FI87791B - Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- FI87791B FI87791B FI881878A FI881878A FI87791B FI 87791 B FI87791 B FI 87791B FI 881878 A FI881878 A FI 881878A FI 881878 A FI881878 A FI 881878A FI 87791 B FI87791 B FI 87791B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- androst
- som
- reacted
- hydrogen
- protecting group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0029—Ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
1 87791
Menetelmä 17fl-(syklopropyylioksi)androst-5-en-3S-olin ja sitä lähellä olevien yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia C17_20-lyaasi-inhibiittoreina 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 17S-(syklopropyyli- oksi)androst-5-en-36-olin ja sitä lähellä olevien yhdisteiden valmistamiseksi. Täsmällisemmin sanoen tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleiskaava on 10
X
Y
15 I'''
Q
20 jossa R on vety tai metyyli; X on O tai S; Y on vety tai C1.4-alkyyli; ja Q on .. 25 I tai f ZOQ/ (I) (II) 1 2 3 4 5 6 joissa Z on vety tai alkanoyyli, jossa on 1 - 10 hiiliato 2 mia, tai syklopentaani- ja bentseenialkanoyyli, joiden al- 3 kanoyyliosassa on korkeintaan 4 hiiliatomia.
4
Esimerkkejä alkanoyyliryhraistä ovat asetyyli, pro- 5 pionyyli, butanoyyli ja dekanoyyli; esimerkkejä syklopen- 6 taani- ja bentseenialkanoyyliryhmistä ovat syklopentaani- 2 37791 propionyyli ja bentseenipropionyyli. Ensisijaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Q on kaavan I mukainen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että vinyylieetteri, jonka kaava on 5 CR-CH, 0
1 "Y
10 I I
οσ
AO
15 jossa R ja Y ovat edellä määriteltyjä ja A on suojaryhmä, saatetaan reagoimaan Simmons-Smith -reagenssin kanssa, minkä jälkeen poistetaan suojaryhmä 3-aseman kohdalta ja minkä jälkeen mahdollisesti edelleen: a) 3-hydroksiyhdiste hapetetaan vastaavaksi 3-keto-20 ^-yhdisteeksi aluminiumisopropoksidin avulla; tai b) esteröidään 3-hydroksiryhmä sopivalla happoklo-ridilla, jolloin saadaan vastaavaa esteriä.
Tämän keksinnön eetterien saamiseksi sopivan and-rost-5-eeni-36,176-diolin 17-vinyylieetterin annetaan rea-25 goida Simmons-Smith -reagenssin kanssa vinyylieetteriryh-män muuttamiseksi syklopropyylieetteriryhmäksi. Edellä mainittu Simmons-Smith -reagenssi on tavallinen reagenssi, jota saadaan metyleenijodidista ja sinkki-kupari-parista tai modifioiduista reagensseista, kuten sellaisesta, jota 30 saadaan dietyylisinkistä ja metyleenijodidista. Reaktio suoritetaan mukavasti käyttämällä yhdistettä, jossa 3-hydroksiryhmä on suojattu helposti poistettavalla ryhmällä. Esimerkkejä sellaisista suojaryhmistä ovat t-butyylidime-tyylisilyylieetteri ja tetrahydropyranyylieetteri; silyy-35 lieetteri poistetaan, haluttaessa, käsittelemällä tetrabu- 3 87791 tyylianunoniumfluoridin kanssa ja tetrahydropyranyylieette-ri poistetaan käsittelemällä kloorivetyhapon kanssa. Kyseistä menetelmää voidaan valaista erityisesti seuraavan reaktion avulla: 5 CH-CH. \ /
CHä i Y
H3C-C-CH3 I o H3C-Si-CH3 I 1) CH2I2, Zn(Cu)
J-' 2) (C4H9)4N+F- * I
rjj
HO
Itse asiassa, koska myöskin steroidilähtöaineessa on kaksoissidos 5-asemassa, Simmons-Smith -reaktio voi 15 tapahtua myöskin tuossa asemassa, 17-vinyylieetterikak- soissidoksen kohdalla tapahtuvan reaktion lisäksi tai sen asemesta. Kuitenkin saatu päätuote on 17-syklopropyylieet-teri ja mitkä tahansa 5,6-syklopropaanisteroidit, joita on muodostunut reaktiossa 5-kaksoissidoksen kohdalla, poiste-20 taan puhdistuksen aikana.
Tuote, syklopropyylieetteri tai vastaava tioeetteri voidaan muuttaa vastaavaksi 3-ke to-^-yhdisteeksi Oppenau-er-hapetuksen avulla käyttämällä aluminiumisopropoksidia. Esimerkiksi hapetettaessa 178-(syklopropyylioksi)androst-25 5-en-3B-olia aluminiumisopropoksidin kanssa saadaan 178- (syklopropyylioksi)androst-4-en-3-onia. Lisäksi vastaavia 3-esteröityjä oksiyhdisteitä voidaan saada antamalla 3-hydroksi-&5-yhdisteen reagoida sopivan asylointiaineen, kuten etikkahappoanhydridin kanssa.
30 Edellä käytettyjen vinyylieetterilähtöaineiden saa miseksi androst-5-eeni-38,178-diolin, jossa 3-hydroksiryh-mä on suojattu t-butyylidimetyylisllyylieetterinä, annetaan reagoida etyylivinyylieetterin kanssa merkuriasetaa-tin läsnäollessa, jolloin saadaan haluttua lähtöainetta. 35 Mainittuja silyylieetterilähtöaineita voidaan saada sily- 4 87791 loimella selektiivisesti androst-5-eeni-3B,17B-dioli tai vastaava 17a-metyyliyhdiste. Vaihtoehtoisesti dehydroepi-androsteroni voidaan silyloida, jolloin saadaan vastaavaa 3-silyylieetteriä, ja 17-ketoni voidaan sitten pelkistää 5 vastaavaksi alkoholiksi tai muuttaa 17a-metyyli-17B-hyd-roksiyhdisteeksi.
Tämän keksinnön tioeettereitä voidaan valmistaa lähtemällä dehydroepiandrosteronin 3-bentsyylieetteristä. Tämän 17-ketoyhdisteen annetaan reagoida Lawesson'in rea-10 genssin (4-metoksifenyylitionofosfiinisulfididimeeri) kanssa, jolloin saadaan vastaavaa 17-tioketonia, joka pelkistetään litiumaluminiumhydridillä, jolloin saadaan 17B-tiolia ja sen annetaan sitten edelleen reagoida syklopro-panonin kanssa metyleenikloridissa, jolloin saadaan vas-15 taavaa 17-[(1-hydroksisyklopropyyli)tio]-yhdistettä. Tämän annetaan sitten reagoida bromivedyn kanssa syklopropyyli-hydroksiryhmän muuttamiseksi bromidiksi ja saadaan vastaavaa 17-[(1-bromisyklopropyyli)tio]-yhdistettä ja lopuksi bromidi poistetaan ja korvataan vedyllä käsittelemällä 20 natriummetyylitiolaatin kanssa dimetyyliformamidissa ja bentsyyliryhmä poistetaan standardimenetelmin, jolloin näin saadaan haluttua tuotetta.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia ste-roidi-C17_20-lyaasin inhibiittoreina ja täten ne ehkäisevät 25 testosteronin muodostumista. Niin muodoin ne ovat käyttökelpoisia erilaisten kiveshormonista riippuvien sairauksien hoitamiseksi. Täsmällisemmin sanoen nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa eturauhassyöpää, hyvänlaatuista eturauhasliikakasvua ja virilismiä ja liikakar-30 vaisuutta (naisissa).
On hyvin tunnettua, että seerumitestosteronipitoi suuden vähentäminen on hyödyllistä hoidettaessa monia etu-rauhassyöpätapauksia. Kliinisessä praktiikassa tämä on suoritettu kiveksen poiston avulla tai dietyylistilbestro-35 likäsittelyn avulla, mutta ensimmäinen käsittely on usein 5 87791 psykologisesti epämiellyttävä, kun taas toiseen käsittelyyn liittyy lukuisia sivuvaikutuksia. Täten vaihtoehtoinen käsittely testosteronin vähentämiseksi on toivottavaa ja tämä voidaan suorittaa antamalla tämän keksinnön mukai-5 sesti valmistettuja yhdisteitä. Sikäli kuin eturauhassyöpä on kiveshormonista riippuva, nämä yhdisteet salpaavat ki-veshormonilähteen ja toimivat täten sopivana hoitona tässä tilassa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei-10 den aktiivisuus steroidi-C17_20-lyaasi-inhibiittoreina todettiin käyttämällä ihmisen tai laboratorioeläimen kiveksestä saatuja mikrosomaalisia steroidi-C17_20-lyaaslent.syy-mipreparaatteja; tähän tarkoitukseen käytettyjä ihmisten kiveksiä saatiin terapeuttisten kivesten poistojen yhtey-15 dessä. Entsyymiä inkuboitiin NADPH:n ja koeyhdisteen kanssa konsentraation ollessa rajoissa 5 x 10*8 - 3 x 10*6 M ja entsyymin ehkäisymäärä määritettiin ehkäisyn riippuvuutena ajasta, mikä näytettiin toteen entsyymiaktiivisuuden heikkenemisenä koeyhdisteelle altistamisajan suhteen. Ehkäisyn 20 ajasta riippuvuus viittaa usein entsyymin palautumattomaan inaktivoitumiseen ja palautumattomuus osoitettiin spesifisesti entsyymiaktiivisuuden palautumattomuutena dialyysin avulla olosuhteissa, joissa synnynnäisen entsyymin aktiivisuus säilyi. Suoritettaessa koe edellä olevan menetelmän 25 mukaisesti käyttämällä ihmisen entsyymiä, tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden todettiin ehkäisevän entsyymiä ajasta riippuvalla tavalla ja palautumattomasti.
Hoidettaessa erilaisia kiveshormonista riippuvia edellä selostettuja sairauksia voidaan keksinnön mukaises-30 ti valmistettuja yhdisteitä antaa hoidettavalle potilaalle suun kautta toivotun tietyn vaikutuksen saavuttamiseksi. Annettava yhdisteen määrä vaihtelee laajoissa rajoissa ja voi olla mikä tahansa tehoava määrä. Hoidettavasta potilaasta ja hoidettavan tilan vakavuudesta riippuen annetta-35 van yhdisteen tehoava määrä vaihtelee välillä 0,625 - 62,5 6 87791 mg kehon painon kiloa kohden päivässä ja ensisijaisesti välillä 5-30 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Suun kautta annettavat yksikköannokset voivat sisältää esimerkiksi 25 - 500 mg keksinnön yhdistettä. Vaihtoehto!-5 sesti näitä yhdisteitä voidaan antaa parenteraalisesti tai istutteina.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää käytäntöön sovellettaessa aktiivinen aineosa sekoitetaan ensisijaisesti koostumuksen joukkoon, joka sisältää farmaseuttista kanta-10 jaa ja noin 5 - noin 90 paino-% syklopropyyliaminosteroi-dia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Termi "farmaseuttinen kantaja" viittaa tunnettuihin farmaseuttisiin täyteaineisiin, jotka ovat käyttökelpoisia formuloitaessa farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä annettaviksi 15 sisäisesti nisäkkäille ja jotka ovat pääasiallisesti tok-sittomia ja herkistymistä aiheuttamattomia käyttöolosuhteissa. Koostumuksia voidaan valmistaa tunnetuin tablettien tai kapselien valmistusmenetelmin ja ne voivat sisältää sopivia apuaineita, joiden tiedetään olevan käyttökel-20 poisia valmistettaessa tietyn tyyppistä halutun koostumuksen omaavaa yhdistelmää. Sopivia farmaseuttisia formuloin-ti-teknillisiä kantajia on löydettävissä standardihakemis-toista, kuten julkaisusta Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA. 25 Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 4 g 36-(t-butyylidimetyylisi-lyylioksi)-androst-5-en-176-olia 50 ml:ssa vinyylietyyli-eetteriä, lisättiin 0,25 g elohopea-asetaattia. Seosta se-30 koitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, lisättiin tri-etyyliamiinia ja kaadettiin sitten laimeaan kaliumkarbonaatin vesiliuokseen. Vesiseos uutettiin 3 kertaa 100 ml:n erillä dietyylieetteriä ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja 35 kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin 7 37791 sitten tyhjössä ja jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-foimalla käyttämällä etyyliasetaatti/heksaani-seosta (1:4), jolloin saatiin 3B-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-17B-etenyylioksiandrost-5-eenia.
5 Esimerkki 2
Suspensioon, jossa oli 0,3 g sinkkipölyä 3 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin 50 mg kuparikloridia. Saatua seosta kiehutettiin 30 minuuttia ja sitten lisättiin 1,06 g dijodimetaania. Saatua liuosta kiehutettiin 30 minuuttia 10 ja lisättiin 0,3 g 3B-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-17B-etenyylioksiandrost-5-eenia. Saatua seosta kiehutettiin 16 tuntia ja laimennettiin sitten 10 miellä dietyylieetteriä ja suodatettiin. Erotettu kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla (3 kertaa, 50 ml) ja yhdistetty suodos ja pesu-15 nesteet pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi kiinteää ainetta, joka oli raakaa 3B-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-17B-( syklopropyylioksi)androst-5-eenia, jossa oli jonkin 20 verran 17B-(syklopropyylioksi)-sykloprop[5,6]androstaani-tuotetta.
Edellä saatua raakaa tuotetta sekoitettiin 15 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja lisättiin 0,6 mmoolia tetra-butyyliammoniumfluoridia. Tätä reaktioseosta sekoitettiin 25 24 tuntia ja kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridin ve siliuokseen. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 kertaa, 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sitten va-kuumissa, jolloin jäljelle jäi raakaa kiinteätä ainetta, 30 joka puhdistettiin käänteisfaasi-suurpainenestekromatogra-fiaa käyttäen, jolloin saatiin 17B-(syklopropyylioksi)and-rost-5-en-3B-olia. MS (m/z): 371 (M+41)*, 359 (m+29)*, 331 (M+H)+, 313 (MH+H20)\ 273 (MH-58)* ja 255 (MH-58-H20)\ Yhdisteen rakennekaava on seuraava: 35 8 37791 γ o 5 10 Esimerkki 3
Jos toistetaan esimerkin 1 menetelmä käyttämällä 2-propenyylietyylieetteriä vinyylietyylieetterin asemesta ja saadun tuotteen annetaan reagoida dijodimetaanin ja sinkki-kupari-parin kanssa esimerkissä 2 selostetulla ta-15 valla, on saatu tuote 176-(1-metyylisyklopropyylioksi)and-rost-5-en-36-olia.
36-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-17a-metyyliand-rost-5-en-176-olin, jota on saatu antamalla 17a-metyyli-androst-5-en-36.176-diolin reagoida t-butyylidimetyylisi-20 lyylikloridin kanssa dimetyyliformamidissa imidatsolin läsnäollessa, annetaan reagoida vinyylietyylieetterin kanssa esimerkissä 1 selostetun menetelmän mukaisesti ja saadun tuotteen annetaan reagoida dijodimetaanin ja sink-ki-kupari-parin kanssa esimerkissä 2 selostetulla tavalla. 25 Tällä tavalla saatu tuote on 17a-metyyli-176-(syklopropyy-lioksi)androst-5-en-36-olia.
Esimerkki 4 176-(syklopropyyIloksi)androst-5-en-36-olia käsitellään etikkahappoanhydridin ja pyridiinin kanssa. Seos 30 kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattikerros erotetaan ja kuivataan ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin jäljelle jää jäännöksenä 36-asetyyliok-si-176-(syklopropyyIloksi)androst-5-eenia.
36-(syklopentaanipropionyylioksi )-176-( syklopropyy-35 lioksi)androst-5-eenia ja 36-(bentseenipropionyylioksi)- 9 87791 176-(syklopropyylioksi)androst-5-eenia saadaan samalla tavalla käyttämällä sopivia happoklorideja.
Esimerkki 5 36-bentsyylioksiandrost-5-eeni-176-tiolia saadaan 5 lähtemällä dehydroepiandrosteronista. Dehydroepiandroste-ronin annetaan reagoida yhden ekvivalentin kanssa natrium-hydridiä ja bentsyylikloridia standardimenetelmin, joilla valmistetaan bentsyylieettereitä, jolloin saadaan 3-bent-syylioksiandrost-5-en-17-onia. Tämän bentsyylioksiyhdis-10 teen annetaan sitten reagoida Lawesson'in reagenssin (4-metoksifenyylitionofosfiinisulfididimeeri) kanssa menetelmän mukaisesti, jota on selostanut M. Feiser: "Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1980, s. 327; ja myös B. S. Pedersen et 15 al.: Bull SOc. Chim. Belg., 87, (1978), s. 223. Tällöin saadaan 36-bentsyylioksiandrost-5-eeni-17-tionia ja tämä tioni pelkistetään sitten litiumaluminiumhydridillä tavallisin menetelmin, jolloin saadaan haluttua 176-tiolia. Sitten 20 liuokseen, jossa on syklopropanonia dikloorimetaanissa typen suojaamana -50 °C:ssa, lisätään nopeasti 1,1 ekvivalenttia edellä saatua tiolia dikloorimetaanissa. Lämpötilan annetaan kohota -30 °C:seen ja 16 tunnin kuluttua suurin osa liuottimesta haihdutetaan pois. Sivutuotepolyke-25 teenin saostamiseksi lisätään kuivaa eetteriä. Sivutuote poistetaan suodattamalla, liuotin tislataan suodoksesta ja jäännös puhdistetaan flash-kromatografoimalla, jolloin saadaan 36-bentsyylioksi-176-(1-hydroksisyklopropyyli-tio)androst-5-eenia.
30 Edellä saatu hydroksisyklopropyyliyhdiste (40 mmoo- lia) liuotetaan 50 ml:aan kuivaa dikloorimetaania. Bromi-vetykaasua johdetaan hitaasti kuplina liuoksen läpi 0 °C:ssa 30 minuutin ajan. Sekoittamista jatketaan vielä 30 minuuttia, minkä ajan kuluttua liuos pestään kylmällä ve-35 dellä, vetykarbonaatilla ja vedellä ja kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin jäljelle 10 8 7 7 91 jää tuotetta. Käsittelemällä bromivedyllä hydroksiryhmä korvautuu bromilla ja saatu tuote on 3B-bentsyylioksi-176-(1-bromisyklopropyyli)tio]-androst-5-eenia.
Natriummetaanltlolaattia (0,8 mmoolia), 0,12 mmoo-5 lia edellä saatua bromisyklopropyyliyhdistettä ja 0,5 mmoolia di-t-butyylinitroksidia liuotetaan 1 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia 0 °C:ssa typen suojaamana. Reaktiossa saadaan 3B-bentsyylioksi-17B-(syklopropyylitio)androst-5-eenia, joka sitten debentsyloidaan hydraamalla tavallisin 10 menetelmin, jolloin saadaan 176-(syklopropyylitio)androst- 5-en-3B-olia.
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17B-( syklopropyyli )androst-5-en-3B-olin valmistamiseksi, jonka 5 kaava on X 10 )-- Q 15 jossa R on vety tai metyyli; X on O tai S; Y on vety tai C1.4-alkyyli; ja Q on
20 I tai ^ ZO O (I) (II) 25 joissa z on vety tai alkanoyyli, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, tai syklopentaani- ja bentseenialkanoyyli, joiden al-kanoyyliosassa on korkeintaan 4 hiiliatomia, tunnettu siitä, että vinyylieetteri, jonka kaava 30 on CR=CH2 12 87791 jossa R ja Y ovat edellä määriteltyjä ja A on suojaryhmä, saatetaan reagoimaan Simmons-Smith -reagenssin kanssa, minkä jälkeen poistetaan suojaryhmä 3-aseman kohdalta ja minkä jälkeen mahdollisesti edelleen: 5 a) 3-hydroksiyhdiste hapetetaan vastaavaksi 3-keto- 4-yhdisteeksi aluminiumisopropoksidin avulla; tai b) esteröidään 3-hydroksiryhmä sopivalla happoklo-ridilla, jolloin saadaan vastaavaa esteriä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis-10 teen valmistamiseksi, jonka kaava on 7-. 0 15 HO 20 jossa R on vety tai metyyli ja Y on vety tai Cj^-alkyyli, tunnettu siitä, että vinyylieetteri, jonka kaava on 25 CR-CH2 l O da AO 1 jossa R ja Y ovat edellä määriteltyjä ja A on suojaryhmä, i3 87791 saatetaan reagoimaan Simmons-Smith -reagenssin kanssa, minkä jälkeen poistetaan suojaryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 176-(syklopropyylioksi)androst-5-en-36-olin valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että 36-(t-butyylidimetyylisilyy- lioksi)-176-etenyylioksiandrost-5-eeni saatetaan reagoimaan dijodimetaanin ja sinkki-kupari-parin kanssa, minkä jälkeen käsitellään tetrabutyyliammoniumfluoridin kanssa silyylisuojaryhmän poistamiseksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 178- (syklopropyylioksi)androst-4-en-36-olin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 36-(t-butyylidimetyylisilyy-lioksi)-176-etenyylioksiandrost-5-eeni saatetaan reagoimaan dijodimetaanin ja sinkki-kupari-parin kanssa, minkä 15 jälkeen käsitellään tetrabutyyliammoniumfluoridin kanssa silyylisuojaryhmän poistamiseksi ja sitten hapetetaan alu-miniumisopropoksidilla. i4 87 791
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/041,170 US4891367A (en) | 1987-04-22 | 1987-04-22 | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US4117087 | 1987-04-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881878A0 FI881878A0 (fi) | 1988-04-21 |
| FI881878A FI881878A (fi) | 1988-10-23 |
| FI87791B true FI87791B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87791C FI87791C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=21915121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881878A FI87791C (fi) | 1987-04-22 | 1988-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4891367A (fi) |
| EP (1) | EP0291717B1 (fi) |
| JP (1) | JP2593685B2 (fi) |
| KR (1) | KR960015036B1 (fi) |
| CN (1) | CN1024279C (fi) |
| AT (1) | ATE78487T1 (fi) |
| AU (1) | AU605575B2 (fi) |
| CA (1) | CA1309088C (fi) |
| DE (1) | DE3872938T2 (fi) |
| DK (1) | DK167766B1 (fi) |
| ES (1) | ES2051787T3 (fi) |
| FI (1) | FI87791C (fi) |
| GR (1) | GR3005370T3 (fi) |
| HU (1) | HU198508B (fi) |
| IL (1) | IL86140A (fi) |
| NO (1) | NO168892C (fi) |
| NZ (1) | NZ224287A (fi) |
| PH (1) | PH23863A (fi) |
| PT (1) | PT87293B (fi) |
| ZA (1) | ZA882715B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU606677B2 (en) * | 1987-04-22 | 1991-02-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17 beta -(cyclopropylimino) androst-5-EN-3 beta- Ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US4954488A (en) * | 1989-06-14 | 1990-09-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating hyperaldosteronism using 17β-cyclopropylaminoandrostene derivatives |
| US4966897A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US5051534A (en) * | 1990-03-22 | 1991-09-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5102915A (en) * | 1990-03-22 | 1992-04-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| US5661141A (en) * | 1995-03-27 | 1997-08-26 | Petrow; Vladimir | 19-oxygenated steroids as therapeutic agents |
| US6365597B1 (en) | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US6093389A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-25 | American Cyanamid Company | Methods and compositions for attracting and controlling termites |
| WO2003039250A2 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Colorado State University Research Foundation | Termite feeding stimulant and method for using same |
| WO2008157460A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Cook, Kevin, M. | Androstane and pregnane steroids with potent allosteric gaba receptor chloride ionophore modulating properties |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3135744A (en) * | 1961-04-12 | 1964-06-02 | Vismara Francesco Spa | Cycloalkenyl ethers of 17 beta-hydroxy androstanes |
| CH471103A (de) * | 1962-02-28 | 1969-04-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung neuer (1'-Alkoxy)-alkyl- und cycloalkyläther von 17B-Hydroxysteroiden |
| US3475464A (en) * | 1966-11-07 | 1969-10-28 | Syntex Corp | Process for the preparation of steroids and novel intermediates thereof |
| US3732209A (en) * | 1971-03-15 | 1973-05-08 | Hoffmann La Roche | Novel 17beta-oxygenated cyclopropa(16alpha,17alpha)steroids |
| US3763146A (en) * | 1972-02-03 | 1973-10-02 | Syntex Corp | Novel 17beta(tetrahydropyran-4-yloxy)steroids |
| US4139617A (en) * | 1974-05-13 | 1979-02-13 | Richardson-Merrell Inc. | 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido |
| US4361559A (en) * | 1981-08-20 | 1982-11-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes |
| US4420428A (en) * | 1982-12-27 | 1983-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 16-Ketoandrostene-17-dithioketals |
| US4427592A (en) * | 1983-01-31 | 1984-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Androstene-17-dithioketals |
| US4529548A (en) * | 1984-05-07 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β-(substituted thio)androstenes |
| AU606677B2 (en) * | 1987-04-22 | 1991-02-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17 beta -(cyclopropylimino) androst-5-EN-3 beta- Ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
-
1987
- 1987-04-22 US US07/041,170 patent/US4891367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-18 NZ NZ224287A patent/NZ224287A/xx unknown
- 1988-04-18 ZA ZA882715A patent/ZA882715B/xx unknown
- 1988-04-18 AU AU14720/88A patent/AU605575B2/en not_active Ceased
- 1988-04-18 CA CA000564363A patent/CA1309088C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-19 PH PH36816A patent/PH23863A/en unknown
- 1988-04-20 IL IL86140A patent/IL86140A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 JP JP63096970A patent/JP2593685B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 EP EP88106395A patent/EP0291717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 NO NO881745A patent/NO168892C/no unknown
- 1988-04-21 DK DK217488A patent/DK167766B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 KR KR1019880004519A patent/KR960015036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 DE DE8888106395T patent/DE3872938T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 AT AT88106395T patent/ATE78487T1/de active
- 1988-04-21 ES ES88106395T patent/ES2051787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 HU HU882028A patent/HU198508B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 FI FI881878A patent/FI87791C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 CN CN88102175A patent/CN1024279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 PT PT87293A patent/PT87293B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-06 GR GR920401704T patent/GR3005370T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95711B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina | |
| AU655858B2 (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| WO1983003099A1 (en) | 3-keto-delta 4,9-19-norsteroids | |
| JPH01500907A (ja) | ９―α―ヒドロキシステロイド及びその製法 | |
| SU671733A3 (ru) | Способ получени производных 15-стероидов | |
| FI87791B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer | |
| JPS63280097A (ja) | 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体 | |
| JPS6335595A (ja) | 新規な１８−フエニルエストラン誘導体 | |
| EP0100566B1 (en) | Novel 19-thio-androstane derivatives | |
| EP0189951A1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| FI83088C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, 4- eller 5-androstenderivator, vilka aer anvaendbara som aromatasinhibitorer. | |
| JPH05507271A (ja) | １０β―Ｈ―ステロイドの製法 | |
| IE43068B1 (en) | New 17 -pregn-4-en-3-ones processes for preparing them, and compositions incorporating them | |
| US4052421A (en) | 13-ethinyl-steroids and processes for their manufacture | |
| CA2359218A1 (en) | 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens | |
| CA1244404A (en) | 17- (substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes | |
| US3051703A (en) | Process for preparing delta9(11)-pregnanes and intermediates | |
| US3641005A (en) | Process for the preparation of delta**4-6 6-difluoro - 320 - diketo - 17alp ha21-dihydr-oxypregnenes | |
| US3278564A (en) | 6, 16-substituted progesterones | |
| IE58562B1 (en) | Novel 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions | |
| US3219672A (en) | 17alpha-alkylated steroids of the pregnane series and their preparation | |
| HU196433B (en) | Process for producing new 20-amino-steroides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |