PT87293B - Processo para a preparacao de 17 beta-(ciclopropiloxi)-androsta-5-eno-3- beta-ol e de compostos relacionados com accao inibidora da c17-20-liase e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

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Description

Processo para a preparação de 17fi-(ciclopropiloxi)-androsta-5-eno-3^-Ql e de compostos relacionados com acção inibidora da Ο^γ 2Q-Iíase e de composições farmacêuticas que os contêm
A presente invenção diz respeito ao 17p-(ciclopropiloxi)-androsta-5-eno-3^-ol, a compostos relacionados e também a um método que utiliza estes compostos no tratamento de perturbações dependentes de androgénios. A presente invenção diz especialmente respeito a um grupo de compostos de fórmula geral
na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ,
Σ representa um átomo de oxigénio ou de enxofre,
Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo θ
Q representa um grupo de fórmula / · · ·
II ou um grupo de fórmula geral
na qual Z representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcanoílo C]_^0 ou um cidopentano-alcanoílo ou benzeno-alcanoílo em que o grupo alcanoílo contêm até 4 átomos de carbono.
Exemplos de grupos alcanoílo são os grupos acetilo, propionilo, butanoílo e decanoílo; exemplos de grupos ciclopentano-alcanoílo ou benzeno-alcanoílo são os grupos ciclopen tanopropionilo e benzenopropionilo. Compostos preferidos são aqueles em que Q representa um grupo de fórmula geral I citado antes.
Para se obter éteres de acordo oom a presente invenção faz-se reagir um éter 17-vinílico apropriado de antrosta-5-eno~3^, 17^-diol com o reagente de Simmons-Smith convertendo-se a função éter vinílico numa função éter ciclopropílico. 0 reagente de Simmons Smith citado antes inclui o reagente con vencional obtido a partir de iodeto de metileno e do par zinco-cobre ou reagentes modificados como o que se obtém a partir de dietilzinco e iodeto de metileno. Para realizar esta reacçSo é conveniente utilizar um composto em que o grupo 3-hidroxi esteja protegido por um grupo facilmente eliminável. Exem-37 pios destes grupos protectores são o éter butil t.-dimetil-silílloo e o éter tetra-hidropiranílico; elimina-se eventual mente o éter silílioo por tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio e o éter tetra-hidropiranílico por tratamento com ácido clorídrico. 0 esquema reaccional seguinte ilustra o pro cesso utilizado
Na verdade uma vez que o esteróide inicial também contém uma ligação dupla em posição 5 é possível realizar uma reacção de Simmons-Smith naquela posição adicionalmente ou em vez de uma reacção na ligação dupla da função éter vinílico em posição 17. Contudo como produto principal obtém-se o éter 17-ciclopropílico eliminando-se qualquer esteróide 5,6-ciclopropa formado por reacção na ligação dupla em posição 5 duran te a fase de purificação. Mediante uma oxidação de Oppenauer e utilizando isopropóxido de alumínio pode converter-se o éter ciclopropílico ou um tioéter similar no composto 3-ceto- Z\4 correspondente. Por exemplo a oxidação do 17^-(ciclopropiloxi)-androsta-5-eno-3^~ol com isopropóxido de alumínio fornece a 17p~(ciclopropiloxi)-androsta-4-eno-3-ona. Adicionalmente, o composto oxi esterificado em 3 correspondente pode obter-se mediante reacção do composto 3-hidroxi-/< com um agente de
acilaçSo apropriado como, por exemplo, o anidrido acético.
para obter os éteres vinílicos iniciais utilizados
antes faz-se reagir um androsta-5-eno-3p,17p-diol em que o grupo hidroxi em posição-3 é protegido pela função éter butil -t.-dimetilsilílico com éter vinil etílico na presença de ace tato de mercúrio obtendo-se o composto inicial pretendido. Por sililação selectiva do androsta-5-eno-3p,17p-diol ou do composto 17p-metilo correspondente podem obter-se os éteres silílioos citados antes. Como alternativa pode submeter-se a de-hidro-epiandrosterona a uma reacção de sililação obtendo-se o éter3-silílico correspondente podendo-se depois reduzir a 17-oetona obtendo-se o álcool correspondente ou converter-se no composto 17^-metil-17^-hidroxi.
Os tioéteres de acordo com a presente invenção podem preparar-se a partir do éter 3-benzílico derivado da di-hidro-epiandrosterona. Paz-se reagir este composto 17-ceto com o reagente de Lawesson (sulfureto de 4-metoxifeniltionofosfina sob a forma de dímero) obtendo-se a 17-tiooetona cor í z respondente que se reduz com hidreto de alumínio e litio obtendo-se o TF^-tiol que depois se faz reagir com ciclopropanona no seio de cloreto de metileno obtendo-se o composto 17-/*(l-hidroxiciclopropil)-tiol7correspondente. Mediante reacção deste composto com ácido bromídrico converte-se o grupo hidroxi ciclopropílico num brometo e obtem-se o composto 17’ (l-bromociclopropil)-tiol7 correspondente eliminando-se finalmente o brometo que se substitui por um átomo de hidrogénio mediante tratamento com metiltiolato de sódio no seio de dimetilformamida e eliminando-se o grupo benzílico por técnicas convencionais obtendo-se assim o composto pretendido.
-5Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como inibidores da esteróide cj7_2oliase pelo que ini bem a formação da testosterona. Consequentemente estes compos tos são úteis no tratamento de diversas perturbações dependen tes de androgenios. A presente invenção também engloba um método para o tratamento de perturbações dependentes de androgé nios que consiste em administrar a um doente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente invenção. Os compostos de acordo com a presente invenção são especialmente úteis no tratamento de carcinoma da próstata, hiperplasia benigna da próstata e virilismo e hirsutismo na mulher.
Está bem provado que a redução dos níveis de testos terona é útil no tratamento de muitos casos de carcinoma da próstata o que em prática clínica se consegue por orquidectomia ou por tratamento com dietilestilbestrol embora o primeiro processo seja muitas vezes inaceitável sob o ponto de vista psicológico enquanto que ao segundo processo se associa um grande número de efeitos secundários. Assim é conveniente uti lizar um processo alternativo para reduzir a testosterona o que se pode conseguir com a administração dos compostos de acordo com a presente invenção. Porque o carcinoma da próstata é uma perturbação dependente de androgenios os compostos de acordo com a presente invenção poderiam bloquear a fonte dô androgenios e assim servir como tratamento adequado nesta situação.
A actividade dos compostos de acordo com a presente invenção como inibidores da esteróide C1y_20-liase estabeleceu-se utilizando preparações microssómicas do enzima esterói
dos em experiências laboratoriais; o material humano utilizado com esta finalidade obteve-se de orquidectomias terapêuticas. Incubou-se o enzima com NADPH e o composto em ensaio numa concentração compreendida entre 5 x 10-¾ e 3 x 10-¾ e avaliou-se a capacidade de inibição do enzima mediante a dependência de inibição em relação ao tempo o que se estabeleceu pelo declínio na actividade enzimática em relação ao tempo de contacto com o composto em ensaio. A dependência de ini bição em relação ao tempo muitas vezes implica inactivação irreversível do enzima tendo-se considerado especificamente como irreversibilidade a incapacidade para restabelecer a actividade do enzima por diálise em condições capazes de manter a actividade do enzima natural. Quando ensaiados de acordo com a técnica citada antes e utilizando enzima humano observou-se que os compostos de acordo com a presente invenção o inibem de um modo que depende do tempo de contacto e irreversivelmente.
No tratamento de diversas perturbações dependentes do androgánios citadas antes e para se obter o efeito especial que se pertende podem administrar-se por via oral aos doentes os compostos de acordo com a presente invenção. A quantidade do composto que se administra pode variar entre valores muito diferentes. Dependendo do doente a tratar e da gravidade da doença a quantidade eficaz do composto que se administra pode variar entre 0,625 e 62,5 mg/kg de peso de corpo por dia, de preferência entre 5 e 30 mg. As doses unitárias para administrar por via oral podem conter por exemplo entre 25 e 500 mg de um composto de acordo com a presente invenção. Como alternativa podem administrar-se os compostos de acordo com a pre7
sente invenção por via parentérioa ou por depósitos.
Quando se utiliza na prática este método de acordo oom a presente invenção incorpora-se de preferência o ingrediente numa composição farmacêutica contendo um veículo acei tável em farmácia e entre cerca de 5 e cerca de 90$ em peso de um esteróide ciclopropinamino ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A expressão veículo aceitável em farmácia diz respeito a excipientes farmacêuticos convencionais que se utilizam na formulação de compostos acti vos sob o ponto de vista farmacêutico para administração interna a animais e que não são tóxicos nem agentes de sensibilização. Utilizando técnicas conhecidas podem preparar-se e essas composições sob a forma de comprimidos ou cápsulas que podem conter excipientes convencionais apropriados úteis na preparação deste tipo de composição. A literatura especializa da como por exemplo o Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania, refere veículos farmacêuticos apropriados que se utilizam nestas técnicas de formulação. Os exemplos seguintes ilustram a presente in venção mas não a limitam.
EXEMPLO 1
A uma solução de 4 g de 3^-(butil-t.-dimetil-sililo xiandrost-5-eno-17p-ol em 50 ml de éter etil vinílico adicionou-se 0,25 g de acetato de mercúrio. A mistura resultante que se agitou durante 24 horas à temperatura ambiente verteu-se, depois de se ter feito cessar a reacção mediante a adição de trietilamina, sobre uma solução aquosa diluída de carbonato de potássio. Extraíu-se a mistura aquosa com 3 x 100 ml de
-8- ,
éter etílico, lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com una soluçSo aquosa de cloreto de sódio e secaram-se depois sobre sulfato de sódio. Eliminou-se depois o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:4) que forneceu o 3p-(butil-t.-dimetil-sililoxi)-17p-eteniloxiandrost-5-eno.
EXEMPLO 2
A uma suspensão de 0,3 g de zinco em pó em 3 ml de éter etílico adicionaram-se 50 mg de cloreto cuproso. Aqueceu -se a mistura resultante sob refluxo durante 30 mn. e adicionaram-se depois 1,06 g de diiodometano. Aqueceu-se sob refluxo a solução resultante durante 30 mn. e adiclonou-se 0,3 g de 3^-(butil-t.-dimetil-sililoxi)-17^-eteniloxiandrost-5-eno. Aqueceu-se a refluxo a mistura resultante durante 16 horas depois do que se diluiu com 10 ml de éter etílico e se filtrou. Separou-se um sólido que se lavou com 3 x 50 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os filtrados e as lavagens, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se depois o dissolvente sob pressão reduzida obtendo-se sob a forma de um sólido o 3|*— (butil-t. -dimet il-sililoxi )-17^- (ciolopropiloxi) -andro st-5-eno bruto que continha algum 17^-(ciolopropiloxi)-ciclopropano/ 5,6 _/andro stano.
Misturou-se o produto bruto citado antes com 15 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se 0,6 mmole de fluoreto de tetrabutilamónio. Agitou-se esta mistura reaccional durante 24 horas e verteu-se sobre uma solução aquosa saturada de cio ’97 / i
reto de amónio. Extraiu-se a mistura resultante com 3 x 100 ml de aoetato de etilo e reuniram-se os extractos orgânicos que se secaram sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida obtendo-se um sólido bruto que se purificou por cromatografia líquida de alta pressão de fa se inversa obtendo-se o 17^-(ciclopropiloxi)androst-5-eno-3p-ol. EM (m/z) : 371 (M+41)+, 359 (M+29)+, 331 (M+H)+, 313 (MH-H20)+, 273 MH-58)+, 255 (MH-58-H2O)+. Este composto tem a seguinte fórmula de estrutura;
EXEMPLO 3
Se repetirmos a técnica descrita no EXEMPLO 1 utilizando o éter etil-propanílico em vez do éter etil-venílico e se fizermos reagir o produto resultante com diiodometano e o par zinoo-cobre como se descreve no EXEMPLO 2 obtém-se o 17^-(l-metilciolopropiloxi)androst-5-eno-3^-ol.
De acordo com a técnica descrita no EXEMPLO 1 faz-se reagir com eter etil vinílico o 3p-(butil-t.-dimetil-sililoxi)-l'Ã;-metilandrost-5-eno-17^-ol obtido por reacção de rjbt-metilandrost-5-eno-3p»17p-diol com cloreto de butil-t.-dimetil-sililo no seio de dimetilformamida e na presença de
imidazol. 0 produto resultante faz-se reagir com diiodometano e o par zinco-cobre de acordo com a técnica descrita no EXEMPLO 2. Obtém-se o 17et-metil-170-(ciclopropiloxi)androst-
EXEMPLO 4
Trata-se o 17p-(ciclopropiloxi)androst-5-eno-3p-ol com anidrido acético e piridina. Verte-se a mistura sobre água e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se o acetato de etipropiloxt)androst-5-eno. Utilizando uma técnica semelhante e cloretos de ácido apropriados obtém-se o 3^-(ciclopentanopropioniloxi)-17p-(ciclopropiloxi)androst-5-eno e o 3p~(benzenopropioniloxi)-l -(ciclopropiloxi)androst-5-eno.
EXEMPLO 5
A partir da de-hidroepiandrosterona obtém-se o
-benziloxiandrost-5-eno-17^-tiol. Utilizando técnicas convencionais que se utilizam na preparação de éteres benzílicos faz-se reagir a de-hidroepiandrosterona com um equivalente de hidreto de sódio e cloreto de benzilo obtendo-se a 3-benziloxiandrost-5-eno-17-ona. Faz-se reagir depois este composto ben ziloxi com o reagente de Lawesson (sulfureto de 4-metoxifeniltiofosfina sob a forma de dímero) de acordo com a técnica des crita em M. Feiser, Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1980, p. 327; also B.S. Pedersen et al., Buli.Soo.Chim.Belg., 87, 223 (1978). Obtém- se depois a 3p~benziloxiandrost-5-eno-17-tiona que se reduz depois com hidreto de alumínio e lítio utilizando técnicas
/ X s
convencionais obtendo-se o 17p-tiol pretendido. Sob atmosfera de azoto à temperatura de -50°C e no seio de diclorometano adioionam-se rapidamente 1,1 equivalentes do tiol citado antes em diclorometano a uma solução de ciclopropanona em diclo rometano. A temepratura eleva-se até -30°C e 16 horas depois evapora-se a maior parte do dissolvente. Adiciona-se éter ani dro observando-se a precipitação de um produto secundário o policeteno que se elimina por filtração. Separa-se o dissolvente por destilação e purifica-se o resíduo resultante por oromatografia rápida obtendo-se o 3^-benziloxi-17j^-(l-hidroxi oiolopropiltio)andro st-5-eno·
Dissolvem-se 40 mmoles do composto hidroxiciclopropílico citado antes em 50 ml de diclorometano anidro. À tempe ratura de 0°C faz-se borbulhar suavemente durante 30 mn. ácido bromídrico através da solução. Continua-se a agitação durante mais 30 mn. depois do que se lava a solução com água fria, hidrogeno-carbonato de sódio e água e se seca sobre sul fato de sódio. Obtém-se um resíduo. 0 tratamento com ácido bromídrico substitui o grupo hidroxi por bromo obtendo-se o 3p-benziloxi-17p-Z” (l-bromociclopropil)-tio_7androst-5-eno.
Sob atmosfera de azoto e à temperatura de 0°C dissol vem-se em 1 ml de dimetilformamida anidra 0,8 mmole de metano tiolato de sódio, 0,12 mmole do composto bromociclopronílico obtido antes e 0,5 mmole de dibutil t.-nitróxído. Esta reacção forneoe o 3^-benziloxi-17^-(ciclopropíltio)androst-5-eno que depois se desbenzila mediante hidrogenação por técnicas convencionais obtendo-se o 17j3-(ciclopropiltio)androst-5-eno—3^-ol·

Claims (6)

  1. Reivindicações
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,
    Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
    1-4
    -13Q representa um grupo ou um grupo de fórmula geral na qual Z representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcanoílo ou um grupo ciclopentano-alcanoílo ou benzeno-alcanoílo, em que o grupo alcanoílo contêm até 4 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um éter vinílico de fórmula geral na qual
    R e Y têm o significado definido antes e
    A representa um grupo protector, com o reagente de Simmons-Smith, de se eliminar em seguida o grupo ρ·otector em posição 3 e de sc realizar depois,eventualmente
    a) uma oxidação do composto 3-hidroxi por meio do isopropóxido de
    -14alumínio, obtendo-se um composto 3-ceto- correspondente; ou b) uma esterificação do composto 3-hidroxi com um cloreto de acido apropriado para se obter o éster correspondente.
  2. 2.Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
    X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; e
    Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    Υ na qual
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e
    Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-4' caracterizado pelo facto de se fazer reagir um éter vinílico de fór
    R e Y tém o significado definido antes e
    A representa um grupo protector, com o reagente de Simmons-Smith e de se eliminar depois o grupo protector.
  4. 4, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 17 β -(ciclopropiloxi)-androsta-5-eno-3 β -ol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o 3 β -(butil t.-dimetilsililoxi)-17 β -eteniloxiandrosta-5-eno com diiodometano e o par zinco-cobre e de se tratar depois com fluoreto de tetrabutilamónio para se eliminar o grupo protector do radical sililo.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 17 β -(ciclopropiloxi)-androsta-4-eno-3-ona, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o 3 β -(butil t.-dimetilsililoxi)-17 β -eteniloxiandrosta-5-eno com diiodometano e o par zinco-cobre, de se tratar depois com fluoreto de tetrabutilamónio para se eliminar o grupo protector do radical sililo e de se oxidar com isopropõxido de alumínio.
  6. 6.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de perturbações dependentes de androgênios, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral preparaâo pelo processo de acordo com as reivindicações 1 ou 4, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia,
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