FI87791C - Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- FI87791C FI87791C FI881878A FI881878A FI87791C FI 87791 C FI87791 C FI 87791C FI 881878 A FI881878 A FI 881878A FI 881878 A FI881878 A FI 881878A FI 87791 C FI87791 C FI 87791C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- androst
- som
- reacted
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- LYFPAZBMEUSVNA-FZFXZXLVSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2CC(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LYFPAZBMEUSVNA-FZFXZXLVSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- LYFPAZBMEUSVNA-UHFFFAOYSA-N (10R)-3c-Hydroxy-10r.13c-dimethyl-(8cH.9tH.14tH)-Delta5-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCCC1(C)CC2 LYFPAZBMEUSVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- LYFPAZBMEUSVNA-DYKIIFRCSA-N (3s,8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LYFPAZBMEUSVNA-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 t-butyldimethylsilyloxy Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 4
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000647 testicular hormone Substances 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006424 1-bromocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(Br)* 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 2
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- NUFBGJAEANEZKW-UHFFFAOYSA-N cyclopropyloxycyclopropane Chemical group C1CC1OC1CC1 NUFBGJAEANEZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- NSXWVWBHCINPIG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylthionophosphine sulfide Chemical class COC1=CC=C(P(=S)=S)C=C1 NSXWVWBHCINPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEXRQAWPMEVOY-UHFFFAOYSA-N 5-pent-3-enoxypent-2-ene Chemical compound CC=CCCOCCC=CC YUEXRQAWPMEVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical compound C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMZHLVLASSMIX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)S[PH2]=S Chemical class COC1=CC=C(C=C1)S[PH2]=S BHMZHLVLASSMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- CKJMHSMEPSUICM-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl nitroxide Chemical class CC(C)(C)N([O])C(C)(C)C CKJMHSMEPSUICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0029—Ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 87791
Menetelmä 17fl-(syklopropyylioksi)androst-5-en-3S-olin ja sitä lähellä olevien yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia C17_20-lyaasi-inhibiittoreina 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 17S-(syklopropyyli- oksi)androst-5-en-36-olin ja sitä lähellä olevien yhdisteiden valmistamiseksi. Täsmällisemmin sanoen tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleiskaava on 10
X
Y
15 I'''
Qj
Q
20 jossa R on vety tai metyyli; X on O tai S; Y on vety tai C1.4-alkyyli; ja Q on 25 I tai f ZOQ/ (I) (II) 30 joissa Z on vety tai alkanoyyli, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, tai syklopentaani- ja bentseenialkanoyyli, joiden al-kanoyyliosassa on korkeintaan 4 hiiliatomia.
Esimerkkejä alkanoyyliryhraistä ovat asetyyli, pro-pionyyli, butanoyyli ja dekanoyyli; esimerkkejä syklopen-35 taani- ja bentseenialkanoyyliryhmistä ovat syklopentaani- 2 37791 propionyyli ja bentseenipropionyyli. Ensisijaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Q on kaavan I mukainen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että vinyylieetteri, jonka kaava on 5 CR-CH, 0
1 "Y
10 I I
Ctr
AO
15 jossa R ja Y ovat edellä määriteltyjä ja A on suojaryhmä, saatetaan reagoimaan Simmons-Smith -reagenssin kanssa, minkä jälkeen poistetaan suojaryhmä 3-aseman kohdalta ja minkä jälkeen mahdollisesti edelleen: a) 3-hydroksiyhdiste hapetetaan vastaavaksi 3-keto-20 ^-yhdisteeksi aluminiumisopropoksidin avulla; tai b) esteröidään 3-hydroksiryhmä sopivalla happoklo-ridilla, jolloin saadaan vastaavaa esteriä.
Tämän keksinnön eetterien saamiseksi sopivan and-rost-5-eeni-36,176-diolin 17-vinyylieetterin annetaan rea-25 goida Simmons-Smith -reagenssin kanssa vinyylieetteriryh-män muuttamiseksi syklopropyylieetteriryhmäksi. Edellä mainittu Simmons-Smith -reagenssi on tavallinen reagenssi, jota saadaan metyleenijodidista ja sinkki-kupari-parista tai modifioiduista reagensseista, kuten sellaisesta, jota 30 saadaan dietyylisinkistä ja metyleenijodidista. Reaktio suoritetaan mukavasti käyttämällä yhdistettä, jossa 3-hydroksiryhmä on suojattu helposti poistettavalla ryhmällä. Esimerkkejä sellaisista suojaryhmistä ovat t-butyylidime-tyylisilyylieetteri ja tetrahydropyranyylieetteri; silyy-35 lieetteri poistetaan, haluttaessa, käsittelemällä tetrabu- 3 87791 tyylianunoniumfluoridin kanssa ja tetrahydropyranyylieette-ri poistetaan käsittelemällä kloorivetyhapon kanssa. Kyseistä menetelmää voidaan valaista erityisesti seuraavan reaktion avulla: 5 CH-CH. \ /
CH, i Y
H3C-C-CH3 I o H3C-Si-CH3 I 1) CH2I2, Zn(Cu)
J-' 2) (C4H9)4N+F- * I
oAXj Cij
Itse asiassa, koska myöskin steroidilähtöaineessa on kaksoissidos 5-asemassa, Simmons-Smith -reaktio voi 15 tapahtua myöskin tuossa asemassa, 17-vinyylieetterikak- soissidoksen kohdalla tapahtuvan reaktion lisäksi tai sen asemesta. Kuitenkin saatu päätuote on 17-syklopropyylieet-teri ja mitkä tahansa 5,6-syklopropaanisteroidit, joita on muodostunut reaktiossa 5-kaksoissidoksen kohdalla, poiste-20 taan puhdistuksen aikana.
Tuote, syklopropyylieetteri tai vastaava tioeetteri voidaan muuttaa vastaavaksi 3-ke to-^-yhdisteeksi Oppenau-er-hapetuksen avulla käyttämällä aluminiumisopropoksidia. Esimerkiksi hapetettaessa 178-(syklopropyylioksi)androst-25 5-en-3B-olia aluminiumisopropoksidin kanssa saadaan 178-(syklopropyylioksi)androst-4-en-3-onia. Lisäksi vastaavia 3-esteröityjä oksiyhdisteitä voidaan saada antamalla 3-hydroksi-&5-yhdisteen reagoida sopivan asylointiaineen, kuten etikkahappoanhydridin kanssa.
30 Edellä käytettyjen vinyylieetterilähtöaineiden saa miseksi androst-5-eeni-38,178-diolin, jossa 3-hydroksiryh-mä on suojattu t-butyylidimetyylisllyylieetterinä, annetaan reagoida etyylivinyylieetterin kanssa merkuriasetaa-tin läsnäollessa, jolloin saadaan haluttua lähtöainetta. 35 Mainittuja silyylieetterilähtöaineita voidaan saada sily- 4 87791 loimella selektiivisesti androst-5-eeni-3B,17B-dioli tai vastaava 17a-metyyliyhdiste. Vaihtoehtoisesti dehydroepi-androsteroni voidaan silyloida, jolloin saadaan vastaavaa 3-silyylieetteriä, ja 17-ketoni voidaan sitten pelkistää 5 vastaavaksi alkoholiksi tai muuttaa 17a-metyyli-17B-hyd-roksiyhdisteeksi.
Tämän keksinnön tioeettereitä voidaan valmistaa lähtemällä dehydroepiandrosteronin 3-bentsyylieetteristä. Tämän 17-ketoyhdisteen annetaan reagoida Lawesson'in rea-10 genssin (4-metoksifenyylitionofosfiinisulfididimeeri) kanssa, jolloin saadaan vastaavaa 17-tioketonia, joka pelkistetään litiumaluminiumhydridillä, jolloin saadaan 17B-tiolia ja sen annetaan sitten edelleen reagoida syklopro-panonin kanssa metyleenikloridissa, jolloin saadaan vas-15 taavaa 17-[(1-hydroksisyklopropyyli)tio]-yhdistettä. Tämän annetaan sitten reagoida bromivedyn kanssa syklopropyyli-hydroksiryhmän muuttamiseksi bromidiksi ja saadaan vastaavaa 17-[(1-bromisyklopropyyli)tio]-yhdistettä ja lopuksi bromidi poistetaan ja korvataan vedyllä käsittelemällä 20 natriummetyylitiolaatin kanssa dimetyyliformamidissa ja bentsyyliryhmä poistetaan standardimenetelmin, jolloin näin saadaan haluttua tuotetta.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia ste-roidi-C17_20-lyaasin inhibiittoreina ja täten ne ehkäisevät 25 testosteronin muodostumista. Niin muodoin ne ovat käyttökelpoisia erilaisten kiveshormonista riippuvien sairauksien hoitamiseksi. Täsmällisemmin sanoen nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa eturauhassyöpää, hyvänlaatuista eturauhasliikakasvua ja virilismiä ja liikakar-30 vaisuutta (naisissa).
On hyvin tunnettua, että seerumitestosteronipitoi suuden vähentäminen on hyödyllistä hoidettaessa monia etu-rauhassyöpätapauksia. Kliinisessä praktiikassa tämä on suoritettu kiveksen poiston avulla tai dietyylistilbestro-35 likäsittelyn avulla, mutta ensimmäinen käsittely on usein 5 87791 psykologisesti epämiellyttävä, kun taas toiseen käsittelyyn liittyy lukuisia sivuvaikutuksia. Täten vaihtoehtoinen käsittely testosteronin vähentämiseksi on toivottavaa ja tämä voidaan suorittaa antamalla tämän keksinnön mukai-5 sesti valmistettuja yhdisteitä. Sikäli kuin eturauhassyöpä on kiveshormonista riippuva, nämä yhdisteet salpaavat ki-veshormonilähteen ja toimivat täten sopivana hoitona tässä tilassa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei-10 den aktiivisuus steroidi-C17_20-lyaasi-inhibiittoreina todettiin käyttämällä ihmisen tai laboratorioeläimen kiveksestä saatuja mikrosomaalisia steroidi-C17_20-lyaaslent.syy-mipreparaatteja; tähän tarkoitukseen käytettyjä ihmisten kiveksiä saatiin terapeuttisten kivesten poistojen yhtey-15 dessä. Entsyymiä inkuboitiin NADPH:n ja koeyhdisteen kanssa konsentraation ollessa rajoissa 5 x 10*8 - 3 x 10*6 M ja entsyymin ehkäisymäärä määritettiin ehkäisyn riippuvuutena ajasta, mikä näytettiin toteen entsyymiaktiivisuuden heikkenemisenä koeyhdisteelle altistamisajan suhteen. Ehkäisyn 20 ajasta riippuvuus viittaa usein entsyymin palautumattomaan inaktivoitumiseen ja palautumattomuus osoitettiin spesifisesti entsyymiaktiivisuuden palautumattomuutena dialyysin avulla olosuhteissa, joissa synnynnäisen entsyymin aktiivisuus säilyi. Suoritettaessa koe edellä olevan menetelmän 25 mukaisesti käyttämällä ihmisen entsyymiä, tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden todettiin ehkäisevän entsyymiä ajasta riippuvalla tavalla ja palautumattomasti.
Hoidettaessa erilaisia kiveshormonista riippuvia edellä selostettuja sairauksia voidaan keksinnön mukaises-30 ti valmistettuja yhdisteitä antaa hoidettavalle potilaalle suun kautta toivotun tietyn vaikutuksen saavuttamiseksi. Annettava yhdisteen määrä vaihtelee laajoissa rajoissa ja voi olla mikä tahansa tehoava määrä. Hoidettavasta potilaasta ja hoidettavan tilan vakavuudesta riippuen annetta-35 van yhdisteen tehoava määrä vaihtelee välillä 0,625 - 62,5 6 87791 mg kehon painon kiloa kohden päivässä ja ensisijaisesti välillä 5-30 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Suun kautta annettavat yksikköannokset voivat sisältää esimerkiksi 25 - 500 mg keksinnön yhdistettä. Vaihtoehto!-5 sesti näitä yhdisteitä voidaan antaa parenteraalisesti tai istutteina.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää käytäntöön sovellettaessa aktiivinen aineosa sekoitetaan ensisijaisesti koostumuksen joukkoon, joka sisältää farmaseuttista kanta-10 jaa ja noin 5 - noin 90 paino-% syklopropyyliaminosteroi-dia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Termi "farmaseuttinen kantaja" viittaa tunnettuihin farmaseuttisiin täyteaineisiin, jotka ovat käyttökelpoisia formuloitaessa farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä annettaviksi 15 sisäisesti nisäkkäille ja jotka ovat pääasiallisesti tok-sittomia ja herkistymistä aiheuttamattomia käyttöolosuhteissa. Koostumuksia voidaan valmistaa tunnetuin tablettien tai kapselien valmistusmenetelmin ja ne voivat sisältää sopivia apuaineita, joiden tiedetään olevan käyttökel-20 poisia valmistettaessa tietyn tyyppistä halutun koostumuksen omaavaa yhdistelmää. Sopivia farmaseuttisia formuloin-ti-teknillisiä kantajia on löydettävissä standardihakemis-toista, kuten julkaisusta Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA. 25 Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 4 g 36-(t-butyylidimetyylisi-lyylioksi)-androst-5-en-176-olia 50 ml:ssa vinyylietyyli-eetteriä, lisättiin 0,25 g elohopea-asetaattia. Seosta se-30 koitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, lisättiin tri-etyyliamiinia ja kaadettiin sitten laimeaan kaliumkarbonaatin vesiliuokseen. Vesiseos uutettiin 3 kertaa 100 ml:n erillä dietyylieetteriä ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja 35 kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin 7 877S1 sitten tyhjössä ja jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-foimalla käyttämällä etyyliasetaatti/heksaani-seosta (1:4), jolloin saatiin 3B-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-17B-etenyylioksiandrost-5-eenia.
5 Esimerkki 2
Suspensioon, jossa oli 0,3 g sinkkipölyä 3 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin 50 mg kuparikloridia. Saatua seosta kiehutettiin 30 minuuttia ja sitten lisättiin 1,06 g dijodimetaania. Saatua liuosta kiehutettiin 30 minuuttia 10 ja lisättiin 0,3 g 3B-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-17B-etenyylioksiandrost-5-eenia. Saatua seosta kiehutettiin 16 tuntia ja laimennettiin sitten 10 miellä dietyylieetteriä ja suodatettiin. Erotettu kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla (3 kertaa, 50 ml) ja yhdistetty suodos ja pesu-15 nesteet pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi kiinteää ainetta, joka oli raakaa 3B-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-17B-( syklopropyylioksi)androst-5-eenia, jossa oli jonkin 20 verran 17B-(syklopropyylioksi)-sykloprop[5,6]androstaani-tuotetta.
Edellä saatua raakaa tuotetta sekoitettiin 15 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja lisättiin 0,6 mmoolia tetra-butyyliammoniumfluoridia. Tätä reaktioseosta sekoitettiin 25 24 tuntia ja kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridin ve siliuokseen. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 kertaa, 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sitten va-kuumissa, jolloin jäljelle jäi raakaa kiinteätä ainetta, 30 joka puhdistettiin käänteisfaasi-suurpainenestekromatogra-fiaa käyttäen, jolloin saatiin 17B-(syklopropyylioksi)and-rost-5-en-3B-olia. MS (m/z): 371 (M+41)*, 359 (m+29)*, 331 (M+H)+, 313 (MH+H20)\ 273 (MH-58)* ja 255 (MH-58-H20)\ Yhdisteen rakennekaava on seuraava: 35 8 37791 γ o 5 10 Esimerkki 3
Jos toistetaan esimerkin 1 menetelmä käyttämällä 2-propenyylietyylieetteriä vinyylietyylieetterin asemesta ja saadun tuotteen annetaan reagoida dijodimetaanin ja sinkki-kupari-parin kanssa esimerkissä 2 selostetulla ta-15 valla, on saatu tuote 176-(1-metyylisyklopropyylioksi)and-rost-5-en-36-olia.
36-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-17a-metyyliand-rost-5-en-176-olin, jota on saatu antamalla 17a-metyyli-androst-5-en-36.176-diolin reagoida t-butyylidimetyylisi-20 lyylikloridin kanssa dimetyyliformamidissa imidatsolin läsnäollessa, annetaan reagoida vinyylietyylieetterin kanssa esimerkissä 1 selostetun menetelmän mukaisesti ja saadun tuotteen annetaan reagoida dijodimetaanin ja sink-ki-kupari-parin kanssa esimerkissä 2 selostetulla tavalla. 25 Tällä tavalla saatu tuote on 17a-metyyli-176-(syklopropyy-lioksi)androst-5-en-36-olia.
Esimerkki 4 176-(syklopropyyIloksi)androst-5-en-36-olia käsitellään etikkahappoanhydridin ja pyridiinin kanssa. Seos 30 kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattikerros erotetaan ja kuivataan ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin jäljelle jää jäännöksenä 36-asetyyliok-si-176-(syklopropyyIloksi)androst-5-eenia.
36-(syklopentaanipropionyylioksi )-176-( syklopropyy-35 lioksi)androst-5-eenia ja 36-(bentseenipropionyylioksi)- 9 87791 176-(syklopropyylioksi)androst-5-eenia saadaan samalla tavalla käyttämällä sopivia happoklorideja.
Esimerkki 5 36-bentsyylioksiandrost-5-eeni-176-tiolia saadaan 5 lähtemällä dehydroepiandrosteronista. Dehydroepiandroste-ronin annetaan reagoida yhden ekvivalentin kanssa natrium-hydridiä ja bentsyylikloridia standardimenetelmin, joilla valmistetaan bentsyylieettereitä, jolloin saadaan 3-bent-syylioksiandrost-5-en-17-onia. Tämän bentsyylioksiyhdis-10 teen annetaan sitten reagoida Lawesson'in reagenssin (4-metoksifenyylitionofosfiinisulfididimeeri) kanssa menetelmän mukaisesti, jota on selostanut M. Feiser: "Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1980, s. 327; ja myös B. S. Pedersen et 15 al.: Bull SOc. Chim. Belg., 87, (1978), s. 223. Tällöin saadaan 36-bentsyylioksiandrost-5-eeni-17-tionia ja tämä tioni pelkistetään sitten litiumaluminiumhydridillä tavallisin menetelmin, jolloin saadaan haluttua 176-tiolia. Sitten 20 liuokseen, jossa on syklopropanonia dikloorimetaanissa typen suojaamana -50 °C:ssa, lisätään nopeasti 1,1 ekvivalenttia edellä saatua tiolia dikloorimetaanissa. Lämpötilan annetaan kohota -30 °C:seen ja 16 tunnin kuluttua suurin osa liuottimesta haihdutetaan pois. Sivutuotepolyke-25 teenin saostamiseksi lisätään kuivaa eetteriä. Sivutuote poistetaan suodattamalla, liuotin tislataan suodoksesta ja jäännös puhdistetaan flash-kromatografoimalla, jolloin saadaan 36-bentsyylioksi-176-(1-hydroksisyklopropyyli-tio)androst-5-eenia.
30 Edellä saatu hydroksisyklopropyyliyhdiste (40 mmoo- lia) liuotetaan 50 ml:aan kuivaa dikloorimetaania. Bromi-vetykaasua johdetaan hitaasti kuplina liuoksen läpi 0 °C:ssa 30 minuutin ajan. Sekoittamista jatketaan vielä 30 minuuttia, minkä ajan kuluttua liuos pestään kylmällä ve-35 dellä, vetykarbonaatilla ja vedellä ja kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin jäljelle 10 8 7 7 91 jää tuotetta. Käsittelemällä bromivedyllä hydroksiryhmä korvautuu bromilla ja saatu tuote on 3B-bentsyylioksi-176-(1-bromisyklopropyyli)tio]-androst-5-eenia.
Natriummetaanltlolaattia (0,8 mmoolia), 0,12 mmoo-5 lia edellä saatua bromisyklopropyyliyhdistettä ja 0,5 mmoolia di-t-butyylinitroksidia liuotetaan 1 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia 0 °C:ssa typen suojaamana. Reaktiossa saadaan 3B-bentsyylioksi-17B-(syklopropyylitio)androst-5-eenia, joka sitten debentsyloidaan hydraamalla tavallisin 10 menetelmin, jolloin saadaan 176-(syklopropyylitio)androst- 5-en-3B-olia.
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17B-( syklopropyyli )androst-5-en-3B-olin valmistamiseksi, jonka 5 kaava on X 10 )-- Q 15 jossa R on vety tai metyyli; X on O tai S; Y on vety tai C1.4-alkyyli; ja Q on
20 I tai ^ ZO O (I) (II) 25 joissa z on vety tai alkanoyyli, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, tai syklopentaani- ja bentseenialkanoyyli, joiden al-kanoyyliosassa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tunnettu siitä, että vinyylieetteri, jonka kaava 30 on CR=CH2 . ^ 12 87791 jossa R ja Y ovat edellä määriteltyjä ja A on suojaryhmä, saatetaan reagoimaan Simmons-Smith -reagenssin kanssa, minkä jälkeen poistetaan suojaryhmä 3-aseman kohdalta ja minkä jälkeen mahdollisesti edelleen: 5 a) 3-hydroksiyhdiste hapetetaan vastaavaksi 3-keto- 4-yhdisteeksi aluminiumisopropoksidin avulla; tai b) esteröidään 3-hydroksiryhmä sopivalla happoklo-ridilla, jolloin saadaan vastaavaa esteriä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis-10 teen valmistamiseksi, jonka kaava on U 0 15 HO 20 jossa R on vety tai metyyli ja Y on vety tai Cj^-alkyyli, tunnettu siitä, että vinyylieetteri, jonka kaava on 25 CR-CH2 l O Cu AO 35 jossa R ja Y ovat edellä määriteltyjä ja A on suojaryhmä, 13 87791 saatetaan reagoimaan Simmons-Smith -reagenssin kanssa, minkä jälkeen poistetaan suojaryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 176-(syklopropyylioksi)androst-5-en-36-olin valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että 36-(t-butyylidimetyylisilyy- lioksi)-176-etenyylioksiandrost-5-eeni saatetaan reagoimaan dijodimetaanin ja sinkki-kupari-parin kanssa, minkä jälkeen käsitellään tetrabutyyliammoniumfluoridin kanssa silyylisuojaryhmän poistamiseksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 178- (syklopropyylioksi)androst-4-en-36-olin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 36-(t-butyylidimetyylisilyy-lioksi)-176-etenyylioksiandrost-5-eeni saatetaan reagoimaan dijodimetaanin ja sinkki-kupari-parin kanssa, minkä 15 jälkeen käsitellään tetrabutyyliammoniumfluoridin kanssa silyylisuojaryhmän poistamiseksi ja sitten hapetetaan alu-miniumisopropoksidilla. 14 57791
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4117087 | 1987-04-22 | ||
| US07/041,170 US4891367A (en) | 1987-04-22 | 1987-04-22 | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881878A0 FI881878A0 (fi) | 1988-04-21 |
| FI881878L FI881878L (fi) | 1988-10-23 |
| FI87791B FI87791B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87791C true FI87791C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=21915121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881878A FI87791C (fi) | 1987-04-22 | 1988-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4891367A (fi) |
| EP (1) | EP0291717B1 (fi) |
| JP (1) | JP2593685B2 (fi) |
| KR (1) | KR960015036B1 (fi) |
| CN (1) | CN1024279C (fi) |
| AT (1) | ATE78487T1 (fi) |
| AU (1) | AU605575B2 (fi) |
| CA (1) | CA1309088C (fi) |
| DE (1) | DE3872938T2 (fi) |
| DK (1) | DK167766B1 (fi) |
| ES (1) | ES2051787T3 (fi) |
| FI (1) | FI87791C (fi) |
| GR (1) | GR3005370T3 (fi) |
| HU (1) | HU198508B (fi) |
| IL (1) | IL86140A (fi) |
| NO (1) | NO168892C (fi) |
| NZ (1) | NZ224287A (fi) |
| PH (1) | PH23863A (fi) |
| PT (1) | PT87293B (fi) |
| ZA (1) | ZA882715B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ224288A (en) * | 1987-04-22 | 1989-12-21 | Merrell Dow Pharma | 17b-(cyclopropylamino)androst-5-en-3b-ol and related compounds and methods using these for treatment of non-humans |
| US4954488A (en) * | 1989-06-14 | 1990-09-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating hyperaldosteronism using 17β-cyclopropylaminoandrostene derivatives |
| US4966897A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US5102915A (en) * | 1990-03-22 | 1992-04-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5051534A (en) * | 1990-03-22 | 1991-09-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| US5661141A (en) * | 1995-03-27 | 1997-08-26 | Petrow; Vladimir | 19-oxygenated steroids as therapeutic agents |
| US6365597B1 (en) | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US6093389A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-25 | American Cyanamid Company | Methods and compositions for attracting and controlling termites |
| WO2003039250A2 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Colorado State University Research Foundation | Termite feeding stimulant and method for using same |
| US8575375B2 (en) * | 2007-06-15 | 2013-11-05 | Research Triangle Institute | Androstane and pregnane steroids with potent allosteric GABA receptor chloride ionophore modulating properties |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3135744A (en) * | 1961-04-12 | 1964-06-02 | Vismara Francesco Spa | Cycloalkenyl ethers of 17 beta-hydroxy androstanes |
| CH471103A (de) * | 1962-02-28 | 1969-04-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung neuer (1'-Alkoxy)-alkyl- und cycloalkyläther von 17B-Hydroxysteroiden |
| US3475464A (en) * | 1966-11-07 | 1969-10-28 | Syntex Corp | Process for the preparation of steroids and novel intermediates thereof |
| US3732209A (en) * | 1971-03-15 | 1973-05-08 | Hoffmann La Roche | Novel 17beta-oxygenated cyclopropa(16alpha,17alpha)steroids |
| US3763146A (en) * | 1972-02-03 | 1973-10-02 | Syntex Corp | Novel 17beta(tetrahydropyran-4-yloxy)steroids |
| US4139617A (en) * | 1974-05-13 | 1979-02-13 | Richardson-Merrell Inc. | 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido |
| US4361559A (en) * | 1981-08-20 | 1982-11-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes |
| US4420428A (en) * | 1982-12-27 | 1983-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 16-Ketoandrostene-17-dithioketals |
| US4427592A (en) * | 1983-01-31 | 1984-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Androstene-17-dithioketals |
| US4529548A (en) * | 1984-05-07 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β-(substituted thio)androstenes |
| NZ224288A (en) * | 1987-04-22 | 1989-12-21 | Merrell Dow Pharma | 17b-(cyclopropylamino)androst-5-en-3b-ol and related compounds and methods using these for treatment of non-humans |
-
1987
- 1987-04-22 US US07/041,170 patent/US4891367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-18 AU AU14720/88A patent/AU605575B2/en not_active Ceased
- 1988-04-18 NZ NZ224287A patent/NZ224287A/xx unknown
- 1988-04-18 ZA ZA882715A patent/ZA882715B/xx unknown
- 1988-04-18 CA CA000564363A patent/CA1309088C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-19 PH PH36816A patent/PH23863A/en unknown
- 1988-04-20 IL IL86140A patent/IL86140A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 JP JP63096970A patent/JP2593685B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 HU HU882028A patent/HU198508B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 DE DE8888106395T patent/DE3872938T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 KR KR1019880004519A patent/KR960015036B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 ES ES88106395T patent/ES2051787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 NO NO881745A patent/NO168892C/no unknown
- 1988-04-21 PT PT87293A patent/PT87293B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 DK DK217488A patent/DK167766B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 CN CN88102175A patent/CN1024279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 EP EP88106395A patent/EP0291717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 FI FI881878A patent/FI87791C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 AT AT88106395T patent/ATE78487T1/de active
-
1992
- 1992-08-06 GR GR920401704T patent/GR3005370T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95711B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina | |
| KR960010793B1 (ko) | 9-알파-히드록시 스테로이드 및 그의 제조방법 | |
| US5292878A (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| CA1051868A (en) | D-homo-20-keto-pregnanes | |
| FI95804C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 4-substituoituja 17 -(syklopropyyliamino)androst-5-eenijohdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina | |
| FI87791C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer | |
| JPS63280097A (ja) | 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体 | |
| US4634694A (en) | Novel Δ4 - and Δ5 -androstene derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| IE66338B1 (en) | 19-Subsitituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors | |
| US4052421A (en) | 13-ethinyl-steroids and processes for their manufacture | |
| IE43068B1 (en) | New 17 -pregn-4-en-3-ones processes for preparing them, and compositions incorporating them | |
| CA2359218A1 (en) | 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens | |
| CA1244404A (en) | 17- (substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes | |
| US5236913A (en) | 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions | |
| US3051703A (en) | Process for preparing delta9(11)-pregnanes and intermediates | |
| IE58562B1 (en) | Novel 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions | |
| US3641005A (en) | Process for the preparation of delta**4-6 6-difluoro - 320 - diketo - 17alp ha21-dihydr-oxypregnenes | |
| US2844605A (en) | Organic compounds and process | |
| US3278564A (en) | 6, 16-substituted progesterones | |
| MC1121A1 (fr) | Nouveaux d-homosteroides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |