CO).
Esimerkki 39 3.3- etyleenidioksi-17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihyd-roksiandrost-5-eeni
Liuos, jossa oli 3,3-etyleenidioksi-9-alfa-hydroksiand-rost-5-en-17-onia (1,0 g) dioksaanissa (15 ml), lisättiin tipoittain 10 minuutissa hämmennettyyn suspensioon, jossa oli litium-asetylidi-etyleenidiamiini-kompleksia (90%) (1,5 g) etyleenidiamiinissa (5 ml). Hämmennettiin 4 tuntia li 95710 51 huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin vettä ja me-tyleenikloridia (100 ml) reaktioseokseen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja väkevöi-tiin alennetussa paineessa. Raaka tuote (0,94 g) kiteytettiin heksaanista ja metyleenikloridista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,59 g; 55%).
NMR (CDCI3): 0,873 (C18H3), 1,175 (C19H3), 1,16 (OH), 2,60 (C^H), 3,93 (etyleenidioksi-H), 5,40 (C6H).
IR (KBr): 3580 (OH), 3480 (OH), 3270 (C=C).
Esimerkki 40 17-alfa-formyylioksi-9-alfa-hydroksipregn-4-eeni-3,20-dio-ni ja 9-alfa-hydroksipregn-4,16-dieeni-3,20-dioni
Trifluorietikkahappo-anhydridiä (0,21 ml; 1,5 mmoolia) lisättiin tipoittain hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 3,3-etyleenidioksi-17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihyd-roksiandrost-5-eeniä (372 mg; 1 mmoolia) dimetyyliformami-dissa (3,7 ml) 2 °C:ssa. Reaktioseosta hämmennettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin muurahaishappoa (3,7 ml) ja elohopea(II)asetaattia (46 mg). Hämmennettiin 11 tuntia 55 °C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin metyleenikloridillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Saatu raakatuote kromatografoitiin (piihappogeeli; tolueeni/asetoni 3/1), jolloin saatiin 150 mg 17-alfa-formyylioksi-9-alfa-hydroksipregn-4-eeni-3,20-dionia ja 60 mg 9-alfa-hydroksipregna-4,16-dieeni-3,20-dionia. Molempien tuotteiden IR- ja NMR-spektrit olivat identtisiä esimerkin 36 mukaisesti saatujen tuotteiden spektrien kanssa.
52 9 5 7 1 0
Esimerkki 41 17-aIfa-kloorietynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksiandrost- 4-en-3-oni
Liuos, jossa oli 1,2-trans-dikloori-eteeniä (3,1 ml) vedettömässä dietyylieetterissä (10 ml), lisättiin tipoit-tain n-butyylilitiumin (1,6M) liuokseen heksaanissa (50 ml) -5 °C:ssa typpiatmosfäärissä, minkä jälkeen lämpötilan annettiin nousta 20 °C:seen. Sen jälkeen lisättiin tipoit-tain liuos, jossa oli 9-alfa-hydroksi-3-metoksiandrosta- 3,5-dien-l7-onia (3,10 g) vedettömässä tolueenissa (70 ml) tipoittain 20 minuutin kuluessa. Hämmennettiin 90 minuuttia palautuslämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin (4,0 g). Jäännös liuotettiin metanolin (100 ml), veden (10 ml) ja 6N vesipitoisen kloorivetyhapon (2 ml) seokseen. Hämmennettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin metyleenikloridi/veteen, minkä jälkeen orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Puhdistamalla jäännös kroma-tografoimalla (piihappogeeni; tolueeni/asetoni 3/1) saatiin otsikkoyhdiste (560 mg).
NMR (CDCI3): 0,897 (C18H3), 1,330 (C19H3), 2,43 (OH), 5,87 (C4H).
IR (KBr): 3507 (OH), 3377 (OH), 2218 (C=C), 1642 (CO), 1608 (C=C) 53 9 5 7 1 0
Esimerkki 42 17-alfa-kloorietynyyli-9-alfa-hydroksi-17-beta-nitro-oksi-androst-4-en-3-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 16 on selitetty lähtemällä 17-alfa-kloorietynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksiandrost-4-en-3-onista (560 mg), etikkahappoan-hydridistä (4,7 ml) ja savuavasta typpihaposta (0,64 ml). Saanto 520 mg (84%).
NMR (CDC13): 0,967 (C18H3), 1,332 (C19H3), 2,42 (OH), 5,88 (C4H) .
IR (KBr): 3415 (OH), 2221 (C=C), 1660 (CO), 1626, 1298, 1284 (ONO2).
Esimerkki 43 21-kloori-17-alfa-formyylioksi-9-alfa-hydroksipregn-4-en-3,20-dioni
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 33 selitetyn menetelmän mukaisesti lähtemällä 17-alfa-kloorietynyyli-9-alfa-hydroksi-17-beta-nitro-oksiandrost-4-en-3-onista (0,45 g), muurahaishaposta (4,2 ml), 1-metyyli-pyrrolido- * nista (0,84 ml) ja hopeanitraatista (21 mg). Saanto 0,20 g· NMR (CDCI3): 0,743 (C18H3), 1,334 (C19H3), 2,42 (OH), 4,14, 4,25 (2 x d; C21H2), 5,88 (C4H).
IR (KBr): 3400 (OH), 1740 (CO), 1725 (CO), 1625 (CO), 1150 (COC).
Esimerkki 44 54 95710 17-alfa-asetoksi-17-beta-etynyyli-9-alfa-hydroksiandrost- 4-en-3-oni
Seosta, jossa oli 17-beta-etynyyli-9-alfa,17-alfa-dihyd-roksiandrost-4-en-3-onia (1,0 g), etikkahappoanhydridiä (1 ml), trietyyliamiinia (1 ml), 4-dimetyyliaminopyridii-niä (57 mg) ja tolueenia (2,5 ml), kuumennettiin 90 °C:ssa 11 tuntia suljetussa pullossa. Jäähdytetty reaktioseos uutettiin metyleenikloridin ja veden seoksella. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin IN vesipitoisella kloorivetyha-polla, IN vesipitoisella natriumhydroksidilla ja vedellä. Väkevöitiin alennetussa paineessa, minkä jälkeen raakatuo-te puhdistettiin kromatografoimalla (piihappogeeli; tolu-eeni/asetoni 3/1), jolloin saatiin 310 mg otsikkoyhdistet-tä.
NMR (CDC13): 0,973 (C18H3), 1,344 (C19H3), 2,04 (COCH3), 2,43 (OH), 2,58 (C21H), 5,87 (C4H).
IR (KBr): 3380 (OH), 3310 (=CH), 1748 (CO), 1655 (CO), 1620 (C=C).
Esimerkki 45 17-alfa-asetoksi-21,21-di jodi-9-alfa-hydroksipregn-4-eeni-3,20-dioni
Seos, jossa oli 40%:sta peretikkahappoa (0,14 ml), etikka-happoa (8,3 ml) ja vettä (1,0 ml), lisättiin tipoittain 10 minuutin kuluessa hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 17-alf a-asetoksi-17-beta-etynyyli-9-alf a-hydroksiandrost-4-en-3-onia (310 mg), jodia (212 mg), etikkahappoa (2,3 ml) ja vettä (0,3 ml). Hämmennettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (80 ml) ja saatu sakka suodatettiin ja liuotettiin metyleeniklori- 11 „ 95710 5 5 diin. Liuos pestiin peräkkäin 7%:sella vesipitoisella ka-liumjodidiliuoksella, 10%:sella vesipitoisella natriumtio-sulfaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,30 g otsikkoyh-distettä. Ensimmäinen vesipitoinen suodos uutettiin mety-leenikloridilla, minkä jälkeen orgaaninen faasi pestiin käyttäen samaa menettelyä kuin on selitetty, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin lisää 0,21 g otsikkoyhdistettä.
NMR (CDCI3): 0,874 (C18H3), 1,336 (C19H3), 2,13 (COCH3), 2,43 (OH), 5,53 (C21H), 5,89 (C4H).
IR (KBr): 3513 (OH), 1725 (CO), 1650 (CO), 1250 (COC).
Esimerkki 46 9-aifa-hydroksi-3-(N-pyrrolidinyyli)androsta-3,5-dien-17-oni
Typpiatmosfäärissä lisättiin pyrrolidiiniä (0,4 ml) hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 9-alfa-hydroksiandrosta- 4-eeni-3,17-dionia (1,0 g) metanolissa (4 ml) ja metylee-nikloridissa (1 ml). Nopeasti sen jälkeen tuote saostui. Jäähdyttämisen jälkeen 5 °C:seen, seos suodatettiin, pestiin metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,88 g otsikkoyhdistettä.
Saanto 75%.
Sul.p. 176-183 °C (haj.) NMR (CDCI3): 0,902 (C18H3), 1,148 (C19H3), 3,16 (NCH2, m, 4H), 4,79 (C4H), 5,10 (C6H).
IR (KBr): 3495 (OH), 1735 (CO), 1630 (C=C) 1595 (C=C).
56 95710
Esimerkki 47 20-asetyyli-imino-3,3-etyleenidioksi-9-alfa-hydroksi-17-alfa-(tetrahydropyran-21yylioksi)-pregn-5-eeni
Metyyli-litiumin 5 %:nen liuos dietyylieetterissä (1,6 M; 4 ml) lisättiin tipoittaan hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 17-beta-syano-3,3-etyleenidioksi-9-alfa-hydroksi-17-alfa-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-androst-5-eeniä (0,80 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa. Hämmennettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin etikka-happoanhydridin (1,5 ml) ja tetrahydrofuraanin (1,5 ml) seos. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sen jälkeen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Raakatuote (1,0 g) puhdistettiin kromatografoimalla (piihappogeeli; tolueeni/ asetoni 2/1) jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
NMR (CDCI3): 0,720 (C18H3), 1,164 (C19H3), 1,930 (COCH3), 2,138 (CH3), 3,53, 3,93 ( 2x m, 2H), 3,93 (etyleenidioksi-H), 4,65 (tr, 1H), 5,38 (C®H).
Esimerkki 48 20-asetyyliamino-3,3-etyleenidioksi-9-alfa-hydroksi-17-al-fa-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-pregna-5,20-dieeni 20-asetyyli-imino-3,3-etyleenidioksi-9-alfa-hydroksi-17-alfa-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-pregn-5-eeni valmistettiin edellisen esimerkin mukaisesti. Raakatuote liuotettiin etikkahappoon ja hämmennettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tolueenin lisäämisen jälkeen reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa. Taas lisättiin tolueenia ja liuos väkevöitiin alennetussa paineessa öljyksi (0,96
II
95710 57 g) joka puhdistettiin kromatografoimalla (piihappogeeli; tolueeni/etyyliasetaatti 1/2) otsikkoyhdisteeksi.
NMR (CDC13): 0,680 (C18H3), 1,161 (C19H3), 2,02 (COCH3), 3,55, 3,93 (2 x m, 2H), 3,93 (etyleenidioksi-H), 4,74 (tr, 1H), 4,89, 6,12 (=CH2, 2 x s, 2H), 5,39 (C6H), 6,93 (NH).
Tuote hydrolysoitiin lievissä olosuhteissa 3,3-etyleeni-dioksi-9-alfa-hydroksi-17-alfa-(tetrahydropyran-2'-yyliok-si)-pregn-5-en-20-oniksi. NMR oli identtinen esimerkin 26 mukaisesti valmistetun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 49 17-alfa-hydroksi-pregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni 3,3-etyleenidioksi-9-alfa-hydroksi-17-alfa-(tetrahydropyran-2 1 -yylioksi )-pregn-5-en-20-onia (50 mg) lisättiin 70 %:sen vesipitoiseen rikkihappoliuokseen (0,6 ml). Hämmennettiin tunnin verran huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos lisättiin tipoittain veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella kaliumkarbonaattiliuoksella, vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin ot-sikkoyhdiste (18 mg).
NMR (CDC13): 0,725 (C18H3), 1,341 (C19H3), 2,04 (C21H3), 5,54 (C11H), 5,76 (C4H).
Esimerkki 50 17-alfa-hydroksipregna-4,9(11)-dieeni-3,20-dioni 9-alfa,17-alfa-dihydroksipregn-4-eeni-3,20-dionia (50 mg) lisättiin 70 %:seen vesipitoiseen rikkihappoliuokseen (1,5 ml). Hämmennettiin 40 minuuttia huoneen lämpötilasa, minkä se 95710 jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin me-tyleenikloridillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (37 g).
NMR oli identtinen esimerkin 48 mukaisesti saadun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 51 17-alfa-(1'-butoksietoksi)-17-beta-syano-3,3-etyleenidiok-si-9-alfa-hydroksiandrost-5-eeni p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (250 mg) lisättiin hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 17-beta-syano-3,3-etyleenidioksi-9-alfa,17-alfa-dihydroksiandrost-5-eeniä (5,0 g) butyyli-vinyyli-eetterissä (3,75 ml) ja metyleeni-kloridissa (50 ml), jolloin muodostui kirkas liuos. Reak-tioseosta hämmennettiin yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin vielä butyyli-vinyyli-eet-teriä (3,75 ml). Hämmennettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin vielä metyleenikloridia (150 ml) ja reaktioseos uutettiin IM vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kolmesti vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Puhdistamalla kromatografoimalla (piihappogeeli; tolueeni/asetoni 7-25 % til/til) saatiin otsikkoyhdiste, diastereomeerien seoksena.
NMR (CDC13): 0.917 (butyyli-CH3), 0,957, 0,971 (C18H3), 1,163 (C19H3), 1,34, 1,37 (2x d, 3H), 3,922 (etyleenidioksi H), 5,00, 5,09 (2x m, lH), 5,37 (C6H).
li 59 9 5 7 1 0
Esimerkki 52 9-alfa,17-alfa-dihydroksipregn-4-eeni-3, 20-dioni 17-beta-syano-3,3-etyleenidioksi-9-alfa,17-alfa-dihydrok-siandrost-5-eenia (0,40 g) muutettiin 17-alfa-(1'-butoksi-etoksi)-17-beta-syano-3,3-etyleenidioksi-9-alfa-hydroksi-androst-5-eeniksi edellisen esimerkin mukaisesti. Raaka reaktiotuote liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (3 ml), minkä jälkeen hämmennettyyn liuokseen lisättiin ti-poittain metyylilitiumin 5 %:nen liuos dietyylieetterissä (1,6 M, 2 ml). Hämmennettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 2 N vesipitoista kloorive-tyhappoa (2 ml) ja reaktioseosta kuumennettiin 60 °C:ssa tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,34 g) joka puhdistettiin edelleen kiteyttämällä dietyylieetteristä. IR oli identtinen esimerkin 18 mukaisesti saadun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 53 9-alfa,17-alfa-dihydroksi-21-jodipregn-4-eeni-3,20-dioni
Seosta, jossa oli 9-alfa,17-alfa-dihydroksipregn-4-eeni-3,20-dionia (100 mg), kalsiumoksidia (150 mg), jodia (150 mg), metanolia (0,45 ml) ja kuivataa tetrahydrofuraania (0,75 ml), hämmennettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin etyyliasetaattia, minkä jälkeen reaktioseos suodatettiin, pestiin peräkkäin 10 %:sella natriumjodidili-uoksessa, kahdesti natriumtiosulfaattiliuoksella ja neljä kertaa vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa huoneen lämpötilassa, jolloin saa- 60 95710 tiin otsikkoyhdiste (99 mg) jota, ilman enempää puhdistamista, käytettiin seuraavassa vaiheessa.
21-asetoksi-9-alfa,17-alfa-dihydroksipregn-4-eeni-3,20-dioni
Edellisen esimerkin mukaisesti valmistettua 9-alfa,17-al-fa-dihydroksipregn-4-eeni-3,20-dionia (99 mg) liuotettiin kuivaan asetoniin (2,5 ml) ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia vedettömän kaliumasetaatin (250 mg) kanssa minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin vettä, minkä jälkeen reak-tioseos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (77 mg). IR ja NMR olivat identtisiä esimerkin 35 mukaisesti valmistetun tuotteen spektrien kanssa.
Esimerkki 55 17-alfa-(1'-etoksietenyyli)-9-alfa,17-beta-dihydroksi-3-metoksi-androsta-3,5-dieeni
Esimerkki 20 toistettiin paitsi että välituotteena saatua etoksietenyyli-johdannaista ei hydrolysoitu, vaan eristettiin ja identifioitiin NMR:llä. Reaktioseos uutettiin vedellä, minkä jälkeen orgaaninen faasi väkevöitiin alennetussa paineessa alle 40 °C:n lämpötilassa. Lisättiin enemmän heksaania ja orgaaninen faasi väkevöitiin edelleen alennetussa paineessa, kunnes tuote saostui. Kiteet suodatettiin, pestiin heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
NMR (CDCI3): 0,937 (Cl8H3)f lf098 (Οΐ^Ηβ), 1,29 (CH3, 3,56 (OCH3), 3,75 (0CH2), 4,06, 4,18 (=CH2, 2 x d), 5,16 (C4H)f S,29 (C^h) .
61 95710
Esimerkki 56 17-alfa-asetyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-metyleeni-androst-4-eeni-3-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 20 selitetyn menetelmän mukaisesti, lähtemällä 9-alfa-hydroksi-3-metoksi- 16- metyleeni-androsta-3,5-dien-17-onista (1,25 g). Raaka tuote (0,83 g) puhdistettiin edelleen kromatografoimalla (piihappogeeli/asetoni 3/1), jolloin saatiin 0,25 g.
NMR (CDCI3) : 0,938 (C18H3), 1,337 (01¾) , 2,28 (COCH3) , 2,40 (OH), 3,62 (OH), 5,17 (=CH2), 5,88 (C4H).
IR (KBr): 3439 (OH), 3380 (OH), 3073 (=CH2), 1685 (CO), 1650 (CO), 1613 (C=C).
Esimerkki 57 17- alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-metyleeni-androst-4-en-3-oni
Esimerkin 19 mukainen menetelmä toistettiin paitsi että hämmennettiin seosta, jossa oli 9-alfa-hydroksi-3-metoksi- 16-metyleeni-androsta-3,5-dien-17-onia (3,28 g), litium-asetylidi.etyleenidiamiini-kompleksia (90%) (5,09 g), ety- leenidiamiinia (15 ml) ja kuivaa tetrahydrofuraania (20 ml) huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Saanto 2,96.
IR ja NMR olivat identtisiä esimerkin 19 mukaisesti saadun tuotteen spektrien kanssa.
• » 62 95710
Esimerkki 58 17-alfa-formyylioksi-9-alfa-hydroksi-16-metyleenipregn-4-eeni-3,20-dioni
Trifluorietikkahappoanhydridiä (0,35 ml) lisättiin tipoittaan hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-metyleeni-androst-4-en-3-onia (525 mg) dimetyyliformamidissa (5 ml) 2 °C:ssa. Reaktio-seosta hämmennettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin muurahaishappoa (6 ml) ja elohopeatII)asetaattia (75 mg). Hämmennettiin 7,5 tuntia 60 °C:ssa, minkä jälkeen reaktio-seos kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöi-tiin alennetussa paineessa öljyksi (700 mg), joka TLC:n perusteella oli tuotteiden seos. Kromatografoimalla (pii-happogeeli; tolueeni/asetoni 9/1) saatiin otsikkoyhdiste (110 mg).
NMR (CDC13): 0,916 (C18H3), 1,310 (C19H3)m 2ml4 (C21H3), 5,31, 5,43 (=CH2r 2 x s, 2H), 5,86 (C4H).
Toista, vähemmän polaarista tuotetta saatiin 120 mg. Se näytti olevan 16-formyylioksimetyyli-9-alfa-hydroksipreg-na-4,16-dieeni-3,20-dionia.
NMR (CDCI3): 1,075 (C18H3), 1,353 (C19H3), 2,29 (C21H3), 2,41 (OH), 5,03 (CH2O), 5,88 (C4H), 8,11 (for-myyli-H).
li 63 95710
Esimerkki 59 17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-beta-metyy-liandrost-4-en-3-oni ja 17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-alfa-metyyliandrost-4-en-3-oni
Suspensiota, jossa oli jauhettua kaliumhydroksidia (1,8 g), tetrahydrofuraania (45 ml) ja etanolia (0,4 ml), hämmennettiin 40 °C:ssa 30 minuuttia typpiatmosfäärissä ja jäähdytettiin sitten -40 °C:seen. 9-alfa-hydroksi-3-metok-si-16-beta-metyyliandrosta-3,5-dien-17-onia lisättiin annoksittain, minkä jälkeen lämpötila pidettiin -40 °C: ssa, ja liuos kyllästettiin asetyleenillä. Lisättiin dime-tyyliformamidia (2 ml), minkä jälkeen reaktioseosta hämmennettiin 0 °C:ssa 1,5 tuntia. 0 °C:n lämpötilassa lisättiin 4 N vesipitoista kloorivetyhappoa pH-arvoon 1,0, minkä jälkeen rekatioseosta hämmennettiin 45 °C:ssa, kunnes TLC osoitti että suojaryhmän poisto enolieetteristä 3-keto-4,5-dehydrofunktioksi oli tapahtunut täydellisesti. Suurin osa tetrahydrofuraanista poistettiin alennetussa paineessa, minkä jälkeen reaktioseos uutettiin vesi/kloro-formilla. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Puhdistamalla raakatuote (2,0 g) edelleen mety-leenikloridi/heksaanista 1/1, saatiin otsikkoyhdisteiden kahden epimeerin l:l-seosta.
NMR (CDCI3): 0,883 (C^®H3 (16-beta-metyyli)), 0,958 (cl®H3(16-alfa-metyyli)), 1,10 (beta-CH3), 1,18 (alfa-CH3), 1,329 (C19H3), 1,57 (OH), 2,43 (OH), 2,59 (C21H), 2,67 (C21H), 5,87 (C4H).
IR (KBr): 3619 (OH), 3420 (OH), 3250 (-CH), 2102 (C=C), 1650 (CO), 1619 (C=C).
Massaspektri m/e: 342.
64 97.710
Esimerkki 60 17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-beta-metyy-liandrost-4-en-3-oni
Esimerkin 19 menetelmä toistettiin paitsi että hämmennettiin seosta, jossa oli 9-alfa-hydroksi-3-metoksi-16-beta-metyyliandrosta-3,5-dien-17-onia (1,16 g), litiumasetyli-di.etyleenidiamiini-kompleksia (90%) (1,77 g), etyleeni-diamiinia (5,3 ml) ja kuivaa tetrahydrofuraania (7 ml), 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Raa'an tuotteen (1,13 g) NMR osoitti että reaktio ei ollut päättynyt, mutta varmensi otsikkoyhdisteen muodostumista sekä sen että otsikko-yhdisteen 16-alfa-epimeeriä ei muodostunut.
NMR (CDCI3): 0,883 (C18H3), 1,10 (CH3), 1,329 (C19H3), 1,57 (OH), 2,43 (OH), 2,59 (C21H), 5,87 (C4H).
Esimerkki 61 17-beta-syano-9-alfa,17-alfa-dihydroksi-3-metoksi-16-beta-metyyliandrosta-3,5-dieeni
Etikkahappoa (3,1 ml) lisättiin tipoittain hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 9-alfa-hydroksi-3-metoksi-16-beta-metyyliandrosta-3,5-dien-l7-onia (9,0 g) ja kaliumsyani-dia (9 g) metanolissa (72 ml) 0 °C:ssa. Hämmennettiin 6 päivää, minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineesa kuiviin. Jäännöstä hämmennettiin 3 N vesipitoisessa kloorivetyhapossa (350 ml) 5 minuuttia, suodatettiin pestiin vedellä neutraaliksi ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,40 g otsikkoyhdistettä.
11
Esimerkki 62 „ 95710 65 17-beta-syano-9-alfa,17-alfa-dihydroksi-16-beta-metyyli-androst-4-en-3-oni
Esimerkin 61 reaktiotuotetta hämmennettiin 3 N vesipitoisessa kloorivetyhapossa (330 ml) 2,5 tuntia. Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla, minkä jälkeen orgaaninen faasi pestiin viisi kertaa vedellä, ja väkevöitiin alennetussa paineessa 100 mitään. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (6,84 g).
NMR oli identtinen esimerkin 10 mukaisesti saadun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 63 17-beta-syano-3,3-etyleeniditio-9-alfa,17-alfa-dihydroksi- 16- beta-metyyliandrost-4-eeni Hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 17-beta-syano-9-alfa, 17- alfa-dihydroksi-16-beta-metyyliandrost-4-en-17-onia (1,60 g) etikkahapossa (16 ml), lisättiin etaaniditiolia (0,8 ml) ja booritrifluoridi-eteraattia (1,6 ml), jolloin lähtöaineet liukenivat nopeasti. Reaktioseosta hämmennettiin 25 °C:ssa 15 minuuttia ja väkevöitiin alennetussa paineessa, kunnes tuote saostui. Lisättiin vettä (48 ml) minkä jälkeen reaktioseosta hämmennettiin 10 minuuttia ja suodatettiin. Tuote pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,92 g), joka kiteytettiin dietyy-lieetteristä, joka sisälsi tipan etikkahappoa (saanto 1,61 g) .
IR (KBr): 3580 (OH), 3365 (OH), 2225 (CN), 1645 (C=C).
Esimerkki 64 66 9 5 7 1 0 17-alfa-(1'-butoksietoksi)-17-beta-syano-3,3-etyleenidi-tio-9-aifa-hydroksi-16-beta-metyyliandrost-4-eeni p-tolueenisulfonihappo-monohydraatin 0,5 %:nen p/til di-etyylieetteriliuos (0,1 ml) lisättiin hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 17-beta-syano-3,3-etyleeniditio-9-al-fa,17-alfa-dihydroksi-16-beta-metyyliandrost-4-eeni (100 mg) butyylivinyylieetterin (2 ml) ja tolueenin (3 ml) seoksessa, jolloin lähtöaine liukeni nopeasti. Hämmennettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen TLC osoitti reaktion päättyneen. Lisättiin tippa pyridiiniä, minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (39 mg) kahden diastereomeerin seoksena .
IR (KBr): 3535 (OH), 2235 (CN), 1645 (C=C) NMR (CDCI3): 0.916 0,923 (butyyli-CH3); 2 x tr, 3H), 0,966, 0,977 (C18H3>, 2 x s), 1,176 (C19H3), 1,29, 1,30 (OCCH3, 2 x d, 3H), 1,31 (C16H3), 5,00, 5,04 (OCHO, 2 x q, 1H), 5,79 (C4H), 3,1- 3,7 (etyleeniditio-H, m, 4H).
Esimerkki 65 17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-3-metoksiand-rosta-3,5-dieeni
Liuos, jossa oli 9-alfa-hydroksi-3-metoksi-androsta-3,5-dieeni-17-onia (3,16 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml) lisättiin tipoittain litiumasetylidi.etyleenidiamiini-kompleksin (90%) (5,11 g) hämmennettyyn liuokseen etylee-nidiamiinissa (15 ml) 5 °C:ssa. Reaktioseosta hämmennettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin TLC osoitti li * · 95710 67 reaktion päättyneen. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa otsikkoyhdisteeksi (4,0 g), joka ilman enempää puhdistamista käytettiin seuraavassa aiheessa.
Esimerkki 66 17-alfa-etynyyli-9-alfa-hydroksi-3-metoksi-17-beta-metyy-lisulfonyylioksi-androsta-3,5-dieeni
Seos, jossa oli 17-alfa-etynyyli-9-alfa-17-beta-dihydrok-si-3-metoksiandrosta-3,5-dieeniä (4,0 g), valmistettu edellisen esimerkin mukaisesti, vedetöntä litiumbromidia (0,87 g) ja vedetöntä tetrahydrofuraania (35 ml), jäähdytettiin -60 °C:seen. Lisättiin n-butyylilitiumin 15%:sta liuos heksaanisas (7 ml), minkä jälkeen reaktioseosta hämmennettiin 45 minuuttia -60 °C:ssa. Sen jälkeen lisättiin metyylisulfonyylikloridia (0,77 ml) ja reaktioseosta hämmennettiin 45 minuuttia -60 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin vesipitoiseen ammoniumkloridiliuokseen ja uutettiin kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja pyridiinin (1 ml) lisäämisen jälkeen väkevöitiin alennetussa paineessa 0 °C:ssa. Raaka tuote pestiin dietyylieetterillä ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,0 g), jota käytettiin ilman enempää puhdistamista seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 67 17-beta-etynyyli-9-alfa,17-alfa-dihydroksiandrost-4-en-3-oni 17-alfa-etynyyli-9-alfa-hydroksi-17-beta-metyylisulfonyy-lioksiandrosta-3,5-dieeni- (2,0 g), joka oli valmistettu 68 95710 edellisen esimerkin mukaisesti, liuotettiin tetrahydrofu-raaniin (15 ml). Lisättiin vettä (2,5 ml) ja hopeanitraat-tia (150 mg), minkä jälkeen reaktioseos hämmennettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin vesipitoiseen ammoniumkloridiliuokseen (100 ml), jossa oli natriumsyanidia (1 g) ja uutettiin kahdesti metyleeniklo-ridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä neutraaliksi ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin metanoliin (50 ml), minkä jälkeen lisättiin vettä (5 ml) ja 4N vesipitoista kloorivetyhappoa (2 ml). Hämmennettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,07 g). NMR oli identtinen esimerkin 17 mukaisesti saadun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 68 17-etynyyli-9-alfa-hydroksiandrosta-4,16-dien-3-oni
Fosforioksikloridia (1,25 ml) lisättiin hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-di-hydroksiandrost-4-en-3-onia (0,25 g) pyridiinissä (2,5 ml). Keitettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella kaliumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Raaka tuote (0,10 g) puhdistettiin kromatografoimalla (piihappogeeli, tolueeni/asetoni 9/1) jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
NMR (CDCI3): 0.916 (C18h3), 1,350 (C19H3), 2,36 (C21H), 5,88 (C4H), 6,13 (C16H).
Il 69 95710
Esimerkki 69 21-asetoksi-17-alfa-hydroksipregna-4,9(11)-dien-3,20-dio-ni 21-asetoksi-9-alfa,17-alfa-dihydroksipregn-4-en-3,20-dionia (40 mg) lisättiin 70%:seen vesipitoiseen rikkihappo-liuokseen (1,2 ml). Hämmennettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin jääve-teen ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, sen jälkeen vesipitoisella natriumbikar-bonaattiliuoksella, vedellä taas, kuivattiin ja väkevöi-tiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 25 mg kiinteätä tuotetta. Tämän raakatuotteen NMR-analyysi osoitti otsikkoyhdisteen olevan päätuote.
NMR (CDC13): 0,655 (C18H3), 1,337 (C19H3), 2,17 (COCH3), 4,85, 5,09 (2 x d, C21H2>' 5,56 (C1;LH), 5,76 (C4H).

Claims (48)

  1. 70 9 5 7 1 0 1. 9-alfa-hydroksisteroidit, joissa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas fr /-¾ \ D jossa R2 on etynyyli (edellyttäen että kun R4 on vety, R5 ei ole asetyylioksi), haloetynyyli, mahdollisesti suojattu hyd-roksi, syano, 1'-(1-6C)-alkoksi-etenyyli, l'-(l-6C)-alkyyli-tio-etenyyli, 1'-aryylioksi-etenyyli, l'-aryylitio-etenyyli, 1',1'-trimetyleeniditio-etyyli, R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä metyleenin, tai R2 ja R3 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, R5 on syano, -COCHRjR·^', karbamoyyli, hydroksi, etynyyli, haloetynyyli, sulfonaatti, sulfiitti, trialkyylisilyylioksi, mahdollisesti halogenoitu (1-6C)-karboksyylinen asyylioksi, -C(=NR80)-CH3, -C(NHR82)=CH2, -C(=NR80)-CH2X, X on halogeeni, R80 on vety, -(CO)-R81, trialkyylisilyyli, Rgl on vety, (1-6C)-alkyyli, fenyyli, fenyyli joka on substituoitu 0-2 klooriatomilla, metyyli- tai nitroryhmällä, R82 on -(CO)-R81, trialkyylisilyyli tai R2 ja R5 yhdessä ovat karbonyyli (edellyttäen ettei R4 ole H) , R^^ on halogeeni, mahdollisesti substituoitu bentsoyyli-oksi tai R-j^ on (kun R4 on muu kuin vety) , hydroksi, mahdollisesti halogenoitu (1-6C)-karboksyylinen asyylioksi, vety, R^' on vety tai halogeeni, ja halogeeni on kloori, bromi tai jodi, lukuunottamatta yhdistettä 19-nor-9a,17j3-dihydroksi-17a-etynyyli-3-oksoandrost-4-eeni. li 95710 2. 9-alfa-hydroksisteroidit, joiden kaava on ft [A om jossa R2-R5 tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 1, ja renkaat A, B, C ja D voivat sisältää yhden tai useampia kaksois-sidoksia, jotka kaksoissidokset edullisesti ovat läsnä välillä C1 ja C2, C3 ja C4, C4 ja C5, c5 ja c6, c6 ja C7, ja/tai C11 ja C12, ja edullisimmin kaksoissidos on läsnä välillä C4 ja C5, ja kun läsnä on kaksi tai useampia kaksoissidoksia pidetään seuraavia systeemejä parhaimpina: C3-C4 ja C5-C6, C4-C5 ja C6-C7; (C19 puuttuu) C^-C2, C3-C4 ja C5-C10, ja renkaat A, B, C ja D ovat 9-alfa-hydroksyyliryhmän lisäksi mahdollisesti substituoidut yhdellä tai useammalla hydroksyyliryhmällä, aminoryhmällä, happiatomilla, halogee-niatomilla tai alkyyli-, alkyleeni-, alkoksi- tai alkoksi-alkoksiryhmällä ja ovat mahdollisesti disubstituoidut yhdellä tai useammalla epoksiryhmällä, metyleeniryhmällä, alkylee-nidioksi-, alkyleeniditio- tai alkyleenioksitioryhmällä, ja kun renkaat A, B, C ja D ovat edelleen substituoidut hydroksyyliryhmällä 9-alfa-hydroksyyliryhmän ohella, sopivia ryhmiä ovat 3-, 7-, 11-, 12- tai 14-hydroksyyliryhmät, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut aminoryhmällä, sopivia aminoryhmiä ovat 3-alkyyliaminoryhmät, jotka mieluimmin sisältävät 1-4 hiili-atomia, 3-dialkyyliaminoryhmät, joissa alkyyliryhmät ovat samat tai erilaiset, jolloin jokainen alkyyliryhmä mieluimmin sisältää 1-4 hiiliatomia, tai aminoryhmät, joissa typpi-atomi yhdessä alkyyliryhmän kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, joka mieluimmin sisältää 3-8 rengasatomia, joka 95710 rengas mahdollisesti voi sisältää happiatomin, jolloin erityisen edullisia ovat dimetyyliamino-, dietyyliamino-, pyrrol idino- ja morfolinosubstituentit, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut oksoryhmäl-lä, tämä ryhmä on mieluimmin läsnä asemassa C3, C11 tai C12, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut halogeeni-atomilla, sopivia halogeenisubstituentteja ovat 6- tai 11-fluori-, -kloori- tai -bromiatomit, mieluimmin 6-fluori- tai -klooriatomit, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkyyliryh-mällä, sopivia alkyyliryhmiä ovat 1-, 2-, 6- tai 7-metyyli-ryhmät, erityisesti 6-metyyli, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkoksiryh-mällä, sopivia alkoksiryhmiä ovat 3-, 11- tai 12-alkoksiryh-mät, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, mieluimmin 3- tai 11-metoksi- tai -etoksiryhmät, kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkoksial-koksiryhmällä, sopivia ryhmiä ovat 3- tai 11-metoksimetoksi-, -metoksletoksi- tai -tetrahydropyranyylioksiryhmät, kun renkaat A, B, C ja D ovat disubstituoidut, sopivia susbtituentteja ovat epoksiryhmä asemissa C1 ja C2 tai mety-leeniryhmä liitettynä asemiin C1 ja C2, tai 3,3-alkyleeni-dioksi-, 3,3-alkyleeniditio- tai 3,3-alkyleenioksitioryhmä, jolloin alkyleeniryhmä mieluimmin sisältää 2 tai 3 hiiliatomia. 3. 9-alfa-hydroksisteroidit, joissa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas jossa R3 on vety ja R4 on hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli tai R3 ja R4 muodostavat metyleenin. Il 95710 4. 9-alfa-hydroksisteroidit, jotka sisältävät kaavan Ia mukaisen D-renkaan
  2. 1 U jossa R2 on mahdollisesti suojattu hydroksi, R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä metyleenin tai R2 ja R3 muodostavat kaksoissidoksen. 5. 9-alfa-hydroksisteroidit, joissa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas csc-y Φ jossa Y on vety, kloori, bromi tai jodi, R2 on alfa- tai beta-orientoitunut ja tarkoittaa mahdollisesti suojattua hydroksia (paitsi beta-asetyylioksia kun sekä R4 että Y ovat vety), R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä metyleenin tai R2 ja R3 muodostavat kaksoissidoksen. 7a 95710 6. 9-alfa-hydroksisteroidit, joissa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas & /T\ ib }<* jossa R2 on hydroksi, R6 on asetyyli, l'-(l-6C)-alkoksietenyyli, 1'- (1-6C)-alkyyli-tio-etenyyli, aryylioksietenyyli, 1'-aryylitio-etenyyli tai 1',1'-trimetyleeniditio-etyyli, R3 on vety ja R4 on hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli tai R3 ja R4 muodostavat metyleenin, tai R2 ja R3 muodostavat kaksoissidoksen. 7. 9-alfa-hydroksisteroidit, joissa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas CHR, R,' jossa Rlf Ri', R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 1. 8. l7-beta-syano-9-alfa,17-alfa-dihydroksi-16-R-androst-4-en-3-oni, jossa R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta- 75 9 5 7 1 0 metyyli tai metyleeni, 17-alfa-syano-9-alfa,17-beta-dihydrok-si-16-R-androst-4-en-3-oni, jossa R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni, 17-alfa-etynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-R-androst-4-en-3-oni, jossa R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni, 17-alfa-haloetynyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-R-androst- 4-en-3-oni, jossa halo on kloori tai bromi ja R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni, 9-alfa-hydroksi-16-R-androst-4-eeni-3,17-dioni, jossa R on hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni, 17-alfa-asetyyli-9-alfa,17-beta-dihydroksi-16-R-androst-4-en-3-oni, jossa R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni, 17-alfa-(1'-etoksietenyyli)-3-metoksi-16-R-androsta-3,5-dieeni-9-alfa,17-beta-dioli, jossa R on vety, hydroksi, alfa-metyyli, beta-metyyli tai metyleeni.
  3. 9. Menetelmä 9-alfa-hydroksasteroidien valmistamiseksi, joissa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas jossa R2 on etynyyli, haloetynyyli, mahdollisesti suojattu hydroksi, syano, 1'-(1-6C)-alkoksi-etenyyli, l'-(l-6C)-al-kyylitio-etenyyli, l'-aryylioksi-etenyyli, l'-aryylitio-etenyyli tai 1',l'-trimetyleeniditio-etyyli, ja jossa R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 1, edellyttäen että kun R5 on -COCHR1R1/, R^ on vety, hydroksi, mahdollisesti halogenoitu (1-6C)-karboksyylinen asyylioksi, halogee- 95710 ni, mahdollisesti substituoitu bentsoyylioksi, ' on vety tai halogeeni, käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä, tunnettu siitä, että monivaiheisen menetelmän lähtöaineena käytetään steroidia, jossa on kaavan k mukainen D-rengas ja 9-a-hydroksiryhmä.
  4. 10. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisten 9-alfa-hydroksi-steroidien valmistamiseksi & Γα °hT jossa R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 9 ja rengassysteemi samaa kuin vaatimuksessa 2, käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä, tunnettu siitä, että monivaiheisen menetelmän lähtöaineena käytetään steroidia, jossa on kaavan 11 77 95710 K_£ mukainen D-rengas ja 9-a-hydroksiryhmä.
  5. 11. Menetelmä patenttivaatimuksen 3 mukaisten 9-alfa-hydrok-sisteroidien valmistamiseksi, käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä, tunnettu siitä, että monivaiheisen menetelmän lähtöaineena käytetään steroidia, jossa on kaavan mukainen D-rengas ja 9-a-hydroksiryhmä.
  6. 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se käsittää yhden tai useamman seuraavista vaiheista 1. saatetaan C3-suojattu 9-alfa-hydroksisteroidi, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas $ reagoimaan c16-aktivoivan aineen kanssa alkalimetallialkok- 78 95710 sidin läsnäollessa, 2. saatetaan vaiheen 1 tuote reagoimaan formaldehydin tai formaldehydiä tuottavan aineen kanssa, jolloin saadaan vastaava 9-alfa-hydroksisteroidi, joka sisältää seuraavan kaavan mukaisen D-renkaan 3. saatetaan vaiheen 2 tuote reagoimaan pelkistysaineen kanssa, jolloin saadaan vastaava 9-alfa-hydroksisteroidi, joka sisältää seuraavan kaavan mukaisen D-renkaan jossa R3 on vety, R4 on alfa-metyyli tai beta-metyyli.
  7. 13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet 1. saatetaan C3-suojattu 9-alfa-hydroksisteroidi, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas O 1¾) reagoimaan C16-aktivoivan aineen kanssa alkalimetallialkok-sidin läsnäollessa, 2. saatetaan vaiheen 1 tuote reagoimaan metyloivan aineen li 79 95710 kanssa, 3. saatetaan vaiheen 2 tuote reagoimaan vahvan emäksen kanssa alkoholipitoisessa liuottimessa, jolloin saadaan vastaava 9-alfa-hydroksisteroidi, joka sisältää seuraavan kaavan mukaisen D-renkaan jossa R3 on vety, R4 on beta-metyyli.
  8. 14. Menetelmä patenttivaatimuksen 4 mukaisten 9-alfa-hydrok-sisteroidien valmistamiseksi, käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä, tunnettu siitä, että monivaiheisen menetelmän lähtöaineena käytetään steroidia, jossa on kaavan mukainen D-rengas ja 9-α-hydroksiryhmä.
  9. 15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se käsittää yhden tai useamman seuraavista vaiheista 1. saatetaan mahdollisesti C3-suojattu 9-alfa-hydroksisteroidi, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas so 95710 jossa R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, kaliumsyanidin, asetonisyanohydriinin tai jonkin muun syanohydriiniä muodostavan aineen kanssa, ja 2. saatetaan muodostunut 17-syano,17-hydroksi-steroidi reagoimaan metaanisulfonyylikloridin kanssa vastaavan 17-syano, 17-metaanisulfonyylioksisteroidin valmistamiseksi, 3. käsitellään vaiheen 1 tai vaiheen 2 tuote dehydratoivalla aineella, jolloin saadaan vastaava 17-syano-16,17-dehydro-steroidi.
  10. 16. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se käsittää yhden tai useamman seuraavista vaiheista 1. saatetaan mahdollisesti C3-suojattu 9-alfa-hydroksiste-roidi, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas jossa R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, kaliumsyanidin, asetoni-syanohydriinin tai jonkin muun syanohydriiniä muodostavan aineen kanssa, ja . 2. saatetaan muodostunut 17-syano,17-hydroksisteroidi rea goimaan 17-hydroksyyli-suoja-aineen kanssa vastaavan 17-sya-nosteroidin muodostamiseksi, jossa on suojattu 17-hydrok-syyliryhmä.
  11. 17. Menetelmä patenttivaatimuksen 5 mukaisten 9-alfa-hydrok-sisteroidien valmistamiseksi, edellyttäen että R2 voi olla 95710 myös beta-asetyylioksi, käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä, tunnettu siitä, että monivaiheisen menetelmän lähtöaineena käytetään steroidia, jossa on kaavan mukainen D-rengas ja 9-a-hydroksiryhmä.
  12. 18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se käsittää yhden tai useampia seuraavista vaiheista 1. saatetaan C3-suojattu 9-alfa-hydroksisteroidi, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas ; jossa on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, tai R3 ja R4 ovat yhdessä metyleeni, reagoimaan etynyloivan tai haloetynyloivan aineen kanssa vastaavan steroidin valmistamiseksi, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas xl ^--c=c-y ^£)<§ jossa Y on vety tai kloori- tai bromiatomi, 95710 R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, 2. esteröidään 17-hydroksyyliryhmä, jos Y on vety, 3. käsitellään saatu yhdiste halogenoivalla aineella tai 4. käsitellään vaiheesta 2 saatu yhdiste epimerisoivalla aineella, 5. esteröidään vaiheesta 4 saatu tuote vastaavan 9-alfa-hyd-roksisteroidin valmistamiseksi, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas C = CH jossa R2 on esteröity hydroksyyliryhmä, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, 6. käsitellään jonkin edellisen vaiheen tuote dehydraus-aineella vastaavan 16,17-dehydroyhdisteen muodostamiseksi.
  13. 19. Menetelmä patenttivaatimuksen 6 mukaisten 9-alfa-hydrok-sisteroidien valmistamiseksi, käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä, tunnettu siitä, että monivaiheisen menetelmän lähtöaineena käytetään steroidia, jossa on kaavan lv / ° k_# mukainen D-rengas ja 9-or-hydroksiryhmä.
  14. 20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se käsittää yhden tai useamman seuraavista li S3 95710 vaiheista 1. saatetaan mahdollisesti C3-suojattu 9-alfa-hydroksiste-roidi, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas jossa R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, tai R3 ja R4 ovat yhdessä metyleeni, reagoimaan naamioidun asetyylireagenssin kanssa, 2. käsitellään saatu tuote hydrolysoivalla aineella, 3. dehydratoidaan saatu tuote vastaavan 16,17-dehydrosteroi-din valmistamiseksi.
  15. 21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että naamioituna asetyylireagenssina käytetään alkyyli-vinyylieetteriä, alkyyli-vinyylitioeetteriä, aryyli-vinyylieetteriä tai aryyli-vinyylitioeetteriä.
  16. 22. Menetelmä 9-alfa-hydroksipregnaanien valmistamiseksi, joissa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas CHR, V>' jossa R1 on vety, halogeeni, mahdollisesti substituoitu bentsoaatti, hydroksi, mahdollisesti halogenoitu (1-6C)-karboksyylinen asyylioksi, R1/ on vety tai halogeeni, R2 on mahdollisetsi suojattu hydroksi, 84 95710 Z on happi tai =NRg0, jossa Rg0 tarkoittaa samaa kuin vaatimuksessa 1, Rg on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, tai Rg ja R4 yhdessä muodostavat metyleenin, tai Rj ja Rg yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään steroidia, joka on määritelty ja valmistettu jonkin patenttivaatimuksista 11-21 mukaisesti.
  17. 23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä että se käsittää yhden tai useampia seuraavista vaiheista 1. käsitellään 9-alfa-hydroksisteroidia, joka sisältää D-renkaan, jonka kaava on CN jossa R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, C3-suoja-aineella, jonka jälkeen tai jota ennen 2. muutetaan 17-alfa-hydroksyyliryhmä suojatuksi hydroksyy-liryhmäksi, 3. käsitellään saatu yhdiste metyloivalla aineella vastaavan 17-beta-l'-iminoetyylisteroidin muodostamiseksi, 4. käsitellään saatu iminoyhdiste asyloivalla tai silyloi-valla aineella, vastaavan N-iminoasyyli- tai N-iminosilyyli- . yhdisteen muodostamiseksi, 5. saatetaan vaiheessa 3 tai vaiheessa 4 muodostuva tuote reagoimaan C21-halogenoivan aineen kanssa, jonka jälkeen tai jota ennen poistetaan suojaryhmät atomeissa C3, C17 ja/tai C20, 6. liitetään mahdollisesti halogenoitu (1-6C)-karboksyylinen II 95710 asyylioksiryhmä tai mahdollisesti substituoitu bentsoyyliok-siryhmä atomiin C21, 7. hydrolysoidaan edellisen vaiheen tuote vastaavan 21-hyd-roksipregnaanin muodostamiseksi, 8. dehydratoidaan jonkin edellisen vaiheen tuote jolloin muodostuu vastaava 16,17-dehydrosteroidi.
  18. 24. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se käsittää yhden tai useampia seuraavista vaiheista 1. käsitellään 9-alfa-hydroksisteroidia, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas C=CH U D AR, jossa R2 on esteröity hydroksi, R3 on vety, R4 on vety, hyd-roksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, tai R3 ja R4 ovat yhdessä metyleeni, hydratoivalla aineella halogenoivan aineen läsnäollessa vastaavan 21,21-dihalo-20-keto-pregnaanin valmistamiseksi, jossa halo voi olla kloori tai bromi ja on mieluimmin jodi, 2. liitetään mahdollisesti halogenoitu (1-6C)-karboksyylinen asyylioksiryhmä tai mahdollisesti substituoitu bentsoyyliok-siryhmä atomiin C21, 3. hydrolysoidaan esteriryhmä atomissa C21, 4. dehydratoidaan jonkin edellisen vaiheen tuote, jolloin saadaan vastaava 16,17-dehydrosteroidi.
  19. 25. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se käsittää yhden tai useampia seuraavista vaiheista 1. käsitellään 9-alfa-hydroksisteroidia, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas 95710 cscw #s jossa 1*2 on hydroksi, R-j on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat metyleenin, hydratoivalla aineella vastaavan 17-beta-asetyyli-steroidin valmistamiseksi, 2. dehydratoidaan saatu tuote vastaavan 16,17-dehydroste-roidin muodostamiseksi.
  20. 26. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se käsittää yhden tai useampia seuraavista vaiheista 1. käsitellään 9-alfa-hydroksisteroidi, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas & Vji-c ξ c y jossa Y on vety, kloori- tai bromiatomi, R2 on mahdollisesti halogenoitu (1-6C)-karboksyylinen asyylioksi, R3 on vety, r4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli, tai R3 ja R4 yhdessä tarkoittavat metyleeniä, aineella joka aikaansaa C17-substituenttien epimerisoinnin, ja, mikäli Y on vety, hydratoidaan etynyyliryhmä 17-beta-asetyyliryhmäksi tai, mikäli Y on halogeeni, hydratoidaan haloetynyyliryhmä 17-beta-haloasetyyliryhmäksi, 2. substituoidaan C21-halogeeni mahdollisesti halogenoidulla (1-6C)-karboksyylisellä asyylioksiryhmällä tai mahdollisesti ti 87 95710 substituoidulla bentsoyylioksiryhmällä, 3. poistetaan mahdolliset suojaryhmät atomeissa C3 ja/tai C17, 4. hydrolysoidaan esteriryhmä atomissa C21, 5. dehydratoidaan jonkin edellisen vaiheen tuote, jolloin saadaan vastaava 16,17-dehydrosteroidi.
  21. 27. Menetelmä 9-alfa-hydroksipregnaanien valmistamiseksi, joissa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas jossa A on hydroksi, bromi tai jodi, mahdollisesti substitu-oitu bentsoyylioksi tai mahdollisesti halogenoitu (1-6C)-karboksyylinen asyylioksi, R2 on mahdollisesti suojattu hydroksi, R3 on vety, R4 on vety, hydroksi, alfa-metyyli tai beta-metyyli tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat metyleenin tai R2 ja R3 yhdessä muodostavat kaksoissidoksen, tunnettu siitä, että se käsittää yhden tai useampia seuraavista vaiheista 1. käsitellään 9-alfa-hydroksipregnaani, jossa on seuraavan kaavan mukainen D-rengas cHi 95710 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, C21-bro-maus- tai -jodausaineella, 2. substituoidaan jodiatomi mahdollisesti halogenoidulla (1-6C)-karboksyylisellä asyylioksiryhmällä tai mahdollisesti substituoidulla bentsoyylioksiryhmällä, 3. hydrolysoidaan esteriryhmä atomissa C21, 4. dehydratoidaan jonkin edellisen vaiheen mukaisesti saatu tuote, jolloin saadaan vastaava 16,17-dehydrosteroidi.
  22. 28. Jonkin patenttivaatimuksista 9-27 mukainen menetelmä 9-alfa-hydroksisteroidien valmistamiseksi käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään patenttivaatimuksen 3 mukaista 9-alfa-hydrok-sisteroidia.
  23. 29. Menetelmä 9,11-dehydrosteroidien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että dehydratoidaan vastaava jonkin patenttivaatimuksista 9-28 mukaisesti määritelty ja valmistettu 9-alfa-hydroksisteroidi.
  24. 30. Menetelmä 9-alfa-hydroksi-16,17-dehydrosteroidien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että dehydratoidaan vastaava, jonkin patenttivaatimuksista 9-28 mukaisesti määritelty 9-alfa-hydroksi,17-alfa-hydroksisteroidi.
  25. 31. Patenttivaatimuksen 30 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että 9-alfa-hydroksi-16,17-dehydroyhdiste saadaan käsittelemällä vastaava 9-alfa-hydroksi,17-alfa-hydrok-sisteroidi fosforioksikloridin ja pyridiinin seoksella, tai käsittelemällä vastaava 9-alfa-hydroksi-17-alfa-metyylisul-fonyylioksisteroidi kollidiinilla. Il 95710 1. 9-alfa-hydroxisteroider, som innehäller en D-ring med den följande formeln tic /-¾ / D/^ i vilken R2 är etynyl (förutsatt att när R4 är väte, R5 är inte acetyloxi), haloetynyl, eventuellt skyddad hydroxi, cyano, 1'- (1-6C)-alkoxi-etenyl, 1'-(1-6C)-alkyl-tio-etenyl, 1'-aryloxi-etenyl, 1'-aryltio-etenyl, l',l'-tri-metylenditio-etyl, R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl eller R3 och R4 bildar tillsammans metylen, eller R2 och R3 bildar tillsammans en dubbelbindning, R5 är cyano, -COCHRjRj/ , karbamoyl, hydroxi, etynyl, haloetynyl, sulfonat, sulfit, trialkylsilyloxi, eventuellt halogenerad (1-6C)-karboxylisk acyloxi, -C (=NR80)-CH3, -C (NHR62) =CH2, -C (=NR80) -CH2X, X är halogen, R80 är väte, -(CO)-R81, trialkylsilyl, R81 är väte, (1-6C)-alkyl, fenyl, fenyl som är substituerad med 0-2 kloratomer, en metyl-eller nitrogrupp, R82 är -(CO)-Rei, trialkylsilyl eller R2 och Rs tillsammans är karbonyl (förutsatt att R4 inte är H) , R3 är halogen, eventuellt substituerad bensoyl-oxi eller R3 är (när R4 är skild frän väte), hydroxi, eventuellt halogenerad (1-6C)-karboxylisk acyloxi, väte, R3' är väte eller halogen, och halogen är klor, brom eller jod, uteslutande föreningen 19-nor-9a, 17/3-dihydroxi-17a-etynyl-3-oxoandrost-4-en. 95710 2. 9-alfa-hydroxisteroider med formeln % i vilken R2-R5 betecknar detsamma som i kravet 1, och rin-garna A, B, C och D kan innehälla en eller flera dubbel-bindningar, vilka dubbelbindningar företrädesvis är när-varande mellan C1 och C2, C3 och C4, C4 och C5, C5 och C6, C6 och C7, och/eller C11 och C12, och fördelaktigast är dub-belbindningen närvarande mellan C4 och C5, och när det finns närvarande tvä eller flera dubbelbindningar, anses de följande systemen vara de bästa: C3-C4 och Cs-C6, C4-C5 och C6-C7; (C19 fattas) Cx-C2, C3-C4 och Cs- C10, och förutom 9-alfa-hydroxylgruppen är ringarna A, B, C och D eventuellt substituerade med en eller flera hyd-roxylgrupper, en aminogrupp, en syreatom, en halogenatom eller en alkyl-, alkylen-, alkoxi- eller alkoxi-alkoxi-grupp och är eventuellt disubstituerade med en eller flera epoxigrupper, metylengrupper, alkylendioxi-, alkylen-ditio- eller alkylenoxitiogrupper, och när ringarna A, B, C och D är vidare substituerade med en hydroxylgrupp vid sidan av 9-alfa-hydroxylgruppen, lämpliga grupper är 3-, 7-, 11-, 12- eller 14 -hydroxylgrupperna, när ringarna A, B, C och D är substituerade med en aminogrupp, lämpliga aminogrupper är 3-alkylaminogrupper-na, vilka heist innehäller 1-4 kolatomer, 3-dialkyla-minogrupperna, i vilka alkylgrupperna är lika eller oli-ka, varvid varje alkylgrupp heist innehäller 1-4 kolatomer, eller aminogrupperna, i vilka kväveatomen tillsam-mans med alkylgruppen bildar en heterocyklisk ring, som 11 95710 heist innehäller 3-8 ringatomer, vilken ring eventuellt kan innehälla en syreatom, varvid dimetylamino-, dietyla-mino-, pyrrolidino- och morfolinosubstituenter är spe-ciellt fördelaktiga, när ringarna A, B, C och D är substituerade med en oxogrupp, denna grupp är heist närvarande i ställningen C1 2, C11 eller C12, när ringarna A, B, C och D är substituerade med en halogenatom, lämpliga halogensubstituenter är 6- eller 11-fluor-, -klor- eller -bromatomer, heist 6-fluor- eller -kloratomer, när ringarna A, B, C och D är substituerade med en alkylgrupp, lämpliga alkylgrupper är 1-, 2-, 6- eller 7-metylgrupper, speciellt 6-metyl, när ringarna A, B, C och D är substituerade med en alkoxigrupp, lämpliga alkoxigrupper är 3-, 11- eller 12-alkoxigrupper, vilka innehäller 1-4 kolatomer, heist 3-eller 11-metoxi- eller -etoxigrupper, när ringarna A, B, C och D är substituerade med en alkoxialkoxigrupp, lämpliga grupper är 3- eller 11-meto-ximetoxi-, -metoxietoxi- eller -tetrahydropyranyloxigrup-per, när ringarna A, B, C och D är disubstituerade, lämpliga substituenter är en epoxigrupp i ställningarna C3 och C2 eller en metylengrupp bunden till ställningarna C3 och C2, eller en 3,3-alkylendioxi- , 3,3-alkylenditio- eller 3,3-alkylenoxitiogrupp, varvid alkylengruppen heist innehäller 2 eller 3 kolatomer. 9-alfa-hydroxisteroider, som innehäller en D-ring med 2 den följande formeln 3 92 95710 i vilken R3 är väte och R4 är hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl eller R3 och R4 bildar metylen. 4. 9-alfa-hydroxisteroider, som innehäller en D-ring med formeln la en /ID Ar., ‘ U i vilken R2 är eventuellt skyddad hydroxi, R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl eller R3 och R4 bildar tillsammans metylen eller R2 och R3 bildar en dubbelbindning. 5. 9-alfa-hydroxisteroider, som innehäller en D-ring med den följande formeln c=c-y 1 il vilken Y är väte, klor, brom eller jod, R2 är alfa- eller beta-orienterad och betecknar en eventuellt skyddad hydroxi (förutom beta-acetyloxi när bade R4 och Y är väte), R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl eller R3 och R4 bildar tillsammans metylen eller R2 och R3 bildar en dubbelbindning. 95710 6. 9-alfa-hydroxisteroider, vilka innehäller en D-ring med den följande formeln & x I )jL^/ i vilken R2 är hydroxi, R6 är acetyl, 1'-(1-6C)-alkoxietenyl, 1'- (1-6C)-alkyltio-etenyl, aryloxietenyl, 1'-aryltio-etenyl eller l',l'-tri-metylenditio-etyl, R3 är väte och R4 är hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl eller R3 och R4 bildar metylen, eller R2 och R3 bildar en dubbelbindning. 7. 9-alfa-hydroxisteroider, som innehäller en D-ring med den följande formeln / CNR, R, / C-O /lOy;Rj \ ! D p' Rv i vilken R3, R3' , R2, R3 och R4 betecknar detsamma som i kravet 1. 8. 17-beta-cyano-9-alfa,17-alfa-dihydroxi-16-R-androst-4-en-3-on, i vilken R är väte, hydroxi, alfa-metyl, beta-metyl eller metylen, l7-alfa-cyano-9-alfa,17-beta-dihy- 95710 droxi-16-R-androst-4-en-3-on, i vilken R är väte, hydro-xi, alfa-metyl, beta-metyl eller metylen, 17-alfa-etynyl-9-alfa,17-beta-dihydroxi-16-R-androst-4 -en-3-on, i vilken R är väte, hydroxi, alfa-metyl, beta-metyl eller metylen, 17-alfa-haloetynyl-9-alfa,17-beta-dihydroxi-16-R-androst- 4-en-3-on, i vilken halo är klor eller brom och R är väte, hydroxi, alfa-metyl, beta-metyl eller metylen, 9-alfa-hydroxi-16-R-androst-4-en-3,17-dion, i vilken R är hydroxi, alfa-metyl, beta-metyl eller metylen, 17-alfa-acetyl-9-alfa,17-beta-dihydroxi-16-R-androst-4 -en-3-on, i vilken R är väte, hydroxi, alfa-metyl, beta-metyl eller metylen, 17-alfa-(1'-etoxietenyl)-3-metoxi-16-R-androsta-3,5-dien-9-alfa,17-beta-diol, i vilken R är väte, hydroxi, alfa-metyl, beta-metyl eller metylen.
  26. 9. Förfarande för framställning av 9-alfa-hydroxisteroid-er, som innehäller en D-ring med den följande formeln Φ i vilken R2 är etynyl, haloetynyl, eventuellt skyddad hydroxi, cyano, 1'-(1-60-alkoxi-etenyl, 1'-(1-6C)-alkyltio-etenyl, 1'-aryloxi-etenyl, 1'-aryltio-etenyl eller trimetylenditio-etyl, och i vilken R3, R4 och R5 betecknar detsamma som i kravet 1, förutsatt att när Rs är -C0CHR1R1' , R1 är väte, hydroxi, eventuellt halogenerad (1-6C)-karboxylisk acyloxi, halogen, eventuellt substi-tuerad bensoyloxi, Rx' är väte eller halogen, genom att använda i och för sig kända metoder, känneteck-n a t därav, att i ett flerstegsförfarande en steroid, som innehäller en D-ring med formeln II 95710 och en 9-a-hydroxigrupp, används som utgängsmaterial.
  27. 10. Förfarande för framställning av 9-alfa-hydroxiste-roider med den följande formeln fr [A i vilken R2, R3, R4 och R5 betecknar detsamma som i kravet 9 och ringsystemet detsamma som i kravet 2, genom att använda i och för sig kända metoder, känneteck-n a t därav, att i ett flerstegsförfarande en steroid, som innehäller en D-ring med formeln och en 9-a-hydroxigrupp, används som utgängsmaterial.
  28. 11. Förfarande för framställning av 9-alfa-hydroxiste-roider enligt patentkravet 3 genom att använda i och för 95710 sig kända metoder, kännetecknat därav, att i ett flerstegsförfarande en steroid, som innehäller en D-ring med formeln μ, och en 9-α-hydroxigrupp, används som utgängsmaterial.
  29. 12. Förfarande enligt patentkravet 11, kännetecknat därav, att det omfattar ett eller flera av de följande stegen 1. en C3-skyddad 9-alfa-hydroxisteroid, som innehäller en D-ring med den följande formeln omsätts med ett CI6-aktiveringsmedel i närvaro av en alka-limetallalkoxid, 2. produkten frän steg 1 omsätts med formaldehyd eller ett medel som producerar formaldehyd, varvid en motsva-rande 9-alfa-hydroxisteroid erhälls, som innehäller en D-ring med den följande formeln II 95710 3. produkten fran steg 2 omsätts med ett reduceringsme-del, varvid en motsvarande 9-alfa-hydroxisteroid erhälls, som innehäller en D-ring med den följande formeln i vilken R3 är väte, R4 är alfa-metyl eller beta-metyl.
  30. 13. Förfarande enligt patentkravet 11, känne-t e c k n a t därav, att den omfattar de följande stegen 1. en C3-skyddad 9-alfa-hydroxisteroid, som innehäller en D-ring med den följande formeln omsätts med ett C16-aktiveringsmedel i närvaro av en alka-limetallalkoxid, 2. produkten frän steg 1 omsätts med ett metyleringsme-del, 3. produkten frän steg 2 omsätts med en stark bas i en alkoholhaltig lösning, varvid en motsvarande 9-alfa-hydroxisteroid erhälls, som innehäller en D-ring med den följande formeln 98 95710 i vilken R3 är väte, R4 är beta-metyl.
  31. 14. Förfarande för framställning av 9-alfa-hydroxiste-roider enligt patentkravet 4, genom att använda i och för sig kända metoder, kännetecknat därav, att i ett flerstegsförfarande en steroid, som innehäller en D-ring med formeln > K—f och en 9-a-hydroxigrupp, används som utgängsmaterial.
  32. 15. Förfarande enligt patentkravet 14, kännetecknat därav, att det omfattar ett eller flera av de följande stegen 1. en eventuellt C3-skyddad 9-alfa-hydroxisteroid, som innehäller en D-ring med den följande formeln i vilken R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl, omsätts med kaliumcyanid, asetoncyanohydrin eller nägot annat medel, som bildar cyanohydrin, och 2. den bildade 17-cyano,17-hydroxisteroiden omsätts med metansulfonylklorid för att framställa en motsvarande 17-cyano, 17-metansulfonyloxi-steroid, 3. produkten frän steg 1 eller steg 2 behandlas med ett dehydratiseringsmedel, varvid en motsvarande 17-cyano-16,17-dehydrosteroid erhälls. Il 95710
  33. 16. Förfarande enligt patentkravet 14, kanne- t e c k n a t därav, att det omfattar ett eller flera av de följande stegen 1. en eventuellt C3-skyddad 9-alfa-hydroxisteroid, som innehäller en D-ring med den följande formeln i vilken R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl, omsätts med kaliumcyanid, aceton-cyanohydrin eller nägot annat medel, som bildar cyanohydrin, och 2. den bildade 17-cyano,17-hydroxi-steroiden omsätts med 17-hydroxyl-skyddsmedel för att bilda en motsvarande 17-cyanosteroid, som har en skyddad 17-hydroxylgrupp.
  34. 17. Förfarande för framställning av 9-alfa-hydroxiste-roider enligt patentkravet 5, förutsatt att R2 ocksä kan vara beta-acetyloxi, genom att använda i och för sig kän-da metoder, kännetecknat därav, att i ett flerstegsförfarande en steroid, som innehäller en D-ring med formeln > u_ och en 9-ai-hydroxigrupp, används som utgängsmaterial.
  35. 18. Förfarande enligt patentkravet 17, kännetecknat därav, att det omfattar ett eller flera av de följande stegen 95710 1. en C3-skyddad 9-alfa-hydroxisteroid, som innehäller en D-ring med den följande formeln i vilken R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl, eller R3 och R„ är tillsammans metylen, om-sätts med ett etynyleringsmedel eller ett haloetynyle-ringsmedel för att framställa en motsvarande steroid, som innehäller en D-ring med den följande formeln pgxs i vilken Y är väte eller en klor- eller en bromatom, R3 och R4 betecknar detsamma som ovan, 2. 17-hydroxylgruppen förestras, om Y är väte, 3. den erhällna föreningen behandlas med ett halo-generingsmedel, 4. den frän steg 2 erhällna föreningen behandlas med ett epimeriseringsmedel, 5. den frän steg 4 erhällna produkten förestras för att framställa en motsvarande 9-alfa-hydroxisteroid, som innehäller en D-ring med den följande formeln C = CH II 95710 i vilken R2 är en forest rad hydroxyl grupp, R3 och R4 be-tecknar detsamma som ovan, 6. en produkt erhällen frän nägot av de föregäende stegen behandlas med ett dehydreringsmedel för att bilda en mot-svarande 16,17-dehydroförening.
  36. 19. Förfarande för framställning av 9-alfa-hydroxiste-roider enligt patentkravet 6 genom att använda i och för sig kända metoder, kännetecknat därav, att i ett flerstegsförfarande en steroid, som innehäller en D-ring med formeln > N_ och en 9-a-hydroxigrupp, används som utgängsmaterial. , 20. Förfarande enligt patentkravet 19, känne tecknat därav, att det omfattar ett eller flera av de följande stegen 1. en eventuellt C3-skyddad 9-alfa-hydroxisteroid, som innehäller en D-ring med den följande formeln jtA i vilken R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl, eller R3 och R4 är tillsammans metylen, om-sätts med en maskerad acetylreagens, 2. den erhällna produkten behandlas med ett hydro-lyseringsmedel, 102 95710 3. den erhällna produkten dehydratiseras för att fram-ställa en 16,17-dehydrosteroid.
  37. 21. Förfarande enligt patentkravet 20, kanne- t e c k n a t därav, att som maskerat acetylreagens an-vänds alkyl-vinyleter, alkyl-vinyltioeter, aryl-vinyleter eller aryl-vinyltioeter.
  38. 22. Förfarande för framställning av 9-alfa-hydroxipreg-naner, som innehäller en D-ring med den följande formeln, CHR, Rf i vilken R3 är väte, halogen, eventuellt substituerad bensoat, hydroxi, eventuellt halogenerad (1-6C)-karboxy-lisk acyloxi, R3' är väte eller halogen, R2 är eventuellt skyddad hydroxi, Z är syre eller =NR80l i vilken R80 betecknar detsamma som i kravet 1, R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl, eller R3 och R4 tillsammans bildar metylen, eller R2 och R3 till-sammans bildar en dubbelbindning, genom att använda i och för sig kända metoder, kännetecknat därav, att som utgängsmaterial används en steroid, som definie-rats och framställts enligt nägot av patentkraven 11-21.
  39. 23. Förfarande enligt patentkravet 22, kännetecknat därav, att det omfattar ett eller flera av de följande stegen 1. en 9-alfa-hydroxisteroid, som innehäller en D-ring med formeln li 103 95710 CN i vilken R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl, omsätts med ett C3-skyddsmedel, efter vilket eller fore vilket 2. 17-alfa-hydroxylgruppen omvandlas till en skyddad hyd-roxylgrupp, 3. den erhällna föreningen behandlas med ett metyle-ringssmedel för att bilda en motsvarande 17-beta-l'-iminoetylsteroid, 4. den erhällna iminoföreningen behandlas med ett acyle-rings- eller silyleringsmedel, för att bilda en motsvarande N-iminoacyl- eller N-iminosilylförening, 5. en produkt som bildas i steg 3 eller i steg 4 omsätts med ett C21-halogeneringsmedel, efter vilket eller före vilket skyddsgrupperna i atomerna C3, C17 och/eller C20 avlägsnas, 6. en eventuellt halogenerad (1-6C)-karboxylisk acyloxi-grupp eller eventuellt substituerad bensoyloxigrupp binds till atomen C21, 7. produkten fran det föregäende steget hydrolyseras för att bilda en motsvarande 21-hydroxipregnan, 8. en produkt frän nägot av de föregäende stegen dehydra-tiseras, varefter en motsvarande 16,17-dehydrosteroid bildas.
  40. 24. Förfarande enligt patentkravet 22, kanne-t e c k n a t därav, att det omfattar ett eller flera av de följande stegen 1. en 9-alfa-hydroxisteroid, som innehäller en D-ring med formeln 95710 C H CH φ i vilken R2 är förestrad hydroxi, R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl, eller R3 och R„ är tillsammans metylen, behandlas med ett hydratiseringsme-del i närvaro av ett halogeneringsmedel för att framstäl-la en motsvarande 21,21-dihalo-20-keto-pregnan, i vilken halo kan vara klor eller brom och är heist jod, 2. en eventuellt halogenerad (1-6C)-karboxylisk acyloxi-grupp eller eventuellt substituerad bensoyloxigrupp binds till atomen C21, 3. estergruppen i atomen C21 hydrolyseras, 4. en produkt frän nägot av de föregäende stegen dehydra-tiseras, varefter en motsvarande 16,17-dehydrosteroid erhälls.
  41. 25. Förfarande enligt patentkravet 22, känne-t e c k n a t därav, att det omfattar ett eller flera av ! de följande stegen 1. en 9-alfa-hydroxisteroid, som innehäller en D-ring med den följande formeln CSC// s®5* 11 105 95710 i vilken R2 är hydroxi, R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl, eller R3 och R4 tillsammans bildar metylen, behandlas med ett hydratiseringsmedel för att framställa en 17-beta-acetylsteroid, 2. den erhällna produkten dehydratiseras för att bilda en motsvarande 16,17-dehydrosteroid.
  42. 26. Förfarande enligt patentkravet 22, kanne-t e c k n a t därav, att det omfattar ett eller flera av de följande stegen 1. en 9-alfa-hydroxisteroid, som innehäller en D-ring med den följande formeln Φ” i vilken Y är väte, en klor- eller en bromatom, R2 är en eventuellt halogenerad (1-6C)-karboxylisk acyloxi, R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-metyl, eller R3 och R4 tillsammans betecknar metylen, behandlas med ett ämne, som förorsakar epimerisering av C17-substi-tuenter, och, om Y är väte, etynylgruppen hydratiseras till en 17-beta-acetylgrupp eller, om Y är halogen, ha-loetynylgruppen hydratiseras till en 17-beta-haloacetyl-grupp,
  43. 2. C21-halogen substitueras med en eventuellt halogenerad (1-6C)-karboxylisk acyloxigrupp eller en eventuellt subs-tituerad bensoyloxigrupp, 3. eventuella skyddsgrupper i atomerna C3 och/eller C17 avlägsnas, 4. estergruppen i atomen C21 hydrolyseras, 95710 5. en produkt frän nägot av de föregäende stegen dehydra-tiseras, varvid en motsvarande 16,17-dehydrosteroid er-halls.
  44. 27. Förfarande för framställning av 9-alfa-hydroxipreg-naner, vilka innehäller en D-ring med den följande for-meln Crtxti i vilken A är hydroxi, brom eller jod, eventuellt substi-tuerad bensoyloxi eller eventuellt halogenerad (1-6C)-karboxylisk acyloxi, R2 är eventuellt skyddad hydroxi, R3 är väte, R4 är väte, hydroxi, alfa-metyl eller beta-me-tyl eller R3 och R4 tillsammans bildar metylen eller R2 och R3 tillsammans bildar en dubbelbindning, kännetecknat därav, att det omfattar ett eller flera av de följande stegen 1. en 9-alfa-hydroxipregnan, som innehäller en D-ring med 1 den följande formeln O*} βφ: i vilken R2, R3 och R4 betecknar detsamma som ovan, behan-dlas med ett C21-bromerings- eller -joderingsmedel, II 107 95710 2. jodatomen substitueras med en eventuellt halogenerad (1-6C)-karboxylisk acyloxigrupp eller eventuellt substi-tuerad bensoyloxigrupp, 3. estergruppen i atomen C21 hydrolyseras, 4. en produkt frän nägot av de föregäende stegen dehydra-tiseras, varvid en motsvarande 16,17-dehydrosteroid er-hälls.
  45. 28. Förfarande enligt nägot av patentkraven 9-27 för framställning av 9-alfa-hydroxisteroider genom att använ-da i ooh för sig kända metoder, kännetecknat därav, att som utgängsmedel används en 9-alfa-hydroxiste-roid enligt patentkravet 3.
  46. 29. Förfarande för framställning av 9,11-dehydroste-roider, kännetecknat därav, att man dehydra-tiserar en motsvarande 9-alfa-hydroxisteroid som de-finierats ooh framställts enligt nägot av patentkraven 9-28 .
  47. 30. Förfarande för framställning av 9-alfa-hydroxi-16,17-dehydrosteroider, kännetecknat därav, att man dehydratiserar en motsvarande 9-alfa-hydroxi,17-alfa-hydroxisteroid som definierats enligt nägot av patentkraven 9-28 .
  48. 31. Förfarande enligt patentkravet 30, kännetecknat därav, att en 9-alfa-hydroxi-16,17-dehy-droförening erhälls genom att behandla en motsvarande 9-alfa-hydroxi,17-alfa-hydroxisteroid med en blandning av fosforoxiklorid och pyridin, eller genom att behandla en motsvarande 9-alfa-hydroxi-17-alfa-metylsulfonyloxiste-roid med kollidin.
FI882461A 1986-10-10 1988-05-25 9-alfa-hydroksi-steroidit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmä vastaavien 9(11)-dehydro-johdannaisten valmistamiseksi FI95710C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP86201754 1986-10-10
EP86201754 1986-10-10
EP87201340 1987-07-13
EP87201340 1987-07-13
NL8700026 1987-10-09
PCT/NL1987/000026 WO1988002753A2 (en) 1986-10-10 1987-10-09 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882461A FI882461A (fi) 1988-05-25
FI882461A0 FI882461A0 (fi) 1988-05-25
FI95710B true FI95710B (fi) 1995-11-30
FI95710C FI95710C (fi) 1996-03-11

Family

ID=26103306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882461A FI95710C (fi) 1986-10-10 1988-05-25 9-alfa-hydroksi-steroidit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmä vastaavien 9(11)-dehydro-johdannaisten valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5352809A (fi)
EP (1) EP0263569B1 (fi)
JP (1) JPH0826062B2 (fi)
KR (1) KR960010793B1 (fi)
CN (2) CN1035182C (fi)
AU (1) AU607948B2 (fi)
CA (1) CA1334844C (fi)
DE (1) DE3783007T2 (fi)
DK (1) DK175438B1 (fi)
ES (1) ES2052550T3 (fi)
FI (1) FI95710C (fi)
GR (1) GR3006576T3 (fi)
HU (2) HU204063B (fi)
IE (1) IE61985B1 (fi)
IL (1) IL84135A (fi)
NO (1) NO174748C (fi)
NZ (1) NZ222103A (fi)
PT (1) PT85891B (fi)
WO (1) WO1988002753A2 (fi)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU607948B2 (en) * 1986-10-10 1991-03-21 Aventis Pharma S.A. 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation
US4921638A (en) * 1986-11-05 1990-05-01 The Upjohn Company 17β-cyano-9α,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one
US5298398A (en) * 1987-12-23 1994-03-29 Gist-Brocades Nv Preparation of 9-α-hydroxy-17-keto steroids using Mycobacterium species CBS 482.86
DE3876769T2 (de) * 1987-12-23 1993-06-09 Roussel Uclaf Mikrobiologische herstellung von 9-alpha-hydroxy-17-keto-steroiden.
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
AU5851690A (en) * 1989-07-07 1991-02-06 Endorecherche Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
EP0485392B1 (en) * 1989-07-07 1998-09-09 Endorecherche Inc. Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
ZA909444B (en) * 1989-11-27 1991-08-28 Schering Corp Process for dehydrating corticosteroid intermediates
JPH05501115A (ja) * 1990-03-27 1993-03-04 シェリング・コーポレーション ９α―ヒドロキシ　ステロイドの脱水法
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5252319A (en) * 1990-06-12 1993-10-12 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5209926A (en) * 1990-06-12 1993-05-11 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5256408A (en) * 1990-06-12 1993-10-26 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
AU3582393A (en) * 1992-01-28 1993-09-01 Schering Corporation Novel steroid intermediates and processes for their preparation
RU2141967C1 (ru) * 1992-05-21 1999-11-27 Андорешерш Инк. ИНГИБИТОРЫ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ
FR2692580B1 (fr) * 1992-06-19 1994-08-26 Roussel Uclaf Nouveau Procédé de préparation d'un composé stéroïde DELTA9 (11).
WO1995030684A1 (en) * 1994-05-09 1995-11-16 Pharmacia & Upjohn Company SYNTHESIS OF 17β-CYANO-3-ETHOXY-17α-HYDROXY-6-METHYLANDROSTA-3,5,9(11)-TRIENE
FR2720747B1 (fr) * 1994-06-02 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation d'un stéroïde 16béta-méthyl et nouveaux intermédiaires.
EP0973791B1 (en) 1995-12-11 2007-06-20 G.D. Searle LLC. Process for the preparation of an epoxy compound
BR9714510A (pt) 1996-12-11 2000-11-28 Searle & Co Processo e preparo de esteróides de 9,11-époxi e intermediários úteis dos mesmos
US6887991B1 (en) * 1996-12-11 2005-05-03 G. D. Searle & Company Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein
US6610917B2 (en) * 1998-05-15 2003-08-26 Lester F. Ludwig Activity indication, external source, and processing loop provisions for driven vibrating-element environments
US6372712B1 (en) 1998-05-22 2002-04-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Synthetic bifunctional molecules containing a drug moiety and presenter protein ligand
KR20100131018A (ko) * 2002-03-22 2010-12-14 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 에플레레논의 제조를 위한 신규 중간체
US7235655B2 (en) * 2002-03-22 2007-06-26 Pharmacia & Upjohn Company Processes to prepare eplerenone
PT1889198E (pt) 2005-04-28 2015-03-06 Proteus Digital Health Inc Sistema fármaco-informático
EP1945240B1 (en) 2005-09-16 2016-12-28 Raptor Pharmaceutical Inc Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
DE102007027635A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
CN102516345B (zh) * 2011-11-01 2014-11-26 上海优拓医药科技有限公司 醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法
JP6100798B2 (ja) * 2011-12-23 2017-03-22 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． １６−置換型−１７−ケトステロイド類のアルキニル化方法
WO2014115167A2 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel compounds of 11beta-hydroxy-steroids for use in mitochondria biogenesis and diseases associated with mitochondrial dysfunction or depletion
CN103361394B (zh) * 2013-08-07 2016-08-17 中国科学院上海高等研究院 利用微生物转化制备9α-羟基-雄烯二酮的方法
US10618933B2 (en) 2014-07-23 2020-04-14 Epirium Bio Inc. Hydroxysteroid compounds, their intermediates, process of preparation, composition and uses thereof
CN105440094B (zh) * 2015-11-27 2017-08-25 江苏佳尔科药业集团有限公司 地塞米松中间体的制备方法
CN109369759A (zh) * 2018-11-22 2019-02-22 湖南原野医药有限公司 氢化可的松中间体17β-氰基甾体化合物的合成方法
CN109734762B (zh) * 2018-12-05 2020-04-17 郑良彬 一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法
CN111320665A (zh) * 2020-03-04 2020-06-23 台州仙琚药业有限公司 制备17β-氰基-17α-羟基-9-去氢雄烯二酮的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA565369A (en) * 1958-10-28 P. Graber Robert 9,11-dihydroxy steroids and processes for preparing the same
US2837545A (en) * 1957-04-29 1958-06-03 American Cyanamid Co 9alpha, 11beta, 16alpha, 17alpha, 21-penta-hydroxy-4-pregnene-3, 20 dione, its 16, 21 diesters and process of preparing the above compounds
US2840580A (en) * 1957-05-24 1958-06-24 Olin Mathieson 9alpha-hydroxy steroids
US4035236A (en) * 1975-10-24 1977-07-12 The Upjohn Company Process for preparing 9α-hydroxyandrostenedione
US4102907A (en) * 1977-03-07 1978-07-25 The Upjohn Company Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione
US4397947A (en) * 1981-06-12 1983-08-09 G. D. Searle & Co. Microbial process for 9α-hydroxylation of steroids
US4383947A (en) * 1981-07-24 1983-05-17 The Upjohn Company Introduction of a fluorine atom
US4416821A (en) * 1982-02-17 1983-11-22 The Upjohn Company Process for preparing 16-methylene steroids
US4618456A (en) * 1984-03-20 1986-10-21 The Upjohn Company Ethynylation of 16-methyl-17-keto steroids
EP0153001B1 (en) * 1984-02-03 1992-03-11 The Upjohn Company Steroids having an enamide or enimide group and their preparation
US4705783A (en) * 1985-06-25 1987-11-10 Sri International 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes
AU607948B2 (en) * 1986-10-10 1991-03-21 Aventis Pharma S.A. 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation
US4921638A (en) * 1986-11-05 1990-05-01 The Upjohn Company 17β-cyano-9α,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one

Also Published As

Publication number Publication date
HU204063B (en) 1991-11-28
NO882075L (no) 1988-05-11
AU607948B2 (en) 1991-03-21
IE872722L (en) 1992-04-16
ES2052550T3 (es) 1994-07-16
HUT61568A (en) 1993-01-28
WO1988002753A3 (en) 1988-06-30
US5352809A (en) 1994-10-04
EP0263569A2 (en) 1988-04-13
NO174748C (no) 1994-06-29
KR960010793B1 (ko) 1996-08-08
NO174748B (no) 1994-03-21
CN1035182C (zh) 1997-06-18
PT85891B (pt) 1990-07-31
HUT47130A (en) 1989-01-30
HU912420D0 (en) 1991-12-30
CN1036342C (zh) 1997-11-05
NO882075D0 (no) 1988-05-11
DK313188A (da) 1988-06-09
DK175438B1 (da) 2004-10-18
US5565588A (en) 1996-10-15
CN1116208A (zh) 1996-02-07
IL84135A (en) 1992-08-18
FI882461A (fi) 1988-05-25
IE61985B1 (en) 1994-12-14
EP0263569B1 (en) 1992-12-09
AU8106887A (en) 1988-05-06
JPH01500907A (ja) 1989-03-30
DK313188D0 (da) 1988-06-09
EP0263569A3 (en) 1988-07-20
WO1988002753A2 (en) 1988-04-21
FI882461A0 (fi) 1988-05-25
NZ222103A (en) 1990-08-28
KR890700129A (ko) 1989-03-02
DE3783007D1 (de) 1993-01-21
DE3783007T2 (de) 1993-07-01
JPH0826062B2 (ja) 1996-03-13
PT85891A (en) 1987-11-01
GR3006576T3 (fi) 1993-06-30
FI95710C (fi) 1996-03-11
IL84135A0 (en) 1988-03-31
CN87106868A (zh) 1988-04-27
CA1334844C (en) 1995-03-21
HU211080B (en) 1995-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95710B (fi) 9-alfa-hydroksi-steroidit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmä vastaavien 9(11)-dehydro-johdannaisten valmistamiseksi
AU618350B2 (en) 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids
CA2585805C (en) A process for the preparation of 17-hydroxy-6.beta.,7.beta.;15.beta., 16.beta.-bismethylene-17.alpha.-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid .gamma.-lactone and key-intermediates for this process
NZ245520A (en) 17-spirofuran-3&#39;-ylidene steroids; preparatory processes, use, and pharmaceutical compositions
HU176164B (en) Process for preparing delta up 15 steroids
WO2001047945A1 (en) Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-[4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates
US3944576A (en) Novel steroids of the oestrane series substituted in 7-position
US3463776A (en) Steroidal 6-cyclopropyl-4-en-3-ones and process for preparing same
US4474702A (en) [16,17-a]Cyclopentano pregnenes
HU177452B (en) Process for preparing new d-homo-steroids
AU666504B2 (en) New preparation process for 20-oxo-17alpha,21-dihydroxylated derivatives of pregnane and new intermediates
IE43105B1 (en) Process for the manufacture of 16-20-keto-steroids
US4987128A (en) Novel 10β-alkynyl-steroids
US3248407A (en) Process for production of delta1, 3, 5(10) steroids
CA1307522C (en) Pregnane derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticalcompositions containing same
US3265717A (en) Pentacyclic steroids and process for their preparation
US3414589A (en) 1&#39;-cyclobuteno-(3&#39;, 4&#39;; 16alpha, 17alpha) derivatives of the pregnane series
HU209590B (en) Process for the production of 6-methyl-19-nor-steroids and of pharmaceutical compositions comprising them
HU186687B (en) Process for preparing 11beta-chloro-steroids and pharmaceutical compositions containing such compounds
HU181969B (hu) Eljárás 4-androsztén-3-on-származékok előállítására
GB1568108A (en) Steroid compounds having an oxygen function in the 19-position
NO894898L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 9alfa-hydroksy-17-metylensteroider samt anvendelse derav for fremstilling av kortikosteroider.
CS257790B2 (en) Method of 20-benzoyl aminopregnane&#39;s new derivatives production

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL

BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL

FG Patent granted

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A.

MA Patent expired