JPH01500907A

JPH01500907A - ９―α―ヒドロキシステロイド及びその製法

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Publication number: JPH01500907A
Application number: JP62506679A
Authority: JP
Inventors: バティスト　ヤコブス　ニコラース　マリア; マルクス　アーサー　フリートリッヒ; ファン　ズースト　ウィーレム　ヨハン; カピュール　ヤッハディシュ　シャンデル
Original assignee: ルーセル　ウクラーフ
Priority date: 1986-10-10
Filing date: 1987-10-09
Publication date: 1989-03-30
Anticipated expiration: 2011-03-13
Also published as: DK313188D0; FI95710B; HUT47130A; IL84135A0; CN87106868A; US5352809A; KR960010793B1; PT85891A; AU8106887A; NO882075D0; HUT61568A; DK313188A; IL84135A; FI882461A0; HU211080B; FI95710C; WO1988002753A2; DK175438B1; AU607948B2; NZ222103A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】９−α−ヒドロキシステロイド、その製法、対応する９（１１）−デヒドロ誘導体の製法及び該ステロイドを含量する製薬学・製品〔技　術　分　野〕本発明は置換されたＤ環を有する新規の９−α−ヒドロキシステロイド、その製法及びそれからの脱水処理による９、１１−デヒドロステロイドの製法に関する。

〔背　景　技　術〕

薬品として現在使用されているほとんどすべてのステロイドは直接に又は間接に天然に見出されるステロイド原料物質から由来している。ジオスゲニン（ｄｉｏｓｇｅｎｉｎ）は本来核原料物質の主な給源をなしている。この特別な化合物への依存を減するために豊富に入手され得る他のステロイド即ちコレステロール、シトステロール、スチグマステロール及びケンペステロールの出発原料物質としての利用可能性について研究が進められた。原料物質としての１７−オキソステロイド、特にアンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオンからの一工程での製造のために微生物学的合成法が開発された。該後者の化合物から、第二の微生物学的合成工程を用いれば、９−α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオンを得ることが可能である。この化合物は上記のステロールから、例えば特異的なミコバクテリウム　フォルライツム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）株（英国特許ＧＢ　１５３０７３０号明細書参照）の使用で、直接記製造され得る。

９−α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンは薬理学的に活性なステロイドへみちび（数種の合成法のために適切な出発原料物質であるがそれはステロイド核のＤ環並びにＣ環において官能基付加を起し易いからである。

多くの薬理学的に活性な化合物を包含する重要なりラスのステロイドはプレグナンである。（任意にエステル化された）１７−β−ヒドロキシアセチル、１７− α−ヒドロキシ置換基をＤ−環上に有することで特徴づけらるコルチコステロイドはこのクラスの特に重要な代表的物質である。多（のちのは（、！ｈ上にメチル又はヒドロキシル基をも有する。入手容易な上記の１７−オキソステロイドからのプレグナンの多工程の化学・合成は文献（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、Ｖｏｌ、４４．　Ｎｏ、９（１９７９）、１５８２−１５８４又はＢｕｌｌ、Ｃｈｅｓ＋、Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、。

Ｖｏｌ、５８，９８１Ｊ８６（１９８５）並びに記号３で示されたその中の引用文献、又は米国特許４５００４６１号明細書及びその冒頭箇所の引用文献〕による例示の通り当業界で公知である。出発原料物質が９−α−ヒドロキシステロイドである場合にその第１工程は例外なく９゜１１−デヒドロ−ステロイドの脱水処理である。その理由は恐らく第３級９−α−ヒドロキシル官能基の存在が特にステロイドのＡ−環において、望ましからぬ再配置を起すと思われる点にある〔例えば文献：　（：、に、Ｂ６ｒｇｓｔｒｏｍ及びＲ，Ｍ、Ｄｏｄｓｏｎ＋Ｃｈｅ＋ｗｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１５３０　（１９６１）並びにり、Ｊ、Ｃｈｉｎｎ及びＲ，Ｍ、Ｄｏｄｓｏｎ、Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　２４　（１９５９）　、　８７９参照）、９−１１−デヒドロ−ステロイ２ドはＣ９及びＣ■上への置換基導入のために、より安定であり良い出発原料物質であると信ぜられるので９−α−ヒドロキシステロイドの脱水処理は各合成の開始のための自明の反応であるようである。

〔発明の開示〕

本発明の目的は上記のコルチコステロイド取得のための新規のルートの提供にあり、このルートは通常のタイプの新規中間物質の使用によって特徴づけられる０本発明による中間物質は次式Ｉ：で示されるＤ環を有することを特徴とする新規なりラスの９−α−ヒドロキシステロイド〔ただし式中Ｒ２は一〇＝ＣＹ　（ただしＲ４とＹとが共に水素である時にはＲｓはアセチルオキシではない）、Ｙは水素又はハロゲン、任意に保護されたヒドロキシ、シアノ、１’−（１−６Ｃ）７）Ｉ／：Ｆキシー：ｒ、、　テニＪＬ／、１°−（１−６Ｃ）アルキルチオ− エチニル、Ｉ′−アリールオキシ−エチニル、１’−アリールチオエチニル、１ ’、１’−）リメチレンジチオーエチルであり、Ｒ１は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであり、又はＲ８とＲ４とは共にメチレンを形成し、又はＲ２とＲ１とは共に二重結合を形成し、Ｒ３はシアノ、　Ｃ０ＣＨＲ＋Ｒ＋’、カルバモイル、ヒドロキシ、エチニル、ハロエチニル、サルホネート、サルファイド、トリアルキルシリルオキシ、任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリンクアシルオキシ、　Ｃ（＝ＮＲｓ。）−ＣＨｓ、Ｃ（ＮＨＲｓｚ）　＝ＣＨｚ　、Ｃ（−ＮＲａａ）　−ＣＨｔ　Ｘ、　Ｘはハロゲン、Ｒ６゜は水素、（ＣＯ）　Ｒｓ　＋、トリアルキルシリル、Ｒ□は水素、（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、Ｏ−２塩素原子で置換されたフェニル、メチル又はニトロ基、Ｒ＠２は−（Ｃｏ）−Ｒ□、トリアルキルシリルであり、又はＲ２とＲ２とは共にカルボニルを形成しくただしＲ１はＨでない）　、Ｒ，はハロゲン、任意に置換されたベンゾエートであり、又はＲｔ　は（Ｒ，が水素でない時に）ヒドロキシ、任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリンクアシルオキシ、水素であり、Ｒ１’は水素又はハロゲンであってハロゲンは塩素、シュウ素又はヨウ素である〕に属する。

更に詳細には本発明の新規の９−α−ヒドロキシステロイドは次式■：〔ただし式中Ｒ２〜Ｒ２は前定義の通りであり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは単数又は複数の二重結合を有していて良く、これらの二重結合はＣＩ及び０２間、Ｃ３及び０４間、Ｃ１及びＣＳ間、ＣＳ及びＣ４間、Ｃ″及び０７間、及び（又は）Ｃ１１及びＣＩ２間、更に好ましくは該二重結合はＣＩ及びＣＳ間に存在し、２個又はそれ以上の二重結合が存在する場合には特にｃ”−ｃ“及びＣ５−Ｃ＆　、Ｃ４Ｃ５及びＣ６Ｃ？、及び（Ｃ１９が不存在の時＞　ｃ”　−ｃ”　、Ｃ３− ｃ’及びＣ５０１０間に該二重結合が存在することが好ましく、９−α−ヒドロキシル基のみならず環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは単数又は複数のヒドロキシル基、アミノ基、酸素原子、ハロゲン原子又はアルキル、アルキレン、アルコキシ或いはアルコキシアルコキシ基で任意に置換され、及び単数又は複数のエポキシ基、メチレン基、アルキレンジオキシ、アルキレンジチオ又はアルキレンオキシチオ基で任意にジ置換され、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは９−α−ヒドロキシル基のみならず更にヒドロキシル基によって置換され、適切な基は３−１７−１１１−１１２−又は１４−ヒドロキシル基であり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアミノ基で置換される時に適切なアミノ基は３−アルキルアミノ基（炭素原子数１〜４が好ましい）、３−ジアルキルアミノ基（アルキル基は同じか又は異なり好ましくは炭素原子数１〜４を含む）であり、又はアミノ基はその中のチッ素原子がアルキル基と共に複素環（好ましくは３〜８個の環原子を含む）を形成し、該環は任意に酸素原子を含み得るものであり、特に好ましいものはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ及びモルホリノ置換基であり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがオキソ基で置換される場合に該基は好ましくはＣ２、ＣＩ＋又はｃ”に存在し、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがハロゲン原子で置換される場合に適切なハロゲン置換基は６−又は１１−フッ素又は−塩素又は−シュウ素原子好ましくは６−フツ素原子或いは一塩素原子であり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルキル基で置換される場合に適切なアルキル基は１−２２−１６−又は７−メチル、好ましくは６−メチル基であり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルコキシ基で置換される場合に適切なアルコキシ基は炭素原子数１〜４の３−１１１−又は１２−アルコキシ基、好ましくは３−又は１１−メトキシ又はエトキシ基であり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルコキシアルコキシ基で置換される場合に適切な置換基は３−又は１１−メトキシメトキシ、メトキシエトキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ基であり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがジ置換される場合に適切な置換基はＣＩ及びＣＺにおけるエポキシ基又はＣ１及びＣ２に付着するメチレン基或いは３，３−アルキレンジオキシ、３，３−アルキレンジチオ又は３，３−アルキレンオキシチオ基であつて該アルキレン基は好ましくは炭素原子数２〜３を含む〕で特徴づけられる。

式Ｉを有する特別なグループの９−α−ヒドロキシルステロイドは次式Ｉａ（ただし式中Ｒｔ−Ｒｓ及びＲ４は式■の化合物に関する定義の通りである）で示される化合物である。該グループにおいてＲ２は任意に保護されたヒドロキシであることが好ましく、Ｒ４は好ましくはメチル基である。

式ｌを有する９−α−ヒドロキシステロイドの興味ある他のグループは次式１ｂ（ただし式中Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４及びＹは式Ｉの化合物に関する定義の通りである）で示される化合物である。該グループにおいてＲ２は任意に保護されたヒドロキシであることが好ましく、Ｒ４は好ましくはメチル基、Ｙは好ましくは水素である。

式ｌを有する９−α−ヒドロキシステロイドの更に特別なグループは次式　１ｃ（ただし式中Ｒｔ　、Ｒｓ　、Ｒａ及びＹは式■の化合物に関する定義の通りである）で示される化合物である。該グループの化合物においてＲ２は任意に保護されたヒドロキシであることが好ましく、Ｒ１は好ましくはメチル基（Ｒ４とＹとが共に水素である時Ｒ２はアセチルオキシでない）、Ｙは好ましくは水素、塩素又はシュウ素である。

式Ｉを有する９−α−ヒドロキシステロイドの興味ある他のグループは次式１ｄ〔ただし式中Ｒ１及びＲ４は式■の化合物に関する定義の通りであり、Ｒ４は好ましくはメチル基、Ｒｔは水素、Ｒ，はアセチル、１’−（１−６Ｃ）−アルコキシ−エチニル、ｌ”−（１−６Ｇ）アルキルチオ−エチニル、１°−アリールオキシ−エチニル、１°−アリールチオエチニル又は１”、１°−トリメチレンジチオ−エチルであり、又はＲ６がアセチルである時Ｒ２とＲ２とは共に二重結合を形成する〕で示される化合物である。

式■を有する９−α−ヒドロキシステロイドの好ましい他のグループは次式Ｉｅ〔ただし式中Ｒ３及びＲ２は式Ｉの化合物に関する定義の通りであり、Ｍｅはα −メチル又はβ−メチルであり、好ましくはＲ１は任意に保護されたヒドロキシであり、Ｒｔはエチニル、ハロエチニルであり、又はＲ１は前定義の通りであり、又はＲｓはシアノ、エチニル、ハロエチニル、アセチル、ヒドロキシアセチル又はエステル化されたヒドロキシアセチルであり、ハロゲンは好ましくはヨウ素であり、エステルは好ましくは任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリンクアシルオキシ基又は任意に置換されたベンジルオキシ基であり、Ｒ２は任意に保護されたヒドロキシである〕で示される化合物である。

式！を有する９−α−ヒドロキシステロイドの好ましい他のグループは次式Ｉｆ（ただしＲｓ’は任意にハロゲン化されたアセチル基、ヒドロキシアセチル基又はエステル化されたヒドロキシアセチル基であり、該エステル基は前定義の通りであり、Ｒ２とＲ１とは前定義の通りであり、Ｒ４はヒドロキシ又はメチルであって好ましくはメチルである）で示される化合物である。

好ましい９−α−ヒドロキシステロイドの更に他のグループは次式１ｇ（ただしＲ８は水素であり、Ｒ４はヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルであり、又はＲ１とＲ４とは共にメチレンを形成する）で示される化合物である。

上記の諸態様から本発明に従う下記の諸化合物は特に好ましいことがわかるであろう：１７−β−シアノ−９−α、１７−α−ジヒドロキシー１６−Ｒ−アンドロスト −４−エン−３−オン（ただしＲは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである）、１７−α−シアノ−９−α、１７−β−ジヒドロキシー１６−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしＲは水素、ヒドロキシ、 α−メチル、β−メチル又はメチレンである）、１７−α−エチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシー１６−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしＲは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである）、１７ −α−ハロエチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシ＝１６−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（たタシハロゲンは塩素又はシュウ素であり、Ｒは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである）、９−α−ヒドロキシ−１６−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオン（ただしＲはヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである）、１７−α−アセチル−９−α、１７−β−ジヒドロキシー１６−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしＲは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである）、１７−α−（１’　−エトキシエチニル）−３−メトキシ−１６−Ｒ−アンドロスタ−３，５−ジエン−９−α、１７−β−ジオール（ただしＲは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである）。

米国特許第４３９７９４７号の技術に従ってノカルディア種の菌株を使用し、Ｃ９上に置換基を有しないステロイドへ９−α−ヒドロキシル基を非化学的に導入することにより上記式Ｉの定義の範囲に属する数種の９−α−ヒドロキシ化合物が比較的に早い時期に得られた。これらの化合物は他の９−α−ヒドロキシ中間物質へ転化されるために使用されていないけれども、該早期の伝統的な化学操作に従って対応する９、１１−デヒドロ化合物へ直ちに脱水処理されたといわれている。１７−β−（−ＣＯ−ＣＨオＡ）置換基〔ただしＡは水素、ヒドロキシ又はアセトキシである〕又は１７−β−アセトキシ、１７−α−エチニル置換基を有する関連する公知の９−α−ヒドロキシステロイドは常に０１６−置換基をもたないものであり、本発明の範囲には含まれない。

薬理学的に活性なプレグナン、特にコルチコステロイドの合成における中間物質としての９−α−ヒドロキシステロイドの使用は数々の諸利益、特に下記の諸利益をもたらす：（ｉ）非対称炭素原子の生成を含む９−α−ヒドロキシステロイドを包含する反応において、所望のエナンチオマーが選択的に得られる。

（ｉｉ　）例えばＣ１一原子の官能化における最初の工程として、脱水処理工程を所望する場合に、合成の単数又は複数の付随工程、例えば酸による加水分解などを用いる保護官能基の除去工程又は１７−α−ヒドロキシステロイドからの１６．１７−ジヒドロステロイドへの脱水工程と該脱水処理工程とを結合させることは経済的である。

（社ｉ）成る反応については９（１１）−二重結合の存在が望まれず脱水処理工程を後まわしにするのがよいことがある。

本発明の他の態様に従うと９−α−ヒドロキシステロイドの化学的製造方法が提供される。

従来の技術は９−α−ヒドロキシステロイドの微生物学的製造方法を提供するのみであるけれどもこれらの９−α−ヒドロキシステロイドを他の９−α−ヒドロキシステロイドから公知のステロイド反応を用いて容易に製造し得ることが本発明でわかったことは驚くべきことである。しかしこのことは９−α−ヒドロキシル基を有するステロイドについて可能であると思われる。大部分の反応は、適切なヒドロキシル基を具えるよう特に注意する必要のあることを除き、遂行し得るのであるが該ヒドロキシル基は、反応条件が極端であるか又は反応条件が９−α −ヒドロキシル基の修飾のために特に選択された場合においてのみ該ヒドロキシル基は影響を受けるのである。

従って本発明に従い９−α−ヒドロキシ−アントロスタンから出発して９−α− ヒドロキシ−プレグナン及びそれらの９−α−ヒドロキシ中間物質の製造が可能である。

出発原料物質として適当な重要なグループのステロイドは上記の１７〜ケトステロイド並びに特にステロールの微生物学的分解によって得られる１７−ケトステロイドである。好ましい出発原料物質は９−α−ヒドロキシ−アンドロスト−４ −エン−３゜１７−シオンである０本発明の諸化合物はステロイド化学の分野で公知であって例えば文献（Ｃａｒｌ　Ｄｊｅｒａｓｓｉ（１９６２）：５ｔｅｒｏｉｄＲｅａｃｔｉｏｎｓ又はＦｒ１ｅｄ　ａｎｄ　Ｅｄｗａｒｄｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１ｎＳｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２）　）に記載された類似化合物に関する方法によって製造され得る。

１７〜β−側鎖の導入又はＣ１ｈ上への置換基の導入に適切な方法は上記文献（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ及びＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１ｎＳｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｖｏｌ、２．ｃｈａｐｔｅｒｓ　１０　ａｎｄ　１１）に見出されるがまた特許文献例えば欧州特許出願０１５３００１　、０１８９９５１及び英国特許出願ＧＢ　２０８６９０７並びに米国特許明細書４３４２７０２．４０４１０５５及び４２１６１５９各号に見出される。

９（１１）−脱水処理条件及び回避すべき条件は周知である。

例えば極めて高いか又は低いｐｈ値における長時間の加熱はヒドロキシル基の除去を招く０反応条件が９−α−ヒドロキシル基の保持に有害であるか否かは簡単な実験によって定められ得る。

分光光度計（’ｌ（ＮＭＩ？、”ＣＮＭＲ，ＩＩ？）又はクロマトグラフィイ（ＴＬＣ，１（ＰＬＣ）の使用により９−α−ヒドロキシル基の製品中での存在は容易に証明され得る。

本発明は９−α−ヒドロキシステロイドについて下記のタイプの諸反応を包含する。これらは例示によって説明されるが本発明を限定するものではない：Ａ、敏感な置換基、特に３−ケト官能基は公知方法により保護基へ転化される。

３−ケト−４，５−デヒドロステロイドにおける０３ケトンについては多くの保護基を使用し得る。

該ケト基はエノールエーテル、ケタール又はエナミンとして公知方法により保護されることが好ましい、好適なエノールエーテルはメチル又はエチルエーテルである。好適なケタールはエチレンケタールであるがエチレンチオケタールもまた有用であるようである。好適なエナミンはピロリジン、モルホリン及びジエチルアミノアミンから成る群から選ばれる。エノールエーテルは文献記載（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｓ＋、２６．３９２５．　（１９６１）、上記の５ｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、４２−４５．及び米国特許３５１６９９１　）の方法で製造される。ケタールは例えば文献記載方法〔上記５ｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、３−３５）で製造される。３−エナミンは例えば米国特許３６２９２９Ｂ及び上記文献（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、４９−５３）の方法で製造される。

ヒドロキシル基の保護のために多くの保護基の使用が可能である（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、６７−８２）、１７−ヒドロキシル基はエーテル又はエステルとして保護れることが好ましい、好適なエーテルはテトラヒドロピラニルエーテル、アルコキシエチルエーテル又はトリアルキルシリルエーテルである。好適なエステルは硝酸エステル、アルキルサルホン酸エステル、アリールサルホン酸エステル及び任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリックアシルエステルである。

８１．１７−ケト基の１７−ヒドロキシ、１７−シアノ基（シアノヒドリン基とも称される）への転化はＣＩ？−炭素鎖の導入のための適切な出発点である。この方法はよく仕上げられており、試薬類は安価であって容易に入手され得る。適切な合成法はいわゆるアセトンシアノヒドリン法によって提供される。けれども９−α−ヒドロキシル基を持たない１７−ケトアンドロスタンに対してこの方法を通用すると望ましからぬ１７−α−シアノ、１７−β−ヒドロキシエピマーを排他的に生成することが文献（Ｂｕｌｌ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、５８，９７８−９８０（１９８５）　）から公知である。該アセトンシアノヒドリン法を９−α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−シオンを用いて遂行すると所望の１７−β−シアノ。

１７−α−ヒドロキシエピマーを排他的に生成すること、しかし９−α−ヒドロキシル基は無影響に止まることが思いがけなく発見された０例えば下記の諸工程の単数又は複数の工程を用いて反応を進め得る：（ｉ）次式イド（ただしＲ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルである）とシアン化カリ、アセトンシアノヒトリンスは他のシアノヒドリン形成剤とを反応させ、（ｔｉ　）得られた１７−シアノ、１７−ヒドロキシステロイドと１７−ヒドロキシル保護剤とを反応させて対応する１７−ヒドロキシル基を保護した１７−シアツステロイドを生成させるか又は（６１）得られた１７−シアノ、１７−ヒドロキシステロイドとメタンサルホニルクロライドとを反応させて対応する１７−シアノ。

１７−メタンサルホニルオキシステロイドを生成させ、（ｉｖ）上記工程での生成物を脱水剤で処理して対応する１７−ジアツー１６．ＩＴ−デヒドロステロイドを得る。

Ｂ２．９−α−ヒドロキシステロイドとシアン化トリメチルシリルとを反応させ、次に文献記載の方法（Ｗ、Ｊ、Ｇｒｅｅｎｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ、＋Ｔｅｔｒ、Ｌｅｔｔ、、２４（１９８３）　４５５４−４５６０及びＰ、Ｇ、Ｇａｓｓｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔｒ。

４０（１９７８）３７７３−３７７６　）に従って酸加水分解すると９−α−ヒドロキシル基を依然として有する１７−３−シアノ、１７−β−ヒドロキシエピマーを得る。対応する１７−β−トリメチルシリルオキシ、１７−α−シアノ化合物を中間物質として単離し得る。

Ｃ８１７−ケト基の１７−エチニル、１７−ヒドロキシル基への転化はコルチコイド側鎖の形成のための他の出発点として適切である。１７−エチニル、１７− ヒドロキシル官能基への１７−ケト官能基の転換方法は５業技術の分野で公知である。該エチニル化反応に関する広範な研究は米国特許第４６１８４５６号明細書の冒頭部分に見出される。コルチコステロイドへ引き続き合成を進めるためには１７−β−エチニル配置が必要である。１７−エチ装置を示す場合にはこの生成物を所望の配置へエピモル化せねばならず、そのための参考文献を以下にしめす：欧州特許出１１ＥＰ００５３８４５又はＥＰ　００６３３６Ｂ、又はＨＪｅｓｔｍｉｊｚｅ　ｅｔａｌ、、Ｔｅｔｒ、　Ｌｅｔｔ。

２４　（１９８０）、２６６５−２６６６；　Ｈ，Ｉｌｏｆｍｅｉｓｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、＋　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、１１１（１９７８）３０８６−３０９３．　エチニル化並びにそれに続くエビモル化の際に９−エチニル化並びにそれに続くエピモル化の際に９−α−ヒドロキシル基は何の影響をも受けないようである。

Ｄ、９−α−ヒドロキシステロイドのＣｌ６−原子上へのメチル基の導入はベータメタシン及びデキサメタシンを包含する育用型のコルチコステロイドの合成工程として特に重要である。この反応を一工程として又は対応する１６−メチレン化合物を経由して遂行し得る。いずれの場合にも反応性の３−ケト−４，５−デヒドロ基をまず保護することが通常は必要である。１６−メチル置換基の直接的導入は例えば欧州特許出願ＥＰ　０１１５９６５号明細書（古い方法に関する引例が含まれている）に記載されている。下記諸工程の単数又は複数工程を用いて合成を進め得る：（ｉ）次式で示されるＤ環を有するＣ３−保護−９−α−ヒドロキシステロイドと０１−一活性ノルとをアルカリ金属アルコキサイドの存在下で反応させ、（ｉｉ　）上記工程（ｉ）の生成物とメチル化剤とを反応させ、（ｉｉｉ　）上記工程（ｉｉ）の生成物と強塩基とをアルコール含有溶剤中で反応させて下式で示されるＤ環を有する対応する９−α−ヒドロキシステロイドを与える（ただしＲ１は水素であり、Ｒ４はβ−メチルである）。

１６−メチレン官能基の導入は諸文献（Ｇ、５ｃｈｎｅｉｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８３．６６５−６６９及び米国特許４４１６８２１）により教示される。

メチレン基のメチル基への還元は米国特許明細書３１３０２０９及び３１１５５０８各号に見出され、該還元の結果それぞれ１６−α−メチル又は１６−β−メチル置換基を有する化合物を生成する。

下記諸工程の単数又は複数工程を用いて合成を進め得る＝（ｉ）次式で示されるＤ環を有するＣ３−保護−９−α−ヒドロキシステロイドと０１′− 活性化剤とをアルカリ金属アルコキサイドの存在下で反応させ、（ｉｉ　）上記工程（ｉ）の生成物とホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド生成剤とを反応させて下式で示されるＤ環を有する対応する９−α−ヒドロキシステロイドを生成させ、（ｉｉｉ　）上記工程（ｉｉ　）の生成物と還元剤とを反応させて下式で示されるＤ環を有する対応する９−α−ヒドロキシステロイドを与える（ただしＲ１は水素であり、Ｒ４はα−メチル又はβ−メチルである）。

反応条件が寧ろ苛酷であるにもかかわらす９−α−ヒドロキシル基は生成物中に残存する。得られた９−α−ヒドロキシ−１６−／チル又は９−α−ヒドロキシ −１６−メチレン化合物は、既述の方法に従ってこれらを更に対応する１７−β −シアノ、１７−α−ヒドロキシ化合物に、或いは対応する１７−エチニル。

１７−ヒドロキシ化合物に転化し得る。

Ｅ、１７−アセチルステロイドを１７−オキソ−ステロイドから製造するためには、マスクされたアセチル試薬として知られる特別なタイプの化合物を使用する。これらの化合物は、マスクされたアシル試薬のグループに属し、その特徴はマスクされたカルボニル基によってカルボニル炭素の反応性を変更することにある。

この“極性転換（ｕｍｐｏｌｕｎｇ）”の技術思想は文献（Ｄ、５ｅｅｂａｃｈ、　ＣｈｅＩＩｌ−ｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　１ｎｄｕｓｔｒｙ　（１９７４）　６８７−６９２及びＢ、Ｔ、Ｇｒｏｅｂｅｌ　ａｎｄ　Ｄ。

５ｅｅｂａｃｈ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９７７）３５７−３６７　）に総括されている０強塩基の存在下で、マスクされたアシル試薬は安定なアニオンを形成し、該アニオンはカルボニル炭素と容易に反応して中間＠！ｌ質を生成し、この中間物質は加水分解により容易にアセチル基を生成し、１７−オキソ−ステロイドと反応した時に１７−アセチルステロイドを与える。マスクされたアシル試薬は更に諸文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎｖｏｌ、３２．１９４３−１９７１及び欧州特許出＠Ｅｐ　ｏ１８９９５１号明細書）において広く論ぜられ、該文献中で該試薬はプレグナン側鎖の導入に使用されている。

該クラスにおける好ましい代表的化合物はアルキル又は了り−ルビニルエーテル、アルキル又はアリールビニルチオエーテル或いは１．１−（）リメチレンジ千オ）エタンである。

アルキルビニルエーテルの使用については文献（Ｂａｌｄｗｉｎ　ｅｔａ！、＋　Ｊ−八ｍ、Ｃｈｅ＋ｗ、Ｓｏｃ、９６（１９７４）７１２５又はＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４１（１９７６）２３１２）に例示がある。

本発明に従う上記の好適なグループのマスクされたアシル試薬の使用は次式で示されるＤ環によって特徴づけられる９−α−ヒドロキシステロイド〔ただしＢは酸素又はイオウであり、Ｒｈは（１−６０）アルキル又はアリールである〕をもたらし、その後に酸で処理すると対応する１７−α−アセチル、１７−β− ヒドロキシステロイドを生成する。

所望のβ−アセチルエピマーを得るために上記化合物を脱水処理して対応する１６．１７−ジヒドロステロイドを生成させ、エポキシ化し、水素化する（Ｏｒｇａｎｉｃ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍ−ｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ、２．１０５−１９７）＊対応する１６−メチレン化合物に間する特別なエピモ歩方法法は欧州特許出ＩＩＥＰ　０１０４０５４号明細書に記載されている。

Ｆ、既述の文献（Ｆｒｉｅｄ　ａｎｄ　Ｅｄｗａｒｄｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１ｎＳｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅ＋ｗｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ、２，１３２−１３６　）の記載に従って、保護された３−ケト−官能基、保護された１７−α−ヒドロキシル基及び１７−β−シアノ基を持つ９−α−ヒドロキシステロイドを対応する１７−β−（１゛−イミノエチル）化合物へ転化させ、これを単離することなく更に対応する１７−β−アセチル化合物へ転化させる：（ただし上記反応式中Ｒ１は保護基であり、好ましくはテトラヒドロピラニル又はアルコキシエチル基である）、この化合物をアシル化剤又はシリル化剤で処理することにより、イミノ基を（１−６０）カルボキシリックアシル基又はトリアルキルシリル基によって置換し得る（例えば欧州特許ＥＰ　０１５３００１参照）、Ｃ＠Ｉに関する諸反応の一般的検討については文献（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１ｎＳｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ、２，１６２−２２７）を参照されたい、コルチコイド側鎖を持つ化合物を得るために０２１−メチル基をまずハロゲンで置換してから該ハロゲンをエステル基で置換し、これを最後に加水分解する。ハロゲンは塩素又はシュウ素であってよいが好ましくはヨウ素である。エステル基は任意に１−３ハロゲン原子で置換された（１− ６Ｃ）カルボキシリンクアシルオキシ基であるか又は０−２塩素原子、メチル又はニトロ基で任意にＷ換されたフェニル基を持つベンゾイルオキシ基である。特別な諸例は文献ＣＭ、Ｎｕ＋ｎａｚａｗａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、５０（１９８５）　８１−８４　ＨＯ，Ｈａｌｐｅｒｎｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８１（１９５９）、４３９及びＥ、Ｓ、Ｒｏｔｈｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、＋Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅａ＋、２５（１９６０）　、　１９６６）を参照されたい。

下記の諸工程のうちの単数又は複数工程を使用して反応を進め（ｉ）次式で示されるＤ環（ただしＲ１は水素、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルである）を有する９−α−ヒドロキシステロイドをＣニー保護剤で処理し、（ｉｉ　）次いで１７−α−ヒドロキシル基を、保護されたヒドロキシル基へ転化し、（ｉｉｉ　）得られた化合物をメチル化剤で処理して対応する１７−β−１゛− イミノエチル不テロイドを生成させ、（ｉｖ）生成されたイミノ化合物をアシル化剤又はシリル化剤で処理して対応するＮ−イミノアシル又はＮ−イミノシリル化合物を調製し、（Ｖ）上記工程（ｉｉｉ　）又は（ｉｖ）で得られた化合物とＣ２１−ハロゲン化剤とを反応させてＣ３、Ｃ１０及び（又は）Ｃ２＠上の保護基を除去し、（ｖｉ　）任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリンクアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオキシ基を０２１上に導入し、（ｖｉ）上記工程で得られた生成物を加水分解して対応する２１−ヒドロキシプレダナンを生成させ、（ｖｉ）前記諸工程のいずれかの工程に従う生成物を脱水処理して対応する１６．１７−ジヒドロステロイドを得る。

０．１７−エチニル−１フーヒドロキシ置換基を持つ９−α−ヒドロキシステロイドを当業界公知の方法によって、対応する（任意のエステル化された）１７− β−アセチル、１７−α−ヒドロキシ又は１７−β−ヒドロキシアセチル、１７ −α−ヒドロキシ化合物へ更に導き得る〔例えばＩ　、　Ｎ１ｔｔａ　ｅｔ　ａｌ、＋Ｂｕ１１．ｃｈｅ＋ｍ。

５ｃｏｊｐｎ、５８（１９８５）、９８１−　９８６；Ｃ，Ｂｕｒｇｅｓｓ　ｅｔ　ａｌ、＋Ｊ、ｃｈｅ＋ａ、ｓｏｃ。

（１９６２）　、　４９９５−５００４．欧州特許出＠　０１２３２４１；Ｈｏｆｍｅｉｓｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、＋Ｌｉｅｂｉｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅａ＋、＋４２３−４２６　（１９８７）、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１ｎＳｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ、２，２０３−２２７参照〕。

出発原料化合物が１７−β−エチニル置換基によって特徴づけられる場合には目的化合物は下記の諸工程に従って製造され得る：（ｉ）次式で示されるＤ環（ただしＲｔはエステル化されたヒドロキシ、Ｒ１は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルであり、或いはＲ５とＲ１とは共にメチレンである）を有する９−α−ヒドロキシステロイドを、ハロゲン化剤の存在下に水和ノルで処理して対応する２１．２１−ジハロ−２０−ケトプレグナン（ただし）１０ゲンは塩素、シュウ素でもよいが好ましくはヨウ素である）を生成させ、（ｉｉ　）任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリンクアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオキシ基をＣ２′上に導入し、（ｉｉｉ　）　Ｃ”　’上のエステル基を加水分解し、（ｉｖ　）上記諸工程のいずれかの工程に従う生成物を脱水処理して対応する１６．１７−ジヒドロステロイドを得るのである（ただし上記工程（ｉｉ　）におけるエステル基は既述のＦ項での定義と同様である）。

又は該目的化合物は下記の諸工程に従って製造され得る：（ｉ）次式で示されるＤ環（ただしＲ２はヒドロキシ、Ｒ５は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルであり、或いはＲ１とＲ４とは共にメチレンである）を有する９ −α−ヒドロキシステロイドを水和化剤で処理して対応する１７−β−アセチルステロイドを生成させ、（ｉｉ）該生成化合物を脱水処理して対応する１６．１７−デヒドロステロイドを得るのである。

出発原料化合物が１７−α−エチニル又は１７−α−ハロエチニル置換基によって特徴づけられる場合には目的化合物は下記の諸工程に従って製造され得る：（ｉ）次式で示されるＤ環（ただしＹは水素、塩素又はシュウ素原子であり、Ｒｔは任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリンクアシルオキシ、Ｒ５は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであって或いはＲ１とＲ４とは共にメチレンである）を有する９−α−ヒドロキシステロイドをＣｌ７−ｉ１換基のエピノル化剤で処理し、Ｙが水素である場合にはエチニル基を１７−β−アセチル基へ水和化し、又はＹがハロゲンである場合には、ハロエチニル基を１７−β−ハロアセチル基へ水和化し、（ｉｉ　）任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリンクアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオキシ基によってｃ”− ハロゲンを置換し、（ｉｉｉ）Ｃ３及び（又は）　ＣＩ’ｌ上の存在可能な保護基を除去し、（ｉｖ）　Ｃ”上のエステル基を加水分解し、（Ｖ）前記諸工程のうちのいずれかの工程に従う生成物を脱水処理して対応する１６．１７−デヒドロステロイドを得る。ただし上記工程（ｉｉ　）におけるエステル基は既述のＦ項で定義された通りである。上記工程（ｉ）のエビモル化反応については既述のＣ項で説明した。

本発明の、又は本発明で製造された９−α−ヒドロキシステロイドは５業技術分野の公知方法で脱水処理され得る。対応する９゜１１−デヒドロテロイドは例えばドイツ特許出１ｊｌ　Ｄ　Ｅ　２８１４７４７号の方法に従い硫酸処理を用いて、又は米国特許第４１０２９０７号明細書記載のように９−α−サルフィネートエステルを経由して、製造され得る。未刊行の欧州特許出願８７２０１１１４．３号はシリカゲル及ヒｐ−ｔ−ルエンサルホン酸を用いる方法を教示している。

１７−α−ヒドロキシステロイドを、対応する１６．１７−デヒドロ化合物へ脱水処理する工程は例えばオキシ塩化リン及びピリジンの混合物を使用して達成され得る。或いは別法として１７−α−ヒドロキシル基をまずメチルサルホン酸によってエステル化し、次いでコリジンで処理することにより（上記方法の双方において）９−α−ヒドロキシル基を保有する１６（１７）二重結合を得る。脱水処理反応の条件は、１７−α−ヒドロキシル基と９−α−ヒドロキシル基とを同一の反応において除去するように選択する。

複数の反応を組合わせることの他の利益は９．１１−デヒドロステロイドへの脱水処理反応と合成の他の工程、例えばＣ１及びｃ”上の保護された置換基からの保護基の除去反応とが相伴って遂行される際に得られる０例えば３．３−エチレンジオキシ及び１７−α−テトラヒドロピラニルオキシ置換基を有する９−α− ヒドロキシステロイドを硫酸で処理すると一工程で１７−α−ヒドロキシ−３− オキソ−９，１１−デヒドロステロイドを生成する。該９．１１−説水処理生成物は通常は公知の化合物であって薬理学的に興味ある置換基、例えば１１−ヒドロキシル基及び（又は）９−ハロゲン原子を導入するための適切な出発原料物質を提供する。

本発明に従って製造された９−α−ヒドロキシ化合物の９（１１）脱水処理は、得られた製品の物理的なデータ（もしも得られれば）と対照化合物の該データとを比較することにより、これらの化合物の構造の確認のために使用され得る。

〔産業上の利用可能性〕

本発明の、又は本発明に従って製造された化合物は薬理学的に活性なプレグナン、特にコルチコステロイドの製造のための適切な中間物質であるし、しかもそれら自体のグルココルチコイド活性及び妊娠前（ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）活性をも有するものである。従って本発明は、活性成分として本発明に従うステロイドの治療有効量を持つ製薬学的製品にも関連している。

本発明は下記の諸実施例によって示される。すべての製品について９−α−ヒドロキシル基の存在はＣ”ＮＭＲによってｎ認された。ＮＭＲ−スペクトラムは３６０　ＭＨｚプロトン　ＮＭＲ及び９０　ＭＨｚ　ＣＩＣｌ５Ｎを用いて記録された。ＮＭＲデータはδ（ｐｐｍ）　ｕｎｉｔｓ　ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ　ｆｒｏｍ　ＴＭＳによって記録された。

百分率は特に示されない限りすべて重量基準による。

■−上９−α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン３０Ｉ１１１メタノール中の２．２ｇの９−α−ヒドロキシ−アンドロスト−４ −エン−３，１７−ジオンの懸濁液を攪拌しながら、２．２ｖ＊Ｉｌのトリメチルオルソホルメートを加え、ついで、ＰＨメータの値が０．４になるまで、５％硫酸メタノール溶液を滴下する。

室温で１時間、攪拌した後、ｐｎ値が７になるまでトリエチルアミンを加える。

それから２ｍＡの水を加え、ＩＮ硫酸を用いてｐ）Ｉ値を２．５に調整し、その混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、生じた１７−ケタールを加水分解する。

トリエチルアミンを用いてｐｌ（値を９を調整した後、２０ａｔの水を加え、その混合物を氷水中で冷却しながら３０分間攪拌する。沈澱を濾過し、冷水で洗浄した後に乾燥する。９−α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５− ジエン−１７−オンの収量は１．３ｇであった。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）？０．９０５（Ｃ”０ｆｆ）、１．１１９（Ｃ菖９Ｈ１）、３．５７（ＯＣＨ３）、５．１７（Ｃ’Ｈ）　、５．３１（Ｃ’Ｈ）　。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３５８０（ＯＢ）Ｊ１７３４（Ｃｏ）、１６４５　（Ｃ＝　Ｃ）、１６１２（Ｃ＝Ｃ）。

１５０ｍ１ｔメタノール中、３３ｇの出発物質を使用するほかは同条件で例１の繰作を繰り返した。収量２７．７ｇ。

■−１９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−メチレン−アンドロスタ−３，５− ジエン−１７−オン乾燥テトラヒドロフラン５．５　ｍ　ｌ中、０．５ｇの９−α−ヒドロキシ−３ −メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン及び０．３６ｓｊのジエチルオキサレートを含む溶液を攪拌しながら窒素を吹き込み、５℃にまで冷却する。窒素雰囲気下、２５％（Ｗ／Ｖ）ナトリウムメタル−ト・メタノール溶液０．４６ｓｊ！を滴下しながら加える。添加後、５℃で１時間、攪拌を続け、さらに室温で２０分間攪拌する。次にその反応溶液を再び５℃に冷却し、０．０２５＋ｓβの酢酸、０．１７ｍｆのトリエチルアミン、０．７ｍ１２のメタノール及び０．０７ｍｐのホルマリンを順次に加える。５℃で４０分間攪拌した後に、冷浴を除きさらに０．１４ｍｊ！のホルマリンを加える。攪拌を４５分間続けた後、水２．５　ｍ　ｌを加え、その混合物を、２．５ａＩｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発乾固した。その残渣をメタノールで分散させた後、結晶を濾過し乾燥した。９−α−ヒドロキシ− ３−メトキシ−１６−メチレン−アンドロスタ−３゜５−ジエン−１７−オンの収量は１００■であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪｚ）　：　０．８５４（ＣＩ”Ｈ２）、１．０５１　（ｃ”　Ｈ３）、３．５１　（ＯＣＨ３）、５．１０（Ｃ’Ｈ）　、５．２４（Ｃ’Ｈ）　、５．３１及び６．００（ＣＨｚ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３５７５（ＯＲ）、１７４０（Ｃ＝０）、１６５１．１６４２．１６２６（Ｃ＝Ｃ）；ｗ＋、ｐ、　：　１４８〜１５３℃。

反応混合物を室温で２時間攪拌する以外は同条件でこの操作を繰り返した。５０ｇの９−α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７− オンから出発して、目的物質３１．０ｇが得られた。

９−α−ヒドロキシ−１６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン２７．５ｍＡの無水テトラヒドロフラン中に、２．５ｇの９−α−ヒドロキシ− ３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン及び１，８ａＩｌのジエチルオキサレートを含む溶液を、窒素雰囲気下に攪拌し、５℃に冷却する。それから２５％（Ｗ／Ｖ）ナトリウムメタル−ト・メタノール溶液２．３　ｔａ　ｌを２分間にわたって滴下する。添加後に反応混合物を５℃で５分間撹拌し、その後に室温で１時間撹拌する。薄層クロマトグラフィ（Ｓ＋０＊、トルエン／アセトン　９／１）によると１時間後に反応は完了している。その混合物を再び５ ℃に冷却し、０．１２ｍ１の酢酸、０．８７−のトリエチルアミン、３．５−のメタノール及び０．３５ｍｆのホルマリンを順次に加える。５℃での撹拌を１時間行った後、さらに０．７ａＩｌのホルマリンを加え、その混合物を室温で４５分間撹拌する。ついで１０＃Ｉｆの酢酸エチル及び１０ｍｆｆの水を加え、ｐｌ＋を０．５に調整した後に撹拌を２．５時間続ける。有機層を分取し、蒸発乾固する。残渣を塩化メチレンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を蒸発させる。残渣をメタノールで分散させ、結晶を濾過し、冷メタノールで洗浄した後に乾燥する。９−α−ヒドロキシ−１６−メチレン−アンドロスト−４− エン−３，１７−ジオンの収量はＬ’？１ｇであった。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ）　：　０．８６６（Ｃ”Ｉｌ、）、１．２６９（Ｃ ”Ｉｌ、）、３．０１　（０１１）、５．３２及び５．９７　（ＣＬ）、５．７６　（Ｃ’ｌ＋）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４６０（Ｏｆｆ）、１７６０　（（：０）、１６５０　（ＣＯ）、１６２０　（Ｃ＝　Ｃ）　：ｍ、ｐ、２４５〜２５０℃（分解）。

例５９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−β−メチルアンドロスタ−３，５− ジエン−１７−オンナドリウムメトキサイドの２５％（Ｗ／Ｖ）メタノール溶液（０，９２ｍｆ）を５℃でテトラヒドロフラン（１０＋ｅｊり中、１ｇの９−α−ヒドロキシ−３− メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン及び０．７２１１Ｌ１のジエチルオキサレート溶液を加える。室温で１時間撹拌した後に重炭酸ナトリウム（１１０ｏ＋ｇ）を加え、溶媒を蒸発させてからアセトン（６ａ＋ｊり及びヨウ化メチル（１羨ｌ）を加える。

その反応混合物を密封したフラスコ中、６５℃で１８時間加熱し、室温に冷却した後、臭化メチル（３，５ｍｆ）のアセトン溶液を加える。反応混合物を１５分間攪拌した後に減圧蒸発乾固し、さらに１０＋ｍｊ！のメタノール及び２５％（Ｗ／Ｖ）ナトリウムメトキサイド・メタノール溶液０．７ａＩｌを一１０℃で加える。１５分間攪拌した後に水（１０ｓｊり及び酢酸を加える０反応混合物を塩化メチレン（１％（Ｖ／Ｖ））リエチルアミン含有）で２度抽出する。有機層を合わせ、乾燥後に蒸発させる。粗生成物をシリカゲル（１％トリエチルアミン含有トルエン）で精製し、１００■の９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６− β−メチルアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンを得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４６０（ＯＢ）、１７１５（ＣＯ）、１６３０．１６６０（Ｃ＝Ｃ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＮ　３）　：　＝０．８６４（Ｃ”）１．）、１．１１５（ＣＩ”Ｈ３）、１．２１（ＣＩ６Ｈ３）　、３．５７（ＯＣＨり、５．１８（Ｃ’Ｈ）　、５．３３（Ｃ６Ｈ）。

■一旦９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−β−メチルアンドロスタ−３，５− ジエン−１７−オンチトラヒドロフラン（１０Ｉ１１１）中、１０％パラジウムカーボン（２００■ ）懸濁液を窒素で洗浄し、水素を飽和する。窒素で洗浄し、水素で飽和した９− α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−メチレン−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（０，５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｆｆ）を５分間に渡って添加する。その反応混合物を水素雰囲気下、１時間攪拌し、さらに窒素で洗浄する。減刑ダイカライド（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過した後に２滴のトリエチルアミンを濾液に加え、減圧蒸発すると油状物となり、メタノール（５蒙り中で結晶化する。５℃に１時間冷却した後にその沈澱を濾過し、冷メタノールで洗浄してから乾燥する。９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−β−メチルアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンの収量＝１３０■。

ＴＲ及びＮＭＲのスペクトルは例５で得られたものと同じもの９−α−ヒドロキシ−１６−β−メチルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン１０％パラジウムカーボン（２，４ｇ＞のテトラヒドロフラン（１００ｓ＋Ｊ）中の懸濁液を窒素で洗浄し、水素を飽和させる。

窒素で洗浄後、水素を飽和した９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−メチレン−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（１２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を５分間に渡って添加する。水素雰囲気下にその反応混合物を１時間攪拌し、ついで窒素で洗浄する。いくらかの減刑ダイカライドを加え、反応混合物を攪拌し、濾過する。濾液を減圧下で蒸発させると油状物（１４ｇ）となり、それにメタノール（１００ｍＪ）及び水（２，５ｍ＃）を加える。この反応混合物をｐｏｓ、ｏで１５分間攪拌する。水（１０１１１）を加えた後、生じた沈澱を濾過し、メタノール／水で洗浄する。粗生成物を塩化メチレンから結晶させ、６．１ｇの９−α−ヒドロキシ−１６−β−メチルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　＝　３４６５（ＯＨ）、１７３５（Ｃｏ）、１６５０　（Ｃｏ）、１６０５（Ｃ＝Ｃ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ１＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７６（ＣＩＩＨｓ）、１．２１（Ｃ”ｌｂ）　、１．３３６（Ｃ”Ｈｓ）、５．８４（Ｃ’Ｈ）　。

■−１１７−β−シアノ−９−α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン− ３−オン２ｍｊ２のメタノール中に２５０■の９−α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン及び２５０ｍｇのシアン化カリウムを含む懸濁液を室温で撹拌する。この混合物に８５マイクロリツトルの酢酸を加え、室温で１７時間撹拌を続ける。それから１５０マイクロリツトルの酢酸及び８．７５ｄの水を加える。結晶性沈澱を濾過して集め、水洗して、乾燥する。粗生成物を１％ｖ　／　ｖの酢酸を含むエタノールから結晶化する。純粋な１７−β−シアノ−９−α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オンの収量は１７Ｏｎ＋ｇであった。

Ｍ、ｐ、２０９〜２１３；　［α］　２３＝＋　９９．　Ｏｏ　（Ｃ＝０．３；ジオキサン）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４１０（Ｏｌｌ）、２２２０　（ＣＮ）及び１６２５　（Ｃ口）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　：０．８５９（Ｃ”Ｉ＋、）、１．２５２　（Ｃ ”　１１．）、４、１６　（０１１）、５．６５（Ｃ’ｌｌ）　、６．２２（０１１）。

例９１７−β−シアノ−９−α、−１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン −３−オン２５０■の９−α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオン、３７５マイクロリツトルのアセトン・シアノヒドリン及び５マイクロリツトルの、５０％水酸化ナトリウム水溶液の混合物を、溶液が透明になるまで、スチームバス上で加熱し、その後、室温まで冷却する。生成物を結晶化するために、室温に１晩放置した後、反応混合物に１滴の酢酸を加えて中和し、アセトンを加えて撹拌する。結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。生成物を１％（Ｖ／Ｖ）酢酸を含むエタノールから再結晶し、純粋な９９■の１７−β−シアノ−９−α 、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オンを得た。Ｍ、ｐ。

ＩＲ及びＮＭＲスペクトルは例８で述べた製品と同一であった。

例　１０１７−β−シアノ−９−α、１７−α−ジヒドロキシー１６−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン４ｖａｌの塩化メチレン及び１−のメタノール中に１．０ｇの９−α−ヒドロキシ−１６−β−メチルアンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオン及び５ｇのシアン化カリウムを含む９．’／Ｈ液を室温で攪拌する。１．７ｍｊ！の酢酸を加えて室温で６日間攪拌を続ける。

３−ｌの酢酸を加えた後に反応混合物を乾固するまで減圧蒸発する。残渣を水で攪拌し、濾過し、水洗し、乾燥する。粗生成物（０，８２ｇ）をシリカゲルで、トルエン／アセトン　５／１を用いて精製する。エタノールからの結晶化により２９９■の純粋な１７−ジアツー９−α、１７−ジヒドロキシ＝１６−β−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オンヲ得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４１８（ＯＨ）、２２２１　（ＣＮ）、１６３０　（Ｃｏ）。

ＮＭＲ（ＣＤ（１！３　＋ＤＭＳＯ−ｄ　６）　：０．９４９（Ｃ”Ｎ３）、１．２９（Ｃ”Ｈｓ）、１．３１０（ＣＩ　’Ｈ３）、３．２６（ＯＨ）、５．７６（ＯＨ）、５．８０（Ｃ’Ｈ）。

開−１土１７−β−シアノ−１７−α−ヒドロキシアンドロスタ−４゜９（１１）−ジエン−３−オン１．１ｍｊ！の７０％硫酸中で４４３■の１７−β−シアノ−９−α、１７−α −ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オンを攪拌する。１６時間後、水を加え、生じた沈澱を濾過し、水洗して乾燥する。その粗生成物（３７６ｍｇ）をメタノールから結晶化する。２つの生成物の混合物が２０６ｍｇ得られた。クロマトグラフィー（Ｓｉ口２；５％アセトン含有トルエンで溶出）で６５ｍｇの純粋な１７−β−シアノ−１７−α−ヒドロキシアンドロスタ−４，９（１１） −ジエン−３−オンを得た。Ｍ、ｐ、１９９〜ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３２２５（Ｏｌｌ）、２２２０　（ＣＮ）、１６５０　（Ｃｏ）及び１６１４　（Ｃ＝　（”）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？３　＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１５（Ｃ”１１．）、１．３５７（Ｃ”＋１３）、５．５８　（Ｃ”　Ｉ＋）、５．６７　（Ｏｌｌ）及び５．７４　（Ｃ’Ｈ）。

これらのデータは１７−β−シアノ−１７−α−ヒドロキシアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンに関する文献［Ｎ１ｔｔａ　ａｔ　ａｌ、：　［１ｕｌｌ、　ＣｈｅＩＩｐ、Ｓａｃ、　Ｊｐｎ、、５８．９７８−９８０（１９８５）　）のデータと一致した。

２番目に、より極性の高い生成物３７ｍｇを得た。これは１７−β−カルバモイル、１７−α−ヒドロキシアンドロス９−４．９（１１）−ジエン−３−オンであると思われる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４６０（Ｏｌｌ）、３２８３（Ｎ１１）、３０３８（＝ＣＩ＋）　、１６６５（２ＸＣＯ）、１６２０（Ｃ＝Ｃ）、１５８９　（Ｃ＝　Ｃ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？、＋ＤＭＳＯ−ｄ　６）：０．６８５（Ｃ”Ｌ）、１．３５２（ｃ”ｕｓ）　、４．９３（０）１）、５．４５（Ｃ”　）Ｉ）、５．６８（Ｃ’１１）　、６．５６．６．７６（２Ｘ　ｂｒ、　ｓ、　ＮＩ＋２）。

例１２１７−ジアツー９−α−ヒドロキシアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン窒素雰囲気下で、５＋ｉ１ピリジン中で撹拌中のＩｇの１７−β−シアノ−９− α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オンを含む懸濁液に２．５１１１のメチルスルホニルクロライドを加える。室温で８時間攪拌した後に反応混合物を１００ｇの氷及び１００ｍｌのＩＮ塩酸の混合物の中に滴下でる。イソブチルメチルケトンで抽出した後に有機層を水洗し、減圧蒸発すると１７ −β−シアノ−９−α−ヒドロキシ−１７−α−メチルサＪレホニｌレオキシアンドロスト−４−エンニ３−オンが得られ、これをその他の精製操作なしに、１０ｗｎ！のコリジン中で窒素雰囲気下に１時間煮沸する。その溶液を室温まで冷却し、２５ｍｊ！の水、７５ｍｊ！のイソブチルメチルケトン及び１０ｍｆの３７％塩酸を加える。抽出後にイソブチルメチルケトン層を３度水洗し、減圧下で蒸発乾固する。この粗生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン　１９／１）で精製する。酢酸エチルからの結晶化で４６９■の１７−ジアツー９−α−ヒドロキシアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンを得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４３８（Ｏ）Ｉ）、２２０１　（ＣＮ）、１６６２（Ｃｏ）、１６３８（Ｃ＝Ｃ）、１５８４　（Ｃ＝　Ｃ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ　）　：０．９８２（Ｃ”）１３）、１．３５２（Ｃ”Ｎ２）、２．４１（ＯＨ）、５．８６（Ｃ’Ｈ）　、６．６５（Ｃ”Ｈ）。

中間化合物として、１７−β−シアノ−９−α−ヒドロキシ＝１７−α−メチルサルホニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オンが単離され、次のデータに基づき同定した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ　）　：１．０７１（Ｃ”Ｈｓ）、１．３３７（Ｃ１９１１，）、２．４１　（ＯＨ）、３．１８（ＳＣｈＣ）ｌり、５．８７（Ｃ’Ｈ）　。

■−上主２．５　ｔｓ　ｊ！のオキシ塩化リン及び５ｍｆのピリジンの混合物中に、０．５ｇの１７−β−シアノ−９−α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−４− エン−３−オンを含む懸濁液を１０分間還流することにより前例と同じ生成物を得た。混合物を冷却した後にこの混合物を１００ｇの氷、１０　（ｌｓｊ！の水及び５＋ｏｆの３７％塩酸の混合物中に滴下する。結晶を濾過し水で洗浄して乾燥する。収量０．２０ｇ。

■−上工１７−シアツアンドロスター４．９　（１１）、１６−）ツエン−３−オン３７５マイクロリツトルの７０％硫酸中に１５０ｍｌの１７＝シアノ−９−α− ヒドロキシアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンを含む溶液を室温で５時間攪拌する。５ｍｊ！の水を添加した後に生じた沈澱を濾過し、水洗して乾燥する。この粗生成物（１３０ｇ）をクロマトグラフィ（シリカゲル、２％ｖ／ｖアセトンを含むトルエンで溶出）で精製し、ヘキサンからの結晶化で６７■の純粋な１７−シアツアンドロスター４．９（１１）。

１６−ドリエンー３−オンを得た。

Ｍ、ｐ、１４８．５〜１４９．５℃。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３０６２．３０３８．３０１５（＝ＣＨ（）　、２２０３（ＣＮ）、１６６６（Ｃｏ）、１６２９．１６１１．１５９１　（Ｃ＝　Ｃ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ　）　：０．９１５（Ｃ”Ｈ３）、１．３６９（Ｃ”　Ｏｓ）、５．５７（Ｃ”Ｈ）、５．７６（Ｃ’Ｈ）　、６．６６（ＣＩ’Ｈ）。

■−土工１７−α−エチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシーアンドロスト−４−エン−３−オン乾燥したテトラヒドロフラン（７ａＪり中の９−α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（１，０７２ｇ）及びリチウムアセチライド・エチレンジアミン複合体（９０％）（１，６６３ｇ）を含む溶液を室温で２０時間撹拌する。この反応物を冷却し、４ＮＨＣ１でＰＨ１，０とし、室温で４５分間撹拌する。その後に大部分のテトラヒドロフランを減圧蒸発し、その内容物をクロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出物を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧で除去し、生成物を真空乾燥する。収量０．７０８ｇｏその生成物を、溶出液としてトルエン：アセトン＝２：ｌを用いたクロマトグラフィによりさらに精製し、表題の化合物を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３６１６（Ｏｌｌ）、　３４００（０１１）、　３２６６（＝Ｃ＋＋）　、　２０９４（Ｃ＝Ｃ）、１６４６　（ＣＯ）、１６０７（Ｃ＝Ｃ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７４８（Ｃ”Ｈ３）、！、２３０（Ｃ”ｌｌ５）、３．２７（Ｃ”１１）、　４．０３（口１１）、　５．２３　（０１１）、　５．６２（Ｃ’ｌ＋）　。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０３（Ｃ”）、１９．５６（Ｃ”）、？５．３６（Ｃ”）、１２５．　Ｏｆ　（Ｃ’）、７５．０４（［：”）　、７８．０６（ＣＩ７）、８９．１５（Ｃ２０）　、１７１．０３（Ｃ’）。

質量スペクトル　ｍ／　ｅ　：　３２ｇ　、３１０．２９５．２８４゜例１６１７−α−エチニル−９−α−ヒドロキシ−１７−β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン１７−α−エチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン（４１１ｍｇ）を無水酢酸（３，ｌ５Ｊ）中に含む！！濁液を撹拌しながら窒素雰囲気下に一２５℃で発煙硝酸（０，３１ａ＋４２）を滴下する。−２０℃で１時間撹拌後に反応混合物を２５ｍＡ’の氷水中に注ぎ、撹拌する。生じた沈澱を濾過し、塩化メチレンに溶かす。この溶液を中性になるまで水洗し、乾燥後に減圧蒸発して表題の化合物を得る（０．４４ｇ、収率９４％）。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，／ＤＭＳＯ−ｄ６　３／１）：０．９６３（Ｃ”１１．）、１．３１０（Ｃ”Ｉｌ、）、３．０８（Ｃ”Ｈ）、３．６９　（Ｏｌｌ）、５．７５（Ｃ’Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３３９１．３３１５．２１４３．１６５０．１６２８．１３０８．１２８９゜舅−１７１７−β−エチニル−９−α、１７−α−ジヒドロキシーアンドロスト−４−エン−３−オン１７−α−エチニル−９−α−ヒドロキシ−１７−β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン（４００ｍ１）をテトラヒドロフラン（１，２ａＪり中に含む溶液に、水（１，２ａＪ）及び硝酸銀（４６■）を加える。その反応混合物を室温で７２時間攪拌した後にテトラヒドロフランを減圧蒸発する。硝酸（６５％、０、６　ｍ　Ｊ　）を加えてからその混合物を塩化メチレンで抽出し、中性になるまで水洗し、減圧蒸発して表題の粗化合物（０，３４ｇ）を得た。粗生成物をテトラヒドロフラン及びヘキサンから結晶化する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ　）　：０．９２３（Ｃ”８３）、１．３３５（Ｃ１９Ｈ３）、２．５１（Ｃ”Ｈ）、５．８８（Ｃ’）Ｉ）　。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９０（Ｃ”ｈ）、１．２３３（ＣＩ”８り、３．１９（Ｃ”Ｈ）、４．０２（ＯＲ）、５．０７（ＯＨ）、５．６２（Ｃ’ＦＩ）　。

劃−一り影９−α、１７−α−ジヒドロキシブレグン−４−エン−３゜２０−ジオン１７−β−エチニル−９−α、１７−α−ジヒドロキシーアンドロスト−４−エン−３−オン（８０■）を酢酸／水／３０％硫酸（０，４Ｅｌ＋１１２０／　４１０．５　ｖ／ｖ／ｖ）の混合物中に懸濁する。

酸化第二水！！！（９，６■）を加え、その反応混合物を３５℃で１０５分間攪拌する。水酸化ナトリウム溶液を加えて反応混合物を中和し、さらに水（０，４ｍＡ）を加える。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を中性になるまで水洗し、乾燥後に減圧蒸発して表題の化合物７０■を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４８５（２ｘ０１１）　、１７００（ＣＯ）、１６６５　（ＣＯ）、１６１４（Ｃ＝Ｃ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’、　）　：０．７３７（Ｃ”Ｈ，）、１．３１７（Ｃ”Ｈ，）、２．２７（Ｃ”＋１３）　、３．１５（０１１）、５．８７　（Ｃ’ｌｌ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤ（１，）：１４．３１（Ｃ”）、１９．７８　（Ｃ”　）、２７．５９（Ｃ”）　、３７．２５（Ｃ”）　、４３．６４（Ｃ”）、４４．１９　（Ｃ”　）、４７．５９　（［：　’　”）、７６．２ＨＣ’）　、８９．８０（Ｃ”）、１２６．４９　（Ｃ’）、１６８．２４　（Ｃ’）、１９９−３０（Ｃ３）、２１１．０ＨＣ”）。

例１９９−α、１７−β−ジヒドロキシー１７−α−エチニル−１６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（１，０４９ｇ）、リチウムアセチライド・エチレンジアミン複合体（９０％）（１，９３３ｇ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（１０ａ＋ｆ）中の溶液を室温で２０時間撹拌する。その反応混合物を冷却した後に４ＮＨ（ｌを用いてＰｌ＋１．０に調整し、さらに室温で４５分間撹拌する。その後に溶媒混合物の大半を減圧蒸発し、その内容物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、生成物を真空乾燥する。収量０．４９０ｇｏこの生成物をさらに、溶出液としてトルエン／アセトン（２／１）を用いたクロマトグラフィで精製した。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３６０９（Ｏｌｌ）、３４０３　（０１１）、３２５１　（＝ＣＨ））、３０８１　（＝Ｃ＋＋、）、１６５０（Ｃ口）、　１６１１（Ｃ＝Ｃ）。

ＮＭ　Ｒ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ６）　：　０．６６６（ｃ”＋＋、）、１２０６（Ｃ”Ｈ，）　、３．３１（Ｃ＝Ｃ１１）　、　４．１１（口Ｈ）、　４．９３、５．２３（Ｃ＝ＣＨＩ）、　５．５５（ロ）１）、　５．６３（Ｃ’１１）　。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０５（Ｃ”）、１９．５４（Ｃ”）、７５．７１（Ｃ”）、１０１３．３４　（メチジ：／）　、１２５．０６（Ｃ’ ）、？５．４３（Ｃ’）、７９．０６（Ｃ１？）、８６．３１　（Ｃ２０）、１５４．４４（Ｃ”’）　、１７０．８８（Ｃ’）。

質量スペクトル　ｍ／　ｅ　：　３４０．３２２．３１４゜例２０１７−α−アセチル−９−α、１７−β−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン −３−オン窒素雰囲気下に、１５℃で３分間にわたりテトラヒドロフラン（１２，５＋ｏｊりを１５％ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２５ｍＡ）にＭ下する。ついでエチルビニルエーテル（１２，５ａ＋ｆ）を５分間にわたって滴下した後にその溶液を２０分間還流し、２０℃に冷却してから固体の９−α−ヒドロキシ−３− メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（１，２５ｇ）を加える。

その反応混合物を２０℃で３０分間撹拌する。０℃に冷却した後に水（１２，５ｍｌを加える。有機層を分離し、水洗する。

集めた水層をトルエンで抽出する。その有機層を合併し洗浄後に乾燥し、減圧蒸発すると油状物が得られる。これをメタノール（５ａ１）と水口ｍｆ）の混合物に溶かす。６Ｎ塩酸をｐｌｉｏ、７になるまで加え、室温下に１０分間撹拌してから水を加える。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、中性になるまで洗浄した後に乾燥して減圧蒸発する。クロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン４／１）により表題化合物（収量５４０■）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）　＋０．９８３（Ｃ”Ｈ，）、１，３００（Ｃ”Ｉｌ、）、２．２５（Ｃ２’ｌ＋、）　、５．７ｇ（Ｃ’１１）　、７．１３（０１１）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３５０８（ＯＨ）、３４００　（０１１）、１６８５（ＣＯ）、１６６５（Ｃｏ）、１６１２（Ｃ＝Ｃ）。

劃−二と１１７−α−シアノ−９−α−ヒドロキシ−１６−β−メチル−１７−β−トリメチルシリルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン９−α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（０，９９ｇ１３．０ｍ　ｍｏｊりの塩化メチレン（６ｍｌ）中の溶液にシアン化カリウム（３０■）、１８−クラウン−６（３０■）及びトリメチルシリルサイアナイド（０，４８ｍ１；３．６　ｇｕ＋ｏｌ）を窒素雰囲気下で撹拌しながら加える０反応混合物を室温で１６時間撹拌し、油状物になるまで減圧濃縮する。油状物を３Ｎ塩酸（１５ｊり中で３時間撹拌すると固体となり、それを濾過し、水洗し、乾燥し、メタノール／水から結晶化すると表題化合物０．９２ｇ（７１％）が得られた。

Ｍ、ｐ、：２１１〜２１３℃。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）　７０．２５（ｓ、　９８）　、０．８１８（Ｃ”Ｈｚ）、１．０２６（ＣＩ’Ｈ３）　、１．３１４（Ｃ”８３）、５．８７（Ｃ’ ｌ＋）　。

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４１５（Ｏｆ（）、２２２５（ＣＮ）、１６７５（Ｃｏ）、１６１５（Ｃ＝Ｃ）。

■−１１１７−α−シアノ−９−α、１７−β−ジヒドロキシー１６−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン１７−α−シアノ−９−α−ヒドロキシ−１６−β −メチル＝１７−β−トリメチルシリルオキシアンドロスト−４−エン−３−オン（０，７０ｇ）を３Ｎ塩酸中に含む懸濁液（２８ｍｊりを室温で４８時間撹拌する。その懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有＠層を水洗し減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン／ジエチルエーテルから結晶化させる。結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄後に乾燥すると０．４０ｇ（７１％）の表題化合物が得られた。

Ｍ、ｐ、：２７０〜２７２℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３８（Ｃ”ｔｌｓ）、１．０７２　（Ｃ”Ｉｌ、）　、１．２９４（Ｃ”）ｌ、）、３．８７　（Ｏ１＋）、５．７３（Ｃ’）Ｉ）、６、０７　（０１１）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３５００（０１１）、３４００　（０１１）、２２２５　（ＣＮ）、１６６５（Ｃｏ）。

例２３１７−α−シアノ−９−α、１７−β−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン− ３−オン塩化メチレン中に９−α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（３，１６ｇ　：　１０ｍ　ｍｏｌ）、シアン化カリウム（１００ｍｇ）、１８−クラウン−６（１００＋ｎｇ）を含む溶液（２０ｍＡ’）に窒素雰囲気下でトリメチルシリルサイアナイド（１，６ｍｊ！、　１２ｍ　ｍｏｂ）　、を撹拌しながら加える。室温で１７時間撹拌した後に溶媒を減圧蒸発しその後に残渣に３Ｎ塩酸（５（１＋＋ｆ）を加える。数時間撹拌すると生成物が沈澱してくる。２５時間後にその沈澱を濾過し水洗し、乾燥した後にエタノール／酢酸エチルから結晶化すると表題化合物１．７１ｇ（５２％）が得られた。

Ｍ、ｐ、：２１７〜２１９℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９ＨＣ”Ｉｌ、）、１．３１６（Ｃ”Ｉｌ、）、５．８５（Ｃ’ｌ＋）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３５２０（口Ｉ＋＞、　３２４０（０１１）、　２２１５（ＣＮ）、　１６６０（ＣＯ）。

例２４１７−β−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９−α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン１７−β−シアノ−９−α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン（５，０ｇ）オルトギ酸トリメチル（６，２５ｍ１）、エチレングリコール（４３，７５ｍ１）及びベンゼン＜２５ｍｊりの懸濁液に、ｐ−トルエンサルホン酸モノ水和物（１９２ｍｇ）を撹拌しながら加えると、やがてその出発物質が溶けだす。その混合物を室温で４時間撹拌していると生成物が沈澱してくる。その反応混合物を水（５０ｍＩｌ）、ピリジン（１ｍｊ７）及びジエチルエーテル（５０ｍｊ？）の混合物に注ぎ、スラリを濾過する。結晶を水洗して乾燥すると４．５ｇの表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）　：０．９２６（Ｃ”Ｉｌ＋＋）、１．１６７＜Ｃｌ５１１．）、３．９４（１チレンジオキシー！１）、５．３６（Ｃ’１１）　、５．３８（口１１）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３５６２（０１１）、３４０５　（０１１）、２２４０（ＣＮ）。

例２５１７−β−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−１７−α −（テトラヒドロビラン−２１−イルオキシ）−アンドロスト−５−エン塩化メチレン（１０ｏ１’）及び２，３−ジヒドロビラン（１０ｍｌ）中に１７ −β−シアノ−３，３−エチレンジオキ−９−α９ジヒドロキシアンドロスト− ５−エン（５，０ｇ）を含む溶液に、ｐ−トルエンサルホン酸モノ水和物（５０ ■）を撹拌しながら加える。室温で３時間撹拌後にピリジン（２＋＋＋４２）を加え、反応混合物を水に注ぎ込む。二相を分離させて水層を塩化メチレン（１０ｎ＋Ａ’）で抽出する。合併した有機層を乾燥し、油状物になるまで減圧濃縮する。ジエチルエーテルから油状物を結晶化させ、２種のジアステレオマーの混合物として、４．５ｇの表題化合物をを得た。

Ｍ、ｐ、：２１０℃（分解）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｎｚ　）　：０．９７２．０．９９５（ｃ”ｌ、１．１７６　（Ｃ”Ｈ３）　、３．５８．３．９１（２ｘ閣、２Ｈ）、３．９１　（エチレンジオキシ−８）　、５．０１．５．０５（２Ｘｔｒ、ＩＨ）　、５．３６（ＣＪ）　。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３５５４（ＯＨ）、２２２８（ＣＮ）。

珂−二［灸３．３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−１７−α−（テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ）−プレダン−５−エン−２０−オン１７−β−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−１７−α −（テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ）−アンドロスト−５−エン（０，４ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３Ｊ）中に含む溶液に、５％メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１，６Ｍ、２ａｌ）を攪拌しながら滴下する。室温で２時間攪拌した後に酢酸（１，６ｍｌ）及び水（０，８ｍ１）の混合物を加える。有機層を炭酸カリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後に減圧濃縮する。残渣をヘキサン／ジエチルエーテルから結晶化しＮＭＲ（ＣＤＣ１２’）　：０．６０２（ＣＩｌｌＨｆｆ）、１．１５７（ｃ”　ｌ、２．１２．２．２０（Ｃ”Ｈ３）　、３．５１．３．９７（２Ｘ翻、２Ｈ）、３．９７　（エチレンジオキシ− Ｈ）、４．５０（ｔｒ、　１）１）、５．４０（Ｃ’ｌ（）。

■−又工９−α、１７−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３゜２０−ジオン１７−β−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−１７−α −（テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ）−アンドロスト−５−エン（０，４０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３＋ｏｊ）中に含む溶液に、５％メチルリチウムを含むジエチルエーテル溶液（１，６Ｍ、２ｍＡ＞を撹拌しながら加える。室温で２時間撹拌した後に２Ｎ塩酸（２ｍＪりを加え、その反応混合物を６０ ℃に１５分間加熱する。冷却後に反応混合物を塩化メチレンで抽出する。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、さらに水で洗い、乾燥後に減圧濃縮すると表題化合物が得られた。ＮＭＲ及びＩＲは例１８で得られた生成物のスペクトルと一致した。

例２８１７−β−シアノ−９−α、１７−α−ジヒドロキシー３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン１７−β−シアノ−９−α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン− ３−オン（１，０ｇ）及びオルトギ酸トリメチル（ｌｒｎｅ）をジオキサン（１！Ｍり中に含む溶液に、ｐ−）ルエンサルホン酸モノ水和物（１６０ｍｇ）を撹拌しながら加えると、やがて出発物質が溶けてくる。反応混合物を室温で３時間撹拌するとその間に生成物が沈澱してくる。ピリジンを何滴か加えた後に反応混合物を水に注ぎ込む。沈澱を濾過し水洗し乾燥すると表題化合物（０，９ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９７（Ｃ”ｎ、）、１．０４３（Ｃ”＋１３＞　、３．０１（Ｏ１＋）、３．５２（ＯＣＩ＋、）、５．１３（Ｃ’ｌｌ）　、５．２０（Ｃ’１１＞、６、１４　（０１１）。

例２９１７−β−シアノ−９−α−ヒドロキシ−１７−α−（テトラヒドロビラン−２ ′−イルオキシ）−アンドロスト−４−エン−３−オン１７−β−シアノ−９−α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン− ３−オン（５，０ｇ）を塩化メチレン（１２，５ｍ１）中に含む溶液に、ｐ−）ルエンサルホン酸モノ水和物（５０１１１ｇ）を撹拌しながら加える。室温で２時間撹拌した後にその反応混合物をＩＭの重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｒｎ１）に注ぎ、イソブチルメチルケトン（５０ｒｎｌ）で抽出する。有機層を３度水洗し、乾燥し、乾固するまで減圧濃縮する。クロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン５−３０％　Ｖ／Ｖ）による精製により、２種のジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた（５．４６ｇ、８７％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ　）：デルタ１．０１０　、１．０３Ｈｃ”＋１３）、１．３３６（Ｃ”Ｈ，）、２．４２印１１）、３．６３．３．９３　（２Ｘ　ｍ、　２１１）、４．９８．５．０４（２Ｘｔｒ、　ＩＩＩ）　、５．８５（Ｃ’ｌｌ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４１０（０１１）、２２３５　（ＣＮ）、１６６５　（ＣＯ）、１６１５　ＣＣ＝　Ｃ）。

例３０１７−β−シアノ−９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−α−（テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ）−アトロスター３，５−ジエン１７−β−シアノ−９−α−ヒドロキシ−１７−α−（テトラヒドロビラン−２ ′−イルオキシ）アンドロスト−４−エン−３−オン（０，４０ｇ）をオルトギ酸トリメチル（１ｄ）及びメタノール（２Ｉｎｌ）中に含む溶液に、ｐ−）ルエンサルホン酸モノ水和物（４■）を撹拌しながら加える。室温で１０分間撹拌した後にＴＬＣはエノールエーテルへの反応が完了していることを示した。

−滴のピリジンを加えた後に反応混合物を減圧濃縮し、ガラス状固体として表題化合物を得、さらに精製することなしに直接次の工程に使用した。

９−α、１７−α−ジヒドロキシブレグン−４−エン−３゜２０−ジオン例３０で調製した粗エノールエーテルを乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌに溶かし、ついで５％メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（２ｍＪ）を滴下する。

さらにテトラヒドロフラン（１ｑ＋ｊりを加え、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。２Ｎ塩酸添加後（４ａｌｌ）に反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温まで冷却した後に酢酸エチル／水で抽出した。有機層を水、炭酸カリウム溶液及び水で順次洗浄し、乾燥後に減圧濃縮して表題化合物（０，３１ｇ）得、さらにジエチルエーテルからの結晶化で精製した。

ＩＲは例１８で得られた化合物のスペクトルと一致した。

例３２１７−α−ブロモエチニル−９−α−ヒドロキシ−１７−β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン１７−α−エチニル−９−α−とドロキシ−１７ −β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン（３７３■；１ｍｓ＋ｏｊりをアセトン（’？＋ｌ中に含む溶液に、Ｎ−プロモサクシンイミド（０，２２ｇ；１．２４ｏ＋ｍｏｆｆｉ）及び硝酸銀（１８■）を室温で撹拌しながら加える。３０分間撹拌した後に反応混合物に氷水を加える。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチル及び塩化メチレンの混合物に溶かす。この有機溶液を水洗し乾燥し減圧濃縮して表題化合物を得た（４２０■；収率９３％）。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）　：０．９６９（Ｃ”Ｉｌ、）、１．３３１（Ｃ”Ｈり、２．４２　（０１１）、５．８８（Ｃ’１１）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３３２８（０１１）、　２２０２（Ｃ＝Ｃ）、　１６６４（Ｃ口）、　１６３０、１３０１．１２８７（ＯＮＯ２）。

ｌづ− ２１−ブロモ−１７−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシプレグンー４− エン−３，２０−ジオン１７−α−ブロモエチニル−９−α−ヒドロキシ−１７ −β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン（３６０■）をギ酸（３，０５ｍ６）及び１−メチル−ピロリドン（０，６Ｉｎ＋ｊり中に含む溶液に、硝酸銀（１５，３■）を室温で加える。室温で７時間攪拌した後に反応混合物を氷水及び塩化メチレンの混合物中に注ぎ込む、有機層を中性になるまで水洗し、乾燥後に乾固するまで減圧ｔａ縮する。粗生成物（０，５０ｇ）をトルエン／アセトン３／１を用い、シリカゲル上で精製して表題化合物０．１９　ｇ（５２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３　）　：０．７５８（Ｃ”Ｈ３）、１．３３７（ＣＩ９８３）、２．４２（ＯＨ）、３．９８．４．０７（Ｃ”Ｈｚ）　、５．８９（Ｃ’Ｈ）　、８．０９　（ホルミル−■）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４００（Ｏ）１）、１７２０（Ｃｏ）、１６３６　（Ｃｏ）、１１５０（ＣＯＣ）　。

１↓ ２１−ブロモ−９−α、１７−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０ −ジオン２１−ブロモ−１７−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシプレグンー４− エン−３，２０−ジオン（１００■；　０．２３１１ＩＩＩｏｊり及び重炭酸カリウム（７８ｑ）をメタノール（８，１ｍＡ）及び水（１，３ｍＡ）の混合液中に含む懸濁液を室温で４時間攪拌する。メタノールを減圧蒸発した後に残渣を塩化メチレン及び水で抽出する。有機層を水洗し、乾燥し減圧濃縮して表題化合物（９３■）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩｔ　３　）　：　０．７２６（Ｃ”Ｈｉ）、１．３２５（Ｃ ”８３）、２．４３（ＯＨ）、４．２０．４．４０（Ｃ”Ｈり　、５．８７（Ｃ ’Ｈ）　。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３４６０，３，４００（ＯＨ）、１７３２（Ｃｏ）、１６５５（Ｃｏ）、１６２２２１−アセトキシ−９−α、１７−α−ジヒドロキシあプレダン−４−エン−３，２０−ジオン２１−ブロモ−９−α、１７−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０ −ジオン（３０ｗ）をアセトン（０，７５ｎｊり中に含む懸濁液を密封した瓶の中で６０℃で１時間加熱する。ＴＬＣ（）ルエン／アセトン３／１）で反応が完了していることが分る０反応混合物を塩化メチレンと水で抽出する。有機層を中性になるまで水洗し、乾燥し濃縮して表題化合物（２７■）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３　）　：０．７１６（Ｃ”Ｈ３）、１．３１８　（ＣＩ　９８．）、２．１７（ＣＯＣＨｓ）　、４．８９．５．０５（Ｃ”Ｈｚ）　、３．１（ＯＨ）　、５．８６（Ｃ’ＦＩ）　。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４７０（ＯＨ）、１７５０（ＯＣＯ）　、１７２０（Ｃｏ）、１６４９（Ｃｏ）。

五−１工１７−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシプレグンー４−エン−３，２０ −ジオン及び９−α−ヒドロキシプレグナ−４゜１６−ジエン−３，２０−ジオン１７−α−エチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン −３−オン（１，０ｇ、　３．０５ｍ　ｗ＋ｏ１）をジメチルホルムアミド（１０ｍ１）中に含む溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１，２９＋ｎ＆、９．１５ −ｓｏｊりを攪拌しながら、２℃で滴下する０反応混合物を１０分間攪拌した後に、ギａ（１０ｍｌ）及び酢酸第２水銀（０，１４ｇ）を加える。５５℃で９時間攪拌した後に反応混合物を水（６０ｍりに注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、乾燥し減圧濃縮する。生じた粗生成物をクロマトグラフ（シリカゲル：トルエン／アセトン　４／ｌ）で精製して２種の生成物を得た：４７０、ｍｇの１７−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシブレグンー４− エン−３，２０−ジオン：ＮＭＲ（ＣＤ（１，）　：０．７０１（Ｃ”＋１３）、１．３３２（Ｃ”＋１３）、２．０９（Ｃ”Ｈ，）　、２．４３（０１１）、５．８９（Ｃ’１１）　、８．０９　（ホルミル−■）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３４００（Ｏｌｌ）、　１７３０　（Ｃ：口）、　１６５１　（Ｃｏ）、　１６２０（Ｃ＝Ｃ）、１１６２（ＣＯＣ）　；及び１７０■の９−α−ヒドロキシプレグナ−４，１６−ジエン−３，２０−ジオン：ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：０．９４８（Ｃ”Ｈ３）、１．３４７（Ｃ”Ｉｔｓ）、２．２６（Ｃ”８３）　、２．４１（０１１）、５．８６（Ｃ’１−１）　、６．７３（Ｃ”１１）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４６８（Ｏｌｌ）、１６６０　（ＣＯ）、１６２０（Ｃ＝Ｃ）、１５８１　（Ｃ＝　Ｃ）。

例３７９−α、１７−α−ジヒドロキシブレグン−４−エン−３゜２０−ジオン１７−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシプレグンー４−エンー３，２０ −ジオン（１００ｍｇ）をメタノール（１０＋ｕｆ）及び水（１，６ａ＋Ａ’）の混合物中に含む溶液に、重炭酸カリウム（９４■）を室温で撹拌しながら加える。室温で２０時間撹拌した後にメタノールを減圧蒸発する。残渣を塩化メチレン及び水で抽出する。有機層を水洗し乾燥し減圧濃縮して８０■（８６％）の表題化合物を得た。

ＩＲ及びＮＭＲは例１８で得られた生成物のスペクトルと一致３．３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン１７−β−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９−α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン（０，２０ｇ）をメタノール（５ｍＡ）中に含む溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム＜１ｍＡ）を撹拌しながら加えると透明な溶液が得られる。ＴＬＣによると、室温で１０分間後に反応が完了していることがわかる。

水（５＋＋ｌ）を加え、生じた沈澱を濾過し、水洗し乾燥して０．１１ｇの表題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：０．８８６（Ｃ”１１３）、１．１８６（Ｃ”１１．）、３．９４（ｍチレンジオキシ−■）、５．４２　（［：’Ｉ＋）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３５９５（０１１）、　１７４２（ＣＯ）。

例３９３．３−エチレンジオキシ−１７−α−エチニル−９−α。

１７−β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エンリチウムアセチライド・エチレンジアミン複合体（９０％）（１，５ｇ）をエチレンジアミン（５ｄ）中に含む懸濁液に対し、３．３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシアンドロスト＝５−エン−１７−オン＜１．０ｇ）をジオキサン＜１５ｍｆｆ）中に含む溶液を、撹拌しながら１０分間にわたって滴下する。室温で４時間撹拌した後に水及び塩化メチレン（１００−）を、その反応混合物に加える。有機層を中性になるまで水洗し、乾燥後に減圧濃縮する。粗生成物（０，９４ｇ）を、ヘキサン及び塩化メチレンから結晶化して表題化合物（０，５９ｇ；５５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ７．）　：０．８７３（Ｃ”ｌ１ａ）、１．１７５（Ｃ”Ｈ，）、１．１６　（Ｏｌｌ）、２、６０　（Ｃ”　’　Ｉｔ）、３．９３（エチレンジオキシ−１１）、５．４０　（Ｃ’ｌ＋）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３５８０（０１１）、３４８０（Ｃ１１）、３２７０　（Ｃ＝　Ｃ）。

例４０１７−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシブレグンー４−エン−３，２０ −ジオン及び９−α−ヒドロキシプレグナ−４゜１６−ノニン−３，２０−ジオン３．３−エチレンジオキシ−１７−α−エチニル−９−α。

１７−β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン（３７２■）ヲジメチルホルムアミド（３，７ｓｊり中に含む溶液に、トルフルオロ酢酸無水物（０，２１■ｌ　；　１．５ｍ　ｍｏｆｆ）を２℃で滴下する。その反応混合物を１０分間攪拌した後にギ酸（３，７ｓｊり及び酢酸第二水銀（４６■）を加える。５５℃で１１時間攪拌した後にその反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。

有機層を水洗し、乾燥後に減圧濃縮する。生じた粗生成物をクロマトグラフィにより精製しくシリカゲル；トルエン／アセトン３／１）、１５０■の１７−α− ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシプレグンー４−エン−３，２０−ジオン及び６０■の９−α−ヒドロキシプレグナ−４，１６−ノニン−３，２０−ジオンを得た。

両生酸物のＩＲ及びＮＭＲは例３６で得られた生成物のスペクトルと一致した。

劃−」」− １７−α−クロロエチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシアンドロスト−４〜エン−３−オンｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ）をヘキサン中（５０ｓｊりに含む溶液に対し、１．　２−）ランスージクロローエテン（３，１簡ｌ）を無水ジエチルエーテル（１（１＋４り中に含む溶液を攪拌しながら窒素雰囲気下に一５℃で加え、その後に温度を２０℃まで上昇させる６次に、９−α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（３，１０ｇ）を無水トルエン（７０ｓｊり中に含む溶液を２０分間にわたって加える。還流温度で９０分間攪拌した後に反応混合物を室温下に１６時間放置する。

その反応混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。有機層を合併し、中性になるまで水洗し、乾燥し、乾固するまで減圧濃縮する（４．０ｇ）。その残渣をメタノール（１００ｍｇ）、水（１０１ｎ１）及び６Ｎ塩酸（２ｄ）の混合物に溶かし、室温で１５分間撹拌した後にその混合物を減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン／水で抽出し、有機相を水洗し、乾煙し、減圧濃縮する。クロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン３／１）による残渣の精製で表題化合物（５６０■）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：０．８９７（Ｃ”Ｉｌ、）、１．３３０（Ｃ”１１．）、２．４３　（Ｏｌｌ）、５、８７（Ｃ’１１）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３５０７（Ｏｌｌ）、３３７７　（０１１）、２２１８（Ｃ＝Ｃ）、１６４２　（［０）、１６０８（Ｃ＝Ｃ）。

例４２１７−α−クロロエチニル−９−α−ヒドロキシ−１７−β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン１７−α−クロロエチニル−９−α、１７−β− ジヒドロキシアンドロスト〜４−工ン−３−オン（５６０■）、無水酢酸（４，７ｍ１）及び発煙硝酸（０，６４ｍ１）から出発し、例１６で述べた方法に従って表題化合物を合成した。収量５２０■（８４％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：０．９６７（Ｃ”Ｉｌ、）、１．３３２（Ｃ”Ｉｌ、）、２．４２　（Ｏｌｌ）、５、８８　（Ｃ’ｌ＋）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３４１５（口１１）、　２２２１　（Ｃ＝Ｃ）、　１６６０（ＣＯ）、　１６２６、　Ｉ２９８．１２８４（ＯＮＯ，）。

例４３２１−クロロ−１７−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシプレグンー４− エン−３，２０−ジオン１７−α−クロロエチニル−９−α−ヒドロ＋シー１７ −β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン（０，４５ｇ）、ギ酸＜４．２ｄ）　、１−メチル−ピロリドン＜０．８４ｍ１り及び硝酸銀（２１■）から出発して、例３３で述べた方法に従い表題化合物を合成した。収量０．２０ｇ。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）　：０．７４３（Ｃ”＋１６）、１．３３４（Ｃ”＋１．）、２．４２　（ＯＨ）、４．１４．４．２５（２Ｘｄ；Ｃ”＋１２）、５．８８　（Ｃ，Ｉｌ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　＋　３４００（Ｏｌｌ）、１７４０　（Ｃｏ）、１７２５　（ＣＯ）、１６２５　（Ｃｏ）、１１５０１７−α−アセトキシ−１７−β− エチニル−９−α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン１７−β−エチニル−９−α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン（１，０ｇ＞、無水酢酸（１ｍ）、トリエチルアミン（ｌｄ）　、４−ジメチルアミノピリジン（５７■）及びトルエン（２，５７）の混合物を密封容器中で９０ ℃に１１時間加熱する。冷却した反応混合物を塩化メチレン及び水の混合物で抽出する。有機層を順次にＩＮ塩酸、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄する。減圧濃縮してから粗生成物をクロマトグラフィ　（シリカゲル、トルエン／アセトン　３／ｌ）で精製し、表題化合物（３１０＋ｎｇ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣβｓ　）　：　０，９７３（Ｃ”ｌｌ５）、１．３４４（Ｃ”Ｈｓ）、２．０４（ＣＯＣＩＬ）　、　２．４３（０１１）、　２．５８　（Ｃ” Ｉｌ）、　５．８７（Ｃ’Ｈ）　。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３３８０（Ｏｌｌ）、３３１０（＝Ｃ１１）　、１７４８（ＣＯ）、１６５５　（ＣＯ）、１６２０　（Ｃ＝　Ｃ）。

例４５１７−α−アセトキシ−２１，２１−ショート−９−α−ヒドロキシプレグンー４−エン−３，２０−ジオン１７〜α−アセトキシ−１７−β−エチニル−９− α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン（３１Ｏ■）、ヨウ素（２１２■）、酢酸（２，３Ｗ　Ｉｌ　）及び水（０，３１０の混合物に、４０％過酢酸（０，１４園り、酢酸（８，３■ｌ）及び水（１，０ｓｊりの混合物を、１０分間に渡り、攪拌しながら滴下する。室温で２時間攪拌後に反応混合物を水（８０＋ｗＪ）に注ぎ込み、生じた沈澱を濾過し、塩化メチレンに溶解する。その溶液を順次に７％ヨウ化カリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後に減圧濃縮して表題化合物０．３０ｇを得た。最初の濾液を塩化メチレンで抽出した後に有機層を先に述べた手順で洗浄し、乾燥後に減圧蒸発するとさらに０．２１ｇの表題化合物を与えた。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　ＣＪ　２）：　０．８７４（Ｃ”１．）、１．３３６（ｃ”ｕ２）、２．１３（ＣＯＣＨｓ）　、２．４３（ＯＲ）、５．５３（Ｃ”Ｈ）、５．８９（Ｃ’Ｈ）　。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　＝　３５１３（ＯＨ）、１７２５（Ｃｏ）、１６５０（Ｃｏ）、１２５０（ＣＯＣ）　。

劃−」」− ９−α−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ピロリジニル）アンドロスタ−３，５−ジエン −１７−オンメタノール（４■ｌ）及び塩化メチレン（１ｓ＋Ｉｔ）中に、９−α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオン（１，Ｏｇ）を含む溶液にピロリジン（０，４ｓｊ）を窒素雰囲気下に攪拌しながら加える。すると直ちに生成物が沈澱する。５℃に冷却した後にその混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物０．８８ｇを得た。収率７５％。

Ｍ−ｐ、１７６〜１８３℃（分解）。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）　：　０．９０２（Ｃ”Ｉｓ）、１．１４８（Ｃ” １１３）、３．１６（ＮＣＨ２，ｍ、４１１）　、４．７９（Ｃ’ｌｌ）　、５．１０（Ｃ’ｌｌ）　。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４９５（Ｏｆ−１）、１７３５　（ＣＤ）、１６３０（Ｃ＝Ｃ）、１５９５（Ｃ＝Ｃ）。

例４７２０−アセチルイミノ−３，３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−１７ −α−（テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ）−プレダン−５−エン乾燥テトラヒドロフラン中に１７−β−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９ −α−ヒドロキシ−１７−α−（テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ）−アンドロスト−５−エン（０，８０ｇ）を含む溶液に、５％メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１，６Ｍ、　４ａ＋４２）を撹拌しながら滴下する。室温で２時間撹拌した後に、無水酢酸（１，５＋＋＋ｊり及びテトラヒドロフラン（１，５１ｎ１）の混合物を加える。反応混合物を室温に１６時間放置する。

さらにその反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、それを酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し乾燥し乾固するまで減圧濃縮する。この粗生成物（１，０ｇ）をクロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン　２／１）で精製し表題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌｓ）：０．７２０（Ｃ”Ｈｓ）、１．１６４（Ｃ”ｌ１ｌ）、１．９３０（ＣＯＣＩＩ３）　、２．１３８＜Ｃ１１３）、３．５３．３．９３　（２Ｘ　ｔａ、　２Ｈ）、３．９３（エチレンジオキシ−１１）、４．６５（ｔｒ、　ＩＨ）、５．３８　（Ｃ’ｌ＋）。

例４８２０−ア七チルアミノー３．３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−１７ −α−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−プレグナ−５，２０−ジエン２０−アセチルイミノ−３，３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−１７ −α−（テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ）−ブレダン−５−エンを前例に従って合成する。その粗生成物を酢酸に溶かし、室温で１．５時間攪拌する。

トルエンを添加後に反応混合物を減圧濃縮する。再びトルエンを加え、この溶液を減圧濃縮した後に生じた油状′＃（０，９６ｇ）をクロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン／酢酸エチル　１／２）で精製して表題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１！３）　：０．６８０（Ｃ”）１３）、１．１６ＨＣ”）１３）、２．０２（ＣＯＣＨ３）　、３．５５．３．９３　（２ｘ鵬、２Ｈ）、３．９３　（エチレンジオキシ−Ｈ）、４．７４（ｔｒ、　ＩＨ）、４．８９．６．１２６ＣＨｚ　、２ｘｓ、　２Ｈ）、５．３９（Ｃ’Ｈ）　、６．９３（ＮＨ）。

生成物を温和な条件下で加水分解して３．３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−１７−α−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−ブレダン−５ −エン−２０−オンに転化させた。

ＮＭＲは例２６で得られた生成物のスペクトルと一致した。

孤−土１１７−α−ヒドロキシ−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン３．３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−１７−α−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−ブレダン−５−エン−２０−オン（５０ｇ）を７０％硫酸（０，６ｍｆｆ）に対して加える。室温で１時間攪拌した後にその反応混合物を水に滴下し、これを酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄し、乾燥し、減圧蒸発して表題化合物（１８■）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）　：０．７２５（Ｃ”Ｈ）、１．３４１（ｃ”ｏｚ）、２．０４（Ｃ”Ｈｓ）　、５．５４（Ｃ”Ｈ）、５．７６（Ｃ’Ｈ）　。

■−立工１７−α−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３゜２０−ジオン９−α、１７−α−ジヒドロキシブレグン−４−エン−３゜２０−ジオン（５０ ■）を７０％硫酸（１，５−りに対して加える。室温で４０分間攪拌した後に反応混合物を氷水に注ぎ、それを塩化メチレンで抽出する。有機層を中性になるまで水洗し、乾燥し、減圧濃縮して表題化合物（３７ｇ）を得た。

ＮＭＲは例４９で得られた生成物のものと同一であった。

■−１上１７−α−（１’−ブトキシエトキシ）＝１７−β−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシアンドロスト−５−エンブチルビニルエーテル（３，７５ｍ１）及び塩化メチレン（５０ｍｍり中に１７ −β−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９−α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン（５，０ｇ）を含む懸濁液にｐ−）ルエンサルホン酸モノ水和物（２５０■）を撹拌しながら加えると透明溶液が得られる。その反応混合物を室温で１時間攪拌した後にさらにブチル・ビニルエーテル（３，７５−１）を加える。室温で４５分間攪拌した後にさらに塩化メチレン（１５０ｍ＃）を加え、その反応混合物を、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液で１回及び水で３回抽出する。有機層を乾燥した後に減圧濃縮する。クロマトグラフィ　（シリカゲル；トルエン／アセトン７〜２５％ｖ　／　ｖ　）により精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ）　：０．９１？（ブチル−ＣＨｌ）　、０．９５７　、０．９７１（Ｃ”Ｈａ）　、１．１６３（Ｃ”Ｈ）　、１．３４．１．３７（２Ｘｄ、　３１１）、３．９２２（エチレンジオキシ−Ｈ）、５．０Ｏ１５，０９（２ｘｍ、　ＩＨ）、５．３７（Ｃ”Ｈ）　。

９−α、１７−α−ジヒドロキシブレグン−４−エン−３，２０９−α、１７− α−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン（０，４０ｇ）を１７−α−（１′− ブトキシエトキシ）−１７−β−シアノ−３，３−エチレンジオキシ−９−α− ヒドロキシアンドロスト−５−エンに転化させる。その粗反応生成物を乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かした後、攪拌しながら５％メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１，６Ｍ、２＋ｗｌを滴下する。室温で２時間撹拌した後に２Ｎ塩！（２ｍ／りを加え、さらにその反応混合物を、６０℃に１時間加熱する。冷却後に反応混合物を酢酸エチルで抽出し有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥し、減圧蒸発して表題化合物（０，３４ｇ）を得、さらにジエチルエーテルからの結晶化により精製した。ＩＲは例１８で得られた生成物のスペクトルと一致した。

■−立主９−α、１７−α−ジヒドロキシー２１−ヨードプレダン−４−エン−３，２０ −ジオン９−α、１７−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３゜２０−ジオン（１００＋ｇ）、酸化カルシウム（１５０■）、ヨウ素（１５０■）、メタノール（０，４５ｍｍり及び乾燥テトラヒドロフラン（０，７５ｍｍ）の混合物を室温で２０時間攪拌する。酢酸エチルの添加後にその反応混合物を濾過し、順次に１０％ヨウ化ナトリウム水溶液で１回、チオ硫酸ナトリウム溶液で２回、水で４回洗浄する。有機層を乾燥し、室温下に減圧濃縮して表題化合物（９９■）を得、これをさらに精製することなく次工程で用いる。

ゼニエし± ２１−アセトキシ−９−α、１７−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン前例で合成した９−α、１７−α−ジヒドロキシー２１−ヨードブレダン−４− エン−３，２０−ジオン（９９■）を乾燥アセトン（２，５ｉｉ１）に溶かし、無水酢酸カリウム（２５０■）と共に２時間還流加熱し、その後に室温に１６時間放置する。水の添加後に反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を得た（７７■）。

ＩＲ及びＮＭＲは例３５に従って得られた生成物のスペクトル１７−α−（１′ −エトキシエチニル）−９−α、１７−β−ジヒドロキシー３−メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン例２０の操作を繰返して行ない、中間体であるエトキシエチニル誘導体を加水分解せず単離してＮＭＲで同定する０反応混合物を水で抽出した後に有ｌ１層を４０℃以下で減圧濃縮する。さらにヘキサンを加えさらに、生成物が沈澱するまで有機層を減圧濃縮する。結晶を濾過しヘキサンで洗浄し、乾燥して表題化合物を得た。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　３）　：　０．９３７（Ｃ”Ｈｚ）、１．０９８（Ｃ１”１ｌｓ）、１．２９（Ｃｌｈ）、３．５６（ＯＣＨ３）、３．７５（ＯＣＨｚ）、４．０６．４．１８（＝ＣＨ＊、２ｘｄ）、５．１６（Ｃ’Ｈ）、５．２９（Ｃ’Ｈ）　。

忽−エＬ灸１７−α−アセチル−９−α、１７−β−ジヒドロキシ＝１６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−メチレン−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（１，２５ｇ）から出発して、例２０で述べた方法に従い表題化合物を合成する。その粗生成物（０，８３ｇ）をさらにクロマトグラフィ　（シリカゲル：トルエン／アセトン　３／１）で精製し、生成物０．２５　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）　：　０．９３８（Ｃ”１１．）、１．３３７（Ｃ”１１．）、２．２８（ＣＯＣＨ，）　、２．４０（０１１）、３．６２　（０１１）、５．１７＜＝Ｃ１１，）、５．８８（Ｃ’ｌ＋）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　３４３９（Ｏｌｌ）、　３３８０　（口１１）、　３０７３（＝Ｃ１１２＞、　１６８５（［：０）、１６５０　（ＣＯ）、１６１３（Ｃ＝Ｃ）。

例５７１７−α−エチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシー１６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−メチレン−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（３，２８ｇ）、リチウムアセチライド・エチレンジアミン複合体（９０％）（５，０９ｇ）、エチレンジアミン（１５ｍｌ）及び乾燥テトラヒドロフラン（２０ｒｎ７りを室温で４時間撹拌すること以外は例１９の方法を謹返す。

収量２．９６ｇ。

ＩＲ及びＮＭＲは例１９で得られた生成物の場合と同一であった。

例５８１７−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシ−１６−メチレンブレダン−４ −エン−３，２０−ジオンジメチルホルムアミド（５ａＩＩｌ）中に１７−α− エチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシー１６−メチレン−アンドロスト− ４−エン−３−オン（５２５■）を含む溶液に、２℃で、トリフルオロ酢酸無水物（０，３５＋ａｌ）を撹拌しながら滴下する０反応混合物を１０分間攪拌した後にギ酸（６＋ａｊ＋）及び酢酸第二水銀（７５■）を加える。６０℃で７．５時間撹拌した後に反応混合物を水に注ぎ、さらに塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、乾燥し、減圧濃縮し、ＴＬＣにより生成物の混合物である油状物とする。クロマトグラフィ（シリカゲル、トルエン／アセトン９／１）により表題化合物を得た（１１０■）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｐ　２）　：　０．９１６（Ｃ”）Ｉｓ）、１．３１０（ＣＩ９Ｈり、２．１４（Ｃ”８３）　、５．３１．５．４３（＝ＣＬ、　２ｘｓ、　２Ｈ）、５．８６（Ｃ’Ｈ）　。

二番目に、より極性の低い生成物１２０■が得られたがこれは１６−ホルミルオキシメチル−９−α−ヒドロキシプレグナ−４゜１６−ジエン−３，２０−ジオンである筈である。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４！ｓ）　：１．０７５（Ｃ”Ｈｚ）、１．３５３（ＣＩ９Ｌ）、２．２９（Ｃ”ｕｓ）　、２．４１（ＯＨ）、５．０３（ＣＨ２０）、５．８８（Ｃ’Ｈ）　、８．１１　（ポル１フーα−エチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシ−１６−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン及び１７−α −エチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシー１６−α−メチルアンドロスト −４−エン−３−オン粉末水酸化カリウム（１，８ｇ）、テトラヒドロフラン（４５ｍｊり及びエタノール（０，４＋ｏｊりの懸濁液を４０℃で３０分間窒素雰囲気下に攪拌し、その後に一４０℃に冷却する。９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−β−メチルアンドロスタ−３゜５−ジエン−１７−オンを何回かに分けて添加してから一４０℃ニ維持しながら混合物をアセチレンで飽和する。ジメチルホルムアミド（２ｍｊりを添加した後に反応混合物を０℃で１．５時間攪拌する。ｐＨ値が１．０になるまで４Ｎ塩酸を０℃で加えた後にＴＬＣでそのエノールエーテルが３− ケト−４，５−デヒドロ基に完全に脱保護されたことを示すまで、その反応混合物を４５℃で撹拌する。大部分のテトラヒドロフランを減圧下に除去してから反応混合物を水／クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水及び水で洗浄し、乾燥し、乾固するまで減圧濃縮する。さらにその粗生成物（２，０ｇ）を、塩化メチレン／ヘキサン　１／１から精製して表８化合物の２つのエピマーの１＝１混合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　ｓ）　：　０．８８３　〔Ｃ”＋１．（１６−β−メチル）〕、０．９５８（Ｃ”Ｉｔｓ（１６−α−／　ｆル））、１．１０（β−ＣＨ５）　、１．１８　（α−Ｃ１１ｓ）、　１．３２９（Ｃ”ｌ＋、）、　１．５７　（０１１）、　２．４３（口１１）、　２．５９（Ｃ”ＩＩ）、２、６７（Ｃ ”Ｉｌ）、５．８７（Ｃ’ｌ＋）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３６１９（口１１）、　３４２０（口１１）、　３２５０（＝ＣＩｌ）　、　２１０２（Ｃ＝Ｃ）、１６５０　（ＣＯ）、１６１９（Ｃ＝Ｃ）。

質量スペクトル　ｍ／ｅ：３４２゜例６０１７−α−エチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシー１６−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−β− メチルアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（１１６ｇ＞、リチウムアセチライド・エチレンジアミン複合体（９０％）（１，７７ｇ）、エチレンジアミン（５，３＋ｏｊり及び乾燥テトラヒドロフラン（７ｍｊりの混合物を室温で４時間撹拌すること以外は例１９の方法を繰返す。粗生成物（１，１３ｇ）のＮＭＲは、その反応が完了していないことを示すが、表題化合物の生成は確認し得たから表題化合物の１６−α−エピマーの生成を排除し得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４！ｓ）　：　０．８８３（Ｃ”１１．）、１．１０（Ｃ１１，）　、１．３２９（Ｃ”Ｉｌ、）、１．５７　（ＯＨ）、２．４３（ＯＲ）、２．５９（ｃｚＩｎ）、５．８７（Ｃ’Ｈ）　。

劃−」」− １７−β−シアノ−９−α、１７−α−ジヒドロキシー３−メトキシ−１６−β −メチルアンドロスクー３，５−ジエン９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１６−β−メチルアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（９，０ｇ）及びシアン化カリウム（９ｇ）をメタノール（７２ｓｊ）中に含む懸濁液に、酢酸（３，１ｍｊりを攪拌しなから０℃で滴下する。６日間攪拌した（３５０＋ｊり中で５分間攪拌し、濾過し、中性になるまで水洗し、真空乾燥して表題化合’＃８．４ｇを得た。

■−工又１７−β−シアノ−９−α、１７−α−ジヒドロキシー１６−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン例６１の反応生成物を３Ｎ塩酸（３３０ｍｌ１）中で２．５時間攪拌する０反応混合物を酢酸エチルで抽出した後に有機層を５回水洗し、１００１１１になるまで減圧濃縮する。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄し乾燥して表題化合物を得た（６．８４ｇ）。

ＮＭＲは例１０に従って得られた生成物のスペクトルと一致した。

五−１主１７−β−シアノ−３，３−エチレンジチオ−９−α、１７−α−ジヒドロキシー１６−β−メチルアンドロスト−４−エン１７−β−シアノ−９−α、１７− α−ジヒドロキシー１６−β−メチルアンドロスト−４−エン−１７−オン（１，６０ｇ）を酢酸（１６ｓｊり中に含む懸濁液に、エタンジチオール（０，８ｍｊｌ）及びボロントリフルオライドのエーテレート（１，６−ｌ）を攪拌しながら加えるとやがて出発物質が溶解する。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌し、生成物が沈澱するまで、減圧濃縮する。水（４８ｓｊりを加えた後に反応混合物を１０分間撹拌し、濾過する。生成物を水洗し乾燥して、酢酸１滴を含むジエチルエーテルから結晶化させると表題化合物を得た（収！１．６１ｇ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　＋　３５８０（Ｏｌｌ）、３３６５　（Ｏｌｌ）、２２２５　（ＣＮ）、１６４５　（Ｃ＝　Ｃ）。

例６４１７−α−（１′−ブトキシエトキシ）−１７−β−シアノ−３，３−エチレンジチオ−９−α−ヒドロキシ−１６−β−メチルアンドロスト−４−エン１７−β−シアノ−３，３−エチレンジチオ−９−α、１７−α−ジヒドロキシー１６−β−メチルアンドロスト−４−エン（１００■）をブチルビニルエーテル（２ｒｎｌ）及びトルエン（３ｍｌりの混合物中に含む懸濁液を撹拌しながら、これに対し０．５％（ｗ／ｖ）ｐ−）ルエンサルホン酸モノ水和物のジエチルエーテル溶液（０，１ｍ１）を加えると出発物質が溶解する。室温で３０分間撹拌した後にＴＬＣにより反応が完了していることが分る。１滴のピリジンを添加してから反応混合物を乾固するまで減圧濃縮する。残渣をヘキサンから結晶化させると２種のジアステレオマーの混合物として表題化合物（３９■）が得られた。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３５２５（Ｏｌｌ）、２２３５　（ＣＮ）、１６４５（Ｃ＝Ｃ）。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）：０．９１６．０．９２３（ブチル−ｃ１１３．　２Ｘ　ｔｒ、３１１）、０．９６６．０．９７７（Ｃ”Ｉｔ−、２ｘｓ）、１．１７６（Ｃ”Ｉ＋、）、１．２９．１．３０（ＯＣＣｌｌ、、２ｘｄ、　３１１）、１．３ＨＣ”１１．）　、５．００．５．０４　（ＯＣＨｏ、　２　Ｘｑ、　ＩＩＩ）、５．７９（Ｃ’ｌ＋）　、３．１−３．７＜ｆｆ−チＬ／７ジチオーＨ，ｔａ、　４１１）。

例６５１７−α−エチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシー３−メトキシアンドロスター３，５−ジエンエチレンジアミン（１５＋ａ１）中にリチウムアセチライド・エチレンジアミン複合体（９０％）（５，１１ｇ）を含む溶液を５℃で攪拌しながら、これに対し９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（３，１６ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍ１）中に含む溶液を加える０反応混合物を室温で２．５時間攪拌するとＴＬＣで反応が完了したことが確認された。この反応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を中性になるまで水洗し、乾燥し、減圧濃縮すると表題化合物（４、Ｏｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

■一旦旦１７−α−エチニル−９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−β−メチルサルホニルオキシーアンドロスター３，５−ジエン前例で合成した１７−α−エチニル−９−α−１７−β−ジヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５− ジエン（４，０ｇ）、無水臭化リチウム（０，８７ｇ）及び無水テトラヒドロフラン（３５ｍＡ）の混合物を一６０℃に冷却する。１５％ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（７ｍ／）溶液の添加後に反応混合物を一６０℃で４５分間攪拌する。

さらにメチルスルホニルクロライド（０，７７ｓｊ）を加え、−６０℃で４５分間攪拌する０反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで２度抽出する。有機層を合併して乾燥し、ピリジン（１＋＊ｊりを添加した後に０℃ で減圧濃縮する。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過して表題化合物を得、これをさらに精製することなしに次工程で使用した。

［１７−β−エチニル−９−α、１７−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン −３−オン前例で合成した１７−α−エチニル−９−α−ヒドロキシ−１７−β−メチルスルホニルオキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン（２，０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５１０に溶解する。

水（２，５ｍ７り及び硝酸銀（１５０■）の添加後に反応混合物を室温で２時間攪拌する。この反応混合物を、シアン化ナトリウム（１ｇ）を含む塩化アンモニウム水溶液（１００＋ｎ１）に注ぎ、ついで塩化メチレンで２度抽出する。有機層を合併し中性になるまで水洗し、減圧濃縮する。残渣をメタノール（５（ｌＩｌｌ）に溶解した後、水（５４り及び４Ｎ塩酸（２ｍＡりを加える。室温で１５分間撹拌した後に反応混合物を減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶かし、水洗し、乾燥してから減圧濃縮して粗表題化合物（１，０７ｇ）を得た。

ＮＭＲは例１７で得られる生成物のスペクトルと一致した。

′班−立工１７−エチニル−９−α−ヒドロキシアンドロスタ−４，１６＝ジエン−３−オンピリジン（２，５露ｌ）中に１７−α−エチニル−９−α、１７−β−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン（０，２５ｇ）を含む溶液を攪拌しながら、オキシ塩化リン（１，２５ｓｊりを加える。１０分間還流させた後に反応混合物を氷水に注ぎ、ついで塩化メチレンで抽出する。有機層を炭酸カリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥し、乾固するまで減圧濃縮する。粗生成物（０，１０ｇ）をクロマトグラフィ　（シリカゲル、トルエン／アセトン　９／１）により精製して表題化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ）：　０．９１６（Ｃ”）ｈ）、１．３５０（ＣＩ９Ｈ３）、２．３６（Ｃ２ＩＨ）、５．８８（Ｃ４Ｈ）　、６．１３ＣＣＩ６）１）。

劃　６９２１−アセトキシ−１７−α−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン− ３，２０−ジオン７０％硫酸（１，２ｍｊ→に２１−アセトキシ−９−α５１７−α−ジヒドロキシブレグンー４−エン−３，２０−ジオン（４０■）を加える。室温で４５分間攪拌した後に、その反応混合物を氷水に注ぎ、ついで塩化メチレンで抽出する。

有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液、ついで再度水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して固体生成物２５■を得る。この粗生成物のＮＭＲ分析により表題化合物が主生成物であることが判明した。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｉｔ　ｓ）　：　０．６５５（Ｃ”Ｈｓ）、ｔ、３３７　（ｃ＋　９１．２．１７（ＣＯＣＨ３）　、４．８５．５．０９（２ｘｄ、　Ｃ” Ｈｚ）　、５．５６（Ｃ”Ｈ）、５．７６（Ｃ’Ｈ）。

国際調香謡失１Ｍ＋Ｉｒ＋ｍ１８Ｍ１＾５ｅｋａ＋１ｅｌｌｌｉｔ　ＰＣＴ／ＮＬ　８７１０００２６ＳＡ　１９１３７

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド〔ただしＲ２はエチニル（ただしＲ４が水素である時Ｒ５はアセチルオキシではない）、ハロエチニル、任意に保護されたヒドロキシ、シアノ、１′−（１−６Ｃ）アルコキシ−エテニル、１′（１−６Ｃ）アルキルチオ−エテニル、１′−アリールオキシ−エテニル、１′−アリールチオ−エテニル、１′，１−トリメチレン−ジチオ−エチル、Ｒ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであり、又はＲ３とＲ４とは共にメチレンを形成し、又はＲ２とＲ３とは共に二重結合を形成し、Ｒ５はシアノ、−ＣＯＣＨＲ１Ｒ１′、カルバモイル、ヒドロキシ、エチニル、ハロエチニル、サルホネート、サルファイト、トリアルキルシリルオキシ、ホルミルオキシ、任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリックアシルオキシ、−Ｃ（＝ＮＲｓ０）−ＣＨ３、−Ｃ（ＮＨｓ２）＝ＣＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｓ０）−ＣＨ２Ｘ、Ｘはハロゲン、Ｒｓ０は水素、−（ＣＯ）−Ｒｓ１、トリアルキルシリル、Ｒｓ１は水素、（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、Ｏ−２塩素原子で置換されたフェニル、メチル又はニトロ基、Ｒｓ２は−（ＣＯ）−Ｒｓ１、トリアルキルシリル又はＲ２とＲ５とは共にカルボニルを形成し（ただしＲ４はＨでない）、Ｒ１はハロゲン、任意に置換されたべンゾイルオキシであるか又はＲ１は（Ｒ４が水素でない時に）ヒドロキシ、任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリックアシルオキシ、水素であり、Ｒ１′は水素又はハロゲンであってハロゲンは塩素、シュウ素又はヨウ素である〕。
（２）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＲ２〜Ｒ５は請求の範囲（１）で定義された通りであり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは単数又は複数の二重結合を含み得るものであり、これらの二重結合はＣ１及びＣ２、Ｃ３及びＣ４、Ｃ４及びＣ５、Ｃ５及びＣ６、Ｃ６及びＣ７、及び（又は）Ｃ１１及びＣ１２の間に存在し、更に好ましくはＣ４及びＣ５の間に存在し、２個又はそれ以上の二重結合が存在する時には下記システム即ちＣ３−Ｃ４及びＣ５−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５及びＣ６−Ｃ７；（Ｃ１９不存在）、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ３ −Ｃ４及びＣ５−Ｃ１０が好ましく、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは９−α−ヒドロキシル基のほかに更に任意に単数又は複数のヒドロキシル、アミノ、酸素原子、ハロゲン原子又はアルキル、アルキレン、アルコキシ又はアルコキシアルコキシ基によって置換され、任意に単数又は複数のエポキシ、メチレン、アルキレンジオキシ、アルキレンジチオ又はアルキレンオキシチオ基でジ置換され、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが９−α−ヒドロキシル基のほかに更にヒドロキシル基で置換される時には好適基は３−、７−、１１−、１２−又は１４−ヒドロキシル基であり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアミノ基で置換される時には好適アミノ基は好ましくは炭素数１〜４の３−アルキルアミノ基又は３−ジアルキルアミノ基（そのアルキル基は同じか又は異なり、各アルキル基は炭素数１〜４のものが好ましい）或いは窒素原子がアルキル基と共にヘテロ環を形成しているアミノ基であって好ましくはその環原子数が３〜８であり、該環は酸素原子を任意に有していても良く、特に好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ及びモルホリノ置換基であり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがオキソ基で置換される時には該基は好ましくはＣ３、Ｃ１１又はＣ１２に存在し、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがハロゲン原子で置換される時には好適置換基は６−又は１１−フッ素、−塩素又は−シュウ素であって好ましくは６−シュウ素又は−塩素原子であり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルキル基で置換される時には好適アルキル基は１−、２−、６−又は７−メチル基、好ましくは６−メチルであり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルコキシ基で置換される時に好適アルコキシ基は炭素原子数１〜４の３−、１１−又は１２−アルコキシ基、好ましくは３−又は１１− メトキシ或いはエトキシ基であり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルコキシアルコキシ基によって置換される時には好適置換基は３−又は１１−メトキシメトキシ、メトキシエトキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ基であり、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがジ置換される時には好適置換基はＣ１及びＣ２におけるエポキシ基又はＣ１及びＣ２に付着するメチレン基又は３，３−アルキレンジオキシ、３，３−アルキレンジチオ又は３，３−アルキレンオキシチオ基であってそのアルキレン基の炭素原子数は好ましくは２又は３である〕。
（３）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド〔ただしＲ３は水素であり、Ｒ４はヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルであり、又はＲ３とＲ４とは共にメチレンを形成する〕。
（４）次式Ｉａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａで示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド〔ただしＲ２は任意に保護されたヒドロキシ、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであり、又はＲ３とＲ４とは共にメチレンを形成し、Ｒ２とＲ３とは共に二重結合を形成する〕。
（５）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド〔ただしＹは水素、塩素、シュウ素又はヨウ素であり、Ｒ２はα位又はβ位に配置されて任意に保護されたヒドロキシを表し（Ｒ４とＹとが共に水素である時にはβ−アセチルオキシを除く）、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであり、Ｒ３とＲ４とは共にメチレンを形成し、Ｒ２とＲ３とは共に二重結合を形成する〕。
（６）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド〔ただしＲ２はヒドロキシ、Ｒ６はアセチル、１′−（１−６Ｃ）アルコキシ−エテニル、１′−（１− ６Ｃ）アルキルチオ−エテニル、１′−アリールオキシ−エテニル、１′−アリールチオ−エテニル、１′，１′−トリメチレンジチオ−エチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヒドロキシ、α−メチル、又はβ−メチルであり、Ｒ３とＲ４とは共にメチレンを形成し、Ｒ２とＲ３とは共に二重結合を形成する〕。
（７）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド〔ただしＲ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求の範囲１における定義に従う〕。
（８）１７−β−シアノ−９−α，１７−α−ジヒドロキシ−１６−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしＲは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β− メチル又はメチレンである）。
（９）１７−α−シアノ−９−α，１７−β−ジヒドロキシ−１６−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしＲは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β− メチル又はメチレンである）。
（１０）１７−α−エチニル−９−α，１７−β−ジヒドロキシ−１６−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしＲは水素、ヒドロキシ、α−メチル、 β−メチル又はメチレンである）。
（１１）１７−α−ハロエチニル−９−α−１７−β−ジヒドロキシ−１６−Ｒ −アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしハロは塩素又はシュウ素であり、Ｒは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである）。
（１２）９−α−ヒドロキシ−１６−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３，１７− ジ−オン（ただしＲはヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである）。
（１３）１７−α−アセチル−９−α−１７−β−ジヒドロキシ−１６−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしＲは水素、ヒドロキシ、α−メチル、 β−メチル又はメチレンである）。
（１４）１７−α−（１′−エトキシエテニル）−３−メトキシ−１６−Ｒ−アンドロスト−３，５−ジエン−９−α，１７−β−ジオール（ただしＲは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである）。
（１５）請求の範囲１〜１４のいずれかに記載された各化合物。
（１６）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド〔ただしＲ２はエチニル、ハロエチニル、任意に保護されたヒドロキシ、シアノ、１′−（１−６Ｃ）アルコキシ−エテニル、１′−（１−６Ｃ）アルキルチオ−エテニル、１′−アリールオキシ−エテニル、１′−アリールチオエテニル、１′，１′−トリメチレン−ジチオ−エチルであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求の範囲１記載の定義に従うがただしＲ５が−ＣＯＣＨＲ１Ｒ１′である時にはＲ１は水素、ヒドロキシ、任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリックアシルオキシ、ハロゲン、任意に置換されたべンゾイルオキシであり、Ｒ１′は水素又はハロゲンである〕を公知方法の使用によって製造する方法において、９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出発原料化合物として使用することを特徴とする方法。
（１７）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求の範囲１６記載の定義に従い、環系は請求の範囲２における通りである）を公知方法の使用によって製造する方法において、９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出発原料化合物として使用することを特徴とする方法。
（１８）請求の範囲３記載の９−α−ヒドロキシステロイドを公知方法の使用によって製造する方法において、９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出発原料化合物として使用することを特徴とする方法。
（１９）下記の諸工程（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有するＣ３−保護−９−α−ヒドロキシステロイドとＣ１６− 活性化剤とをアルカリ金属アルコキサイドの存在下で反応させ、（ｂ）上記工程（ａ）の生成物とホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド生成剤とを反応させて次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する対応する９−α−ヒドロキシステロイドを生成させ、（ｃ）上記工程（ｂ）の生成物と還元剤とを反応させて次式▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する対応する９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＲ３は水素、Ｒ４はα−メチル又はβ−メチルである）を得る各工程の単数又は複数の工程を含む請求の範囲１８記載の方法。
（２０）下記の諸工程（ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有するＣ３−保護−９−α−ヒドロキシステロイドとＣ１６− 活性化剤とをアルカリ金属アルコキサイドの存在下で反応させ、（ｂ）上記工程（ａ）の生成物とメチル化剤とを反応させ、（ｃ）上記工程（ｂ）の生成物と強塩基とをアルコ−ル含有溶剤中で反応させて次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環（ただしＲ３は水素、Ｒ４はβ−メチルである）を有する対応する９−α−ヒドロキシステロイドを得る各工程を含む請求の範囲１８記載の方法。
（２１）請求の範囲４記載の９−α−ヒドロキシステロイドを公知方法の使用によって製造する方法において、９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出発原料化合物として使用することを特徴とする方法。
（２２）下記の諸工程（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有するＣ３−保護−９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＲ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルである）とシアン化カリ、アセトンシアノヒドリン又は他のシアノヒドリン形成剤とを任意に反応させ、そして（ｂ）得られた１７−シアノ，１７ヒドロキシステロイドとメタンサルホニルクロライドとを反応させて対応する１７−シアノ，１７−メタンサルホニルオキシステロイドを生成させ、（ｃ）上記工程（ａ）の生成物又は工程（ｂ）の生成物を脱水剤で処理して対応する１７−シアノ−１６，１７−デヒドロステロイドを得る各工程の単数又は複数の工程を含む請求の範囲２１記載の方法。
（２３）下記の諸工程（ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有するＣ３−任意保護−９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＲ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルである）とシアン化カリ、アセトンシアノヒドリン又は他のシアノヒドリン形成剤とを反応させ、そして（ｂ）得られた１７−シアノ，１７ヒドロキシステロイドと１７−ヒドロキシル −保護剤とを反応させて対応する１７−ヒドロキシル基−保護−１７−シアノステロイドを得る各工程の単数又は複数の工程を含む請求の範囲２１記載の方法。
（２４）請求の範囲５記載の９−α−ヒドロキシステロイドを、Ｒ２も又β−アセチルオキシであることを条件とする場合に、公知方法の使用によって製造する方法において、９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出発原料化合物として使用することを特徴とする方法。
（２５）下記の諸工程（ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有するＣ３−保護−９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＲ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルであり、又はＲ３とＲ４とは共にメチレンを形成する）とエチニル化剤又はハロエチニル化剤とを反応させて対応する下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有するステロイド（ただしＹは水素、塩素又はシュウ素原子であり、Ｒ３とＲ４とは前定義の通りである）を生成させ、（ｂ）Ｙが水素である場合には１７−ヒドロキシル基をエステル化し、（ｃ）得られた化合物をハロゲン化剤で処理し、又は（ｄ）上記工程（ｂ）で得られた化合物をエピメル化剤で処理し、（ｅ）上記工程（ｄ）で得られた化合物をエステル化して下式▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する対応する９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＲ２はエステル化されたヒドロキシル基であり、Ｒ３とＲ４とは前定義の通りである）を生成させ、（ｆ）上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水剤で処理して対応する１６，１７−デヒドロステロイドを得る各工程の単数又は複数の工程を含む請求の範囲２４記載の方法。
（２６）請求の範囲６記載の９−α−ヒドロキシステロイドを公知方法の使用によって製造する方法において、９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出発原料化合物として使用することを特徴とする方法。
（２７）下記の諸工程（ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有するＣ３−任意保護−９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＲ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルであり、又はＲ３とＲ４とは共にメチレンを形成する）と“マスクされたアセチル試薬”とを反応させ、（ｂ）得られた生成物を加水分解剤で処理し、（ｃ）得られた生成物を脱水して対応する１６，１７−デヒドロステロイドを得る各工程の単数又は複数の工程を含む請求の範囲２６記載の方法。
（２８）マスクされたアセチル試薬としてアルキルビニルエーテル、アルキルビニルチオエーテル、アリールビニルエーテル又はアリールビニルチオエーテルを使用する請求の範囲２７記載の方法。
（２９）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシプレグナン〔ただしＲ１は水素、ハロゲン、任意に置換されたべンゾエート、ヒドロキシ、任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリックアシルオキシ、Ｒ１′は水素又はハロゲン、Ｒ２は任意に保護されたヒドロキシであり、Ｚは酸素又は＝ＮＲｓ０（ただしＲｓ０は請求の範囲１での定義の通り）、Ｒ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α− メチル、β−メチルであり、又はＲ３とＲ４とは共にメチレンを形成し、Ｒ２とＲ３とは共に二重結合を形成する〕を公知方法の使用によって製造する方法において、９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出発原料化合物として使用することを特徴とする方法。
（３０）出発原料化合物として前定義の通りのステロイドを使用し請求の範囲１８〜２８のいずれか１項記載の方法によって製品が製造される請求の範囲２９記載の方法。
（３１）下記の諸工程（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＲ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルである）をＣ３−保護剤で処理し、次に（ｂ）１７−α−ヒドロキシル基を“保護されたヒドロキシル基”へ転化し、（ｃ）得られた化合物をメチル化剤で処理して対応する１７−β−１′−イミノエチルステロイドを生成させ、（ｄ）このイミノ化合物をアシル化剤又はシリル化剤で処理して対応するＮ−イミノアシル又はＮ−イミノシリル化合物を生成させ、（ｅ）上記工程（ｃ）又は（ｄ）から得られた化合物とＣ２１−ハロゲン化剤とを反応させてからＣ３、Ｃ１７、及び（又は）Ｃ２０上の保護基を除去し、（ｆ）任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリックアシルオキシ基又は任意に置換されたべンゾイルオキシ基をＣ２１上に導入し、（ｇ）上記工程（ｆ）の生成物を加水分解して対応する２１−ヒドロキシプレグナンを生成させ、（ｈ）上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理して対応する１６，１７ −デヒドロステロイドを得る各工程の単数又は複数の工程を含む請求の範囲３０記載の方法。
（３２）下記の諸工程（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＲ２はエステル化されたヒドロキシ、Ｒ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ −メチルであり、又はＲ３とＲ４とは共にメチレンを形成する）をハロゲン化剤の存在下で水和化剤で処理して対応する２１，２１−ジハロ−２０−ケトプレグナン（ただしハロゲンは塩素、シュウ素でよく、好ましくはヨウ素である）を生成させ、（ｂ）任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリックアシルオキシ基又は任意に置換されたべンゾイルオキシ基をＣ２１上に導入し、（ｃ）Ｃ２１上のエステル基を加水分解し、（ｄ）上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理して対応する１６，１７−デヒドロステロイドを得る各工程の単数又は複数の工程を含む請求の範囲３０記載の方法。
（３３）下記の諸工程（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＲ２はヒドロキシ、Ｒ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルであり、又はＲ３とＲ４とは共にメチレンを形成する）を水和化剤で処理して対応する１７−β−アセチルステロイドを生成させ、（ｂ）この生成物を脱水処理して対応する１６，１７−デヒドロステロイドを得る各工程の単数又は複数の工程を含む請求の範囲３０記載の方法。
（３４）下記の諸工程（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド（ただしＹは水素、塩素又はシュウ素原子、Ｒ２は任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリックアシルオキシ基、Ｒ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ− メチルであり、又はＲ３とＲ４とは共にメチレンを形成する）を“Ｃ１７−置換基のエビメル化剤”で処理し、Ｙが水素である場合にはエチニル基を１７−β− アセチル基へ水和化し、Ｙがハロゲンである場合にはハロエチニル基を１７−β −ハロアセチル基へ水和化し、（ｂ）任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリックアシルオキシ基又は任意に置換されたべンゾイルオキシ基によってＣ２１−ハロゲンを置換し、（ｃ）Ｃ３及び（又は）Ｃ１７上の存在可能の保護基を除去し、（ｄ）Ｃ２１上のエステル基を加水分解し、（ｅ）上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理して対応する１６，１７−デヒドロステロイドを得る各工程の単数又は複数の工程を含む請求の範囲３０記載の方法。
（３５）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシプレグナン〔ただしＡはヒドロキシ、シュウ素又はヨウ素、任意に置換されたべンゾイルオキシ基又は任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリックアシルオキシ基、Ｒ２は任意に保護されたヒドロキシ、Ｒ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであり、又はＲ３とＲ４とは共にメチレンを形成し又はＲ２とＲ３とは共に二重結合を形成する〕を製造する方法において、下記の諸工程（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシプレグナン（ただしＲ２、Ｒ３及びＲ４は前定義の通りである）をＣ２１−シュウ素化剤又は−ヨウ素化剤で処理し、（ｂ）任意にハロゲン化された（１−６Ｃ）カルボキシリックアシルオキシ基又は任意に置換されたべンゾイルオキシ基によってヨウ素原子を置換し、（ｃ）Ｃ２１上のエステル基を加水分解し、（ｄ）上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理して対応する１６，１７−デヒドロステロイドを得る各工程の単数又は複数の工程を含むことを特徴とする前記の方法。