PT94994B - Processo para a preparacao de 17 beta-(ciclopropiloxi)-androst-5-en-3-beta-ol substituido na posicao 4 e de compostos afins como inibidores do esteroide c17-20liase - Google Patents

Processo para a preparacao de 17 beta-(ciclopropiloxi)-androst-5-en-3-beta-ol substituido na posicao 4 e de compostos afins como inibidores do esteroide c17-20liase Download PDF

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Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC.
-Processo para a preparação de 17-(ciclopropiloxi)-androst-5-en-3 β-ol substituído na posição 4 e de compostos afins ' inibidores do esterõide liase
A presente invenção refere-se a 17 Ju - (ciclopropiloxi)-androst-5-en-3 p-ois substituídos na posição 4 e a compostos afins e também a um método para utilização destes compostos no tratamento de doenças dependentes dos androgénios. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um grupo de compostos que têm a seguinte fórmula geral
na qual R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; Y representa um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo cl-c4 e Q representa um grupo de fórmula geral
ou um grupo de fórmula geral ^>-02’ na qual Z’ representa um grupo alcanoílo com 1 a 10 ãtomos de carbono ou um radical alcanoílo C2“C4 que comporta como substituinte um grupo ciclopentano ou benzeno; Y' representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo; e Y representa um grupo metilo ou um ãtomo de halogéneo. Na fórmula estrutural referida, Z representa um grupo divalente e nas definições de Z em que hã apenas um substituinte ( ) a segunda valência estã ocupada por um ãtomo de hidrogénio. São exemplos dos grupos alcanoílo com 1 a 10 ãtomos de carbono os grupos acetilo, propionilo, butanoílo e decanoílo; são exemplos dos grupos alcanoílo C2-C4 os grupos ciclopentanopropionilo e benzenopropionilo.
Os ãtomos de halogéneo a que se fez referência anteriormente podem ser o flúor, cloro, ou o bromo. Preferem-se os compostos em que Q tem a estrutura I e, mais particularmente, os compostos em que Q tem a estrutura I e Y* e Y representam, cada um, um ãtomo de halogéneo. É ainda especialmente preferido o grupo de compostos em que Q tem a estrutura I e Y* e Y representam ambos ãtomos de flúor.
São exemplos de compostos específicos da presente invenção os seguintes:
4,4-difluoro-17p - (ciclopropiloxi)-androst-5-en-3 P -ol;
4,4-difluoro-17p -(ciclopropiloxi)-androst-5-en-3-ona;
17jj-(ciclopropiloxi)-4-metilandrost-4-en-3-ona;
Para se obter os éteres da presente invenção, faz-se reagir um êter 17-vinílico de um androst-5-en-17j3 -ol substituído adequado, com iodeto de metileno e o par zinco/cobre, segundo uma reacção de Simmons-Smith, para converter o grupo êter vinllico num grupo êter ciclopropílico. Qualquer grupo funcional presente na posição 3 do androsteno ê protegido adequadamente durante esta reacção, utilizando um grupo protector facilmente remomível por procedimentos normalizados, após a.introdução do grupo cielopropilo. Assim, um grupo 3-hidroxi pode ser protegido por grupes tais como um êter t-butildimetilsilílico, um êter tetrahidropiranílico, ou um éster acetato. A protecção de um grupo 3-ceto ê opcional e pode ser utilizado um cetal tal como o etilenodioxi-cetal. 0 grupo protector particular utilizado pode depender da disponibilidade do composto inicial envolvido e da conveniência da reacção de protecção.. Como exemplo, quando se utiliza um êter t-butildimetilsilílico como grupo protector, este grupo pode ser facilmente removido, quando desejado, por trata4 /
,r /
.*· mento do éter silílico com fluoreto de tetrabutilamõnio. Quando se utiliza um êter silílico, o processo em questão pode ser ilustrado pela reacção seguinte
Na realidade, dado que o composto inicial esteróide tem também uma ligação dupla na posição 5, pode ocorrer uma reacção de Simmons-Smith nessa posição, para alem da/ou em vez da reacção na ligação dupla do éter 17-vinílico. ICdavia, o produto principal obtido é o êter 17-ciclopropílico formado pela reacção na ligação dupla do éter 17-vinílioo apenas e qualquer 5,6-ciclopropa-esterõides formados por reacção na ligação dupla na posição 5 são removidos durante a purificação.
Apesar de o processo anterior poder ser utilizado para obter os compostos 3-ceto directamente, tais compostos podem também ser obtidos a partir de um composto 3 -hidroxi correspondente que seja adequado. Assim, o êter 3 -hidroxi-ciclopropílico pode ser convertido no composto 3-ceto-correspondente mediante uma oxidação de Oppenauer utilizando o isopropóxido de alumínio. Por exemplo, a oxidação de 4,4-difluoro-17 (ciclopropiloxi)-androst-5-en-3p~ol com o isopropóxido de alumínio dã o composto 4,4-difluoro-17 (ciclopropiloxi)-androst-5-en-3-ona. Inversamente, se o composto 3-cetona for obtido pelo processo geral original, esta cetona pode ser reduzida utilizando um agente redutor hidreto, tal como o boro-hidreto de sódio, para dar o composto
-/5 ff t
3p -hidroxi correspondente. Além disso, os compostos hidroxi correspondentes esterificados na posição 3 podem ser obtidos por reacção do composto 3-hidroxi-A^ com um agente de acilação adequado, como, por exemplo, o anidrido acético.
Para se obter os compostos iniciais éteres vinilicos faz-se reagir um androst-5-en-17p -ol com éter etilvinílico na presença de acetato de mercúrio para se obter o éter vinílico desejado. Qualquer grupo funcional presente na posição 3 do androsteno ê protegido tal como foi discutido anteriormente relativamente â reacção subsequente do éter vinílico. Os compostos utilizáveis neste processo são ou conhecidos na especialidade ou facilmente obtidos a partir de compostos conhecidos por procedimentos convencionais. Assim, por exemplo, faz-se reagir o 4,4-difluoro-17p -hidroxiandrost-5-en-3-ona com cloreto de acetilo no seio de um dissolvente inerte, como, por exemplo, o cloreto de metileno na presença de uma amina terciária, tal como a trietilamina, para obter o 17-acetato. Este éster ê então reduzido utilizando boro-hidreto de sódio em etanol, para se obter o correspondente composto 3-hidroxi. A.reacção deste ãlcool com o di-hidropirano e com ãcido clorídrico em cloreto de metileno dá o corresoondente 3-(2-tetra-hidropiranil)-oxi-esterõide. Hidrolisa-se então o grupo 17-êster utilizando-se hidróxido de lítio numa mistura de dioxano e ãgua, para se obter o 4,4-difluoro -3-(2-tetra-hidropiraniloxi)-androst-5-en-1713 -ol pretendido.
Numa via alternativa faz-se reagir a 4,4-difluoro-17-hidroxiandrost-5-en-3-ona referida anteriormente com etilenoglicol em éter na presença de um catalisador ãcido para dar o correspodente composto 3,3-etilenodioxi e faz-se reagir, então, o grupo hi-
droxi nesse composto para se obter o éter 17-ciclo-propílico pelos procedimentos descritos anteriormente. Procedimentos semelhantes podem ser utilizados para se obter compostos tendo apenas como substítuinte um grupo metilo ou um ãtomo de halogêneo na posição 4.
Os presentes compostos são uteis como inibidores do esterõide C^7-C2Q liase. A enzima esterõide C^7~C20 liase catalisa a conversão dos esteróides C21 pregnenolona e progesterona em esteróides desidroepiandrosterona e androstenodiona, que são os precursores dos androgênios, tais, como a testosterona e a 5^-di-hidrotestosterona. A androstenodiona e a testosterona, por seu turno, são os precursores dos estrogénios, estrona e estradiol. Assim, a inibição da liase pelos presentes compostos pode reduzir a formação dos estrogénios, bem como a reduzir a formação dos androgênios. Consequentemente, os presentes compostos são uteis para tratar de várias doenças dependentes de androgênios. A presente invenção refere-se também a um método para tratar as doenças que dependem dos androgênios, que consiste em a administrar, a um paciente que sofre duma, doença desse tipo-, uma quantidade eficaz de um dos compostos da presente invenção. Mais particularmente, os presentes compostos são uteis no tratamento do carcinoma prostãtico, da hiperplasia prostãtica benigna, da calvície de tipo masculino e do virilismo e do hirsutismo (em mulheres). Os compostos de acordo com a presente invenção são também úteis no tratamento das doenças que dependem de estrogênios, como, por exemplo, o cancro da mama dependente de estrogênio .
Estã hoje bem estabelecido que a redução dos níveis de testosterona no soro ê útil no tratamento de muitos casos de carcinoma prostãtico. Na prática clínica, isto foi feito até hoje por orquiectomia ou por tratamento com dietilestilbestrol, mas a primeira via ê, em geral, psicologicamente inaceitável, ao passo que há uma série de efeitos secundários associados â segunda via terapêutica. Deste modo, torna-se desejável a existência de uma via alternativa oara se conseguir a redução da testosterona e isto pode ser conseguido pela administração dos compostos da presente invenção. Dado que o carcinoma prostãtico ê dependente dos androgênios, os compostos da presente invenção deverão bloquear a fonte dos androgênios e, deste modo, servir como tratamento adequado para essa situação.
A actividade dos compostos da presente invenção como -inibidores ' da esterõide C >C liàse determina-se utiliX / * v zando preparações microssõmicas da enzima esterõide liase, conseguida a partir de testículos humanos ou de animais de laboratório; os testículos humanos utilizados para este prepõsito são obtidos nas orquiectomias terapêuticas. A enzima ê incubada com NADPH e utiliza-se o composto a testar em concentrações compreendidas entre 5x10 M e 3x10 M e o grau de inibição da enzima ê determinado pela inibição em função do tempo, estabelecida pela diminuição da actividade enzimática em função do tempo de exposição ao composto a ensaiar. A dependência do tempo da inibição frequentemente implica uma inactivação irreversível da enzima e essa irreversibilidade demonstra-se especificamente pela incapacidade de restaurar a actividade enzimática por diãlise sob condições susceptíveis de manter a actividade da enzima nativa y
No tratamento de várias doenças dependentes dos androgênios, tal como descrito anteriormente, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral ao paciente que está a ser tratado para se conseguir o efeito particular desejado. A quantidade do composto a ser administrada variará bastante e a dose eficaz pode ser qualquer. Dependendo do doente que se quer tratar e da gravidade da doença a tratar, a dose eficaz do composto administrado variará entre cerca de 0,625 e 62,5 mg/kg de peso corporal por dia e será, de preferência de 5 a 30 mg/kg de peso corporal por dia. As doses unitárias para administração oral poderão conter, por exemplo, entre 25 e 500 mg de um dos compostos da presente invenção. Alternativamente, os compostos da presente invenção poderão ser administrados por via parenteral ou por meio de implantes.
Na prática do método da presente invenção, o ingrediente activo é de preferência, incorporado em composições que contêm em veículo farmacêutico e cerca de 5 a 90% do peso de um ingrediente activo esteróide. A designação veículo farmacêutico refere-se a excipientes farmacêuticos conhecidos utilizáveis na formulação de compostos com actividade farmacêutica para administração interna a animais e que são substancialmente não tóxicos e não sensibilizadores nas condições de utilização. As composições podem ser preparadas por técnicas conhecidas para a preparação de comprimidos ou cápsulas e podem conter os excipientes adequados que se sabe serem utilizáveis na preparação do tipo particular de composição que se pretenda. Os veículos farmacêuticos para as técnicas de formulação estão descritos em textos
- 9 ζ •7 ί
ι
- - - ·':/*' clássicos, tais como Remington's Pharmaceutical Sciences,
Eastonv Pensylvania. Mack Publishing Company.
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a presente invenção mas não devem ser considerados limitativos, seja de que modo for.
EXEMPLO 1
A uma solução de 4 g de 4,4-difluoro-3p-(2-tetra-hidro-piraniloxi)-androst-5-en-17 -ol em 50 ml de éter etilvinílico adiciona-se 0,25 g de acetato mercúrico. Agita-se a mistura â temperatura ambiente durante 24 horas, extingue-se com. trietilamina e, depois, verte-se numa solução aquosa diluída de carbonato de potássio. Submete-se a mistura aouosa a três extracções com 100 ml de êter dietílico, de cada vez, reunem-se os extractos orgânicos e lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sõdio e depois seca-se sobre sulfato de sõdio. Em seguida, elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia rápida para se obter o.composto 4,4-difluoro-3p -(2-tetra-hidropiraniloxi)-17^ -eteniloxiandrost-5-eno.
EXEMPLO 2
A uma suspensão de 0,3 g de pó de zinco em 3 ml de êter etílico adiciona-se 50 mg de cloreto cuproso. Submete-se a mistura resultante a refluxo durante 30 minutos e depois adiciona-se
1,06 g de diiodometano. Submete-se então a solução resultante a refluxo durante 30 minutos e adiciona-se 0,3 g de 4,4-difluoro-3p -(2-tetra-hidropiraniloxi)-17-eteniloxiandrost-5-eno. Depois, submete-se a mistura resultante a refluxo durante 16 horas, após o que se dilui com 10 ml de êter etílico e se filtra. Lava-se com acetato de etilo (3 vezes; 50 ml de cada vez), o sólido que se separa, reunem-se o filtrado e os produtos de lavagem e lava-se com cloreto de amónio em solução aquosa saturada e seca-se sobre sulfato de magnésio. Remove-se o dissolvente sob pressão reduzida de modo a deixar um sólido residual que ê o composto 4,4-difluoro-3 -/2-tetra-hidropiraniloxi)-17^ -(ciclopropiloxi)-androst-5-eno impuro que contém algum 17^-(ciclopropiloxi)-cicloprop2T5,6 JZandrostano. Trata-se este produto com uma quantidade catalítica de ácido clorídrico em solução aquosa de dioxano para remover o grupo protector tetra-hidropiranilo. Elimina-se então o dissolvente sob pressão reduzida de modo a deixar um sólido residual impuro que se purifica por cromatografia líquida de pressão elevada, em fase inversa, para se obter 4,4-difluoro-17p -(ciclopropiloxi)-androst-5-eno-3p -ol.
Este composto tem a seguinte fórmula estrutural:
P P /
(
EXEMPLO 3
Repetindo o procedimento do Exemplo 1 utilizando o éter 2-propeniletílico em vez do éter etilvinílico e fazendo reagir o produto resultante com diiodometano e com o par zinco/cobre tal como se descreveu no Exemplo 2. Obtém-se o 4,4-difluoro-17-(1-metilciclopropiloxi)-androst-5-en-3 -ol.
De forma análoga, e de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, faz-se reagir o 4,4-difluoro-3-(2-tetra-hidropiraniloxi)-17°t-metilandrost-5-en-17-ol com o éter etilvinílico e faz-se reagir o produto resultante com diiodometano e com o par zinco/cobre tal como se descreveu no Exemplo
2. 0 produto obtido por este processo é o 4,4-dif luoro-17 ^-metil-17p - (ciclopropiloxi)-androst-5-en-3-ol.
EXEMPLO 4
Trata-se o 4,4-dif luoro-17 (ciclopropiloxi)-androst-5-en-3j^-ol com anidrido acético e piridina. Verte-se a mistura sobre ãgua e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a camada do acetato de etilo e seca-se e, depois, evapora-se o dissolvente para se obter como resíduo o 3 jò -acetiloxi-4,4-dif luoro-17 -(ciclopropiloxi)-androst-5-eno. 0 3 -(ciclopentanopropioniloxi)
-4,4-difluoro-17^ -(ciclopropiloxi)-androst-5-eno e o 3 - (benzenopropioniloxi-4,4-difluoro-17 -(ciclopropiloxi)-androst-5-eno são obtidos de maneira semelhante, utilizando os cloretos de ácidos adequados.
EXEMPLO 5
Concentra-se até 75% do seu volume inicial uma solução de 1,5 g de 4,4-difluoro-17j3-(ciclopropiloxi)-androst-5-en-3 -ol em 80 ml de tolueno e adiciona-se 20 ml de ciclo-hexanona. Concentra-se de novo a mistura atê que o seu volume seja reduzido a 75% do inicial e depois adiciona-se 1,5 g de isopropóxido de alumínio. Submete-se a mistura reaccional a refluxo durante 45 minutos, deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e adiciona-se 50 ml de agua e 5 ml de ácido clorídrico concentrado. Trata-se então a solução com 11 g de hidróxido de sódio e separam-se as duas fases. Extrai-se a fase aquosa com 50 ml de acetato de etilo, reunem-se os extractos orgânicos e seca-se com sulfato de sódio. Remove-se o dissolvente in vacuo e recristaliza-se o resíduo para se obter· a 4,4-difluoro-17l$ -(ciclopropiloxi)androst-5-en-3-ona.
f -13-

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para a preparação de um composto de fórmula geral na qual Y representa um ãtomo de halogéneo e Y repre-14senta um átomo de halogéneo ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fõr mula geral ch3 ch=ch2 , I na qual Y' e Y têm os significados definidos antes, com iodeto de metileno e um par zinco-cobre seguido pela remoção do grupo protector utilizando fluoreto de tetrabutilamónio.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual R representa um átomo de hidrogénio ou nm grupo metilo;
    Y representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
    Q representa um grupo de fórmula geral
    Y em que Z representa =0, P~OH ou p~OZ' na qual Z1 representa um grupo alcanoílo com 1 a 10 ãtomos de carbono ou um grupo alcanoílo substituído em que o substituinte é um grupo ciclopentano ou benzeno; Y' representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo; e Y representa um ãtomo de halogêneo ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral o
    ,,. γ
    -16,φ na qual Z representa =0, {3-0H ou {3-0Z' na qual Z' representa um grupo alcanoílo com 1 a 10 ãtomos de carbono ou um grupo alcanoílo C2-4 substituído em que o substituinte é ciclopentano ou benzeno; R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; Y representa um grupo alquilo C^-C^; Y’ representa um ãtomo de halogéneo; e Y representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual z representa =0, ou f^-OZ' na qual Z’ representa um grupo alcanoílo com 1 a 10 ãtomos de carbono ou um grupo alcanoílo C9_4 substituído em que o
    -17substituinte é ciclopentano ou benzeno; R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e Y representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl“C4' caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4,4-difluoro-17 {^-(ciclopropiloxi)-androst-5-en-3 p-ol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4,4-difluoro-17 p-(ciclopropiloxi)-androst-5-en-3-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Método para o tratamento de doenças dependentes de androgeno, caracterizado por se administrar a um paciente que sofre de tal doença uma quantidade compreendida entre 0,625 e 62,5 mg/Kg de peso do corpo por dia de um composto de fórmula geral
    Ζί na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um gru po metilo; Y representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; e Q representa em que Z representa um grupo =Ο,ρ>-ΟΚ ou|^-OZ' em que Z' representa um grupo alcanoilo com 1 a 10 ãtomos de carbono ou alcanoilo substituído no qual o substituinte é o grupo ciclopentano ou benzeno; Y' representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo; e Y” representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo metilo.
  8. 8.- Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se administrar uma quantidade compreendida entre 0,625 e 62,5 mg/Kg de peso do corpo por dia de um composto de fórmula y
    Λ
    -19geral.
    na qual Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; Y' representa um átomo de halogéneo? e Y representa um átomo halogéneo ou um grupo metilo.
  9. 9.- Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se administrar uma quantidade eficaz de 4,4-difluoro- 17 -(ciclopropiloxi)-androst-5-en-3 ^-ol.
PT94994A 1989-08-15 1990-08-14 Processo para a preparacao de 17 beta-(ciclopropiloxi)-androst-5-en-3-beta-ol substituido na posicao 4 e de compostos afins como inibidores do esteroide c17-20liase PT94994B (pt)

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