JPH05501115A

JPH05501115A - ９α―ヒドロキシ　ステロイドの脱水法

Info

Publication number: JPH05501115A
Application number: JP50662891A
Authority: JP
Inventors: カールーサーズ，ニコラス; ガーシャスブ，ソハイラ
Original assignee: シェリング・コーポレーション
Priority date: 1990-03-27
Filing date: 1991-03-25
Publication date: 1993-03-04
Also published as: AU7556291A; WO1991014700A3; WO1991014700A2; EP0523132A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】９α−ヒドロキシ　スーロイドのｊ潰！一旦９α−ヒドロキシ（ＯＨ）ステロイドはコルチコステロイド製造のための有用な中間体である。そのようなコルチコステロイドは乾固、皮膚疾患および炎症の処置に有用である。米国特許第４．１２７．５９６号は９α−ヒドロキシステロイド型化合物を強酸（ｐＫａ１未満）で脱水してΔ９．　ＩＩステロイドを得る方法について記載している。Δ９，１１ステロイドとはステロイド環中の９および１１位間に二重結合を持つものである。米国特許第４，１０２．９０７号および欧州特許出願番号８７２０１９３３．６はステロイド中間体の脱水について教えている。

Ｊｏｈｎ　Ｆｒ１ｅｄおよびＪｏｈｎ　Ａ、Ｅｄｗａｒｄ、ステロイドの化学における有機反応、第２巻、νｏｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ：ｎｈｄｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９７２）　＋１１１）３８Q　３８５、　Ｌ、Ｆ、ＦｉｅｓｅｒおよびＭ、Ｆｉｅｓｅｒ、ステロイド、Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａ−ｔｉｏｎ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９５９）　１８章、ホモおよびノルステロイド、ｐｐ５７７−５９９およびＲ，Ｗ、ＤｒａｐｅｒおよびＭ、Ｓ、Ｐｕａｒ、Ｄ＝同種環を持つ１７− ヒトロキシプレグナンー２０−オンの炭素１３核磁気共鳴スペクトル、ステロイド５４／１．’１９８９年７月、ａｐｌ−１０は従来の酸またはアルカリ試薬を利用することによる１７位を経る望ましくないＤ環同族体化について記載している。しかしながら、これらの参考文献のどれにも付随する９α−ＯＨのΔ９，１１への脱水および９α−ヒドロキシステロイドからの１７−エステルの生成については記載されていない。９α−ヒドロキシステロイド出発原料から必須の１７ −エステル部分を持つΔ９，１１ステロイドを製造する方法を提供することが望まれている。Ｌ、Ｆ。

ＦｉｅｓｅｒおよびＭ、Ｆｉｅｓｅｒ、ステロイド、１９章、副腎皮質ホルモン、ｐｐ６ｏｏ−７２６、（前記文献）　、　１．Ｎ：ｔｔａおよびＨ０υｅｎｏ　：コルチコイドの新合成法、有機合成化学、４５巻、５号（１９８７）ｐｐ４４５−４６１、およびＪ、ＲｅｄｐａｔｈおよびＦ、　Ｊ、　Ｚｅｅｌｅｎ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｒｅｖ、、ステロイド側鎖の立体選択的合成、１２巻（ＩＱ　８３）　ｐｐ７５−９８に示されているようにΔ９．１１ステロイドは薬学的に活性なコルチコステロイドの製造に有用な中間体である。すなわち、Ｄ− 環ホモ転位を避け、またその製造に必要とされる工程を減らすことができる必須の１７−エステル部分を持つΔ９．１１ステロイドの製造法を提供することが望まれている。

概−要本発明は式（ＸＸＸ）のステロイド中間体の製造方法に関する：〔式中計は一〇三ＣＲ７°（式中Ｒ７０は水素または５ｉ（ＣＨｓ）ｘである）を表わし、またはＲ１は低級アルキル、へ０アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル、−ＣＯＲ”、−ＣＯＯＲ”　（式中Ｒ１１は水素または低級アルキルを表わす）であり；またはＲ’は−ＣＯＣＨ，Ｒ１２（式中Ｒ１２はヒドロキシ、ハロまたはアルカノイルオキシを表わす）であり；Ｒ４はＨまたは低級アルキル（好適にはα またはβ立体化学を持つメチル）を表わし；Ｒ′は水素、フルオロ、クロロまたは低級アルキルを表わし、およびＲ１０は水素、フェニル、アルキル置換フェニル、ハロゲン、アルコキノ、ニトロを表わし；またはＲｌｅはへテロアリール、アルキルまたはフェニルまたはハロゲン置換アルキルである。〕好適には１７位の一〇ＣＯＲ”はα−立体化学を持っている。本発明の方法は、式（ＸＸ）の９ α−ヒドロキシステロイド：（式中Ｒ’およびＲ４は前に定義したとおりであり、Ｚは−ＣＯＲ”で置換できる基である、および・′會は、次式のエノールエーテル：〔式中Ｒ５は低級アルキルまたはＲ’暑Ｒ”Ｒ３Ｓ　ｉ−（式中Ｒ１ｍ、Ｒ２およびＲ３は独立して低級アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを表わす）を表わし；およびＲ９は前に定義されたとおりである〕　；次式のケタールぐ〔式中、Ｒ６およびＲ７は独立して低級アルキルまたは各々−（ＣＲ”Ｒ２１）　Ｖ”および−（ＣＲコ’Ｒ”）　、、−（式中Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”およびＲｆｆｌは独立してＨ１低級アルキルまたはアリールを表わし、およびＷおよびＶは独立して０から６の整数を表わし、ｖ　、＋　ｗは２から１２の（好適であるのは２）の整数である）を表わし、およびここで−（ＣＲ”Ｒ”）、−または−（ＣＲ”Ｒ”）、−は環となって一緒にまたは酸素または窒素原子を通して結合されており；およびＲ９は前に定義したとおりである］　。

次式のエナミン（式中Ｒ’およびＲ７は前に定義したとおりである）；または次式のケトンを表わす（式中Ｒ９は前に定義したとおりである）ｌ；Ｌ（Ａ）工程（ａ）において、弐（Ｒ”Ｃｏ）２０　（式中Ｒ＋ａは前に定義したとおりである）の無水物、有機酸および約３またはそれ未満のｐＫａを持つ（好適であるのは約１またはそれ未満）酸試薬と接触させ、続いて工程（ｂ）で水、アルカリ水溶液または酸水溶液で処理する；または代わりに（Ｂ）式（Ｒ”Ｃｏ、　）Ｏ（式中ＲＩＱは前に定義したとおりである）の無水物およびプロトン受容体か、もしくは式Ｒ１’ＣＯＸ　（式中、Ｒｌｏは前に定義したとおりであり、χはハロゲン（好適であるのはクロロ）である）の酸ハライド′およびプロトン受容体と接触させることによりステロイド（ＸＸＸ）を得る。

別の実施態様において、本発明は次式の新規化合物：〔式中Ｒ１は−Ｃ＝ＣＲ” （式中Ｒ”は水素またはＳｉ　（ＣＨ３）３である）を表わし、またはＲ１は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル、−ＣＯＲ”または−ＧＯＯＲ１′（式中、ＲＩ＋は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアセトオキソを表わし、好適であるのは低級アルキルがメチルであり、ヒドロキシアルキルがヒドロキシメチルであり、およびアセトオキソはアセトオキソである）；または−ＣＯＣＩ（２Ｒ１２（式中Ｒ′２はヒドロキシ、ハロまたはアルカノイルオキシを表わす）であり；Ｒ４はＨまたは低級アルキル（好適にはαまたはβ立体化学を持つメチル）を表わしｉＲ’はハロゲン、フルオロ、クロロまたは低級アルキルを表わし、およびＢ　ｔｏは水素、フェニル、アルキル置換フェニル、ハロゲン、アルコキンまたはニトロを表わし、またはＲＩＱは低級アルキルまたはフェニルまたはハロゲンで置換されたアルキルである〕の製造方法に関し、弐（ＸＸ）の化合物：（式中Ｒ１およびＲ′は前に定義したとおりであり；Ｚは−ＣＯＲ”部分で置換可能な基であり、およびは、次式のエノールエーテル：〔式中Ｒ５は低級アルキルまたはＲ”Ｒ”Ｒ”　（式中Ｒ１４、Ｒ２およびＲ３は独立して低級アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを表わす）を表わし；およびＲ９は前に定義されたとおりである〕　：次式のケタール〔式中Ｒ６およびＲ７は独立して低級アルキルまたは各々−（ＣＲ”Ｒ”）、− および−（ＣＲ’°Ｒコ’）　、　−（式中Ｒ２°　Ｒ２１，ＲｆｆｏおよびＲ３１は独立してＨ１低級アルキルまたはアリールおよびＷおよびＶは独立して０から６の整数を表わし、およびｖ＋ｗは２から１２の（好適であるのは２）の整数であり、およびここで−（ＣＲ２０Ｒ１１）ｖ−または−（ＣＲ”Ｒ”）、− は環となって一緒にまたは酸素または窒素原子を通して結合されており；およびＲ”は前に定義したとおりである〕　；次式のエナミン（式中Ｒ６およびＲ７は前に定義したとおりである）；または次式のケトンを表わす；（式中Ｒ９は前に定義したとおりである））と、式（Ｒ”Ｃｏ）２０　（式中ＲＩＧは前に定義したとおり）の無水物、有機酸および約３またはそれ未満のｐＫａ　（好適であるのは約１またはそれ未満）を持つ酸試薬と接触させることを含んでいる。この方法は、方法Ａ中の工程（ａ）と同じである。本発明はまた式（ＸＸＸ）の化合物の製造のための中間体として有用な弐（ＸＸＶ）の新規化合物に関する。本発明はまた前に定義されたような式（ＸＸＸ）の新規化合物に関する。

別の実施態様において、本方法は式（ＸＸＸ　ｉ　）の好適な化合物を与えている：式中Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は前に定義したとおりであり；点線は任意の二重結合を表わし、およびこれらの好適な化合物に対しての番号付けがされている。

本方法はそのようなステロイドの単一工程または単一反応容器での製造のための所望のＲｌ　０部分を持つΔ９．１１ステロイドを形成する９α−ＯＨの位置特異的脱水という予期されなかった驚くべき利点を持っている。本発明は前に記載したようなり環転位を伴わない所望の転換をもたらす利点も持っている。１７− エステルの存在が本方法の実施の際のＤ環同族体化（すなわち転位を経た）を防いでいると信しられる。そのため１７位のエステル化が望ましい０式（ＸＸＶ）および（ＸＸＸ）の化合物は前に記載したようなステロイド誘導化合物９α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−シオンからのコルチコステロイドの生成のための有用な中間体である。本方法はまた式（ＸＸＸ）の化合物の製造のための単一工程法または簡素化された２工程法を提供するという利点を持っており、その化合物は９および１１での官能基の都合のよい置換が可能である。

実施拠□□□詳槻空脱盟本明細書および付随する特許請求の範囲で使用される場合、特に示されない限り以下に挙げた用語は次のように定義される：波線結合（すなわち“〜ν入ハ”）はアルファ（α）またはベータ（β）立体化学を持つ置換基を示している。　Ｌｅｌａｎｄ　Ｊ、　Ｃｈｉｎｎ、　Ｐａｕｌ　Ｄ、　Ｋ１１ＩＩｓｔｖａ、　ＪｏｈｎＳ、　ＢａｒａｎおよびＲａｐｈａｅｌ　Ｐａｐｐｏ　、ステロイドの化学および生化学、Ｉｎｔｒａ−５ｃｉｅｎｃｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　、　３巻、１号Ｉｎｔｒａ−５ｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ＦｏｕｎｄａＬｉｏｎ、　Ｓａｕ狽■ Ｍｏｎ１ｃａ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ　ｌ　９６９．　ρｐ１−８２において定義されているようにα立体化学を持つ置換基は紙平面の下にあり、一方β立体化学を持つ置換基は祇平面の上にある。

記号°ノ”はβ立体化学を持っているメチル置換基を示している。

実線と共にある点線、すなわも“二”は、任意の一重または二重結合を示している。

用語゛アルキルパまたは“低級アルキル°゛　（フルカッイルオキシのアルキル部分を含む）とは１から１０の炭素原子を含む直鎮飽和炭化水素部分または３がら１０の炭素原子の分枝鎖飽和炭化水素部分を示し、例えばメチル（すなわち− ＣＨ，）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。

用語゛′フェニルアルキル”は例えばフェニルエチル、２−フェニルエチルなどのようなｌから６の炭素原子のアルキル部分に共有結合で結合されたフェニル部分を示している。

用語″ヘテロアリール”とは炭素環式環構造を中断する少（とも１つの○、Ｓおよび／またはＮを持つ環状基で、芳香性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子を持っている、例えば２−１３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チェニル、２−１４−または５〜チアゾリル、２−２４−または５−イミダゾリル、２−１４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３ −または４−ピリダジニル、３−２５−または６−Ｃ１，２，４−トリアジニル〕、３−または５−　（１，２，４−チアジゾリル）、２−．３−．４−．５− 。

６−または７−ヘンゾフラニル、２−．３−．４−．５−．６−または７−インドリル、３−１４−または５−ピラゾリル、２−９４−または５−オキサシリルその他。好適なヘテロアリール基は２−１３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チェニル、２−１４−または５−イミダゾリルまたは７−インドリルである。

“Ｚ”のための用語は、水素または本方法の条件下−ＣＯＲＩ’部分ＩＯ−Ｚ部分の置換が可能なように十分に不安定である任意の保護基を表わすことができる。

そのような基にはテトラヒドロピラニル、アルコキノアルキル、ハロゲン、酸素またはケイ素で置換されたアルコキノアルキル（例えば２−（トリメチルノリル）エトキシメチル）、および式−３ｉ　Ｒ”Ｒ”Ｒ’の三置換ノリル（式中Ｒ” 、Ｒ”およびＲ３は独立して低級アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを表わし、好適であるのは−Ｓ　ｉ　（ＣＨ３）３　）が含まれるがそれらに制限されるわけではない。他の適切な保護基はＴｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ　、、有機合成における保護基、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｗｏｒｋ、　Ｎｅ１１Ｙｏｒｋ　（１９８１）　３４９ｐｐに記述されている。

本発明の方法は以下のように図式的に例示することができる：式中環Ａ、Ｒ’　、Ｒ’、Ｒｑ、Ｒ”およびＺは前に定義したとおりである。

方法（Ａ）の工程（ａ）において、弐（ＸＸ）の化合物と無水物、有機酸および約３またはそれ未満（好適には１またはそれ未満）のｐＫａを持つ酸試薬を接触させることにより式（ＸＸＶ）のステロイドが製造される。、適した無水物は弐（Ｒ”Ｃ０）２０　（式中Ｒ１０は水素；フェニル；アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはニトロ置換フェニル；低級アルキル；またはフェニルまたは１から１０の炭素原子のパーフルオロアルキルのようにハロゲンで置換された低級アルキルを表わす）の化合物である。好適なＲ１０はメチルまたはトリフルオロメチル（ＣＦ３）である。好適な無水物は無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸（（ＣＦｆｆＣＯ）２０）である。ＲＩＧに対し異なった基を持つ非対称無水物もまた考えられる。無水物は式（ＸＸ）の化合物と過剰量から約等モル：１（無水物のモル数二弐（ＸＸ）の化合物のモル数）の比の範囲で、より好適には約２０から５：１、最も好適には約１０から１：ｌで接触させることができる。

適した有機酸には１からＩＯの炭素原子を含む酸が挙げられる。そのような酸は弐Ｒ”Ｃ０ＯＨ（Ｘ）（式中Ｒ３０は低級アルキルを表わし、好適にはエチルまたはハロゲン、好適にはフルオロ、で置換された低級アルキル）を持つであろう。

代表的な有機酸にはギ酸、酢酸、プロパン酸などまたはその混合物（好適には酢酸またはプロパン酸）のようなＣ−１からＣ−１０のアルカン酸が含まれる。本発明の目的のためには用語“有機酸”には術語″酸試薬″に含まれる同一の化合物は含まれない。有Ｉ！酸は式（ＸＸ）の化合物と過剰量から約等モル：ｌ（有機酸のモル数二式（ＸＸ）の化合物のモル数）、より好適には約１００から１、最も好適には約３５から１＝１の比の範囲で接触させることができる。

適した酸試薬は約３またはそれ未満のｐＫａを持ち（好適であるのは約１またはそれ未満）、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、硫酸、過塩素酸、塩酸またはＡ、　Ｊ、　ＧｏｒｄｏｎおよびＲｉｃｈａｒｄ　Ａ、　Ｆｏｒｄ、　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ　Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ＋Ａ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｄａｔａ、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、ａｎｄ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌ■凵@＆５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９７２）に記載されているようなスルホン酸型官能基を持つ強力チオン交換樹脂が含まれる。酸試薬は式（ＸＸ）の化合物と１０から約０．１：１（酸試薬のモル数二式（ＸＸ）の化合物のモル数）、より好適には約ＩＯから１：１の比の範囲で接触させられる。

任意におよび好適には、方法Ａの工程（ａ）は溶媒中で実施される。適した溶媒にはクロロホルム、ジクロロメタンおよび四塩化炭素のような塩素化炭化水素；およびヘキサンまたはへブタンのようなアルカリ土類が含まれる。溶媒の量は過剰量から試薬を溶解するのに十分な量の範囲であり得、一般的には反応混合物当り容量で約１０パーセントである。

方法（Ａ）の工程（ａ）において、本方法においては出発物質（すなわち反応物）の添加の順序は決定的ではない。このため反応物は都合のよいｊ＠序でまたはほとんど同じ時に一緒に入れることができる。工程（ａ）は常圧下約摂氏０度（ °Ｃ）から約５５°Ｃの温度範囲で（好適には約０°Ｃから約２５°Ｃ）実施できる。

反応混合物は所望の反応の完了を達成するのに十分な時間攪拌する。一般的には約３０分から約２４時間またはそれ以上である。そのようにして製造された式（ＸＸＶ）の所望のステロイドは反応混合物に水を加え、水酸化ナトリウムまたはカリウムのような適した塩基によりｐＨを中性（すなわち約７）に調整し、水層から所望の化合物（ＸＸＶ）を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ，）または硫酸ナトリウム（Ｎ　ａ　ｚｓ　Ｏａ）のような乾燥剤で有機層を乾燥させる。所望のステロイド（ＸＸＶ）は存在する溶媒の蒸発、濾過、結晶化、クローマドグラフィー、蒸留などの常法により回収できる。

方法（Ａ）の工程（ｂ）において、式（ＸＸＸ）の所望のステロイドは式（ＸＸＶ）のステロイドを含む工程（ａ）からの反応媒質と水、アルカリ水溶液、酸水溶液を、式（ＸＸＸ）の所望のステロイドを得るのに有効な条件下で接触させることにより製造できる。もしくはステロイド（ＸＸＶ）は水性媒質と接触させる前に反応混合物から分離できる。適したアルカリ源としては炭酸ナトリウム、カリウムおよびセシウムのような炭酸塩、および水酸化ナトリウムまたはカリウムのような水酸化物を含むアルカリおよびアルカリ土類金属の塩基が挙げられる。

−アルカリ水溶液は反応混合液のｐＨを約９−１４の間に調整するのに十分でなければならない。酸水溶液源には塩酸、硫酸、リン酸などのような鉱酸が含まれる。

酸水性液の量は反応混合液のｐＨを約１−４（好適なのは２未満）に調整するのに十分でなければならない。水が用いられる場合、使用された溶媒の量とほとんど等しいかまたはそれ以上の水の僅が使用されるであろう。

そのようにして製造された式（ＸＸＸ）のステロイドは水層から所望の化合物（ＸＸＸ）を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ，）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で有機層を乾燥させ、前に記載したような常法を用いて回収され、所望のステロイド（ＸＸＸ）を得る。

別法（Ｂ）において、式（ＸＸＸ）のステロイドは弐（ＸＸ）の化合物を無水物およびプロトン受容体またはアシルハライドおよびプロトン受容体と（ＸＸＸ）を得るのに有効な条件下で接触させることにより製造できる。適した無水物は式：　（Ｒ”ＣＯ）　２ｏ　（式中Ｒ１°は前に定義したとおりである）の化合物である。

好適なＲ１０はメチルである。Ｒ１０に異なった基を持つ非対称の無水物もまた考えられる。無水物は弐（ＸＸ）の化合物と過剰量から杓等モル：ｌ　（無水物のモル数：式（ＸＸ）の化合物のモル数）、より好適には約５０から５：１、最も好適には約４０から１・ｌの比の範囲で接触させることができる。

適したアシル　ハライドは弐Ｒ１０Ｃｏ−Ｘ　（式中、Ｒ１０は前に定義したとおりであり、Ｘはハロ、好適にはクロロである）の化合物である。アシル　ハライドは過剰量から約等モル：１（アシル　ハライドのモル数：弐（ＸＸ）の化合物のモル数）、より好適には約４０から１：ｌの比の範囲で式（ＸＸ）の化合物と接角虫させることができる。適したアシル　ハライドにはアセチルクロリド、プロパノイルクロリド、トリフルオロアセチルクロリド、ヘンヅイルクロリド、２−フリルクロリドなどが含まれるがそれらに制限されるわけではない。

通したプロトン受容体はアミン塩基により代表され、１，５−ジアザビンクロＣ４，３，０〕ノナ−５−エン（ＤＢＮ）　、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリノン（ＤＭＡＰ）、１．　８−ジアザピノクロ［５，４，Ｏｌウンデカ−７−エン（ＤＢＩＪ）、１．　４−ジアザピノクロＣ２，２，２）オクタンさもなければＤａｂｃｏまたはトリエチレンジアミンとして知られている、ジメチルアニリン、Ｎ。

Ｎ−ジメチル−ｎ−プロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ノエチルイソプロピルアミン、Ｎ −メチルビペリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルブチルアミンのような四級アミン、モルホリン、ピリジン、イミダゾールのようなヘテロ環式窒素含有化合物またはそれらの混合物が含まれる。プロトン受容体は反応の間に形成される酸を中和するのに有効な量用いられる。アミン塩基は弐（ＸＸ）の化合物と約５がら約等モル：１　（アシル化触媒のモル数二弐（ＸＸ）の化合物のモル数）、より好適には約２から１の範囲の比で接触させることができる。

方法（Ｂ）は溶媒無しで実施することもできる。溶媒無しで実施する場合、過剰量の反応物（すなわちプロトン受容体、アシルハライドまたは無水物）を反応混合物の可溶化に使用できる。溶媒が使用される場合、通した溶媒としてはヘンゼン、キルンおよびトルエンのような芳香族炭化水素が含まれる。

方法（Ｂ）は常圧下、室温から約１５０′Ｃの範囲の温度（好適には約８０゛ｃから約１０５’Ｃ）で実行できる。反応混合物は所望の反応完了が達成するのに十分な時間（一般的には約３０分から約２４時間またはそれ以上）撹拌できる。

そのようにして製造された式（ＸＸＸ）の所望のステロイドは有機反応混合物の水での洗浄続いての食塩水での洗浄により回収できる。有機層は無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ，）または硫酸ナトリウム（Ｎ　ａ　２Ｓ　０４　）のような乾燥剤で乾燥できる。所望のステロイド（ＸＸＸ）は方法Ａに記載したような常法により回収できる。

以下の実施例は本発明が実施できる種々の実施態様を例示しているがそれ自体で同等物のすべての範囲を制限しているわけではない。すべての温度は摂氏度二乏ｘ＞−づ工」し叶二区ｔｙ９α、１７α−ジヒドロキソ−Ｉ６β−メチルプレグナ−４−エン−３，２゜− ジオン（０，５４グラム（ｇ））のジクロロメタン溶液（５ミリリツトル（ｄ））をバ旦−トルエンスルホン酸１水和物（０，２８５ｇ）、酢酸（２，９２ｄ）および無水トリフルオロ酢酸（２，３Ｍ）をジクロロメタン（５Ｉ１１）に加えた冷（水浴温度）混合物に加える。反応完了後（薄層クロマトグラフィー（ｔ　ｌ　ｃ）により決定される）、反応混合物に水（１０ｄ）を加え、冷却しく水浴温度）、溶液のｐＨが９から１０になるまで２０パーセント（％）　（ｇ／ａｆｆｉで）の水酸化ナトリウム溶液を加える。有機層を分離し、洗液が中性（ｐＨ７）になるまで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させると粗生成物を得る。表記化合物は短いシリカゲルカラムを酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶出する濾過後に得られる（０．１６６ｇ）。核磁気共鳴（ＮＭＲ）（ＣＤＣｌ２　）、６９９国０．５９．１．２８．１．３３．１．９２．２．０８．５．４９および５．６８゜−実一流一億一λ一方法Ａ：１７α　２１−ビス　アセチルオキシ　−１６−メチルプレグナ−４９１１−ジエン−３２０−ジオン２１−（アセチルオキシ）−９α、１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−４−エン−３，２０〜ジオン（０，３０ｇ）のジクロロメタン（６ｄ）溶液をバ旦−トルエンスルホン酸１水和物（０，１３７ｇ）、酢酸（１，４ｄ）および無水トリフルオロ酢酸（］、１２ｄ）をジクロロメタン（９ｄ）に溶解した冷（水浴温度）混合物に加える０反応混合物は放置して室温まで暖め、４時間攪拌した。

反応混合物を水（１０ｄ）で希釈し、２０％水酸化ナトリウムの添加によりＰＨを９−１０に調整した。有ｓｐａを分離し、洗液が中性（ｐ　Ｈ７）になるまで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると表記化合物を得る（０．２３９ｇ）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ　）δ　０．７８．１．３０．１．３８．２．１１，２．１８．４．３５．４．８１．５．５２および５．７３゜−実一施一拠一主一方法Ａ：１７α−アセチルオキシ　−プレグ　−４９１１−ジエンー３２０−ジオン９α、１７α−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（０，５ｇ）のジクロロメタン溶液をムートルエンスルホン酸１水和物（０，２６６ｇ）、酢酸（２，７ｄ）および無水トリフルオロ酢酸（２，２ｄ）の撹拌溶液にｏｏｃで加える。

１０分間攪拌後反応混合物をジクロロメタン（２０ｄ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液続いて水で洗浄した。を機部分を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると粗生成物を得た。粗生成物はジエチルエーテルとスラリー状にし、濾過すると表記化合物を得た（０．２３ｇ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ；０．６２７．１，３４９．２．０７．２．１０．５．５６および５．７７、約１５％の１７α−アセトキシ−９α−ヒドロキシプレグナ−４−ニンー３．２０−ジオンを含んでいる。

−実一施一桝−ニ一方法Ａ：１７α　２１−ビス　アセチルオキシ　−プレグナ−１−ジエン−３２０−ジオン２１−（アセチルオキシ）−９α、１７α−ジヒドロオキソ−４−ユンー３゜２０−ジオン（０，２９ｇ）をぺ旦−トルエンスルホン酸１水和物（０，１３３ｇ）、酢酸（］、３３５ｍおよび無水酢酸（０，８ｄ）の攪拌混合液へ０°Ｃで加える。反応混合物は室温で、１時間攪拌し、無水トリフルオロ酢酸（０，１９８Ｊ１１１りを加え、１時間攪拌し水へ注いだ。沈殿した固形物を水で洗浄し、真空下５０°Ｃで乾燥させると表記化合物を与えた（０．２８ｇ）、ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δｐｐｒｎ；０、７０９．１．３４２．２．０９．２．１７．４．６６．４６９０．５，５６および５，７６゜−丈一施一拠一旦〜方法Ａ　：　１７α　２１−ビス　アセチルオキソ　−プレグ　−４９１１−２二Ｚ二主−λ度二ノ±Ｚ０　Ｑ２１−（アセチルオキソ）−９α、１７α−ジヒドロキシプレグナ−４〜エン− ３，２０−ジオン（０，５２ｇ）をペプートルエンスルボン酸１水和物（０，２６６ｇ）、酢酸（２，７ｄ）および無水酢酸（］、６ａｄ）の撹拌溶液に０°ｃにて加える。

反応混合物は室温で６時間攪拌し、続いて形成した３、１７α、２１−）リス（アセチルオキソ）プレグナ−３，５，９（１１）−４リエンー２０−オンを加水分解するために数滴の濃塩酸を加えた９さらに反応混合物を３０分攪拌後、水に注いだ。沈殿した固形物を水で洗浄し、真空下５０″Ｃにて乾燥させると表記化合物を与える（０．３２ｇ）。

一スニ】［」１−彫一方法Ｂ：１７α−アセチルオキシ　−１６−メチルプレグナ−４９エエ）二２工２ニューλ■：乏土Ｚ９α、１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−４−エン−３，２０− ジオン（０，１ｇ）の無水酢酸（ｌｄ）溶液に４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，０４１ｇ）を加え１００°に加熱した。１２時間後、１７α−（アセチルオキソ）−９α−ヒドロキシ−１６８−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンの生成が薄層クロマトグラフィーにより観察される。反応混合物にピリジン（０，５ｄ）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，１）４ｇ）を加え表記化合物の完全な生成が観察されるまで１００’Ｃに維持した。反応混合物に数滴の水を加え、次に水（１０ｄ）および酢酸エチル（１０ｍ）中へ注いだ。有機部分を分離し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると表記化合物を得る。

出発物質の製造弐（ＸＸ）のステコイドは既知であるかまたは欧州特許出潮８７２０１９３３゜６、特許公開０２６３５６９に記載されているような既知の方法に従って製造でき、それらの弐（ＸＸｉ）のステロイド（式中Ｒ１は−Ｃ−：ＣＲ”である）は既知であるか、または式（１）の化合物を適当な式Ｌｉ　ｃ＝ｃＲ”のりチウムアセチリド化合物と接触させ、続いて水性または酸性加水分解すると下に図式的に例示したように化合物（ＸＸｉ）を与える：（１）　（ＸＸｉ）Ｒｌｂが低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである式（ＸＸｉｉ）の化合物はＪ、　Ｍａｒｃｈ、　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ。

Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ、第３版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ＋　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ＋　１９８T　。

１３４６ρｐの教示に従って以下に図示したように式（１）の化合物を対応する有機金属試薬すなわちグリニヤール試薬または有機リチウムと接触させることにより製造できる：式中ＲｌｂおよびＲ′は前に定義したとおりであり、Ｍは金属であり、リチウム、マグネシウムなどでありうる。

Ｒ′が−ＣＯＯＨおよびＺがＨであるカルボキシ化合物（ＸＸ）は：ＺがＨまたは酸性条件下所望のカルボニル化合物を与える他の不安定な基である式（ＸＸｉｉｉ）の化合物を加水分解することにより製造できる。

＋ｌ　告　１９α　１７α−ジヒドロキソ−１６−メチル−３−−ピロ夏ジニル　プレグ丈二３５二２匙リク二り四重ｆ７９α、１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−４−エン−３，２０− ジオン（３，０４ｇ）のメタノール（１２Ｉｄ）溶液にピロリジン（０，９８７ｄ）を加え還流温度まで加熱した。溶液は瞬間的に均一になり、続いて沈殿が生成する。加熱を中止し、反応混合物を冷却しく水浴温度）沈殿は濾過して分離し、冷メタノールで洗浄した。真空下乾燥させると表記化合物（２，８６ｇ）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｆｆ　）、δｐｐｍ；０．８９．１．０７．１．１１．２．２１．３．１５．４．７８および５．０９゜一製一遣一叉一施一猶一叢一 ■−２１−ブロモ−９α　１７α−ジヒドロキジー１６−メチル−２０−オキソプレグナ−４−エン−３−イリデン　ピロリジニウム　プロミド９α２１７α− ジヒドロキシ−１６β−メチル−３−（１−ピロリジニル）プレグナ−３，５− ジエン−２０−オン（２，８６ｇ）をＨＣＩ（５，０当量）−エタノールの攪拌溶液に加える。この溶液は−６０“Ｃに冷却し、臭素（１，５当量）のエタノール溶液を加える。添加が完了したら反応混合物を室温まで暖め、臭素の色が消えるまで攪拌し、その後反応混合物を蒸発させて油状物とする。油状物るよエタノールに再溶解し、ジエチルエーテルと摩砕すると表記化合物（３，２８ｇ）が沈殿し、それは濾過して単離する。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｆｆ）　、δｐｐｍ：０．１３．１．０２．１．１０．３．８９．４．５６および６．５０゜−製一遣一実一施一別−ｌ− ２１−ブロモ−９α　１７α−ジヒドロキソ−１６−メチルプレグナ−４−エン −３２０−ジオン１−（２１−ブロモ−９α、１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル−２０−オキソプレグナ−４−エン−３−イリデン）ピロリジウムプロミド（３，２ｇ）のエタノール（４８ｒｄ）７ｇ液に炭酸水素カリウム（２，３３ｇ）の水溶液（４８ｄ）を加える。室温で３時間攪拌後、反応混合物を水（８０ｄ）中へ注ぎ、９０分間撹拌し、沈殿を濾過して分離する。固形物は水（１００ｄ）で洗浄し、真空下乾燥させると表記化合物（１，８ｇ）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｔ　）　、 δＰ　Ｐ　ｍ　；０．７７．１．０６．１．２５．４．４８．４．６２および５．６９゜ｌ告　４２１−　アセチルオキシ　−９α　１７α−ジヒドロキシ−１６−メチルプレグ　−４−エン−３２０−ジオン２１−ブロモ−９α、１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（０，７ｇ）のアセトン溶液に酢酸カリウム（３，０ｇ）を加え５時間加熱還流する。溶媒を蒸発させると固形物を得、それをアセトン／水でスラリー状とし、濾過すると表記化合物を得る（０．５５４ｇ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）、δｐｐｍ；０．８２．１．１２．１．３０．２．２０．４．９５および５，８日。

要　約　書式（ＸＸＸ）の新規コルチコステロイド中間体の製造方法が開示されている。

本方法は式（ＸＸ）の９α−ヒドロキシステロイドを（Ａ）工程（ａ）において、無水物、有機酸および約３またはそれ未満のｐＫａを持つ酸試薬と接触させ、続いて工程（ｂ）で水、アルカリ水溶液または酸水溶液で処理し；または代わりに（Ｂ）無水物およびプロトン受容体かもしくはアシルハライドおよびプロトン受容体と接触させて弐（ＸＸＸ）のステロイドを得る。方法（Ａ）の工程（ａ）を用いることにより、弐（ＸＸＶ）の新規ステロイド中間体もまた得られる。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　４年　９月２８日特許庁長官　蘇生　渡　殿　【町１、特許出願の表示ＰＣＴ／ＵＳ９１１０１８６３２、発明の名称９α−ヒドロキシ　ステロイドの脱水法３、特許出願人住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３　Ｂ。

ケニルワース、ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　シエリング・コーポレーション４、代理人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区電話　３２７０−６６４１〜６６４６平成　４年　３月２５日（英文３４条補正第３２＠）６、方法（Ｂ）において、無水物が無水酢酸であり、およびプロトン受容体が４ −Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンである、請求の範囲第１項に記載の方法。

７、次式の新規化合物の製造方法：〔式中、Ｒ’は−ＣＥＣＲ”（式中Ｒ’ｔｏは水素または５ｉ（ＣＨｆｆｌｈである）を表わし、またはＲ’は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル、−ＣＯＲ”または−ＣＯＯＲ”　（式中Ｒ１１は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアシルオキシを表わし、好適には低級アルキルがメチルであり、ヒドロキシアルキルがヒドロキシメチルでありおよびアシルオキシがアセトキシである）であり；またはＲ１は−ＣＯＣＨ２Ｒ′２（式中ＲＩＺはヒドロキシ、ハロまたはアルカノイルオキシを表わす）であり；Ｒ４はＨまたは低級アルキル（好適にはαかまたはβ立体化学を持つメチル）であり；Ｒ９は水素、フルオロ、クロロまたは低級アルキルを表わし、およびＲ１０は水素、フェニル；アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはニトロで置換されたフェニルを表わし、またはＲ１は低級アルキルまたはフェニル若しくはハロゲンで置換されたアルキルである；〕であって、式（ＸＸ）の化合物：（英文３４条補正第３４頁第３行〜３７頁）次式のエナミン（式中ＲｈおよびＲ７は前に定義したとおりである）；または次式のケトンを表わす：Ｃ式中Ｒ９は前に定義したとおりである；）を、式（Ｒ”Ｃｏ）、０　（式中Ｒ１°は前に定義したとおりである）の無水物、有機酸および約３またはそれ未満のｐＫａを持つ酸試薬と接触させる、ことを含む、上記製造方法。

８、弐（ＸＸＸ）の化合物が式：式中Ｒ１は−ＣＯＲ口または一〇　ＯＣＲ２Ｒ’　２（式中Ｒ目およびＲ１は前に定義したとおりである）である；である、請求の範囲第７項に記載の方法。

９、方法（Ａ）において、無水物が（ＣＦ３ＣＯ）２０であり、有機酸が酢酸またはプロパン酸であり、および酸試薬がパラ−トルエンスルホン酸である、請求の範囲第７項に記載の方法。

１０、次式の化合物：〔式中、Ｒ’は一〇ミＣＲ”（式中Ｒ７０は水素またはＳｊ　（ＣＨ３）３である）を表わし、またはＲ１は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル、−ＣＯＲ”または−ＣＯＯＲ”　（式中Ｒ１＋は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアシルオキシを表わし、好適には低級アルキルがメチルであり、ヒドロキシアルキルがヒドロキシメチルであり、アシルオキシがアセトキシである）または−ＣＯＣＨ！Ｒ”　（式中ＲＩ２はヒドロキシ、ハロまたはアルカノイルオキソを表わす）であり；Ｒ４はＨまたは低級アルキル（好適にはαかまたはβ立体化学を持つメチル）を表わし；Ｒ１は水素、フルオロ、クロロまたは低級アルキルを表わし、およびＲＩＧは水素、フェニル；アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはニトロで置換されたフェニルであり、またはＢ　ｔｏは低級アルキルまたはフェニル若しくはハロゲンで置換されたアルキルである、但し、Ｒ’がＣ０ＣＨ。

Ｒ１２，ＲｑがＨ，Ｒ”が低級アルキルの時、Ｒ１２はアルカノイルオキシであってはならない。〕１１、式。

である、請求の範囲第１０項に記載の化合物。

１２、次式の化合物：Ｃ式中、Ｒ’　Ｌｔ　Ｃ＝ＣＲ”　（式中Ｒ”は　Ｓ　ｉ　（ＣＨｚ）ｚ　である）　を表すし、またはＲ１は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル、−ＣＯＲ目、−ＣＯＯＲ”　（式中Ｒ目は水素または低級アルキルを表わす）であり；またはＲ１は−ＣＯＣＨ１Ｒ”　（式中ＲＩ２はヒドロキシ、ハロまたはアルカノイルオキシを表わす）であり；Ｒ′はＨまたは低級アルキルを表わしく好適にはαかまたはβ立体化学を持つメチル）；Ｒｑは水素、フルオロ、クロロまたはルまたはフェニル若しくはハロゲンで置換されたアルキルである、但し、Ｒ１がＣ０ＣＨ，Ｒ”：Ｒ”がＨ，Ｒ”が低級アルキルの時、Ｒ目はアルカノイルオキシであってはならない〕１３、弐：である、請求の範囲第１２項記載の化合物。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　４年　９月２８日

Claims

【特許請求の範囲】１．式（ＸＸＸ）のステロイド中間体の製造方法：▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ）〔式中、Ｒ１は−Ｃ≡ＣＲ７０（式中Ｒ７０は水素またはＳｉ（ＣＨ３）３である）を表わし、またはＲ１は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１（式中Ｒ１１は水素または低級アルキルを表わす）であり；またはＲ１は−ＣＯＣＨ２Ｒ１２（式中Ｒ１２はヒドロキシ、ハロまたはアルカノイルオキシを表わす）であり；Ｒ４はＨまたは低級アルキル（好適にはαまたはβ立体化学を持つメチル）を表わし；Ｒ９は水素、フルオロ、クロロまたは低級アルキルを表わし、およびＲ１０は水素、フェニル、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロで置換されたフェニルを表わし；またはＲ１０はヘテロアリール、アルキルまたはフェニル若しくはハロゲンで置換されたアルキルである；〕であって、式（ＸＸ）の９α−ヒドロキシステロイド：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸＸ）｛式中、Ｒ１およびＲ４は前に定義したとおりであり；Ｚは−ＣＯＲ１０部分により置換可能な基であり、および ▲数式、化学式、表等があります▼ は、次式のエノールエーテル： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ５は低級アルキルまたはＲ１２Ｒ２Ｒ３Ｓｉ−（式中Ｒ１２、Ｒ２およびＲ３は独立して低級アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを表わす）を表わし；およびＲ９は前に定義されたとおりである〕；次式のケタール ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ６およびＲ７は独立して低級アルキルまたは各々−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖ−および−（ＣＲ３０Ｒ３１）ｗ−（式中Ｒ２０，Ｒ２１，Ｒ３０およびＲ３１は独立してＨ、低級アルキルまたはアリールを表わし、ｗおよびｖは独立して０から６の整数を表わし、およびｖ＋ｗは２から１２（好適には２）の整数である）を表わし、およびここで−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖ−または−（ＣＲ３０Ｒ３１）ｗ−は環となって一緒にまたは酸素または窒素原子を通して結合されており；およびＲ９は前に定義したとおりである〕；次式のエナミン ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ６およびＲ７は前に定義したとおりである）；または次式のケトンを表わす； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ９は前に定義したとおりである）｝を、（Ａ）工程（ａ）において、式（Ｒ１０ＣＯ）２Ｏ（式中Ｒ１０は前に定義したとおりである）の無水物、有機酸および約３またはそれ未満（好適には約１またはそれ未満）のｐＫａを持つ酸試薬と接触させ、続いて工程（ｂ）において水、アルカリ水溶液または酸水溶液で処理し；または代わりに（Ｂ）式（Ｒ１０ＣＯ２）Ｏ（式中Ｒ１０は前に定義したとおりである）およびプロトン受容体か、若しくは式Ｒ１０ＣＯＸ（式中Ｒ１０は前に定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである）のアシルハライドおよびプロトン受容体と接触させることにより、ステロイド（ＸＸＸ）を得る、ことを含む、上記製造方法。２．式（ＸＸ）の化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ）式中Ｒ１は−ＣＯＲ１１または−ＣＯＣＨ２Ｒ１２（式中Ｒ１１およびＲ１２は前に定義したとおりである）である；である、請求の範囲第１項に記載の方法。３．式（ＸＸＶ）の化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ）式中Ｒ１は−ＣＯＲ１１または− ＣＯＣＨ２Ｒ１２（式中Ｒ１１およびＲ１２は前に定義したとおりである）である；である、請求の範囲第１項に記載の方法。４．方法（Ａ）において、無水物が式（Ｒ１０ＣＯ）２Ｏ（式中Ｒ１０は低級アルキルまたは１から１０の炭素原子のバーフルオロアルキルである）であり、有機酸が式Ｒ３０ＣＯＯＨ（Ｘ）式中Ｒ３０は低級アルキルを表わす；である、請求の範囲第１項に記載の方法。５．方法（Ａ）において、無水物が無水酢酸または（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏであり、有機酸が酢酸またはプロパン酸であり、および酸試薬がバラートルエンスルホン酸である、請求の範囲第１項に記載の方法。６．方法（Ｂ）において、無水物が無水酢酸であり、およびプロトン受容体が４ −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである、請求の範囲第１項に記載の方法。７．次式の新規化合物の製造方法： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ）〔式中、Ｒ１は−Ｃ≡ＣＲ７０（式中Ｒ７０は水素またはＳｉ（ＣＨ３）３である）を表わし、またはＲ１は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル、−ＣＯＲ１１または−ＣＯＯＲ１１（式中Ｒ１１は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアシルオキシを表わし、好適には低級アルキルがメチルであり、ヒドロキシアルキルがヒドロキシメチルでありおよびアシルオキシがアセトキシである）であり；またはＲ１は−ＣＯＣＨ２Ｒ１２（式中Ｒ１２はヒドロキシ、ハロまたはアルカノイルオキシを表わす）であり；Ｒ４はＨまたは低級アルキル（好適にはαかまたはβ立体化学を持つメチル）であり；Ｒ４はＨまたは低級アルキル（好適にはα かまたはβ立体化学を持つメチル）であり；Ｒ９は水素、フルオロ、クロロまたは低級アルキルを表わし、およびＲ１０は水素、フェニル、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはニトロで置換されたフェニルを表わし；またはＲ１０は低級アルキルまたはフェニル若しくはハロゲンで置換されたアルキルである；〕であって、式（ＸＸ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ）｛式中、Ｒ１およびＲ４は前に定義したとおりであり；Ｚは−ＣＯＲ１０部分により置換可能な基であり、および ▲数式、化学式、表等があります▼ は、次式のエノールエーテル： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ５は低級アルキルまたはＲ１２Ｒ２Ｒ３Ｓｉ−（式中Ｒ１２、Ｒ２およびＲ３は独立して低級アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルを表わす）を表わし；およびＲ９は前に定義されたとおりである〕；次式のケタール ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ６およびＲ７は独立して低級アルキルまたは各々−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖ−および−（ＣＲ３０Ｒ３１）ｗ−（式中Ｒ２０，Ｒ２１，Ｒ３０およびＲ３１は独立してＨ、低級アルキルまたはアリールを表わし、およびｗおよびｖは独立して０から６の整数を表わし、ｖ＋ｗは２から１２の（好適には２）の整数である）を表わし、およびここで−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｖ−または−（ＣＲ３０Ｒ３１）ｗ−は環となって一緒にまたは酸素または窒素原子を通して結合されており；およびＲ９は前に定義したとおりである〕；次式のエナミン ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ６およびＲ７は前に定義したとおりである）；または次式のケトンを表わす； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ９は前に定義したとおりである）｝を、式（Ｒ１０ＣＯ）２Ｏ（式中Ｒ１０は前に定義したとおりである）の無水物、有機酸および約３またはそれ未満のｐＫａを持つ酸試薬と接触させる、ことを含む、上記製造方法。８．式（ＸＸＸ）の化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ）式中Ｒ１は−ＣＯＲ１１または− ＣＯＣＨ２Ｒ１２（式中Ｒ１１およびＲ１２は前に定義したとおりである）である；である、請求の範囲第７項に記載の方法。９．方法（Ａ）において、無水物が（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏであり、有機酸が酢酸またはプロパン酸であり、および酸試薬がパラ−トルエンスルホン酸である、請求の範囲第７項に記載の方法。１０．次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ）〔式中、Ｒ１は−Ｃ≡ＣＲ７０（式中Ｒ７０は水素またはＳｉ（ＣＨ３）３である）を表わし、またはＲ１は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル、−ＣＯＲ１１、− ＣＯＯＲ１１（式中Ｒ１１は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアシルオキシを表わし、好適には低級アルキルがメチルであり、ヒドロキシアルキルがヒドロキシメチルであり、アシルオキシがアセトキシである）または−ＣＯＣＨ２Ｒ１２（式中Ｒ１２はヒドロキシ、ハロまたはアルカノイルオキシを表わす）であり；Ｒ４はＨまたは低級アルキルを表わし（好適にはαかまたはβ立体化学を持つメチル）であり；Ｒ４はＨまたは低級アルキルを表わし（好適にはαかまたはβ立体化学を持つメチル）であり；Ｒ９は水素、フルオロ、クロロまたは低級アルキルを表わし、およびＲ１０は水素、フェニル、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはニトロで置換されたフェニルであり、またはＲ１０は低級アルキルまたはフェニル若しくはハロゲンで置換されたアルキルである。〕１１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求の範囲第１０項に記載の化合物。１２．次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ）〔式中、Ｒ１は−Ｃ≡ＣＲ７０（式中Ｒ７０は水素またはＳｉ（ＣＨ３）３である）を表わし、またはＲ１は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル、−ＣＯＲ１１、− ＣＯＯＲ１１（式中Ｒ１１は水素または低級アルキルを表わす）であり；またはＲ１は−ＣＯＣＨ２Ｒ１２（式中Ｒ１２はヒドロキシ、ハロまたはアルカノイルオキシを表わす）であり；Ｒ４はＨまたは低級アルキルを表わし（好適にはαまたはβ立体化学を持つメチル）；Ｒ９は水素、フルオロ、クロロまたは低級アルキルを表わし、およびＲ１０は水素、フェニル、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロで置換されたフェニルを表わし；またはＲ１０はヘテロアリール、アルキルまたはフェニル若しくはハロゲンで置換されたアルキルである〕１３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である、請求の範囲第１２項記載の化合物。